KR840001824B1 - 8-폐닐-푸린의 제조방법 - Google Patents

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Description

8-폐닐-푸린의 제조방법

본 발명은 양성 근변력작용(positive inotropic actvity)을 나타내는 다음 일반식(Ⅰ)의 신규 8-페닐-푸린 및 이의 생리학적으로 무독한 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.

(스캔)

상기식에서, R₁은 수소 또는 할로겐원자이거나, 알킬메르캅토, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐그룹으로 임의 치환된 알콕시그룹, 알킬메르캅토, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐 그룹을 나타내고, 여기서 알킬부위는 탄소원자 1 내지 3개를 함유하며, R₂는 탄소수 1 내지 3의 알콕시그룹을 나타낸다. 일반식(Ⅰ)에서, R₁은 예를들면 수소, 불소, 염소, 브롬, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 메틸메르캅토, 에틸메르캅토, 이소프로필메르캅토, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 프로필설피닐, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 이소프로필설포닐, 메틸메르캅토메톡시, 메틸설피닐메톡시, 에틸설포닐메톡시,

R₂는 예를들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로톡시그룹을 나타낼 수 있다.

바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물은

R₁이 수소 또는 염소원자이거나, 메톡시, 메틸메르캅토, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 2-메틸메르캅토에톡시 또는 2-메틸설피닐에톡시 그룹이고,

R₂가 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시그룹인 화합물로서, 이중에서도 R₁및/또는 R₂가 2-및, 또는 4-위치에 존재하는 화합물이 특히 바람직하다.

본 발명 화합물은 일반식(Ⅱ)의 화합물을 폐환시켜 수득할 수 있다.

상기식에서, X 및 Y중 하나는 수소원자이고, 다른 하나 또는 X와 Y 둘다는 일반식,

(여기서 R₁및 R₂는 전술한 바와 같고, Z₁및 Z₂는 같거나 다를수 있으며, 임의로 치환된 아미노그룹, 또는 저급 알킬로 임의 치환된 하이드록시 또는 메르캅토 그룹을 나타내거나, Z₁및 Z₂가 함께는 산소 또는 황원자, 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹으로 임의 치환된 아미노그룹, 각기 탄소수 2 또는 3인 알킬렌디옥시 또는 알킬렌디티오 그룹을 나타낸다)의 그룹을 나타낸다.

이 폐환반응은 에탄올, 이소프로판올, 빙초산, 벤젠, 클로로벤젠, 톨루엔, 크실렌, 글리콜, 글리콜모노메틸에테르, 디에틸렌글리콜 디메틸에테르, 디메틸포름아미드, 테트랄린 같은 용매중에서 또는 과량의 아실화제(예 : 니트릴, 무수물, 산할로겐화물, 에스테르, 아미드 또는 메토요오다이드) 내에서 0 내지 250℃, 바람직하게는 반응혼합물의 비등 온도에서, 임의로는 옥시염화인, 티오닐 클로라이드, 설포닐 클로라이드, 황산, d-톨루엔설폰산, 염산, 인산, 다가인산, 아세트산 무술물 같은 축합제의 존재하에서 또는 임의로 칼륨에틸레이트 또는 칼륨 3급 부티레이트와 같은 염기의 존재하에서 수행한다. 그러나, 폐환반응은 용매 및 축합제의 부재하에서도 수행할 수 있다.

R₁이 알킬메르캅토그룹인 본 발명의 일반식(Ⅰ)화합물은 경우에 따라 계속해서 산화반응시켜 상응하는 일반식(Ⅰ)의 알킬설피닐 화합물로 전환시킬 수 있거나 R₁이 알

차후의 산화반응은 사용된 산화제에 따라 물, 물/피리딘, 에탄올, 메탄올, 아세톤, 빙초산, 포름산, 희황산 또는 트리플루오로아세트산 같은 용매내에서 -80

내지 100℃에서 수행한다.

일반식(Ⅰ)의 알킬설피닐 화합물을 제조하기 위해서, 산화반응은 산화제 1당량을 사용하여 수행하며, 예를들면 과산화수소를 사용하여 0 내지 20℃에서 빙초산, 트리플루오로 아세트산 또는 포름산중에서 수행하거나 0 내지 60℃에서 아세톤 중에서 수행하거과 ; 포름산과 같은 과산을 사용하여 0 내지 50℃에서 빙초산 또는 트리플루오로아세트산 중에서 수행하거나 ; m-클로로퍼벤조산을 사용하여 -20

내지 60℃에서 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름중에서 수행하거나, 나트륨 메타퍼 요오데이트를 사용하여 15 내지 25℃에서 수성메탄올 또는 에탄올 중에서 수행하거나, N-브로모-석신이미드를 사용하여 -80 내지 -30℃에서 에탄올중에서 수행하거나, 3급부틸-하이포클로라이드를 사용하여 -80 내지 -30℃에서 메탄올 중에서 수행하거나, 요도벤젠 디클로라이드를 사용하여 0 내지 50℃에서 수성피리딘 중에서 수행하거나 ; 질산을 사용하여 0 내지 20℃에서 빙초산 중에서 수행하거나 ; 크롬산을 사용하여 0 내지 20℃에서 빙초산 또는 아세톤 중에서 수행하거나, 설푸릴 클로라이드를 사용하여 -70℃에서 메틸렌클로라이드 중에서 수행하며, 따라서 수득된 티오에테르-클로로-복합물을 편리하게는 수성 에탄올로 가수분해시킨다.

일반식(Ⅰ)의 알킬설포닐 화합물을 제조하기 위해서 산화반응은 1 또는 2이상

또한, 수득된 일반식(Ⅰ)의 화합물은 경우에 따라, 강산을 사용하여 그의 생리학적으로 무독한 염으로 전환시킬 수 있다. 강산으로는 염산, 브롬화수소산, 황산 또는 인산이 있다.

출발물질로 사용된 일반식(Ⅱ)의 화합물은 공지의 방법에 따라, 예를들어 4,5-디아미노-피리미딘을 아실화시켜 제조할 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 8-페닐푸린 및 그의 생리학적으로 무독한, 강산과의 산부염은 유용한 약리학적 성질, 특히 양성 근변력 작용을 나타낸다.

다음 화합물들의 생물학적 성질에 대해서 시험한다.

A=8-(2,4-디메톡시-페닐)푸린,

B=8-(2-틸톡시-4-메틸메르캅토-페닐)푸린

C=8-[4-메톡시-2-(2-메틸메르캅토-에톡시)페닐]푸린,

D=8-[4-메톡시-2-(2-메틸설피닐-에톡시)-페닐]푸린,

E=8-(4-메톡시-페닐)-푸린,

F=8-(3,4-디메톡시-페닐)-푸린,

G=8-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-푸린 및 H=8-(2-메톡시-4-메틸페설피닐-페닐)-푸린.

1. 고양이에 있어서 혈압 및 양성근변력 작용의 측정

시험용 고양이를 펜토바비탈 나트륨(40mg/kg 복강내투여)으로 마취시킨다. 동물로 하여금 자발적으로 숨쉬게 한다. 스타탐 압력변환기(statham pressure transducer p23 DC)로 복부대 동맥의 동맥혈압을 측정한다. 양성근변력 효과는 카테터 팁마노메터(Catheter tipmanometer, millar PC350A)를 사용하여 좌심방내의 압력을 측정함으로써 입증된다. 에널로그 차동회로를 사용하여 수축변수 dp/dt_max를 기록한다.

시험물질을 대퇴정맥에 주사한다. 생리식염수 또는 폴리디올 200을 용매로서 사용한다. 각 물질을 3마리 이상의 고양이에게 2mg/kg의 용량으로 정맥내 투여하여 시험한다.

다음 표는 평균값이다.

2. 급성 독성도 :

시험물질은 300mg/kg의 단일 용량으로 백색 마우스에게 경구투여한 후 시험물

본 발명 화합물 및 그의 생리학적으로 무독한 산부가염은 그들의 약리학적 성질에 따라 만성심부전증 및 심장성 쇼크의 치료에 특히 적당하다.

약제를 투여하기 위해, 신규의 8-페닐-푸린 및 그의 생리학적으로 무독한 산부가염을 임의로는 다른 활성성분과 조합하여 정제, 당의정, 산제, 좌제, 현탁제, 앰플 또는 정적제 등과같은 제제로 제형화할 수 있다.

다음 실시예는 본 발명을 설명한다.

[실시예 1]

8-(2,4-디메톡시-페닐)-푸린

2g의 4,5-디아미노-피리미딘, 4g의 2,4-디메톡시-벤조니트릴, 6g의 p-롤루엔 설폰산 수화물 및 40㎖의 벤젠의 혼합물을 가열하여 벤젠을 증류시킨다. 잔사를 30분 동안 120℃까지 가열하고, 냉각시킨 후 잔사를 2N 암모니아로 연마하고 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트상을 2N염산으로 추출하고, 수상을 중화시킨 다음 다시 에틸아세테이트로 추출하고, 이어서 유기상을 2N 수산화나트륨 용액으로 추출한다. 수상을 중화시키면 생성물이 침전되며, 물로 재결정시킨다.

수득량 : 0.15g(이론치의 3%)

융점 : 221℃(분해)

[실시예 2]

8-(2,4-디메톡시-페닐)-푸린

5.5g의 4,5-디아미노피리미딘과 10.9g의 2,4-디메톡시-벤조산을 막자사발 중에서 분쇄한다. 혼합물을 100㎖의 옥시염화인에 가하고 1시간 환류시킨다. 물과 교반하면서 옥시염화인을 분해시키고 수득된 용액을 여과후 암모니아로 중화시킨다. 침전된 생성물을 에탄올/사이클로헥산 1 : 3을 재결정 시킨다.

수득량 : 3.5g(이론치의 27%)

융점 : 218 내지 220℃

[실시예 3]

8-(2-메톡시-4-메틸메르캅토-페닐)푸린

4.1g의 4,5-디아미노-피리미딘 디하이드로 클로라이드, 7.1g의 2-메톡시-4-메틸메르캅토-벤조일 클로라이드 및 500㎖의 옥시염화인의 혼합물을 3시간 환류시킨다. 반응 혼합물을 증발시켜 절반으로 만든 후 물에 붓는다. 침전물을 비등에탄올에 녹이고 에테르를 가하여 침전시킨 후 실리카겔상에서 크로마토그라피(용출제 : 메틸렌클로라이드/에탄올(19 : 1)하여 정제시킨다.

수득량 : 2.7g(이론치의 44%)

융점 : 212℃

[실시예 4]

8-[4-메톡시-2-(2-메틸메르캅토-에톡시)-페닐]푸린

a) 4,5-비스-[4-메톡시-2-(2-메틸메르캅토-에톡시)-벤조일-아미노] 피리미딘

7g의 4,5-디아미노-피리미딘-디하이드로클로라이드, 26g의 4-메톡시-2-(2-메틸메르캅토-에톡시)-벤조일클로라이드, 150㎖의 피리딘 및 2g의 4-디메틸아미노-피리딘의 혼합물을 실온에서 20시간 교반하여 클로로포름과 혼합한 후 물로 세척한다. 유기상의 잔사를 실리카겔상에서(용출제 : 메틸렌 클로라이드/에탄올(19 : 1))정제시킨다.

수득량 : 3.3g(이론치의 15%)

융점 : 139 내지 140℃

b) 8-[4-메톡시-2-(2-메틸메르캅토-에톡시)-페닐]푸린

3.19g의 4,5-비스-[4-메톡시-2-(2-메틸메르캅토-에톡시)-벤조일아미노] 피리미딘을 25㎖의 옥시염화인 중에서 2시간 환류시킨다. 과량의 옥시염화인을 증류시킨 후 잔사를 물에 용해하고 여과한 다음 중탄산 나트륨을 가하여 생성물을 침전시키고 에탄올로 재결정시킨다. 모액을 실리카겔상에서(용출제 : 메틸렌클로라이드/에탄올(19 : 1) 정제시켜 획분을 수득한다.

수득량 : 1.43g(이론치의 81%)

융점 : 173 내지 175℃

[실시예 5]

8-[4-메톡시-2-(2-메틸설피닐-에톡시)-페닐] 푸린

1g의 8-[4-메톡시-2-(2-메틸메르캅토-에톡시)-페닐] 푸린을 10㎖의 빙

수득량 : 0.75g(이론치의 71%)

융점 : 226 내지 227℃

[실시예 6]

8-(4-메톡시-페닐)-푸린

실시예 4b)의 방법과 유사하게 0.35g의 4,5-비스-(4-메톡시벤조일아미노)-피리미딘으로부터 표제화합물을 수득한다.

수득량 : 0.08g(이론치의 38%)

융점 : 300℃이상

[실시예 7]

8-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-푸린-하이드로클로라이드

a) 4-아미노-5-(4-클로로-2-메톡시-벤조일아미노)-피리미딘

5.6g의 4-클로로-2-메톡시-벤조산과 100㎖의 티오닐클로라이드로부터 제조된 4-클로로-2-메톡시-벤조일클로라이드를 조생성물로서 100㎖의 피리딘에 용해하고, 이어서 5g의 4,5-디아미노-피리미딘 디하이드로 클로라이드 및 1g의 4-디메틸아미노 피리딘과 혼합한다. 먼저 실온에서 2시간 교반한 다음 100℃에서 0.5시간 더 교반하고, 반응혼합물을 증발 건고시킨 다음 물과 혼합하고 중탄산나트륨으로 중화시킨다. 수득된 침전물은 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.

수득량 : 5.4g(이론치의 65%)

융점 : 188℃

b) 8-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-푸린-하이드로 클로라이드

실시예 7a)에서 수득된 생성물 3.0g을 50㎖의 옥시염화인 중에서 4시간 환류시킨다. 반응 혼합물을 거의 증발시키고 물에 붓는다. 침전물을 에탄올에 용해하고, 에테르성 염산과 혼합하여 하이드로클로라이드로 전환시킨다.

수득량 : 0.7g(이론치의 22%)

융점 : 243 내지 245℃(분해, 에탄올로부터).

[실시예 8]

8-(3,4-디메톡시-페닐)-푸린

7.5g의 4-아미노-5-(3,4-디메톡시-벤조일-아미노)-피리미딘을 100㎖의 옥시염화인 중에서 6시간 환류시킨다. 증발시켜 물에 부은 후 용액을 탄산칼륨으로 중화시킨다. 용액을 증발건고시키고, 잔사를 비등에탄올로 추출한다. 알콜성 용액을 증발시키고 남아있는 생성물을 실리카겔상에서(용출제 : 메틸렌클로라이드/에탄올(19 : 1))로 정제시킨다.

수득량 : 1.0g(이론치의 14%)

융점 : 241 내지 243℃

[실시예 9]

8-(2-메톡시-4-메틸설피닐-페닐)-푸린

2.27g의 8-(2-메톡시-4-메틸메르캅토-페닐)-푸린을 200㎖의 트리플루오

수득량 : 1.5g(이론치의 62%)

융점 : 234 내지 236℃

[실시예 10]

8-(2-메톡시-4-메틸설포닐-페닐)-푸린

실시예 9의 방법과 유사하게, 2.27g의 8-(2-메톡시-4-메틸메르캅토-페닐)-푸린과 2배량의 과산화수소로부터 표제화합물을 수득한다.

수득량 : 1.1g(이론치의 45%)

융점 : 244 내지 246℃(분해)

[실시예 11]

8-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-푸린

a) 4-아미노-5-(2-에톡시-2-메톡시-벤조일아미노)-피리미딘

4.4g의 4,5-디아미노-피리미딘-하이드로 클로라이드를 50㎖의 무수 피리딘중에 용해하여 7.1g의 2-에톡시-4-메톡시벤조일클로라이드와 1g의 4-디메틸아미노-피리딘을 가한 후, 반응혼합물을 먼저 실온에서 3시간 교반한 다음에 3시간동안 60℃까지 가열한다. 반응 혼합물을 진공 중에서 증발시킨 후 잔사를 아세톤으로 2회 추

수득량 : 2.3g(이론치의 27%)

융점 : 170 내지 173℃

b) 8-(2-에톡시-4-메톡시-페닐)-푸린

2.3g의 4-아미노-5-(2-에톡시-4-메톡시-벤조일아미노)-피리미딘을 20㎖의 옥시염화인 중에서 2.5시간 환류시킨다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 형성된 고체 생성물을 여과한다. 여액을 중탄산나트륨으로 알칼리화시켜 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 상을 증발시킨 후 잔사를 상기의 고체 생성물과 합하여 실리카겔상에서 크로마토그라피(용출제 : 메틸렌클로라이드/에탄올(100 : 0 내지 97 : 3))하여 정제한다.

수득량 : 0.6g(이론치의 28%)

융점 : 178 내지 180℃

[실시예 12]

8-(2-n-프로필옥시-4-메톡시-페닐)-푸린-하이드로클로라이드

a) 4-아미노-5-(2-n-프로필옥시-4-메톡시-벤조일아미노)-피리미딘

실시예 11 a)의 방법과 유사하게, 4.4g의 4,5-디아미노피리미딘 하이드로클로라이드와 7.6g의 2-n-프로필옥시-4-메톡시-벤조일클로라이드로부터 표제 화합물을 제조한다. 수득된 조생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.

b) 8-(2-n-프로필옥시-4-메톡시-페닐)-푸린-하이드로클로라이드

실시예 11 b)의 방법과 유사하게 실시예 2 a)의 조생성물 4.1g으로부터 표제화합물을 수득한다. 에테르성 염산을 사용하여 아세톤으로부터 하이드로클로라이드를 침전시킨다.

수득량 : 1.0g(이론치의 23%)

융점 : 221 내지 222℃(분해)

[실시예 13]

8-(2-에톡시-4-메틸메르캅토-페닐)-푸린-하이드로 클로라이드

3.0g의 2-에톡시-4-메틸메르캅토-벤조산과 2.2g의 4,5-디아미노-피리미딘 하이드로 클로라이드를 30㎖의 옥시염화인 중에서 3시간 환류시킨다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고 암모니아성으로 만든 후, 상청액을 반결정성 잔사로부터 경사시켜 제거한다. 그 다음에는 메탄올중에 용해하여 여과한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼상에서(용출제 : 메틸렌 클로라이드/에탄올(100 : 0 내지 98 : 2))정제한다. 하이드로 클로라이드를 에테르성 염산을 사용하여 아세톤으로부터 침전시킨다.

수득량 : 1.1g(이론치의 24%)

융점 : 231 내지 235℃(분해)

[실시예 14]

8-(2-에톡시-4-메틸설피닐-페닐)푸린-하이드로클로라이드 및 8-(2-에톡시-4-메틸설포닐-페닐-푸린-하이드로 클로라이드

0.9g의 8-(2-에톡시-4-메틸메르캅토-페닐)-푸린 하이드로클로라이드를

수득량 : 8-(2-에톡시-4-메틸설포닐-페닐)-푸린 하이드로 클로라이드 0.15g(이론치의 15%),

융점 : 173 내지 174℃ 및 8-(2-에폭시-4-메틸설피닐-페닐)-푸린 하이드로클로라이드 0.19g(이론치의 19%)

융점 : 220 내지 221℃(분해)

[실시예 A]

8-(2-메톡시-4-메틸설피닐-페닐)-푸린 100m을 함유하는 정제

조성물 :

정제당 분량(mg) 정제당분량(mg)

활성성분 100.0 카복시메틸셀룰로즈 19.0

락로즈 50.0 마그네슘 스테아레이트 1.0

폴리비닐 피롤리돈 5.0

175.0mg

습식체질 : 1.5mm

건조: 50℃에서 순환풍건기로 건조.

건식체질 : 1.0mm

과립과 남아있는 보조생성물을 혼합하여 타정한다.

정제의 중량 : 175mg

펀치 : 8mmψ

[실시예 B]

8-(2-메톡시-4-메틸-설피닐-페닐)-푸린 50mg을 함유하는 당의정

핵정당 분량 핵정당 분량

활성성분 50.0mg 카복시메틸 셀룰로즈 7.0mg

건조된 옥수수 전분 20.0mg 마그네슘 스테아레이트 1.0mg

용성 전분 2.0mg

80.0mg

활성성분과 전분을 용성 전분 수용액으로 균일하게 습윤시킨다.

습식체질 : 1.0mm

건식체질 : 1.0mm

건조 : 50℃에서 순환풍건기로 건조.

과립과 남아있는 보조생성물을 혼합하여 나정한다.

핵정의 무게 : 80mg

펀치 : 6mm

곡률반경 : 5mm

핵정을 통상의 방법으로 당(sugar)으로 코우팅한다.

당의정의 중량 : 120mg

[실시예 C]

8-(2-메톡시-4-메틸설피닐-페닐) 푸린 75mg을 함유하는 좌제

좌제당 분량

활성성분 75.0mg

좌제괴(예 : witepsol H19 및 witepsol W45) 1625.0mg

1700.0mg

제조방법

좌제괴를 녹인다. 38℃에서, 분쇄된 활성성분을 상기 용융물에 균일하게 분산시킨다. 좌제괴를 35℃로 냉각시키고 미리 냉각시킨 성형틀에 붓는다.

좌제의 중량 : 1.7g

[실시예 D]

8-(2-메톡시-4-메틸설피닐-페닐)-푸린 50mg을 함유하는 앰플

앰플당

활성성분 500mg

소르비톨 250.0mg

증류수를 적당량 가하여 5.0㎖로 만든다.

제조방법

활성성분과 소르비톨을 증류수에 용해하고, 혼합물을 지정량으로 만든 후 멸균

충진 : 5㎖ 앰플에 충진

멸균 : 120℃ 20분간 멸균

[실시예 E]

5㎖ 당 8-(2-메톡시-4-메틸설피닐페닐)-푸린

250mg을 함유하는 점적액제

활성성분 5.0g 아니스 유 0.05g

메틸 p-하이드록시벤조에이트 0.035g 멘틀 0.05g

프로필 p-하이드록시벤조에이트 0.015g 사카린 나트륨 1.0g

글리세린 10.0g 에탄올 40.0g

증류수를 적당량 가하여 100.0㎖로 만든다.

제조 방법

벤조에이트를 에탄올중에 용해하고, 아니스유와 메탄올을 가한다. 계속해서 활성성분, 글리세린 및 사카린 나트륨을 물에 용해시키고, 그 용액을 상기의 용액에 가한다. 합한 용액을 멸균 여과한다.

Claims (1)

1. 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 폐환시킴을 특징으로하여, 일반식(Ⅰ)의 8-페닐-푸린 및 그의 생리학적으로 무독한 산부가염을 제조하는 방법.

   

   상기식에서, R₁은 수소 또는 할로겐원자이거나, 알킬메르캅토, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐 그룹으로 임의 치환된 알콕시그룹, 알킬메르캅토, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐그룹을 나타내고, 여기서 알킬부위는 탄소원자 1 내지 3개를 함유하며 ;

   R₂는 탄소수 1 내지 3의 알콕시그룹을 나타내고 ; X 및 Y중 하나는 수소이고, 다른 하나 또는 X 및 Y둘다는 일반식

   

   (여기서 R₁및 R₂는 전술한 바와 같고, Z₁및 Z₂는 같거나 다를 수 있으며, 임의로 치환된 아미노그룹, 또는 저급알킬로 임의 치환된 하이드록시 또는 메르캅토 그룹을 나타내거나, Z₁및 Z₂가 함께는 산소 또는 황원자, 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹으로 임의 치환된 아미노그룹, 각기 탄소수 2 또는 3의 알킬렌디옥시 또는 알킬렌디티오그룹을 나타낸다)의 그룹을 나타낸다.