FI72718B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande, substituerade 6-(4-morfolino-fenyl)-4,5-dihydro- 3(2h)-pyridazinoner och deras syraadditionssalter. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande, substituerade 6-(4-morfolino-fenyl)-4,5-dihydro- 3(2h)-pyridazinoner och deras syraadditionssalter. Download PDFInfo
- Publication number
- FI72718B FI72718B FI820699A FI820699A FI72718B FI 72718 B FI72718 B FI 72718B FI 820699 A FI820699 A FI 820699A FI 820699 A FI820699 A FI 820699A FI 72718 B FI72718 B FI 72718B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- acid
- group
- compound
- morpholino
- Prior art date
Links
- LHRUACHNNLJVOE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-morpholin-4-ylphenyl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical class N1C(=O)CCC(C=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)=N1 LHRUACHNNLJVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 42
- -1 amino, acetylamino, methyl Chemical group 0.000 claims abstract description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical class CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 5
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ORSUMIZRRGPJBR-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound O=C1CCC=NN1 ORSUMIZRRGPJBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 abstract description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 abstract description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 7
- OTBCJVZKWRUAEF-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-4-morpholin-4-ylphenyl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound ClC1=CC(C=2CCC(=O)NN=2)=CC=C1N1CCOCC1 OTBCJVZKWRUAEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AUKYRFDQXVZSIJ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-amino-4-morpholin-4-ylphenyl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound NC1=CC(C=2CCC(=O)NN=2)=CC=C1N1CCOCC1 AUKYRFDQXVZSIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GNEJHOYDNHBIDB-UHFFFAOYSA-N 3-(3-fluoro-4-morpholin-4-ylphenyl)-2-methyl-3-oxopropanoic acid Chemical compound FC1=CC(C(=O)C(C(O)=O)C)=CC=C1N1CCOCC1 GNEJHOYDNHBIDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UCEMUFCUGQQWFE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-amino-3-methylphenyl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC(C=2CCC(=O)NN=2)=C1 UCEMUFCUGQQWFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- DUXOITLWNAXUCR-UHFFFAOYSA-N n-[2-morpholin-4-yl-5-(6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazin-3-yl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(C=2CCC(=O)NN=2)=CC=C1N1CCOCC1 DUXOITLWNAXUCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOYDNIKZWGIXJT-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1F GOYDNIKZWGIXJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical group COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHFFGAFJNQGCJJ-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-yl-5-(6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazin-3-yl)benzonitrile Chemical compound N1C(=O)CCC(C=2C=C(C(N3CCOCC3)=CC=2)C#N)=N1 KHFFGAFJNQGCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMEKQKBAEVBMSD-UHFFFAOYSA-N 3-(4-amino-3-chlorophenyl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=CC=C1C1=NNC(=O)CC1 CMEKQKBAEVBMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=C(Cl)C=C1 QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVUTJZQFZBIRR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-4-one Chemical compound OC1=CC=NN=C1 VHVUTJZQFZBIRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LACOZSJPOFMDFK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-(4-morpholin-4-yl-3-nitrophenyl)-3-oxopropanoic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(=O)C(C(O)=O)C)=CC=C1N1CCOCC1 LACOZSJPOFMDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REPQGIYXLAXARR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-[4-morpholin-4-yl-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-oxopropanoic acid;morpholine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCOCC1.FC(F)(F)C1=CC(C(=O)C(C(O)=O)C)=CC=C1N1CCOCC1 REPQGIYXLAXARR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZSXEZOLBIJVQK-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O BZSXEZOLBIJVQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRCLTFMGLFZDBI-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dichlorophenyl)-2-methyl-3-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 WRCLTFMGLFZDBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEFJMVAXGSOMAE-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dichlorophenyl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1=NNC(=O)CC1 CEFJMVAXGSOMAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUVOSBVRAMZYQC-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-difluorophenyl)-2-methyl-3-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 YUVOSBVRAMZYQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMRQXENSNXICDK-UHFFFAOYSA-N 3-(3-amino-4-morpholin-4-ylphenyl)-2-methyl-3-oxopropanoic acid Chemical compound NC1=CC(C(=O)C(C(O)=O)C)=CC=C1N1CCOCC1 VMRQXENSNXICDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZZHJMQMYSJQIM-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromo-4-morpholin-4-ylphenyl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound BrC1=CC(C=2CCC(=O)NN=2)=CC=C1N1CCOCC1 MZZHJMQMYSJQIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTXIKSAEWZKAJB-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-4-morpholin-4-ylphenyl)-2-methyl-3-oxopropanoic acid Chemical compound ClC1=CC(C(=O)C(C(O)=O)C)=CC=C1N1CCOCC1 WTXIKSAEWZKAJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSYTWMBQVUKMI-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-4-morpholin-4-ylphenyl)-2-methyl-3-oxopropanoic acid;morpholine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCOCC1.ClC1=CC(C(=O)C(C(O)=O)C)=CC=C1N1CCOCC1 BFSYTWMBQVUKMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBCXOKGYYHOBGI-UHFFFAOYSA-N 3-(3-cyano-4-morpholin-4-ylphenyl)-2-methyl-3-oxopropanoic acid Chemical compound N#CC1=CC(C(=O)C(C(O)=O)C)=CC=C1N1CCOCC1 JBCXOKGYYHOBGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNHGUFLJURHILY-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methyl-4-morpholin-4-ylphenyl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1=CC(C=2CCC(=O)NN=2)=CC=C1N1CCOCC1 SNHGUFLJURHILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVZZMAKKSKCONF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-acetamido-3-chlorophenyl)-2-methyl-3-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(=O)C1=CC=C(NC(C)=O)C(Cl)=C1 SVZZMAKKSKCONF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAVNOHKLUZUWBI-UHFFFAOYSA-N 3-(4-acetamidophenyl)-2-methyl-3-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(=O)C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 WAVNOHKLUZUWBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYKOJGQXBGKRCF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-amino-3-chlorophenyl)-2-methyl-3-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(=O)C1=CC=C(N)C(Cl)=C1 TYKOJGQXBGKRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWYHXDBIRAZLAU-UHFFFAOYSA-N 3-(4-morpholin-4-yl-3-nitrophenyl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C=2CCC(=O)NN=2)=CC=C1N1CCOCC1 WWYHXDBIRAZLAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYDMMLPYMCYBET-UHFFFAOYSA-N 3-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-methyl-3-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(=O)C1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 TYDMMLPYMCYBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXLDJVHNFDJULT-UHFFFAOYSA-N 3-[4-chloro-4-(trifluoromethyl)cyclohexa-1,5-dien-1-yl]-2-methyl-3-oxopropanoic acid Chemical compound ClC1(CC=C(C(=O)C(C(=O)O)C)C=C1)C(F)(F)F OXLDJVHNFDJULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEXPPVFYAGURB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-morpholin-4-yl-3-(trifluoromethyl)phenyl]-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C=2CCC(=O)NN=2)=CC=C1N1CCOCC1 OWEXPPVFYAGURB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSGYMLDMYPAMFV-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical group N1C(=O)CCC(C=2C=CC=CC=2)=N1 KSGYMLDMYPAMFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFBPMFFCDZBMHW-UHFFFAOYSA-N 4-(4-acetamido-3-methylphenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(=O)CCC(O)=O)C=C1C JFBPMFFCDZBMHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXGYTOWQWYQITR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-amino-3-methylphenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC1=CC(C(=O)CCC(O)=O)=CC=C1N JXGYTOWQWYQITR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003026 Acene Polymers 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000165918 Eucalyptus papuana Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIKRHRXLGBAJRN-UHFFFAOYSA-N NC1COCCN1C(C(=O)O)(C)C(C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound NC1COCCN1C(C(=O)O)(C)C(C1=CC=CC=C1)=O OIKRHRXLGBAJRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052787 antimony Inorganic materials 0.000 description 1
- WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N antimony atom Chemical compound [Sb] WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQYQOVYIJOLTNX-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;n,n-dimethylformamide Chemical compound ClCCl.CN(C)C=O MQYQOVYIJOLTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- UTMWNSLNGASJOH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-morpholin-4-ylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCN1CCOCC1 UTMWNSLNGASJOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940101209 mercuric oxide Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- ZKWFSTHEYLJLEL-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCOCC1 ZKWFSTHEYLJLEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;ethanol Chemical compound CCO.CN(C)C=O QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIJXMUOJNZXYHU-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylpropan-2-amine;hydrobromide Chemical compound [Br-].CC(C)[NH2+]C(C)C KIJXMUOJNZXYHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N o-toluidine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)
- Chemical And Physical Treatments For Wood And The Like (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Treating Waste Gases (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
7271 8
Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien, substituoitujen 6-(4-morfolino-fenyyli)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinonien ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt verkande, substituerade 6—(4— 5 morfolino-fenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinoner och deras syraadditionssalter Tämä keksintö koskee menetelmää 6-(4-morfolino-fenyyli)- 4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinonien valmistamiseksi.
Saksalaisen OS-julkaisun no 22 07 517 kohteena ovat muun 10 muassa fenyylitähteessä p-asemassa heterosyklillä substituoi-dut 6-fenyyli-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinonit, jotka omaavat anti-hypertensiivisen vaikutuksen.
Yllättävästi on nyt havaittu, että uudet yhdisteet, joiden yleinen kaava (I) on
R
15 jossa R tarkoittaa halogeeniatomia, amino-, asetyyliamino-, metyyli-, syaani- tai trifluorimetyyliryhmää, ja niiden tau-tomeeriset muodot, tai kun R tarkoittaa aminoryhmää, niiden happoadditiosuolat, omaavat huomattavan antitromboottisen vaikutuksen.
20 Halogeeniatomit ovat ensi sijassa kloori- tai bromiato- meja, mutta voivat olla myös fluori- tai jodiatomeja.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet omaavat arvokkaita, farmakologisia ominaisuuksia. Niinpä niillä on esimerkiksi huomattava antitromboottinen vaikutus. Tämä voidaan todeta esi-25 merkiksi marsuilla thrombosytopenia'n (verihiutaleniukkuuden) estymisenä ADP-induktion jälkeen (Thromboembolism, toimittanut J.R.Mitchell & J.G.Doment, Academic Press (1977), s. 36) annoksissa, jotka ovat noin 30-300 mg/kg p.o., Forssman-reak-tion perusteella (Thrombosis, Haemostasis 42, 100 (1979)) 30 annoksissa, jotka ovat noin 100-300 mg/kg p.o., ja puuvillalangalla muodostuvien tromboosien estymisenä, kehon ulkopuo- 2 7271 8 lisessa sivukanavassa rotalla [Methode analog Thrombosis, Hämostasis 12, 1 (1966)] annoksissa, jotka ovat noin 5-50 mg/ kg p.o., sekä ex vivo kollageenilla tai arakidonihapolla indusoidun verihiutaleaggregaation estymisestä, aktiiviaineen 5 ennalta tapahtuneen peroraalisen annostuksen jälkeen, annoksissa, jotka ovat 50-300 mg/kg. Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat täten erityisen sopivia hoidettaesa tromboot-tisia sairauksia, ja niitä voidaan käyttää aktiiviaineina antitromboottisissä lääkeaineissa.
10 Erityisen mielenkiintoisia tässä keksinnössä ovat yh disteet, joissa R tarkoittaa kloori- tai bromiatomia. Erityisesti on mainittava 6-(4-morfolino-3-kloorifenyyli)-4,5-di-hydro-3(2H)-pyridatsinoni. Edelleen erityisen mielenkiintoisia ovat kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R tarkoittaa 15 amino-, asetyyliamino- tai syaaniryhmää. Muita erityisen mainittavia ovat 6-(3-amino-4-morfolino-fenyyli)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinoni, 6-(3-asetamino-4-morfolino-fenyyli)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinoni ja 6-(3-syaani-4-morfolinofenyy-li)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinoni.
20 Koeselostus A. Seuraavien yhdisteiden antitromboottinen vaikutus tutkittiin ja niitä verrattiin toisiinsa I 6-(4-morfolino-3-syaanifenyyli)-4,5-dihydro-3-(2H)-pyridatsinoni (tämän keksinnön mukainen) 25 ii 6-(4-morfolino-3-asetaminofenyyli)-4,5-dihydro-3-(2H)-pyridatsinoni (tämän keksinnön mukainen) III 6-(4-morfolino-3-aminofenyyli)-4,5-dihydro-3-(2H)-pyridatsinoni (tämän keksinnön mukainen) IV 6-(4-morfolino-3-metyylifenyyli)-4,5-dihydro-3-(2H)-py- 30 ridatsinoni (tämän keksinnön mukainen) V 6-(4-morfolino-3-kloorifenyyli)-4,5-dihydro-3-(2H)-pyridatsinoni (tämän keksinnön mukainen) VI 6-(4-morfolino-3-bromifenyyli)-4,5-dihydro-3-(2H)-pyri- 7271 8 3 datsinoni (tämän keksinnön mukainen) VII 6- (p-morfolinofenyyli)-4,5-dihydro-3-(2H)-pyridatsinoni [DE-A-22 07 517 (A)] B · Menetelmät 5 Forssman-reaktiolla indusoidun trombosytopenian (veri- hiutaleniukkuuden) esto Tässä kokeessa injektoidaan marsuun vaikuttajaa (Forss-man-vasta-ainetta) laskimonsisäisesti 3 minuuttia ennen ve-rihiutalekonsentraation määrittämistä verestä. Tutkittavat 10 yhdisteet annetaan peroraalisesti 60 minuuttia ennen vaikuttajan injektoimista. Positiivinen antitromboottinen vaikutus määritetään siitä tilastollisesti merkitsevästä erosta, joka saadaan verrattaessa vaikuttajan annon jälkeen ilman tutkittavan aineen etukäteisantoa mitattua verihiutalekonsentraa-15 tiota siihen verihiutalekonsentraatioon, joka on mitattu silloin kun etukäteen on annettu tutkittavaa ainetta.
C. Tulokset
Yhdiste meta-substituentti R ED40-60 (rog/kg p.o.) I -CN 100 20 II -NHCOCH3 100 III -NH2 100 IV -CH3 100 V -Cl 300 VI -Br 100 25 VII -H ei mitään vaikutusta annoksella 300 mg/kg
Johtopäätös
Edellä kuvatun kokeen perusteella (Forssman-reaktiolla indusoitu trombosytopenia) voidaan osoittaa keksinnön mukaisten yhdisteiden I-VI ylivoimainen vaikutus verrattuna tunnet-30 tuun yhdisteeseen VII, joka on esitetty patenttijulkaisussa DE-A-22 07 517. Vertailuyhdisteenä käytetty yhdiste VII ei osoittanut ylipäänsä vielä minkäänlaista vaikutusta annoksella 300 mg/kg p.o.
4 7271 8
Uudet kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan saada siten, että a) ketokarboksyylihappo, jonka kaava II on ·-· ·-· o' c-ch2ch2cooh (ii) r' ö tai tällaisen ketokarboksyylihapon reaktiokykyinen johdan-5 nainen, jossa kaavassa R tarkoittaa samaa kuin kaavan I yhteydessä, saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa tai b) kaavan III mukainen yhdiste, ·—· ·—·
^ ^ / V
R
jossa kaavassa R tarkoittaa samaa kuin kaavan I yhteydessä ja Y tarkoittaa yhdessä vedyn kanssa poislohkaistavissa ole-10 vaa ryhmää, saatetaan reagoimaan morfoliinin kanssa tai c) kaavan IV mukainen yhdiste, ·— * ·-· h,»-' ;—\-o av) 2 >-/ Viili
R
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan V mukaisen
/YC,,2-X
V (V)
CH2-CII2-X
dietyylieetterijohdannaisen kanssa, jossa kaavassa X tarkoitin taa yhdessä vedyn kanssa poislohkaistavissa olevaa ryhmää tai d) yhdisteeseen, jonka kaava VI on 5 72718 <>-p—G- ΝϊΝΧ® Θ jossa X® tarkoittaa mineraalihapon anionia, liitetään halo-geeniatomi tai syaaniryhmä tähteenä R, kuparin tai kupari-I-suolan läsnäollessa tai
e) yhdiste, jonka kaava on VII
\./ Vn<·'0 mi> 5 halogenoidaan tai f) kaavan VIII mukaisessa yhdisteessä V/ ^2 nitroryhmä pelkistetään selektiivisesti aminoryhmäksi, ja saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa R tarkoittaa aminoryhmää, muutetaan tämä haluttaessa asetyyliaminoryhmäk- 10 si, ja saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R tarkoittaa aminoryhmää, muutetaan haluttaessa happoadditiosuolaksi, ja saadut kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat muutetaan haluttaessa vapaan aminoryhmän sisältäväksi yhdisteeksi .
1 5 a)_ Mieluimmin käytetään hydraattimuodossa olevaa hydrat- siinihydraattia, joka voi samanaikaisesti toimia myös liuottimena, käytettäessä sitä ylimäärin. On kuitenkin tarkoituksenmukaisempaa lisätä jotain muuta liuotinta. Inertteinä liuottimina sopivia ovat mieluimmin alkoholit, kuten esim.
20 metanoli, etanoli, isopropanoli, n-butanoli, isoamyylialko-holi, glykolit ja niiden eetterit, kuten etyleeniglykoli, di-etyleeniglykoli, etyleeniglykolimonometyyli- tai -monoetyyli-eetteri (metyyliglykoli tai etyyliglykoli), myös eetterit, 7271 8 erityisesti vesiliukoiset eetterit, kuten tetrahydrofuraani, dioksaani tai etyleeniglykolidimetyylieetteri (diglyymi), myös vesi sekä näiden liuottimien seokset toistensa kanssa, erityisesti seokset veden kanssa, esim. vesipitoinen etano-5 li. Reaktiolämpötilat ovat mieluimmin noin 20 - noin 200°C, mieluimmin 60-80°C.
Kaavan (II) mukaisen ketokarboksyylihapon reaktiokykyi-sinä johdannaisina sopivia ovat esim. esterit, erityisesti alempialkyyliesterit, kuten esim. metyyli- tai myös etyyli-10 esteri. Edelleen voidaan käyttää myös kaavan (II) mukaisten happojen happoamideja ja happohalogenideja, erityisesti hap-poklorideja tai happobromideja. Edelleen sopivia, kaavan (II) mukaisen karboksyylihapon reaktiokykyisiä johdannaisia voidaan muodostaa reaktion kuluessa in situ. Näihin kuuluvat 15 esimerkiksi kaavan Ri~C(=N-NH2)-CH2“CH2“COOH mukaiset hyd-ratsonit, kaavan R^-CO-CH2“CH2~CO-NH-NH2 mukaiset hydratsi-dit ja kaavan Ri“C(=N-NH2)-CH2-CH2~CO-NH-NH2 mukaisten hyd-ratsidien hydratsonit, joissa kaavoissa R^ tarkoittaa tähdettä, jonka kaava on ··· ··· N— \ / \ / .· s·
R
20 In situ muodostetut lähtöaineet valmistetaan kaavan (II) mukaisista ketokarboksyylihapoista, eikä niitä eristetä reak-tioseoksesta, vaan saatetaan edelleen reagoimaan kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi.
b) Käytetty morfoliini lisätään mieluimmin vapaana emäk-25 senä ylimäärin, kuitenkin sitä voidaan käyttää myös happoad-ditiosuolan muodossa, esimerkiksi hydrohalogenidina, kuten esim. hydrokloridina.
Käytettäessä morfoliinia vapaana emäksenä ja ainoastaan sen vähäistä ylimäärää tai käytettäessä morfoliinia happoad-30 ditiosuolana, on tarkoituksenmukaista vielä lisätä stökiö-metrisesti ekvivalenttinen määrä, esim. jotain tertiääristä 7271 8 7 alkyyliamiinia, kuten trietyyliamiinia tai N-etyylidi-isopro-pyyliamiinia.
Kaavan (III) mukaisten yhdisteiden edellä esitetty reaktio morfoliinin kanssa suoritetaan mahdollisesti liuottimen, 5 mieluimmin aproottisen liuottimen läsnäollessa. Esimerkkejä edullisista, käyttökelpoisista liuottimista ovat eetterit, kuten esim. dietyylieetteri ja tetrahydrofuraani, erityisesti alifaattiset ketonit ja esterit, kuten esim. asetoni, me-tyylietyyliketoni ja etyyliasetaatti, aromaattiset hiilive-10 dyt, kuten esim. bentseeni, tolueeni tai ksyleeni, sekä ase-tonitriili. Erityisen edullisesti reaktiot voidaan suorittaa dietyylieetterissä tai asetonitriilissä.
Reaktiot voidaan suorittaa lämpötilassa, joka on 0-150°C, mieluimmin lämpötila kuitenkin on huoneen lämpötilan ja reak-15 tioseoksen palautuslämpötilan välillä.
Yhdessä vedyn kanssa poislohkaistavissa oleva ryhmä Y on esim. ensi sijassa vapaa tai mieluimmin eetteröity mer-kaptoryhmä, myös mahdollisesti reaktiokykyinen, funktionaa-lisesti muunnettu hydroksiryhmä tai nitroaminoryhmä. Eette-20 röity merkaptoryhmä on ensisijassa mahdollisesti substatuoidulla, erityisesti alifaattisluontoisella hiilivetytähteellä eetteröity merkaptoryhmä. Se tarkoittaa ensi sijassa alempi-alkyylitioa, esim. metyylitioa, etyylitioa tai butyylitioa tai fenyylialempialkyylitioa, esim. fenyylitioa tai bentsyy-25 litioa. Mahdollisesti reaktiokykyinen, funktionaalisesti muunnettu hydroksiryhmä on vapaa ja mm. vastaava esteröity hydroksiryhmä. Tällainen on mm. halogeeni, esim. kloori tai bromi, tai alempialkyylisulfonyylioksi, esim. metaanisulfo-nyylioksi.
30 Mieluimmin Y tarkoittaa yhdessä vedyn kanssa poisloh kaistavissa olevana ryhmänä halogeeniatomia, kuten esim. klooria tai bromia.
c) Kaavan (IV) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan mieluimmin orgaanisen 35 emäksen, kuten esim. tertiäärisen alkyyliamiinin, kuten tri- δ 7271 8 etyyliamiinin tai N-etyylidi-isopropyyliamiinin läsnäollessa .
Kaavan (IV) mukaisten yhdisteiden edellä esitetty reaktio kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan mahdol-5 lisesti liuottimen, mieluimmin polaarisen liuottimen, kuten esim. dimetyyliformamidin läsnäollessa.
Reaktiot voidaan suorittaa lämpötilassa, joka on 0-200°C, mieluimmin kuitenkin lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen palautuslämpötilan välillä.
10 Yhdessä vedyn kanssa poislohkaistavissa olevalla ryhmäl lä X on jo edellä, kaavan (III) yhteydessä symbolille Y annettu merkitys.
X tarkoittaa yhdessä vedyn kanssa poislohkaistavissa olevana ryhmänä mieluimmin halogeeniatomia, kuten esim. kloo-15 ria tai bromia.
d) Mineraalihapon anioni on esimerkiksi halogeenivety-hapon anioni. Siinä tapauksessa, että liitetään R = fluori, Χθ on fluoridi- tai tetrafluoriboraattianioni. Kaavan (VI) mukaisen yhdisteen kuumentaminen suoritetaan silloin, kun X 20 on fluoridi- tai tetrafluoriboraattianioni, fluorivetyhapos-sa tai tetrafluoriboorihapossa. Liitettäessä syaaniryhmä, saatetaan esimerkiksi kaavan (VI) mukainen diatsoniumsuola reagoimaan kupari-I-syanidin kansa, joka on liuotettu komp-leksisesti kaliumsyanidiin. Esimerkiksi saatetaan kaavan (VI) 25 mukainen diatsoniumsuola reagoimaan seoksen kanssa, jossa on kaliumsyanidia ja kupari-I-sulfaattia. Diatsoniumsuolan vapauttaminen suoritetaan termisesti lämpötilassa, joka on 30-150°C, mieluimmin 30-40°C, kun kysymyksessä on diatsonium-fluoridi ja 100-150°C, kun kysymyksessä on diatsoniumtetra-30 fluoriboraatti.
Aromaattisten amiinien diatsotointi suoritetaan esimerkiksi alkalimetalli-, kuten esim. natriumnitriitillä, mieluimmin kuivalla natriumnitriitillä. Diatsotointi tapahtuu esimerkiksi lämpötilassa, joka on (-)10 - (+)10°C, mieluimmin 35 lämpötilassa, joka on 0-5°C. Käyttämällä reaktiossa mineraa- 7271 8 9 lihappoa, saadaan kaavan (VI) mukaisia yhdisteitä, joissa X tarkoittaa mineraalihapon anionia.
e) Halogenointi voidaan suorittaa joko käyttämällä halogeenia, mieluimmin Lewis-hapon, esim. rauta-III-, alumi- 5 nium-, antimoni-III- tai tina-IV-halogenidin läsnäollessa. Toisaalta halogenointi voidaan suorittaa myös käyttäen apuna halogeenisiirtäjää, kuten esim. raskasmetallin, esimerkiksi raudan läsnäollessa, tai käyttäen halogenointiainetta, kuten esim. kloorivetyä jonkin hapetusaineen, kuten vetyperoksidin 10 läsnäollessa, tai käyttäen alkalimetalli-, esim. natriumklo-raattia, nitrosyylihalogenidia, esim. nitrosyylikloridia tai -bromidia tai N-halogeeni-imidiä, esim. bromisukkinimidiä tai -ftaali-imidiä.
Jodiatomin suora liittäminen suoritetaan käyttäen jodi-15 vetyä hapetusaineen läsnäollessa, esim. typpihapon tai elo-hopeaoksidin läsnäollessa.
Mainitut halogenoinnit suoritetaan, riippuen aina halo-geeniatomista, lämpötilassa, joka on -10°C ja reaktioseoksen palautuslämpötilan välillä, mieluimmin lämpötilassa, joka on 20 -5-30 °C.
f) Pelkistykset suoritetaan mieluimmin katalyyttisesti, esimerkiksi jalometallikatalysaattorin, kuten esim. platinan tai myös palladium-hiilellä-katalysaattorin läsnäollessa, vedyllä. Pelkistykset voidaan kuitenkin suorittaa myös muilla, 25 edellä esitetyillä menetelmillä, esimerkiksi tinalla ja suolahapolla tai myös tina(II)-kloridilla, jolloin kuitenkin edullisin on edellä mainittu, katalyyttinen menetelmä.
Saatuihin kaavan (I) mukaisiin yhdisteisiin voidaan lopputuotteiden määritelmän puitteissa liittää substituentteja, 30 muuntaa niitä tai ne voidaan lohkaista pois.
Esimerkiksi voidaan saadut kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R tarkoittaa vapaata aminoryhmää, muuttaa asy-lointiaineella, esimerkiksi asetyylihalogenidilla tai myös etikkahappoanhydridillä kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, 35 joissa R tarkoittaa asetyyliaminoryhmää. Asylointi suorite- 7271 8 10 taan mieluimmin orgaanisen emäksen, kuten esimerkiksi pyri-diinin tai myös tertiäärisen alkyyliamiinin, kuten trietyy-liamiinin tai N-etyylidi-isopropyyliamiinin läsnäollessa.
Kuvatut menetelmät voidaan suorittaa tavalliseen tapaan 5 huoneen lämpötilassa, jäähdyttäen tai kuumentaen, normaali-paineessa tai korotetussa paineessa, ja tarvittaessa lai-mennusaineen, katalysaattorin tai kondensaatioaineen läsnäollessa tai ilman näitä. Tarvittaessa voidaan reaktiot suorittaa myös inerttikaasu-, kuten esim. typpiatmosfäärissä.
10 Lähtöaineet ovat tunnettuja tai niiden ollessa uusia, ne voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Mikäli on ollut tarkoituksenmukaista, on käytetyt lähtöaineet jo esitetty kuvattujen menetelmien yhteydessä.
Kaavan (II) mukaiset ketokarboksyylihapot voidaan val-15 mistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä, jolloin esimerkiksi kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa R tarkoittaa halogee-niatomia tai myös syaaniryhmää, saadaan halogenoimalla tai liittämällä syaaniryhmä yhdisteeseen, jonka kaava (X) on 0 0^ )ν··\ /—C-CH2-CH2COOH (x) I·· ·s· edellä esitettyjen menetelmien mukaisesti, jotka suoritetaan 20 vastaavalla tavalla.
Yleisen kaavan (III) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai ne voidaan saada vastaavasta ketokarboksyylihaposta reaktiolla hydratsiinin kansa, jonka menetelmän on esittänyt J.D.Albright et ai., J.Het.Chem. 15, 881 (1978). Vastaavalla 25 tavalla voidaan saada myös yleisen kaavan (IV) mukaiset lähtöaineet vastaavista aminoketokarboksyylihapoista. Myös yleisen kaavan (V) mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja ja ne voidaan saada esimerkiksi vastaavista dihydroksidietyylieette-reistä esteröimällä hapolla, esimerkiksi halogeenivetyhapol-30 la. Kaavan (V) mukaiset dietyylieetterijohdannaiset voidaan saada myös vastaavasti substituoiduista, kaavan OH-CH2-CH2-X
7271 8 11 mukaisista alkoholeista eetteröimällä.
Kaavan (VI) mukaisia lähtöaineita ja niiden valmistusta on kuvattu esimerkiksi saksalaisessa OS-julkaisussa 22 07 517.
Keksintö käsittää myös ne menetelmän suoritusmuodot, 5 joissa lähtöaine muodostetaan reaktio-olosuhteissa tai lähtöainetta käytetään mahdollisesti suolan muodossa.
Saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R tarkoittaa aminoryhmää, voidaan haluttaessa muuttaa happoadditiosuolak-si sinänsä tunnetulla tavalla. Happoadditiosuolojen valmisko tukseen käytetään erityisesti sellaisia happoja, jotka ovat sopivia terapeuttisesti käyttökelpoisten suolojen muodostamiseen. Tällaisista hapoista mainittakoon esimerkkeinä halo-geenivetyhapot, rikkihapot, fosforihapot, typpihappo, perkloo-rihappo, alifaattiset, alisykliset, aromaattiset tai heteroko sykliset karboksyyli- tai sulfonihapot, kuten muurahais-, etikka-, propioni-, meripihka-, glykoli-, maito-, omena-, viini-, sitruuna-, askorbiini-, maleiini-, hydroksimaleiini-tai palorypälehappo; fenyylietikka-, bentsoe-, p-aminobent-soe-, antraniili-, p-hydroksibentsoe-, salisyyli- tai p-ami-20 nosalisyylihappo, embonihappo, metaanisulfoni-, etaanisulfo-ni-, hydroksietaanisulfoni-, etyleenisulfonihappo; halogee-nibentseenisulfoni-, tolueenisulfoni-, naftaliinisulfonihap-po tai sulfaniilihappo; metioniini, tryptofaani, lysiini tai arginiini.
25 Riippuen aina menetelmäolosuhteista voi kaavan (I) mu kainen yhdiste, jossa R tarkoittaa aminoryhmää, saostua myös happoadditiosuolana.
Uusien yhdisteiden happoadditiosuolat voidaan muuttaa sinänsä tunnetulla tavalla vapaaksi yhdisteeksi, esim. emäk-20 sisillä aineilla, kuten alkaleilla tai ioninvaihtajilla. Toisaalta voivat saadut vapaat emäkset muodostaa suoloja orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa.
Keksinnön mukaiset farmaseuttiset valmisteet sisältävät ainakin yhden kaavan (I) mukaisen yhdisteen aktiiviaineena 25 yhdessä jonkin tavallisen farmaseuttisen kantaja-aineen kans- 7271 8 12 sa. Kantaja-aineen laatu määräytyy pitkälti käyttöalueesta. Keksinnön mukaisia, farmaseuttisia ainekoostumuksia, jotka sisältävät kaavan (I) mukaisia yhdisteitä aktiiviaineina, voidaan annostaa oraalisesti, parenteraalisesti tai rektaa-5 lisesti.
Tromboosin oraalisessa hoidossa tulevat kysymykseen erityisesti kiinteät annosyksikkömuodot, kuten tabletit, rakeet ja kapselit, jotka sisältävät mieluimmin 10-90 % yleisen kaavan (I) mukaista aktiiviainetta, jolloin on mahdollista an-taa päivittäiset annokset, jotka ovat 1,0-100 mg/kg, mieluimmin 2-100 mg/kg, erityisesti 5-10 mg/kg noin 70 kg painavalla lämminverisellä. Tablettien ja raeytimien valmistamiseksi yhdistetään kaavan (I) mukaiset yhdisteet kiinteiden, jauhemaisten kantaja-aineiden, kuten laktoosin, sakkaroosin, sor-1 3 biitin, maissitärkkelyksen, perunatärkkelyksen tai amylopek-tiinin, selluloosajohdannaisten tai liivatteen kanssa, jolloin mieluimmin samalla lisätään liukastusaineita, kuten magnesium- tai kalsiumstearaattia tai sopivan molekyylipainon omaavaa polyetyleeniglykolia. Raeytimet päällystetään sen 20 jälkeen esimerkiksi konsentroiduilla sokeriliuoksilla, jotka voivat vielä sisältää esim. arabikumia, talkkia ja/tai titaanidioksidia, tai ne päällystetään helposti haihtuvaan orgaaniseen liuottimeen tai liuotinseokseen liuotetulla lakalla. Näihin päällysteisiin voidaan lisätä väriaineita, esim. 25 erilaisten aktiiviaineannosten tunnistamiseksi. Pehmeät lii-vatekapselit ja muut suljetut kapselit muodostuvat esimerkiksi liivatteen ja glyserolin seoksesta ja voivat sisältää esim. kaavan (I) mukaisen yhdisteen seoksen polyetyleenigly-kolin kanssa. Pistokapselit sisältävät esim. aktiiviaineen 30 granulaatin kiinteiden, jauhemaisten kantaja-aineiden kanssa, joita ovat esim. laktoosi, sakkaroosi, sorbiitti, manniitti; tärkkelykset, kuten perunatärkkelys, maissitärkkelys ja amy-lopektiini, selluloosajohdannaiset sekä magnesiumstearaatti ja steariinihappo.
35 Rektaalisessa käytössä yksikköannosmuotoina kysymykseen 7271 8 13 tulevat suppositoriot, jotka muodostuvat aktiiviaineen kombinaatiosta suppositorioperusmassan kanssa, joka muodostuu luonnollisista tai synteettisistä triglyserideistä (esim. kaakaovoista), polyetyleeniglykolista tai sopivista, korkeam-5 mistä rasva-alkoholeista, ja liivate-rektaalikapselit, jotka sisältävät aktiiviaineen kombinaation polyetyleeniglykolin kanssa.
Nesteisiin, jotka on tarkoitettu oraaliseen annostukseen, kuten siirapit ja eliksiirit, valitaan aktiiviaineen 10 konsentraatiot siten, että yksittäisannos voidaan helposti määrätä, esim. teelusikan tai mittalusikan, esim. 5 ml:n, sisältönä tai myös näiden useampikertaisina tilavuuksina.
Seuraavat esimerkit kuvaavat uusien, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistusta. Lämpötilat on annettu Celsius-15 asteina.
Esimerkki 1;
Liuokseen, jossa on 10 g 3-kloori-4-morfolino-bentsoyy-li-propionihappoa 120 ml:ssa etanolia, lisätään tipoittain, samalla hämmentäen, 2 g hydratsiinihydraattia. Reaktioseosta 20 keitetään 2 tuntia palautusjäähdyttäen, sen jälkeen jäähdy tetään huoneen lämpötilaan ja imusuodatetaan. Suodatusjäännös pestään etanolilla ja kuivataan suurtyhjössä 60°:ssa. Näin saadaan 9,2 g 6-(4-morfolino-3-kloori-fenyyli)-4,5-di-hydro-3(2H)-pyridatsinonia, jonka sulamispiste on 187-189°. 25 Esimerkki 2?
Liuokseen, jossa on 3,7 g 6-(4—morfolino-fenyyli)- 4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinonia 5,7 ml:ssa jääetikkaa ja 7,5 ml:ssa konsentroitua suolahappoa, lisätään tipoittain, samalla hämmentäen -5°:ssa, liuos, jossa on 0,65 g natriumko kloraattia 0,75 mlrssa vettä. Reaktioseosta hämmennetään edelleen 30 minuuttia 0°:ssa ja sen jälkeen 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen se kaadetaan 100 ml taan jäävettä. Tällöin muodostuvan suspension pH säädetään kon- 1 4 7271 8 sentroidulla natronlipeällä arvoon 6, suspensio uutetaan kloroformilla, nämä kloroformiuutteet pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja kiteytetään uudestaan etanolista. Näin saadaan 6-(4-morfolino-3-kloori-fenyyli)-4,5-dihydro-3(2H)-5 pyridatsinonia, jonka sulamispiste 184-186°.
Esimerkki 3:
Seosta, jossa on 1,5 g 6-(3,4-di-kloori-fenyyli)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinonia ja 1,6 ml morfoliinia, keitetään palautusjäähdyttäen 20 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reak-10 tioseos jaetaan etyyliasetaattiin ja 2n-suolahappoon. Orgaaninen faasi uutetaan 5n-suolahapolla ja tämä 5n-suolahappo-uute säädetään emäksiseksi konsentroidulla natronlipeällä, uutetaan takaisin etyyliasetaatilla, näin saatu etyyliasetaat-tiuute pestään vedellä ja suolaliuoksella, kuivataan ja haih-15 dutetaan, jonka jälkeen saadaan kiteinen 6-(4-morfolino-3-kloori-fenyyli)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinoni. Sulamispiste, etanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen, 184-186°. Esimerkki 4:
Liuokseen, jossa on 1,5 g 6-(4-morfolino-fenyyli)-4,5-20 dihydro-3(2H)-pyridatsinonia 11 ml:ssa kloroformia, lisätään tipoittain 0°:ssa, samalla hämmentäen, liuos, jossa on 0,3 ml bromia 4,5 ml:ssa kloroformia. Reaktioseosta hämmennetään edelleen 30 minuuttia 0°:ssa ja sen jälkeen vielä 60 minuuttia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen ravistellaan erotus-25 suppilossa 1n-natriumbikarbonaattiliuoksella kunnes muodostuu kaksi kirkasta faasia. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan 1,9 g raakaa 6-(4-morfoiino-3-bromi-fenyyli)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinonia . Tämä liuotetaan, yhdisteen edelleen puhdista-30 miseksi, 100 ml:aan etyyliasetaattia, samalla lisätään pieni määrä metyleenikloridia. Liuos pestään kolme kertaa 2n-suo-lahapolla ja uutetaan sen jälkeen 5n- suolahapolla. Tämä uute tehdään emäksiseksi natronlipeällä, uutetaan etyyliase-taatti-metyleenikloridilla, orgaaninen faasi pestään, kuiva-35 taan ja haihdutetaan, jonka jälkeen saadaan 1,3 g puhdistet- 1 5 7271 8 tua. tuotetta, joka sulaa, etanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen, 175-176°:ssa.
Esimerkki 5; 170 g 3-kloori~4-morfolino-bentsoyyli-propionihappo-mor-5 foliiniamidia kuumennetaan yhdessä 68 ml:n kanssa hydratsii-nihydraattia 2,5 litrassa 50% etikkahappoa 2 tuntia palautus-jäähdyttäen ja sen jälkeen hämmennetään 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Saostunut tuote imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan suurtyhjössä 80°:ssa. Näin saadaan 126 g ki-10 teistä 6-(3-kloori-4-morfolino-fenyyli)-4,5-dihydro-3(2H)- pyridatsinonia. Tämä liuotetaan 750 ml:aan dimetyyliformami-dia, samalla kuumentaen, jäähdyttäen, lisätään vesipitoista etanolia (50%), imusuodatetaan ja kuivataan suurtyhjössä 60°:ssa. Sul.p. 185-189°.
15 Lähtöaineena tarvittava 3-kloori-4-morfolino-bentsoyyli- propionihappo-morfoliiniamidi valmistetaan seuraavalla tavalla: 200 g 3,4-dikloori-bentsoyyli-propionihappoa hämmennetään yhdessä 350 ml:n kanssa morfoliinia 24 tuntia, samalla 20 kuumentaen palautusjäähdyttäen. Reaktioseos jäähdytetään ja jaetaan etikkaesteriin ja 2n-suolahappoon. Etikkaesterifaasi uutetaan 6 kertaa 500 ml:11a 5n-suolahappoa. Nämä yhdistetyt suolahappouutteet säädetään konsentroidulla natron-lipeällä pH-arvoon 5-6 ja näin saostuvat kiteet imusuodate-25 taan ja kuivataan suurtyhjössä 50°:ssa. Näin saadaan 198 g 3-kloor.i-4-morf oi ino-bentsoyy li-propionihappo-morf oliiniamidia, jonka sul.p. on 94-102°. Sulamispiste kohoaa, kun tuote kiteytetään uudestaan etyyliasetaatti-petrolieetteris-tä, jonka jälkeen se on 103-106°.
30 Esimerkki 6: 1 g:aan 6-(3-amino-4-morfolino-fenyyli)-4,5-dihydro-(3(2H)-pyridatsinonia lisätään 9 ml vettä ja 9 ml konsentroitua suolahappoa ja diatsonoidaan 0-5°:ssa liuoksella, jossa on 0,29 g natriumnitriittiä 1 ml:ssa vettä. 15 minuu-35 tin kuluttua ylimääräinen nitriitti liuoksessa poistetaan 7271 8 16 lisäämällä karbamidia ja reaktioseokseen lisätään liuos, jossa on 1,8 g kupari-(I)-kloridia 9 ml:ssa vettä ja 9 ml: ssa konsentroitua suolahappoa. Tällöin reaktiolämpötila nostetaan 0-5°:sta 25°:een ja seoksen annetaan olla vielä 3 5 tuntia 25°:ssa, samalla hämmentäen. Reaktioseosta hämmennetään vielä 2 tuntia 40°:ssa, sen jälkeen pH säädetään heikosti alkaliseksi arvoon 10, lisätään etikkaesteriä ja suodatetaan Hyflolla. Orgaaninen faasi erotetaan ja suodoksen vesipitoinen faasi uutetaan vielä kaksi kertaa etikkaesterillä.
10 Kaikki kerätyt, orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännöksenä saatu 6-(4-morfolino-3-kloori-fenyyli)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsi-nonia kiteytyy itsestään, sen sulamispiste on 188-192°.
Lähtöaineena käytetty 6-(3-amino-4-morfolino-fenyyli)-15 4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinoni saadaan seuraavasti:
Seos, jossa on 90 g 6-(4-morfolino-3-nitrofenyyli)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinonia (J. Het.Chem. 15, 881 (1978)) 2,7 litrassa etanolia, hydrataan 9 g:11a 5% palladium-hii-lellä-katalysaattoria huoneen lämpötilassa ja normaalipai-20 neessa. Reaktioseos suodatetaan ja etanolisuodos haihdutetaan. Katalysaattori huuhdotaan 1n-suolahapolla, suodatetaan pois ja pestään 1n-suolahapolla. Vesipitoisen faasin pH säädetään konsentroidulla natronlipeällä arvoon 6 ja saostunut tuote imusuodatetaan ja pestään vedellä. Näin saa-25 tu tuote yhdistetään etanolisuodoksen haihdutusjäännöksen kanssa ja liuotetaan dimetyyliformamidiin, samalla kuumentaen, käsitellään aktiivihiilellä, suodatetaan Hyflolla ja suodoksesta kiteytyy, jäähdytettäessä ja vettä lisättäessä, 6-(3-amino-4-morfolino-fenyyli)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsi-30 nonia, joka kuivataan suurtyhjössä 100°:ssa, jonka jälkeen se sulaa 249-253°:ssa.
Esimerkki 7: 1 g 6-(3-kloori-4-amino-fenyyli)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinonia hämmennetään yhdessä 1,7 g:n kanssa 2,2'-di-35 bromi-dietyylieetteriä, 2,5 ml:n kanssa di-isopropyylietyyli- 7271 8 17 amiinia ja 10 ml:n kanssa dimetyyliformamidia 18 tuntia, samalla kuumentaen 100°:ssa. Reaktioseos jäähdytetään ja jaetaan etikkaesteriin ja 5n-suolahappoon. Suolahappouutteen pH säädetään natronlipeällä arvoon 6 ja uutetaan metyleeni-5 kloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan 1 g raakaa 6-(4-morfolino-3-kloori-fenyyli)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinonia, joka kiteytetään uudestaan etanolista, jonka jälkeen se sulaa 183-185°:ssa.
10 Lähtöaineena tarvittava 6-(3-kloori-4-amino-fenyyli)-4,5- dihydro-3(2H)-pyridatsinoni valmistetaan seuraavalla tavalla: 4-asetyyliamino-bentsoyylipropionihappo, joka saadaan Friedel-Crafts asylointireaktiolla asetanilidista meripihka-happoanhydridillä, muutetaan esimerkissä 2) esitetyllä ta-15 valla 3-kloori-4-asetyyliamino-bentsoyylipropionihapoksi.
Tämä muutetaan hydrolyysillä 18%:ssa suolahapossa 3-kloori- 4-amino-bentsoyylipropionihapoksi (sul.p. puhdistamattomana 156-158°). Tästä saadaan, esimerkin 1) mukaisesti, reaktiolla hydratsiinin kanssa 6-(3-kloori-4-amino-fenyyli)-4,5-20 dihydro-3 (2H)-pyridatsinonia (sul.p. puhdistamattomana 225-230°) .
Esimerkki 8;
Esimerkin 1) mukaisesti kuumennetaan 7 g 3-fluori-4-morfolino-bentsoyylipropionihappoa yhdessä 1,32 ml:n kanssa 25 hydratsiinihydraattia ja 90 ml:n kanssa etanolia 2 tuntia palautusjäähdyttäen. Reaktioseos jäähdytetään 0°:een, hämmennetään edelleen yksi tunti tässä lämpötilassa ja saostuneet kiteet imusuodatetaan ja pestään pienellä määrällä etanolia. Kuivaamalla kiteet suurtyhjössä 50°:ssa saadaan 6,25 30 g 6-(3—fluorifenyyli-4-morfolino)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinonia, jonka sulamispiste on 167-170°.
Lähtöaineena käytetty 3-fluori-4-morfolino-bentsoyyli-propionihappo valmistetaan seuraavasti: - '»i l ' * 7271 8 1 8 33 g 3,4-difluori-bentsoyylipropionihappoa (saadaan Friedel-Crafts-asylointireaktiolla 1,2-difluoribentseenistä meripihkahappoanhydridillä aluminiumkloridin läsnäollessa) kuumennetaan yhdessä 60 ml:n kanssa morfoliinia 20 tunnissa 5 150°:een, samalla hämmentäen. Reaktioseos jäähdytetään, liuo tetaan etyyliasetaattiin ja tämä liuos pestään 2n-suolahapol-la ja uutetaan 5n-suolahapolla. 5n-suolahappouutteiden pH säädetään konsentroidulla natronlipeällä arvoon 6 ja näin muodostuva suspensio uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaniset 10 faasit pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Kiteistä jäännöstä (31,7 g) kuumennetaan yhdessä 18 g:n kanssa kaliumhydroksidia, 180 ml:n kanssa vettä ja 180 ml:n kanssa etanolia 10 tuntia palautusjäähdyttäen, jäähdytetään, haihdutetaan ja jaetaan veteen ja etyyliasetaat-15 tiin. Vesipitoisen faasin pH säädetään arvoon 5, näin saostunut 3-fluori-4-morfolino-bentsoyylipropionihappo imusuoda-tetaan ja kuivataan (sul.p. 164-168°).
Esimerkki 9: 5,8 g 4-morfolino-3-trifluorimetyyli-bentsoyyli-propio-20 nihappo-morfoliiniamidia kuumennetaan 1 tunti palautusjäähdyttäen yhdessä 2,2 ml:n kanssa hydratsiinihydraattia ja 90 ml:n kanssa 50% etikkahappoa, samalla hämmentäen. Reaktio-seos jäähdytetään, haihdutetaan pyöröhaihduttimessa, lisätään pieni määrä vettä,pH säädetään 2n-soodaliuoksella arvoon 6 25 ja uutetaan metyleenikloridilla. Metyleenikloridiuutteet pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännöksestä saadaan, kiteyttämällä uudestaan etanoli-petro-lieetteristä, 6-(3-trifluorimetyyli-4-morfolino-fenyyli)- 4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinonia, jonka sulamispiste on 163— 30 166°.
Lähtöaineena tarvittava 4-morfolino-3-trifluorimetyyli-bentsoyylipropionihappo-morfoliiniamidi valmistetaan seuraa-valla tavalla: • ! *· ' 1 9 7271 8 12.3 g o-/4-kloori-3-trifluorimetyyli-fenyyli) -4-morfo-lino-asetonitriiliä (J. Het. Chem. 15, 883 (1978)) liuotetaan 150 ml:aan tetrahydrofuraania ja 5°:ssa lisätään, samalla hämmentäen, 5 ml 30% etanolipitoista kaliumhydroksidiliuos- 5 ta. Reaktioseosta hämmennetään 5°:ssa edelleen 15 minuuttia ja sen jälkeen, samoissa olosuhteissa, siihen lisätään tipoittaan liuos, jossa on 5,9 g akryylihappoetyyliesteriä 100 ml: ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta hämmennetään edelleen tunti huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen se haihdutetaan pyö-10 röhaihduttimessa. Saatuun jäännökseen lisätään kolme kertaa tolueenia ja tämä taas haihdutetaan pois pyöröhaihduttimessa. Näin saatu jäännös liuotetaan eetteriin ja suodatetaan kirkkaaksi. Haihduttamalla suodos saadaan 14,3 g raakaa γ-syano--γ-(4-kloori-3-trifluorimetyyli-fenyyli)-γ-(4-morfolino-voi-15 happoetyyliesteriä, joka saippuoidaan kahdessa vaiheessa, kuten seuraavassa esitetään: 12.3 g Y-syano-γ-(4-kloori-3-trifluorimetyyli-fenyyli)-γ-(4-morfolino)-voihappoetyyliesteriä hämmennetään yhdessä 75 ml:n kanssa etikkahappoa ja 32 ml:n kanssa vettä 2 tuntia, 20 kuumentaen samalla 100°:een. Reaktioseos haihdutetaan pyöröhaihduttimessa ja jäännös liuotetaan 250 ml:aan etanolia ja 9,2 ml:aan vettä. Reaktioseos tehdään alkaliseksi kiinteällä kaliumhydroksidilla, lisätään edelleen 1,9 g kiinteätä ka-liumhydroksidia ja seosta hämmennetään 30 minuuttia, kuumen-25 taen samalla palautusjäähdyttäen, jonka jälkeen hämmennetään 16 tuntia huoneen lämpötilassa.
Reaktioseos haihdutetaan, jäännös jaetaan etikkaesteriin ja veteen, vesipitoinen faasi säädetään happameksi konsentroidulla suolahapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Haihdutta-30 maila saadaan tästä uutteesta 6,2 g 4-kloori-4-trifluorime-tyyli-bentsoyylipropionihappoa, jonka sulamispiste on 87-96°. Puhdistamatonta ainetta käytetään edelleen suoraan seuraa-valla tavalla: 3 g 4-kloori-3-trifluorimetyyli-bentsoyylipropionihappoa 35 hämmennetään yhdessä 6,5 ml:n kanssa morfoliinia 20 tuntia, 7271 8 20 samalla kuumentaen palautusjäähdyttäen. Reaktioseos jäähdytetään, liuotetaan etikkahappoetyyliesteriin ja pestään 1n-suolahapolla ja vedellä, kuivataan natriumsulf aat.illa ja haihdutetaan. Jäännöksenä saadaan 3,2 g puhdistamatonta 5 4-morfolino-3-trifluori-bentsoyylipropionihappo-morfoliini-amidia, jota voidaan käyttää suoraan edelleen. Kun se kiteytetään uudestaan seoksesta, jossa on eetteriä ja petrolieet-teriä, saadaan kiteinen aine, jonka sulamispiste on 76-79°. Esimerkki 10; 10 Suspensioon, jossa on 10 g 6-(3-amino-4-morfolino-fe- nyyli)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinonia (saadaan esimerkin 6 mukaisesti) 6,2 ml di-isopropyylietyyliamiinia ja 120 ml dimetyyliformamidia, lisätään tipoittaan liuos, jossa on 3,5 ml etikkahappoanhydridiä 30 ml:ssa dimetyyliformamidia.
15 Reaktioseosta hämmennetään edelleen 48 tuntia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen haihdutetaan pyöröhaihduttimessa. Jäännös jaetaan etyyliasetaattiin ja 2n-suolahappoon. Suola-happouutteet yhdistetään ja tehdään emäksiseksi konsentroidulla natronlipeällä. Näin saostuva tuote imusuodatetaan, 20 pestään vedellä ja kuivataan suurtyhjössä. Kiteyttämällä uudestaan dimetyyliformamidi-etanolista ja puhdistamalla aktiivihiilellä, saadaan 7,5 g 6-(3-asetamino-4-morfolino-fe-nyyli)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinonia, jonka sulamispiste on 240-242°.
25 Esimerkki 11; 2,2 g 6-(4-amino-3-metyyli-fenyyli)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinonia hämmennetään yhdessä 5,5 ml:n kanssa di-iso-propyylietyyliamiinia, 3,7 g·:n kanssa dibromidietyylieette-riä ja 11 ml:n kanssa dimetyyliformamidia, 6 tuntia 100°:ssa. 30 Reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja siihen lisätään etikkaesteriä. Tällöin saostuva di-isopropyyliamiini-hydrobromidi imusuodatetaan ja pestään etikkaesterillä. Yhdistetyt uutteet pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaa-tilla ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan piihappo-35 geelillä. Sen jälkeen kun ei-polaariset epäpuhtaudet on 7271 8 21 erotettu seoksella tolueeni:etikkaesteri = 1:1, eluoidaan 6-(4-morfolino-3-metyyli-fenyyli)-4,5-dihydro-3(2K)-pyrid-atsinoni etikkaesterillä ja se sulaa metyleenikloridi/petro-lieetteriseoksesta uudelleenkiteyttämisen jälkeen 208-211°: 5 ssa.
Lähtöaineena tarvittava 6-(4-amino-3-metyyli-fenyyli)- 4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinoni valmistetaan seuraavalla tavalla: 70 g:sta N-asetyyli-1,2-toluidiinia saadaan 47 g:11a 10 meripihkahappoanhydridiä ja 234 g:11a aluminiumkloridia 2000 ml:ssa tetrakloorietaania tavallisen menetelmän mukaan, raakatuotteena, 50 g 3-(3-metyyli-4-asetamido-bentsoyyli)-propionihappoa, jonka sulamispiste on 150-160°. Tästä saadaan hydrolyysillä 18%:ssa suolahapossa 28 g raakaa 3-(4-15 amino-3-metyyli-bentsoyyli)-propionihappoa. 6 g:sta 3-(4-amino-3-metyyli-bentsoyyli)-propionihappoa saadaan 1,7 ml: 11a hydratsiinihydraattia 70 ml:ssa etanolia esimerkin 1) mukaisesti 2,6 g 6-(4-amino-3-metyyli-fenyyli)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinonia, jonka sulamispiste on 215-225°.
20 Esimerkki 12:
25 g 3-amino-4-morfolino-bentsoyylipropionihappoa liuotetaan 24,2 g:aan konsentroitua suolahappoa ja 70 ml:aan vettä ja diatsonoidaan 0°:ssa liuoksella, jossa on 7,7 g natriumnitriittiä 40 ml:ssa vettä. Nyt jäähdytetään reagens-25 si (valmistetaan sekoittamalla liuos, jossa on 27 g kalium-syanidia 50 ml:ssa vettä, 60°:een lämmitettyyn liuokseen, jossa on 24,2 g kuparisulfaatti-pentahydraattia 95 ml:ssa vettä) huoneen lämpötilaan ja 0-5°:ssa lisätään diatsonium-liuokseen. Tämän jälkeen reaktioseosta hämmennetään edelleen 30 16 tuntia huoneen lämpötilassa, laimennetaan vedellä, pH
säädetään konsentroidulla natronlipeällä arvoon 14, ja seos pestään kolme kertaa etikkaesterillä. Vesipitoiset faasit puhdistetaan aktiivihiilellä, pH säädetään konsentroidulla suolahapolla arvoon 2 ja uutetaan etikkaesterillä. Orgaani-35 set uutteet suodatetaan kirkkaaksi, pestään 2n-suolahapolla 22 7271 8 ja vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan 16 g raakaa 3-syaani-4-morfolino-bentsoyyli-propio-nihappoa, joka saatetaan reagoimaan hydratsiinihydraatin kanssa esimerkin 1) mukaisesti. Saadaan 6-(3-syaani-4-morfo-5 lino-fenyyli)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinonia, jonka sulamispiste on 212-214°, kiteytetty uudestaan metyleenikloridi-d ime tyy1i formamidis ta.
Lähtöaineena tarvittavaa 3-amino-morfolino-bentsoyyli-propionihappoa valmistetaan saattamalla 3-nitro-3-klooribent-10 soyylipropionihappo reagoimaan morfoliinin kanssa esimerkin 8) mukaisesti ja pelkistämällä näin muodostunut 3-nitro-4-morfolino-bentsoyylipropionihappo.
Claims (1)
- Patenttivaatimus: 72 71 8 Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavan, kaavan I mukaisen ··· ··· < >-< )—C >-° (I) ·-· ··· N-NH R 6-(4-morfolino-fenyyli)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridatsinonin, jossa kaavassa R tarkoittaa halogeeniatomia tai amino-, ase-tyyliamino-, metyyli-, syaani- tai trifluorimetyyliryhmää, ja sen tautomeeristen muotojen, tai kun R tarkoittaa amino-ryhmää, sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että a) ketokarboksyylihappo, jonka kaava II on ·-· ··« °( ^-\ )-C“CH CH COOH (II) ··*· ••Il * tai tällaisen ketokarboksyylihapon reaktiokykyinen johdannainen, jossa kaavassa R tarkoittaa samaa kuin kaavan I yhteydessä, saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa tai b) kaavan III mukainen yhdiste, v f \ S \ (ΙΠ)· R jossa kaavassa R tarkoittaa samaa kuin kaavan I yhteydessä ja Y tarkoittaa yhdessä vedyn kanssa poislohkaistavissa olevaa ryhmää, saatetaan reagoimaan morfoliinin kanssa tai c) kaavan IV mukainen yhdiste, V< ms--(1V) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan V mukaisen 24 7271 8 CH -CIL-X \W dietyylieetterijohdannaisen kanssa, jossa kaavassa X tarkoittaa yhdessä vedyn kanssa poislohkaistavissa olevaa ryhmää tai d) yhdisteeseen, jonka kaava VI on < y~n )—c )··° <v» — · y λ-ΝΗ Θ jossa Χθ tarkoittaa mineraalihapon anionia, liitetään halo-geeniatomi tai syaaniryhmä tähteenä R, kuparin tai kupari-I-suolan läsnäollessa tai e) yhdiste, jonka kaava on VII < y*—\ )·—c )·β° cvn) — — Vnh halogenoidaan tai f) kaavan VIII mukaisessa yhdisteessä °C><>-<>° <vni> n62 nitroryhmä pelkistetään selektiivisesti aminoryhmäksi, ja saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa R tarkoittaa ami-noryhmää, muutetaan tämä haluttaessa asetyyliaminoryhmäksi, ja saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R tarkoittaa ami-noryhmää, muutetaan haluttaessa happoadditiosuolaksi, ja saadut kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat muutetaan haluttaessa vapaan aminoryhmän sisältäväksi yhdisteeksi . 7271 8 Patentkrav; Förfarande för framställning av terapeutiskt verkande 6-(4-morfolino-fenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon med forme In I R i vilken R betecknar en halogenatom eller en amino-, acetyl-amino-, metyl-, cyano- eller trifluormetylgrupp och dess tau-tomera former eller när R betecknar en aminogrupp, dess sy-raadditionssalter, kännetecknat därav, att a) en ketokarboxylsyra med formeln II θ' y-·' C-CH2CH2COOH (II) ... ^ | eller ett reaktionsdugligt derivat av en sadan ketokarboxylsyra, i vilken formel R betecknar detsamma som i formeln I, omsätts med hydrazin eller b) en förening med formeln III Y-·^ ' \«0 (III) >./ Vrf α >· R i vilken R betecknar detsamma som i formeln I och Y betecknar en tillsammans med väte avspjälkningsbar grupp, omsätts med morfolin eller c) en förening med formeln IV H2*% ✓---* /"O (IV) /·· TJ-WH i vilken R betecknar detsamma som ovan, omsätts med ett di-etyleterderivat med formeln V
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH144381 | 1981-03-04 | ||
| CH144381 | 1981-03-04 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI820699L FI820699L (fi) | 1982-09-05 |
| FI72718B true FI72718B (fi) | 1987-03-31 |
| FI72718C FI72718C (fi) | 1987-07-10 |
Family
ID=4210578
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI820699A FI72718C (fi) | 1981-03-04 | 1982-02-26 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande, substituerade 6-(4-morfolino-fenyl)-4,5-dihydro- 3(2h)-pyridazinoner och deras syraadditionssalter. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4613599A (fi) |
| EP (1) | EP0059688B1 (fi) |
| JP (1) | JPS57158762A (fi) |
| AT (1) | ATE13294T1 (fi) |
| AU (1) | AU558039B2 (fi) |
| CA (1) | CA1180703A (fi) |
| CY (1) | CY1396A (fi) |
| DD (1) | DD209461A5 (fi) |
| DE (1) | DE3263497D1 (fi) |
| DK (1) | DK148772C (fi) |
| ES (4) | ES8308561A1 (fi) |
| FI (1) | FI72718C (fi) |
| GB (1) | GB2094302B (fi) |
| GR (1) | GR81397B (fi) |
| HK (1) | HK87687A (fi) |
| HU (1) | HU191083B (fi) |
| IE (1) | IE52672B1 (fi) |
| IL (1) | IL65161A (fi) |
| MY (1) | MY8700736A (fi) |
| NO (1) | NO158135C (fi) |
| NZ (1) | NZ199892A (fi) |
| PT (1) | PT74520B (fi) |
| SG (1) | SG59587G (fi) |
| ZA (1) | ZA821397B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4734415A (en) * | 1982-08-13 | 1988-03-29 | Warner-Lambert Company | Substituted 4,5-dihydro-6-(substituted)-phenyl-3(2H)-pyridazinones and 6-(substituted) phenyl-3(2H)-pyridazinones |
| GB8400863D0 (en) * | 1984-01-13 | 1984-02-15 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| GB8426804D0 (en) * | 1984-10-23 | 1984-11-28 | Ciba Geigy Ag | Pyridazinones preparations |
| JPS61158969A (ja) * | 1984-12-24 | 1986-07-18 | ワーナー‐ランバート・コンパニー | ４，５‐ジヒドロ‐４，４‐ジアルキル‐６‐（置換）フエニル‐３（２ｈ）‐ピリダジノン類 |
| IL79280A (en) * | 1985-07-05 | 1990-07-12 | Smith Kline French Lab | 4-(6-oxo-dihydro or tetrahydropyridazin-3-yl)benzene derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4970210A (en) * | 1987-07-17 | 1990-11-13 | Abbott Laboratories | Triazinone lipoxygenase compounds |
| DE3735207A1 (de) * | 1987-10-17 | 1989-04-27 | Basf Ag | Mittel auf der basis von phenylpyridazinon-derivaten zur wachstumsfoerderung und fettreduktion bei tieren |
| WO2014164704A2 (en) * | 2013-03-11 | 2014-10-09 | The Broad Institute, Inc. | Compounds and compositions for the treatment of cancer |
| JOP20200024A1 (ar) | 2017-08-04 | 2020-02-02 | Bayer Ag | مركبات ثنائي هيدروكساديازينون |
| EP3661917B1 (en) | 2017-08-04 | 2022-05-11 | Bayer Aktiengesellschaft | 6-((3-trifluoromethyl)phenyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2h)-one derivatives as pde3a and pde3b inhibitors for treating cancer |
| AU2020215088A1 (en) | 2019-02-01 | 2021-07-22 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,2,4-triazin-3(2H)-one compounds for the treatment of hyperproliferative diseases |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1488330A (en) * | 1923-02-01 | 1924-03-25 | Everitt James | Clothes-hanging bar formed of hinged-together members |
| IL37788A0 (en) * | 1970-10-09 | 1971-12-29 | American Cyanamid Co | New pyridazinone compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US3975388A (en) * | 1971-02-22 | 1976-08-17 | Bdh Pharmaceuticals Limited | Pyridazinones |
| GB1383906A (en) * | 1971-02-22 | 1974-02-12 | Bdh Pharmaceuticals Ltd | Pyridazinones |
| GB1488330A (en) * | 1973-12-19 | 1977-10-12 | Smith Kline French Lab | Dihydropyridazinones |
| DE2854191A1 (de) * | 1978-12-15 | 1980-07-03 | Basf Ag | Dihydropyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel |
-
1982
- 1982-02-26 EP EP82810090A patent/EP0059688B1/de not_active Expired
- 1982-02-26 DE DE8282810090T patent/DE3263497D1/de not_active Expired
- 1982-02-26 FI FI820699A patent/FI72718C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-02-26 AT AT82810090T patent/ATE13294T1/de active
- 1982-03-02 ES ES510055A patent/ES8308561A1/es not_active Expired
- 1982-03-02 CA CA000397433A patent/CA1180703A/en not_active Expired
- 1982-03-02 GB GB8205989A patent/GB2094302B/en not_active Expired
- 1982-03-02 GR GR67459A patent/GR81397B/el unknown
- 1982-03-02 CY CY139682A patent/CY1396A/en unknown
- 1982-03-03 DK DK91782A patent/DK148772C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-03-03 IE IE478/82A patent/IE52672B1/en unknown
- 1982-03-03 DD DD82237856A patent/DD209461A5/de unknown
- 1982-03-03 ZA ZA821397A patent/ZA821397B/xx unknown
- 1982-03-03 HU HU82652A patent/HU191083B/hu unknown
- 1982-03-03 IL IL65161A patent/IL65161A/xx unknown
- 1982-03-03 NZ NZ199892A patent/NZ199892A/en unknown
- 1982-03-03 NO NO820670A patent/NO158135C/no unknown
- 1982-03-03 PT PT74520A patent/PT74520B/pt unknown
- 1982-03-03 AU AU81065/82A patent/AU558039B2/en not_active Ceased
- 1982-03-04 JP JP57033169A patent/JPS57158762A/ja active Pending
-
1983
- 1983-02-23 ES ES520023A patent/ES8403893A1/es not_active Expired
- 1983-02-23 ES ES520022A patent/ES520022A0/es active Granted
- 1983-02-23 ES ES520024A patent/ES8403894A1/es not_active Expired
-
1985
- 1985-07-24 US US06/758,833 patent/US4613599A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-05-05 US US06/859,684 patent/US4654340A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-28 US US06/935,901 patent/US4704391A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-07-22 SG SG595/87A patent/SG59587G/en unknown
- 1987-11-26 HK HK876/87A patent/HK87687A/xx unknown
- 1987-12-30 MY MY736/87A patent/MY8700736A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI66372C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande i 5- eller 6-staellning med en pyridazinonring substituerade besimidazoler | |
| AU603577B2 (en) | Imidazoquinolinylether derivatives | |
| AU731055B2 (en) | 1-phenylpyrazole compounds and pharmaceutical use thereof | |
| FI72718B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande, substituerade 6-(4-morfolino-fenyl)-4,5-dihydro- 3(2h)-pyridazinoner och deras syraadditionssalter. | |
| US4782057A (en) | Benzo[h]cinnoline compound, a method of preparing said compound and a pharmaceutical composition | |
| JP2707936B2 (ja) | β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体 | |
| JPS6216460A (ja) | インドールカルボキシアミドの新規な誘導体、その塩、その製造方法及び薬剤としての使用 | |
| HU194244B (en) | Process for production of derivatives of new tieno /2,3-d/ imidasole and medical compounds containing thereof | |
| CS259516B2 (en) | Method of new heterocyclic compounds production | |
| CA1244419A (en) | Substituted pyridazinones, processes for producing them, pharmaceutical preparations containing these compounds, and the use thereof | |
| US3478028A (en) | 4-substituted-1-hydroxylaminophthalazines | |
| FI62664B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-piperazinyl-11-metylen-morfantridin-derivat | |
| IL26032A (en) | 5-(n-acyl-3-indolyl)methyltetrazoles | |
| US4061752A (en) | 6-Piperazino-11-methylene-dibenzazepines[b,e] | |
| JPH04120076A (ja) | ジチオールイリデン誘導体 | |
| FI92393C (fi) | Menetelmä 1,5-bentsotiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| SU1676453A3 (ru) | Способ получени конденсированных производных пиразола или их фармацевтически приемлемых солей | |
| JPH10505330A (ja) | ハロゲンイミダゾピリジン | |
| GB2046254A (en) | Benzodiazepines | |
| US4514410A (en) | Substituted 8-phenylisoxazolo[4,3-e][1,4]diazepin-5-ones | |
| FI80460B (fi) | Nya 3- eller 5-(3-pyridyl-1h-3h- pyrrolo/1,2-c/tiazol-7-s-alkyltiokarboximidat, vilka aer mellanprodukt vid framstaellning av motsvarande terapeutiskt anvaendbara 7-karboxamiddialkylhydrazon- och 7-piperidinokarboimidylpyrrolotiazolderivat. | |
| JPS63126884A (ja) | オキサゾロチエノピリミジン誘導体 | |
| KR810000810B1 (ko) | 11-치환된 5,11-디하이드로-6H-피리도[2,3-b][1,4] 벤조디아제핀-6-온류의 제조방법 | |
| FI73427C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 3-substituerade -karboliner anvaendbara som psykofarmaka. | |
| FI79325C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-(3-pyridyl-1,2-dihydro-4h-pyrrolo/1,2-c/1,3- tiazin-8-karboxamidderivat. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CIBA-GEIGY AG |