NO158135B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive pyridazinoner. - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive pyridazinoner. Download PDFInfo
- Publication number
- NO158135B NO158135B NO820670A NO820670A NO158135B NO 158135 B NO158135 B NO 158135B NO 820670 A NO820670 A NO 820670A NO 820670 A NO820670 A NO 820670A NO 158135 B NO158135 B NO 158135B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- acid
- compound
- group
- dihydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical class CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- -1 amino- Chemical group 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 5
- LHRUACHNNLJVOE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-morpholin-4-ylphenyl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical class N1C(=O)CCC(C=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)=N1 LHRUACHNNLJVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 8
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 7
- OTBCJVZKWRUAEF-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-4-morpholin-4-ylphenyl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical group ClC1=CC(C=2CCC(=O)NN=2)=CC=C1N1CCOCC1 OTBCJVZKWRUAEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- AUKYRFDQXVZSIJ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-amino-4-morpholin-4-ylphenyl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound NC1=CC(C=2CCC(=O)NN=2)=CC=C1N1CCOCC1 AUKYRFDQXVZSIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N ethyl butyrate Chemical compound CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 4
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GNEJHOYDNHBIDB-UHFFFAOYSA-N 3-(3-fluoro-4-morpholin-4-ylphenyl)-2-methyl-3-oxopropanoic acid Chemical compound FC1=CC(C(=O)C(C(O)=O)C)=CC=C1N1CCOCC1 GNEJHOYDNHBIDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UCEMUFCUGQQWFE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-amino-3-methylphenyl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC(C=2CCC(=O)NN=2)=C1 UCEMUFCUGQQWFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOYDNIKZWGIXJT-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1F GOYDNIKZWGIXJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REPQGIYXLAXARR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-[4-morpholin-4-yl-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-oxopropanoic acid;morpholine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCOCC1.FC(F)(F)C1=CC(C(=O)C(C(O)=O)C)=CC=C1N1CCOCC1 REPQGIYXLAXARR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZSXEZOLBIJVQK-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O BZSXEZOLBIJVQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMRQXENSNXICDK-UHFFFAOYSA-N 3-(3-amino-4-morpholin-4-ylphenyl)-2-methyl-3-oxopropanoic acid Chemical compound NC1=CC(C(=O)C(C(O)=O)C)=CC=C1N1CCOCC1 VMRQXENSNXICDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFSYTWMBQVUKMI-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-4-morpholin-4-ylphenyl)-2-methyl-3-oxopropanoic acid;morpholine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCOCC1.ClC1=CC(C(=O)C(C(O)=O)C)=CC=C1N1CCOCC1 BFSYTWMBQVUKMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNHGUFLJURHILY-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methyl-4-morpholin-4-ylphenyl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1=CC(C=2CCC(=O)NN=2)=CC=C1N1CCOCC1 SNHGUFLJURHILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMEKQKBAEVBMSD-UHFFFAOYSA-N 3-(4-amino-3-chlorophenyl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=CC=C1C1=NNC(=O)CC1 CMEKQKBAEVBMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYDMMLPYMCYBET-UHFFFAOYSA-N 3-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-methyl-3-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(=O)C1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 TYDMMLPYMCYBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXGYTOWQWYQITR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-amino-3-methylphenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC1=CC(C(=O)CCC(O)=O)=CC=C1N JXGYTOWQWYQITR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- ZKWFSTHEYLJLEL-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCOCC1 ZKWFSTHEYLJLEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOZVXADQAHVUSV-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(2-bromoethoxy)ethane Chemical compound BrCCOCCBr FOZVXADQAHVUSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LACOZSJPOFMDFK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-(4-morpholin-4-yl-3-nitrophenyl)-3-oxopropanoic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(=O)C(C(O)=O)C)=CC=C1N1CCOCC1 LACOZSJPOFMDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- WRCLTFMGLFZDBI-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dichlorophenyl)-2-methyl-3-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 WRCLTFMGLFZDBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEFJMVAXGSOMAE-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dichlorophenyl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1=NNC(=O)CC1 CEFJMVAXGSOMAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUVOSBVRAMZYQC-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-difluorophenyl)-2-methyl-3-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 YUVOSBVRAMZYQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZZHJMQMYSJQIM-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromo-4-morpholin-4-ylphenyl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound BrC1=CC(C=2CCC(=O)NN=2)=CC=C1N1CCOCC1 MZZHJMQMYSJQIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTXIKSAEWZKAJB-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-4-morpholin-4-ylphenyl)-2-methyl-3-oxopropanoic acid Chemical compound ClC1=CC(C(=O)C(C(O)=O)C)=CC=C1N1CCOCC1 WTXIKSAEWZKAJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBCXOKGYYHOBGI-UHFFFAOYSA-N 3-(3-cyano-4-morpholin-4-ylphenyl)-2-methyl-3-oxopropanoic acid Chemical compound N#CC1=CC(C(=O)C(C(O)=O)C)=CC=C1N1CCOCC1 JBCXOKGYYHOBGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVZZMAKKSKCONF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-acetamido-3-chlorophenyl)-2-methyl-3-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(=O)C1=CC=C(NC(C)=O)C(Cl)=C1 SVZZMAKKSKCONF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGRRDHAJYZWLGI-UHFFFAOYSA-N 3-(4-acetamidophenyl)-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 WGRRDHAJYZWLGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYKOJGQXBGKRCF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-amino-3-chlorophenyl)-2-methyl-3-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(=O)C1=CC=C(N)C(Cl)=C1 TYKOJGQXBGKRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFMRATGFXRRBBI-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chloro-3-nitrophenyl)-2-methyl-3-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 OFMRATGFXRRBBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSGYMLDMYPAMFV-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical class N1C(=O)CCC(C=2C=CC=CC=2)=N1 KSGYMLDMYPAMFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFBPMFFCDZBMHW-UHFFFAOYSA-N 4-(4-acetamido-3-methylphenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(=O)CCC(O)=O)C=C1C JFBPMFFCDZBMHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MSPAJKXSBWXTPA-UHFFFAOYSA-N COCCOC.COCCOC.COCCOC Chemical compound COCCOC.COCCOC.COCCOC MSPAJKXSBWXTPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004157 Nitrosyl chloride Substances 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052787 antimony Inorganic materials 0.000 description 1
- WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N antimony atom Chemical compound [Sb] WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127217 antithrombotic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M chlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MQYQOVYIJOLTNX-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;n,n-dimethylformamide Chemical compound ClCCl.CN(C)C=O MQYQOVYIJOLTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940101209 mercuric oxide Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;ethanol Chemical compound CCO.CN(C)C=O QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUXOITLWNAXUCR-UHFFFAOYSA-N n-[2-morpholin-4-yl-5-(6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazin-3-yl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(C=2CCC(=O)NN=2)=CC=C1N1CCOCC1 DUXOITLWNAXUCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIJXMUOJNZXYHU-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylpropan-2-amine;hydrobromide Chemical compound [Br-].CC(C)[NH2+]C(C)C KIJXMUOJNZXYHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019392 nitrosyl chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N o-toluidine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)
- Chemical And Physical Treatments For Wood And The Like (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Treating Waste Gases (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåte til fremstilling
av terapeutisk aktive 6-(4-morfolinofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinoner.
I DE-OS 22 07 517 beskrives bl.a. i fenylresten i p-stilling med en heterocyklisk substituert 6-fenyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinoner, som har en anti-hypertensiv virkning.
Overraskende ble det funnet at de nye forbindelser med den generelle formel I
hvori R betyr et halogenatom, amino-, acetylamino-, metyl-,
cyano-, metoksy eller trifluormetylgruppen og deres tautomere former eller syreaddisjonssalter herav, når R betyr en aminogruppe, har en utpreget antitrombotisk virkning.
Halogenatomer er i første rekke klor- eller bromatomer, kan imidlertid også være fluor- eller jodatomer.
Forbindelsene med formel I har verdifulle farmakologiske egen-skaper. Således har de eksempelvis utpreget antitrombotisk virkning. Dette kan eksempelvis påvises på marsvin ved hjelp av hemming av trombocytopeni eller induksjon ved ADP (Trombo-embolisme, redigert av J.R.Mitchell & J.G.Doment, Academic Press (1977), s. 36) i dosisområdet på ca. 30 til 300 mg/kg
p.o. ved hjelp av Forssman-reaksjonen (Trombosis, Haemostasis 42, 100 (1979)) i dosisområdet fra ca. 100 til 300 mg/kg p.o.
og ved hjelp av hemming av den på en bomullstråd dannede trom-bose i en ekstrakorporeal shunt på rotte (metode analogtTrom-bosis,Haemostasis 12, 1 (1966) i dosisområdet på ca. 5 til 50 mg/kg p.o., samt ved hjelp av hemming av den ex vivo ved hjelp av kollagen eller arakinonsyre induserte plateaggregasjon etter foregående perorale applikasjon av det virksomme stoff i doser på 50 til 300 mg/kg. Forbindelsene med den generelle
formel I er følgelig godt egnet til behandling av trombotiske sykdommer og kan anvendes som virksomme stoffer i antitrombotiske legemidler.
Av spesiell interesse i denne oppfinnelse er forbindelser, hvori R har betydning av et klor- eller bromatom. Spesielt å nevne er 6-(4-morfolino-3-klorfenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyri-dazinon. Videre av interesse er forbindelser med formel I, hvori R betyr en amino-, acetylamino- eller cyanogruppe. Videre er det dessuten spesielt å nevne 6-(3-amino-4-morfolino-fenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, 6-(3-acetamino-4-morfo-linofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon og 6-(3-cyan-4-mor-folinofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
De nye forbindelser med formel I fåes, idet
a) en ketokarboksylsyre med formel II
eller et reaksjonsdyktig derivat av en slik ketokarboksylsyre,
hvori R har den under formel I angitte betydning, omsettes med hydrazin, eller
b) en forbindelse med formel III
hvori R har den under formel I angitte betydning, og Y betyr
en sammen med hydrogen avspaltbar gruppe, fortrinnsvis halogen, omsettes med morfolin, eller
c) en forbindelse med formel IV
omsettes med et dietyleterderivat med formel V
hvori X betyr en sammen med hydrogen avspaltbar gruppe, eller
d) i en forbindelse med formel VI
hvori X betyr et anion av en mineralsyre, i nærvær av kobber
eller-.ét kobber-I-salt innføres et halogenatom eller en cyanogruppe som R, eller
e) en forbindelse med formel VII
halogeneres, eller
f) i en forbindelse med formel VIII
reduseres nitrogruppen selektivt til aminogruppen, og hvis ønsket, overføres en dannet forbindelse med formel I, hvori R betyr en aminogruppe, til én acetylaminogruppe, og hvis ønsket, overføres en dannet forbindelse med formel I, hvori R betyr en aminogruppe til et syreaddisjonssalt, og hvis ønsket, overføres dannede syreaddisjonssalter av forbindelsen med formel I til en forbindelse med fri aminogruppe. a) Fortrinnsvis anvender man det i hydratform foreliggende hydrazinhydrat, som anvendt i overskudd også samtidig kan tjene som oppløsningsmiddel. Mer hensiktsmessig er det imidlertid å tilsette et ekstra oppløsningsmiddel. Som inerte oppløs-ningsmidler egner det seg fortrinnsvis alkoholer som f.eks. metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, isoamylalkohol, gly-koler eller deres etere som etylenglykol, dietylenglykol, etylenglykolmonometyl- eller -monoetyleter (metylglykol eller etylglykol), videre etere, spesielt vannoppløselige etere som tetrahydrofuran, dioksan eller etylenglykoldimetyleter (di-glyme), videre vann samt blandinger av disse oppløsningsmidler med hverandre, spesielt blandinger med vann, f.eks. vandig etanol. Reaksjonstemperaturene ligger hensiktsmessig mellom ca. 20 og ca. 200°C, fortrinnsvis mellom 60 og 80°C. Som reaksjonsdyktige derivater av ketokarboksylsyre med formel II egner seg det eksempelvis esterene, spesielt laverealkyl-estere, som f.eks. metyl- eller også etylester. Videre kan det dessuten anvendes syreamider og syrehalogenidene av syrene med formel II, spesielt syrekloridene eller syrebromidene. Ytterligere egnede reaksjonsdyktige derivater av karboksylsyre med formel II kan dannes under reaksjonen in situ. Dertil hører eksempelvis hydrazonene med formel R^-C(=N-NH2)-CH2~CH2-COOH, hydrazidene med formel R^CO-CI^-Cr^-NH-Nr^ og hydrazonene av hydrazidene med formel hvori R^har betydningen av resten
De in situ dannede utgangsstoffer fremstilles av ketokarbok-sylsyrene med formel II og isoleres ikke fra reaksjonsblandingen, men omsettes videre til forbindelsene med formel I. b) Det anvendte morfolin anvendes fortrinnsvis som fri base i overskudd, kan imidlertid også anvendes i form av syreaddisjonssalt, eksempelvis som hydrohalogenid, som f.eks. hydro-klorid.
Ved anvendelse av et bare lite overskudd av morfolin som fri base og ved anvendelse av morfolin som syreaddisjonssalt er det hensiktsmessig å tilsette i tillegg en støkiometrisk ekvi-valent mengde f.eks. av et tertiært alkylamin, som trietylamin eller N-etyldiisopropylamin.
Den omtalte omsetning av forbindelser med formel III med morfolin foregår eventuelt i nærvær av et oppløsningsmiddel, fortrinnsvis et aprotisk oppløsningsmiddel. Eksempler for foretrukket anvendbare oppløsningsmidler er etere, som f.eks. dietyleter og tetrahydrofuran, spesielt alifatiske ketoner og estere, som f.eks. aceton, metyletylketon og etylacetat, aromatiske hydrokarboner, som f.eks. benzen, toluen eller xy-len, samt acetonitril. Spesielt foretrukket kan omsetningen
i utføres i dietyleter eller acetonitril.
Omsetningene kan utføres ved en temperatur mellom 0-150°C, fortrinnsvis imidlertid mellom værelsestemperatur og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.
i
Fortrinnsvis betyr Y som en sammen med hydrogen avspaltbar gruppe et halogenatom, som f.eks. klor eller brom.
c) Omsetningen av en forbindelse med formel IV med en forbindelse med formel V foregår fortrinnsvis i nærvær av en organisk
base, som f.eks. et tertiært alkylamin, som trietylamin eller N-etyldiisopropylamin.
Den omtalte omsetningen av forbindelser med formel IV med en forbindelse med formel V foregår eventuelt i nærvær av et opp-løsningsmiddel, fortrinnsvis et polart oppløsningsmiddel, som f.eks. dimetylformamid.
Omsetningene kan utføres ved en temperatur mellom 0-200°C, fortrinnsvis imidlertid mellom værelsestemperatur og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.
En sammen med hydrogen avspaltbar gruppe X er allerede definert videre ovenfor under formel III for symbolet Y.
Fortrinnsvis betyr X som en sammen med hydrogen avspaltbar gruppe et halogenatom, som f.eks. klor eller brom. d) Et anion av en mineralsyre er eksempelvis anionet av en halogenhydrogensyre. I tilfellet innføringen av R = fluor
er X ø et fluorid- eller tetrafluorboratanion. Oppvarmingen av en forbindelse med formel VI foregår i det tilfellet når X er et fluorid- eller tetrafluorboratanion, i flussyre eller
i tetrafluorborsyre. Ved innføringen av en cyanogruppe omsetter man eksempelvis diazoniumsaltet med formel VI med kobber-I-cyanid, som er oppløst komplekst i kaliumcyanid. Eksempelvis omsetter man et diazoniumsalt med formel VI med en blanding av kaliumcyanid og kobber-I-sulfatet. Frigjøringen av diazoniumsaltet foregår termisk ved temperaturer mellom 30
og 150°C, fortrinnsvis mellom 30-40°C ved nærvær av et diazo-niumflourid og mellom 100-150°C ved nærvær av et diazoniumtet-rafluorborat.
Diazoteringen av aromatiske aminer foregår eksempelvis med
et alkalimetall-, som f.eks. natriumnitritt, fortrinnsvis ved hjelp av tørr natriumnitritt. Diazoteringen utføres eksempel-
vis ved en temperatur mellom (-) 10 til (+) 10°C, fortrinnsvis ved en temperatur mellom 0-5°C. Ved omsetningen med en mineralsyre får man forbindelser med formel VI, hvori X betyr et anion av én mineralsyre. e) Halogeneringen kan på den ene side utføres under anvendelse av halogen, fortrinnsvis i nærvær av en Lewissyre, f.eks. et
jern-III-, aluminium-, antimon-III- eller tinn-IV-halogenid. Halogeneringen kan på den annen side også utføres ved hjelp
av en halogenoverfører, som f.eks. i nærvær av et tungmetall, eksempelvis jern eller under anvendelse av et halogenerings-middel, som f.eks. hydrogenklorid i nærvær av et oksydasjonsmiddel, som f.eks. hydrogenperoksyd eller et alkalimetall-klorat, f.eks. natriumklorat, et nitrosylhalogenid, f.eks. nitrosylklorid eller -bromid eller et N-halogen-imid, f.eks. N-bromsuccinimid eller -ftalimid.
Den direkte innføring av et jodatom foregår ved anvendelse
av hydrogenjodid i nærvær av et oksydasjonsmiddel, eksempelvis i nærvær av salpetersyre eller kvikksølvoksyd.
De nevnte halogeneringer utføres alt etter betydningen av halo-genatomet ved temperaturer mellom -10°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur, fortrinnsvis ved temperaturer mellom
-5°C og 30°C.
f) Reduksjonen utføres fortrinnsvis katalytisk, eksempelvis i nærvær av en edelmetallkatalysator, som f.eks. platina eller
også palladium på kull ved hjelp av hydrogen. Reduksjonen kan imidlertid også foregå etter de videre ovenfor omtalte metoder, eksempelvis med tinn og saltsyre eller også tinn(II)-klorid, idet imidlertid den katalytiske ovenfor nevnte metode foretrekkes.
En dannet forbindelse med formel I kan man innen rammen av definisjonen av sluttproduktene innføre, modifisere eller av-spalte substituenter, hvori R betyr en fri aminogruppe, kan man omdanne denne ved hjelp av et acyleringsmiddel, eksempelvis et acetylhalogenid eller også eddiksyreanhydrid til en forbindelse med formel I, hvori R har betydningen av en acetylaminogruppe. Acyleringen utføres fortrinnsvis i nærvær av en organisk base som eksempelvis i nærvær av pyridin eller også et tertiært alkylamin, som trietylamin eller N-etyldiisopropylamin.
De omtalte fremgangsmåter kan utføres på vanlig måte ved værelsestemperatur under avkjøling eller oppvarming, ved normaltrykk eller forhøyet trykk, og hvis nødvendig, i nærvær eller fravær av et fortynningsmiddel, katalysator eller kondensa-sjonsmiddel. Hvis nødvendig, kan omsetningene også foregå i atmosfæren av en inert gass, som f.eks. nitrogen.
Utgangsstoffene er kjent, eller hvis de er nye, lar seg frem-stille etter i og for seg kjente metoder. Hvor det viser seg som hensiktsmessig, er de anvendte utgangsstoffer allerede beskrevet i tilknytning til den omtalte fremgangsmåte.
Ketokarboksylsyrer med formel II kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder, eksempelvis for forbindelser med formel II, hvori R betyr et halogenatom eller også en cyanogruppe, ved halogenering eller innføring av en cyanogruppe i en forbindelse med formel X
etter de ovenfor angitte metoder, som utføres på analog mate.
Forbindelser med den generelle formel III er kjent og kan fåes etter den av J.D.Albright et al., J.Het.Chem. 15, 881 (1978) omtalte metode fra den tilsvarende ketokarboksylsyre ved omsetning med hydrazin. På analog måte kan det fåes også utgangs-forbindelser med den generelle formel IV fra de tilsvarende aminoketokarboksylsyrer. Også utgangsforbindelsene med den generelle formel V er kjent og kan eksempelvis fåes fra de tilsvarende dihydrokarboksydietyletere ved forestring med en syre, eksempelvis halogenhydrogensyrer. Dietyleterderivater med formel V lar seg også danne av tilsvarende substituerte alkoholer med formel OH-Cr^-Cr^-X ved foretring.
Utgangsforbindelsen med formel VI og deres fremstilling omtales eksempelvis i DE-OS 22 07 517.
Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformer av en fremgangsmåté ■ hvor man danner et utgangsstoff under reaksjons-betingelsene eller eventuelt anvender det i form av et salt.
En dannet forbindelse med formel I, hvori R betyr en aminogruppe kan, hvis ønsket, overføres i et syreaddisjonssalt på
i og for seg kjent måte. Til fremstilling av syreaddisjonssalter anvendes spesielt slike syrer som er egnet til dannelse av terapeutisk anvendbare salter. Som slike syrer skal det eksempelvis nevnes: ii/hy-drioihalogensyrer, svovelsyrer, fosfor-syrer, salpetersyre, perklorsyre, alifatiske, alicykliske, aromatiske eller heterocykliske karboksyl- eller sulsonsyrer, som maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre eller pyrodruesyre, fenyleddik-syre, benzosyre, p-aminobenzosyre, antralinsyre, p-hydroksy-benzosyre, salicylsyre eller p-aminosalicylsyre, embonsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, etylensulfonsyre, halogenbenzensulfonsyre, toluensulfonsyre, naftalinsulfonsyre eller sulfanilsyre, metionin, tryptofan, lysin eller arginin.
Alt etter fremgangsmåtebetingelsene kan forbindelsen med formel I, hvori R betyr en aminogruppe også dannes som syre-addis jonssalt .
Syreaddisjonssaltene av de nye forbindelsene kan på i og for seg kjent måte overføres til den frie forbindelse, f.eks. ved basiske midler, som alkalier eller ioneutvekslere. på den annen side kan de dannede frie baser danne salter med organiske eller uorganiske syrer.
Følgende eksempler forklarer fremstillingen av de nye forbindelser med formel I. Temperaturene er angitt i Celsiusgrader.
Eksempel 1.
Til en oppløsning av 10 g 3-klor-4-morfolinobenzoylpropionsyre i 120 ml etanol, ble det under omrøring dryppet 2 g hydrazinhydrat. Reaksjonsblandingen kokes 2 timer under tilbakeløp, avkjøles deretter til værelsestemperatur og frasuges. Suge-godset ettervaskes med etanol, og tørkes i høyvakuum ved 60°C. Man får således 9,2 g 6-(4-morfolino-3-klorfenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon av smp. 187-189°C.
Eksempel 2.
Til en oppløsning av 3,7 g 6-(4-morfolinofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon i 5,7 ml iseddik og 7,5 ml konsentrert saltsyre dryppes under omrøring ved -5°C oppløsningen av 0,65
g natriumklorat i 0,75 ml vann. Reaksjonsblandingen videre-omrøres 30 minutter ved 0°C, og deretter 30 minutter ved værelsestemperatur, og helles deretter på 100 ml isvann. Den derved dannede suspensjon innstilles med konsentrert natronlut på pH 6, ekstraheres med kloroform, disse kloroformekstrakter ettervaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og omkrystal-liseres med vann, tørkes over natriumsulfat og omkrystallise-res fra etanol. Man får således 6-(4-morfolino-3-klorfenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon av smp. 184-186°C.
Eksempel 3.
1,5 g 6-(3,4-diklorfenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon kokes sammen med 1,6 ml morfolin 20 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling fordeles reaksjonsblandingen mellom etylacetat og 2N saltsyre. De organiske faser ekstraheres med 5N saltsyre, og av disse 5N saltsyreekstrakter får man etter innstilling til basisk reaksjon med konsentrert natronlut tilbakeekstra-hering med etylacetat, vasking med vann, og saltoppløsning,
tørking og inndamping av disse etylacetat-ekstrakter krystallinsk 6-(4-morfolino-3-klorfenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazi-non, smp. etter omkrystallisering fra etanol 184-186°C.
Eksempel 4.
Til en oppløsning av 1,5 g 6-(4-morfolinofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon i 11 ml kloroform dryppes ved 0°C oppløsnin-gen av 0,3 ml brom i 4,5 ml kloroform. Reaksjonsblandingen videreomrøres 30 minutter ved 0°C og ytterligere 60 minutter ved værelsestemperatur, og rystes deretter i skilletrakt med IN natriumbikarbonatoppløsning inntil det oppstår to klare faser. De organiske faser vaskes méd vann, tørkes over nat-riumsulf at og inndampes. Man får 1,9 g rått 6-(4-morfolino-3-bromfenyl)-4,5-dihydro-3(2)-pyridazinon. Dette oppløses i for ytterligere rensing under tilsetning av litt metylenklorid i 100 ml etylacetat. Oppløsningen vaskes 3 ganger med 2N saltsyre og ekstraheres deretter med 5N saltsyre. Fra disse ekstrakter fåes etter basisk innstilling med natronlut, ekstraher-ing med etylacetat-metylenklorid, vasking, tørking og inndamp-) ing av de organiske faser, 1,3 g renset produkt som etter omkrystallisering fra etanol smelter ved 175-176°C.
Eksempel 5.
170 g 3-klor-4-morfolinobenzoylpropionsyremorfolinamid omrøres 5 sammen med 68 ml hydrazinhydrat i 2,5 liter 50%-ig eddiksyre i 2 timer under oppvarming til tilbakeløp, deretter 16 timer ved værelsestemperatur. Det utfelte produkt frasuges, vaskes med vann, og tørkes under høyvakuum ved 80°C. Man får således 126 g krystallinsk 6-(3-klor-4-morfolinofenyl)-4,5-dihydro-3 3-(2H)-pyridazinon. Dette oppløses i 750' ml dimetylformamid under oppvarming, avkjøles, blandes med vandig etanol (50%), frasuges og tørkes under høyvakuum ved 60°C. Smp. 185-189.
Det som utgangsmateriale nødvendige 3-klor-4-morfolinobenzoyl-5 propionsyremorfolinamid fremstilles som følger: 200 g 3,4-diklorbenzoylpropionsyre omrøres sammen med 350 ml morfolin i 24 timer under oppvarming under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen avkjøles og fordeles mellom eddiksyreetylester og 2N saltsyre. Eddiksyreetylesterfåsene ekstraheres 6 ganger med 500 ml 5N saltsyre. Disse samlede saltsyreekstrakter innstilles med konsentrert natronlut på pH 5-6, og de derved utfelte krystaller frasuges, og tørkes ved 50°C under høy-vakuum. Man får således 198 g 3-klor-4-morfolinobenzoylpro-pionsyremorfolinamid av smp. 94-102°C. Smeltepunktet økes etter omkrystallisering fra etylacetat-petroleter til 103-106°.
Eksempel 6.
1 g 6-(3-amino-4-morfolinofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon blandes med 9 ml vann og 9 ml konsentrert saltsyre og diazoteres ved 0-5°C med en oppløsning av 0,29 g natriumnitritt i 1 ml vannn. Etter 15 minutter spaltes overskytende nitritt i oppløsningen ved tilsetning av urinstoff og reaksjonsblandingen blandes med en oppløsning av 1,8 g kobber(I)klorid i 9 ml vann og 9 ml konsentrert saltsyre. Nå bringes reaksjons-temperaturen fra 0-5°C til 25°C, og blandingen hensettes ennå
3 timer under omrøring ved 25°C.
Reaksjonsblandingen omrøres ennå 2 timer ved 40°C, innstilles deretter svakt alkalisk til pH 10, blandes med eddiksyreetylester, og filtreres gjennom "Hyflo". Den organiske fase ad-skilles og den vandige fase av filtratet ekstraheres ennå 2 ganger med eddiksyreetylester. Alle samlede organiske faser forenes, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Det som residium dannede 6-(4-morfolino-3-klorfenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon krystalliseres spontant med et smp. på 188-192°C.
Det som utgangsmateriale anvendte 6-(3-amino-4-morfolinofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon fåes som følger: 90 g 6-(4-morfolino-3-nitrofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazi-non (J.Het.Chem. 15, 881 (1978)) hydrogeneres i 2,7 liter etanol med 9 g 5%-ig palladium på kull-katalysator ved værelsestemperatur og normaltrykk. Reaksjonsblandingen filtreres,
og etanolfiltratet inndampes. Katalysatoren oppslemmes i IN saltsyre, frafiltreres og etter vaskes med IN saltsyre. De
vandige faser innstilles med konsentrert natronlut på pH 6,
og det utfelte produkt frasuges og etter-vaskes med vann.
Det således dannede produkt forenes med inndampingsresiduet
av etanolfiltratet, og oppløses i dimetylformamid under oppvarming, behandles med aktivkull, filtreres over "Hyflo", og fra filtratet utkrystalliseres ved avkjøling og blanding med vann 6-(3-amino-4-morfolinofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon som etter tørking under høyvakuum ved 100°C smelter ved 249-253°C.
Eksempel 7.
1 g 6-(3-klor-4-aminofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon om-røres sammen med 1,7 g 2,2'-dibrodietyleter, 2,5 ml diisopropyletylamin og 10 ml dimetylformamid i 18 timer under oppvarming ved 100°C. Reaksjonsblandingen avkjøles og fordeles mellom eddiksyreetylester og 5N saltsyre. Saltsyreekstraktene innstilles med natronlut på pH 6 og ekstraheres med metylenklorid. De samlede organiske faser vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Man får 1 g rått 6-(4-mor-folino-3-klorfenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, som etter omkrystallisering fra etanol smelter ved 183-185°C.
Det som utgangsmateriale nødvendige 6-(3-klor-4-aminofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon fremstilles som følger: 4-acetylaminobenzylpropionsyre dannet ved Friedel-Craft-acylering av acetanilid med ravsyreanhydrid, overføres analogt som angitt i eksempel 2 til 3-klor-4-acetylaminobenzoylpro-pionsyre. Dette overføres ved hydrolyse i 18 %-ig saltsyre til 3-klor-4-amino-benzoylproiponsyre (smp. urenset 156-158°C). Herav får man analogt eksempel 1 ved omsetning med hydrazin 6-(3-klor-4-aminofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon (smp. urenset 225-230°C).
Eksempel 8.
Analogt eksempel 1 oppvarmes 7 g 3-fluor-4-morfolinobenzoyl-propionsyre sammen med 1,32 ml hydrazinhydrat og 90 ml etanol i 2 timer under tilbakeløp.Reaksjonsblandingen avkjøles til 0°C, videreomrøres i 1 time ved denne temperatur, og de utfelte krystaller frasuges og ettervaskes med små mengder etanol.
Ved tørking av krystallene under høyvakuum ved 50°C får man 6,25 g 6-(3-fluor-4-morfolinofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyrida-zinon med smp. på 167-170°C.
Den som utgangsmateriale anvendte 3-fluor-4-morfolinobenzoyl-propionsyre fremstilles soimfølger: 33 g 3,4-difluorbenzoylpropionsyre (dannet ved Friedel-Craft acylering av 1,2-diflourbenzen med ravsyreanhydrid i nærvær av aluminiumklorid) oppvarmes sammen med 60 ml morfolin i 20 timer under omrøring ved 150°C. Reaksjonsblandingen avkjøles og oppløses i etylacetat, og denne oppløsning vaskes med 2N saltsyre og ekstraheres med 5N saltsyre. De 5N saltsyreekstrakter innstilles med konsentrert natronlut på pH 6, og den derved dannede suspensjon ekstraheres med etylacetat. De organiske faser vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Det krystallinske residuet (31,7 g) oppvarmes sammen med 18 g kaliumhydroksyd, 180 ml vann og 180 ml etanol 10 timer under tilbakeløp, avkjøles og inndampes og fordeles mellom vann og etylacetat. De vandige faser innstilles til pH 5, de derved utfelte 3-fluor-4-morfolinobenzoyl-propionsyre frasuges og tørkes (smp. 164-168°C).
Eksempel 9.
5,8 g 4-morfolino-3-trifluormetylbenzoylpropionsyremorfolin-amid oppvarmes sammen med 2,2 ml hydrazinhydrat og 90 ml 50%-ig eddiksyre under omrøring i 1 time til tilbakeløp. Reaksjonsblandingen avkjøles, og inndampes på rotasjonsfordamper, blandes med litt vann, innstilles med 2N sodaoppløsning, og pH 6, og ekstraheres med metylenklorid. Metylenkloridekstrak-tene vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Fra residuet får man ved omkrystallisering fra etanol-petroleter 6-(3-trifluormetyl-4-morfolinofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazonin av smp. 163-166°C.
Det som utgangsmateriale nødvendige 4-morfolino-3-trifluorme-
tylbenzoylpropionsyremorfolinamid fremstilles som følger:
12,3 g o-(4-klor-3-triflourmetylfenyl)-4-morfolinacetonitril (J.Het.Chem-15, 883 (1978)) oppløses i 150 ml tetrahydrofuran, og blandes ved 5°C under omrøring med 5 ml 30%-ig etanolisk kaliumhydroksydoppløsning. Reaksjonsblandingen videreomrøres 15 minutter ved 5°C, og blandes deretter under samme beting-elser dråpevis med oppløsningen av 5,9 g akrylsyreetylester i 100 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen videreomrøres 1 time ved værelsestemperatur og inndampes deretter på rotasjonsfordamper. Til det dannede residuet settes 3 ganger toluen, og denne avdampes igjen på rotasjonsfordamper. Det således dannede residuet opptas i eter, og frafiltreres. Ved inndamping av filtratet får man 14,3 g rått f-cyano-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)- y-{4-morfolino)smørsyreetylester som fordeles i to trinn som følger: 12,3 g y —cyano — y — (4-klor-3 — trifluormetylfenyl)—y-(4 —morfo-lino)smørsyreetylester omrøres sammen med 75 ml eddiksyre og 32 ml vann i 2 timer under oppvarming ved 100°C. Reaksjonsblandingen inndampes på rotasjonsfordamper, og residuet gjøres alkalisk med fast kaliumhydroksyd, blandes med ytterligere 1,9 g fast kaliumhydroksyd og omrøres 30 minutter under omrør-ing til tilbakeløp og 16 timer ved værelsestemperatur.
Reaksjonsblandingen inndampes. Residuet fordeles mellom eddiksyreetylester og vann, de vandige faser innstilles surt med konsentrert saltsyre og ekstraheres med etylacetat. Fra dette ekstraktet får man ved inndamping 6,2 g 4-klor-3-trifluormetyl-benzoylpropionsyre av smp. 87-96°C. Det urensede materialet videreanvendes direkte som følger: 3 g 4-klor-3-trifluormetylbenzoylpropionsyre omrøres sammen med 6,5 ml morfolin i 20 timer under oppvarming til tilbakeløp. Reaksjonsblandingen avkjøles, opptas i eddiksyreetylester og vaskes med IN saltsyre og vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes.. Som residium får man 3,2 g urenset 4-morfolino-3-trifluormetylbenzoylpropionsyremorfolinamid som kan videreanvendes direkte. Etter omkrystallisering fra en blanding av eter/petroleter får man krystaller av smp. 76-79°C.
Eksempel 10.
Til en suspensjon av 10 g 6-(3-amino-4-morfolinofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon (oppnådd ifølge eksempel 6), 6,2
ml diisopropyletylamin og 120 ml dimetylformamid dryppes opp-løsningen av 3,5 ml eddiksyreanhydrid i 30 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen videreomrøres 48 timer ved værelsestemperatur og inndampes deretter på rotasjonsfordamper. Residuet fordeles mellom metylacetat og 2N saltsyre. Saltsyreekstraktene forenes og innstilles basisk med konsentrert natronlut.
Det derved utfelte produkt frasuges, vaskes med vann og tørkes i høyvakuum. Ved -omkrystallisering fra dimetylformamid-etanol og rensing over aktiv-kull får man 7,5 g 6-(3-acetamino-4-mor-folinofenyl)-4,5-dihydro-4(2H)-pyridazinon av smp. 240-242°C.
Eksempel 11.
2,2 g 6-(4-amino-3-metylfenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon omrøres sammen med 5,5 ml diisopropyletylamin, 3,7 g dibromdi-etyleter og 11 ml dimetylformamid i 6 timer ved 100°C. Reaksjonsblandingen avkjøles til værelsestemperatur og blandes med eddiksyreetylester.
Det derved utfelte diisopropylaminhydrobromid fra-
suges og ettervaskes med eddiksyreetylester. De forenede fil-trater vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Residuet kromatograferes over silikagel. Etter adskilling
av upolare forurensninger med en blanding av toluen:eddiksyreetylester =1:1 elueres 6-(4-morfolino-3-metylfenyl)-4,5-di-hydro-3(2H)-pyridazinon med eddiksyreetylester og smelter etter omkrystallisering fra en blanding av metylenklorid/petroleter ved 208-211 C.
Det som utgangsmateriale nødvendige 6-(4-amino-3-metylfenyl)-4,5-dihydro-3-(2H)-pyridazinon fremstilles som følger:
Av 70 g N-acetyl-1,2-toluidin fåes med 47 g ravsyreanhydrid
og 234 g aluminiumklorid i 200 ml tetrakloretan etter den van-lige metode (J.Albright et al., J.Het.Chem.15, 881 (1978)), 50 g 3-(3-metyl-4-acetamidobenzoyl)-propionsyre av smp. 150-160°C råprodukt. Herav får man ved hydrolyse i 18%-ig saltsyre 28 g 3-(4-amino-3-metylbenzoyl)-propionsyre. Fra 6 g 3-(4- amino-3-metylbenzoyl)-propionsyre får man med 1,7 ml hydrazinhydrat i 70 ml etanol analogt eksempel 1, 2,6 g 6-(4-amino-3-metylfenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon av smp. 215-225°C.
Eksempel 12.
25 g 3-amino-4-morfolinobenzoylpropionsyre oppløses i 24,2
g konsentrert saltsyre og 70 ml vann, og diazoteres ved 0°C med en oppløsning av 7,7 g natriumnitritt i 40 ml vann. Nå avkjøles et reagens (fremstilt ved blanding av en oppløsning av 27 g kaliumcyanid i 50 ml vann med den til 60°C oppvarmede oppløsning av 24,2 g kobbersulfat-pentahydrat i 95 ml vann)
til værelsestemperatur og tilsettes ved^ 0-5°C til diazoniumopp-løsningen. Reaksjonsblandingen videreomrøres deretter 16 timer ved værelsestemperatur, fortynnes med vann, innstilles med konsentrert natronlut til pH 14, og vaskes 3 ganger med eddiksyreetylester. De vandige faser renses med aktivkull, innstillesmed<;>konsentrert saltsyre i pH 2 og ekstraheres med eddiksyreetylester. De organiske ekstrakter klarfiltreres, vaskes med 2N saltsyre og med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Man får 16 g rått 3-cyan-4-morfolinobenzoyl-propionsyre som omsettes analogt eksempel 1 med hydrazinhydrat. Man får 6-(3-cyan-4-morfolinofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyrida-zinon av smp. 212-214°C, omkrystallisert fra metylenklorid-dimetylformamid.
Det som utgangsmateriale nødvendige 3-amino-4-morfolino-benzoylpropionsyre fåes ved omsetning av 3-nitro-4-klorben-zopylpropionsyre med morfolin analogt eksempel 8, og reduksjon av det derved dannede 3-nitro-4-morfolinobenzoylpropionsyre.
Forsøksrapport.
A. Det ble undersøkt og sammenlignet den antitrombotiske virkning av følgende forbindelser: I 6-(4-morfolino-3-cyanofenyl)-4,5-dihydro-3-(2H)-pyridazi-
non (ifølge oppfinnelsen)
II 6-(4-morfolino-3-acetaminofenyl)-4,5-dihydro-3-(2H)-pyri- dazin (ifølge oppfinnelsen)
III 6-(4-morfolino-3-aminofenyl)-4,5-dihydro-3-(2H)-pyridazi-non (ifølge oppfinnelsen)
IV 6-(4-morfolino-3-metylfenyl)-4,5-dihydro-3-(2H)-pyridazi-non (ifølge oppfinnelsen)
V 6-(4-morfolino-3-klorfenyl)-4,5-dihydro-3-(2H)-pyridazinon
(ifølge oppfinnelsen)
VI 6-(4-morfolino-3-bromfenyl)-4,5-dihydro-3-(2H)-pyridazinon
(ifølge oppfinnelsen)
Via 6-(4-morfolino-3-metoksyfenyl)-4,5-dihydro-3-(2H)-pyrida-zinon (ifølge oppfinnelsen)
VII 6-(p-mprfolinofenyl)-4,5-dihydro-3-(2H)-pyridazinon
(ifølge DE-A-2 207 517 A)).
B. Metode.
Hemming av den ved Forssman- reaksjonen induserte trombocytopeni.
I dette forsøk injiseres agonisten (Forssman-antistoff) på
et marsvin intravenøst 3 minutter før bestemmelse av småplate-konsentrasjonen i blodet. Forbindelsene som skal undersøkes administreres peroralt 60 minutter før injeksjonen av agonisten. Den positive antitrombotiske virkning fastslås av den statistisk tydelige forskjell av den målte platekonsentrasjo-nen etter administrering av agonisten uten foregående administrering av et prøvestoff sammenlignet til den målte platekon-sentras jon etter foregående administrering av et prøvestoff.
Konklusj on.
På grunn av det ovenfor beskrevne forsøk (hemming av den ved Forssman-reaksjonen induserte trombocytopeni) kan det påvises den overlegne virkning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen I-VIa sammenlignet til den tidligere kjente forbindelse VII fra DE-A-2 207 517. Den til sammenligning anvendte forbindelse VII viser ved en administrering på 300 mg/kg p.o. overhodet ingen virkning.-
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme 6-(4-morfolinofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinoner med den generelle formel I hvori R betyr et halogenatom, amino-, acetylamino-, metyl-, cyano-, metoksy- eller trifluormetylgrupper og deres tautomere former eller syreaddisjonssalter herav, når R betyr en aminogruppe,karakterisert vedat a) et ketokarboksylsyre med formel eller et reaksjonsdyktig derivat av en slik ketokarboksylsyre, hvori R har den under formel I angitte betydning, omsettes med hydrazin, eller b) en forbindelse med formel III hvori R har den under formel K angitte betydning, og Y betyr en sammen med hydrogen avspaltbar gruppe, fortrinnsvis halogen, omsettes med morfolin, eller c) en forbindelse med formel IVhvori R har ovennevnte betydning, omsettes med et dietyleterderivat med formel Vhvori X betyr en sammen med hydrogen avspaltbar gruppe, fortrinnsvis halogen, eller d) i en forbindelse med formel VIhvori X betyr et anion av en mineralsyre, i nærvær av kobber eller et kobber-I-salt innføres et halogenatom eller en cyanogruppe, eller e) en forbindelse med formel VIIhalogeneres, eller f) i en forbindelse med formel VIII reduseres nitrogruppen selektivt til arainogruppen, og hvis ønsket, overføres en dannet forbindelse med formel I, hvori R betyr en aminogruppe, denne i en acetylaminogruppe, og hvis ønsket, overføres en dannet forbindelse med formel I, hvori R betyr en aminogruppe til et syreaddisjonssalt, og hvis ønsket, overføres dannede syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I til en forbindelse med fri aminogruppe.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH144381 | 1981-03-04 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO820670L NO820670L (no) | 1982-09-06 |
NO158135B true NO158135B (no) | 1988-04-11 |
NO158135C NO158135C (no) | 1988-07-20 |
Family
ID=4210578
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO820670A NO158135C (no) | 1981-03-04 | 1982-03-03 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive pyridazinoner. |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US4613599A (no) |
EP (1) | EP0059688B1 (no) |
JP (1) | JPS57158762A (no) |
AT (1) | ATE13294T1 (no) |
AU (1) | AU558039B2 (no) |
CA (1) | CA1180703A (no) |
CY (1) | CY1396A (no) |
DD (1) | DD209461A5 (no) |
DE (1) | DE3263497D1 (no) |
DK (1) | DK148772C (no) |
ES (4) | ES510055A0 (no) |
FI (1) | FI72718C (no) |
GB (1) | GB2094302B (no) |
GR (1) | GR81397B (no) |
HK (1) | HK87687A (no) |
HU (1) | HU191083B (no) |
IE (1) | IE52672B1 (no) |
IL (1) | IL65161A (no) |
MY (1) | MY8700736A (no) |
NO (1) | NO158135C (no) |
NZ (1) | NZ199892A (no) |
PT (1) | PT74520B (no) |
SG (1) | SG59587G (no) |
ZA (1) | ZA821397B (no) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4734415A (en) * | 1982-08-13 | 1988-03-29 | Warner-Lambert Company | Substituted 4,5-dihydro-6-(substituted)-phenyl-3(2H)-pyridazinones and 6-(substituted) phenyl-3(2H)-pyridazinones |
GB8400863D0 (en) * | 1984-01-13 | 1984-02-15 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
GB8426804D0 (en) * | 1984-10-23 | 1984-11-28 | Ciba Geigy Ag | Pyridazinones preparations |
JPS61158969A (ja) * | 1984-12-24 | 1986-07-18 | ワーナー‐ランバート・コンパニー | 4,5‐ジヒドロ‐4,4‐ジアルキル‐6‐(置換)フエニル‐3(2h)‐ピリダジノン類 |
IL79280A (en) * | 1985-07-05 | 1990-07-12 | Smith Kline French Lab | 4-(6-oxo-dihydro or tetrahydropyridazin-3-yl)benzene derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4970210A (en) * | 1987-07-17 | 1990-11-13 | Abbott Laboratories | Triazinone lipoxygenase compounds |
DE3735207A1 (de) * | 1987-10-17 | 1989-04-27 | Basf Ag | Mittel auf der basis von phenylpyridazinon-derivaten zur wachstumsfoerderung und fettreduktion bei tieren |
JP6511430B2 (ja) * | 2013-03-11 | 2019-05-15 | ザ・ブロード・インスティテュート・インコーポレイテッド | がんの治療のための化合物および組成物 |
JOP20200024A1 (ar) | 2017-08-04 | 2020-02-02 | Bayer Ag | مركبات ثنائي هيدروكساديازينون |
EP3661917B1 (en) * | 2017-08-04 | 2022-05-11 | Bayer Aktiengesellschaft | 6-((3-trifluoromethyl)phenyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2h)-one derivatives as pde3a and pde3b inhibitors for treating cancer |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1488330A (en) * | 1923-02-01 | 1924-03-25 | Everitt James | Clothes-hanging bar formed of hinged-together members |
IL37788A0 (en) * | 1970-10-09 | 1971-12-29 | American Cyanamid Co | New pyridazinone compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
GB1383906A (en) * | 1971-02-22 | 1974-02-12 | Bdh Pharmaceuticals Ltd | Pyridazinones |
US3975388A (en) * | 1971-02-22 | 1976-08-17 | Bdh Pharmaceuticals Limited | Pyridazinones |
GB1488330A (en) * | 1973-12-19 | 1977-10-12 | Smith Kline French Lab | Dihydropyridazinones |
DE2854191A1 (de) * | 1978-12-15 | 1980-07-03 | Basf Ag | Dihydropyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel |
-
1982
- 1982-02-26 AT AT82810090T patent/ATE13294T1/de active
- 1982-02-26 EP EP82810090A patent/EP0059688B1/de not_active Expired
- 1982-02-26 FI FI820699A patent/FI72718C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-02-26 DE DE8282810090T patent/DE3263497D1/de not_active Expired
- 1982-03-02 ES ES510055A patent/ES510055A0/es active Granted
- 1982-03-02 CA CA000397433A patent/CA1180703A/en not_active Expired
- 1982-03-02 GR GR67459A patent/GR81397B/el unknown
- 1982-03-02 GB GB8205989A patent/GB2094302B/en not_active Expired
- 1982-03-02 CY CY139682A patent/CY1396A/xx unknown
- 1982-03-03 ZA ZA821397A patent/ZA821397B/xx unknown
- 1982-03-03 PT PT74520A patent/PT74520B/pt unknown
- 1982-03-03 DD DD82237856A patent/DD209461A5/de unknown
- 1982-03-03 NO NO820670A patent/NO158135C/no unknown
- 1982-03-03 NZ NZ199892A patent/NZ199892A/en unknown
- 1982-03-03 DK DK91782A patent/DK148772C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-03-03 IE IE478/82A patent/IE52672B1/en unknown
- 1982-03-03 IL IL65161A patent/IL65161A/xx unknown
- 1982-03-03 AU AU81065/82A patent/AU558039B2/en not_active Ceased
- 1982-03-03 HU HU82652A patent/HU191083B/hu unknown
- 1982-03-04 JP JP57033169A patent/JPS57158762A/ja active Pending
-
1983
- 1983-02-23 ES ES520024A patent/ES8403894A1/es not_active Expired
- 1983-02-23 ES ES520023A patent/ES520023A0/es active Granted
- 1983-02-23 ES ES520022A patent/ES8403892A1/es not_active Expired
-
1985
- 1985-07-24 US US06/758,833 patent/US4613599A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-05-05 US US06/859,684 patent/US4654340A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-28 US US06/935,901 patent/US4704391A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-07-22 SG SG595/87A patent/SG59587G/en unknown
- 1987-11-26 HK HK876/87A patent/HK87687A/xx unknown
- 1987-12-30 MY MY736/87A patent/MY8700736A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3161654A (en) | alpha-(1-aroyl-3-indolyl) alkanoic acids | |
CA1188300A (en) | PHARMACOLOGICALLY ACTIVE 3-SUBSTITUTED .beta. CARBOLINES | |
SE465163B (sv) | Imidazokinolinyleterderivat, foerfarande foer framstaellning av detta och en farmaceutisk beredning | |
NO151876B (no) | Fremgangsmaate og anordning for foring av dyr | |
NZ205949A (en) | Beta-carboline derivatives and pharmaceutical compositions | |
EP0104522B1 (en) | New pyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives and process for producing them | |
NO158135B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive pyridazinoner. | |
US4678802A (en) | 1-acylcarbamoyloxindole-3-carboxamides as antiinflammatory agents | |
JPH039114B2 (no) | ||
IE891169L (en) | Cyclic amides | |
Klaubert et al. | 5-Tetrazolecarboxamides and their salts: new orally active antiallergy agents | |
NO752493L (no) | ||
JPH05246980A (ja) | β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体 | |
NO163736B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenoxy-substituerte beta-carbolin-derivater. | |
KR20010030683A (ko) | 1,5-디페닐피라졸 유도체 | |
US4157331A (en) | Pyrazolo benzodiazepines | |
US4090020A (en) | Thienothiazine derivatives | |
CA1244419A (en) | Substituted pyridazinones, processes for producing them, pharmaceutical preparations containing these compounds, and the use thereof | |
US3478028A (en) | 4-substituted-1-hydroxylaminophthalazines | |
US4791115A (en) | 2,6-dimethyl-8α-pivaloylamino-9,10-didehydro-ergoline | |
EP0180542A2 (en) | Alkyl substituted pyridazinones, processes for producing them, pharmaceutical preparations containing these compounds, and the use thereof | |
CA1310648C (en) | Condensed pyrazole derivatives and process for their preparation | |
HU187471B (en) | Process for preparing n-acyl-triptamine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
US4175085A (en) | Thienothiazine derivatives | |
JP3300359B2 (ja) | 17−ハロゲノ−4−アザアンドロステン誘導体およびその製造方法 |