DK148772B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-(4-morpholinophenyl)-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinoner eller syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-(4-morpholinophenyl)-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinoner eller syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK148772B DK148772B DK91782A DK91782A DK148772B DK 148772 B DK148772 B DK 148772B DK 91782 A DK91782 A DK 91782A DK 91782 A DK91782 A DK 91782A DK 148772 B DK148772 B DK 148772B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- formula
- morpholino
- dihydro
- compound
- Prior art date
Links
- -1 4-MORPHOLINOPHENYL Chemical class 0.000 title claims abstract description 41
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical class CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 14
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 9
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 8
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- LHRUACHNNLJVOE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-morpholin-4-ylphenyl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical class N1C(=O)CCC(C=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)=N1 LHRUACHNNLJVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 3
- VMRQXENSNXICDK-UHFFFAOYSA-N 3-(3-amino-4-morpholin-4-ylphenyl)-2-methyl-3-oxopropanoic acid Chemical compound NC1=CC(C(=O)C(C(O)=O)C)=CC=C1N1CCOCC1 VMRQXENSNXICDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KMQLIDDEQAJAGJ-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C1=CC=CC=C1 KMQLIDDEQAJAGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JBCXOKGYYHOBGI-UHFFFAOYSA-N 3-(3-cyano-4-morpholin-4-ylphenyl)-2-methyl-3-oxopropanoic acid Chemical compound N#CC1=CC(C(=O)C(C(O)=O)C)=CC=C1N1CCOCC1 JBCXOKGYYHOBGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OFMRATGFXRRBBI-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chloro-3-nitrophenyl)-2-methyl-3-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 OFMRATGFXRRBBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 abstract description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 abstract description 3
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- OTBCJVZKWRUAEF-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-4-morpholin-4-ylphenyl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound ClC1=CC(C=2CCC(=O)NN=2)=CC=C1N1CCOCC1 OTBCJVZKWRUAEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- AUKYRFDQXVZSIJ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-amino-4-morpholin-4-ylphenyl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound NC1=CC(C=2CCC(=O)NN=2)=CC=C1N1CCOCC1 AUKYRFDQXVZSIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- REPQGIYXLAXARR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-[4-morpholin-4-yl-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-oxopropanoic acid;morpholine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCOCC1.FC(F)(F)C1=CC(C(=O)C(C(O)=O)C)=CC=C1N1CCOCC1 REPQGIYXLAXARR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GNEJHOYDNHBIDB-UHFFFAOYSA-N 3-(3-fluoro-4-morpholin-4-ylphenyl)-2-methyl-3-oxopropanoic acid Chemical compound FC1=CC(C(=O)C(C(O)=O)C)=CC=C1N1CCOCC1 GNEJHOYDNHBIDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMEKQKBAEVBMSD-UHFFFAOYSA-N 3-(4-amino-3-chlorophenyl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=CC=C1C1=NNC(=O)CC1 CMEKQKBAEVBMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UCEMUFCUGQQWFE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-amino-3-methylphenyl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC(C=2CCC(=O)NN=2)=C1 UCEMUFCUGQQWFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical group COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZSXEZOLBIJVQK-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O BZSXEZOLBIJVQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHFFGAFJNQGCJJ-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-yl-5-(6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazin-3-yl)benzonitrile Chemical compound N1C(=O)CCC(C=2C=C(C(N3CCOCC3)=CC=2)C#N)=N1 KHFFGAFJNQGCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFSYTWMBQVUKMI-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-4-morpholin-4-ylphenyl)-2-methyl-3-oxopropanoic acid;morpholine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCOCC1.ClC1=CC(C(=O)C(C(O)=O)C)=CC=C1N1CCOCC1 BFSYTWMBQVUKMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVZZMAKKSKCONF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-acetamido-3-chlorophenyl)-2-methyl-3-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(=O)C1=CC=C(NC(C)=O)C(Cl)=C1 SVZZMAKKSKCONF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXGYTOWQWYQITR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-amino-3-methylphenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC1=CC(C(=O)CCC(O)=O)=CC=C1N JXGYTOWQWYQITR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002222 fluorine compounds Chemical group 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 2
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- GOYDNIKZWGIXJT-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1F GOYDNIKZWGIXJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=C(Cl)C=C1 QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NOC(=N1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRCLTFMGLFZDBI-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dichlorophenyl)-2-methyl-3-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 WRCLTFMGLFZDBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEFJMVAXGSOMAE-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dichlorophenyl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1=NNC(=O)CC1 CEFJMVAXGSOMAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUVOSBVRAMZYQC-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-difluorophenyl)-2-methyl-3-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 YUVOSBVRAMZYQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZZHJMQMYSJQIM-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromo-4-morpholin-4-ylphenyl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound BrC1=CC(C=2CCC(=O)NN=2)=CC=C1N1CCOCC1 MZZHJMQMYSJQIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTXIKSAEWZKAJB-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-4-morpholin-4-ylphenyl)-2-methyl-3-oxopropanoic acid Chemical compound ClC1=CC(C(=O)C(C(O)=O)C)=CC=C1N1CCOCC1 WTXIKSAEWZKAJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAVNOHKLUZUWBI-UHFFFAOYSA-N 3-(4-acetamidophenyl)-2-methyl-3-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(=O)C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 WAVNOHKLUZUWBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYKOJGQXBGKRCF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-amino-3-chlorophenyl)-2-methyl-3-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(=O)C1=CC=C(N)C(Cl)=C1 TYKOJGQXBGKRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWYHXDBIRAZLAU-UHFFFAOYSA-N 3-(4-morpholin-4-yl-3-nitrophenyl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C=2CCC(=O)NN=2)=CC=C1N1CCOCC1 WWYHXDBIRAZLAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYDMMLPYMCYBET-UHFFFAOYSA-N 3-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-methyl-3-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(=O)C1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 TYDMMLPYMCYBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEXPPVFYAGURB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-morpholin-4-yl-3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C=2CCC(=O)NN=2)=CC=C1N1CCOCC1 OWEXPPVFYAGURB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSGYMLDMYPAMFV-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical group N1C(=O)CCC(C=2C=CC=CC=2)=N1 KSGYMLDMYPAMFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004157 Nitrosyl chloride Substances 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052787 antimony Inorganic materials 0.000 description 1
- WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N antimony atom Chemical compound [Sb] WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127217 antithrombotic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M chlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940093476 ethylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229910000474 mercury oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- DUXOITLWNAXUCR-UHFFFAOYSA-N n-[2-morpholin-4-yl-5-(6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazin-3-yl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(C=2CCC(=O)NN=2)=CC=C1N1CCOCC1 DUXOITLWNAXUCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCVNDBIXFPGMIW-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-1-amine Chemical compound CCCNCC XCVNDBIXFPGMIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIJXMUOJNZXYHU-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylpropan-2-amine;hydrobromide Chemical compound [Br-].CC(C)[NH2+]C(C)C KIJXMUOJNZXYHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019392 nitrosyl chloride Nutrition 0.000 description 1
- RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N o-toluidine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Treating Waste Gases (AREA)
- Chemical And Physical Treatments For Wood And The Like (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
i 148772
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 6-(4-morpholinophenyl)- 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinoner med den almene formel θ' \-0 (1) X==/ —ΝΉ
Vc 5 hvor R betyder et halogenatom, en amino-, acetylamino-, methyl-, cyano-, methoxy- eller trifluormethylgruppe, eller de tauto-mere former af forbindelserne, eller syreadditionssalte deraf, når R betyder en aminogruppei
Halogenatomer er først og fremmest chlor- eller bromatomer, 10 men kan også være fluor- eller iodatomer.
Fra DE offentliggørelsesskrift nr. 2.207.517 er det kendt, at 6-phenyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinoner, der i p-stilling er substitueret i phenylgruppen med en heterocyclisk gruppe, bl.a. 6-(p-morpholinophenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, 15 har antihypertensiv virkning.
Det har nu overraskende vist sig, at de hidtil ukendte forbindelser med den almene formel 00-0° w hvor R betyder et halogenatom, en amino-, acetylamino-, methyl-, 20 cyano-, methoxy- eller trifluormethylgruppe, og de tautomere former deraf har en udpræget antithrombotisk virkning.
Forbindelserne med formel (I) har værdifulde, farmakologiske egenskaber. De har således uventet nyttig antithrombotisk virkning i forhold til ovennævnte kendte forbindelser, hvil-25 ket illustreres nærmere i det følgende. Den antithrombotiske 2 140772 virkning kan f.eks. påvises på marsvin ved hjælp af hæmningen af thrombocytopeni, der er fremkaldt ved hjælp af ADP [Thromboembolism, J.R.Mitchell & J.G.Doment, Academic Press (1977), side 36], indenfor et dosisområde fra ca. 30 til 5 ca. 300 mg/kg p.o., ved hjælp af Forssman-reaktionen [Thrombosis, Haemostasis 42, 100 (1979)] indenfor et dosisområde fra ca. 100 til 300 mg/kg p.o., ved hjælp af hæmningen af den thrombose, der dannes på en bomuldstråd i en ekstrakorpo-ral shunt på rotter [metode analog med Thrombosis, Haemosta-10 sis 12_, 1 (1966)] indenfor et dosisområde fra ca. 5 til 50 mg/kg p.o., samt ved hjælp af hæmningen af den ex vivo collagen- eller arachindonsyre-inducerede blodpladeaggrege-ring efter forudgående peroral indgift af den aktive forbindelse i doser på fra 50 til 300 mg/kg. I overensstemmelse 15 hermed er forbindelserne med den almene formel (I) fortrinligt egnede til behandling af thrombotiske sygdomme, og de kan anvendes som aktive forbindelser i antithrombotiske lægemidler .
Blandt forbindelserne med formlen (I) skal især nævnes sådan-20 ne, hvor R betyder et chlor- eller bromatom, især 6-(4-mor- pholino-3-chlorphenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, specielt sådanne hvor R betyder en amino-, acetylamino- eller cyano-gruppe. Desuden skal især nævnes 6-(3-amino-4-morpholino-phenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, 6-(3-acetamino-4-25 morpholino-phenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon og 6-(3-cyan- 4-morpholino-phenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
Til sammenligning af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede 6-(4-morpholinophenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyrid-azinoners antithrombotiske virkning med virkningen af de ana-30 loge kendte forbindelser, anvendes følgende forbindelser: 3 148772 I 6- (4-Morpholino-3-cyanophenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, II 6-(4-Morpholino-3-acetaminophenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, 5 III 6-(4-Morpholino-3-aminophenyl)-4,5-dihydro-3(2H)- pyridazinon, IV 6- (4-Morpholino-3-methylphenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, V 6-(4-Morpholino-3-chlorphenyl)-4,5-dihydro-3(2H)- 10 pyridazinon, VI 6-(p-Morpholinophenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon kendt.
Den antithrombotiske virkning påvises ved hæmningen af throm-bocytopeni, som er induceret ved hjælp af Forssman-reaktionen.
15 Antagonisten (Forssman-antistof) injiceres intravenøst til et marsvin 3 minutter inden bestemmelsen af blodpladekoncentra-tionen i blodet. Forsøgsforbindelsen indgives peroralt 60 minutter inden injektionen af antagonisten. Den positive antithrombotiske virkning beregnes ud fra den statistisk signi-20 fikante forskel mellem den målte blodpladekoncentration efter indgift af antagonisten uden forudgående indgift af forsøgsforbindelsen sammenlignet med den målte pladekoncentration efter forudgående indgift af forsøgsforbindelsen.
Resultaterne er anført i nedenstående tabel: 25 Tabel
Forbindelse R ED40-60(mg/kg p.o.) I -CN 100 II -nhcoch3 100 III -NH2 100 30 IV -CH3 100 V -Cl 300 VI -H ingen virkning ved 300 mg/kg 148772 4
Det fremgår af ovenstående forsøgsresultater, at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har en uventet nyttig antithrombotisk virkning i forhold til sammenligningsforbindelsen, som ved en indgift på 300 mg/kg 5 p-o. ikke har nogen virkning.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man a) omsætter en ketocarboxylsyre med formlen °OnO-c-CH2CH2C00H (ii) K o 10 eller et reaktionsdygtigt derivat af en sådan ketocarboxylsyre, hvor R har den i forbindelse med formlen (I) angivne betydning, med hydrazin, eller b) omsætter en forbindelse med formlen X-<I>-<Q=0 w 15 hvor R har den i forbindelse med formlen (I) angivne betydning, og Y betyder en gruppe, der kan fraspaltes sammen med hydrogen, med morpholin, eller c) omsætter en forbindelse med formlen iiv)
R
20 hvor R har den ovennævnte betydning, med et diethyletherderivat med formlen
ch2 - CH2 - X
o (V)
XCH2 - CH2 - X
hvor X betyder en gruppe, der kan fraspaltes sammen med hydrogen, eller 25 d) i en forbindelse med formlen 5 148772 ^>=o (vi)
\-S \nS ^N—NH
N ΝΧΘ © 0 hvor X betyder en anion af en mineralsyre, indfører et halogenatom eller en cyanogruppe som R i nærværelse af kobber eller et kobber-I-salt, eller 5 e) halogenerer en forbindelse med formlen Ο-ΟΌ-0 og, om ønsket, i en fremkommet forbindelse med formlen (I), hvor R betyder en aminogruppe, omdanner denne til en acetyl-aminogruppe og, om ønsket, omdanner en fremkommet forbindelse 10 med formlen (I), hvor R betyder en aminogruppe, til et syreadditionssalt og, om ønsket, omdanner fremkomne syreadditionssalte af forbindelserne med formlen (I) til en forbindelse med fri aminogruppe.
Ved fremgangsmåde a) omsætter man en ketocarboxylsyre med 15 formlen (II) eller et reaktionsdygtigt derivat deraf med hydrazin. Man anvender fortrinsvis det i hydratform foreliggende hydrazinhydrat, der ved anvendelse i overskud samtidig kan tjene som opløsningsmiddel. Det er imidlertid hensigtsmæssigt at tilsætte et yderligere opløsningsmiddel. Som in-20 differente opløsningsmidler anvendes fortrinsvis alkoholer, såsom methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol, isoamylalko-hol, glycoler og ethere deraf, såsom ethylenglycol, diethylen-glycol, ethylenglycolmonomethyl- eller -monoethylether (meth-ylglycol eller ethylglycol), endvidere ethere, især vandop-25 løselige ethere, såsom tetrahydrofuran, dioxan eller ethylen-glycoldimethylether (Diglyme), endvidere vand, samt indbyrdes blandinger af disse opløsningsmidler, især blandinger med vand, f.eks. vandig ethanol. Reaktionstemperaturerne ligger hensigtsmæssigt mellem ca. 20 og ca. 200°C, fortrinsvis mel-30 lem 60 og 80°C.
6 148772
Egnede reaktionsdygtige derivater af ketocarboxylsyren med formlen (II) er f.eks. esterne, især lavalkylesterne, f.eks. methyl- eller ethylesterne. Endvidere kan man anvende syreamiderne og syrehalogeniderne af syrerne med formlen (II), 5 især syrechloriderne eller syrebromiderne. Andre egnede reaktionsdygtige derivater af carboxylsyren med formlen (II) kan dannes in situ under reaktionen. Til disse hører f.eks. hydrazonerne med formlen R^-C^N-NE^) -CHj-CE^-COOH, hydrazi-derne med formlen ^-CO-CI^-CI^-CO-NH-N^ og hydrazonerne 10 af hydraziderne med formlen R^-C^N-NE^) -CI^-C^-CO-NH-NHj / hvor R^ betyder gruppen <!><£>'
R
De in situ dannede udgangsforbindelser fremstilles ud fra ketocarboxylsyrerne med formlen (II) , og de isoleres ikke 15 fra reaktionsblandingen, men videreomsættes til forbindelserne med formlen (I).
Ved fremgangsmåde b) omsætter man forbindelser med formlen (III) med morpholin. Det anvendte morpholin anvendes fordelagtigt som fri base i overskud, men kan også anvendes 20 i form af et syreadditionssalt, f.eks. som hydrohalogenid, f.eks. hydrochlorid.
Ved anvendelse af et ringe overskud af morpholinet som fri base eller ved anvendelse af morpholinet som syreadditionssalt er det hensigtsmæssigt yderligere at tilsætte en støki-25 ometrisk ækvivalent mængde af f.eks. en tertiær alkylamin, såsom triethylamin eller N-ethyldiisopropylamin.
Omsætningen gennemføres eventuelt i nærværelse af et opløsningsmiddel, f.eks. et aprotisk opløsningsmiddel, Eksempler på opløsningsmidler, der fortrinsvis kan anvendes, er 30 ethere, såsom diethylether og tetrahydrofuran, især ali- phatiske ketoner og estere, såsom acetone, methylethylketon 148772 7 og ethylacetat, aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen eller xylen, samt acetonitril. Omsætningen kan særlig foretrukket gennemføres i diethylether eller acetonitril.
5 Omsætningerne kan gennemføres ved en temperatur mellem 0 og 150 C, fortrinsvis dog mellem stuetemperatur og reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur.
Eksempler på en gruppe Y, der kan fraspaltes sammen med hydrogen, er først og fremmest en fri eller fortrinsvis 10 etherificeret mercaptogruppe, endvidere en eventuelt reak tionsdygtig, funktionelt omdannet hydroxygruppe eller nitro-aminogruppen. En etherificeret mercaptogruppe er først og fremmest en mercaptogruppe, der er etherificeret med en eventuelt substitueret carbonhydridgruppe, især af aliphatisk 15 karakter. Det er især lavalkylthio, f.eks. methylthio, eth-ylthio eller butylthio, eller phenyllavalkylthio, f.eks. phenylthio eller benzylthio. En eventuelt reaktionsdygtig, funktionelt omdannet hydroxygruppe er en fri og bl.a. en tilsvarende esterificeret hydroxygruppe. En sådan er bl.a.
20 halogen, f.eks. chlor eller brom, eller lavalkylsulfonyl-oxy, f.eks. methansulfonyloxy.
I betydningen en gruppe, der kan fraspaltes sammen med hydrogen, betyder Y fortrinsvis et halogenatom, f.eks. chlor eller brom.
25 Forbindelser med den almene formel (I) kan også fremstilles ved, at man omsætter en forbindelse med formlen
R
hvor R har den ovennævnte betydning, med et diethylether-derivat med formlen 8 148772 ch2-ch2-x o (V)
^CHj-CHj-X
hvor X betyder en gruppe, der kan fraspaltes sammen med hydrogen.
Fremgangsmåde c) gennemføres fortrinsvis i nærværelse af en 5 organisk base, såsom en tertiær alkylamin, såsom triethyl-amin eller N-ethyldiisopropylamin.
Omsætningen gennemføres eventuelt i nærværelse af et opløsningsmiddel, fortrinsvis et polært opløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid.
10 Omsætningerne kan gennemføres ved en temperatur mellem 0 og 200°C, fortrinsvis dog mellem stuetemperatur og reaktionsbi andingens tilbagesvalingstemperatur.
En gruppe X, der kan fraspaltes sammen med hydrogen, er allerede defineret ovenfor for symbolet Y i forbindelse 15 med formlen (III).
I betydningen en gruppe, der kan fraspaltes sammen med hydrogen, betyder X fortrinsvis et halogenatom, f.eks. chlor eller brom.
Ved fremgangsmåde d) opvarmer man en forbindelse med form-20 len (VI), f.eks. i nærværelse af kobber eller et kobber-I-salt, f.eks. et halogenid eller cyanid. En anion af en mineralsyre er f.eks. anionen af en hydrogenhalogenidsyre.
0
Ved indføring af R i betydningen fluor er X en fluorideller tetrafluorboratanion. Når X betyder en fluorid- eller 25 tetrafluorboratanion, gennemføres opvarmningen af en forbin delse med formlen (VI) i flussyre eller i tetrafluorborsyre.
Ved indføringen af en cyanogruppe omsættes f.eks. diazonium-saltet med formlen (VI) med kobber-I-cyanid, der er komplekst opløst i kaliumcyanid. Et diazoniumsalt med formlen (VI) om-30 sættes f.eks. med en blanding af kaliumcyanid og kobber- 9 148772 -I-sulfat. Frigørelsen af diazoniumsaltet gennemføres termisk ved temperaturer mellem 30 og 150°C, fortrinsvis mellem 30 og 40°C, når der foreligger et diazoniumfluorid, og mellem 100 og 150°C, når der foreligger et diazoniumtetra-5 fluorborat.
Diazoteringen af aromatiske aminer gennemføres f.eks. med et alkalimetalnitrit, såsom natriumnitrit, fortrinsvis ved hjælp af tørt natriumnitrit. Diazoteringen gennemføres f.eks. ved en temperatur mellem -10 og 10°C, fortrinsvis 10 ved en temperatur mellém 0 og 5°C. Ved omsætning med en mineralsyre fremkommer forbindelser med formlen (VI), hvor X betyder en anion af en mineralsyre.
Halogeneringen ved fremgangsmåde e) kan gennemføres dels under anvendelse af halogen, fortrinsvis i nærværelse af en 15 Lewissyre, f.eks. et jern-III-, aluminium-, antimon-III- eller tin-IV-halogenid, dels ved hjælp af en halogenoverfører, f.eks. i nærværelse af et tungmetal, såsom jern, eller under anvendelse af et halogeneringsmiddel, f.eks. hydrogenchlorid, i nærværelse af et oxidationsmiddel, f.eks. hydrogenperoxid, 20 eller et alkalimetalchlorat, f.eks. natriumchlorat, et nitro-sylhalogenid, f.eks. nitrosylchlorid eller -bromid, eller et N-halogenimid, f.eks. bromsuccinimid eller -phthalimid.
Den direkte indføring af et iodatom gennemføres ved anvendelse af hydrogeniodid i nærværelse af et oxidationsmiddel, 25 f.eks. i nærværelse af salpetersyre eller kviksølvoxid.
Afhængigt af halogenatomets betydning gennemføres de nævnte halogeneringer ved temperaturer mellem -10°C og reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur, fortrinsvis ved temperaturer mellem -5 og 30°C. 1
Fremkomne forbindelser med formlen (I), hvor R betyder en fri aminogruppe, kan ved hjælp af et acyleringsmiddel, f.eks. et acetylhalogenid eller eddikesyreanhydrid, omdannes til 148772 ίο forbindelser med formlen (I), hvor R betyder en acetyl-aminogruppe. Acyleringen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af en organisk base, såsom i nærværelse af pyridin, eller en tertiær alkylamin, såsom triethylamin eller N-5 ethyldiisopropylamin.
De beskrevne fremgangsmåder kan gennemføres på gængs måde ved stuetemperatur, under afkøling eller opvarmning, ved normalt tryk eller forhøjet tryk og, om nødvendigt, i nærværelse eller fraværelse af et fortyndingsmiddel, en kata-10 lysator eller et kondensationsmiddel. Om nødvendigt kan omsætningerne også gennemføres i en indifferent gasatmosfære, f.eks. nitrogen.
UdgangsforbindeIserne er kendte eller, hvis de er hidtil ukendte, kan fremstilles ved kendte metoder. Hvor det viser 15 sig som hensigtsmæssigt, er de anvendte udgangsprodukter fremstillet i tilslutning til den ovenfor beskrevne fremgangsmåde .
Ketocarboxylsyrer med formlen (II) kan fremstilles ved kendte metoder, ved forbindelser med formlen (II), hvor R 20 betyder et halogenatom eller en cyanogruppe, f.eks. ved ha-logenering eller indføring af en cyanogruppe i en forbindelse med formlen
O
0- Nj-^-C-CH2-CH2COOH (X) ifølge de ovenfor beskrevne metoder, der gennemføres på ana-25 log måde.
Forbindelser med den almene formel (III) er kendte eller kan fremstilles ud fra den tilsvarende ketocarboxylsyre ved omsætning med hydrazin ved den af J.D. Albright et al., J. Het.
Chem. 15, 881 (1978) beskrevne metode. På analog måde kan 30 også udgangsforbindelserne med den almene formel (IV) fremstilles ud fra de tilsvarende aminoketocarboxylsyrer. Også 148772 11 udgangsforbindelserne med den almene formel (V) er kendte og kan f.eks. fremstilles ud fra de tilsvarende dihydroxydi-ethylethere ved esterificering med en syre, f.eks. hydrogen-halogenidsyre. Diethyletherderivater med formlen (V) kan også 5 fremstilles ved etherificering ud fra tilsvarende substituerede alkoholer med formlen OH-CHj-CI^-X.
Udgangsforbindelsen med formlen (VI) og dens fremstilling er f.eks. beskrevet i DE offentliggørelsesskrift nr. 2.207.517.
Den foreliggende opfindelse angår også de udførelsesformer for en fremgangsmåde, hvor man danner en udgangsforbindelse 10 under reaktionsbetingelserne eller eventuelt anvender en udgangsforbindelse i form af et salt.
En fremkommet forbindelse med formlen (I), hvor R betyder en aminogruppe, kan om ønsket omdannes til et syreadditionssalt på kendt måde. Til fremstillingen af syreadditionssalte 15 anvendes især sådanne syrer, der er egnede til dannelse af terapeutisk anvendelige salte. Som sådanne syrer skal f.eks. nævnes: hydrogenhalogenidsyrer, svovlsyrer, phosphorsyrer, salpetersyre, perchlorsyre, aliphatiske, alicycliske, aromatiske eller heterocycliske carboxyl- eller sulfonsyrer, 20 såsom myre-, eddike-, propion-, rav-, glycol-, mælke-, asble-, vin-, citron-, ascorbin-, malein-, hydroxymalein-eller pyrodruesyre, phenyleddike-, benzoe-, p-aminobenzoe-, anthranil-, p-hydroxybenzoe-, salicyl- eller p-aminosalicyl-syre, embonsyre·, methansulfon-, ethansulfon-, hydroxyethan-25 sulfon-, ethylensulfonsyre, halogenbenzensulfon-, toluen-sulfon-, naphthalensulfonsyre eller sulfanilsyre, meth-ionin, trypthophan, lysin eller arginin.
Afhængigt af fremgangsmådebetingelserne kan den forbindelse med formlen (I), hvor R betyder en aminogruppe, også frem-30 komme som syreadditionssalt.
Syreadditionssaltene kan på kendt måde omdannes til den frie forbindelse, f.eks. med basiske midler, såsom alkalimetal- 148772 12 baser eller ionbyttere. På den anden side kan de fremkomne frie baser danne salte med organiske eller uorganiske syrer.
De farmaceutiske præparater indeholder mindst én forbindelse med formlen (I) som aktiv forbindelse sammen med et gængs 5 farmaceutisk bærestof. Bærestoffernes art retter sig vidtgående efter anvendelsesområdet. De farmaceutiske præparater, der indeholder forbindelser med formlen (I) som aktive forbindelser, kan indgives oralt, parenteralt eller rektalt.
Til oral behandling af thrombose anvendes især faste dose-10 ringsenhedsformer, såsom tabletter, dragées og kapsler, der fortrinsvis indeholder mellem 10 og 90% af en aktiv forbindelse med den almene formel (I) for at muliggøre indgift af daglige doser på mellem 1,0 og 1000 mg/kg,. fortrinsvis mellem 2 og 100 mg/kg, især mellem 5 og 10 mg/kg til varm-15 blodede organismer med en legemsvægt på ca. 70 kg. Til fremstillingen af tabletter og dragéekerner kombineres forbindelserne med formlen (Γ) med faste, pulverformige bærestoffer, såsom lactose, saccharose, sorbitol, majsstivelse, kartoffelstivelse eller amylopectin, cellulosederivater eller 20 gelatine, fortrinsvis under tilsætning af smøremidler, såsom magnesium- eller calciumstearat, eller polyethylenglycoler med egnet molekylvægt. Dragéekerner overtrækkes dernæst f.eks. med koncentrerede sukkeropløsninger, der f.eks. yderligere kan indeholde gummi arabicum, talkum og/eller titan-25 dioxid, eller med en lak, der er opløst i letflygtige, organiske opløsningsmidler eller opløsningsmiddelblandinger.
Til disse overtræk kan der sættes farvestoffer, f.eks. til karakterisering af forskellige doser af aktiv forbindelse.
Bløde gelatinekapsler og andre lukkede kapsler består f.eks.
30 af en blanding af gelatine og glycerol og kan f.eks. indeholder blandinger af en forbindelse med formlen (I) med poly-ethylenglycol. Stikkapsler indeholder f.eks. granulater af en aktiv forbindelse med faste, pulverformige bærestoffer, såsom lactose, saccharose, sorbitol, mannitol, stivelse, så-35 som kartoffelstivelse, majsstivelse eller amylopectin, cellulosederivater samt magnesiurnstearat eller stearinsyre.
148772 13
Som doseringsenhedsformer til rektal anvendelse kan f.eks. anvendes suppositorier, der består af en kombination af en aktiv forbindelse med en suppositoriegrundmasse ;på basis af naturlige eller syntetiske triglycerider, f.eks. kakao-5 smør, polyethylenglycoler eller egnede højere fedtalkoholer, og gelatinerektalkapsler, der indeholder en kombination af den aktive forbindelse med polyethylenglycoler.
Til væsker til oral indtagelse, såsom sirupper og eliksirer, vælges koncentrationen af aktiv forbindelse således, at en 10 enkeltdosis let kan afmåles, f.eks. som indholdet- af en teske eller en måleske på f.eks. 5 ml, eller som flere gange disse volumina.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.
15 Eksempel 1
Til en opløsning af 10 g 3-chlor-4-morpholino-benzoylprop-ionsyre i 120 ml ethanol dryppes 2 g hydrazinhydrat under omrøring. Reaktionsblandingen koges under tilbagesvaling i 2 timer, hvorefter den afkøles til stuetemperatur og fra-20 suges. Det frasugede materiale eftervaskes med ethanol og tørres ved 60°C i højvakuum. På denne måde fås 9,2 g 6—(4— -morpholino-3-chlorphenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon med smp.: 187-189°C.
Eksempel 2 25 Til en opløsning af 3,7 g 6-(4-morpholino-phenyl)-4,5-di-hydro-3 (2H)-pyridazinon i .5,7 ml iseddike og' 7,5 ml koncentreret saltsyre dryppes en opløsning af 0,65 g natrium-chlorat i 0,75 ml vand under omrøring ved -5°C. Reaktionsblandingen videreomrøres ved 0°C i 30 minutter og derefter 30 ved stuetemperatur i 30 minutter, hvorpå den hældes ud på 100 ml isvand. Den suspension, der fremkommer herved, indstilles på en pH-værdi på. 6 med koncentreret natriumhydroxidopløsning og ekstraheres med chloroform, hvorpå*chloroform-ekstrakterne eftervaskes med vand, tørres over natriumsulfat 35 og omkrystalliseres fra ethanol. På denne måde fås 6-(4-morpholino-3-chlor-phenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyrid- azinon med smp.: 184-186°C.
14 148772
Eksempel 3 1,5 g 6-(3,4-di-chlor-phenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon 5 koges med 1,6 ml morpholin under tilbagesvaling i 20 timer.
Efter afkøling fordeles reaktionsblandingen mellem ethyl-acetat og 2 N saltsyre. De organiske faser ekstraheres med 5 N saltsyre, og efter indstilling af de fremkomne 5 N saltsyreekstrakter til basisk reaktion med koncentreret natrium-10 hydroxidopløsning, tilbageekstrahering med ethylacetat, vask med vand og soler, tørring og inddampning af ethylacetatekstrakterne fås krystallinsk 6-(4-morpholino-3-chlor-phenyl)--4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon. Smeltepunkt efter omkrystallisation fra ethanol: 184-186°C.
15 Eksempel 4
Til en opløsning af 1,5 g 6-(4-morpholino-phenyl)-4,5-di-hydro-3(2H)-pyridazinon i 11 ml chloroform dryppes en opløsning af 0,3 ml brom i 4,5 ml chloroform ved 0°C under omrøring. Reaktionsopløsningen videreomrøres ved 0°C i 30 minut-20 ter og ved stuetemperatur i yderligere 60 minutter, hvorefter den omrystes med 1 N natriumhydrogencarbonatopløsning i en skilletragt, indtil der dannes to klare faser. Den organiske fase vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Der fremkommer 1,9 g rå 6-(4-morpholino-3-brom-phen-25 yl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon. Denne opløses i 100 ml ethylacetat under tilsætning af en ringe mængde methylen-chlorid til yderligere rensning. Opløsningen vaskes tre gange med 2 N saltsyre og ekstraheres derpå med 5 N saltsyre. Efter indstilling af disse ekstrakter til basisk reak-30 tion med natriumhydroxidopløsning, ekstrahering med en blanding af ethylacetat og methylenchlorid, vask, tørring og inddampning af de organiske faser fås 1,3 g renset produkt, der smelter ved 175-176°C efter omkrystallisation fra eth-.anol.
148772 15
Eksempel 5 170 g 3-chlor-4-morpholino-benzoyl-propionsyre-morpholin-amid omrøres med 68 ml hydrazinhydrat i 2,5 liter 50%'s eddikesyre under opvarmning til tilbagesvaling i 2 timer og 5 dernæst ved stuetemperatur i 16 timer. Det fremkomne produkt frasuges, vaskes med vand og tørres ved 80°C under højvakuum. På denne måde fås 126 g krystallinsk 6-(3-chlor-4--morpholino-phenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon. Denne opløses i 750 ml dimethylformamid under opvarmning og afkøles, 10 50%'s vandig ethanol tilsættes, hvorefter der frasuges og tørres ved 60°C under højvakuum. Smp.: 185-189°C.
Det 3-chlor-4-morpholino-benzoyl-propionsyre-morpholinamid, der er nødvendigt som udgangsmateriale, fremstilles på følgende måde: 15 200 g 3,4-dichlor-benzoyl-propionsyre omrøres med 350 ml morpholin under opvarmning til tilbagesvaling i 24 timer. Reaktionsblandingen afkøles og fordeles mellem ethylacetat og 2 N saltsyre. Ethylacetatfaserne ekstraheres 6 gange med 500 ml 5 N saltsyre. De samlede saltsyreekstrakter indstil-20 les på en pH-værdi på 5-6 med koncentreret natriumhydroxid-opløsning, og de krystaller, der fremkommer derved, frasuges og tørres ved 50°C under højvakuum. På denne måde fås 198 g 3-chlor-4-morpholino-benzoyl-propionsyre-morpholinamid med smp.: 94-102°C. Efter omkrystallisation fra en blanding af 25 ethylacetat og petroleumsether er smeltepunktet steget til 103-106°C.
Eksempel 6
Til 1 g 6-(3-amino-4-morpholino-phenyl)-4,5-dihydro-3(2H)--pyridazinon sættes 9 ml vand og 9 ml koncentreret salt-30 syre, og der diazoteres ved 0-5°C med en opløsning af 0,29 g natriumnitrit i 1 ml vand. Efter 15 minutter ødelægges overskud af nitrit i opløsningen ved tilsætning af urinstof, og til reaktionsblandingen sættes en opløsning af 1,8 g kobber- 148772 16 (I)-chlorid i 9 ml vand og 9 ml koncentreret saltsyre. Nu hæves reaktionstemperaturen fra 0-5°C til 25°C, og der omrøres ved 25°C i yderligere 3 timer. Reaktionsblandingen omrøres ved 40°C i yderligere 2 timer, hvorpå den indstilles 5 på en svagt alkalisk pH-værdi på 10, ethylacetat tilsættes, og der filtreres gennem Hyflo. Den organiske fase fraskilles, og den vandige fase af filtratet ekstraheres yderligere to gange med ethylacetat. Alle opsamlede organiske faser forenes, tørres over natriumsulfat og inddampes. Den 6-(4-10 -morpholino-3-chlor-phenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, der fremkommer som remanens, krystalliserer spontant med et smeltepunkt på 188-192°C.
Den 6-(3-amino-4-morpholino-phenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, der anvendes som udgangsmateriale, fremstilles på 15 følgende måde: 90 g 6-(4-morpholino-3-nitrophenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon [J. Het. Chem. 15, 881 (1978)] hydrogeneres ved stuetemperatur og normaltryk i 2,7 liter ethanol med 9 g 5%’s palladium-på-kul-katalysator. Reaktionsblandingen fil-20 treres, og ethanolfiltratet inddampes. Katalysatoren opslæm-mes i 1 N saltsyre, frafiltreres og eftervaskes med 1 N saltsyre. De vandige faser indstilles på en pH-værdi på 6 med koncentreret natriumhydroxidopløsning, og det fremkomne produkt frasuges og eftervaskes med vand. Det produkt,
25 der fremkommer på denne måde, forenes med inddampningsrema-nensen af ethanolfiltratet og opløses i dimethylformamid under opvarmning, behandles med aktivkul og filtreres over Hyflo, hvorefter der ved afkøling af filtratet og tilsætning af vand udkrystalliserer 6-(3-amino-4-morpholino-phen-30 yl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, der smelter ved 249-253°C
efter tørring ved 100°C under højvakuum.
' Eksempel 7 1 g 6-(3-chlor-4-amino-phenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon 148772 17 omrøres med 1,7 g 2,21-dibrom-diethylether, 2,5 ml diiso-propylethylamin og 10 ml dimethylformamid ved 100 C under opvarmning i 18 timer. Reaktionsblandingen afkøles og fordeles mellem ethylacetat og 5 N saltsyre. Saltsyreekstrak-5 terne indstilles på en pH-værdi på 6 med natriumhydroxidopløsning og ekstraheres med methylenchlorid. De opsamlede, organiske faser vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Der fremkommer 1 g rå 6-(4-morpholino-3-chlor--phenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, der smelter ved 10 183-185°C efter omkrystallisation fra ethanol.
Den 6-(3-chlor-4-amino-phenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, der er nødvendig som udgangsmateriale, fremstilles på følgende måde: 4-Acetylamino-benzoylpropionsyre, der er fremstillet ved 15 Friedel-Crafts-acylering af acetanilid med ravsyreanhydrid, omdannes til 3-chlor-4-acetylamino-benzoylpropionsyre analogt med den i eksempel 2 beskrevne måde. Denne 3-chlor-4--acetylamino-benzoylpropionsyre omdannes til 3-chlor-4-amino--benzoylpropionsyre (smp. i urenset tilstand: 156-158°C) 20 ved hydrolyse i 18%'s saltsyre. Analogt med eksempel 1 fås 6- (3-chlor-4-amino-phenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon (smp. i urenset tilstand: 225-230°) ud fra 3-chlor-4-amino--benzoylpropionsyren ved omsætning med hydrazin.
Eksempel 8 25 Analogt med eksempel 1 opvarmes 7 g 3 fluor-4-morpholino--benzoylpropionsyre sammen med 1,32 ml hydrazinhydrat og 90 ml ethanol til tilbagesvaling i 2 timer. Reaktionsblandingen afkøles til 0°C og videreomrøres ved denne temperatur i 1 time, og de fremkomne krystaller frasuges og efter-30 vaskes med ringe mængder ethanol. Ved tørring af krystallerne ved 50°C under højvakuum fremkommer 6,25 g 6-(3-fluor-phenyl-4-morpholino)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon med smp.: 167-170°C.
148772 18
Den 3-fluor-4-morpholino-benzoylpropionsyre, der anvendes som udgangsmateriale, fremstilles på følgende måde: 33 g 3,4-di-fluor-benzoylpropionsyre (fremstillet ved Frie-del-Crafts-acylering af 1,2-di-fluorbenzen med ravsyrean-5 hydrid i nærværelse af aluminiumchlorid) opvarmes sammen med 60 ml morpholin til 150°C under omrøring i 20 timer. Reaktionsblandingen afkøles og opløses i ethylacetat, og denne opløsning vaskes med 2 N saltsyre og ekstraheres med 5 N saltsyre. 5 N Saltsyreekstrakterne indstilles på en 10 pH-værdi på 6 med koncentreret natriumhydroxidopløsning, og den suspension, der fremkommer derved, ekstraheres med ethylacetat. De organiske faser vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Den krystallinske remanens (31,7 g) opvarmes til tilbagesvaling i 10 timer sammen med 15 18 g kaliumhydroxid, 180 ml vand og 180 ml ethanol, afkøles, inddampes og fordeles mellem vand og ethylacetat. De vandige faser indstilles på en pH-værdi på 5, og den 3-fluor--4-morpholino-benzoylpropionsyre, der fremkommer derved, frasuges og tørres (smp.: 164-168°C).
20 Eksempel 9 5,8 g 4-morpholino-3-trifluormethyl-benzoyl-propionsyre--morpholinamid opvarmes sammen med 2,2 ml hydrazinhydrat og 90 ml 50%'s eddikesyre til tilbagesvaling i 1 time under omrøring. Reaktionsblandingen afkøles, inddampes på en rota-25 tionsfordamper, en ringe mængde vand tilsættes, blandingen indstilles på en pH-værdi på 6 med 2 N sodaopløsning og ekstraheres med methylenchlorid. Methylenchloridekstrakterne vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Ved omkrystallisation af remanensen fra en blanding af ethanol 30 og petroleumsether fås 6-(3-trifluormethyl-4-morpholino-phen-yl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon med smp.: 163-166°C.
Det 4-morpholino-3-trifluormethyl-benzoylpropionsyre-morph-olinamid, der er nødvendigt som udgangsmateriale, fremstilles 148772 19 på følgende måde: 12.3 g o-(4-chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-4-morpholino--acetonitril [J. Het. Chem. 15, 883 (1978)] opløses i 150 ml tetrahydrofuran, og 5 ml 30%'s ethanolisk kaliumhydroxidop- 5 løsning tilsættes under omrøring. Reaktionsblandingen videre-omrøres ved 5°C i 15 minutter, hvorefter der under samme betingelser dråbevis tilsættes en opløsning af 5,9 g acrylsyre-ethylester i 100 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen videreomrøres ved stuetemperatur i 1 time og koncentreres 10 dernæst på en rotationsfordamper. Til den fremkomne remanens sættes toluen tre gange, og dette afdampes igen på rotationsfordamperen. Den remanens, der fremkommer på denne måde, tages op i ether og filtreres klar. Ved inddampning af filtratet fås 14,3 g rå Y-cyano-γ-(4-chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-15 -γ-(4-morpholino)-smørsyreethylester, der hydrolyseres i to trin som angivet nedenfor.
12.3 g Y-cyano-γ-(4-chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-Y-(4--morpholino)-smørsyreethylester omrøres sammen med 75 ml eddikesyre og 32 ml vand i 2 timer under opvarmning til 20 100°C. Reaktionsblandingen inddampes på en rotationsfordam per, og remanensen opløses i 250 ml ethanol og 9,2 ml vand. Reaktionsblandingen indstilles alkalisk med fast kaliumhydroxid, yderligere 1,9 g fast kaliumhydroxid tilsættes, og der omrøres under opvarmning til tilbagesvaling i 30 mi-25 nutter og ved stuetemperatur i 16 timer.
Reaktionsblandingen inddampes, remanensen fordeles mellem ethylacetat og vand, de vandige faser indstilles til sur reaktion med koncentreret saltsyre og ekstraheres med ethylacetat. Ved inddampning af denne ekstrakt fås 6,2 g 4-chlor-30 -3-trifluormethyl-benzoylpropionsyre med smp.: 87-96°C. Det urensede materiale videreanvendes direkte på følgende måde: 3 g 4-chlor-3-trifluormethyl-benzoyl-propionsyre omrøres 148772 20 sammen med 6,5 ml morpholin i 20 timer under opvarmning til tilbagesvaling. Reaktionsblandingen afkøles, tages op i eddikesyr eethy lester og vaskes med 1 N saltsyre og vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Som remanens fremkommer 5 3,2 g urenset 4-morpholino-3-trifluormethyl-benzoylpropion- syre-morpholinamid, der kan videreanvendes direkte. Efter omkrystallisation fra en blanding af ether og petroleums-ether fås krystaller med smp.: 76-79°C.
Eksempel 10 10 Til en suspension af 10 g 6-(3-amino-4-morpholino-phenyl)--4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon (fremstillet på den i eksempel 6 angivne måde), 6,2 ml di-isopropylethylamin og 120 ml dimethylformamid dryppes en opløsning af 3,5 ml eddikesyre-anhydrid i 30 ml dimethylformamid. Reaktionsblandingen vide-15 reomrøres ved stuetemperatur i 48 timer og inddampes dernæst på en rotationsfordamper. Remanensen fordeles mellem ethyl-acetat og 2 N saltsyre. Saltsyreekstrakterne forenes og indstilles basisk med koncentreret natriumhydroxidopløsning.
Det produkt, der fremkommer herved, frasuges, vaskes med 20 vand og tørres under højvakuum. Ved omkrystallisation fra en blanding af dimethylformamid og ethanol og rensning over aktivkul fås 7,5 g 6-(3-acetamino-4-morpholino-phenyl)-4,5--dihydro-3(2H)-pyridazinon med smp.: 240-242°C.
Eksempel 11 25 2,2 g 6-(4-amino-3-methyl-phenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyrid azinon omrøres ved 100°C i 6 timer sammen med 5,5 ml diiso-propylethylamin, 3,7 g dibromdiethylether og 11 ml dimethylformamid. Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur, og ethylacetat tilsættes. Det diisopropylamin-hydrobromid, der 30 fremkommer herved, frasuges og eftervaskes med ethylacetat.
De forenede filtrater vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Remanensen chromatograferes over sili-cagel. Efter fraskillelse af upolære urenheder med en blanding af toluen og ethylacetat i forholdet 1:1 elueres 6-(4- 148772 21 -morpholino-3-methyl-phenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinonen med ethylacetat, og den smelter ved 208-211°C efter omkrystallisation fra en blanding af methylenchlorid og petrole-umsether.
5 Den 6-(4-amino-3-methyl-phenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridaz-inon, der er nødvendig som udgangsmateriale, fremstilles på følgende måde:
Ud fra 70 g N-acetyl-l,2-toluidin fremstilles på gængs måde ved hjælp af 47 g ravsyreanhydrid og 234 g aluminiumchlorid 10 i 2000 ml tetrachlorethan 50 g 3-(3-methyl-4-acetamido-benz-oyl)-propionsyre med smp.: 150-160°C som råprodukt. Derudfra fås 28 g rå 3-(4-amino-3-methyl-benzoyl)-propionsyre ved hydrolyse i 18%'s saltsyre. Analogt med eksempel 1 fås 2,6 g 6-(4-amino-3-methyl-phenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon 15 med smp.: 215-225°C ud fra 6 g 3-(4-amino-3-methyl-benzoyl)--propionsyre og 1,7 ml hydrazinhydrat i 70 ml ethanol.
Eksempel 12 25 g 3-amino-4-morpholino-benzoylpropionsyre opløses i 24,2 g koncentreret saltsyre og 70 ml vand og diazoteres ved 0°C 20 med en opløsning af 7,7 g natriumnitrit i 40 ml vand. Nu afkøles et reagens, der er fremstillet ved blanding af en opløsning af 27 g kaliumcyanid i 50 ml vand med en til 60°C opvarmet opløsning af 24,2 g kobbersulfat-pentahydrat i 95 ml vand, til stuetemperatur, og det sættes til diazonium-25 opløsningen ved 0-5°C. Reaktionsblandingen videreomrøres derefter ved stuetemperatur i 16 timer, fortyndes med vand, indstilles på en pH-værdi på 14 med koncentreret natriumhydroxidopløsning og vaskes tre gange med ethylacetat. De vandige faser renses med aktivkul, indstilles på en pH-værdi 30 på 2 med koncentreret saltsyre og ekstraheres med ethylacetat. De organiske ekstrakter filtreres klare, vaskes med 2 N saltsyre og med vand, tørres over natriumsulfat og ind-
Claims (2)
148772 dampes. Der fås 16 g rå 3-cyan-4-morpholino-benzoylpropion-syre, der omsættes med hydrazinhydrat analogt med eksempel 1. Der fremkommer 6-(3-cyan-4-morpholino-phenyl)-4,5-dihydro--3(2H)-pyridazinon med smp.: 212-214°C efter omkrystallisa-5 tion fra en blanding af methylenchlorid og dimethylformamid. Den 3-amino-4-morpholino-benzoylpropionsyre, der er nødvendig som udgangsmateriale/ fremstilles ved omsætning af 3-ni-tro-4-chlor-benzoylpropionsyre med morpholin analogt med eksempel 8 og reduktion af den 3-nitro-4-morpholino-benzoyl-10 propionsyre, der fremkommer derved. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 6-(4-morpholino-phenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinoner med den almene formel 15 °CZyN—>=o (i) R hvor R betyder et halogenatom, en amino-, acetylamino-, methyl-, cyano-, methoxy- eller trifluormethylgruppe, eller de tautomere former af forbindelserne, eller syreadditionssalte deraf, når R betyder en aminogruppe, kendeteg-20 net ved, at man a) omsætter en ketocarboxylsyre med formlen Nj ^-c-ch2ch2cooh (II) W eller et reaktionsdygtigt derivat af en sådan ketocarboxylsyre, hvor R har den i forbindelse med formlen (I) angivne 25 betydning, med hydrazin, eller b) omsætter en forbindelse med formlen 148772 Y-<f>O0 R hvor R har den i forbindelse med formlen (I) angivne betydning, og Y betyder en gruppe, der kan fraspaltes sammen med hydrogen, med morpholin, eller 5 c) omsætter en forbindelse med formlen H2N'0^( ^=0 (IV) R^- hvor R har den ovennævnte betydning med et diethyletherderivat med formlen .CH0-CH0-X 0^ 2
2 (V) ^ch2-ch2-x 10 hvor X betyder en gruppe, der kan fraspaltes sammen med hydrogen, eller d) i en forbindelse med formlen NSNX® ® Θ hvor X betyder en anion af en mineralsyre, indfører et 15 halogenatom eller en cyanogruppe som R i nærværelse af kobber eller et kobber-I-salt, eller e) halogenerer en forbindelse med formlen
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH144381 | 1981-03-04 | ||
| CH144381 | 1981-03-04 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK91782A DK91782A (da) | 1982-09-05 |
| DK148772B true DK148772B (da) | 1985-09-23 |
| DK148772C DK148772C (da) | 1986-05-12 |
Family
ID=4210578
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK91782A DK148772C (da) | 1981-03-04 | 1982-03-03 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-(4-morpholinophenyl)-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinoner eller syreadditionssalte deraf |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4613599A (da) |
| EP (1) | EP0059688B1 (da) |
| JP (1) | JPS57158762A (da) |
| AT (1) | ATE13294T1 (da) |
| AU (1) | AU558039B2 (da) |
| CA (1) | CA1180703A (da) |
| CY (1) | CY1396A (da) |
| DD (1) | DD209461A5 (da) |
| DE (1) | DE3263497D1 (da) |
| DK (1) | DK148772C (da) |
| ES (4) | ES8308561A1 (da) |
| FI (1) | FI72718C (da) |
| GB (1) | GB2094302B (da) |
| GR (1) | GR81397B (da) |
| HK (1) | HK87687A (da) |
| HU (1) | HU191083B (da) |
| IE (1) | IE52672B1 (da) |
| IL (1) | IL65161A (da) |
| MY (1) | MY8700736A (da) |
| NO (1) | NO158135C (da) |
| NZ (1) | NZ199892A (da) |
| PT (1) | PT74520B (da) |
| SG (1) | SG59587G (da) |
| ZA (1) | ZA821397B (da) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4734415A (en) * | 1982-08-13 | 1988-03-29 | Warner-Lambert Company | Substituted 4,5-dihydro-6-(substituted)-phenyl-3(2H)-pyridazinones and 6-(substituted) phenyl-3(2H)-pyridazinones |
| GB8400863D0 (en) * | 1984-01-13 | 1984-02-15 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| GB8426804D0 (en) * | 1984-10-23 | 1984-11-28 | Ciba Geigy Ag | Pyridazinones preparations |
| JPS61158969A (ja) * | 1984-12-24 | 1986-07-18 | ワーナー‐ランバート・コンパニー | ４，５‐ジヒドロ‐４，４‐ジアルキル‐６‐（置換）フエニル‐３（２ｈ）‐ピリダジノン類 |
| IL79280A (en) * | 1985-07-05 | 1990-07-12 | Smith Kline French Lab | 4-(6-oxo-dihydro or tetrahydropyridazin-3-yl)benzene derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4970210A (en) * | 1987-07-17 | 1990-11-13 | Abbott Laboratories | Triazinone lipoxygenase compounds |
| DE3735207A1 (de) * | 1987-10-17 | 1989-04-27 | Basf Ag | Mittel auf der basis von phenylpyridazinon-derivaten zur wachstumsfoerderung und fettreduktion bei tieren |
| EP2970145B1 (en) * | 2013-03-11 | 2020-05-06 | The Broad Institute, Inc. | Compounds and compositions for the treatment of cancer |
| US11897867B2 (en) | 2017-08-04 | 2024-02-13 | Bayer Aktiengesellschaft | 6-phenyl-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one derivatives as PDE3A and PDE3B inhibitors for treating cancer |
| JOP20200024A1 (ar) | 2017-08-04 | 2020-02-02 | Bayer Ag | مركبات ثنائي هيدروكساديازينون |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1488330A (en) * | 1923-02-01 | 1924-03-25 | Everitt James | Clothes-hanging bar formed of hinged-together members |
| IL37788A0 (en) * | 1970-10-09 | 1971-12-29 | American Cyanamid Co | New pyridazinone compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB1383906A (en) * | 1971-02-22 | 1974-02-12 | Bdh Pharmaceuticals Ltd | Pyridazinones |
| US3975388A (en) * | 1971-02-22 | 1976-08-17 | Bdh Pharmaceuticals Limited | Pyridazinones |
| GB1488330A (en) * | 1973-12-19 | 1977-10-12 | Smith Kline French Lab | Dihydropyridazinones |
| DE2854191A1 (de) * | 1978-12-15 | 1980-07-03 | Basf Ag | Dihydropyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel |
-
1982
- 1982-02-26 FI FI820699A patent/FI72718C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-02-26 DE DE8282810090T patent/DE3263497D1/de not_active Expired
- 1982-02-26 AT AT82810090T patent/ATE13294T1/de active
- 1982-02-26 EP EP82810090A patent/EP0059688B1/de not_active Expired
- 1982-03-02 CY CY139682A patent/CY1396A/xx unknown
- 1982-03-02 CA CA000397433A patent/CA1180703A/en not_active Expired
- 1982-03-02 GB GB8205989A patent/GB2094302B/en not_active Expired
- 1982-03-02 ES ES510055A patent/ES8308561A1/es not_active Expired
- 1982-03-02 GR GR67459A patent/GR81397B/el unknown
- 1982-03-03 DK DK91782A patent/DK148772C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-03-03 IL IL65161A patent/IL65161A/xx unknown
- 1982-03-03 NO NO820670A patent/NO158135C/no unknown
- 1982-03-03 ZA ZA821397A patent/ZA821397B/xx unknown
- 1982-03-03 DD DD82237856A patent/DD209461A5/de unknown
- 1982-03-03 NZ NZ199892A patent/NZ199892A/en unknown
- 1982-03-03 HU HU82652A patent/HU191083B/hu unknown
- 1982-03-03 IE IE478/82A patent/IE52672B1/en unknown
- 1982-03-03 PT PT74520A patent/PT74520B/pt unknown
- 1982-03-03 AU AU81065/82A patent/AU558039B2/en not_active Ceased
- 1982-03-04 JP JP57033169A patent/JPS57158762A/ja active Pending
-
1983
- 1983-02-23 ES ES520022A patent/ES8403892A1/es not_active Expired
- 1983-02-23 ES ES520023A patent/ES8403893A1/es not_active Expired
- 1983-02-23 ES ES520024A patent/ES520024A0/es active Granted
-
1985
- 1985-07-24 US US06/758,833 patent/US4613599A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-05-05 US US06/859,684 patent/US4654340A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-28 US US06/935,901 patent/US4704391A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-07-22 SG SG595/87A patent/SG59587G/en unknown
- 1987-11-26 HK HK876/87A patent/HK87687A/xx unknown
- 1987-12-30 MY MY736/87A patent/MY8700736A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4376771A (en) | 6-(p-Acylaminophenyl)-4,5-dihydropyridaz-3-ones and therapeutic agents containing said compounds | |
| HU179022B (en) | Process for producing substituted 2-bracket-2-benzimidasolyl-bracket closed-pyridines | |
| PT87700B (pt) | Processo para a preparacao de um novo composto de pirazolopiridina | |
| US4284768A (en) | 1,2-Dihydro-4-amino-2-oxo-3-quinoline-carboxylic acid derivatives | |
| HU183125B (en) | Process for producing 4-amino-3-bracket-carboxy or cyano-bracket closed-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphtridine derivatives | |
| JPS6157587A (ja) | 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤 | |
| JPS59139365A (ja) | ６−（アシルアミノアリ−ル）−３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体、その製法及び用途 | |
| DK148772B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-(4-morpholinophenyl)-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinoner eller syreadditionssalte deraf | |
| EP0198456A2 (en) | 1,7-Naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same | |
| US4857644A (en) | Aryl sulfonopiperazines as anti-inflammatory agents | |
| HU190377B (en) | Process for preparing theophyllinyl-alkyl-oxadiazoles | |
| US4104388A (en) | 3-Substituted benzisothiazole, 1,1-dioxides | |
| CS207619B2 (en) | Method of making the new derivatives of 5,11-dihydro-6h-pyrido 2,3-b 1,4 benzodiazepin-6-on | |
| CS259516B2 (en) | Method of new heterocyclic compounds production | |
| US4100286A (en) | 2-(Substituted heterocyclic amine)benzoic acids | |
| JPH03106875A (ja) | １―（３―ピリジルメチル）フタラジン誘導体 | |
| NO140012B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive derivater av naftyridin | |
| US4624951A (en) | Substituted pyridazinones, pharmaceutical preparations containing these compounds, and the use thereof | |
| US3478028A (en) | 4-substituted-1-hydroxylaminophthalazines | |
| JPS60169480A (ja) | イミダゾ−ル誘導体 | |
| JPS6229585A (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
| JPS6019317B2 (ja) | チエノチアジン誘導体及びその製造方法 | |
| US3931204A (en) | Thieno[3,4-d]pyrimidines | |
| US4533664A (en) | Antithrombotic N-(6-chloro-pyrazin-2-yl)-4-Hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide derivatives, composition, and method of use | |
| JPS6160832B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AHB | Application shelved due to non-payment | ||
| PBP | Patent lapsed |