NO129205B

NO129205B -

Info

Publication number: NO129205B
Application number: NO00283/71A
Authority: NO
Inventors: E Woitun; G Ohnacker; B Narr; U Horch; R Kadatz
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1970-01-28
Filing date: 1971-01-27
Publication date: 1974-03-11
Also published as: IL36079A0; BE762135A; AU2468871A; ES387554A1; ES387553A1; FR2081464B1; GB1309182A; FR2081464A1; NL7101043A; US3763156A

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 4-mprfolino-tieno|3,2-dJpyrimidiner.

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling

av nye 4-morfolino-tieno[3,2-d]pyrimidiner med den generelle formel I

og deres fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller

organiske syrer.

I den generelle formel I betyr restene R. til R^,som.kan være like eller forskjellige, hydrogenatomer eller metylgifuppér, idet resten R,, dessuten kan bety fenyl, og n betyr tallet 1 eller 2.

Forbindelsene med den generelle formel I og saltene derav er nye og utmerker seg, i motsetning til lignende, tidligere kjente forbindelser, ved en meget god trombocyt-aggregathemmende virkning på menneskeblod. Således forhindrer de åggregatdannelse av trombocyter i menneskeblod allerede ved "en konsentrasjon på mindre enn 10 mol/l.

De nye forbindelser fremstilles i henhold til oppfinnelsen som følger:

a) Ved omsetning av en forbindelse med den generelle

formel II,

hvor resten A betyr et halogenatom, en alkylsulfonylgruppe så som metylsulfonyl, eller en merkaptogruppe som er fri eller substituert med en lavere alkylrest, og restene R^ til R^ er som ovenfor angitt, med en forbindelse med den generelle formel III hvor R betyr et hydrogenatom:eller en gruppe som kan avspaltes ved behandling med syre eller alkali, så som en karbetoksy- eller formylrest, n og R^ og R2 er som ovenfor angitt, idet resten R, hvis den betyr en avspaltbar gruppe som ovenfor angitt, avspaltes etter omsetningen, eller b) ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel IV, hvor R betyr et hydrogenatom eller en gruppe som kan avspaltes ved behandling med syre eller alkali, som f.eks. en karbetoksy-eller formylrest, A betyr et halogenatom, en alkylsulfonylgruppe så som en metylsulfonylgruppe, eller en fri eller med en lavere alkylrest substituert merkaptogruppe, og restene R^, , R_ og Rg og n er som ovenfor angitt, med et morfolin med den generelle formel V, hvor restene R^ og R^ har de ovenfor angitte betydninger, idet resten R, hvis den har de ovenfor angitte betydninger bortsett fra et hydrogenatom, avspaltes etter omsetningen, eller c) ved intramolekylær ringslutning av forbindelser med den generelle formel VI,

hvor R betyr et hydrogenatom eller en gruppe som kan avspaltes ved behandling med syre eller alkali, som f.eks. en karbetoksy-

eller formylrest, og n og restene stil R^ er som ovenfor angitt, idet resten R, hvis den betyr en gruppe som kan avspaltes ved behandling med syre eller alkali, avspaltes etter omsetningen.

Omsetningene i henhold til fremgangsmåtealternativené

a) og b) utføres ved témperåturer mellom 0 og 200°C, og hvis resten A som skal utskiftes, betyr et halogenatom, er det fordel-aktig med nærvær av et halogenhydrogenbindende middel. Som sådant kan en uorganisk eller tertiær organisk base anvendes, men man kan også anvende minst et molart overskudd av amin-reaksjons-komponehten med den generelle formel III resp. V som syrebindende middel i' Et ytterligere overskudd av dette amin kan også anvendes som oppløsningsmiddel.' Hvis omsetningen utføres i nærvær av et oppløsningsmiddel, anvendes hensiktsmessig som oppløsningsmidler særlig alkoholer så som etahol, eller etere så som dioksan,

eller høyere-kokende ketoner eller dimetylformamid. Anvendelse av et oppløsningsmiddel er imidlertid ikke ubetinget nødvendig,

idet reaksjonen forløper på samme måte i fravær av oppløsningsmiddel.

Reaksjonstemperaturen er avhengig av reaktiviteten av reaksjonskomponentene. Generelt forløper utskiftingen av et halogenatom eller en alkylsulfonylgruppe raskere og ved lavere temperatur enn utskiftingen av en merkaptogruppe.

Hvis man ved omsetningen får en forbindelse med formel I som i 4-stillingen i piperazin- eller diazacykloheptanringen inneholder resten R fra utgangsforbindelsen med den generelle formel III resp. V, utføres avspaltningen av denne rest hensiktsmessig ved kokning med sterke uorganiske syrer, særlig med konsentrert saltsyre. Fra de derved dannede salter av forbindelsene med formel I frigjøres deretter den frie base ved hjelp av vandig lut. Selvsagt kan resten R også avspaltes ved kokning med lut.

Den intramolekylære ringslutning i henhold til fremgangs-måtealternativ c) utføres i nærvær av et surt kondensasjonsmiddel ved temperaturer mellom 0 og 175°C og eventuelt i nærvær av et oppløsningsmiddel.

Som sure kondensasjonsmidler kan f.eks. anvendes svovelsyre, fosforsyre, perklorsyre, saltsyre, bromhydrogensyre, p-toluensulfonsyre, vannfrie metallsalter så som sinkklorid, eller en kationebytter. Som oppløsningsmidler kan f.eks. anvendes høyere hydrokarboner så som tetralin, eller syrene som anvendes som kondensasjonsmidler, men man kan også utføre ringslutningen uten anvendelse av oppløsningsmidler i smeltet tilstand. Etter, omsetningen isoleres de friq baser fra reaksjonsblandingen ved tilsetning av en .sterk lut..

Forbindelsene med den generelle formel I kan eventuelt deretter på i og for seg kjent måte overføres til sine fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske, syrer. Som sådanne kan f.eks. anvendes saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, ravsyre, vinsyre, sitronsyre, maleinsyre eller fumarsyre.

Fremstillingen av utgangsstoffene med de generelle formler. II og IV, i hvilke A er et halogenatom, en fri eller en alkyl-substituert merkaptogruppe, foretas analogt med metodene, beskrevet i tysk "Offenlegungsschrift 1.470.356.

En 3-amino-tiofen-2-karboksylsyre eller et reaktivt derivat derav omsettes da først med urinstoff eller tiourinstoff. Som reaktive derivater av 3-amino-tiofen-2-karboksylsyre kan særlig anvendes estere, amider eller tioamider derav. Fra et tioamid får man et tienot3,2-d]pyrimidin, som i 4-stilling har en fri merkaptogruppe, mens i alle andre tilfeller dannes forbindelser som først har frie hydroksylgrupper i 4-stilling. Omsetningen med tiourinstoff fører til forbindelser med en fri merkaptogruppe i 2-stilling, og omsetningen med urinstoff fører til en forbindelse med en fri hydroksylgruppe i 2-stilling.

Disse omsetninger utføres vanligvis ved forhøyede temperaturer, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 100 og 200°C, eventuelt i nærvær av et inert,. høytkokende oppløsningsmiddel,

som f.eks. toluen, xylen eller tetrahydronaftalen.

De således erholdte forbindelser, som i 2- og/eller 4-stilling har frie hydroksylgrupper, overføres deretter ved kjente metoder, f.eks. ved oppvarmning med et fosforoksyhalogenid, til de tilsvarende halogensubstituerte forbindelser.

Tienof3,2-d]pyrimidiner, som inneholder frie eller alkyl-substituerte merkaptogrupper, kan også. utvinnes ved utskifting av halogenatomene i de tilsvarende halogensubstituerte forbindelser ved hjelp av alkalihydrogensulfider, alkalimerkaptider eller tiourinstoff. Endelig kan man fremstille dem fra de tilsvarende hydroksyforbindelser ved omsetning med fosforpentasulfid. Forbindelser med frie merkaptogrupper kan ved alkylering, f.eks. med alkylhalogenider, overføres, til de tilsvarende alkylmerkapto-forbindelser (kfr. også eksemplene I, K og 0).

Utgangsforbindelsene med formel II, hvor A betyr et

halogenatom, kan f.eks. hensiktsmessig fremstilles som følger:

de ved ringslutningsréaksjoner mellom urinstoff og tilsvarende' 3- amino-tiofeh-2-karBbksyrsyréestére erholdte 2,4-di6ksy-tienb-[ 3,2-d]pyrimidiner omsettes med et fosforoksyhalogeriid til 2,4-dihalogeir-tienot3,2-d]pyrimidinér, og sistnevnte omsettes med,

den beregnede mengde av ét morfolin med den generelle formel V.

Se eksempler A til D.

Hvis det imidlertid skål fremstilles en forbindelse med

den generelle formel IV hvor A likeledes betyr et halogenatom, utføres ringslutningsréaksjonen hensiktsmessig méd tiourinstoff eller kaliumrodanid, hvoretter det derved dannede 2-merkapto-4- oksy-tieno[3,2-d]pyrimidin alkyleres. (se også eksemplene E og F). Deretter utskiftes alkylmerkaptogruppen i 2-stiliing med en rest med'formel III (se også eksempel G), hvoretter hydroksylgruppen i 4-stilling erstattes méd et halogenatom (se eksempel H). v

Forbindelsene med formelene II og IV, i hvilke A betyr

en alkylsulfonylgruppe, kan f.eks. fremstilles ved oksydasjbn av de tilsvarende forbindelser i hvilke A betyr en alkylmerkapto-gruppe (kfr. eksemplene L og M).

De som utgangsmaterialer anvendté forbindelser med den generelle formel VI fremstilles ved omsetning av forbindelser med den generelle formel IV

hvor n og restene R, R^ R2, R,- og R& er som ovenfor angitt, og A betyr en utskiftbar rest, som f.eks. et halogenatom eller en eventuelt med alkylgrupper substituert merkaptor eller en alkylsulfonylgruppe, med et dietanolamin med den generelle formel VII,

hvor restene R^ og R4 har de ovenfor angitte betydninger. Denne omsetning utføres vanligvis ved temperaturer mellom 20 og 150°C, fortrinnsvis i.et organisk .oppløsnings- eller suspensjonsmiddel,

og hvis Å betyr et halogenatom, i nærvær av et halogenhydrogenbindende middel, som f.eks. en tertiær organisk base eller et overskudd av dietanolaminet. Som oppløsningsmidler kan hensikts-méssig anvendes f.eks. alkoholer, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, 1- metyl-2-pyrrolidinon eller heksametylfosforsyretriamid

(kfr. også eksempel N).

Forbindelsene med den generelle formel IV kan fremstilles ved metoder analoge med de som er beskrevet i tysk "Offenlegungsschrift" 1.470.356.

Den hemmende virkning på trombocyt-aggregatdannelsen ble bestemt ved metoden ifølge Born og Cross (Journ. Physiol. 170,

397 [1964]). Aggregatdannelsen av trombocytene ble ved denne målt i blodplaterikt plasma fra friske forsøkspersoner. For dette ble forløpet av reduksjonen av den optiske tetthet for blodplate-suspensjonen ved tilsetning av adenosin-difosfat (10 _5 mol/l) fotometrisk målt og registrert. Den aktive forbindelse ble til-satt 10 minutter før tilsetningen av adenosin-difosfat.

Aggregatdannelsen av trombocytene ble videre målt ved metoden ifølge Morris (1. Internationales Symposium ilber Stoff-wechsel und MembranpermeabilitSt von Erythr.ozyten und Thrombozyten, Wien 1968, E. Deutsch, E. Gerlach, K. Moser; Georg Thieme Verlag Stuttgart). Menneske-citrat-blod ble. i 30 sekunder.brakt i

kontakt med 1 g glassperler. Etter kontakten fikk blodet stå. i 1 time for å muliggjøre oppspaltning av reversible aggregater.. Blodplatene i det overstående, blodplaterike plasma ble opptelt., mikroskopisk før og etter kontakten med glassperlene.

Ved samtlige forsøk ble samtidig også den hemmende virkning på trombocyt-aggregatdannelsen av forbindelsene beskrevet

i fransk patent BSM 8069 bestemt: 2- dietanolamino-4-morfolino-tieno[3,2-d]pyrimidin = A

og

2-(4-metylpiperazinb)-4-morfolino-tieno[3,2-d]pyrimidin = B

Den følgende tabell inneholder de verdier som ble funnet for hoen forbindelser med den generelle formel I,-og viser at disse forbindelser er klart bedre enn forbindelsene,A,og. B.

De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen

nærmere.

Eksempler på fremstilling av utgangsforbindelsene:

Eksempel A

2, 4- dioksy- tieno[ 3, 2- d] pyrimidin

1,6 g (0,01 mol) 3-amino-tiofen-2-karboksylsyre-metylester

og 3 g (0,05 mol) urinstoff blandes omhyggelig og oppvarmes i 2 timer til 200°C. Det dannes en klar, brun smelte som stivner ved avkjøling. Den oppløses i varm IN natronlut, oppløsningen avfarges med kull og surgjøres med 2N saltsyre.

Det utfelte, krystallinske produkt avsuges og omkrystalliseres fra vann.

Sm.p.: > 300°C.

Utbytte: 1,2 g (72% av det teoretiske)

CcH.N_0_S (168,18) Beregnet: C 42,84- H 2,40 N 16,66

K3 H Z Z

Funnet: 42,75 2,57 16,82

På samme måte fremstilles følgende forbindelser: a) 2, 4- dioksy- 6- metyl- tieno[ 3, 2- d] pyrimidin fra 3-amino-5-metyl-tibfen-2-karboksylsyre-metylester og urinstoff

Sm.p.:>320°C

b) 2, 4- dioksy- 7- metyl- tieno[ 3, 2- d] pyrimidin fra 3-amino-4-metyl-tiofen-2-karboksylsyre-metylester og urinstoff

Sm.p.:>300°C

c) 2, 4- dioksy- 6, 7- aimetyl- tieno[ 3, 2- d] pyrimidin fra 3-amino-.4( 5,-dimetyl-tiofen-2-karboksylsyre-me.tylester og

urinstoff ..........

Sm.p.: >360°C

d) 2, 4- dioksy- 6- fenyl- tienot 3, 2- d] pyrimidin

fra 3-amino-5-fenyl-tiofen-2-karboksylsyremetylester og

urinstoff Sm.p.: > 300°C.

Eksempel B

2, 4- diklor- tieno[ 3, 2- d] pyrimidin

8,4 g (0,05 mol) 2,4-dioksy-tieno[3,2-d]pyrimidin og

100 ml fosforoksyklorid oppvarmes i 10 timer til tilbakeløp,

hvorved det dannes en klar oppløsning.

Overskudd av fosforoksyklorid fjernes i vakuum, den gjenværende olje oppløses i isvann og ekstraheres med kloroform.. Den organiske fase vaskes nøytral med vann og tørres over natrium-

sulfat.

Det faste residuum som man får etter fjernelse av opp-løsningsmidlet, omkrystalliseres fra etanol.

Sm.p.: 141-142°C..

Utbytte: 7,6 g (74% av det teoretiske)

C,H-C1_N_S (205,08) Beregnet: C35,13 H 0,98 Cl 34,58

t> z Z Z

Funnet: 35,25 1,02 34,68

På samme måte fremstilles de følgende forbindelser:

a) 2, 4- diklor- 6- metyl- tieno[ 3, 2- d] pyrimidin fra 2,4-dioksy-6-metyl-tieno[3,2-d]pyrimidin og fosforoksyklorid

Sm.p.: 150°C (etanol)

b) 2, 4- diklor- 7- metyl- tieno[ 3, 2- d] pyrimidin fra 2,4-dioksy-7-metyl-tienot 3,2-d]pyrimidin og fosforoksyklorid

Sm.p.: 186°C (etanol)

c) 2, 4- diklor- 6, 7- dimetyl- tieno[ 3, 2- d] pyrimidin fra 2,4-dioksy-6,7-dimetyl-tieno[3,2-d]pyrimidin og fosforoksyklorid

Sm.p.: 169°C (etylacetat)

d) 2, 4- diklor- 6- fenyl- tieno[ 3, 2- d] pyrimidin fra 2,4-dioksy-6-fenyl-tienp[3,2-d]pyrimidin og fosforoksyklorid

Sm.p.: 175-177°C (aceton)

Eksempel C

2- klor- 6, 7- dimetyl- 4- morfolino- tieno[ 3, 2- d] pyrimidin

7,9 g (0,034 mol) 2,4-diklor-6,7-dimetyl-tieno[3,2-d]-

pyrimidin tilsettes 150 ml absolutt etanol. Til den erholdte suspensjon tilsettes under kraftig omrøring ved romtemperatur 8.7 g (0,1 mol) morfoliri. Reaksjonsblåndingenbmrøres i ytterligere 2 timer ved romtemperatur og tilsettes deretter vann.

Det utfelte reaksjonsprodukt avsuges, vaskes med vann og omkrystalliseres fra petroleter/aceton.

Sm.p.: 157°c

Utbytte: 8,4 g (87,2% av det teoretiske)

C12H14ClN3OS (283'79)

Beregnet: C 50,80 H 4,97 Cl 12,51 N 14,87 S 11,29

Funnet: 50,60 4,94 12,50 14,60 11,07

På samme måte fremstilles de-følgende forbindelser:

a) 2- klor- 6- metyl- 4- morfolino- tieno[ 3, 2- d] pyrimidin fra 2,4-diklor-6-metyl-tieno[3,2-d]pyrimidin og morfolin.

Sm.p.: 180-181°C (aceton).

b) 2- klor- 7- metvl- 4- morfolino- tieno[ 3, 2- d] pyrimidin fra 2,4-diklor-7-metyl-tieno[3,2-d]pyrimidin og morfolin.

Sm.p.: 128°C (etanol). c) 2- klor- 4- ( 2- metylitiorfolino) - tieno[ 3 , 2- d] pyrimidin fra 2,4-diklor-tieno[3,2-d]pyrimidin og 2-metyl-morfolin.

Sm.p.: 169-171°C (etanol).

d) 2- klor- 4- morfolino- 6- fenyl- tieno[ 3, 2- d] pyrimidin fra 2,4-diklor-6-fenyl-tieno[3,2-d]pyrimidin og morfolin.

Sm.p.: 183-185°C (aceton).

e) 2-klor-4-( 2, 6- dimetylmorfolino)- tieno[ 3, 2- d] pyrimidin

fra 2,4-diklor-tieno[3,2-d]pyrimidin og 2,6-dimetylmorfolin.

Sm.p.: 144-146°C (etanol).

Eksempel D

2- klor- 4- morfolino- tieno[ 3, 2- d] pyrimidin

5,1 g (0,025 mol) 2,4-diklor-tieno[3,2-d]pyrimidin tilsettes 200 ml absolutt etanol. Til den erholdte suspensjon settes 4.8 g (0,055 mol) morfolin under kraftig: omrøring og, avkjøling til 20°C. Det dannes én klar oppløsning, fra hvilken det etter kort tid utskilles en krystallinsk forbindelse. Reaksjonsblandingen; omrøres i ytterligere 2 timer ved romtemperatur;.- / :.. ,.

Man avsuger, vasker produktet méd vann og etanol og(rom-krystallisérer fra metyletylketon..-.^. : Sm.p. : 196-198°C. :v. Utbytte: 5,75 g (90% av det teoretiske) <C>10<H>10C1N30S (255'74> Beregnet: C 46,97 H 3,95 N 16,44 Funnet: 47,10 4,03 16,30

Eksempel E

2- merkapto- 4- oksy- tieno[ 3, 2- d] pyrimidin

Til en 70°C varm oppløsning-av 15,7 g (0,1 mol) 3-amino-tiofen-2-karboksylsyremetylester i 150 ml 8%ig saltsyre settes dråpevis i løpet av 30 minutter under omrøring 19,4 g (0,2 mol) kaliumtiocyanat, oppløst i 20 ml vann. Det utskilles øyeblikkelig hvite krystaller. Reaksjonsblåndingen oppvarmes i ytterligere 2,5 timer til 95°C, avsuges deretter, og den krystallinske forbindelse oppløses i 250 ml 2N natronlut under oppvarmning.

Ved surgjøring av den avkjølte oppløsning med iseddik utfelles den ønskede forbindelse i analyseren tilstand. Den avsuges, vaskes med vann og tørres.

Sm.p.:> 300°C.

Utbytte: 14,9 g (81% av det teoretiske)

C6H4N2OS2 (184,25) Beregnet: C 39,12 H 2,19

Funnet: 39,20 2,21

Eksempel F

2- etylmerkapto- 4- oksy- tieno[ 3, 2- d] pyrimidin

En oppløsning av 10,0 g (0,055 mol) 2-merkapto-4-oksy-tieno[3,2-d]pyrimidin i 50 ml natronlut tilsettes langsomt 30,0 g (0,275 mol) etylbromid under omrøring ved 50°C. Deretter oppvarmes i 2 timer til tilbakeløp, blandingen avkjøles, og den klare oppløsning surgjøres med iseddik. Det utfelles et krystallinsk stoff som avsuges, vaskes med vann og omkrystalliseres fra etanol. Sm.p.: 201-203°C.

Utbytte: 9,0 g (77% av det teoretiske)

CgH8N2OS2 (212,30) Beregnet: C 45,26 H 3,80 S 30,21

Funnet: 45,40 3,85 30,13

Eksempel G

2-( 4- karbetoksy- piperazino)- 4- oksy- tieno[ 3, 2- d] pyrimidin

2,1 g (0,01 mol) 2-etylmerkapto-4-oksy-tieno[3,2-d]-pyrimidin og 7,9 g (0,05 mol) 1-karbetoksy-piperazin oppvarmes i 7 timer til 150°C. Den avkjølte reaksjonsblanding'tilsettes 50 ml

etanol, hvorved det først dannes en klar oppløsning. Etter kort tid utkrystållisereé 2^-(4-karbetoksy-piperazino)-4-oksy-tieno-[3,2-d]pyrimidin, det krystallinske stoff avsuges, vaskes med eter

og omkrystalliseres fra etanol. Sm.p.: 208-210°C Utbytte:-18 g (59% av det teoretiske).

Eksempel H 2-( 4- karbetoksy- piperazino)- 4- klor- tienot 3, 2- d] pyrimidin

1,5 g (0,005 mol) 2-(4-karbetoksy-piperazino)-4-oksy-tienol3,2-d]pyrimidin og 10 ml fosforoksyklorid oppvarmes i 3 timer til tilbakeløp. Overskudd av fosforoksyklorid avdrives i vakuum, det oljeaktige residuum oppløses i isvann og ekstraheres med kloroform.

Ekstrakten tørres over natriumsulfat. Etter inndampning

av kloroformoppløsningen blir det tilbake et seigt residuum som etter kort tid krystalliserer. Stoffet omkrystalliseres fra etanol..

Sm.p.: 168-170°C (spaltn.).

Utbytte: 1,1 g (68% av det teoretiske).

Eksempel I

2- metylmerkapto- 4- morfolino- tieno[ 3, 2- d] pyrimidin

Gassformig metylmerkaptan, nyfremstilt fra 6,0 g S-metyl-isotiourinstoffsulfat og 10 ml 5N natronlut innføres i 15 ml av en oppløsning av natriumhydroksyd i etanol som inneholder 1 mol natriumhydroksyd pr. liter. Denne oppløsning settes dråpevis i løpet av 5 minutter til en kokende oppløsning av 2,6 g (0,01 mol) 2-klor-4-morfolino-tieno[3,2-d]pyrimidin i 25 ml etanol. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur etter gjennomføring, av karbondioksyd i 30 minutter. Oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk. Det derved dannede sluttprodukt avsuges, vaskes med vann, tørres og omkrystalliseres fra metanol. Sm.p.: 138-139°C Utbytte: 2,4 .g- (90% av det teoretiske) CllH13N3OS2 ^267'38) Beregnet: G'49,41 H-4,90 S 23,99

Funnet: 49,50 4,99 23,85

Eksempel K :• >■ ; ■.- , . 2- ( 4- karbétoksy- piperazino.) - 4- metvlmerkapto- tieno[ 3, 2- d] pyrimidin

3 ;;2 g (0, 01 mol) 2-(4r-karbetoksy-piperaz,ino)-4-merkapto-tierio[3i2-d]pyr-imidin oppløses i>30 •ml;045Nwkalilut. ' Man av-

kjøler, til 0°e og til.setter dråpevis 2,1 g .(0,015 mol) metyljodid under omrøring. Etter en tid;utskilles et krystallinsk produkt. Reaks jonsblandingen of år;, deretter stå; i ?1. time ved'25°Q,

krystallene avsuges, vaskes med vann og omkrystalliseres fra etanol.

Utbytte: 2,5 g (74%. av det teoretiske)

Sm.p.: 110-111°C

C14<H>18<N>4°2<S>2 <<3>38'46) Beregnet: C 49,67 H 5,36 N 16,55

Funnet: 49,60 5,43 16,70

Eksempel L

2- metvlsulfonyl- 4- morfolino- tieno[ 3, 2- d] pyrimidin

Til en oppløsning av 2,7 (0,01 mol) 2-metylmerkapto-4-morfolino-tienot3,2-d]pyrimidin i 25 ml iseddik settes dråpevis ved 25°C i løpet av 15 minutter 3,5 g (0,022 mol) kaliumpermanganat oppløst i 25 ml vann. Deretter omrøres reaksjonsblandingen i 3 timer ved 25°C. Man avfarger med natriumbisulfitoppløsning, tilsetter natronlut til alkalisk reaksjon og ekstraherer flere ganger med metylenklorid. De samlede ekstrakter vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Det gjenværende residuum omkrystalliseres fra etanol.

Utbytte: 1,84 g (62% av det teoretiske)

Sm.p.: 191-193°C.

<C>11<H>13N3°3S2 (299'38) Beregnet: C 44,12 H 4,38 N 14,03

Funnet: 44,19 4,44 13,90

Eksempel M 2-( 4- karbetoksy- piperazino)- 4- metylsulfonyl- tieno[ 3, 2- d] pyrimidin

3,4 g (0,01 mol) 2-(4-karbetoksy-piperazino)-4-metylmerkapto-tienof3,2-d]pyrimidin oppløses i 100 ml av en 1:1 - blanding av iséddik-eddiksyreånhydrid. Hertil setter man ved 25°C 2,3 g (0,02 mol) av eh 30%ig vandig hydrogenperoksyd-oppløsning og lar det hele stå i 2 timer ved denne temperatur. Reaksjonsoppløsningen inndampes i vakuum til tørrhet, det faste residuum utgnies med petroleter, avsuges og tørres ved 70°C i' vakuum. Utbytte: 3,lg (84% av det teoretiske)

Sm.p.: 142-144°C. f

Eksempel N 4- dietanolamino- 2- piperazino- tieno[ 3, 2^ dlpyrimidin 5 g (0,0183 mol) .2jTTklor-4-dietcnolamino-tieno[ 3,2-dl- <* >pyrimidin (fremstilt fra 2,4-diklor-titao[3,2-d]pyrimidin og dietanplamin-,; sm.p.,: 144-145°C) og 6,5 g (0,075 mol) piperazin oppvarmes sammen ,i en halv. time til 14C °C. ;Etter avkjøling tilsettes reaksjonsblahdingen en blanding ;av 9 deler metanol og 1 del ammoniakk og renses kolonnekromatogråfisk (Sorbens: silikagel for kolonnekromatogråfi, 0,2 mm - 0,5 mm, firma Merck; utviklingsmiddel: metanol/ammoniakk = 9 : 1); De enhetlige fraksjoner samles, inndampes, og det som monohydrbklorid" dannede produkt omkrystalliseres fra isopropanol/vann. ;Sm.p.: 229-232°C ;Utbytte: 4,28 g (65,2% av det teoretiske) ;<C>14<H>21N5°2<S>'HC1 (359<89) ;Beregnet:. C 46,72 H 6,16 Cl 9,85 N 19,46 S 8,91 ;Funnet: 47,00 6,14 9,65 19,35 8,70 ;På samme måte fremstilles følgende forbindelse: 4- dietanolamino- 6- metyl- 2- piperazino- tieno[ 3, 2- d] pyrimidin fra 2-klor-4-dietanolamino-6-metyl-tieno[3,2-d]pyrimidin (sm.p.: 159-161°C) og dietanolamin. ;Sm.p.: 164-166°C (vann). ;Eksempel 0 ;2-( 4- karbetoksy- piperazino)- 4- merkapto- tieno[ 3, 2- d] pyrimidin ;3,1 g (0,01 mol) 2-(4-karbetoksy-piperazino)-4-oksy-tieno-[3,2-d]pyrimidin og 2,5 g (0,011 mol) fosforpentasulfid oppvarmes i 25 ml absolutt pyridin i 4 timer til tilbakeløp. Den klare oppløsning inndampes i vakuum til tørrhet. Man tilsetter 20 ml vann, oppvarmer i 1 time til kokning og avkjøler til 5°C. ;Ved tilsetning av 2N natronlut innstilles en pH-verdi på 12, den resulterende oppløsning filtreres over aktivt kull, og 2-(4-karbetoksy-piperazino)-4-merkåpto-tieno[3,2-d]pyrimidin utfelles med iseddik. Denne forbindelse avsuges, vaskes med vann og omkrystalliseres fra etanol. Utbytte: 1,6 g (49% av det teoretiske) ;Sm.p.: 202-204°C. ;C13<H>16N4°2<S>2 (<3>24'43) Beregnet: C 48,13 H 4,97 S 19,77 ;Funnet: 48,10 4,91 19,70 ;Eksempler på fremstilling av sluttproduktene: ;Eksempel 1 ;4- morfolino- 2- piperazino- tieno[ 3, 2- d] pyrimidin ;10,2 g (0,04 mol) 2-klor-4-morfolino-tieno[3,2-d]pyrimidin, 15,6 g (0,08 mol) piperazin-heksahydrat og 100 ml absolutt etanol oppvarmes i en bombe i 3 timer til 120°C. Etter avkjøling fjernes etanolen i vakuum, og residuet oppløses i vann. Oppløsningens ;pH-verdi innstilles på 6 ved tilsetning av 2N saltsyre, og oppløsningen ekstraheres tre ganger med kloroform. Deretter innstilles den vandige fases pH-verdi på 12 ved tilsetning av 30%ig natronlut, og den ekstraheres tre ganger med metylenklorid. Man tørrer de samlede ekstrakter over natriumsulfat, inndamper og. renser det ikke-krystallinske residuum kolonnekromatografisk (Sorbens: silikagel for kolonnekromatografi, 0,2 - 0,5 mm, Merck; utviklingsmiddel: benzen/aceton = 7 : 3). De ensartede fraksjoner samles, inndampes, det gjenværende ikke-krystallinske 2-piperåzino-4-morfolino-tieno[3,2-d]pyrimidin oppløses i absolutt etanol, og dihydrokloridet felles med eterisk saltsyre. Man avsuger, ettervasker med eter og omkrystalliserer fra absolutt etanol. Sm.p.: spaltning fra 175°C. ;Utbytte: 2,9 g (19% av det teoretiske) ;<C>14H19N5OS"2HC1 (378<34) ;Beregnet: C 44,44 H 5,60 N 18,51 Cl 18,75 ;Funnet: 44,15 5,71 18,30 18,51 ;Eksempel 2 ;4- morfolino- 2- piperazino- tieno[ 3, 2- d] pyrimidin ;a) 2,6 g (0,01 mol) 2-klor-4-morfolino-tieno[3,2-d]-pyrimidin og 6,3 g (0,04 mol) 1-karbetoksy-piperazin oppvarmes ;i 3 timer til 120°C. Etter avkjøling helles reaksjonsoppløsningen i isvann, hvorved 2-(4-karbetoksy-piperazino)-4-morfolino-tieho-[3,2-d]pyrimidin utskilles i oljeaktig form. Dette utgnies krystallinsk, avsuges og omkrystalliseres fra etanol. ;Sm.p.: 139-141°C ;Utbytte: 3,2 g (86% av det teoretiske) ;b) 1,9 g (0,005 mol) 2-(4-karbetoksy-piperazino)-4-morfolino-tienot3,2-d]pyrimidin og 20 ml konsentrert saltsyre ;oppvarmes i 10 timer til tilbakeløp. Etter avkjøling helles reaksjonsoppløsningen på is, gjøres sterkt alkalisk med 30%ig natronlut og ekstraheres flere ganger med metylenklorid. De samlede ekstrakter tørres over natriumnulfat, inndampes, det ikke-krystallinske residuum opptas i absolutt etanol, og ved tilsetning av eterisk saltsyre utfelles dihydrokloridet. Man avsuger, ettervasker med eter og omkry^taliiserer fra absolutt metanol. Spaltning fra 175°C Utbytte: 1,2 g (63% av det teoretiské) ;Eksempel 3 4- morfoliho- 2- piperazino- tienct 3, 2- d] pyrimidin ;a) 3,26 g (0,01 mol) 1 - (4-karbetoksy-piperazino) -4-klor-tiendt3,2-d]pyrimidin og 15" ml morfolin oppvarmes i 1 time til ;tilbakeløp (130°C). Overskudd av morfolin avdestilleres i vakuum, residuet tilsettes vann, avsuges og ettervaskes ir.ad vann. Det således erholdte 2-(4-karbetoksy-piperazino)-4-morfolino-tieno-[3,2-d]pyrimidin omkrystalliseres fra etanol. ;Sm.p.: 139-141°C. ;Utbytte: 2,8 g (74% av det teoretiske). ;b) 1,9 g (0,005 mol) 2-(4-karbetoksy-piperazino)-4-morfolino-tienot3,2-d]pyrimidin og 20 ml konsentrert saltsyre oppvarmes i 10 timer til tilbakeløp. Man heller reaksjonsoppløsningen på is etter avkjøling, gjør den sterkt alkalisk med 30%ig natronlut og.ekstraherer flere ganger med metylenklorid. De samlede ekstrakter tørres over natriumsulfat, inndampes, det ikke-krystallinske residuum opptas i absolutt etanol, og ved tilsetning av eterisk saltsyre utfelles dihydrokloridet. Man avsuger, ettervasker med eter og omkrystalliserer fra absolutt etanol. Spaltning fra 175°C. ;Utbytte: 1,2 g (63% av det teoretiske). ;Eksempel 4 ;4- morfolino- 2- piperazino- tieno[ 3, 2- d] pyrimidin ;a) 2,7 g'(0,01 mol) 2-metylmerkapto-4-morfolino-tieno-[3,2-d]pyrimidin (sm.p. 138-139°C) og 11,4 g (0,1 mol) 1-formyl-piperazin oppvarmes i 10 timer til 150°C. Den avkjølte reaksjons-oppløsning heller man i vann, hvorved 2-(4-formyl-piperazino)-4-morfolino-tieno[3,2-d]pyrimidin i oljeaktig form utfelles. ;Ved gnidning med en glass-stav får man forbindelsen i krystallinsk form. Den omkrystalliseres fra etanol. ;Sm.p.: 139°C (spaltn.). ;Utbytte: 1,8 g (54% av det teoretiske). ;b) 1,6 g (0,005 mol) 2-(4-formyl-piperazino)-4-morfolino-tienot3,2-d]pyrimidin og 20 ml konsentrert saltsyre oppvarmes i ;9 timer til tilbakeløp. Den avkjølte reaksjonsoppløsning helles på is, gjøres alkalisk med 30%ig natronlut og ekstraheres flére ganger med metylenklorid. Man tørrer de samlede ekstrakter over natriumsulfat, avdestillerer oppløsningsmidlet i vakuum, opptar det ikke-krystallinske residuum i absolutt etanol og feller dihydrokloridet med eterisk saltsyre. Dette avsuges, ettervaskes ;med eter og omkrystalliseres fra etanol. ;Spaltning fra 175°C. ;Utbytte: 1,35 g (71% av det teoretiske). ;Eksempel 5 ;6, 7- dimetyl- 4- morfolino- 2- piperazino- tieno[ 3;2- dIpyrimidin ;En blanding av 4,25 g (0,015 mol) 2-klor-6,7-dimetyl-4-morfolino-tienot3,2-d]pyrimidin og 30 g (0,35 mol) vannfritt piperazin oppvarmes til 130°C i 1 time under omrøring. Etter av-kjøling tilsettes reaksjonsblandingen vann og ekstraheres to ganger med metylenklorid. Man tørrer ekstraktene med natrium-, sulfat, inndamper og renser residuet kolonnekromatografisk (Sorbens: silikagel for kolonnekromatografi, 0,2-0,5 mm, firma Merck; utviklingsmiddel: benzen/aceton/metanol/ammoniakk = 60:25:15:1). ;De ensartede fraksjoner inndampes, og residuet omkrystalliseres fra etylacetat/petroleter (1:1). ;Sm.p.: 156°C. ;Utbytte: 3,8 g (76% av det teoretiske) ;C16<H>23N5OS (333'4?) Beregnet: C 57,60 H 6,96 N 21,00 S 9,61 ;Funnet: 57,80 6,89 20,70 9,53 ;På analog måte fremstilles de følgende forbindelser: ;a) 6,7-dimetyl-2-(1,4-diazacykloheptano)-4-morfolino-tieno[3,2-d]-pyrimidin ;fra 2-klor-6,7-dimetyl-4-morfolino-tienof3,2-d]pyrimidin og 1,4-diazacykloheptan. ;Sm.p.for dihydrokloridet: 283°C (spaltn.) (isopropanol). ;b) 6- metyl- 4- morfolino- 2- piperazino- tieno[ 3, 2- d] pyrimidin fra 2-klor-6-metyl-4-morfolino-tieno[3,2-d]pyrimidin og piperazin ;Sm.p. for dihydrokloridet: 291-293°C (spaltn.) (etanol). ;c) 2-(1,4-diazacykloheptano)-6-metyl-4-morfolino-tieno[3,2-d]-pyrimidin ;fra 2-klor-6-metyl-4-morfolino-tieno[3,2-d]pyrimidin og 1,4-diazacykloheptan. ;Sm.p. for dihydrokloridet fra 185°C (spaltn.) (etanol). ;d) 7- metyl- 4- morfolino- 2- piperazino- tieno[ 3, 2- d] pyrimidin fra 2-klor-7-metyl-4-morfolino-tieho[3,2-d]pyrimidin og piperazin. ;Sm.p.: 92-93°C (petroleter/etylacetat 1:1) ;e) 1 2-(1,4-diazacykloheptano)-7-metyl-4-morfolino-tieno[3,2-d] pyrimidin ;fra 2-klor-7-metyl-4-morfolino-tieno[3,2-d]pyrimidin og ;1,4-diazacykloheptan. ;Sm.p. for dihydrokloridet: 273-275°C (spaltn.) (etanol). ;f) 4- morfolino- 2- piperazino- 6- fenyl- tieno[ 3, 2- d] pyrimidin fra 2-klor-4-morfolino-6-fenyl-tieno[3,2-d]pyrimidin og piperazin ;Sm.p. for dihydrokloridet: 298-300°C .(90%-etanol) . ;g) 2-( 2, 5- dimetyl- piperazino)- 4- morf6lino- tieno[ 3, 2- d] pyrimidin fra 2-klor-4-morfolino-tieno[3,2-d]pyrimidin og 2,5-dimetyl-piperazin. ;Sm.p. for dihydrokloridet: 250-255°C (spaltn.) (isopropanol) ;h) 4-( 2- metyl- morfolino)- 2- piperazino- tieno[ 3, 2- d] pyrimidin ;fra 2-klor-4-(2-metyl-morfolino)-tienot3,2-d]pyrimidin og ;piperazin. ;Sm.p. for dihydrokloridet: 220°C (spaltn.) (etanol). ;i) 4-( 2, 6- dimetyl- morfolino)- 2- piperazino- tieno[ 3, 2- d] pyrimidin ;fra 2-klor-4-(2,6-dimetyl-morfolino)-tienot3,2-d]pyrimidin og. piperazin. ;Sm.p. for dihydrokloridet: spaltning fra 264°C (etanol) ;j) 2-( 1, 4- diazycykloheptano)- 4- morfolino- tieno[ 3, 2- d] pyrimidin ;fra 2-klor-4-morfolino-tieno[3,2-d]pyrimidin og 1,4-diazacykloheptan. ;Sm.p. for dihydrokloridet: spaltning fra 290°C (etanol). ;Eksempel 6 ;4-( 2- metylmorfolino)- 2- piperazino- tieno[ 3, 2- d] pyrimidin ;a) 3,26 g (0,01 mol) 2-(4-karbetoksy-piperazino)-4-klor-tienot3,2-d]pyrimidin og 15 ml 2-metylmorfolin oppvarmes i 1 time, ;til tilbakeløp. - Overskudd av 2-metylmorf olin avdestilleres i .. vakuum, residuet tilsettes vann, avsuges og -ettervaskes med vann. ;Det således erholdte 2-(4-karbetoksy-piperazino)-4-(2-metylmorfolino)- _ tienot3,2-d]pyrimidin omkrystalliseres fra etanol. ;Sm.p.: 121-123°C. ;Utbytte: 2,6 g (67% av det teoretiske) ;b) 1,95 g (0,005 mol) 2-(4-karbetoksy-piperazino)-4-(2-metyl-morfolino)-tienot3,2-d]pyrimidin og 20 ml konsentrert ;saltsyre oppvarmes -i 15 timer til tilbakeløp.. Man heller reaksjons-oppløsningen på is etter■avkjøling, gjør den sterkt alkalisk med 30%ig natronlut og ekstraherer flere ganger med metylenklorid. De samlede ekstrakter tørres over natriumsulfat. Ved tilsetning av eterisk saltsyre utf elles dihydrokloridet. Man avsuger, etter- .. vasker med eter og omkrystalliserer fra absolutt etanol. ;Sm.p.: 220°C (spaltn.). ;Utbytte: 1,45 g (74% av det teoretiske) ;C15H23C12^5OS (392,35) Beregnet: C 45,90 H 5,90 N 17,83 '. ;Funnet: .45,81 6,01 17,75 På samme måte fremstilles: 6- metyl- 4- morfolino- 2- piperazino- tienot3, 2- d] pyrimidin- dihydroklorid ved omsetning av 2-(4-karbetoksy-piperazino)-4-klor-6-metyl-tieno-[3,2-d]pyrimidin med morfolin til 2-(4-karbetoksy-piperazino)-6-metyl-4-morfoiino-tieno[3,2-d]pyrimidin (sm.p.: 175°C (spaltn.) ;[etanol]), og forsåpning og dekarboksylering med konsentrert saltsyre. Sm.p.: 291-293°C (spaltn.) (absolutt etanol). ;Eksempel 7 ;4- morfolino- 2- piperazino- tieno[ 3, 2- d] pyrimidin ;3,6 g (0,01 mol) 4-dietanolamino-2-piperazino-tieno[3,2-d]-pyrimidin-hydroklorid oppløses i 40 ml rykende svovelsyre og får stå i 3 dager ved 20°C uten tilgang på fuktighet. Man heller reaksjonsblandingen i isvann, gjør den sterkt alkalisk med 40%ig natronlut og ekstraherer flere ganger med metylenklorid. De samlede ekstrakter vaskes med vann og tørres over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum, residuet opptas i absolutt ;etanol, og produktet felles som dihydroklorid ved tilsetning av eterisk saltsyre. Man avsuger, ettervasker med eter og omkrystalliserer fra absolutt etanol. ;Sm.p.: spaltning fra 175°C. ;Utbytte: 0,4 g (12% av det teoretiske) ;C14H21C12N5OS (378-34) ;Beregnet: C 44,44 H 5,60 N 18,51 Cl 18,75 ;Funnet: 44,20 5,75 18,25 18,60 ;På samme måte fremstilles følgende forbindelse: 6- metyl- 4- morfolino- 2- piperazino- tieno[ 3, 2- d] pyrimidin fra 4-dietanolamino-6-metyl-2-piperazino-tieno[3,2-d]pyrimidin og rykende svovelsyre. ;Sm.p.for dihydrokloridet: 291-293°C (spaltn.) (etanol). ;Eksempel 8 4- morfolino- 2- piperaz:ino- tienot 3 , 2- d] pyrimidin ;a) 3,2 g (0,01 mol) 2-(4-karbetoksy-piperazino)-4-merkapto-tienot3,2-d]pyrimidin og 0,87 g (0,01 mol) morfolin oppløses i ;20 ml dimetylsulfoksyd og oppvarmes i 3 timer til 150°c. Man lar reaksjonsoppløsningen avkjøles, heller tan i vann og ekstraherer med metylenklorid. Den organiske fase tørres over natriumsulfat, inndampes i vakuum, og det gjenværende 2-(4-karbetoksy-piperazino)- ;4-morfolino-tienot3,2-d]pyrimidin omkrystalliseres fra etanol. Sm.p.: 139-141°C Utbytte: 6,87 g (23% å v det teoretiske) <:>;b) 1,9 g (0,005 mol) 2-(4-karbetbksy-piperåzino)-4-morfolino-tienot 3,2-d]-pyrimidin og 20 ml konsentrert saltsyre oppvarmes i 10 timer til' tilbakeløp. Etter avkjøling heller man reaksjons-oppløsningen på is, gjør den sterkt alkalisk med 30%ig natronlut og ekstraherer flere ganger med metylenklorid. De samlede ekstrakter tørres over natriumsulfat, inndampes, det ikke-krystallinske residuum opptas i absolutt etanol, bg dihydrokloridet ;felles ved tilsetning av eterisk saltsyre. Man avsuger, ettervasker med eter og omkrystalliserer fra.absolutt metanol. ;Spaltning fra 175°C ;Utbytte: 1,2 g (63% av det teoretiske) ;Eksempel 9 ;4- morfoliho- 2- piperazino- tieno[ 3, 2- d] pyrimidin ;a) 3,4 g (0,01 mol) 2-(4-karbetoksy-piperazino)-4-metylmerkapto-tienot3,2-d]pyrimidin og 0,87 g (0,01 mol) morfolin ;oppløses i 20 ml dimetylsulfoksyd og oppvarmes i 2 timer til 150°C. Man lar reaksjonsoppløsningen avkjøles, heller den i vann og ekstraherer med metylenklorid. Den organiske fase tørres over natriumsulfat, inndampes i vakuum, og det gjenværende 2-(4-karbetoksy-piperazino)-4-morfolino-tienot3,2-d]pyrimidin omkrystalliseres fra etanol. ;Sm.p.: 139-141°C ;Utbytte: 2,7 g (72% av det teoretiske). ;b) 1,9 g (0,005 mol) 2-(4-karbetoksy-piperazino)-4-morfolino-tienot 3,2-d]pyrimidin og 20 ml konsentrert saltsyre oppvarmes i 10 timer til tilbakeløp. Etter avkjøling heller man reaksjons-oppløsningen på is, gjør den sterkt alkalisk med 30%ig natronlut og ekstraherer flere ganger med metylenklorid. De samlede ekstrakter tørres over natriumsulfat, inndampes, det ikke-krystallinske residuum opptas i absolutt etanol, og ved tilsetning av eterisk saltsyre felles dihydrokloridet. Man avsuger, ettervasker med eter og. omkrystalliserer fra absolutt metanol. Spaltning fra 175°C. ' ■"■ ' , , Utbytte: '1,2 g (63% av det teoretiske)'. ;Eksempel 10 ;4- morfolino- 2- piperazino- tiéno[ 3, 2- d] pyrimidin ;a) 3,0 g (0,01 mol) 2-metylsulfo'nyl-4-mbrfolino-tieno- ;[3,2-d]pyrimidin og 6,3 g (0,04 mol) 1-karbetoksypiperazin opp- ;varmes i 2 timer til 80 C. Den varme reaksjonsblanding helles i isvann, hvorved 2-(4-karbetoksypiperazino)-4-morfolino-tienot 3,2-d]-pyrimidin utfelles i oljeaktig form. Dette produkt krystalliserer fullstendig etter noen timer. Det avsuges og omkrystalliseres fra etanol. ;Sm.p.: 139-141°C. ;Utbytte: 3,4 g (90% av dét teoretiske) ;b) 1,9 g (0,005 mol) 2-(4-karbetoksy-piperazino)-4-morfolino-tienot3,2-d]pyrimidin og 20 ml konsentrert saltsyre oppvarmes i 10 timer til tilbakeløp. Etter avkjøling heller man reaksjonsoppløsningen på is, gjør den sterkt alkalisk med 30%ig natronlut og ekstraherer flere ganger med metylenklorid. De samlede ekstrakter tørres over natriumsulfat, inndampes, det ikke-krystallinske residuum opptas i absolutt etanol, og ved tilsetning av eterisk saltsyre utfelles dihydrokloridet. Man avsuger, ettervasker med eter og omkrystalliserer fra absolutt metanol. ;Spaltning fra 175°C ;Utbytte: 1,2 g (63% av det;teoretiske) ;Eksempel 11 ;4- morfolino- 2- piperazino- tieno[ 3, 2- d] pyrimidin ;a) 1,85 g (0,005 mol) 2-(4-karbetoksy-piperazino)-4-metylsulfonyl-tienot3,2-d]pyrimidin og 5 ml morfolin oppvarmes i ;1/2 time til 80°C. Man heller reaksjonsblandingen i isvann, ;hvorved 2-(4-karbetoksy-piperazino)-4-morfolino-tieno[3,2-d]-pyrimidin utfelles. Dette avsuges, ettervaskes med.vann og omkrystalliseres fra etanol. ;Sm.p.: 139-141°C. Utbytte: 0,92 g (49% av det teoretiske). ;b) 1,9 g (0,005 mol) 2-(4-^-irbetoksy-piperazino)-4-morfolino-tienot 3,2-d] pyrimidin og 20 ml kons -r.trert saltsyre oppvarmes i 10 timer til tilbakeløp. Etter avkjøling heller man reaksjons-oppløsningen på is, gjør den sterkt alkalisk med 3C%ig natronlut og ekstraherer flere ganger med metylenklorid. De samlede ekstrakter tørres over natriumsulfat, inndampes, det ikke-krystallinske residuum opptas i absolutt et..noi, og ved tilsetning av eterisk saltsyre felles dihydrokloridet. Man avsuger, ettervasker med eter og omkrystalliserer fra absolutt metanol. ;Spaltning fra 175°C. ;Utbytte» 1,2 g (63% av det teoretiske). ;Forbindelsene med formel I og salter derav kan ved i og ;for seg kjente metoder også i kombinasjon med andre aktive stoffer innarbeides i vanlige farmasøytiske preparatformer. ;Enkeltdosen er for voksne 5 til 100 mg, fortrinnsvis 10 til 50 mg, ;og den daglige dose er fra 100 til 200 mg. *

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4-morfolino-tienot3,2-d]pyrimidiner med den generelle formel I,

hvor restene R, til Rc, som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogenatomer eller metylgrupper, idet R,, dessuten kan bety fenyl, og n betyr tallet 1 eller 2, og syreaddisjonssalter derav med uorganiske eller organiske syrer,karakterisert ved at a) en forbindelse med den generelle formel II, hvor resten A betyr et halogenatom, en alkylsulfonylgruppe, en fri eller med en lavere alkylrest substituert merkaptogruppe, og restene R3 -, til Rb., er som ovenfor angitt, omsettes med en forbindelse med den generelle formel III hvor R betyr et hydrogenatom eller en gruppe som kan avspaltes ved behandling med syre eller alkali, n og R^ og R2 er som ovenfor angitt, idet resten R, hvis den har en av de ovenfor angitte betydninger bortsett fra et hydrogenatom, deretter avspaltes ved hjelp av en syre eller lut, eller b) en forbindelse med den generelle formel IV, hvor R betyr et hydrogenatom eller en gruppe som kan avspaltes ved behandling med syre eller lut, A betyr et halogenatom, en alkylsulfonylgruppe eller en fri eller en med en lavere alkylrest substituert merkaptogruppe, og restene R^, R2, R,, og R^ og n er som ovenfor angitt, omsettes med et morfolin med den generelle formel V hvor restene R^ og R^ har de ovenfor angitte betydninger, idet resten R, hvis den har de andre ovenfor angitte betydninger bortsett fra et hydrogenatom, deretter avspaltes ved hjelp av en syre eller lut, eller c) en forbindelse med den generelle formel VI hvor R betyr et hydrogenatom eller en gruppe som kan avspaltes ved behandling med syre eller alkali, og n og restene R^ til R^ er som ovenfor angitt, ringsluttes intramolekylært ved hjelp av sure kondensasjonsmidler, og resten R, hvis den betyr en gruppe som kan avspaltes ved behandling med syre eller alkali, avspaltes, og en således erholdt forbindelse med den generelle formel I overføres deretter eventuelt til sine syreaddisjonssalter ved hjelp av uorganiske eller organiske syrer.