DE2058085A1

DE2058085A1 - Neues Verfahren zur Herstellung von 4-Morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidinen

Info

Publication number: DE2058085A1
Application number: DE19702058085
Authority: DE
Inventors: Ulrike Dr Horch; Rudolf Dr Kadatz; Berthold Dipl-Chem Dr Narr; Gerhard Dipl-Chem Dr Ohnacker; Eberhard Dipl-Chem Dr Woitun
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1970-11-26
Filing date: 1970-11-26
Publication date: 1972-05-31
Also published as: RO58118A; AT301564B; SU419037A3

Description

Neues Verfahren zur Herstellung von 4-Morpholinothieno[3,2-d]pyrimidinen [2. Zusatz zum DBP.......(Patentanmeldung P 20 03 714.3-44) und Zusatz zum I)BP.......(Patentanmeldung der gleichen Anmelderin vom selben Tag mit dem Titel "Neue 4-Morpholinothieno[3,2-d]pyrimidine", interne Bezeichnung: Case 5/490)] Im DBP...... (Aktenzeichen P 20 03 714.3-44) und im 13P......
(Patentanmeldung der gleichen Anmelderin vom selben Tag mit dem Titel "Neue 4-Morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidine", interne Bezeichnung: Case 5/490) werden neue 4-Morpholino-thieno[3,2-d] pyrimidine der allgemeinen Formel I, deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, und Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben. Diese Verbindungen wirken insbesondere der Aggregation der Thrombozyten entgegen.
In der obigen allgemeinen Formel bedeuten R1 bis R6, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoffatorue oder Methylgruppen, R5 kann zusätzlich noch eine Phenylgruppe bedeuten und n die Zahl 1 oder 2.
Es wurde nun gefunden, daß sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch nach dem folgenden Verfahren herstellen lassen: Durch intramolokulare Cyclisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R ein Wasserstoffatom oder eine durch Behandeln mit Säuren oder Alkalien abspaltbare Gruppe, wie zum Beispiel den Carbäthoxy- oder Formylrest darstellt, und n und die Reste R1 bis Rb wie oben erwähnt definiert sind, wobei der Rest R, falls er eine durch Behandeln mit Säuren oder Alkalien abspaltbare Gruppe bedeutet, während oder nach der Umsetzung wieder abgespalten wird.
Die intramolekulare Cyclisierung erfolgt in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels bei Temperaturen zwischen 0° und 175°C und gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels.
Als saure Kondensationsmittel eigiien sich zum Beispiel Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure, wasserfreie Netallsalze wie ZiSkchlorid oder Kationenaustauscher. Als Lösungsmittel dienen zum Beispiel höhere Kohlenwasserstoffe wie Tetralin oder die als Kondensationsmittel benutzten Säuren; man kann aber die Cyclisierung auch ohne Verwendung von Lösungsmitteln in der Schmelze durchfUhrcn. Nach der Umsetzung isoliert man die freien Basen aus dem Reaktionsgemisch durch Zugabe einer starken Lauge.
Dic so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls anschließend in ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als solche kommen beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phorphor säure, Bernsteinsäure, WEinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure oder Fumarsäure in Frage.
Die als Ausgangsstoffe dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel II werden durch Umsetzung von Verbindungen der a1,=cr-2-nen Formel III, in der n und die Reste R, R1, R2, R5 und R6 wie eingangs erwähnt definiert sind und A einen austauschbaren Rest, wie zum Beispiel ein Halogenatom oder eine gegebenenfalls durch Alkylgruppen substituierte Mercapto- oder eine Alkylsulfonylgruppe darstellt, mit einem Diäthanolamin der allgemeinen Formel IV, in der die Reste R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, erhalten. Diese Umsetzung erfolgt im allgeineinen bei Temperaturen zwischen 20 und 1500C, vorzugsweise in einem organischen TJösungs- oder Suspensionsmittel und für den Fall, daß A ein Halogenatom bedeutet, in Anwesenheit eines halogenwasiserstoffbindenden Mittels, wie zum Beispiel einer tertiären organischen Base oder eines Überschusses des Diathanolamins. Als Lösungsmittel eignen sich zum Beispiel Alkohole, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, 1-Methyl-2-p-rrolidinon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III lassen sich in Analogie zu der DOS 1 470 356 und zum DBP (Aktenzeichen P 20.03 714.3-44) angegebenen Methoden herstellen.
Wie bereits eingangs; erwähnt, besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften, sie wirken insbesondere thormbosytenaggregationshemmend.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern@ Ausgangsstoffe: 4-Diäthanolamino-2-piperazino-thieno[3,2-d]pyrimidin 5 g (0,0183 Mol) 2-Chlor-4-diäthanolamino-thieno[3,2-d]pyrimidin (hergestellt aus 2,4-Dichlor-thieno[3,2-d]pyrimidin und Diäthanolamin, F.: 144 - 145°C) und 6,5 g (0,075 Mol) Piperasin werden eine halbe Stunde zusammen auf 140°C erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit einer Mischung aus neun Teilen Methanol und einem@eil Ammoniak versetst und säulenchromatographisch gereinigt (Sorbens: Kieselgel für Säulenchromatographie, 0,2 mm - 0,5 mm, Firma Merck; Laufmittel: Methanol/Ammoniak = 9 : 1). Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt, eingedampft und das als Monohydrochlorid anfallende Produkt aus Isopropanol/Wasser umkristallisiert.
F.: 229 - 232°C Ausbeute: 4,28 g (65,2% der Theorie) C14H21N5O2S. HCl (359,89) Ber.: C 46,72 H 6,16 Cl 9,85 N 19,46 S 8,91 Gef. : 47,00 6,14 9,65 19,35 8,70 Auf die gleiche Weise wurde folgende Verbindung hergestellt: 4-Diäthanolamino-6-methyl-2-piperazine-thieno[3,2-d]pyrimidin aus 2-Chlor-4-diäthanolamino-6-methyl-thieno[3,2-d]pyrimidin (F.: 159 - 161°C) und Diäthanolamin.
F.: 164 - 166°C (Wasser) Endprodukte: 4-Morpholino-2-piperazino-thieno[3,2-d]pyrimidin 3,6 g (0,01 Mol) 4-Diäthanolamino-2-piperazino-thieno[3,2-d]pyrimidin-Hydrochlorld werden in 40 ml rauchender Schwefelsäure gelöst und drei Tage unter Feuchtigkeitsausschluß bei 20°C stches gelassen.
Man' gießt das Reaktionsgemisch in Eiswasser, stellt mit 40%iger Natronlauge stark alkalisch und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen, der Rückstand in absolutem Äthanol aufgeno=en und das Produkt durch Zugabe von ätherischer Salzsäure als Dihydrochlorid gefällt. Man nutscht ab, wäscht mit Äther nach und kristallisiert aus absolutem Äthanol um.
F.: Zersetzung ab 1750C Ausbeute: 0,4 g (12% der Theorie) 014H21012N50S (378,34) Ber.: C 44,44 H 5,60 N 18,51 Cl 18,75 Gef.: 44,20 5,75 18,25 18,60 Auf die gleiche Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt: 6-Methyl-4-morpholino-2-piperazino-thieno [3,2-d] pyrimidin aus 4-Diäthanolamino-6-methyl-2-piperazino-thieno [3,2-d] pyrimi din und rauchender Schwefelsäure.
F. des Dihydrochlorids: 291 - 29300 Zers.) (Äthanol)

Claims

Patentansprüche Verfahren zur Herstellung von 4-Morpholino-thieno[3,2-d]pyrimidinerl gemäß DBP P......(Aktenzeichen P 20 03 714.3-44) und DBP........(Patentanmeldung der gleichen Anmelderin vom selben Tag mit dem Titel"Neue 4-Morpholino-thieno[3,2-d]pyri midine", interne Bezeichnung: Case 5/490) der allgemeinen Formel I, in der die Reste R1 bis R6, die gleich oder voneinander vschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methylgrupper, R5 zusätzlich die Phenylgruppe und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten können und von deren Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R ein Wasserstoffatom oder eine durch Behandeln mit Säuren oder Alkalien abspaltbare Gruppe bedeutet und n und die Reste R1 bis R6 wie eingangs erwähnt definiert sind, mittels saurer Kondensationsmittel intramolekular cyclisi.ert wird und der Rest R, falls er eine durch Behandeln mit Säuren oder Alkalien abspaltbare Gruppe bedeutet, wieder abgespalten wird und die so erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls in ihre Salze mit anorganischen oder organiæchen Säuren überführt werden.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierung bei Temperaturen zwischen 0° und 17500 erfolgt.
3. Verfahren gemaß Anspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch die Verwendung eines Lösungsmittels.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß als saure Kondensationsmittel Schwefelsäure, Phorphorsäure, Perchlorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, p-Toluolaulfonsäure, wasserfreies Zinkchlorid oder Kationenaustauscher verwendet werden.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1, 2 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierung in der Schmelze erfolgt.