KR100421156B1 - 단백질티로신키나제매개세포증식을억제하기위한피리도[2,3-d]피리미딘 - Google Patents

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Abstract

화학식 I의 6-아릴 피리도[2,3-d]피리미딘 7-이민, 7-온 및 7-티온은 단백질 티로신 키나제의 억제제이고, 그리하여 단백질 티로신 키나제에 의해 매개된 세포 증식을 치료하기에 유용하다. 이들 화합물은 암, 아테롬성 동맥경화증, 재협착증 및 건선을 치료하는데 특히 유용하다.
<화학식 1>

Description

단백질 티로신 키나제 매개 세포 증식을 억제하기 위한 피리도[2,3-ｄ]피리미딘 {Pyrido[2,3-d]Pyrimidines for Inhibiting Protein Tyrosine Kinase Mediated Cellular Proliferation}
많은 질병 상태는 세포의 비제어적 증식 및 분화를 특징으로 한다. 이와 같은 질병 상태는 암, 아테롬성 동맥경화증, 및 재협착증과 같은 다양한 세포 형태 및 질환을 포함한다. 성장 인자 자극, 자가 인산화, 및 세포내 단백질 기질의 인산화는 증식성 질병의 병리학적 메카니즘에서 중요한 생물학적 현상이다.
정상 세포에서, 단백질 기질 상의 티로신 잔기의 인산화는 자극된 세포외 성장 인자 수용체에 의해 개시되는 세포내 성장 신호화 경로에서 중요한 작용을 수행한다. 예를 들면, 혈소판 유도 성장 인자(PDGF), 섬유아세포 성장 인자(FGF), 및 표피 성장 인자(EGF)와 같은 성장 인자와 그들 각각의 세포외 수용체의 조합은 이들 수용체의 세포내 티로신 키나제 효소 도메인을 활성화시켜서, 세포내 기질 또는 수용체 자체 중 어느 하나의 인산화를 촉매화시킨다. 리간드 결합에 반응하는 성장 인자 수용체의 인산화는 자가 인산화로서 공지되어 있다.
예를 들면, EGF 수용체는 2종의 가장 중요한 리간드로서 EGF 및 변형 성장 인자α (TGFα)을 갖는다. 수용체는 정상적인 성인의 인체에서 극미한 작용만을 하는 것으로 보이나, 모든 암 특히, 결장암 및 유방암 대부분의 질병 진행 과정에 관련된다. 밀접하게 연관된 Erb-B2 및 Erb-B3 수용체는 일군의 헤레굴린(Hereguline)을 그의 주 리간드로 가지며, 수용체 과발현 및 돌연변이는 예측하기 어려운 유방암에서 주 위험 인자로서 확실히 나타난다.
혈관 평활근 세포(VSMC)의 증식 및 방향성 이동은 혈관 리모델링(remodeling), 재협착증 및 아테롬성 동맥경화증과 같은 과정에서 중요한 요소이다. 혈소판 유도 성장 인자는 가장 강력한 내생 VSMC 유사분열물질 및 화학적 유인제 중 하나로 인식되어 왔다. PDGF-A 및 -B 쇄 및 PDGF 수용체의 상승된 혈관 mRNA 발현이 기구(氣球)에 의해 상해된 쥐 경동맥성 동맥에서 관찰되었다(J. Cell. Biol., 111: 2149-2158 (1990)). 이와 같이 상해된 모델에서, PDGF의 주입은 또한 동맥내막의 농화 및 VSMC의 이동을 증가시킨다(J. Clin. Invest.,89:507-511(1992)). 더욱이, PDGF-중화 항체는 기구 상해에 수반되는 동맥내막의 농화를 현저히 감소시킨다(Science, 253:1129-1132(1991)). PDGF 신호 도입 경로(signal transduction pathway)를 막는 티르포스틴(Tyrphostin) 수용체 티로신 키나제 억제제는 쥐 커프(cuff) 상해 모델의 생체내에서 PDGF에 의해 자극된 수용체 티로신 키나제 인산화를 억제하는 것으로 나타났다(Drug Develop. Res.,29:158-166 (1993)).
산성 섬유아세포 성장 인자(aFGF) 및 염기성 섬유아세포 성장 인자(bFGF) 모두는 세포 증식 및 분화 촉진력을 포함하는, 많은 생물학적 활성을 갖는다. VSMC에서 FGF가 관여됨을 지지하는 직접적인 증거는, 린드너(Lindner) 및 레이디(Reidy)에 의해 보고되었는데, 이들은 쥐 경동맥성 동맥의 기구 혈관형성술의 수행 전에 bFGF에 대한 중화 항체를 전신 주사하여 상해된 지 2일 경과 후 측정하였을 때 상해에 의해 유도된 평균적인 SMC 증식이 80% 이상 억제되었음을 입증하였다(Proc, Natl. Acad. Sci. USA, 88: 3739-3743 (1991)). 상해된 세포로부터 방출된 bFGF는 파라크린(paracrine)식으로 작용하여 VSMC성장을 유도하는 것 같다. 최근에, 린드너 및 레이디는 기구에 의해 상해된 쥐 경동맥성 동맥의 표면 제제에서 VSMCs 및 내피의 복재시에 bFGF 및 FGFR-1 모두에 대해 mRNA의 발현이 증가되는 것을 입증하였다(Cir, Res., 73: 589-595 (1993)). 이들 데이터는 상해된 동맥 내에서 bFGF 및 FGFR-1의 리간드/수용체 시스템이 신동맥내관 형성을 유도하는 VSMCs의 연속적인 증식성 반응에 관련될 수 있다는 증거를 제공한다.
부크덩거(Brchdunger) 등은 PDGF 수용체 티로신 단백질 키나제 억제제에 의한 생체외(in vitro) 및 생체내(in vivo) 모두에서의 PDGF 신호 유도 경로의 억제를 보고하였다 (Proc. Natl. Acad. Sci.,Vol. 92, March 1995, 2558-2562). 이들 화합물은 성상세포종 세포주를 이용한 종양 모델에서의 항종양 활성을 나타내었다.
이와 같이, EGF, PDGF, FGF, 및 기타 성장 인자는 암, 아테롬성 동맥경화증 및 재협착증과 같은 세포 증식성 질병의 병리학적 메카니즘에서 중추적인 역할을 한다. 각각의 수용체와 결합하였을 때, 이와 같은 성장 인자들은 DNA 합성 및 세포 분할을 유도하는 시초의 생화학적 현상 중 하나로 티로신 키나제 활성을 자극시킨다. 따라서, 세포내 성장 인자 신호 변환 경로와 연관된 단백질 티로신 키나제를 억제하는 화합물은 세포 증식성 질병의 치료에 유용한 작용제이다. 본 발명자들은 특정 피리도[2,3-d]-피리미딘이 단백질 티로신 키나제를 억제하고, 아테롬성 동맥경화증, 재협착증, 및 암을 치료하고 예방하는 데에 유용함을 알게 되었다.
몇몇의 피리도[2,3-d]-피리미딘은 공지되어 있다. 예를 들면, 미국 특허 제3,534,039호에는 이뇨제인 일련의 2,7-디아미노-6-아릴피리도[2,3-d]-피리미딘 화합물이 개시되어 있고, 미국 특허 제 3,639,401호에는 이뇨제인 일련의 6-아릴-2,7-비스[(트리알킬실릴)아미노]-피리도[2,3-d]-피리미딘 화합물이 개시되어 있으며, 미국 특허 제 4,271,164호에는 항고혈압제인 일련의 6-치환된-아릴피리도[2,3-d]-피리미딘-7-아민 및 유도체가 개시되어 있고, 유럽 공개 출원 0 537 463 A2에는 제초제로서 유용한 일련의 치환된-피리도[2,3-d]-피리미딘이 개시되어 있다. 전술한 문헌 중 어디에도 본 발명의 화합물을 개시하거나, 이들 화합물이 아테롬성 동맥경화증, 재협착증, 건선 및 암 치료에 유용한 것으로 제안되어 있지 않다.
<발명의 요약>
본 발명은, 단백질 티로신 키나제의 억제에 유용하여, 아테롬성 동맥경화증, 재협착증, 건선, 및 암의 세포 증식성 질병의 치료에 효과적인, 피리도[2,3-d]피리미딘으로 특정되는 신규한 화합물을 제공한다. 좀 더 상세하게는, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure pct00001
식 중,
X는 NH, N-아실, O, 또는 S이고,
R1은 NR3R4, S(O)0, 1 또는 2-R3, 또는 OR3이며,
R2, R3, 및 R4는 독립적으로 수소, (CH2)nPh(여기서, Ph는 페닐 또는 치환된 페닐이고, n은 0, 1, 2, 또는 3임), 헤테로방향족, 시클로알킬, C1-C6알카노일, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 및 C2-C6알키닐이고, 여기서, 알킬, 알케닐, 및 알키닐기는 NR5R6[R5및 R6은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (CH2)nPh(Ph는 페닐 또는 치환된 페닐이고, n은 0, 1, 2, 또는 3임), 시클로알킬, 헤테로방향족이고, 그리고 R5및 R6은 이들과 결합하는 질소 원자와 함께 임의로 질소, 치환된 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는 탄소수 3 내지 7의 환을 완성할 수 있음], 페닐, 치환된 페닐, 티오알킬, 알킬옥시, 히드록시, 카르복시, 할로겐, 시클로알킬에 의해 치환될 수 있고,
R4는 추가로 -C(=O)R3, -C(=O)OR3, -SO2R3, -SO2NR5R6, -C(=O)NR5R6, -C(=S)NR5R6, -C(=NH)R3, -C(=NH)NR5R6일 수 있으며, 여기서 R3및 R4는 이들과 결합하는 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는, 탄소수 3 내지 7의 환을 완성할 수 있고,
Ar은 페닐, 치환된 페닐, 또는 헤테로방향족이다.
바람직한 화합물은 Ar이 페닐 또는 C1-C6알킬 및 할로겐, 특히 클로로 또는 브로모와 같은 할로겐으로부터 선택된 1 내지 2종의 기로 치환된 페닐인 상기 화학식의 화합물이다.
더욱 바람직한 화합물은 R2가 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 페닐 및 벤질과 같은 (CH2)nPh, 또는 시클로프로필과 같은 C3-C6시클로알킬인 화합물이다.
특히 바람직한 군의 화합물은 X가 O인 상기 화학식의 화합물이다.
다른 바람직한 군의 화합물은 X가 NH인 화합물이다. 이들 화합물로는 이민이 있고, X가 O인 화합물을 유도하는 중간체로서 특히 유용하다.
더욱 바람직한 화합물은 R1이 NH2또는 NHR3(여기서, R3은 NR5R6로 임의 치환된 C1-C6알킬임)인 상기 화학식의 화합물이다.
본 발명의 특히 바람직한 군의 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure pct00002
식 중,
R1은 NR3R4, OR3또는 SR3이며, 여기서 R3은 수소 또는 C1-C6알킬이고, R4는 수소 또는 C1-C6알카노일이며,
R2은 C1-C6알킬이고,
R7및 R8은 독립적으로 C1-C6알킬 또는 할로겐, 특히 클로로, 플루오로, 브로모이다.
바람직한 알킬 군은 R5및 R6가 수소 또는 알킬인 NR5R6로 치환된 것이거나, 또는 이들과 결합하는 질소 원자와 함께, 예를 들면
Figure pct00003
(여기서, R9는 수소, C1-C6알킬 또는 (CH2)nPh임)
와 같은 2개의 헤테로 원자를 갖는 환을 완성한다.
다른 바람직한 군의 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure pct00004
식 중,
R1, R2, R7및 R8은 상기 정의한 바와 같다.
다른 바람직한 군의 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure pct00005
식 중,
R1, R2, R7및 R8은 상기 정의한 바와 같다.
R2가 수소일 경우, 화합물은 하기와 같은 호변 이성질체 형으로 존재할 수 있음을 이해하여야 한다.
Figure pct00006
본 발명의 가장 바람직한 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure pct00007
식 중,
R2, R7, R8및 Ar은 상기 정의한 바와 같다.
이상적으로는, R2은 메틸 또는 에틸과 같은 알킬이고, R7및 R8은 클로로 또는 브로모와 같은 할로이다. 가장 바람직한 Ar기는 페닐, 이상적으로는 할로, C1-C6알킬, 히드록시, C1-C6알콕시, 카르복시, C1-C6알콕시카르보닐, 및 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, C1-C6알킬아미노 및 디-C1-C6알킬아미노로 치환된 C1-C6알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 페닐이다. 이와 같은 특히 바람직한 군의 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure pct00008
식 중,
R10은 페닐, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시, 히드록시, 히드록시메틸, 2-디에틸아미노에톡시, 메톡시카르보닐메틸, 카르복시, 카르복시메틸, 에톡시카르보닐, 2-카르복시에틸, 또는 2-에톡시카르보닐에틸이다.
또한, 본 발명은 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 그의 부형제와 함께 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 제제를 제공한다.
본 발명의 범위에 속하는 화합물은 EGF 및 erb B2, 3, 및 4, FGFs, PDGF, V-src 및 C-src와 같은 다른 EGF 수용체 종의 티로신 키나제 도메인 중 1종 이상의 기질 위치에 대한 특이적인 친화도를 갖는다. 본 발명의 범위에 속하는 화합물은수용체의 PDGF 자가 인산화를 효과적으로 억제하고, 혈관 평활근 세포 증식 및 이동을 억제하였다.
단백질 키나제의 억제제로서, 본 발명의 화합물은, 포유류에서의 백혈병, 암, 건선, 아테롬성 동맥경화증과 연관된 혈관 평활근 증식, 및 수술 후의 혈관 협착증 및 재협착증을 포함하는 증식성 질환의 조절에 유용하다.
본 발명의 다른 태양은 혈관 평활근 증식에 의한 질병을 경험하는 대상을 치료하는 방법이다. 이 방법은 치료가 필요한 대상에 화학식 I의 화합물 유효량을 투여하여 혈관 평활근 증식 및(또는) 이동을 억제하는 것을 수반한다.
본 발명은 단백질 티로신 키나제(PTK) 매개 세포 증식의 억제에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은 피리도[2,3-d]피리미딘 및 세포 증식과 단백질 트립신 키나제 효소 활성을 억제하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 비용매형, 뿐만 아니라 수화형을 포함하는 용매형으로 존재할 수 있다. 일반적으로, 수화형을 포함하는 용매형은 비용매형과 동등하고 본 발명의 범위에 포함된다.
화학식 I의 화합물에서, "C1-C6알킬"이라는 용어는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 포함한다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 포함한다.
"C2-C6알케닐"은 1개의 이중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 의미하고, 에테닐, 3-부텐-1-일, 2-에테닐부틸, 3-헥센-1-일 등을 포함한다. 전형적인 C2-C6알키닐기는 프로피닐, 2-부틴-1-일, 3-펜틴-1-일 등을포함한다.
"C3-C6시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 및 시클로펜틸과 같은 시클릭 히드로카르빌기를 의미한다.
"C1-C6알콕시"는 산소를 통해 결합된 상기 알킬기를 의미하고, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시,3급-부톡시 등이 있다.
"C1-C6알카노일"기는 카르보닐을 통해 결합된 알킬, 즉 C1-C5알킬
Figure pct00009
이다. 이들 기는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 및 이소부티릴을 포함한다.
"아실"은 카르보닐기(
Figure pct00010
)를 통해 결합된 알킬 또는 아릴(Ar)을 의미한다. 예를 들면, 아실은 알킬 부분이 NR5R6또는 카르복실기 또는 헤테로시클릭기로 치환될 수 있는 치환된 알카노일을 포함하는 C1-C6알카노일을 포함한다. 전형적인 아실기는 아세틸, 벤조일 등을 포함한다.
상기의 알킬, 알케닐, 알콕시 및 알키닐기는 치환될 수 있다. 알킬, 알케닐, 알콕시 및 알키닐 기의 부분일 수 있는 치환기는 NR5R6, 페닐, 치환된 페닐, 티오알킬 (C1-C6), C1-C6알콕시, 히드록시, 카르복시, C1-C6알콕시카르보닐, 할로, 시클로알킬, 및 5- 또는 6-원 카르보시클릭 환 또는 질소, 치환된 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로시클릭 환이다. "치환된 질소"란 C1-C6알킬 또는 (CH2)nPh를 포함하는 질소를 의미한다.
치환된 알킬기의 예로는 2-아미노에틸, 2-디에틸아미노에틸, 2-디메틸아미노프로필, 에톡시카르보닐메틸, 3-페닐부틸, 메틸술파닐메틸, 메톡시메틸, 3-히드록시펜틸, 2-카르복시부틸, 4-클로로부틸, 3-시클로프로필프로필, 3-모르폴리노프로필, 피페라지닐메틸, 및 2-(4-메틸피페라지닐)에틸이 있다.
치환된 알케닐기의 예로는 2-디에틸아미노에테닐, 3-아미노-2-부테닐, 3-(1-피페라지닐)-1-프로페닐, 3-히드록시-1-프로페닐, 2-(1-s-트리아지닐)에테닐, 3-페닐-3-펜테닐 등이 있다.
치환된 알키닐기의 예로는 2-메톡시에티닐, 2-에틸술파닐에티닐, 4-(1-피페라지닐)-3-(부티닐), 3-페닐-5-헥시닐, 3-디에틸아미노-3-부티닐, 4-클로로-3-부티닐, 4-시클로부틸-4-헥시닐 등이 있다.
전형적인 치환된 알콕시기로는 아미노메톡시, 트리플루오로메톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 2-에톡시카르보닐에톡시, 3-히드록시프로폭시, 6-카르복시헥실옥시 등이 있다.
더욱이, 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐기의 예로는 디메틸아미노메틸, 카르복시메틸, 4-디에틸아미노-3-부텐-1-일, 5-에틸메틸아미노-3-펜틴-1-일, 4-모르폴리노부틸, 4-테트라히드로피리디닐부틸-3-이미다졸리딘-1-일프로필, 4-테트라히드로티아졸-3-일-부틸, 페닐메틸, 3-클로로페닐메틸 등이 있다.
"Ar"이라는 용어는 비치환 및 치환된 방향족 및 헤테로방향족기를 칭한다. 헤테로 방향족기는 4 내지 9의 환 원자를 가지며, 그 중 1 내지 4개는 O, S, 및 N으로부터 선택된다. 바람직한 기는 5- 또는 6-원 방향족 환 중에 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는다. 모노 및 비시클릭 환 시스템이 포함된다. 전형적인 Ar기로는 페닐, 3-클로로페닐, 2,6-디브로모페닐, 피리딜, 3-메틸피리딜, 벤조티에닐, 2,4,6-트리브로모페닐, 4-에틸벤조티에닐, 푸라닐, 3,4-디에틸푸라닐, 나프틸, 4,7-디클로로나프틸 등이 있다.
바람직한 Ar기는 페닐, 및 할로, 알킬, 알콕시, 티오, 티오알킬, 히드록시, 알카노일, -CN, -NO2, -COOR8, -CF3, 알카노일옥시 또는 화학식 -NR5R6의 아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 치환된 페닐이다. 알킬 및 알콕시기는 상기와 같이 치환될 수 있다. 예를 들면, 전형적인 기는 카르복시알킬, 즉
Figure pct00011
, 알콕시카르보닐알킬,
Figure pct00012
, 히드록시알킬 및 히드록시알콕시, (O)0 또는 1
Figure pct00013
및 알콕시알킬, 즉,
Figure pct00014
이다. 이치환된 페닐이 가장 바람직하고, 2,6-이치환된 페닐이 특히 바람직하다.
바람직한 전형적인 Ar 치환된 페닐기로는 2-아미노페닐, 3-클로로-4-메톡시페닐, 2,6-디메틸페닐, 2,6-디에틸페닐, 2-n-헥실-3-플루오로페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시메틸페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2,6-디클로로페닐, 4-(3-아미노프로폭시)페닐-, 2,6-디플루오로페닐, 2-클로로-6-메틸페닐, 2,4,6-트리클로로페닐, 2,6-디메톡시페닐, 4-(디에틸아미노에톡시)페닐, 2,6-디히드록시페닐, 2,6-디브로모페닐, 2,6-디니트로페닐, 2,6-디(트리플루오로메틸)페닐, 3-(디메틸아미노에틸)페닐, 2,6-디메틸페닐, 2,3,6-트리메틸페닐, 2,6-디브로모-4-메틸페닐 등이 있다.
바람직한 태양에서, 화학식 I 중의 R1은 NR3R4기이고, 여기서 R3및 R4은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, NR5R6의 기로 치환된 C1-C6알킬이거나, R3은 수소이고 R4는 C1-C5알카노일 또는 COOH로 치환된 알카노일이다.
이와 같은 NR3R4기의 예로는 아미노, 메틸아미노, 디이소프로필아미노, 아세틸 아미노, 프로피오닐 아미노, 3-아미노프로필 아미노, 3-에틸아미노부틸 아미노, 3-디-n-프로필 아미노-프로필 아미노, 4-디에틸아미노부틸아미노 및 3-카르복시프로피오닐 아미노가 있다. R3및 R4는 이들이 결합된 질소와 함께 2 이상의 헤테로 원자, 바람직하게는 질소를 포함할 수 있는 환을 완성할 수 있다. 이와 같은 시클릭 NR3R4기의 예로는 피롤리디닐, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 4-벤질피페라지닐, 피리디닐, 피페리디닐, 피라지닐, 모르폴리닐 등이 있다. R3및 R4는 또한 1 또는 2개의 옥소기로 치환된 시클릭 환을 완성할 수 있다. 예를 들면, R3가 수소이고, R4가 알킬이 카르복시 또는 할로와 같은 치환체를 포함하는 알카노일(즉, C1-C5-알킬
Figure pct00015
)일 경우, 이들 기는 고리화되어 시클릭 케톤을 형성할 수 있다. 전형적인 기로는 2-케토-피롤리디닐 및 1-피롤리디닐-2,5-디온이 있다. 상기한 바와 같이, 바람직한 군의 화합물은 R3가 수소이고, R4가 아릴, 특히 페닐, 및 아미노알킬 및 아미노알콕시, 예를 들면, 디메틸아미노에틸 및 디메틸아미노에톡시와 같은 기로 치환된 페닐인 화합물이다.
화학식 I의 화합물은 제약상 허용되는 산부가염 및(또는) 염기염을 더 형성할 수 있다. 이들 형태는 모두 본 발명의 범위에 속한다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산부가염으로는 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아인산 등의 무기 산으로부터 유도된 염, 뿐만 아니라 지방족 모노- 및 디카르복실산, 페닐 치환된 알칸산, 히드록시 알칸산, 알칸디온산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 술폰산 등과 같은 유기산으로부터 유도된 염이 있다. 이들 염으로는 황산염, 피로황산염, 황산수소염, 아황산염, 아황산수소염, 질산염, 인산염, 인산일수소염, 인산이수소염, 메타인산염, 피로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세트산염, 프로피온산염, 카프릴산염, 이소부티르산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 수베르산염, 세바크산염, 푸마르산염, 말레산염, 만델산염, 벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 디니트로벤조산염, 프탈산염, 벤조술폰산염, 톨루엔술폰산염, 페닐아세트산염, 시트르산염, 락트산염, 말레산염, 타르트르산염, 메탄술폰산염 등이 있다. 또한, 아르긴산염 등과 같은 아미노산의 염 및 글루콘산염, 갈락투론산염을 포함할 수 있다(예를 들면, Berge S.M. 등의 ["Pharmaceutical Salts",J. of Pharmecertical Science, 66: 1-19(1977)] 참조).
염기성 화합물의 산부가염은 유리 염기형을 충분량의 바람직한 산과 반응시켜 통상의 방법으로 염을 제공하도록 제조된다. 유리 염기형은 통상의 방법으로 염형을 염기와 반응시키고 유리 염기를 단리시켜 재생될 수 있다. 유리 염기형은극성 용매에서 용해도와 같은 특정 물리적 성질에 있어서 그의 각각의 염형과 다소 다르지만, 그 이외에는 본 발명의 목적을 위하여 사용됨에 있어서, 이들 염은 각각의 유리 염기와 동등하다.
제약상 허용되는 염기 부가염은 알칼리 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민과 같은 금속 또는 아민을 사용하여 형성된다. 양이온으로 사용되는 금속의 예는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등이 있다. 적합한 아민의 예로는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 및 프로카인이 있다(예를 들면, Berge S.M. 등의 ["Pharmaceutical Salts",J. of Pharmecertical Science, 66: 1-19(1977)] 참조).
산성 화합물의 염기 부가염(예를 들면, R3이 카르복시메틸 또는 3-카르복시부틸과 같은 카르복시알킬기일 때)은 유리 산형을 충분량의 바람직한 염기와 반응시켜 통상의 방법으로 염을 제공하도록 제조된다. 유리 산형은 통상의 방법으로 염형을 산과 반응시키고 유리 산을 단리시켜 재생될 수 있다. 유리 산형은 극성 용매에서의 용해도와 같은 특정 물리적 성질에 있어서 그의 각각의 염형과 다소 다르지만, 그 이외에는 본 발명의 목적을 위하여 사용됨에 있어서 이들 염은 각각의 유리 산과 동일하다.
본 발명의 형태가 바람직한 태양을 구성하지만, 많은 다른 태양들이 가능하다. 본 발명의 모든 가능한 동등한 형태 또는 변형된 형태를 본원에서 언급하지는 않았다. 본원에서 사용된 용어는 제한적이라기 보다는 설명적인 것이고, 본 발명의 취지 및 범위에서 벗어나지 않는 한 다양한 변형이 가해질 수 있음이 이해되어야 한다.
화학식 I의 화합물은 반응식 I-VII에서 개략적으로 나타낸 합성법에 따라 제조될 수 있다. 이들 반응식이 종종 정확한 구조로 표시되지만, 이들 방법은 유기 화학 분야에 표준적인 방법에 의해 반응성 작용기의 보호 및 탈보호가 적절히 고려된다는 조건하여, 화학식 I의 유사한 화합물에 널리 적용된다. 예를 들면, 원하지 부반응을 막기 위해, 히드록시기는 일반적으로 분자내의 다른 자리에서의 화학 반응 중에 에테르 또는 에스테르로 전환될 필요가 있다. 히드록시 보호기는 쉽게 제거되어 유리 히드록시기를 제공한다. 아미노기 및 카르복실산기도 유사하게 유도체화되어 원하지 않는 부반응으로부터 보호된다. 전형적인 보호기, 및 이를 부착 및 제거하는 방법은 그린네(Greene) 및 위츠(Wuts)의 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, 2 nd Ed, 1991], 및 맥코미(McOmie)의 문헌 [Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, New York, 1973]에 상세하게 기재되어 있다.
반응식 I은, X가 O 또는 NH인 본 발명의 화학식 I의 화합물, 피리도[2,3-d]-피리미딘-7(8H)-온 및 7-(8H)-이미드를 제조하기 위한 전형적인 방법을 나타낸다. 합성은 에틸 에톡시메틸렌시아노 아세테이트와 같은 시아노아세테이트를 2-메틸-2-티오슈도우레아 술페이트와 같은 티오슈도우레아와 반응시켜 5-시아노-4-히드록시-2-(메틸술파닐)피리미딘을 제공함으로써 개시된다. 이 반응은 문헌[Helv. Chim. Acta., 42: 763-772 (1959)]에 더욱 상세히 기재되어있다. 이어서, 4-히드록시피리미딘은 옥시염화인 또는 염화 티오닐과 같은 할로겐화제와 반응하여 4-할로 피리미딘, 예를 들면, 5-시아노-4-클로로-2-(메틸술파닐)피리미딘을 제공한다. 이어서, 할로피리미딘은 아민 R2NH2와 반응하여 5-시아노-4-치환된 아미노-2-(메틸-술파닐)피리미딘을 제공한다. 이용된 아민에서 R2는, 화학식 I의 최종 생성물에서 요구되는 기, 예를 들면 메틸과 같은 알킬이거나, 또는 나중에 제거되어 R2가 수소인 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있는 기, 예를 들면 벤질일 수 있다. R2가 수소인 화합물은 표준법에 의해 알킬화되고 아실화될 수 있다.
할로피리미딘 및 아민 R2NH2사이의 반응은 전형적으로 약 50 ℃ 내지 약 150℃의 온도에서, 톨루엔, 크실렌, 염화 메틸렌 등과 같은 비반응성 유기 용매 내에서, 등몰량의 할로피리미딘 및 아민을 혼합함으로써 수행된다. 바람직한 경우, 과량의 아민이 사용될 수 있다. 이어서, 제조된 4-아미노피리미딘은 히드라진 또는 치환된 히드라진과 반응하여 2-메틸술파닐기가 치환되어 2-히드라지노-4-치환된 아미노-5-시아노-피리미딘을 제공한다. 히드라지노-피라미딘은 수성 무기산에서 아질산 나트륨과 반응하여 히드라진기의 디아조화가 수행되어 2-아지도-4-(치환된 아미노)-5-시아노-피리미딘을 제공한다. 이들 화합물은 라니 니켈(Raney Nickel)과 같은 환원제와 반응하여 시아노기 및 아지도기의 수소화가 수행되어 2-아미노-4-(치환된 아미노)-5-피리미딘카르복스알데히드를 제공한다.
다른 방법으로는, 4-(치환된 아미노)-5-피리미딘 카르복스알데히드는 시판되는 4-할로-5-피리미딘카르복실산 에스테르로부터 개시되어 제조될 수 있다. 예를 들면, 2-메틸술파닐-4-클로로-5-피리미딘카르복실산 에틸 에스테르(알드리치 코포레이션(Aldrich Co.)으로부터 시판됨)는 메틸아민, 벤질아민 등과 같은 아민 R2NH2와 반응하여 4-클로로기가 치환되고, 상응하는 2-메틸술파닐-4-(치환된 아미노)-5-피리미딘카르복실산 에틸 에스테르를 제공한다. 에스테르기는 예를 들면, 테트라히드로푸란 중에서 수소화 알루미늄 리튬과 반응하여 알코올로 환원되고, 이어서, 알코올 기는 디크롬산 나트륨, 산화 망간 (II) 등과 같은 산화제와의 반응에 의해 알데히드로 산화되어 상응하는 2-메틸술파닐-4-(치환된 아미노)-5-피리미딘카르복스알데히드를 제공한다. 2-메틸술파닐 기는 히드라진으로 치환되고, 히드라진기는 디아조화된 후 상기와 같이 환원되어 바람직한 2-아미노-4-(치환된 아미노)-5-피리미딘카르복스알데히드를 제공한다.
이어서, 피리미딘카르복스알데히드는 반응식 I에 도시된 바와 같이, 염기의 존재하에서 그리고 크실렌, 2-에톡시에탄올, 디옥산 등의 용매 중에서 아릴아세토니트릴과 반응한다. 이용가능한 전형적인 염기로는 수소화 나트륨, 메톡시화 나트륨, 나트륨 금속, 탄산 칼륨 등이 있다. 피리미딘 카르복스알데히드 및 아릴아세토니트릴은 전형적으로는 약 등몰량으로 사용된다. 사용가능한 전형적인 아릴아세토니트릴로는 페닐아세토니트릴, 2,6-디클로로페닐아세토니트릴, 2,6-디메틸페닐아세토니트릴, o-톨릴아세토니트릴, 피리딜아세토니트릴, 푸라닐아세토니트릴, 나프틸아세토니트릴 등이 있다. 반응은 전형적으로 메틸 또는 에틸 셀로솔브, 디글림,디메틸포름아미드 등과 같은 비반응성 용매 중에서, 약 50 내지 약 200 ℃의 승온에서 수행되고, 일반적으로 약 2 내지 약 24 시간 내에 실질적으로 완료된다. 생성물인, X가 NH이고, R1이 NR3R4인 화학식 I의 화합물, 6-아릴-7-이미노-8-치환된-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아민은 반응 혼합물에 물을 첨가하여 쉽게 단리되지만 일반적으로 이 과정에서 생성물이 침전된다. 필요한 경우, 생성물 이민은 에틸 아세테이트, 아세톤, 이소프로판올 등과 같은 용매로부터의 재결정화법 또는 실리카겔과 같은 고상 지지체 상에서의 크로마토그래피법에 의해 더 정제될 수 있다.
이와 같이 제조된 6-아릴-7-이미노-8-치환된-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아민은 하기 화학식을 갖는다.
Figure pct00016
식 중,
R2, R3, R4및 Ar은 상기 정의한 바와 같다.
이와 같이 제공되는 전형적인 아민은 하기를 포함한다.
Figure pct00017
6-아릴-7-이미노-8-치환된-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아민은 염산, 황산, 인산 등의 무기산 중에서 단순히 가열하여 상응하는 7-케토 유도체로 쉽게 전환되므로 유용한 중간체일 뿐만 아니라 치료제로서도 유용하다. 가수분해는 일반적으로 약 60 ℃ 내지 약 200 ℃에서 수행될 때 약 5 내지 약 24 시간 경과후 실질적으로 완료된다. 생성물인 2-아미노-6-아릴-8-치환된-피리도[2,3-d]-피리미딘-7(8H)-온은, 예를 들면, 감압하에서의 증발 및 에틸 아세테이트, 아세톤, 테트라히드로푸란 등과 같은 통상의 용매로부터의 재결정화에 의해 반응 용매를 제거하여 쉽게 단리된다.
다른 방법으로는, 본 발명의 7-옥소-피리도[2,3-d]-피리미딘은 반응식 II에 도시된 바와 같이, 무기산 중에서 7-아미노-피리도[2,3-d]-피리미딘을 단순히 가수분해시켜 제조될 수 있다. 7-아미노-피리도피리미딘은 미국 특허 제3,534,039호에 기재된 방법에 의해 쉽게 얻어진다. 7-아미노-피리도피리미딘은 진한 염산, 황산, 인산 등과 같은 무기산 중에서 간단히 용해된다. 가수분해 반응은 일반적으로 약 80 ℃ 내지 약 200 ℃에서 수행될 때 약 12 내지 약 24 시간 경과후 완료된다. 생성물은 반응 용매의 제거 및 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 디옥산 등과 같은 용매로부터의 결정화에 의해 쉽게 단리된다.
다른 방법으로는, 7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘은 하기와 같이 2,4-디아미노-5-피리미딘카르복스알데히드를 아릴 아세토에스테르와 반응시켜 제조될 수 있다.
Figure pct00018
식 중,
R2, R3, R4및 Ar은 상기 정의한 바와 같고,
알킬은 메틸, 에틸, 이소부틸 등과 같은 저급 알킬기이다.
반응물들은 일반적으로, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 또는 에틸 셀로솔브와 같은 비반응성 용매 중에서 함께 혼합되고, 아릴 아세토에스테르는 일반적으로 과량, 예를 들면 피리미딘에 대해 0.5 내지 1.0 몰 과량으로 사용된다. 반응은 메톡시화 나트륨 또는 수소화 나트륨과 같은 염기 존재하에서 수행되고, 일반적으로 약 50 내지 약 120 ℃의 승온에서 수행될 때 약 2 내지 약 24 시간 내에 완료된다. 생성물인 7-옥소-피리도[2,3-d]피리미딘은 반응 용매의 제거 및 메탄올, 에틸 아세테이트 등과 같은 유기 용매로부터의 생성물의 재결정화에 의해 회수된다. 이와 같은 방법을 2-옥시(R1=-OR3) 및 2-티오(R1=-SR3) 4-아미노-5-피리미딘카르복스알데히드에 대하여 수행하여 본 발명의 상응하는 7-옥소-2-옥시 및 2-티오 피리도[2,3-d]-피리미딘을 생성할 수 있다.
화학식 I 중의 R2가 수소 이외의 것인 본 발명의 화합물은 상기 반응에서 치환된 아민 R2NH2를 사용하거나, 다른 방법으로는, 예를 들면 반응식 II에 도시된 바와 같이 R2가 수소인 피리도피리미딘을 알킬화하여 쉽게 제조된다. 반응은 일반적으로 피리도피리미딘을 동몰량 또는 과량의 알킬화제, 예를 들면 요오드화 메틸, 브롬화 벤질, 요오드화 3-헥센-1-일 등과 같은 할로겐화 알킬을 톨루엔, 크실렌, 디메틸포름아미드 등과 같은 상호 용매 중에서 혼합하여 수행된다. 수소화 나트륨과 같은 염기가 첨가되어 반응을 촉매화하고 산 스캐빈저로 작용할 수 있다. 생성물인 8-치환된 피리도피리미딘은 반응 용매를 제거하여 쉽게 단리되고, 바람직한 경우 톨루엔, 아세톤 등으로부터 크로마토그래피 또는 결정화하여 더 정제된다.
반응식 III은 아미드 및 시클릭 아미노 시스템을 형성하는 2-아미노-피리도피리미딘과 아실화제 및 디아실화제와의 반응을 도시한다. 예를 들면, 하기 화학식의 2-아미노-피리도피리미딘은 동몰량 또는 다소 과량의 산 할로겐화물 또는 산 무수물과 반응하여 2-아미노기의 아실화가 수행될 수 있다.
Figure pct00019
식 중, R2는 수소 이외의 것이고,
X는 O 또는 S이며,
Ar은 상기 정의한 바와 같다.
전형적인 산할로겐화물로는 염화 아세틸, 브롬화 벤조일, 요오드화 프로피오닐 등이 있다. 일반적으로 사용되는 무수물로는 아세트산 무수물, 프로피오닐 무수물, 및 아세트산 부티르산 무수물과 같은 혼합 무수물이 있다. 반응식 III에 기재된 바와 같이, 숙신산 무수물 등과 같은 아실화제를 사용하여 시클릭 이미드를 형성할 수 있다.
X가 S인 본 발명의 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure pct00020
식 중,
R1, R2, 및 Ar은 상기 정의한 바와 같다.
이들 피리도피리미딘 티온은, 약 90 ℃ 내지 약 125 ℃의 승온에서, 약 1 내지 약 24 시간 동안, 용매, 바람직하게는 피리딘 또는 톨루엔 중에서 상응하는 7-옥소 화합물(즉, X=O임)을 동몰량의 로에슨(Lawesson) 시약 또는 오황화인과 반응시켜 제조된다. 생성물은 모든 반응 용매를 간단히 제거하여 쉽게 단리되고, 필요한 경우, 결정화법, 크로마토그래피법 등의 통상의 방법에 의해 추가로 정제될 수 있다.
다른 방법으로는, 하기 화학식
Figure pct00021
의 화합물인 본 발명의 2-옥시, 2-티오, 및 2-아미노-피리도피리미딘은, 반응식 IV 및 V에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 IV는, 예를 들면, R1이 NR3N4이고, R3이 수소 또는 NR5R6로 치환된 C1-C6알킬이며, R4가 수소인, 피리도[2,3-d]피리미딘 환 시스템의 제2 위치에서 염기성 측쇄를 갖는 화합물의 합성 방법을 설명한다. 제1 단계에서는, N,N-디메틸포름아미드와 같은 상호 용매 중에서, 1 내지 5 몰 과량의 염기, 바람직하게는 분말화 탄산 칼륨 또는 탄산 세슘의 존재하에, 바람직하게는 110 ℃ 내지 153 ℃의 온도에서, 0.5 내지 25 시간 동안, 4-메틸아미노-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르브알데히드와 같은 알데히드가 2,6-디클로로페닐아세토니트릴과 같은 아릴아세토니트릴 유도체와축합된다. 수득된 7-이미노-2-메틸술파닐 유도체는 각종의 2-아미노 유도체의 제조에 유용하다. 예를 들면, 100 ℃ 내지 150 ℃의 온도 범위에서, 약 1 내지 약 24 시간 동안, 100 내지 500 % 몰 과량의 N,N-디에틸아미노프로필아민과 같은 제1 아민으로 처리하여 상응하는 2-치환된 아미노 유도체를 얻는다. 예를 들면, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민 등과 같이 약 100 ℃ 미만에서 비등하는 아민의 경우, 적합한 고압 봄(bomb)을 사용하여 바람직한 반응 온도에 도달할 수 있다. 바람직한 경우, 수득된 2-아미노-7-이미노 유도체는, 환류 온도에서, 6 시간 내지 7일 범위의 연장된 시간 동안, 진한 염산 또는 황산과 같은 강한 무기산과 반응하여 2-아미노-7-옥소 유도체로 쉽게 가수분해된다.
다른 방법으로는, 7-이미노-2-메틸술파닐 유도체는, 예를 들면, 아세틸 염화물 또는 피로피온산 무수물과 같은 아실 할로겐화물 또는 아실 무수물과의 반응에 의해 아실화되어 상응하는 7-아실이미노-2-메틸술파닐피리도피리미딘을 제공할 수 있다. 이들 화합물은 상기와 같이 아민과 반응함으로써 2-메틸술파닐기가 치환되어 제7 위치에 아실이미노기를 갖는 2-아미노피리도피리미딘(즉, X=N 아실)을 제공할 수 있다. 7-아실이미도 유도체는 상기한 바와 같이 강산과 반응하여 7-아실이미노기가 7-옥소기로 가수분해될 수 있다.
화학식 I의 술파닐 화합물, 즉 R1이 SR3인 화합물은 m-클로로퍼벤조산, 과산화수소, 과붕산 나트륨, 과황산수소칼륨 등과 같은 작용제와 반응하여 상응하는 술폭시드 및 술폰으로 쉽게 산화된다. 상기한 바와 같이, 화학식 I의 술파닐, 술피닐 및 술포닐 유도체는 아민(HNR3R4)과 쉽게 반응하여 친핵성 치환되므로, 상응하는아미노 유도체를 제조하기에 특히 유용하다. 이것은 본 발명의 2-아릴아미노 및 2-헤테로아릴아미노 화합물(예를 들면, R3가 페닐 또는 피리딜임)을 제조하기 위한 특히 바람직한 방법이다. 상기 산화 및 친핵성 치환 반응은 반응식 VI에 기재된 바와 같다.
화학식 I의 술파닐 화합물을 동몰량의 산화제, 바람직하게는 m-클로로퍼벤조산과 반응시켜 산화를 수행하여 상응하는 술폭시드를 제조하거나, 또는 2 몰당량과 반응시켜 산화를 수행하여 상응하는 술폰을 제조한다. 산화는 전형적으로는 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 유기 용매 중에서 수행되고, 전형적으로는 25 ℃ 내지 45 ℃에서 수행될 때 1 내지 24 시간 내에 완료된다. 보다 다량의 산화제를 사용하고 보다 긴 반응 시간 동안 반응시켜 술폰의 생성을 확실히 완료시킬 수 있다. 상응하는 술폭시드 또는 술폰은 여과, 또는 감압하에서의 증발에 의한 반응 용매의 제거에 의해 쉽게 단리된다.
아민은 술파닐, 술피닐, 및 술포닐기를 쉽게 치환하여 R1이 NR3R4인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 이것은 아릴 아미노 화합물, 즉, 페닐아미노, 치환된 페닐아미노, 헤테로아릴아미노(예를 들면, 피리딜아미노, 티에닐아미노), 및 치환된 헤테로아릴아민(예를 들면, 에틸피리딜아미노) 화합물의 특히 바람직한 제조 방법이다. 이와 같은 치환은 술파닐, 술피닐, 또는 술포닐 화합물을 아민, 바람직하게는 1차 또는 2차 아민과 혼합시켜 수행된다. 아민은 일반적으로 과량으로, 예를 들면 술파닐, 술피닐, 또는 술포닐 화합물에 대해 약 20 내지 500 몰 과량으로 사용된다. 반응물은 일반적으로 용매없이 그대로 혼합되거나, 예를 들면 디메틸포름아미드, (에톡시에틸)에테르, 빙초산, 디메틸 술폭시드 등과 같은 상호 용매 중에서 혼합된다. 반응은 일반적으로, 약 100 ℃ 내지 약 250 ℃의 승온에서 수행될 때 약 5 분 내지 약 6 시간 경과 후 완료된다. 생성물인, R1이 NR3N4인 화학식 I의 화합물은 여과, 또는 증발에 의한 반응 용매의 제거에 의해 쉽게 단리된다. 생성물은 바람직한 경우, 결정화법, 크로마토그래피법 등에 의해 더 정제될 수 있다.
다른 방법으로는, 본 발명의 2-아미노 피리도피리미딘(R1이 NR3R4인 화학식 I)은 2,4-디아미노-5-피리미딘-카르복스알데히드를 아릴 아세토니트릴(ArCH2CN)과 반응시켜 제조될 수 있다. 2,4-디아미노-5-피리미딘카르복스알데히드는 상기한 바와 같이 용이하게 제조가능한 2-술파닐 도는 술피닐 피리미딘을 아민으로부터 친핵성 치환시켜 제조할 수 있다. 예를 들면, 2-술파닐-4-치환된 아미노-5-알콕시카르보닐피리미딘은 옥사지리딘과 같은 산화제와 반응하여 상응하는 술폭시드 또는 술폰을 제공할 수 있다. 술폭시드 또는 술폰 치환체는 아민(HNR3R4)과의 반응에 의해 쉽게 치환되어 상응하는 2,4-디아미노-5-알콕시카르보닐피리미딘을 제공한다. 알콕시카르보닐 기는 표준적인 방법(즉, 알코올로의 환원 및 알코올의 알데히드로의 산화)에 의해 알데히드 기로 전환될 수 있다. 2,4-디아미노-5-피리미딘카르복스알데히드는 아릴아세토니트릴과 쉽게 반응하여 본 발명의 2-아미노-6-아릴-피리도피리딘을 제공한다. 전술한 반응은 반응식 VII에 도시되어 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 일부 화합물은, 예를 들면 아미노기와 같은 염기성 치환기에 의해 본질상 염기성이다. R1이 NR3R4인 화학식 I의 화합물은 전형적으로 염기성이다. 이들 염기성 화합물은 임의의 수의 무기 및 유기산과 제약상 허용되는 염을 쉽게 형성한다. 염은 전형적으로 결정질이고, 일반적으로 수용성이며, 따라서 경구 투여 등에 매우 적합하다.
반응식 V는 2-옥시피리도피리미딘의 합성을 나타낸다. 상기한 바와 같은 2-메틸술파닐 중간체는 일반적으로 동량의 수소화 나트륨 및 알코올에 의해 생성되는 에톡시에탄올 나트륨 염과 같은 알코올레이트와 반응할 수 있다. 에톡시에탄올은 전형적으로 반응 용매로 사용된다. 반응은 약 100 ℃ 내지 약 150 ℃의 승온에서 가장 잘 수행되고, 일반적으로는 약 15 분 내지 6 시간 후 완료된다. 수득된 2-(2-에톡시)-에톡시 에테르는 약 5 분 내지 약 1 시간 동안 강한 무기산, 바람직하게는 6N 염산과 반응하여 2-히드록시 화합물로 쉽게 전환된다. 2-히드록시-7-이미노 유도체는 환류온도에서 6 시간 내지 7일 동안 강한 무기산, 바람직하게는 진한 염산과의 장기간의 반응에 의해 7-옥소 화합물로 가수분해될 수 있다. 2-히드록시 유도체(바람직하게는, R2가 수소 이외의 것인 경우)의 알킬화 및 아르알킬화는, 상호 용매, 바람직하게는 디메틸포름아미드 중에서, 전형적으로는 분말상 탄산 칼륨과 같은 염기의 존재하에, 요오드화 메틸, 브롬화 벤질, 염화 디에틸아미노에틸 등과 같은 알킬화제와 반응시켜 바람직하게 수행될 수 있다. 이와 같은 반응은 정상적으로는 약 25 ℃ 내지 100 ℃의 온도에서 수행될 때 약 2 시간 내에 완료된다. 생성물은 반응 용매를 제거하여 쉽게 단리되고, 추가의 정제는 결정화법, 크로마토그래피법 등에 의해 수행될 수 있다.
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Figure pct00024
식 중, L은 클로로 또는 브로모와 같은 이탈기 이고, m은 1, 2, 3 또는 4의 정수이다.
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Figure pct00027
Figure pct00028
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하기의 상세한 실시예는 본 발명의 화합물의 합성을 추가로 예시한다. 실시예는 단지 예시일 뿐이며, 어떤 식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
<실시예 1>
5-시아노-4-히드록시-2-(메틸술파닐)-피리미딘
5 ℃에서 메탄올 (800 ml) 중의 새로 증류된 에틸 에톡시 메틸렌 시아노아세테이트 (118.99 g) 용액에 2-메틸-3-티오슈도우레아 (107.69 g)를 첨가했다. 메탄올 (800 ml)에 나트륨 금속 (35.59 g)을 용해시켜 제조한 메탄올 중의 나트륨 메톡시드 용액을 상기 혼합물에 첨가했다. 용액을 실온으로 가온하고 6 시간 동안 교반시켰다. 밤새 방치한 후, 용매를 감압 상태에서 제거하고 잔류물을 50 ℃의 물 1500 ml에 교반시키면서 용해시키고 용액을 고온 여과했다. 여액을 진한 HCl로 pH 2까지 산성화하고 실온에서 밤새 방치해 두었다. 생성물을 여과하여 모으고 건조하여 5-시아노-4-히드록시-2-메틸술파닐-피리미딘 48.33 g을 얻었다. 이 생성물은 추가의 여과 없이 직접 다음 단계에 사용했다.
<실시예 2>
4-클로로-5-시아노-2-메틸술파닐-피리미딘
실시예 1에서 얻은 5-시아노-4-히드록시-2-메틸술파닐-피리미딘 (48.33 g)과 인 옥시클로라이드 (150 ml)의 혼합물을 3 시간 동안 환류시키면서 가열했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과하고 여액을 진공 건조하여 농축시켰다. 잔류물을 염화메틸렌 및 얼음물 사이에 분배했다. 유기 층을 분리하고 물로 세척 후황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 감압 상태에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산 (750 ml) 중에서 교반시키면서 환류 온도까지 가열했다. 고온 헥산 용액을 불용성 물질로부터 가만히 따라내고 실온까지 냉각시켜 표제 화합물 4-클로로-5-시아노-2-메틸술파닐-피리미딘 32 g을 얻었다.
<실시예 3>
5-시아노-4-메틸아미노-2-메틸술파닐-피리미딘
디에틸 에테르 (700 ml) 중의 실시예 2에서 얻은 4-클로로-5-시아노-2-메틸술파닐-피리미딘 냉각 (5 ℃) 용액을 통해 20 분 동안 메틸아민 기체로 거품을 일으켰다. 반응 혼합물을 30 분 동안 5 ℃에서 교반시킨 후, 실온까지 가온하고 밤새 교반시켰다. 실리카 겔 플레이트 상의 박층 크로마토그래피를 통해 반응이 완결되지 않았음을 알았다. 반응 혼합물을 5 ℃로 재냉각시키고 20 분 동안 더 교반시키면서 메틸아민 기체로 현탁액 속에서 거품을 일으켰다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 25 ℃에서 교반시킨 후, 밤새 방치했다. 불용성 생성물을 모으고 교반시키면서 물에 현탁시켰다. 현탁액을 여과하고 생성물을 진공 건조하여 융점이 185 내지 187 ℃인 표제 화합물 5-시아노-4-메틸아미노-2-메틸술파닐-피리미딘 25.87 g을 얻었다.
C7H8N4S에 대한 분석:
이론치 : C, 46.65; H, 4.47; N, 31.09;
실측치: C, 46.62; H, 4.61; N, 31.43.
<실시예 4>
5-시아노-2-히드라지노-4-메틸아미노-피리미딘
에탄올 (250 ml) 중의 실시예 3에서 얻은 5-시아노-4-메틸아미노-2-메틸술파닐-피리미딘 (25.86 g)과 히드라진 수화물 (52 ml)의 혼합물을 3 시간 동안 교반시키면서 환류 온도까지 가열했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 불용성 생성물을 여과하여 모았으며, 에탄올 냉각수 (1 : 1)로 세척하여 표제 화합물 23 g을 얻었다. 에탄올로부터 결정화하여 융점이 247 내지 249 ℃인 5-시아노-2-히드라지노-4-메틸아미노-피리미딘의 분석적으로 순수한 샘플을 얻었다.
C6H8N6에 대한 분석:
이론치: C, 43.90; H, 4.91; N, 51.21;
실측치: C, 44.05; H, 4.92; N, 51.39.
<실시예 5>
2-아지도-5-시아노-4-메틸아미노-피리미딘
물 (260 ml)과 진한 HCl (26.5 ml)의 혼합물 중의 실시예 4에서 얻은 5-시아노-2-히드라지노-4-메틸아미노-피리미딘 (21.7 g)의 냉각 (5 ℃) 용액에 물 (25 ml) 중의 NaNO2(10.03 g) 용액을 오버헤드 기계 교반시키면서 적가했다. 백색 침전물이 생성되었고 첨가가 완료된 후, 5 ℃에서 추가로 20 분 동안 반응액을 교반시켰다. 불용성 생성물을 여과하고 냉각수로 세척하여 23 ℃의 고압 상태에서 밤새 건조시킨 후 표제 화합물 22.4 g을 얻었다. 에탄올로 결정화하여 융점이 225내지 230 ℃인 2-아지도-5-시아노-4-메틸아미노-피리미딘의 분석적으로 순수한 샘플을 얻었다.
C6H5N7에 대한 분석:
이론치: C, 41.14; H, 2.88; N, 55.99;
실측치: C, 40.88; H, 2.81; N, 55.82.
<실시예 6>
2-아미노-4-메틸아미노-5-피리미딘카르복스알데히드
50 % 포름산 수용액 중의 실시예 5에서 얻은 2-아지도-5-시아노-4-메틸아미노-피리미딘 (22.24 g) 현탁액에 라니 (Raney) 니켈 촉매 (5 g)을 첨가했다. 반응 혼합물을 파르 (Parr) 수소화 기기 내의 수소 대기 (40.1 psi) 하에서 흔들어 주었다. 실온에서 혼합물을 흔들었을 때는 격렬한 기체 방출이 있었다. 30 분 후에 기기를 통기 구멍을 열고 라니 니켈 (5 g)을 추가로 첨가하고 기기를 수소로 재충전했으며 혼합물을 밤새 흔들어주었다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 고압 상태에서 증발시켰다. 불용성 물질을 모으고 끓는 물 450 ml에 용해시켰다. 수용액을 여과하고 1 N 수산화나트륨으로 여액의 pH를 7로 맞췄다. 침전된 생성물을 여과하여 모으고 에탄올로부터 재결정화하여 2-아미노-4-메틸아미노-5-피리미딘카르복스알데히드 5.0 g을 얻었다.
<실시예 7>
6-(2,6-디메틸페닐)-7-이미노-8-메틸-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아민
-10 ℃에서 2-에톡시에탄올 (7 ml)에 수소화 나트륨 (60 %, 광유에 현탁됨, 83 mg, 2.08 mmol)을 교반시키면서 조심스럽게 첨가했다. 혼합물을 실온까지 가온하고 2,6-디메틸-페닐아세토니트릴 (1.5 g, 10.33 mmol)을 첨가한 후 실시예 6에서 얻은 2-아미노-4-메틸아미노-5-피리미딘카르복스알데히드 (1.5 g, 9.86 mmol)을 첨가했다. 생성된 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시키면서 가열하고 실온으로 냉각시키고 물에 부었다. 불용성 조생성물을 모으고 필터 상에서 건조시켰다. 생성물을 끓는 에틸 아세테이트에 용해시키고 고온 헥산을 침전 직전까지 첨가하여 정제했다. 고온 용액을 여과하고 냉각시켜 생성물이 침전되면, 융점이 197 내지 198 ℃인 6-(2,6-디메틸페닐)-7-이미노-8-메틸-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아민 1.22 g을 얻었다.
C16H17N5·0.15H2O에 대한 분석:
이론치: C, 68.14; H, 6.18; N, 24.83;
실측치: C, 68.19; H, 6.14; N, 24.60.
<실시예 8>
6-(2-메틸페닐)-7-이미노-8-메틸-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아민
2-메틸페닐아세토니트릴 (0.72 g, 5.45 mmol) 및 2-아미노-4-메틸아미노-5-피리미딘카르복스알데히드 (0.79 g, 5.19 mmol)로부터 시작하여 실시예 7에서 상기한 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조했다. 상기한 바와 같이, 수소화 나트륨 (광유 중의 60 % 현탁액, 0.083 g, 2.08 mmol) 및 2-에톡시에탄올을 각각 염기 및 용매로 사용했다. 생성물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화하여 정제함으로써 융점이 189 내지 190 ℃인 6-(2-메틸페닐)-7-이미노-8-메틸-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아민 0.68 g을 얻었다.
C15H15N5에 대한 분석:
이론치: C, 67.91; H, 5.70; N, 26.40;
실측치: C, 67.52; H, 5.71; N, 26.33.
<실시예 9>
6-페닐-7-이미노-8-메틸-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]-피리미딘-2-일아민
페닐아세토니트릴 (6.5 ml) 및 2-아미노-4-메틸아미노-5-피리미딘카르복스알데히드 (8.10 g)로부터 출발하여 실시예 7에 기재한 바와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조했다. 그러나, 이 반응에는 나트륨 메톡시드 (0.5 g)을 수소화 나트륨 대신 사용했다. 생성물을 이소프로필 알코올로부터 재결정화하여 정제하여 융점이 201 내지 203 ℃인 6-페닐-7-이미노-8-메틸-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]-피리미딘-2-일아민 9.2 g을 얻었다.
C14H13N5에 대한 분석:
이론치: C, 66.91; H, 5.21; N, 27.87;
실측치: C, 66.74; H, 5.22; N, 27.90.
<실시예 10>
2,7-디아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]-피리미딘
(미국특허 제3,534,039호의 방법으로 제조됨)
나트륨 0.14 g과 2-에톡시에탄올 60 ml로부터 제조된 나트륨 2-에톡시에톡시드 용액에 2,4-디아미노-5-피리미딘카르복스알데히드 2.07 g 및 2,6-디클로로페닐아세토니트릴 2.79 g을 첨가했다. 혼합물을 4 시간 동안 환류시키면서 가열하고 실온으로 냉각되도록 했으며, 침전된 생성물을 여과하고 디에틸 에테르로 세척하여 융점이 325 내지 332 ℃인 2,7-디아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]-피리미딘을 얻었다.
<실시예 11>
2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-올
진한 HCl (200 ml) 중의 실시예 10에서 얻은 2,7-디아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]-피리미딘 (30.6 g) 용액을 24 시간 동안 환류시키면서 가열했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각되도록 한 후, 여과하고 물로 세척하고 진공 상태에서 건조시켜 조생성물 16.5 g을 얻었다. 여액을 추가로 24 시간 동안 환류시키고 냉각하자마자 생성물 8.8 g을 추가로 얻었다. 두 수확물을 합하고 디메틸포름아미드로부터 재결정하고 디에틸 에테르로 2회 세척하고 진공 건조하여 융점이 분해 온도 410 ℃인 2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-올 5.9 g을 얻었다.
C13H8Cl2N4O에 대한 분석:
이론치: C, 50.84; H, 2.62; N, 18.24;
실측치: C, 50.45; H, 2.87; N, 18.09.
<실시예 12>
2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
디메틸포름아미드 중의 실시예 11에서 얻은 2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-올 (3.7 g)의 혼합물에 NaH (광유 중의 50 % 현탁액, 0.64 g)를 첨가했다. 생성된 슬러리를 용액이 형성될 때까지 0.5 시간 동안 65 ℃에서 가열했다. 이어서 50 ℃로 냉각시키고 디메틸포름아미드 (10 ml) 중의 요오드화메틸 (2.0 g) 용액을 반응액에 적가했다. 반응 혼합물을 가온하여 60 ℃ 내지 80 ℃ 사이로 3 시간 동안 유지했다. 실온으로 냉각되자마자 반응 혼합물을 얼음물에 부었다. 불용성 백색 생성물을 여과하고 물로 세척했으며, 숯을 이용하여 에탄올로부터 재결정화하여 융점이 235 내지 237 ℃인 2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 1.9 g을 얻었다.
C14H10Cl2N4O에 대한 분석:
이론치: C, 52.36; H, 3.14; N, 17.44;
실측치: C, 52.03; H, 3.24; N, 17.46.
<실시예 13>
2-아미노-6-(2,6-디메틸페닐)-8-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
실시예 7에서 얻은 6-(2,6-디메틸페닐)-7-이미노-8-메틸-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아민 (0.96 g)과 6 N HCl 수용액 (25 ml)의 혼합물을 2 일 동안 환류시키면서 가열했다. 혼합물이 실온으로 냉각되도록 주변 온도에서 밤새 방치해 두었다. 불용성 백색 고체를 여과하여 모으고 물로 세척했으며, 공기 중에서 건조시켰다. 조생성물을 고온 에탄올에 용해시키고 고온 에틸 아세테이트를 침전 직전까지 첨가하고 고온 용액을 여과시켰다. 냉각되자마자 순수한 생성물이 결정화되어 융점이 점진적 분해 온도 235 ℃ 이상인 2-아미노-6-(2,6-디메틸페닐)-8-메틸-피리도[2,3-d]-피리미딘-7(8H)-온 25 mg을 얻었다.
C16H16N4O·1HCl·0.15H2O에 대한 분석:
이론치: C, 59.38; H, 5.53; N, 17.31;
실측치: C, 59.42; H, 5.37; N, 17.53.
<실시예 14>
2-아미노-6-(2-메틸페닐)-8-메틸-피리도[2,3-d]-피리미딘-7(8H)-온
실시예 8에서 얻은 6-(2-메틸페닐)-7-이미노-8-메틸-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아민 (0.30 g)과 진한 HCl (0.6 ml)의 혼합물에 물 (11 ml)을 첨가했다. 반응 혼합물을 20 시간 동안 환류시킨 후 실온까지 냉각되도록 했다. 반응 혼합물로부터 백색 침전물을 여과하고 물로 세척했다. 생성물을 진공 건조하여 융점이 239 내지 241 ℃인 2-아미노-6-(2-메틸페닐)-8-메틸-피리도[2,3-d]-피리미딘-7(8H)-온 0.21 g을 얻었다.
C15H14N4O·1.46HCl에 대한 분석:
이론치: C, 56.45; H, 4.48; N, 17.55;
실측치: C, 56.47; H, 4.68; N, 17.59.
<실시예 15>
N-[6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]아세트아미드
실시예 12에서 얻은 2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-피리도[2,3-d]-피리미딘-7(8H)-온 64.2 mg (0.20 mmol) 및 아세트산 무수물 1 ml의 혼합물을 환류시키면서 가열했다. 생성된 용액을 20 분동안 환류시키고 약 0.25 ml 부피로 대기압에서 농축시켰다. 용액을 25 ℃로 냉각시키고 디에틸 에테르 (1 ml)로 희석시켰다. 분리된 결정을 여과하고 디에틸 에테르로 세척하여 융점이 258 내지 260 ℃인 N-[6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]아세트아미드 44.0 mg을 얻었다.
질량 스펙트럼 (CI) 363 (M++1).
C16H12Cl2N4O2에 대한 분석:
이론치: C, 52.91; H, 3.33; N, 15.43;
실측치: C, 52.73; H, 3.47; N, 15.09.
<실시예 16>
N-[[6-(2,6-디클로로페닐)-7-옥소-8-메틸-7,8-디히드로피리도-[2,3-d]피리미딘-2-일]-숙신아민산
실시예 12에서 얻은 2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-피리도[2,3-d]-피리미딘-7(8H)-온 0.40 g (1.25 mmol) 및 숙신산 무수물 2.00 g (10.0 mmol)의 혼합물을 145 ℃에서 반응시켰다. 10 분 후 균일한 용융물을 냉각시키고 물 25 ml와 함께 연마했다. 혼합물을 5 분동안 비점에서 가열하여 과량의 무수물을 가수분해했다. 혼합물을 고온 여과하고 케이크를 10 ml의 끓는 물로 세척했다. 건조된 케이크 (중량 0.50 g)를 메탄올 : 클로로포름 (1 : 20) 8 ml와 함께 연마했다. 불용성 고체를 여과하고 1 ml의 동일한 용매로 세척하여 융점이 214 내지 218 ℃인 순수한 표제 화합물 0.037 g을 얻었다.
C18H14Cl2N4O4·0.8H2O 대한 분석:
이론치: C, 49.62; H, 3.61; N, 12.86;
실측치: C, 49.26; H, 3.16; N, 12.83.
<실시예 17>
1-[6-(2,6-디클로로페닐)-7-옥소-8-메틸-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]피롤리딘-2,5-디온
실시예 16에서 얻은 메탄올-클로로포름 여액을 실리카 겔 상에서 1 : 20 v/v 메탄올 : 클로로포름으로 용출하여 크로마토그래피를 실시한 결과 융점이 303 내지 305 ℃인 N-[[6-(2,6-디클로로페닐)-7-옥소-8-메틸-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]피롤리딘-2,5-디온 결정을 얻었다.
C18H12Cl2N4O3에 대한 분석:
이론치: C, 53.62; H, 3.00; N, 13.89;
실측치: C, 53.75; H, 2.90; N, 13.79
<실시예 18>
4-메틸아미노-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복스알데히드
50 % 포름산 수용액 150 ml 중의 5-시아노-4-메틸아미노-2-메틸술파닐-피리미딘 (실시예 3에서 얻음) 4.00 g (0.022 mmol) 용액을 물에 젖은 라니 니켈 6.0 g과 반응시켰다. 혼합물을 12 시간 동안 25 ℃에서 교반시켰다. 고체를 여과하고 50 % 포름산 수용액 40 ml로 세척했다. 얼음 중탕으로 냉각시키면서 고체의 침전이 완전히 끝날 때까지 탄산칼륨의 냉각 포화용액을 녹색 여액에 서서히 첨가했다 (pH는 여전히 산성임; pH 약 5). 고체를 에틸 아세테이트 200 ml로 추출하고 용액을 건조하고 (탄산칼륨) 여과하고 농축시켰다; 중량 2.30 g (57 %); 융점 98 내지 100 ℃; 박층 크로마토그래피 (1 : 1 헥산 : 에틸 아세테이트) 한개의 스팟 Rf 0.5.
질량 스펙트럼 (CI) 184 (M+1).
C7H9N3OS에 대한 분석:
이론치: C, 45.89; H, 4.95; N, 22.93;
실측치: C, 46.24; H, 4.88; N, 23.11.
<실시예 18A>
4-메틸아미노-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복스알데히드의 다른 합성법
테트라히드로푸란 260 ml 중의 4-클로로-2-메틸술파닐-5-피리미딘카르복실레이트 에틸 에스테르 (18.66 g, 80.4 mmol) 용액에 트리에틸아민 (34 ml, 244 mmol)과 40 % 메틸아민 수용액 30 ml를 차례로 첨가했다. 용액을 30 분 동안 25 ℃에서 교반시킨 후 진공 농축시키고 클로로포름과 중탄산나트륨 포화수용액 사이에 분배했다. 유기 층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 여과했으며, 농축시켜 백색 고체를 얻었다. 고체를 헥산에 현탁시키고 여과하여 융점이 91 내지 93 ℃인 4-메틸아미노-2-메틸술파닐-5-피리미딘카르복실레이트 에틸 에스테르 14.70 g (81 %)을 얻었다.
C9H13N3O2S에 대한 분석:
이론치: C, 47.56; H, 5.76; N, 18.49;
실측치: C, 47.93; H, 5.67; N, 18.58.
테트라히드로푸란 60 ml 중의 4-메틸아미노-2-메틸술파닐-5-피리미딘카르복실레이트 에틸 에스테르 (4.36 g, 19.3 mmol) 용액을 실온에서 테트라히드로푸란 40 ml 중의 리튬 알루미늄 히드리드 (1.10 g, 29.0 mmol)의 현탁액에 적가했다. 10 분 후, 물 2 ml, 15 % NaOH 2 ml 및 추가의 물 7 ml로 반응을 조심스럽게 중지시켰다. 혼합물을 1 시간 동안 교반시키고 형성된 백색 침전물을 여과하여 제거한 후 에틸 아세테이트로 세척했다. 여액을 진공 농축시키고 3 : 1 헥산 : 에틸 아세테이트를 첨가했다. 고체를 모아 융점이 155 내지 157 ℃인 4-메틸아미노-2-메틸술파닐-5-피리미딘메탄올 2.99 g (84 %)을 얻었다.
C7H11N3OS에 대한 분석:
이론치: C, 45.39; H, 5.99; N, 22.68;
실측치: C, 45.42; H, 5.93; N, 22.42.
아세트산 7 ml 중의 4-메틸아미노-2-메틸술파닐-5-피리미딘-메탄올 (2.40 g, 13.0 mmol)을 아세트산 6 ml 중의 나트륨 디크로메이트-디히드레이트 (1.30 g, 4.4 mmol) 용액에 첨가했다. 실온에서 2 시간 후, 추가로 아세트산 1 ml 중의 나트륨 디크로메이트-디히드레이트 (0.3 g, 1.0 mmol)를 첨가했다. 3.5 시간의 전체 반응시간 후, 밝은 노란색 고체를 여과하여 제거했다. 물 (30 ml)을 여액에 첨가하고 이어서 염기화될 때까지 (pH 9.0) 수산화 암모늄 수용액을 첨가했다. 혼합물을 냉장고에서 30 분 동안 냉각시켰다. 침전물을 모으고 에틸 아세테이트에 용해시키고 용액을 MgSO4상에서 건조시켰다. 여과하고 진공 농축시켜 융점이 99 내지 101 ℃인 4-메틸아미노-2-메틸술파닐-5-피리미딘카르복스알데히드 0.72 g (30 %)을 얻었다.
C7H9N3OS에 대한 분석:
이론치: C, 45.89; H, 4.95; N, 22.93;
실측치: C, 45.80; H, 4.96; N, 22.86.
<실시예 19>
6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일리덴아민
탄산칼륨 분말 (0.8 g, 5.8 mmol)을 실시예 18에서 얻은 알데히드 0.220 g (1.2 mmol)과 디메틸포름아미드 2.0 ml 중의 2,6-디클로로페닐아세토니트릴 0.235 g (1.26 mmol) (약 5 % 과량) 용액에 첨가했다. 혼합물을 6 시간 동안 125 ℃에서 교반시키면서 가열했다. 에틸 아세테이트 (5 ml)를 냉각된 혼합물에 첨가하고 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척했다. 여액을 감압 상태에서 농축시키고 잔류 검을 물 10 ml와 함께 연마하고 생성된 고체를 여과했으며, 물로 잘 세척하고 건조시켰다. 이 조 물질을 클로로포름으로 적신 실리카 겔 컬럼 상에 클로로포름 용액을 부어 크로마토그래피를 실시했다. 컬럼을 1 : 1 (v/v) 헥산 : 에틸 아세테이트로 용출하고 박층 크로마토그래피 상에서 Rf 0.25 스팟을 포함하는 분획을 모았다 (1 : 1 헥산 : 에틸 아세테이트). 용매를 증발시켜 고체를 얻었다. 고체 생성물을 약 0.5 ml의 염화메틸렌에 용해시켰다. 결정이 생성되었다. 석유 에테르 (약 2 ml)를 첨가하고 결정을 여과하여 융점이 198 내지 200 ℃인 6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일리덴아민 0.168 g (40 %)을 얻었다.
질량 스펙트럼 (CI) 351 (M + 1).
C15H12Cl2N4S에 대한 분석:
이론치: C, 51.29; H, 3.44; N, 15.95;
실측치: C, 51.31; H, 3.41; N, 15.73.
<실시예 20>
[6-(2,6-디클로로페닐)-7-이미노-8-메틸-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]-(3-디에틸아미노프로필)-아민
N,N-디에틸아미노프로필아민 3 ml 중의 실시예 19에서 얻은 메틸술파닐 유도체 0.275 g (0.78 mmol) 용액을 135 ℃의 오일 중탕 (용기 온도 약 125 ℃)에서 16 시간 동안 교반시키면서 가열했다. 과량의 아민을 감압 상태에서 증발시키고 남아있는 오일을 디에틸 에테르 10 ml에 용해시켰다. 탁한 용액을 "셀라이트 (Celite)"로 맑게 하고 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르와 함께 연마하고 여과하여 0.288 g (85 % 수율)을 얻었다. 에틸 아세테이트-석유 에테르로부터 재결정하여 [6-(2,6-디클로로페닐)-7-이미노-8-메틸-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]-(3-디에틸아미노프로필)-아민로 밝혀진 융점이 154 내지 156 ℃인 순수한 생성물을 얻었다.
질량 스펙트럼 (CI) 433 (M+).
C21H26Cl2N6·0.25H2O에 대한 분석:
이론치: C, 57.60; H, 6.10; N, 19.19;
실측치: C, 57.46; H, 5.85; N, 19.16.
<실시예 21>
[6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]-(3-디에틸아미노프로필)-아민
진한 염산 5 ml 중의 실시예 20에서 얻은 이미노 유도체 0.111 g (0.25 mmol) 용액을 6 일 동안 환류시키면서 가열했다. 산 수용액을 감압 상태에서 증발시키고 잔류물을 물 1.0 ml에 용해시켰다. 10 % 탄산칼륨 수용액을 첨가하여 검을 완전히 침전시켰다. 용매를 가만히 따르고 검을 염화메틸렌 15 ml에 용해시켰다. 용액을 무수 탄산칼륨 상에서 건조시키고 여과했며 여액을 증발시켰다. 남아있는 검을 디에틸 에테르 0.5 ml에 용해시켰다. 생성된 결정형 생성물을 여과하고 건조하여 [6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]-(3-디에틸아미노프로필)-아민을 얻었다.
질량 스펙트럼 (CI) 434 (M+).
<실시예 22>
6-(2,6-디클로로페닐)-2-(2-에톡시-에톡시)-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일리덴아민
60 % 수소화나트륨-광유 40.0 mg (1.0 mmol)의 양을 에톡시에탄올 5.0 ml에 교반시키면서 첨가했다. 수소의 유리가 중지된 후, 실시예 19의 메틸술파닐 유도체 0.351 g (1.0 mmol)을 첨가했다. 용액을 15 분 동안 135 ℃에서 가열했다. 반응 혼합물을 냉각시켰다. 얼음물 (50 ml)을 첨가하여 검형 고체를 침전시켰다. 이 물질을 디에틸 에테르로 추출하고 용액을 건조시켰으며 (탄산칼륨) 15 ml의 부피로 농축시켰다. 분리된 결정을 여과하고 디에틸 에테르로 세척하여 6-(2,6-디클로로페닐)-2-(2-에톡시-에톡시)-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일리덴아민로 밝혀진 융점이 133 내지 135 ℃인 생성물을 얻었다.
질량 스펙트럼 (CI) 393 (M + 1).
C18H18Cl2N4O2에 대한 분석:
이론치: C, 54.97; H, 4.61; N, 14.25;
실측치: C, 55.05; H, 4.65; N, 14.15.
<실시예 23>
6-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일리덴아민
6 N 염산 1.0 ml 중의 실시예 22로부터 얻은 에톡시에틸 에테르 78.0 mg (0.20 mmol) 용액을 5 분 동안 환류시키면서 가열했다. 용매를 감압 상태에서 증발시켜 제거했다. 남아있는 고체 히드로클로라이드 염을 에탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정하여 융점이 255 내지 260 ℃인 6-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일리덴아민 결정을 얻었다.
질량 스펙트럼 (CI) 321 (M + 1).
C14H10Cl2N4O·HCl·0.3C2H5OH에 대한 분석:
이론치: C, 47.21; H, 3.48; N, 15.08;
실측치: C, 47.21; H, 3.40; N, 14.73.
<실시예 24>
6-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시-8-메틸]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
진한 염산 5.0 ml 중의 실시예 23에서 얻은 이미노 유도체 76.0 mg (0.19 mmol) 용액을 3 일 동안 환류시키면서 가열한 후 용매를 증발시켜 제거했다. 잔류물을 물과 함께 연마하고 여과하고 건조시켜 6-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시-8-메틸]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 수화물로 얻었다.
질량 스펙트럼 (CI) 322 (M+).
C14H9Cl2N3O2·1.25H2O에 대한 분석:
이론치: C, 48.78; H, 3.37; N, 12.19;
실측치: C, 48.68; H, 3.25; N, 11.96.
<실시예 25>
6-(2,6-디클로로페닐)-2-[2-(디에틸아미노)에톡시]-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
실시예 24에서 얻은 2-히드록시 유도체 0.173 g (0.5 mmol), 2-디에틸아미노에틸 클로라이드 히드로클로라이드 0.086 g (0.5 mmol), 디메틸포름아미드 3 ml 및 무수 탄산칼륨 분말 1.0 g의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반시켰다. 물 (25 ml)를 첨가하여 조생성물을 침전시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피를 수행하여 정제한 결과 6-(2,6-디클로로페닐)-2-[2-(디에틸아미노)에톡시]-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온으로 밝혀진 원하는 화합물을 얻었다.
<실시예 26>
2-아미노-6-페닐-8-메틸-피리도[2,3-d]-피리미딘-7(8H)-온
이 화합물을 실시예 14와 유사한 산 가수분해 공정으로 실시예 9의 6-페닐-7-이미노-8-메틸-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아민으로부터 제조했다; 융점 250 내지 255 ℃.
<실시예 27>
2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-피리도[2,3-d]-피리미딘-7(8H)-티온
피리딘 10 ml 중의 실시예 12로부터의 2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-7-(8H)-온 0.321 g (1.0 mmol) 및 라웨슨 (Lawesson) 시약 0.404 g (1.0 mmol)의 혼합물을 교반시키면서 24 시간 동안 환류시키면서 가열했다. 용매를 감압 상태에서 증발시키고 잔류물을 물 20 ml과 함께 연마하고 여과하고 케이크를 물로 잘 세척했다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-피리도[2,3-d]-피리미딘-7(8H)-티온로 밝혀진 원하는 화합물을 얻었다.
<실시예 28>
N-[6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일리덴]-아세트아미드
Figure pct00030
실시예 19로부터 얻은 6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일리덴아민 0.161 g (0.46 mmol) 및 아세트산 무수물 1.0 ml의 혼합물을 비점에서 가열하여 용액화했다. 2 분 동안 환류시킨 후, 용액을 1/2 부피로 농축시켜 결정을 생성했다. 혼합물을 냉각시키고 에테르 2 ml를 첨가하고 생성물을 여과하고 에테르로 세척했다; 융점 229 내지 231 ℃.
질량 스펙트럼 (CI) 393 (M+)
C17H14Cl2N4OS에 대한 분석:
이론치: C, 51.92; H, 3.59; N, 14.25;
실측치: C, 52.12; H, 3.62; N, 14.20.
<실시예 29>
N-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-(4-디에틸아미노부틸아미노)-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일리덴]-아세트아미드
Figure pct00031
실시예 28에서 얻은 N-[6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일리덴]-아세트아미드 0.112 g (0.29 mmol)과 4-(디에틸-아미노)부틸아민 1.0 ml (상당한 과량)의 혼합물을 교반시키면서 135 ℃의 오일 중탕에서 가열했다. 1 시간 후, 용액을 감압 상태에서 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 1 ml와 함께 연마했다. 석유 에테르 (1 ml)를 첨가하고 생성물을 여과했다.
질량 스펙트럼 (CI) 489 (M+)
<실시예 30>
2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-8-에틸-피리도[2,3-d]-피리미딘-7(8H)-온
디메틸포름아미드 5 ml 중의 NaH 현탁액 (광유 중의 60 %, 27 mg)에 실시예 11로부터의 2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (172 mg, 0.56 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 1 시간 동안 50 ℃에서 가열하여 맑은 용액을 얻었다. 요오드화 에틸 (60 ㎕, 0.75 mmol)을 첨가하고 용액을 3.5 시간 동안 50 ℃에서 교반시키고 실온으로 냉각시켰으며, 얼음물 30 ml에 부었다. 생성된 침전물을 여과하여 제거하고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배했다. 유기 층을 분리하고 MgSO4상에서 건조시키고 여과하였으며 진공 농축시켰다. 에틸 아세테이트로 용출하여 플래시 크로마토그래피를 실시한 결과 융점이 207 내지 209 ℃인 2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-8-에틸-피리도[2,3-d]-피리미딘-7(8H)-온 104 mg (55 %)을 얻었다.
C15H12Cl2N4O에 대한 분석:
이론치: C, 53.75; H, 3.61; N 16.71;
실측치: C, 53.84; H, 3.67; N, 16.57.
<실시예 31>
2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-8-프로필-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
디메틸포름아미드 6 ml 중의 NaH 현탁액 (광유 중의 60 %, 31 mg)에 실시예 11로부터의 2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (205 mg, 0.67 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 1 시간 동안 50 ℃에서 가열하여 맑은 용액을 얻었다. 1-요오도프로판 (100 ㎕, 1.03 mmol)을 첨가하고 용액을 10 분 동안 50 ℃에서 교반시킨 후 실온으로 냉각시켰으며, 얼음물 40 ml로 부었다. 생성된 침전물을 여과하여 제거하고 물로 세척했다. 잔류물을 건조하고 1 : 1 헥산 : 에틸 아세테이트로 용출하여 플래시 크로마토그래피를 실시한 결과 융점이 196 내지 197 ℃인 2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-8-프로필-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 159 mg (68 %)을 얻었다.
C16H14Cl2N4O에 대한 분석:
이론치: C, 55.03; H, 4.04; N 16.04;
실측치: C, 55.28; H, 4.22; N, 15.81.
〈실시예 32〉
2-아미노-8-부틸-6-(2,6-디클로로페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (202 mg, 0.66 mmol)을 6 mL의 디메틸포름아미드에 존재하는 NaH (광유에서 60%, 34 mg)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 50℃까지 가열하여 투명한 용액을 수득하였다. 1-요오도부탄 (105 μL, 0.92 mmol)을 첨가하였으며, 용액을 50℃에서 30분 동안 교반하였고, 이어서 실온으로 냉각시켰으며 얼음물 40 mL에 부었다. 그 결과물인 침전물을 여과하여 옮겼으며 물로 세척하였다. 잔류물을 건조시켰으며 모든 에틸 아세테이트에 대하여 1:1의 헥산:에틸 아세테이트의 농도구배로 용출시키면서, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2-아미노-8-부틸-6-(2,6-디클로로페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 152 mg (64%)을 수득하였다; 융점 202 - 205℃.
C17H16Cl2N4O·0.08 EtOAc에 대한 분석:
이론치: C, 56.18; H, 4.52; N, 15.13.
실측치: C, 56.39; H, 4.64; N, 14.99.
〈실시예 33〉
2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-8-이소부틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (205 mg, 0.67 mmol)을 8 mL의 디메틸포름아미드에 존재하는 NaH (광유에서 60%, 36 mg)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 20분 동안 가열하여 투명한 용액을 수득하였다. 1-요오도-2-메틸프로판 (110 μL, 0.94 mmol)을 첨가하였으며, 용액을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 추가량의 1-요오도-2-메틸프로판 (40 μL, 0.34 mmol)을 첨가하였으며, 용액을 50℃에서 40분 동안 교반하였고, 이어서 실온으로 냉각시켰으며 얼음물 40 mL에 부었다. 그 결과물인 침전물을 여과하여 옮겼으며 물로 세척하였다. 점착성의 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰으며 물로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시켰으며, 여과하였고, 진공에서 농축하였다. 그 결과물인 고체를 1:1의 헥산:에틸 아세테이트로 용출시키면서, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-8-이소부틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 123 mg (51%)을 수득하였다; 융점 193 - 195℃.
C17H16Cl2N4O에 대한 분석:
이론치: C, 56.21; H, 4.44; N, 15.42.
실측치: C, 56.60; H, 4.59; N, 15.11.
〈실시예 34〉
2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-8-(3-디메틸아미노프로필)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (319 mg, 1.04 mmol)을 8 mL의 디메틸포름아미드에 존재하는 NaH (광유에서 60%, 50 mg)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 가열하여 투명한 용액을 수득하였다. 6 mL의 디메틸포름아미드에 존재하는 NaH (광유에서 60%, 68 mg)를 포함하는 두번째 플라스크에 3-디메틸아미노프로필 클로라이드 염산염 (248 mg, 1.56 mmol)을 첨가하였다. 이 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였으며, 이어서 70℃에서 10분 동안 가열하였고 상기의 2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 나트륨 염 용액에 첨가하였다. 그 결과물인 현탁액을 70℃에서 3시간 동안 가열하였으며, 이어서 실온으로 냉각시켰고 에틸 아세테이트로 세척시키면서 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켰으며 에틸 아세테이트 및 헥산을 첨가하였다. 그 결과물인 고체를 여과로 수집하였으며 진공에서 건조시켜 2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-8-(3-디메틸-아미노프로필)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 216 mg (53%)을 수득하였다; 융점 136 - 141℃.
C18H19Cl2N5O에 대한 분석:
이론치: C, 55.11; H, 4.88; N, 17.85.
실측치: C, 55.07; H, 5.00; N, 17.53.
〈실시예 35〉
[2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-7-옥소-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]-아세트산 메틸 에스테르
2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (203 mg, 0.66 mmol)을 6 mL의 디메틸포름아미드에 존재하는 NaH (광유에서 60%, 38 mg)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 40분 동안 가열하여 투명한 용액을 수득하였다. 메틸 클로로아세테이트 (90 μL, 1.03 mmol)를 첨가하였으며, 용액을 50℃에서 20분 동안 가열하였고, 이어서 실온으로 냉각시켰으며 얼음물 30 mL에 부었다. 그 결과물인 침전물을 여과하여 옮겼으며 물로 세척하였다. 수 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였으며, 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시켰고, 여과하였으며, 농축시켰다. 고체들을 합하여 모든 에틸 아세테이트에 대하여 1:1의 헥산:에틸 아세테이트의 농도구배로 용출시키면서, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 [2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-7-옥소-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]-아세트산 메틸 에스테르 152 mg (61%)을 수득하였다; 융점 188 - 190℃.
C16H12Cl2N4O3에 대한 분석:
이론치: C, 50.68; H, 3.19; N, 14.77.
실측치: C, 50.74; H, 3.31; N, 14.39.
〈실시예 36〉
[2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-7-옥소-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]-아세트산 3급-부틸 에스테르
2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (398 mg, 1.30 mmol)을 10 mL의 디메틸포름아미드에 존재하는 NaH (광유에서 60%, 67 mg)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 45℃ 내지 55℃에서 40분 동안 가열하여 투명한 용액을 수득하였다. 3급-부틸 브로모아세테이트 (250 μL, 1.69 mmol)을 첨가하였으며, 용액을 50℃에서 수 분 동안 교반하였고, 이어서 실온으로 냉각시켰으며 얼음물 60 mL에 부었다. 그 결과물인 침전물을 여과하여 제거하고 물로 세척하였다. 모든 에틸 아세테이트에 대하여 1:2의 헥산:에틸 아세테이트의 농도구배로 용출시키면서, 플래쉬 크로마토그래피로 고체를 정제하여 [2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-7-옥소-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]-아세트산 3급-부틸 에스테르 165 mg (30%)을 수득하였다; 융점 171 - 173℃.
C19H18Cl2N4O3에 대한 분석:
이론치: C, 54.17; H, 4.31; N, 13.30.
실측치: C, 54.17; H, 4.34; N, 13.08.
〈실시예 37〉
6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
2.0 mL의 6 N 염산에 존재하는 실시예 28의 0.20 g의 N-[6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3]피리미딘-7-일이덴]아세트아미드 (0.51 mmol) 용액을 교반하면서 비등점까지 가열하였다. 즉각 결정체를 분리하였다. 진한 혼합물을 비등점에서 추가로 2분 동안 가열하였으며, 냉각시켰고, 여과시켰다.케이크를 물로 잘 세척시켰으며 건조시켰다; 중량 0.175 g (92%); 융점 249 - 251℃.
질량 스펙트럼 (CI) 352 (M＋).
C15H11Cl2N3OS·1.4 H2O에 대한 분석:
이론치: C, 47.58; H, 3.57; N, 11.16.
실측치: C, 47.60; H, 3.12; N, 11.14.
〈실시예 38〉
6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-프로필아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
실시예 37의 6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 0.152 g (0.43 mmol)과 1-(3-아미노프로필)-4-메틸피페라진 1.0 g (6.40 mmol)과의 혼합물을 170℃ 오일조 (포트 온도 = 약 160℃)에서 교반하면서 3시간 동안 가열하였다. 과량의 아민을 감압 하에서 증발시켰다. 물 (5 mL)을 첨가하였으며, 분리된 검을 50 mL의 10% 메틸렌 클로라이드-에테르에 넣어 추출하였다. 유기상을 10 mL의 물로 3회 세척하였으며, 건조시켰고 (탄산 칼륨), 목탄처리하였으며, 여과시켰고, 농축시켰다. 남아있는 검을 3 mL의 에테르에 용해시켰다. 유도시 분리된 결정체를 여과하였으며 에테르로 세척하였다; 중량 0.033 g; 융점 170 - 172℃.
질량 스펙트럼 (CI) 461 (M＋).
C22H26Cl2N6O에 대한 분석:
이론치: C, 57.27; H, 5.68; N, 18.21.
실측치: C, 57.39; H, 5.70; N, 18.10.
〈실시예 39〉
6-(2,6-디클로로페닐)-2-메탄술포닐-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
15 mL의 클로로포름에 존재하는 실시예 37의 0.165 g의 6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (0.47 mmol)의 교반되는 용액에 50% 내지 60%의 m-클로로페르벤조산 (50%의 과산이 존재하는 것으로 가정) 0.346 g (1.00 mmol) 분량을 25℃에서 첨가하였으며, 용액을 밤새 교반시켰다. 디메틸술폭시드 0.25 g (3.20 mmol) 분량을 첨가하여 임의의 과량의 과산을 감소시켰다. 15분 후에, 30 mL의 포화 중탄산 나트륨 및 이어서 물로 클로로포름 용액을 세척하였다. 분리된 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시켰으며, 여과하였고, 약 5 mL의 부피로 농축시켰다. 결정체를 분리하였다. 약 5 mL의 석유 에테르를 첨가하였으며 여과하였다; 중량 0.165 g (92%); 융점>290℃.
질량 스펙트럼 (CI) 384 (M＋).
C15H11Cl2N3O3S에 대한 분석:
이론치: C, 46.89; H, 2.89; N, 10.94.
실측치: C, 47.14; H, 2.96; N, 10.87.
〈실시예 40〉
6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-메틸아미노-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
실시예 37의 6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 0.165 g (0.47 mmol) 분량을 자기 교반 막대를 갖는 압력 튜브에 두었다. 드라이 아이스-아세톤 전해조에서 튜브를 냉각시켰으며 약 3 mL의 모노메틸아민 기체를 튜브내로 압축시켰다. 디메틸포름아미드 (1.0 mL)를 첨가하였으며, 튜브를 닫아 실온까지 가온하였다. 교반하면서, 보호물 뒤의 110℃ 오일조에서 반응 혼합물을 가열하였다. 10분 후에, 모든 고체는 용액 상태였다. 용액을 오일조에서 20시간 동안 가열하였다. 튜브를 얼음-아세톤 전해조에서 냉각시켰으며, 개봉하였고, 실온까지 따뜻해지게 하여 과량의 아민이 배출되게 하였다. 대부분의 디메틸포름아미드가 감압 하에서 증발되어 결정체가 수득되었다. 5 mL의 물로 고체를 미분화시켰으며, 여과하였고, 물로 세척하여 건조시켰다; 중량 0.128 g. 에틸 아세테이트-석유 에테르로부터 재결정화를 실시하여 정제함으로써 순수 생성물 0.081 g을 수득하였다; 융점 243 - 244℃.
질량 스펙트럼 (CI) 335 (M＋).
C15H12Cl2N4O에 대한 분석:
이론치: C, 53.75; H, 3.61; N, 16.71.
실측치: C, 53.91; H, 3.64; N, 16.80.
〈실시예 41〉
6-(2,6-디클로로페닐)-2-디메틸아미노-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
실시예 37의 6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 및 디메틸아민 기체로 출발하여 실시예 40에 기술한 방법과 유사하게 상기 화합물을 제조하였다; 융점 256 - 258℃.
질량 스펙트럼 (CI) 349 (M＋).
C16H14Cl2N4O에 대한 분석:
이론치: C, 55.03; H, 4.04; N, 16.04.
실측치: C, 55.13; H, 4.06; N, 16.03.
〈실시예 42〉
6-(2,6-디클로로페닐)-2-에틸아미노-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
실시예 37의 6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 및 에틸아민 기체로 출발하여 실시예 40에 기술한 방법과 유사하게 상기 화합물을 제조하였다; 융점 180 - 182℃.
질량 스펙트럼 (CI) 349 (M＋).
C16H14Cl2N4O에 대한 분석:
이론치: C, 55.03; H, 4.04; N, 16.04.
실측치: C, 55.17; H, 4.08; N, 16.07.
〈실시예 43〉
6-(2,6-디클로로페닐)-2-(2-히드록시에틸아미노)-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
실시예 37의 6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 0.165 g (0.47 mmol), 에탄올아민 1.0 g (16.4 mmol) 및 디메틸포름아미드 0.5 mL의 혼합물을 125℃ 오일조에서 교반하면서 1.5시간 동안 가열하였다. 그 결과물인 용액을 진공에서 농축시켰으며, 남아있는 검을 5 mL의 물로 미분화시켰다. 점착성 고체를 여과시켰으며, 물로 잘 세척하였고, 아세톤/석유 에테르로부터 재결정화하여 순수 생성물 0.071 g을 수득하였다; 융점 128 - 131℃
질량 스펙트럼 (CI) 365 (M＋).
C16H14Cl2N4O2·0.7 C3H6O에 대한 분석:
이론치: C, 53.56; H, 4.52; N, 13.81.
실측치: C, 53.88; H, 4.46; N, 14.17.
〈실시예 44〉
6-(2,6-디클로로페닐)-2-이소프로필아미노-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
실시예 37의 6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 및 이소프로필아민으로 출발하여 실시예 40에 기술한 방법과 유사하게 상기 화합물을 제조하였다; 융점 194 - 196℃.
질량 스펙트럼 (CI) 363 (M＋).
C17H16Cl2N4O에 대한 분석:
이론치: C, 56.21; H, 4.44; N, 15.42.
실측치: C, 56.17; H, 4.48; N, 15.43.
〈실시예 45〉
2-부틸아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
실시예 37의 6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 0.177 g (0.50 mmol), n-부틸아민 10 mL 및 디메틸포름아미드 1.0 mL의 혼합물을 교반하면서 환류시켜 가열하였다 (110℃ 오일조). 1시간 후에, 용액이 완료되었다. 20시간의 환류 후에, 과량의 아민 및 디메틸포름아미드를 증발시켰으며, 잔류물을 물로 미분화시켰고, 여과시켰으며, 물로 세척하였고, 건조시켰다; 중량 0.180 g. 에틸 아세테이트/석유 에테르로부터 재결정화하여 순수 생성물을 수득하였다; 중량 0.116 g; 융점 184 - 186℃
질량 스펙트럼 (CI) 377 (M＋).
C18H18Cl2N4O에 대한 분석:
이론치: C, 57.31; H, 4.81; N, 14.85.
실측치: C, 57.41; H, 4.81; N, 14.83.
〈실시예 46〉
2-벤질아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
실시예 37의 6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 0.165 g (0.47 mmol), 벤질아민 0.50 g (4.70 mmol) 및 디메틸포름아미드 0.5 mL의 혼합물을 120℃ 오일조에서 교반하면서 가열하였다. 5분 후에, 용액이 완료되었다. 5시간 후에, 과량의 아민 및 디메틸포름아미드를 감압 하에서 증발시켰으며, 잔류물을 아세톤 1 mL과 석유 에테르 2 mL의 용액으로 미분화시켰다. 점착성 고체를 여과하였으며, 에틸 아세테이트/석유 에테르로부터 재결정화하여 순수 생성물 0.092 g을 수득하였다; 융점 217 - 219℃
질량 스펙트럼 (CI) 411 (M＋).
C17H14Cl2N4O5에 대한 분석:
이론치: C, 61.33; H, 3.92; N, 13.62.
실측치: C, 61.30; H, 4.02; N, 13.59.
〈실시예 47〉
6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
실시예 37의 6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 0.165 g (0.47 mmol), N-(3-아미노프로필)모르폴린 1.00 g (6.90 mmol) 및 디메틸포름아미드 0.5 mL의 혼합물을 125℃ 오일조에서 교반하면서 가열하였다. 2분 후에, 용액이 완료되었다. 1.5시간 후에, 과량의 아민 및 디메틸포름아미드를 감압 하에서 증발시켰으며, 잔류물을 물 5 mL로 미분화시켰다. 검을 에틸 아세테이트 25 mL에 용해시켰으며, 용액을 5 mL의 물로 2회 세척하였고, 건조시켰으며 (탄산 칼륨), 농축시켰다. 5 mL의 에테르에 용해시켜, 순수 생성물의 결정체를 분리하였다; 중량 0.101 g; 융점 140 - 142℃
질량 스펙트럼 (CI) 448 (M＋).
C21H23Cl2N4O2에 대한 분석:
이론치: C, 56.26; H, 5.17; N, 15.62.
실측치: C, 56.48; H, 5.24; N, 15.53.
〈실시예 48〉
6-(2,6-디클로로페닐)-2-[2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸아미노]-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
실시예 37의 6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 0.165 g (0.47 mmol), 2-(3,4-디메톡시페닐)에틸아민 0.80 g (4.40 mmol) 및 디메틸포름아미드 0.5 mL의 혼합물을 125℃ 오일조에서 교반하면서 가열하였다. 2분 후에, 용액이 완료되었다. 5시간 후에, 과량의 아민 및 디메틸포름아미드를 감압 하에서 증발시켰으며, 잔류물을 물 10 mL로 미분화시켰다. 검을 에테르 75 mL에 용해시켰으며, 10 mL의 물로 용액을 2회 세척시켰으며 건조시켰다 (탄산 칼륨). 이 에테르 용액 내로 염화 수소 기체를 통과시킴으로써 염산염을 제조하여 검을 침전시켰다. 에테르를 따라버렸으며, 2.0 mL의 2-프로판올에 검을 용해시켰다. 유도시 결정체가 분리되었다. 에테르 (10 mL)를 첨가하였으며, 순수 결정체를 여과시켜 에테르로 세척하였다; 중량 0.034 g; 융점 152 - 155℃
질량 스펙트럼 (CI) 485 (M＋).
C24H22Cl2N4O3·HCl·0.75 C3H8O에 대한 분석:
이론치: C, 55.61; H, 5.16; N, 9.88.
실측치: C, 55.32; H, 5.28; N, 9.50.
〈실시예 49〉
6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
실시예 37의 6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 0.165 g (0.47 mmol), 2-(아미노메틸)피리딘 1.08 g (10.0 mmol) 및 디메틸포름아미드 0.5 mL의 혼합물을 교반하면서 130℃ 오일조에서 가열하였다. 2분 후에, 용액이 완료되었다. 2시간 후에, 과량의 아민 및 디메틸포름아미드를 감압 하에서 증발시켰다. 에테르 (5 mL)를 잔류물에 첨가하였다. 즉시 결정체가 나타났다. 물 (5 mL)을 첨가하였으며, 전체 혼합물을 여과시켰다. 에테르 5 mL, 물 5 mL로 케이크를 세척시켰으며, 이어서 건조시켰다; 중량 0.164 g. 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 순수 생성물 0.075 g을 수득하였다; 융점 198 - 201℃
질량 스펙트럼 (CI) 412 (M＋).
C20H15Cl2N5O에 대한 분석:
이론치: C, 58.27; H, 3.67; N, 16.99.
실측치: C, 58.36; H, 3.82; N, 16.82.
〈실시예 50〉
6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
실시예 37의 6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 0.165 g (0.47 mmol) 및 3-(아미노메틸)-피리딘 1.08 g (10.0 mmol)으로 출발하여 실시예 49에 기술된 방법과 유사하게 상기 화합물을 제조하여 순수 생성물 0.053 g을 생성시켰다; 융점 224 - 226℃.
질량 스펙트럼 (CI) 412 (M＋).
C20H15Cl2N5O에 대한 분석:
이론치: C, 58.27; H, 3.67; N, 16.99.
실측치: C, 58.36; H, 3.78; N, 16.79.
〈실시예 51〉
6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-(2-피리딘-2-일-에틸아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
실시예 37의 6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 0.165 g (0.47 mmol) 및 2-(2-아미노에틸)-피리딘 1.00 g (8.20 mmol)으로 출발하여 실시예 49에 기술된 방법과 유사하게 상기 화합물을 제조하여 순수 생성물 0.082 g을 생성시켰다; 융점 173 - 174℃.
질량 스펙트럼 (CI) 426 (M＋).
C21H17Cl2N5O에 대한 분석:
이론치: C, 59.17; H, 4.02; N, 16.43.
실측치: C, 59.28; H, 4.11; N, 16.29.
〈실시예 52〉
6-(2,6-디클로로페닐)-2-{3-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-프로필아미노}-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
실시예 37의 6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 0.165 g (0.47 mmol) 및 1-(3-아미노프로필)-4-(2-메톡시페닐)피페라진 1.00 g (4.00 mmol)으로 출발하여 실시예 49에 기술된 방법과 유사하게 상기 화합물을 제조하여 순수 생성물 0.103 g을 생성시켰다; 융점 187 - 188℃.
질량 스펙트럼 (CI) 553 (M＋).
C28H30Cl2N6O2에 대한 분석:
이론치: C, 60.76; H, 5.46; N, 15.18.
실측치: C, 61.04; H, 5.41; N, 15.20.
〈실시예 53〉
6-(2,6-디클로로페닐)-2-메탄술피닐-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
실시예 39와 유사하지만 반응 시간이 단축된 단일 시행에서 실시예 37의 6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 m-클로로페르벤조산으로 산화시켰을 때의 부산물로서 상기 화합물을 단리시켰다; 융점 244 - 247℃.
질량 스펙트럼 (CI) 368 (M＋).
C15H11Cl2N3O2S에 대한 분석:
이론치: C, 48.93; H, 3.01; N, 11.41.
실측치: C, 48.42; H, 3.20; N, 11.05.
〈실시예 54〉
6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-페닐아미노-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
1.00 g의 아닐린 (10.70 mmol) 중의 실시예 39의 0.113 g의 6-(2,6-디클로로페닐)-2-메탄술포닐-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (0.29 mmol) 용액을 환류 (184℃)에서 3분 동안 유지하였다. 대부분의 과량의 아닐린을 감압 하에서 증발시켰다. 남아있는 검을 1.0 mL의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유도시 결정체가 나타났다; 중량 0.088 g. 진한색을 제거하기 위하여 클로로포름 및 이어서 50%의 헥산-에틸 아세테이트로 용출시키면서, 실리카 겔 크로마토그래피를 시행하여 더 정제함으로써 순수 결정체 생성물을 수득하였다; 중량 0.046 g; 융점; 247 - 249℃.
질량 스펙트럼 (CI) 397 (M＋).
C20H14Cl2N4O에 대한 분석:
이론치: C, 60.47; H, 3.55; N, 14.10.
실측치: C, 60.25; H, 3.64; N, 14.00.
〈실시예 55〉
2-(3-브로모페닐아미노)-6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
0.50 g의 3-브로모아닐린 (2.90 mmol)에 존재하는 실시예 39의 0.155 g의 6-(2,6-디클로로페닐)-2-메탄술포닐-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (0.40 mmol) 용액을 환류 (251℃)에서 5분 동안 유지하였다. 대부분의 과량의 3-브로모아닐린을 감압 하에서 증발시켰다. 냉각된 남아있는 검을 1.0 mL의 에테르로 미분화시켰다. 나타난 보라색 결정체를 여과시켰으며 에테르 2 mL로 세척시켰다; 중량 0.186 g. 진한색을 제거하기 위하여 클로로포름 및 이어서 50%의 헥산-에틸 아세테이트로 용출시키면서, 실리카 겔 크로마토그래피를 시행하여 더 정제함으로써 순수 결정체 생성물을 수득하였다; 중량 0.104 g; 융점; 246 - 248℃.
질량 스펙트럼 (CI) 447 (M＋).
C20H13BrCl2N4O에 대한 분석:
이론치: C, 50.45; H, 2.75; N, 11.77.
실측치: C, 50.53; H, 2.76; N, 11.52.
〈실시예 56〉
2-(4-클로로페닐아미노)-6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
0.50 g의 4-클로로아닐린 (3.90 mmol)에 존재하는 실시예 39의 0.113 g의 6-(2,6-디클로로페닐)-2-메탄술포닐-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (0.29 mmol) 혼합물을 교반시키면서, 비등점 (238℃)에서 5분 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트 (3 mL)를 냉각된 짙은 청색 반응액에 첨가하였다. 석유 에테르 (3 mL)를 첨가하여 진한 고체의 침전을 완료하였다. 이를 여과시켰으며 50% 헥산-에틸 아세테이트로 세척하였다; 중량 0.078 g. 조고체를 클로로포름 및 이어서 50% 헥산-에틸 아세테이트로 용출시키면서, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 진한색을 제거함으로써 순수 결정체 생성물을 수득하였다; 중량 0.056 g; 융점; 255 - 256℃.
질량 스펙트럼 (CI) 431 (M＋).
C20H13Cl3N4O에 대한 분석:
이론치: C, 55.64; H, 3.04; N, 12.98.
실측치: C, 55.75; H, 3.04; N, 12.97.
〈실시예 57〉
2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일아미노)-6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
실시예 39의 6-(2,6-디클로로페닐)-2-메탄술포닐-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 0.113 g (0.29 mmol)과 3,4-메틸렌디옥시아닐린 0.50 g (3.70 mmol)과의 혼합물을 200℃ 오일조에서 교반하면서 가열하였다. 그 결과물인 용액을 5분 동안 가열하였으며 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 (2 mL)를 첨가하였으며, 약간의 고체를 여과하였다. 여과액에서 서서히 나타나는 결정체를 여과하였으며 에틸 아세테이트 2 mL로 세척하였다; 중량 0.080 g. 고체를 클로로포름 및 이어서 50% 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키면서, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 진한색을 제거함으로써 순수 결정체 생성물을 수득하였다; 중량 0.054 g; 융점; 240 - 241℃.
질량 스펙트럼 (CI) 441 (M＋).
C21H14Cl2N4O3에 대한 분석:
이론치: C, 57.16; H, 3.20; N, 12.70.
실측치: C, 56.95; H, 3.11; N, 12.47.
〈실시예 58〉
6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-(피리딘-4-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
실시예 39의 6-(2,6-디클로로페닐)-2-메탄술포닐-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 0.550 g (1.25 mmol)과 4-아미노피리딘 1.50 g (16.0 mmol)과의 혼합물을 150℃ 오일조에서 교반하면서 가열하였다. 그 결과물인 용액을 10분 동안 가열하였으며 실온으로 냉각시켰다. 경화된 용융물을 메탄올 3 mL로 미분화시켰다. 24시간 동안 지속시킨 후, 나타난 과립형 고체를 여과하였으며 메탄올 2 mL 및 에테르 2 mL로 세척시켰다; 중량 0.471 g. 염산염을 하기와 같이 제조하였다: 상기의 조 염기를 메탄올 5 mL에 현탁시켰다. 교반하면서, 2 N 염산 1 mL을 첨가하여 용액을 완료하였다. 용액이 약간 흐려질 때까지 염산을 추가로 첨가하였다. 유도시 분리된 결정체를 여과하였으며 10% 메탄올-에테르 10 mL 및 이어서 에테르로 세척시켰다; 중량 0.485 g. 메탄올/에테르로부터 재결정화시켜 순수 결정체 생성물을 수득하였다; 중량 0.405 g; 융점 338 - 340℃.
질량 스펙트럼 (CI) 398 (M＋).
C19H13Cl2N5O·HCl·H2O에 대한 분석:
이론치: C, 50.40; H, 3.56; N, 15.47.
실측치: C, 50.78; H, 3.18; N, 15.50.
〈실시예 59〉
6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-부틸아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
실시예 37의 6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 0.152 g (0.43 mmol)과 1-(4-아미노부틸)-4-메틸피페라진 0.50 g (2.90 mmol)과의 혼합물을 170℃ 오일조에서 교반하면서 가열하였다. 2분 후에, 용액이 완료되었다. 2시간 후에, 용액을 실온으로 냉각시켰으며, 진한색 검을 에테르 25 mL에 용해시켰다. 용액을 물 5 mL로 4회 세척하였다. 대부분의 색깔은 물 세척액에 빠진다. 에테르 용액을 탄산 칼륨상에서 건조시켰고, 여과시켰으며,약 2 mL의 부피로 농축시켰다. 유도시 분리되는 결정체를 여과시켰으며 에테르로 세척하였다; 중량 0.063 g; 융점 130 - 132℃.
질량 스펙트럼 (CI) 475 (M＋).
C23H28Cl2N6O에 대한 분석:
이론치: C, 58.11; H, 5.94; N, 17.68.
실측치: C, 58.39; H, 5.99; N, 17.53.
〈실시예 60〉
2-시클로헥실아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
실시예 39의 6-(2,6-디클로로페닐)-2-메탄술포닐-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 0.100 g (0.26 mmol)과 시클로헥실아민 0.300 g (3.00 mmol)과의 혼합물을 비등점 (134℃)까지 가열하였다. 그 결과물인 용액을 환류시키면서 2분 동안 가열하였다. 대부분의 과량의 아민을 감압 하에서 증발시켰다. 남아있는 검을 고온의 에틸 아세테이트 2 mL에 용해시켰다. 석유 에테르 (2 mL)를 첨가하였으며, 냉각된 용액으로부터 분리된 결정체를 여과하였고 물로 세척하였다; 중량 0.090 g. 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 순수 결정체 생성물을 수득하였다; 0.048 g; 융점 242 - 244℃.
질량 스펙트럼 (CI) 403 (M＋).
C20H20Cl2N4O에 대한 분석:
이론치: C, 59.56; H, 5.00; N, 13.89.
실측치: C, 59.92; H, 5.03; N, 13.86.
〈실시예 61〉
3급-부틸 에스테르인 6-[6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-헥사노산
실시예 39의 6-(2,6-디클로로페닐)-2-메탄술포닐-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 0.152 g (0.40 mmol)과 3급-부틸 에스테르인 5-아미노헥사노산 0.750 g (4.00 mmol)과의 혼합물을 120℃ 오일조에서 교반하면서 가열하여 용액을 완료하였다. 10분 후에, 용액을 실온까지 냉각시켰으며 얼음 조각 존재 하에서 10% 칼륨 비술페이트 용액 20 mL을 첨가하였다. 분리된 검을 30 mL의 에테르 내로 추출하였다. 유기상을 5 mL의 물로 3회 세척하였으며, 건조시켰고 (황산 마그네슘), 여과하였고, 농축시켜 부피가 2 mL이 되게 하였다. 유도시 분리된 결정체를 여과시켰으며 에테르 1 mL로 세척하였다; 중량 0.150 g; 융점 70 - 75℃.
질량 스펙트럼 (CI) 491 (M＋).
C24H28Cl2N4O3·0.2 H2O에 대한 분석:
이론치: C, 58.22; H, 5.78; N, 11.32.
실측치: C, 57.84; H, 5.71; N, 11.04.
〈실시예 62〉
6-[6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-헥사노산
트리플루오로아세트산 0.75 mL에 존재하는 실시예 61의 3급-부틸 에스테르인 0.095 g의 6-[6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-헥사노산 (0.019 mmol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 지속되게 하였다. 대부분의 트리플루오로아세트산을 증발시켰다. 남아있는 검을 물 2 mL로 미분화시켰으며 따라버렸다. 뚜렷한 결정체가 나타나면 메탄올 (1 mL)을 첨가하여 대부분의 검을 용해시켰다. 물 (1 mL)을 첨가하였으며, 고체를 여과시켰고 건조시켰다; 중량 0.100 g; 융점 240 - 242℃.
질량 스펙트럼 (CI) 435 (M＋).
C20H20Cl2N4O3·CF3CO2H·0.75 CH3OH에 대한 분석:
이론치: C, 47.65; H, 4.22; N, 9.77.
실측치: C, 47.38; H, 4.28; N, 9.72.
〈실시예 63〉
6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-p-톨릴아미노-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
실시예 39의 6-(2,6-디클로로페닐)-2-메탄술포닐-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 0.113 g (0.29 mmol)과 4-메틸아닐린 0.50 g (4.70 mmol)과의 혼합물을 교반하면서, 180℃ 오일조에서 가열하였다. 그 결과물인 용액을 10분 동안 가열하였다. 많은 과량의 4-메틸아닐린을 감압 하에서 증발시켰다. 잔존물을 에틸 아세테이트 1 mL에 용해시켰다. 진한 용액으로부터 분리된 결정체를 여과시켰으며 에틸 아세테이트 2 mL 및 이어서 에테르로 세척하였다; 중량 0.111 g. 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 순수 생성물을 수득하였다; 중량 0.050 g; 융점 243 - 245℃.
질량 스펙트럼 (CI) 411 (M＋).
C21H16Cl2N4O에 대한 분석:
이론치: C, 61.33; H, 3.92; N, 13.62.
실측치: C, 61.11; H, 4.00; N, 13.41.
〈실시예 64〉
6-(2,6-디클로로페닐)-2-(4-메톡시페닐아미노)-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
실시예 39의 6-(2,6-디클로로페닐)-2-메탄술포닐-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 0.113 g (0.29 mmol)과 4-메톡시아닐린 0.50 g (4.10 mmol)과의 혼합물을 교반하면서, 180℃ 오일조에서 가열하였다. 그 결과물인 용액을 10분 동안 가열하였다. 많은 과량의 아닐린을 감압 하에서 증발시켰다. 잔존물을 에틸 아세테이트 2 mL에 용해시켰다. 진한 용액으로부터 분리된 결정체를 여과시켰으며 에틸 아세테이트 2 mL로 세척하였다; 중량 0.102 g. 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 순수 생성물을 수득하였다; 중량 0.047 g; 융점 221 - 223℃.
질량 스펙트럼 (CI) 427 (M＋).
C21H16Cl2N4O2에 대한 분석:
이론치: C, 59.03; H, 3.77; N, 13.11.
실측치: C, 59.19; H, 3.84; N, 13.07.
〈실시예 65〉
6-(2,6-디클로로페닐)-8-에틸-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일이덴아민
50 mL의 디메틸포름아미드에 존재하는 4.95 g의 4-에틸아미노-2-메틸술파닐피리미딘-5-카르브알데히드 (0.025 mol) 및 5.25 g의 2,6-디클로로페닐아세토니트릴 (0.028 mol)의 용액에 분말 무수 탄산 칼륨 20 g 분량을 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 130℃ 오일조 (포트 온도=약 120℃)에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시켰으며 여과시켰다. 케이크를 30 mL의 디메틸포름아미드로 세척하였다. 약간 흐려질 때까지 여과액에 물을 첨가하였다. 유도시 분리된 결정체를 여과하였으며, 50% 디메틸포름아미드/물 20 mL, 및 이어서 물 20 mL로 세척하였고, 건조시켰다; 중량 4.30 g; 융점 217 - 219℃.
질량 스펙트럼 (CI) 365 (M＋).
〈실시예 66〉
N-[6-(2,6-디클로로페닐)-8-에틸-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일이덴]아세트아미드
2.70 g의 실시예 65의 6-(2,6-디클로로페닐)-8-에틸-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일이덴아민 (7.40 mmol)과 무수 아세트산 15 mL과의 혼합물을 교반하면서 비등점까지 가열하였다. 그 결과물인 용액을 환류에서 5분 동안 가열하였으며 감압 하에서 약 8 mL의 부피까지 농축시켰다. 용액을 냉각시켰으며 에테르 (8 mL)를 첨가하였다. 분리된 뚜렷한 결정체를 여과시켰으며 에테르 5 mL 및 석유 에테르 10 mL로 세척하였다; 중량 2.68 g; 융점 175 - 177℃.
질량 스펙트럼 (CI) 407 (M＋).
<실시예 67>
6-(2,6-디클로로페닐)-8-에틸-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
2.40 g(5.90 밀리몰) 양의 실시예 66의 N-[6-(2,6-디클로로페닐)-8-에틸-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일리덴]아세트아미드를 25 ℃에서 35 ㎖의 6N 염산에 용해시켰다. 용액을 교반하면서 비점으로 가열하였다. 1 분후, 생성물의 결정이 분리되었다. 비점에서 추가의 5 분후, 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 케이크를 5 ㎖의 6N 염산, 15 ㎖의 물, 5 ㎖의 2-프로판올 및 5 ㎖의 에테르로 연속적으로 세척하였다; 중량 2.11 g(98%). 50% 클로로포름/에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 순수 생성물을 단리하였다; 융점 233-236℃.
질량 스펙트럼 (CI) 366 (M+).
C16H13Cl2N3OS·0.1C4H8O2·0.25H2O에 대한 분석:
이론치: C, 51.89; H, 3.80; N, 11.07.
실측치: C, 51.89; H, 3.58; N, 10.99.
<실시예 68>
6-(2,6-디클로로페닐)-8-에틸-2-메탄술포닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
50 ㎖의 클로로포름 중 0.66 g(1.80 밀리몰)의 실시예 67의 6-(2,6-디클로로페닐)-8-에틸-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온의 용액을 교반하면서 1.50 g(4.32 밀리몰)의 50% 내지 60% m-클로로퍼벤조산 (50%의 과산이 존재하는 것으로 가정)으로 처리하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 방치하였다. 0.50 g(6.80 밀리몰) 양의 디메틸술폭시드를 첨가하여 과량의 과산을 감소시켰다. 15 분후, 용액을 2×30 ㎖의 포화 중탄산나트륨 용액 및 이어서 30 ㎖의 물로 세척하였다. 클로로포름 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 10 ㎖ 부피로 농축시켰다. 약간 탁해질 때까지 석유 에테르를 첨가하였다. 분리된 결정을 여과하고 에테르로 세척하였다; 중량 0.401 g; 융점 214-216 ℃.
질량 스펙트럼 (CI) 398 (M+).
C16H13Cl2N3O3S·0.25H2O에 대한 분석:
이론치: C, 47.70; H, 3.38; N, 10.43.
실측치: C, 47.41; H, 3.17; N, 10.23.
<실시예 69>
6-(2,6-디클로로페닐)-8-에틸-2-페닐아미노-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
0.134g(0.33 밀리몰)의 실시예 68의 6-(2,6-디클로로페닐)-8-에틸-2-메탄술포닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 및 0.500 g(5.40 밀리몰)의 아닐린의 혼합물을 195 ℃ 오일조에서 교반하면서 환류로 가열하였다. 결과 용액을 환류에서 5 분 동안 유지하였다. 대부분의 과량의 아닐린을 감압에서 증발시켰다. 잔류 검을 15 ㎖의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 비교적 소량의 불용성 물질을 여과한 후, 용액을 실리카겔 층을 통하여 여과시켜 보라색을 제거하였다. 여액을 2 ㎖ 부피로 농축시켰다. 약간 탁해질 때까지 석유 에테르를 첨가하였다. 유도하에 분리된 결정을 여과하고 50% 에테르/석유 에테르로 세척하였다; 중량 0.068 g; 융점 223-225 ℃.
질량 스펙트럼 (CI) 411 (M+).
C21H16Cl2N4O·0.25C4H8O2에 대한 분석:
이론치: C, 60.98; H, 4.19; N, 12.93.
실측치: C, 61.19; H, 4.29; N, 12.57.
<실시예 70>
6-(2,6-디클로로페닐)-8-에틸-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
0.150 g(0.41 밀리몰)의 실시예 67의 6-(2,6-디클로로페닐)-8-에틸-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 및 0.500 g(3.20 밀리몰)의 1-(3-아미노프로필)-4-메틸피페라진의 혼합물을 180 ℃ 오일조에서 가열하였다. 결과 용액을 0.5 시간 동안 가열하였다. 대부분의 과량의 아민을 감압에서 증발시켰다. 잔류 검을 2 ㎖의 물로 분쇄하고 기울어 따루었다. 검을 15 ㎖의 에테르에 용해시켰다. 용액을 3×5 ㎖의 물로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 여과하고, 2 ㎖ 부피로 농축시켰다. 약간 탁해질 때까지 석유 에테르를 첨가하였다. 유도하에 분리된 결정을 여과하고 2 ㎖의 75% 에테르/석유 에테르로 세척하였다; 중량 0.90 g; 융점 126-128 ℃.
질량 스펙트럼 (CI) 475 (M+).
C23H28Cl2N6O·0.4H2O에 대한 분석:
이론치: C, 57.24; H, 6.01; N, 17.42.
실측치: C, 57.33; H, 6.04; N, 17.07.
<실시예 71>
6-(2,6-디클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐아미노)-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
0.113 g(0.29 밀리몰)의 실시예 39의 6-(2,6-디클로로페닐)-2-메탄술포닐-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 및 0.50 g(4.10 밀리몰)의 2-메톡시아닐린의 혼합물을 교반하면서 175 ℃ 오일조에서 가열하였다. 결과 용액을 5 분 동안 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 에테르(2 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 결정을 여과하고, 1 ㎖의 에테르로 세척하였다; 중량 0.070 g. 클로로포름으로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 고체를 정제시켜 진한 색을 제거하였다. 에테르로부터 재결정화하여 순수 생성물을 수득하였다; 중량 0.029 g; 융점 200-201 ℃.
질량 스펙트럼 (CI) 427 (M+).
C21H16Cl2N4O2에 대한 분석:
이론치: C, 59.03; H, 3.77; N, 13.11.
실측치: C, 59.09; H, 3.87; N, 13.02.
<실시예 72>
6-(2,6-디클로로페닐)-2-(3-메톡시페닐아미노)-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
0.113 g(0.29 밀리몰)의 실시예 39의 6-(2,6-디클로로페닐)-2-메탄술포닐-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 및 0.50 g(4.10 밀리몰)의 3-메톡시아닐린의 혼합물을 교반하면서 175 ℃ 오일조에서 가열하였다. 결과 용액을 5 분 동안 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 에테르(2 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 결정을 여과하고 2 ㎖의 에테르로 세척하였다; 중량 0.083 g. 클로로포름으로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 고체를 정제시켜 진한 색을 제거하였다. 에테르로부터 재결정화하여 순수 생성물을 수득하였다; 중량 0.037 g; 융점 203-204 ℃.
질량 스펙트럼 (CI) 427 (M+).
C21H16Cl2N4O2·0.5H2O에 대한 분석:
이론치: C, 57.81; H, 3.93; N, 12.84.
실측치: C, 57.98; H, 3.82; N, 12.71.
<실시예 73>
6-(2,6-디클로로페닐)-2-(4-메톡시-3-메틸페닐아미노)-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
0.113 g(0.29 밀리몰)의 실시예 39의 6-(2,6-디클로로페닐)-2-메탄술포닐-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 및 0.40 g(2.90 밀리몰)의 3-메틸-4-메톡시아닐린의 혼합물을 교반하면서 165 ℃ 오일조에서 가열하였다. 결과 용액을 5 분 동안 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 에테르(1 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 결정을 여과하고 2 ㎖의 에테르로 세척하였다; 중량 0.109 g. 클로로포름 및 이어서 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 고체를 정제시켜 진한 색을 제거하였다. 에틸 아세테이트 용출물을 3 ㎖ 부피로 농축시켰다. 냉각하면서, 생성물의 순수 결정을 분리하였다; 중량 0.060 g; 융점 218-220 ℃.
질량 스펙트럼 (CI) 441 (M+).
C22H18Cl2N4O2에 대한 분석:
이론치: C, 59.88; H, 4.11; N, 12.70.
실측치: C, 59.88; H, 4.14; N, 12.57.
<실시예 74>
6-(2,6-디클로로페닐)-8-에틸-2-(4-메톡시페닐아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
0.5 ㎖의 디메틸포름아미드 중 0.100 g(0.25 밀리몰)의 실시예 68의 6-(2,6-디클로로페닐)-8-에틸-2-메탄술포닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 및 0.061 g(0.50 밀리몰)의 4-메톡시아닐린의 용액을 10 분 동안 환류에서 가열하였다. 3적의 물을 첨가하였다. 결정을 유도하에 분리하였다. 추가의 3 적의 물을 첨가하여 추가의 점착성 고체를 침전시켰다. 기울어 따른 후, 고체를 0.5 ㎖의 에틸 아세테이트 및 0.5 ㎖의 석유 에테르로 분쇄하였다. 고체를 여과하고, 50% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 세척하고 건조시켰다; 중량 0.080 g. 에틸 아세테이트 용액을 실리카겔 층을 통하여 여과시켜 정제를 수행하였다. 여액을 1 ㎖ 부피로 농축시켜 순수 결정성 생성물을 수득하였다; 중량 0.033 g; 융점 213-215 ℃.
질량 스펙트럼 (CI) 441 (M+).
C22H18Cl2N4O2에 대한 분석:
이론치: C, 59.88; H, 4.11; N, 12.70.
실측치: C, 59.52; H, 4.17; N, 12.56.
<실시예 75>
6-(2,6-디클로로페닐)-8-에틸-2-(4-히드록시페닐아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
0.048 g(0.11 밀리몰)의 실시예 74의 6-(2,6-디클로로페닐)-8-에틸-2-(4-메톡시페닐아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 및 15 ㎖의 진한(48%) 브롬화수소산의 혼합물을 교반하면서 3시간 동안 환류에서 가열하였다. 결과 용액을 냉각하여 결정을 수득하였다; 중량 0.033 g; 융점 255-258 ℃.
질량 스펙트럼 (CI) 427 (M+).
C21H16Cl2N4O2·HBr·H2O대한 분석:
이론치: C, 47.93; H, 3.64; N, 10.65.
실측치: C, 47.78; H, 3.29; N, 10.46.
<실시예 76>
6-(2,6-디클로로페닐)-2-(4-에톡시페닐아미노)-8-에틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
0.150 g(0.38 밀리몰)의 실시예 68의 6-(2,6-디클로로페닐)-8-에틸-2-메탄술포닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 및 0.500 g(3.60 밀리몰)의 4-에톡시아닐린의 혼합물을 160 ℃ 오일조에서 10 분 동안 용융시켰다. 암자색 용융물을 냉각시키고, 1 ㎖의 따뜻한 빙초산에 용해시켰다. 이 용액을 물로 10 ㎖ 부피까지 희석하여 고체를 침전시켰다. 고체를 여과하고, 물로 잘 세척하고, 건조시켰다; 중량 0.140 g. 에틸 아세테이트 용액을 실리카겔 층을 통하여 여과시키고, 실리카겔을 에틸 아세테이트로 세척하여 정제를 수행하였다. 여액을 2 ㎖ 부피로 농축시키고, 2 ㎖의 석유 에테르를 첨가하였다. 유도하에 분리된 결정을 여과하고 에테르로 세척하였다; 중량 0.094 g; 융점 192-194 ℃.
질량 스펙트럼 (CI) 455 (M+).
C23H20Cl2N4O2에 대한 분석:
이론치: C, 60.67; H, 4.43; N, 12.30.
실측치: C, 60.62; H, 4.53; N, 12.11.
<실시예 77>
6-(2,6-디클로로페닐)-2-(3,4-디메톡시페닐아미노)-8-에틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
0.150 g(0.38 밀리몰)의 실시예 68의 6-(2,6-디클로로페닐)-8-에틸-2-메탄술포닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 및 0.500 g(3.30 밀리몰)의 3,4-디메톡시아닐린의 혼합물을 160 ℃ 오일조에서 5 분 동안 가열하였다. 암청색 용액을 냉각시키고 2 ㎖의 따뜻한 빙초산에 용해시켰다. 이 용액을 물로 10 ㎖ 부피까지 희석하여 고체를 침전시켰다. 고체를 여과하고, 물로 잘 세척하고, 건조시켰다; 중량 0.200 g. 에틸 아세테이트(25 ㎖) 용액을 실리카겔 층을 통하여 여과시키고, 실리카겔을 에틸 아세테이트로 세척하여 정제를 수행하였다. 여액을 3 ㎖ 부피로 농축시켰다. 유도하에 분리된 결정을 여과하고, 1 ㎖의 에틸 아세테이트 및 이어서 1 ㎖의 에테르로 세척하였다; 중량 0.116 g; 융점 221-223 ℃.
질량 스펙트럼 (CI) 471 (M+).
C23H20Cl2N4O3에 대한 분석:
이론치: C, 58.61; H, 4.28; N, 11.89.
실측치: C, 58.31; H, 4.31; N, 11.71.
<실시예 78>
6-(2,6-디클로로페닐)-8-에틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
0.150 g(0.38 밀리몰)의 실시예 68의 6-(2,6-디클로로페닐)-8-에틸-2-메탄술포닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 및 0.500 g(2.70 밀리몰)의 3,4,5-트리메톡시아닐린의 혼합물을 160 ℃ 오일조에서 5 분 동안 가열하였다. 진한색 용액을 냉각시키고 2 ㎖의 따뜻한 빙초산에 용해시켰다. 이 용액을 물로 15 ㎖ 부피까지 희석하여 보라색 고체를 침전시켰다. 고체를 여과하고, 물로 잘 세척하고, 건조시켰다; 중량 0.140 g. 에틸 아세테이트(30 ㎖) 용액을 실리카겔 층을 통하여 여과시키고, 실리카겔을 에틸 아세테이트로 세척하여 정제를 수행하였다. 여액을 3 ㎖ 부피로 농축시켰다. 유도하에 분리된 결정을 여과하고, 1 ㎖의 에틸 아세테이트 및 1 ㎖의 에테르로 세척하였다; 중량 0.054 g; 융점 275-278 ℃.
질량 스펙트럼 (CI) 501 (M+).
C24H22Cl2N4O4에 대한 분석:
이론치: C, 57.50; H, 4.42; N, 11.17.
실측치: C, 57.41; H, 4.51; N, 10.98.
<실시예 79>
6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-(피리딘-3-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
0.165 g(0.47 밀리몰)의 실시예 37의 6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온, 0.500 g(5.30 밀리몰)의 3-아미노피리딘 염기, 및 0.066 g(0.50 밀리몰)의 3-아미노피리딘 염산염의 혼합물을 교반하면서 210 ℃ 오일조에서 1 시간 동안 가열하였다. 물(5 ㎖)을 첨가하여 반응 혼합물을 냉각시켜 고체를 침전시켰다. 고체를 여과하고, 물로 잘 세척하고, 건조시켰다; 중량 0.147 g. 클로로포름 및 이어서 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하였다. 순수 생성물을 포함하는 에틸 아세테이트 융출물을 2 ㎖ 부피로 농축시켰다. 유도하에 분리된 결정을 여과하고, 0.5 ㎖의 에틸 아세테이트 및 1 ㎖의 에테르로 세척하였다; 중량 0.810 g; 융점 247-248 ℃.
질량 스펙트럼 (CI) 398 (M+).
C19H13Cl2N5O에 대한 분석:
이론치: C, 57.30; H, 3.29; N, 17.59.
실측치: C, 57.33; H, 3.38; N, 17.43.
<실시예 80>
6-(2,6-디클로로페닐)-2-[4-(2-디에틸아미노에톡시)페닐아미노]-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
0.155 g(0.40 밀리몰)의 실시예 37의 6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온, 0.167 g(0.80 밀리몰)의 4-(2-디에틸아미노에톡시)아닐린 및 1 ㎖의 (2-메톡시에틸)에테르 (비점 162 ℃)의 혼합물을 교반하면서 150 ℃ 오일조에서 가열하였다. 모든 고체가 10 분에 걸쳐 서서히 용해되었다. 용액을 추가의 10 분 동안 가열하고, 100 ℃로 냉각시켰다. 약간 탁해질 때까지 물을 적가하였다. 유도하에 분리된 결정을 여과하고, 0.5 ㎖의 에테르 및 2 ㎖의 물로 세척하고 건조시켰다; 중량 0.105 g. 클로로포름, 이어서 에틸 아세테이트 및 최종적으로 10% 메탄올/클로로포름으로 용출시키는 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여, 순수 생성물을 포함하는 분획을 수득하였다. 용출물을 증발 건조시켰다. 남아있는 무정형 고체를 1 ㎖의 따뜻한 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유도하에 분리된 결정을 여과하고, 에틸 아세테이트 및 에테르로 아껴 사용하며 세척하였다; 중량 0.042 g; 융점 141-143 ℃.
질량 스펙트럼 (CI) 512 (M+).
C26H27Cl2N5O2에 대한 분석:
이론치: C, 60.94; H, 5.31; N, 13.67.
실측치: C, 60.96; H, 5.36; N, 13.52.
<실시예 81>
6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-펜틸아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
0.165 g(0.47 밀리몰)의 실시예 37의 6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 및 0.50 g(2.70 밀리몰)의 1-(5-아미노펜틸)-4-메틸피페라진의 혼합물을 교반하면서 180 ℃ 내지 185 ℃ 오일조에서 가열하였다. 2 분후, 용해가 완결되었다. 0.5 시간 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, 5 ㎖의 물을 첨가하여 태피(taffy)형 검을 침전시켰다. 기울어 따르고, 검을 다시 5 ㎖의 물로 분쇄하였다. 기울어 따르고, 검을 35 ㎖의 에테르에 용해시켰다. 에테르 용액을 2×50 ㎖의 물로 세척하고, 건조시키고(탄산칼륨), 5 ㎖ 부피로 농축시켰다. 약간 탁해질 때까지 석유 에테르를 첨가하였다. 유도하에 분리된 결정을 여과하고, 80% 에테르/석유 에테르로 세척하였다; 중량 0.060 g; 융점 110-112 ℃.
질량 스펙트럼 (CI) 489 (M+).
C24H30Cl2N6O에 대한 분석:
이론치: C, 58.90; H, 6.18; N, 17.17.
실측치: C, 58.75; H, 6.14; N, 16.96.
<실시예 82>
6-(2,6-디클로로페닐)-2-(3-히드록시메틸페닐아미노)-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
0.155 g(0.40 밀리몰)의 실시예 39의 6-(2,6-디클로로페닐)-2-메탄술포닐-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 및 0.500 g(4.10 밀리몰)의 3-(히드록시메틸)아닐린의 혼합물을 180 ℃ 오일조에서 10 분 동안 가열하였다. 약 120 ℃에서, 2 ㎖의 빙초산을 첨가하여 검을 용해시켰다. 물(20 ㎖)을 첨가하여 고체를 침전시켰다. 혼합물을 여과하였다. 케이크를 물로 잘 세척하고, 건조시켰다; 중량 0.130 g. 클로로포름 및 이어서 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 순수 생성물을 포함하는 분획을 수득하였다. 에틸 아세테이트 용출물을 1 ㎖ 부피로 농축시켰다. 유도하에 분리된 결정을 여과하고, 0.5 ㎖의 에틸 아세테이트 및 이어서 1 ㎖의 에테르로 세척하였다; 중량 0.059 g; 융점 215-217 ℃.
질량 스펙트럼 (CI) 427 (M+).
C21H16Cl2N4O2에 대한 분석:
이론치: C, 59.03; H, 3.77; N, 13.11.
실측치: C, 59.14; H, 3.91; N, 12.78.
<실시예 83>
6-(2,6-디클로로페닐)-2-(3,5-디메톡시페닐아미노)-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
0.155 g(0.40 밀리몰)의 실시예 39의 6-(2,6-디클로로페닐)-2-메탄술포닐-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 및 0.400 g(2.60 밀리몰)의 3,5-디메톡시아닐린의 혼합물을 160 ℃ 오일조에서 5 분 동안 가열하였다. 약 100 ℃에서, 1 ㎖의 빙초산을 첨가하여 용융물을 용해시켰다. 물(10 ㎖)을 첨가하여 검을 침전시켰다. 기울어 따르고, 검을 35 ㎖의 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 용액을 2×20 ㎖의 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 목탄을 첨가하고, 여과하고, 농축시켰다. 남아있는 검을 클로로포름 및 이어서 2:1 헥산:에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 순수 생성물을 포함하는 분획을 수득하였다. 용출물을 증발시켜 거의 건조되었을 때, 결정이 분리되었다. 결정을 여과하고 0.5 ㎖의 에테르로 세척하였다; 중량 0.059 g; 융점 228-230 ℃.
질량 스펙트럼 (CI) 457 (M+).
C22H18Cl2N4O3에 대한 분석:
이론치: C, 57.78; H, 3.97; N, 12.25.
실측치: C, 57.93; H, 4.07; N, 12.16.
<실시예 84>
{4-[6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]페닐}-아세트산, 메틸 에스테르
0.226 g(0.58 밀리몰)의 실시예 39의 6-(2,6-디클로로페닐)-2-메탄술포닐-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 및 0.40 g(2.80 밀리몰)의 4-아미노페닐아세트산, 메틸 에스테르 염기의 혼합물을 160 ℃ 내지 165 ℃ 오일조에서 가열하였다. 결과 용액을 10 분 동안 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 용액을 1 ㎖의 빙초산으로 처리하여 용해시켰다. 물(10 ㎖)을 첨가하여 검을 침전시켰다. 혼합물을 기울어 따르고, 남아있는 검을 20 ㎖의 클로로포름에 용해시켰다. 클로로포름 용액을 25 ㎖의 물로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과하고, 농축시켰다. 클로로포름 및 이어서 50% 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 순수 생성물을 포함하는 분획을 수득하였다. 용출물을 농축 건조시켜 고체를 수득하였다; 중량 0.140g. 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 결정을 수득하였다; 중량 0.054 g; 융점 224-226 ℃.
질량 스펙트럼 (CI) 469 (M+).
C23H18Cl2N4O3에 대한 분석:
이론치: C, 58.86; H, 3.87; N, 11.94.
실측치: C, 59.10; H, 3.94; N, 11.85.
<실시예 85>
6-(2,6-디클로로페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
0.155 g(0.40 밀리몰)의 실시예 39의 6-(2,6-디클로로페닐)-2-메탄술포닐-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 및 0.50 g(4.00 밀리몰)의 5-아미노-2-메톡시피리딘의 혼합물을 교반하면서 160 ℃ 오일조에서 가열하였다. 결과 용액을 10 분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 물(10 ㎖)을 첨가하여 검을 침전시켰다. 혼합물을 기울어 따르고, 남아있는 검을 5 ㎖의 물로 분쇄시켰다. 생성된 갈색 고체를 여과하고, 물로 잘 세척하고, 건조시켰다; 중량 0.135 g. 클로로포름 및 이어서 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 순수 생성물을 포함하는 분획을 수득하였다. 용출물을 2 ㎖ 부피로 농축시켰다. 유도하에 분리된 결정을 여과하고, 0.2 ㎖의 에틸 아세테이트 및 이어서 0.5 ㎖의 에테르로 세척하였다; 중량 0.045 g; 융점 233-235 ℃.
질량 스펙트럼 (CI) 428 (M+).
C20H15Cl2N5O2에 대한 분석:
이론치: C, 56.09; H, 3.53; N, 16.35.
실측치: C, 56.07; H, 3.53; N, 16.06.
<실시예 86>
{4-[6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]페닐}-아세트산
0.065 g(0.14 밀리몰) 양의 실시예 84의 {4-[6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]페닐}-아세트산, 메틸 에스테르를 교반하면서 25 ㎖의 가열 메탄올에 용해시켰다. 비점에서, 1 ㎖의 2N 수산화나트륨을 첨가하였다. 1 시간 환류한 후, 용액을 5 ㎖ 부피로 농축시켰다(고체가 용액에서 석출되었다.) 물(10 ㎖)을 첨가하여 용해를 완결시켰다. 빙초산(0.25 ㎖)을 첨가하여 고체 유리 산 생성물을 침전시켰다. 고체를 여과하고, 물로 잘 세척하고 건조시켰다; 중량 0.060 g. 60 ㎖의 50% 메탄올/메틸렌 클로라이드에 용해시켜 정제를 수행하였다. 미량의 고체를 여과하고, 여액을 교반하면서 2 ㎖ 부피로 농축시켰다. 분리된 고체를 여과하고, 0.5 ㎖의 메탄올 및 에테르로 세척하였다; 중량 0.050 g; 융점 286-290 ℃.
질량 스펙트럼 (CI) 455 (M+).
C22H16Cl2N4O3에 대한 분석:
이론치: C, 58.04; H, 3.54; N, 12.31.
실측치: C, 58.28; H, 3.59; N, 12.19.
<실시예 87>
6-(2,6-디클로로페닐)-2-(3-히드록시페닐아미노)-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
0.155 g(0.40 밀리몰)의 실시예 39의 6-(2,6-디클로로페닐)-2-메탄술포닐-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 및 0.50 g(4.60 밀리몰)의 3-아미노페놀의 혼합물을 160 ℃ 오일조에서 10 분 동안 용융시켰다. 용융물을 약 100 ℃로 냉각시키고, 5 ㎖의 빙초산을 첨가하여 용해시켰다. 약간 탁해질 때까지 물을 첨가하였다. 유도하에 분리된 결정을 여과하고, 물로 잘 세척하고, 건조시켰다; 중량 0.104 g. 에틸 아세테이트/석유 에테르로부터 재결정화하여 순수 결정성 생성물을 수득하였다; 중량 0.035 g; 융점 290-292 ℃.
질량 스펙트럼 (CI) 413 (M+).
C20H14Cl2N4O2·0.25H2O에 대한 분석:
이론치: C, 57.50; H, 3.50; N, 13.41.
실측치: C, 57.68; H, 3.50; N, 13.36.
<실시예 88>
4-[6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-벤조산, 에틸 에스테르
0.226 g(0.58 밀리몰)의 실시예 39의 6-(2,6-디클로로페닐)-2-메탄술포닐-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 및 0.40 g(2.42 밀리몰)의 4-아미노벤조산, 에틸 에스테르의 혼합물을 170 ℃ 오일조에서 용융시켜 맑은 용융물을 수득하였다. 15 분후, 가열 용융물내에서 결정이 분리되기 시작하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 2 ㎖의 에틸 아세테이트로 분쇄시켰다. 석유 에테르(1 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 2 ㎖의 에테르로 세척하였다; 중량 0.200 g. 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 순수 생성물을 수득하였다; 중량 0.078 g; 융점 278-280 ℃.
질량 스펙트럼 (CI) 469 (M+).
C23H18Cl2N4O3·0.1H2O에 대한 분석:
이론치: C, 58.63; H, 3.89; N, 11.89.
실측치: C, 58.43; H, 4.01; N, 11.61.
<실시예 89>
3-[6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-벤조산, 에틸 에스테르
0.226 g(0.58 밀리몰)의 실시예 39의 6-(2,6-디클로로페닐)-2-메탄술포닐-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 및 0.40 g(2.42 밀리몰)의 3-아미노벤조산, 에틸 에스테르의 혼합물을 170 ℃ 오일조에서 용융시켜 맑은 용융물을 수득하였다. 6 분후, 용융물을 약 100 ℃로 냉각시켰다. 빙초산(1 ㎖)을 첨가하여 용융물을 용해시켰다. 물(5 ㎖)을 첨가하여 고체를 침전시켰다. 고체를 여과하고, 물로 잘세척하고, 2 ㎖의 메탄올로 분쇄시켰다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 1 ㎖의 메탄올 및 이어서 에테르로 세척하였다; 중량 0.194 g. 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 순수 생성물을 수득하였다; 중량 0.075 g; 융점 238-240 ℃.
질량 스펙트럼 (CI) 469 (M+).
C23H18Cl2N4O3에 대한 분석:
이론치: C, 58.86; H, 3.87; N, 11.94.
실측치: C, 58.91; H, 3.96; N, 11.87.
<실시예 90>
3-[6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-벤조산
0.065 g(0.139 밀리몰) 양의 실시예 89의 3-[6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-벤조산, 에틸 에스테르를 75 ㎖의 비등 메탄올에 용해시켰다. 2N 수산화나트륨(2 ㎖)을 첨가하고, 맑은 용액을 2 시간 동안 환류에서 유지하였다. 용액을 교반하면서 약 15 ㎖ 부피로 농축시켰다. 탁한 용액을 열 여과하여 미량의 고체를 제거하였다. 여액을 약 4 ㎖ 부피로 농축시켰다. 물(5 ㎖)을 첨가하여 탁한 혼합물을 수득하였다. 빙초산(1 ㎖)을 첨가하여 솜털같은 고체를 침전시켰다. 고체를 여과하고, 물로 잘 세척하고, 건조시켰다; 중량 0.048 g. 4 ㎖의 따뜻한 디메틸포름아미드에 용해시키고 20 ㎖의 에테르를 첨가하여 정제를 수행하였다. 맑은 용액으로부터 서서히 분리된 결정을 여과하고, 에테르 및 이어서 물로 세척하였다(임의의 미량의 나트륨 아세테이트를 제거하였다); 중량 0.025 g; 융점 >300 ℃.
질량 스펙트럼 (CI) 441 (M+).
C21H14Cl2N4O3에 대한 분석:
이론치: C, 57.16; H, 3.20; N, 12.70.
실측치: C, 56.88; H, 3.42; N, 12.52.
<실시예 91>
4-{4-[6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]페닐}-부티르산, 에틸 에스테르
0.452 g(1.16 밀리몰)의 실시예 39의 6-(2,6-디클로로페닐)-2-메탄술포닐-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 및 1.00 g(4.83 밀리몰)의 4-아미노페닐부티르산, 에틸 에스테르 염기의 혼합물을 160 ℃ 내지 165 ℃ 오일조에서 가열시켰다. 1 분후, 용해가 완결되었다. 10 분후, 반응물을 약 100 ℃로 냉각시키고, 2 ㎖의 빙초산을 첨가하여 점성 물질을 용해시켰다. 물(20 ㎖)을 첨가하여 검을 침전시켰다. 혼합물을 기울어 따르고, 남아있는 검을 3×10 ㎖의 물로 분쇄시켰다. 검을 25 ㎖의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 용액을 25 ㎖의 물로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과하고 증발시켰다. 남아있는 물질을 2 ㎖의 열 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유도하에 분리된 결정을 여과하고, 2 ㎖의 에테르로 세척하였다; 중량 0.358 g. 미량의 불순물을 제거하기 위해 실리카겔 크로마토그래피에의한 추가의 정제가 필요하였다. 화합물의 클로로포름 용액을 칼럼에 넣고, 생성물을 50% 헥산/에틸 아세테이트로 용출시켰다. 융출물을 농축시키고, 검을 5 ㎖의 따뜻한 에테르에 용해시켰다. 접종하여 순수 결정을 분리시켰다; 중량 0.256 g; 융점 169-170 ℃.
질량 스펙트럼 (CI) 511 (M+).
C26H24Cl2N4O3에 대한 분석:
이론치: C, 61.06; H, 4.73; N, 10.96.
실측치: C, 61.19; H, 4.76; N, 10.86.
<실시예 92>
4-{4-[6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]페닐}-부티르산
0.170 g(0.33 밀리몰)의 실시예 91의 4-{4-[6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]페닐}-부티르산, 에틸 에스테르의 가열 교반 용액에 5 ㎖ 부피의 2N 수산화나트륨을 첨가하였다. 용액을 1 시간 동안 환류에서 유지하였다. 빙초산(1 ㎖)을 첨가하고, 반응 용액을 약 25 ㎖ 부피까지 증발시켰다. 물(50 ㎖)을 첨가하여 고체를 침전시켰다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 물로 잘 세척하고 건조시켰다; 중량 0.130 g. 이러한 조건하에서는 가수분해가 완결되지 않았다. 1:20 메탄올:클로로포름으로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 출발 에스테르를 제거하여 생성물을 정제시켜, 55 ㎎의순수 산을 수득하였다; 융점 169-171 ℃.
질량 스펙트럼 (CI) 483 (M+).
C24H20Cl2N4O3에 대한 분석:
이론치: C, 59.64; H, 4.17; N, 11.59.
실측치: C, 59.77; H, 4.24; N, 11.44.
<실시예 93>
(2,6-디클로로페닐)-8-에틸-2-(피리딘-4-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
0.126 g(0.31 밀리몰)의 실시예 68의 6-(2,6-디클로로페닐)-2-메탄술포닐-8-에틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온, 0.25 몰 수화물 및 0.300 g(3.20 밀리몰)의 4-아미노피리딘의 혼합물을 교반하면서 150 ℃ 오일조에서 10 분 동안 가열하였다. 3 분후, 결정이 분리되었다. 혼합물을 냉각시키고, 1 ㎖의 메탄올을 첨가하였다. 고체를 여과하고, 1 ㎖의 메탄올 및 이어서 에테르로 세척하였다; 중량 0.100 g. 염산염을 하기와 같이 제조하였다: 상기 조 염기를 2 ㎖의 메탄올에 현탁시켰다. 1 ㎖의 2N 염산을 첨가하고, 혼합물을 가온하여 용해를 완결시켰다. 추가의 2 ㎖의 2N 염산을 첨가하였다. 유도하에 생성된 결정을 여과하고, 1 ㎖의 2N 염산, 2 ㎖의 에틸 아세테이트, 및 이어서 에테르로 연속적으로 세척하였다; 중량 0.110 g. 메탄올/에테르로부터 재결정화하여 순수 결정성 생성물을 수득하였다; 중량 0.063 g; 융점 325-330 ℃.
질량 스펙트럼 (CI) 412 (M+).
C20H15Cl2N5O·HCl에 대한 분석:
이론치: C, 53.53; H, 3.59; N, 15.61.
실측치: C, 53.48; H, 3.74; N, 15.38.
<실시예 94>
4-에틸아미노-2-메틸티오-5-피리미딘카르복실레이트 에틸 에스테르
150 ㎖의 테트라히드로푸란 중 4-클로로-2-메틸티오-5-피리미딘카르복실레이트 에틸 에스테르(10.00 g, 43.10 밀리몰)의 실온 용액에, 트리에틸아민(18.5 ㎖, 133 밀리몰)을 첨가한 후, 9 ㎖의 70% 에틸아민 수용액을 첨가하였다. 용액을 30분 동안 교반한 다음, 진공에서 농축시키고, 클로로포름 및 포화 수성 중탄산나트륨에 분배하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜, 9.32 g(90%)의 4-에틸아미노-2-메틸티오-5-피리미딘카르복실레이트 에틸 에스테르를 오일로서 수득하였다.
C10H15N3O2S에 대한 분석:
이론치: C, 49.77; H, 6.27; N, 17.41.
실측치: C, 49.77; H, 6.24; N, 17.30.
<실시예 95>
4-에틸아미노-2-메틸티오-5-피리미딘메탄올
100 ㎖의 테트라히드로푸란 중 4-에틸아미노-2-메틸티오-5-피리미딘카르복실레이트 에틸 에스테르(8.93 g, 37.1 밀리몰)의 용액을, 100 ㎖의 테트라히드로푸란 중 수소화리튬알루미늄 (2.30 g, 60.5 밀리몰)의 실온 현탁액에 적가하였다. 10 분후, 반응물을 4.5 ㎖의 물, 4.5 ㎖의 15% NaOH, 및 16 ㎖의 물로 조심스럽게 켄칭시키고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 백색 침전물을 에틸 아세테이트로 세척하면서 여과에 의해 제거하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 1:1 헥산:에틸 아세테이트를 첨가하였다. 고체를 모아, 6.77 g(92%)의 4-에틸아미노-2-메틸티오-5-피리미딘메탄올을 수득하였다; 융점 152-156 ℃.
C8H13N3OS에 대한 분석:
이론치: C, 48.22; H, 6.58; N, 21.09.
실측치: C, 48.14; H, 6.61; N, 20.85.
<실시예 96>
4-에틸아미노-2-메틸티오-5-포르밀피리미딘
600 ㎖의 클로로포름 중 4-에틸아미노-2-메틸티오-5-피리미딘메탄올 (6.44 g, 32.4 밀리몰)의 용액에, 산화마그네슘 (21.0 g, 241 밀리몰)을 3분에 걸쳐 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 추가의 5.5 g의 산화마그네슘을 첨가하였다. 4.5 시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 혼합물을 클로로포름으로 세척하면서 셀라이트를 통하여 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시켜, 6.25 g(97%)의 4-에틸아미노-2-메틸티오-5-포르밀피리미딘을 수득하였다; 융점 58-61 ℃.
C8H11N3OS에 대한 분석:
이론치: C, 48.71; H, 5.62; N, 21.30.
실측치: C, 48.62; H, 5.60; N, 20.28.
<실시예 97>
4-에틸아미노-2-메탄술피닐-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
70 ㎖의 클로로포름 중 4-에틸아미노-2-메틸티오-5-피리미딘카르복실레이트 에틸 에스테르(2.011 g, 8.34 밀리몰)의 실온 용액에, (±)-트란스-2-(페닐술포닐)-3-페닐옥사지리딘(2.70 g, 10.34 밀리몰)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 7 시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 내지 에틸 아세테이트 중 3% 메탄올의 농도구배로 용출시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 2.07 g(97%)의 4-에틸아미노-2-메탄술피닐-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다; 융점 54-56 ℃.
C10H15N3O3S에 대한 분석:
이론치: C, 46.68; H, 5.88; N, 16.33.
실측치: C, 46.56; H, 5.68; N, 16.23.
<실시예 98>
4-에틸아미노-2-페닐아미노-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르
아닐린 4 mL 중의 4-에틸아미노-2-메탄술피닐-피리미딘-5--카르복실산 에틸 에스테르 용액 (166 mg, 0.65 mmol)을 30 분 동안 110 ℃로 가열하였다. 용액을실온으로 냉각시킨 후, 진공에서 농축하였다. 2:1 비율의 헥산:에틸 아세테이트로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 백색 고체 158 mg (87 %)를 얻었고, 이는 NMR에 의해서 우세하게 바람직한 생성물이었다.
<실시예 99>
(4-에틸아미노-2-페닐아미노-피리미딘-5-일)메탄올
테트라히드로푸란 6 mL 중의 4-에틸아미노-2-메틸아미노-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 용액 (109 mg, 0.38 mmol)을 테트라히드로푸란 5 mL 중의 리튬 알루미늄 히드라이드 (35 mg, 0.92 mmol)의 실온 현탁액에 적가하였다. 25 분 후, 부가적인 리튬 알루미늄 히드라이드 30 mg을 가하여 30 분 동안 계속 교반하였다. 반응물을 조심스럽게 물 120 μL, 15 % NaOH 200 μL 및 물 300 μL로 켄칭하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 백색 침전물을 여과에 의해서 제거하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축하고 조 물질을 에틸 아세테이트로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해서 정제하여 (4-에틸아미노-2-페닐아미노-피리미딘-5-일)메탄올 36 mg (39 %)을 얻었다; 융점 174-176 ℃.
C13H16N4O에 대한 분석:
이론치: C, 63.92; H, 6.60; N, 22.93.
실측치: C, 63.97; H, 6.58; N, 22.79.
<실시예 100>
4-에틸아미노-2-페닐아미노-피리미딘-5-카르브알데히드
클로로포름 15 mL 중의 (4-에틸아미노-2-메틸아미노-피리미딘-5-일)메탄올 용액 (173 mg, 0.71 mmol)에 산화 망간 (600 mg, 6.89 mmol)을 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통과하여 여과시키고 클로로포름으로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축하여 4-에틸아미노-2-페닐아미노-피리미딘-5-카르브알데히드 170 mg (99 %)을 제공하였다; 융점 155-157 ℃.
C13H14N4O에 대한 분석:
이론치: C, 64.45; H, 5.82; N, 23.12.
실측치: C, 64.31; H, 6.01; N, 22.98.
<실시예 101>
(8-에틸-7-이미노-6-티오펜-3-일-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-페닐아민
2-에톡시에탄올 5 mL 중의 NaH 현탁액 (광유 중 60 %, 27 mg)에 3-티오펜아세토니트릴 (168 mg, 1.36 mmol)을 가하였다. 실온에서 5 분간 교반한 후, 4-에틸아미노-2-페닐아미노-피리미딘-5-카르브알데히드 (300 mg, 1.24 mmol)를 가하고, 반응물을 2 시간 동안 120 ℃에서 가열하여 어두운 갈색 용액을 생성하였다. 냉각하고 나서, 용액을 물에 부어 침전을 일으켰다. 생성하는 침전물을 여과에 의해서 제거하고 물로 세척하였다. 조 생성물은 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고 5 % 메탄올/메틸렌 클로라이드 이어서, 10 % 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출하였다.생성물 분획을 농축하여 (8-에틸-7-이미노-6-티오펜-3-일-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-페닐아민 340 mg (78 %)을 수득하였다; 융점 220-222 ℃.
질량 분석 (CI) 348 (M+)
C19H17N5S에 대한 분석:
이론치: C, 65.68; H, 4.93; N, 20.16.
실측치: C, 64.42; H, 4.86; N, 19.78.
<실시예 102>
8-에틸-2-페닐아미노-6-티오펜-3-일-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
화합물을 실시예 116의 방법을 수행하여 8-에틸-7-이미노-6-티오펜-3-일-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-페닐아민으로부터 제조하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고 5 % 메탄올/메틸렌 클로라이드 이어서, 10 % 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출하였다; 융점 223-225 ℃.
질량 분석 (CI) 349 (M+)
C19H16N4OS에 대한 분석:
이론치: C, 65.49; H, 4.63; N, 16.08.
실측치: C, 65.33; H, 4.49; N, 15.73.
<실시예 103>
(8-에틸-7-이미노-6-티오펜-2-일-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-페닐아민
2-에톡시에탄올 5 mL 중의 NaH 현탁액 (광유 중 60 %, 27 mg)에 2-티오펜아세토니트릴 (168 mg, 1.36 mmol)을 가하였다. 실온에서 5 분간 교반한 후, 4-에틸아미노-2-페닐아미노-피리미딘-5-카르브알데히드 (300 mg, 1.24 mmol)를 가하고, 반응물을 2 시간 동안 120 ℃로 가열하여 어두운 갈색 용액을 생성하였다. 냉각하고 나서, 용액을 물에 부어 침전을 일으켰다. 생성하는 침전물을 여과에 의해서 제거하고 물로 세척하였다. 조 생성물은 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고 5 % 메탄올/메틸렌 클로라이드 이어서, 10 % 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출하였다. 생성물 분획을 농축하여 (8-에틸-7-이미노-6-티오펜-2-일-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-페닐아민 370 mg (85 %)을 수득하였다; 융점 204-205 ℃.
질량 분석 (CI) 348 (M+)
C19H17N5S에 대한 분석:
이론치: C, 65.68; H, 4.93; N, 20.16.
실측치: C, 64.38; H, 4.90; N, 19.78.
<실시예 104>
8-에틸-2-페닐아미노-6-티오펜-2-일-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
화합물을 실시예 116의 방법을 수행하여 (8-에틸-7-이미노-6-티오펜-2-일-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-페닐아민으로부터 제조하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고 5 % 메탄올/메틸렌 클로라이드 이어서, 10 % 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출하였다; 융점 223-225 ℃.
질량 분석 (CI) 349 (M+)
C19H16N4OS에 대한 분석:
이론치: C, 65.49; H, 4.63; N, 16.08.
실측치: C, 65.36; H, 4.78; N, 15.72.
<실시예 105>
(6-(2-브로모-6-클로로페닐)-8-에틸-7-이미노-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-페닐아민
2-에톡시에탄올 5 mL 중의 NaH 현탁액 (광유 중 60 %, 12 mg)에 2-브로모-6-클로로페닐아세토니트릴 (286 mg, 1.24 mmol)을 가하였다. 실온에서 5 분간 교반한 후, 4-에틸아미노-2-페닐아미노-피리미딘-5-카르브알데히드 (200 mg, 0.83 mmol)를 가하고, 반응물을 3 시간 동안 130 ℃에서 가열하여 어두운 갈색 용액을 생성하였다. 냉각하고 나서, 침전물을 생성하였고 물 20 mL로 분쇄하였다. 침전물을 여과에 의해서 제거하고 에테르로 세척하여 (6-(2-브로모-6-클로로페닐)-8-에틸-7-이미노-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-페닐아민 178 mg을 수득하였다.
<실시예 106>
(6-(2-브로모-6-클로로페닐)-8-에틸-2-페닐아미노-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
(6-(2-브로모-6-클로로페닐)-8-에틸-7-이미노-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-페닐아민 (150 mg)을 아세트산 무수물 1 mL에 가하여 5 분 동안 환류 하에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 농축하여 오일을 생성하였고 이를 10 분 동안 6 N HCl 10 mL을 첨가하여 환류 하에 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 물 30 mL을 가하여 침전을 일으켰다. 침전물을 여과에 의해서 제거하고 물로 세척하였다. 생성하는 고체를 건조하여 (6-(2-브로모-6-클로로페닐)-8-에틸-2-페닐아미노-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 130 mg을 수득하였다; 융점은 195 ℃에서 연화하고 210-214 ℃에서 용해한다.
질량 분석 (CI) 457 (M+)
C21H16N4OBrCl·HCl에 대한 분석:
이론치: C, 51.24; H, 3.48; N, 11.38.
실측치: C, 50.58; H, 3.51; N, 11.32.
<실시예 107>
[2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-7-옥소-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]-아세트산
메틸렌 클로라이드 4 mL 중의 실시예 36으로부터의 [2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-7-옥소-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]-아세트산-3급-부틸 에스테르 용액(157 mg, 0.37 mmol)에 트리플루오로아세트산 2 mL을 가하였다. 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반하고 나서, 진공에서 농축하였다. 생성된 오일을 메틸렌클로라이드 및 염수 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 세척하고 유기층을 수집하여 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 점착성 고체를 얻었다. 디에틸 에테르를 가하고 생성된 침전물을 수득하였다. 헥산을 침전물에 가하고, 다시 한번 침전물을 수집하였다. 고체를 수집하여 80 ℃의 진공에서 건조시켜 [2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-7-옥소-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]-아세트산 71 mg (52 %)을 얻었다 (HPLC에 의해서 97 % 이상 순수 정제됨); 융점 297-300 ℃.
C15H10Cl2N4O3에 대한 분석:
이론치: C, 49.34; H, 2.76; N, 15.34.
실측치: C, 46.01; H, 2.77; N, 13.28.
<실시예 108>
2-아미노-8-벤질-6-(2,6-디클로로페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
디메틸포름아미드 6 mL 중의 NaH 현탁액 (광유 중 60 %, 34 mg)에 2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (200 mg, 0.65 mmol)을 가하였다. 혼합물을 50 ℃로 가열하여 투명한 용액을 생성하였다. 벤질 브로마이드 (110 μL, 0.92 mmol)를 가하고 용액을 50 ℃에서 5 분 동안 가열하여 실온에서 2 시간 동안 교반하고 나서, 얼음물 40 mL 위에 부었다. 생성하는 침전물을 여과에의해서 제거하고 물로 세척하였다. 고체를 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하고 에틸 아세테이트로 용출하여 생성물 181 mg를 얻었다. 에틸 아세테이트로 용출하는 제2의 크로마토그래피 후에 진공에서 건조하여 2-아미노-8-벤질-6-(2,6-디클로로페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 110 mg (43 %)을 얻었다; 융점 220-222 ℃.
C20H14Cl2N4O에 대한 분석:
이론치: C, 60.47; H, 3.55; N, 14.10.
실측치: C, 60.55; H, 3.69; N, 13.93.
<실시예 109>
2-아미노-8-(3-브로모벤질)-6-(2,6-디클로로페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
디메틸포름아미드 8 mL 중의 NaH 현탁액 (광유 중 60 %, 38 mg)에 2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (200 mg, 0.65 mmol)을 가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 20 분 동안 가열하여 투명한 용액을 생성하였다. 가열 맨틀을 제거하고, 3-브로모벤질 브로마이드 (240 μL, 0.96 mmol)를 가하였다. 10 분 후, 반응 혼합물을 얼음물 30 mL 위에 부었다. 생성하는 침전물을 여과에 의해서 제거하고 물로 세척하였다. 고체를 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하고 헥산:에틸 아세테이트 1:1로 용출하고 나서, 진공에서 건조하여 2-아미노-8-(3-브로모벤질-6-(2,6-디클로로페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 178 mg (58%)을 얻었다; 융점 195 ℃에서 연화하고 215 ℃에서 용해하였다.
C20H13BrCl2N4O에 대한 분석:
이론치: C, 50.45; H, 2.75; N, 11.77.
실측치: C, 50.82; H, 2.91; N, 11.63.
<실시예 110>
4-[2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-7-옥소-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일-메틸]-벤조산 메틸 에스테르
디메틸포름아미드 7 mL 중의 NaH 현탁액 (광유 중 60 %, 36 mg)에 2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (195 mg, 0.64 mmol)을 가하였다. 혼합물을 20 분 동안 40 ℃에서 50 ℃로 가열하여 투명한 용액을 생성하였다. 메틸4-(브로모메틸)벤조에이트 (206 mg, 0.90 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 15 분 동안 40 ℃에서 50 ℃로 가열하고 나서, 얼음물 30 mL 위에 부었다. 생성하는 침전물을 여과에 의해서 제거하고 물로 세척하였다. 고체를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고 헥산:에틸 아세테이트 1:1에서 헥산:에틸 아세테이트 1:2의 농도 구배로 용출하고, 진공에서 건조하여 에틸 아세테이트 0.16 당량을 함유하는 4-[2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-7-옥소-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일메틸]-벤조산 메틸 에스테르 204 mg을 얻었다; 융점 235-237 ℃.
C22H16Cl2N4O3·.16 C4H8O2에 대한 분석:
이론치: C, 57.95; H, 3.68; N, 11.93.
실측치: C, 57.87; H, 3.74; N, 11.67.
<실시예 111>
2-아미노-8-(2,6-디클로로벤질)-6-(2,6-디클로로페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
디메틸포름아미드 8 mL 중의 NaH 현탁액 (광유 중 60 %, 36 mg)에 2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (208 mg, 0.68 mmol)을 가하였다. 혼합물을 10 분 동안 70 ℃에서 그리고 나서, 30 분 동안 50 ℃에서 가열하여 투명한 용액을 생성하였다. α-브로모-2,6-디클로로톨루엔 (215 mg, 0.90 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 25 분 동안 50 ℃에서 가열하고 나서 얼음물 위에 부었다. 생성하는 침전물을 여과에 의해서 제거하고 물로 세척하였다. 고체를 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하고 헥산:에틸 아세테이트 1:1로 용출하고 나서, 진공에서 건조하여 2-아미노-8-(2,6-디클로로벤질)-6-(2,6-디클로로페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 112 mg (35 %)을 얻었다; 융점 274-276 ℃.
C20H12Cl4N4O에 대한 분석:
이론치: C, 51.53; H, 2.59; N, 12.02.
실측치: C, 51.92; H, 2.68; N, 11.84.
<실시예 112>
2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-8-(4-메톡시벤질)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
디메틸포름아미드 8 mL 중의 NaH 현탁액 (광유 중 60 %, 38 mg)에 2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (208 mg, 0.68 mmol)을 가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 50 ℃에서 가열하여 투명한 용액을 생성하였다. 4-메톡시벤질 클로라이드 (130 μL, 0.95 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 50 ℃에서 가열하고 나서 얼음물 위에 부었다. 생성하는 침전물을 여과에 의해서 제거하고 물로 세척하였다. 고체를 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하고 헥산:에틸 아세테이트 1:1로 용출하고 나서, 진공에서 건조하여 2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-8-(4-메톡시벤질)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 208 mg (72 %)을 얻었다; 융점 208-209 ℃.
C21H16Cl2N4O2에 대한 분석:
이론치: C, 59.03; H, 3.77; N, 13.11.
실측치: C, 59.39; H, 3.92; N, 12.88.
<실시예 113>
2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-8-피리딘-4-일메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
디메틸포름아미드 6 mL 중의 NaH 현탁액 (광유 중 60 %, 32 mg)에 2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (200 mg, 0.65 mmol)을 가하고 혼합물을 70 ℃로 가열하였다. 디메틸포름아미드 4 mL 중의 트리에틸 아민 (220 μL, 1.59 mmol)을 포함하는 제2의 플라스크에 4-피콜일 클로라이드 히드로클로라이드 (137 mg, 0.84 mmol)을 가하였다. 이 어두운 적색 혼합물을 상기 2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 나트륨염 용액에 가하였다. 혼합물을 70 ℃로 가열하고 나서 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 얼음물 20 mL 위에 붓고 생성하는 침전물을 여과에 의해서 제거하고 물로 세척하였다. 이 고체를 에틸 아세테이트 중의 10 % 메탄올로 세척하여 조 생성물 96 mg을 얻었다. 이 여과물을 농축하여 부가적인 조 생성물 77 mg을 얻었다. 분석 시료를 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하고 에틸 아세테이트 중의 10 % 메탄올로 에틸 아세테이트 농도 구배로 용출하여 2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-8-피리딘-4-일메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 얻었다; 융점 268-270 ℃ (분해).
C19H13Cl2N5O에 대한 분석:
이론치: C, 57.30; H, 3.29; N, 17.59.
실측치: C, 57.62; H, 3.57; N, 17.31.
<실시예 114>
2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-8-(3-페닐프로필)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
디메틸포름아미드 10 mL 중의 NaH 현탁액 (광유 중 60 %, 58 mg)에 2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (320 mg, 1.04 mmol)을 가하였다. 혼합물을 60 ℃로 가열하여 투명한 용액을 생성하였다. 1-클로로-3-페닐프로판 (260 μL, 1.81 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 35 분 동안 60℃에서 가열하고 나서, 얼음물 위에 부었다. 생성하는 점착성 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해하고 물로 세척하여 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고 진공에서 농축시켜 오일을 얻고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고 헥산:에틸 아세테이트 1:3으로 용출하여 조 생성물 345 mg을 얻었다. 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정하고 진공에서 건조하여 2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-8-(3-페닐프로필)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 253 mg (57 %)을 얻었다; 융점 161-163 ℃.
C22H18Cl2N4O에 대한 분석:
이론치: C, 62.13; H, 4.27; N, 13.17.
실측치: C, 62.08; H, 4.37; N, 13.15.
<실시예 115>
(8-에틸-7-이미노-6-페닐-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-페닐아민
2-에톡시에탄올 5 mL 중의 NaH 현탁액 (광유 중 60 %, 8 mg)에 페닐아세토니트릴 (100μL, 0.87 mmol)을 가하였다. 실온에서 5 분 동안 교반한 후, 4-에틸아미노-2-페닐아미노-피리미딘-5-카르브알데히드 (200 mg, 0.83 mmol)을 가하고 반응물을 24 시간 동안 90 ℃에서 가열하여 어두운 갈색 용액을 생성하였다. 이를 실온으로 냉각하고 나서, 물 20 mL 중으로 부었다. 생성하는 침전물을 여과에 의해서 제거하고 물로 세척하였다. 잔류물을 건조하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고 3 % 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출하여 (8-에틸-7-이미노-6-페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-페닐아민 145 mg (51 %)을 수득하였다; 융점 196-197 ℃.
질량 분석 (CI) 342 (M+)
C21H19N5에 대한 분석:
이론치: C, 73.88; H, 5.61; N, 20.51.
실측치: C, 73.22; H, 5.59; N, 20.29.
<실시예 116>
8-에틸-6-페닐-2-페닐아미노-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
(8-에틸-7-이미노-6-페닐-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-페닐아민 (150 mg)을 아세트산 무수물 2 mL에 가하여 2 분 동안 환류 하에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 농축하여 오일을 생성하였고, 이를 10 분 동안 6 N HCl 10 mL을 첨가하여 환류 하에 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 물 20 mL을 가하여 침전을 일으켰다. 침전물을 여과에 의해서 제거하고 물로 세척하였다. 생성하는 고체를 45 ℃의 진공 오븐에서 2 시간 동안 건조하여 8-에틸-6-페닐-2-페닐아미노-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 122 mg (81 %)을 수득하였다; 융점 197-200 ℃ (분해).
질량 분석 (CI) 343 (M+)
C21H18N4O·0.5 HCl에 대한 분석:
이론치: C, 69.94; H, 5.17; N, 15.53; Cl, 4.92.
실측치: C, 69.30; H, 5.07; N, 15.44; Cl, 5.21.
<실시예 117>
(6-(3,5-디메틸페닐)-8-에틸-7-이미노-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-페닐아민
2-에톡시에탄올 5 mL 중의 NaH 현탁액 (광유 중 60 %, 16 mg)에 3,5-디메틸-페닐아세토니트릴 (126 mg, 0.87 mmol)을 가하였다. 실온에서 5 분 동안 교반한 후, 4-에틸아미노-2-페닐아미노-피리미딘-5-카르브알데히드 (200 mg, 0.83 mmol)을 가하고, 반응물을 2 시간 동안 115 ℃에서 가열하여 어두운 갈색 용액을 생성하였다. 냉각하고 나서, 용액은 고체화되었고 물 30 mL로 분쇄하였다. 생성하는 침전물을 여과에 의해서 제거하고 디에틸 에테르로 세척하였다. 잔류물을 건조하여 (6-(3,5-디메틸페닐)-8-에틸-7-이미노-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-페닐아민 232 mg (76 %)을 수득하였다; 융점 243-244 ℃.
C23H23N5에 대한 분석:
이론치: C, 74.77; H, 6.27; N, 18.95.
실측치: C, 73.84; H, 6.30; N, 18.72.
<실시예 118>
(6-(3,5-디메틸페닐)-8-에틸-2-페닐아미노-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
(6-(3,5-디메틸페닐)-8-에틸-7-이미노-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-페닐아민 (150 mg)을 아세트산 무수물 1 mL에 첨가하여 2 분 동안 환류 하에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 농축하여 오일을 생성하였고, 이를 10 분 동안 6 N HCl 10 mL을 첨가하여 환류 하에 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 물 20 mL을 가하여 침전을 일으켰다. 침전물을 여과에 의해서 제거하고 물로 세척하였다. 생성하는 고체를 45 ℃의 진공 오븐에서 2 시간 동안 건조하여 (6-(3,5-디메틸페닐)-8-에틸-2-페닐아미노-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 140 mg (93 %)을 수득하였다; 융점 220-223 ℃.
질량 분석 (CI) 371 (M+)
C23H22N4O·HCl에 대한 분석:
이론치: C, 67.89; H, 5.70; N, 13.77.
실측치: C, 67.58; H, 5.68; N, 13.59.
<실시예 119>
(8-에틸-7-이미노-6-피리딘-4-일-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-페닐아민
이 화합물은 실시예 115의 방법을 수행하여 4-피리딜아세토니트릴 및 4-에틸아미노-2-페닐아미노-피리미딘-5-카르브알데히드로부터 80 % 수율로 제조되었다.
<실시예 120>
8-에틸-2-페닐아미노-6-피리딘-4-일-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
이 화합물은 실시예 116의 방법을 수행하여 (8-에틸-7-이미노-6-피리딘-4-일-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-페닐아민으로부터 60 % 수율로 제조되었다.
질량 분석 (CI) 344 (M+)
C20H17N5O·HCl에 대한 분석:
이론치: C, 63.24; H, 4.78; N, 18.44.
실측치: C, 63.92; H, 4.70; N, 18.66.
<실시예 121>
(8-에틸-7-이미노-6-나프탈렌-2-일-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-페닐아민
2-에톡시에탄올 5 mL 중의 NaH 현탁액 (광유 중 60 %, 27 mg)에 2-나프틸아세토니트릴 (227 mg, 1.36 mmol)을 가하였다. 실온에서 5 분 동안 교반한 후, 4-에틸아미노-2-페닐아미노-피리미딘-5-카르브알데히드 (300 mg, 1.24 mmol)을 가하고 반응물을 1 시간 동안 110 ℃에서 가열하여 어두운 갈색 용액을 생성하였다. 냉각하고 나서, 물 30 mL 중으로 부어 침전을 일으켰다. 생성하는 침전물을 여과에 의해서 제거하고 물로 세척하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 5 % 메탄올/메틸렌 클로라이드 이어서, 10 % 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하여 용출하였다. 생성물 분획을 농축하여 (8-에틸-7-이미노-6-나프탈렌-2-일-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-페닐아민의 황색 고체 400 mg (82 %)을수득하였다; 융점 236-242 ℃.
질량 분석 (CI) 392 (M+)
C25H21N5에 대한 분석:
이론치: C, 76.70; H, 5.41; N, 17.89.
실측치: C, 75.58; H, 5.49; N, 17.58.
<실시예 122>
8-에틸-6-나프탈렌-2-일-페닐아미노-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
(8-에틸-7-이미노-6-나프탈렌-2-일-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-페닐아민 (150 mg)을 아세트산 무수물 1 mL에 첨가하여 2 분 동안 환류 하에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 농축하여 오일을 생성하였고, 이를 10 분 동안 6 N HCl 10 mL을 첨가하여 환류 하에 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물 40 mL을 가하여 침전을 일으켰다. 침전물을 여과에 의해서 제거하고, 물로 세척하였다. 생성하는 고체를 진공 오븐에서 건조하여, 8-에틸-6-나프탈렌-2-일-페닐아미노-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온을 수득하였다; 융점 254-256 ℃.
질량 분석 (CI) 393 (M+)
C25H20N4O·HCl에 대한 분석:
이론치: C, 70.00; H, 4.94; N, 13.06.
실측치: C, 68.61; H, 4.97; N, 12.83.
<실시예 123>
(6-비페닐-4-일-8-에틸-7-이미노-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-페닐아민
2-에톡시에탄올 5 mL 중의 NaH 현탁액 (광유 중 60 %, 27 mg)에 4-비페닐아세토니트릴 (263 mg, 1.36 mmol)을 가하였다. 실온에서 5 분 동안 교반한 후, 4-에틸아미노-2-페닐아미노-피리미딘-5-카르브알데히드 (300 mg, 1.24 mmol)을 가하고 반응물을 1 시간 동안 110 ℃에서 가열하여 어두운 갈색 용액을 생성하였다. 냉각하고 나서, 물 30 mL 중으로 부어 침전을 일으켰다. 생성하는 침전물을 여과에 의해서 제거하고 물로 세척하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고 5 % 메탄올/메틸렌 클로라이드 이어서, 10 % 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하여 용출하였다. 생성물 분획을 농축하여 (6-비페닐-4-일-8-에틸-7-이미노-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-페닐아민 427 mg (83 %)을 수득하였다; 융점 245-249 ℃.
질량 분석 (CI) 418 (M+)
C27H23N5에 대한 분석:
이론치: C, 77.67; H, 5.55; N, 16.78.
실측치: C, 76.16; H, 5.54; N, 16.36.
<실시예 124>
6-비페닐-4-일-8-에틸-2-페닐아미노-8H-피리도[2,3-d]-피리딘-7-온
실시예 116의 방법에 따라 (6-비페닐-4-일-8-에틸-7-이미노-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-페닐아민을 제조하였다; 융점은 235 ℃가 되었다.
질량 스펙트럼 (CI) 419 (M+).
C27H22N4O HCl에 대한 분석:
이론치: C, 71.28; H, 5.10; N, 12.32
실측치: C, 69.22; H, 5.10; N, 11.85
화학식 I의 화합물은 단백질 티로신 키나제의 유용한 억제제이고, 증식성 질환의 치료를 위한 세포성 항증식제로서 치료적 가치를 갖는다. 이들 화합물은 단백질 키나제, PDGF, FGF, EGF, 바이러스성-src(V-src), 및 세포성-src(C-src)중 1 종 이상의 강력한 억제제이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 아테롬성 동맥경화증, 재협착증, 및 암 치료에 유용하다. 이와 같은 화합물로 처리되는 특정 종양에는 문헌 [An. Rev. Respir, Dis., 142: 554-556 (1990)]에 기재된 미세 세포 허파 암종, 문헌 [Cancer Research, 52: 4773-4778(1992)]에 기재된 인간의 유방암, 문헌 [Cancer Research, 52: 1457-1462 (1992)]에 기재된 형태인 저 등급 인간의 방광 암종, 문헌 [J. Clin. Invest., 91: 53-60 (1993)] 및 [J. Surg. Res., 54: 293-294 (1993)]에 논의된 인간의 결장직장 암이 있다.
티로신 키나제의 억제를 결정하기 위해 이용되는 표준 분석법으로 본 발명의 화합물을 평가하였다. 이와 같은 분석법은 하기와 같이 수행되었다.
표피 성장 인자 수용체 티로신 키나제의 정제
하기 방법에 의해, 인간 EGF 수용체 티로신 키나제를 A431 유표피 암종 세포로부터 단리하였다. 롤러(roller) 병에서 개질된 50% 둘베코의 이글 매질(Dulbeco's Eagle media) 및 10% 송아지 태아 혈청을 포함하는 50% HAM F-12 영양 매질(Gibco) 중에서 세포를 성장시켰다. pH 7.4인 20 mM 2-(4N-[2-히드록시메틸]-피페라진-1-일)에탄술폰산, 5 mM 에틸렌 글리콜 비스(2-아미노에틸 에테르) N,N,N',N'-테트라아세트산, 1% 트리톤(Triton) X-100, 10% 글리세롤, 0.1 mM 오르토바나드산 나트륨, 5 mM 플루오르화 나트륨, 4 mM 피로포스페이트, 4 mM 벤즈아미드, 1 mM 디티오트레이톨, 80 μg/mL 아프로티닌, 40 μg/mL 류펩틴, 및 1 mM 플루오르화 페닐메틸술포닐을 포함하는 2부피의 완충액에 약 109개의 세포를 용해시켰다. 25,000 x g에서 10분 동안 원심분리한 후, pH 7.5인 50 mM 헤페스(Hepes), 10% 글리세롤, 0.1% 트리톤 X-100 및 150 mM NaCl(평형 완충액)으로 미리 평형화된 10 mL의 밀 배(胚) 응집소 세파로제를 사용하여 2 시간 동안 4℃에서 상청액을 평형화하였다. 평형 완충액 중의 1 M NaCl을 이용하여 수지로부터 오염 단백질을 세척하고, 평형 완충액 중의 0.5 M N-아세틸-1-D-글루코사민으로 효소를 용출시켰다.
IC 50 수치의 결정
IC50결정을 위한 효소 분석은, pH 7.4인 25 mM 헤페스, 5 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 50 μM 바나드산 나트륨, 5 - 10 ng의 EGF 수용체 티로신키나제, 200 μM의 기질 펩티드(아미노산으로부터 유도된 Ac-Lys-His-Lys-Lys-Leu-Ala-Glu-Gly-Ser-Ala-Tyr472-Glu-Glu-Val-NH2(Tyr472은 EGF 수용체 티로신 키나제에 의해 인산화된, PLC-g 중의 4종의 티로신 중의 하나인 것으로 밝혀졌으며(Wahl M.I 등,J. Biol. Chem., 265: 3944-3948(1990))(이 부위를 둘러싸는 효소 서열로부터 유도된 펩티드는 효소에 대하여 매우 우수한 기질이다), 1 μCi의 [32P]ATP를 포함하는 10 μM ATP를 포함하고, 실온에서 10 분 동안 인큐베이션된 총부피 1 mL의 액에서 수행되었다. 2 mL의 75 mM 인산을 첨가하여 반응을 종결시키고, 2.5 cm 포스포셀룰로오스 필터 디스크를 통과시켜 펩티드를 결합시켰다. 필터를 75 mM 인산으로 5회 세척하고, 5 mL의 신틸레이션 액(Ready gel Beckman)과 함께 바이얼(vial)에 위치시켰다.
PDGF 및 FGF 수용체 티로신 키나제 분석
생쥐 PDGF-β 및 인간 FGF-1(flg) 수용체 티로신에 대한 완전한 길이의 cDNAs를 제이.에스코베도(J. Escobedo)로부터 수득하였고, 문헌 [J. Biol. Chem., 262: 1482-1487(1991)]에 기재된 바와 같이 제조하였으며, 세포내 티로신 키나제 도메인을 암호화하는 DNA의 일 분획이 확대되도록 PCR 프라이머를 디자인하였다. 간균비루스 벡터 내로 분획을 혼합하고, AcMNPV DNA로 동시 세포 감염시키고, 재조합 비루스를 단리시켰다. SF9 곤충 세포를 비루스로 감염시켜 단백질을 과발현시키고, 세포 용해질을 분석을 위해 사용하였다. 96-웰 플레이트(100μL/인규베이션/웰)에서 분석을 수행하였고, 조건을 적정화하여 γ32p-ATP로부터 글루타메이트-티로신 공중합체 기질로의32P의 혼입을 측정하였다. 간략하게는, 각 웰에 25 mM 헤페스 (pH 7.0), 150 mM NaCl, 0.1% 트리톤 X-100, 0.2 mM PMSF, 0.2 mM Na3VO4, 10 mM MnCl2, 및 750 μg/mL의 폴리(4:1) 글루타메이트-티로신을 포함하는 82.5 μL의 인규베이션 완충액을 첨가하고, 이어서 2.5 μL의 억제제 및 5 μL의 효소 용해질(7.5 μg/μL FGF-TK 또는 6.0 μg/μL PDGF-TK)을 첨가하여 반응을 개시시켰다. 25 ℃에서 10분 동안 인큐베이션한 후, 10 μL의 γ32P-ATP(0.4 μCi + 50 μM ATP)를 각 웰에 첨가하고 시료를 25 ℃에서 10분간 더 인큐베이션하였다. 20 mM 나트륨 피로포스페이트를 포함하는 30% 트리클로로아세트산 (TCA) 100 μL를 첨가하고 유리 섬유 필터 매트(Wallac) 상에 물질을 침전시켜 반응을 종결하였다. 100 mM 나트륨 피로포스페이트를 포함하는 15% TCA로 필터를 3회 세척하고, 필터상에 보유된 방사능을 월랙(Wallac) 1250 베타플레이트 (Betaplate) 측정기 내에서 계수하였다. 비특이적 활성을 완충액으로만(효소없음) 시료를 인규베이션한 후 필터 상에 보유되는 방사 활성으로 정의하였다. 특이적 효소 활성을 총 활성(효소+완충액)에서 비특이적 활성을 뺀 값으로 정의하였다. 특이적 활성을 50% 억제하는 화합물의 농도(IC50)를 억제 커브에 기초하여 결정하였다.
V-src 및 C-src 키나제 분석
N-말단 2-17 아미노산에 반대로 배향된 항펩티드 모노클론 항체를 이용하여간균비루스에 감염된 곤충 세포 용해질로부터 V-src 및 C-src 키나제를 정제하였다. 150 mM NaCl, 50 mM 트리스 pH 7.5, 1 mM DTT, 1% NP-40, 2 mM EGTA, 1 mM 바나드산 나트륨, 1 mM PMSF, 각각 1 μg/mL의 류펩틴, 펩스타틴 및 아프로티닌으로 이루어진 곤충 세포 용해 완충액의 현탁액에 0.65 μm 라텍스 비드(bead)에 공유 결합된 항체를 첨가하였다. C-src 또는 V-src 단백질 중 하나를 포함하는 곤충 세포 용해질을 상기 비드와 함께 3 - 4 시간 동안 4 ℃에서 회전시키면서 인큐베이션하였다. 용해질 인큐베이션의 종료시에, 용해 완충액 중에서 비드를 3회 헹구고, 10% 글리세롤을 포함하는 용해 완충액 중에서 재현탁시키고, 냉동시켰다. 상기 라텍스 비드를 해동시키고, 40 mM 트리스 pH 7.5, 5 mM MgCl2로 이루어진 분석 완충액 중에서 3회 헹군 후, 동일한 완충액 중에 현탁시켰다. 바닥이 0.65 μm의 폴리비닐리딘 막인 밀리포어(Millipore) 96-웰 플레이트에, 10-μL V-src 또는 C-src 비드, 10 μL의 2.5 mg/mL 폴리 GluTyr 기질, 0.2 μCi의 표지된32P-ATP를 포함하는 5 μM ATP, 억제제를 포함하는 용매 대조물로서의 5 μM DMSO, 및 최종 부피가 125 μL가 되게하는 양의 완충액으로 이루어진 반응 성분을 첨가하였다. ATP를 첨가하여 실온에서 반응을 개시시키고, 5분 동안 얼음 상에서 125 μL의 30% TCA, 0.1 M 나트륨 피로포스페이트를 첨가하여 10분 후에 ??칭시켰다. 이어서, 플레이트를 여과시키고, 웰을 15% TCA, 0.1 M 피로포스페이트의 2개의 250 μL 부분표본으로 세척하였다. 여과액을 펀치시키고, 액체 신틸레이션 계수기에서 계수하고, 에르브스타틴(erbstatin)과 같은 공지된 억제제와 비교하여 억제 활성을 위한 데이터를 조사하였다. 방법은 문헌[J. Med. Chem., 37: 598-609]에 보다 충분하게 기재되어 있다.
세포 배양
로스에 의한 문헌 [J. Cell, Biol., 30: 172-186(1971)]의 방법에 따라 쥐 대동맥 평활근(RASMC)을 쥐 흉부 대동맥으로부터 단리시키고 외식시켰다. 10%의 송아지 태아 혈청(FBS, Hyclone, Logon, Utah), 1% 글루타민(Gibco) 및 1% 페니실린/스테렙토마이신(Gibco)을 포함하는 둘베코의 개질된 이글즈 매질(DMEM, Gibco) 중에서 세포를 성장시켰다. 세포는, "힐(hill) & 벨리(valley)" 성장 패턴 및 SMC ∝ 악틴(Sigma)에 특이적인 모노클론성 항체에 의한 형광 염색에 의해 평활근 세포로 식별되었다. 모든 실험을 위해 5 내지 20째 계대배양된 RASMC를 사용하였다. 운반제 중에서 균일성을 얻고 화합물 용해도를 확보하기 위해 시험 화합물을 디메틸술폭시드(DMSO) 중에서 제조하였다. 적합한 DMSO 대조물을 시험 화합물과 동시에 평가하였다.
[ 3 H]-티미딘 혼입 분석
RASMC를 10% FBS와 함께 DMEM 중에서 24-웰 플레이트에 플레이트시켰다(30,000세포/웰). 4일 후, 세포가 합류되었고, 0.2% FBS를 포함하는 DMEM/F12 매질(Gibco) 중에서 다른 2일 동안 더 인큐베이션하여 정지시켰다. 0.5 mL/웰 혈청-치환된 매질(DMEM/F12 + Sigma의 1% CPSR-2) 중에서 PDGF-BB, bFGF, 또는 FBS 중 어느 하나 및 시험 화합물과 함께 22시간 동안 세포를 인큐베이션하여 DNA 합성을 유도하였다. 18 시간 후, 0.25 μCi/웰의 [3H]-티미딘을 첨가하였다. 4시간 후, 방사능 매질을 제거하고, 1 mL의 포스페이스 완충된 냉염수로 2회 세척하고, 5% 냉 트리클로로아세트산으로 2회 세척하여 인큐베이션을 정지시켰다. 산 불용성 단편을 0.75 mL의 0.25 N NaOH 중에서 용해시키고 방사능을 액체 신틸레이션 계수법에 의해 결정하였다. IC50수치를 그래프법으로 결정하였다.
PDGF 수용체 자가 인산화
RASMC를 100 mm 디쉬(dish) 중에서 합류 성장시켰다. 성장 매질을 제거하고 혈청이 유리된 매질로 교환하여 37℃에서 24 시간 동안 더 세포를 인큐베이션하였다. 이어서, 시험 화합물을 매질에 직접 첨가하고, 2시간 더 세포를 인큐베이션하였다. 2 시간 후, 30 ng/mL의 최종 농도를 얻도록 37 ℃에서 5분 동안 PDGF-BB를 첨가하여 PDGF 수용체의 자가 인산화를 자극시켰다. 성장 인자 처리 후, 매질을 제거하고, 세포를 포스페이트-완충된 냉 염수로 세척하고, 즉시 1 mL 용해 완충액(50 mM 헤페스[pH 7.5], 150 mM NaCl, 10% 글리세롤, 1% 트리톤 X-100, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 50 mM NaF, 1 mM 오르토바나드산 나트륨, 30 mM p-니트로페닐포스페이트, 10 mM 나트륨 피로포스페이트, 1 mM 플루오르화 페닐메틸 술포닐, 10 μg/mL 아프로티닌, 및 10 μg/mL의 류펩틴)으로 용해시켰다. 10,000 x g로 10 분간 용해질을 원심분리시켰다. 10 μL 토끼 항-인간 PDGF 형 AB 수용체 항체(1:1000)로 2 시간 동안 상청액을 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 연속 혼합시키면서 단백질-A-세파로스 비드를 2 시간 동안 첨가하고, 비드에 결합된 면역복합체를 1 mL 용해 세정 완충액으로 4회 세척하였다. 면역 복합체를 30 μL의 라엠리(Laemmli) 시료 완충액 중에서 용해시키고 4-20 % SDS 폴리아크릴아미드 겔에서 전기 영동하였다. 전기 영동 후, 분리된 단백질을 니트로셀루로우스로 옮기고, 항-포스포티로신 항혈청으로 면역 오염시켰다. [125]I-단백질-A로 인큐베이션한 후, 포스포 이미지 분석으로 티로신 인산화 단백질 농도를 탐지하고, 단백질 밴드를 밀도계로 정량하였다. IC50수치를 밀도계 데이터로부터 얻었다.
이식된 종양 분석
몇몇의 본 발명의 화합물(예를 들면, 실시예 54 및 80의 화합물)은 이식된 종양으로 감염된 동물의 수명을 증가시켰다. 분석에 F1 잡종 생쥐를 사용하였다. 생쥐는 0일 째에 복수증 유체 또는 종양 브레이(brei)의 희석액을 수용하였다. 종양 물질의 총체적인 오염을 점검하기 위해 접종물 시료를 티오글리콜레이트 매질에서 인큐베이션하였다. 모든 시험 동물을 종양으로 접종한 후, 분석을 위해 무작위화하였다. 대조 동물은 운반제를 수용하는 한편, 처리된 동물은 일반적으로 테일 테터(tail tether)에 의한 주입식으로 운반제 내에 용해된 본 발명의 화합물을 수용하였다. 급성 독성 및 기타 임상학적 징후에 대해 모든 동물을 매일 모니터하였다. 대조군 및 처리군에 대해 매일 생존 여부를 점검하였다. 일반적으로 이같은 분석을 60일 동안 계속하였고, 모든 생존 동물을 안락사시켰다.
상기 분석법으로 평가한 본 발명의 대표적인 화합물에 대한 생물학적 데이터를 하기 표 I 및 II에 제시한다.
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
세포 분석 (IC50= μM)
실시예 쥐 대동맥 평활근 세포 내의 PDGF-자극 수용체 자가 포스포릴화의 억제
12 9.4
54 0.016
55 0.06
58 0.013
80 0.026
또한, 각종의 인간 콜론 선암종으로부터의 세포를 이용한 분석으로 본 발명의 화합물을 평가하였다. 이와 같은 3종의 인간 세포주는 HCT-8, SW-620, 및 HT-29로 식별되었다. 전형적인 분석에서, 본 발명의 화합물을 각종 농도 수준으로 포함하는 0.3% 연성 세균배양기에 세포를 현탁시키고, 각 1%의 세균배양 플러그를 포함하는 6개의 웰 플레이트에 플레이트시켰다. 세포 플레이트를 습한 이산화탄소 (5%) 인큐베이터 중에서 37℃에서 일반적으로 2주간 배양하였다. 인큐베이션 종료시에, 1 mg/mL의 p-요오도니트로테트라졸륨 바이올렛으로 웰을 염색시켜 세포의 군체를 탐지하였다. 광학 군체 계수기 상에서 세포를 계수하였다. 시험 화합물을 포함하지 않는 대조 플레이트에 비하여 세포 군체의 형성을 50% 수준으로 억제하기 위해 요구되는 시험 화합물의 농도를 IC50으로 기록한다. 인간 콜론 선암종 세포에 대한 몇몇의 본 발명의 화합물의 IC50을 하기 표 III에 기록한다.
Figure pct00036
상기한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 암 및 건선, 재협착증, 및 아테롬성 동맥경화증과 같은 기타 증식성 질병 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 폐색된 동맥의 기구 혈관형성술에 수반되는 재협착증 치료에 특히 유용하다. 석회화한 동맥의 혈관형성술을 시술받는 개체의 약 40% 정도에 대하여 재협착증이 발생하고, 이는 그러한 심장 증상을 경험하는 환자를 이와 같은 형태로 치료함에 있어서 주요한 문제점이다. 본 발명의 화합물은 하기와 같은 표준 시험법으로 평가될 때 우수한 활성을 나타낸다.
쥐 경동맥성 동맥의 기구 혈관형성술
수컷 스프라그-다우리(Sprague-Dawley) 쥐(350-450g)를 2종의 처리군으로 나누었다. 제1 군의 쥐(n=10)를 약제(100 mg/kg PO, BID)로 처리하였고, 제2 군은 운반제(2 mL/kg PO, BID (n=10))를 수용하였다. 외과적 처리전 이틀 동안, 모든 동물을 전처리하였고, 상해한 후 희생시킬 때까지 매일 약제 처리하였다.
하기 실험 계획안에 따라 쥐 경동맥성 동맥 중의 기구 상해를 수행하였다. 쥐를 텔라졸(Telazol:0.1 mL/100 g IM)로 마취시키고, 경동맥성 동맥을 목에서 절개된 선행 중간선을 통해 노출시켰다. 경동맥성 동맥을 내부 및 외부 경동맥성 동맥의 이분 지점에서 단리시켰다. 2F 색전절제술 카테터(catheter)를 외부 경동맥성 동맥에 삽입하고 공통 경동맥을 따라 대동맥 궁 수준까지 하향시켰다. 기구를 팽창시키고 카테터를 유입 지점으로 끌고가서 수축시켰다. 이와 같은 과정을 2회 이상 반복하였다. 이어서, 색전절제술 카테터를 제거하고 외부 경동맥성 동맥을 결찰시켜 내부 경동맥성 동맥을 통한 흐름이 상해되지 않도록 하였다. 외과적 절개를 밀폐하고, 동물이 우리에 넣기 전에 마취 상태로부터 회복되게 하였다.
다양한 경시적 지점에서 상해된 동물을 CO2흡입으로 마취시키고, 경동맥성 동맥을 관류 고정시키고, 조직학적 시험을 진행하였다. 손상된 사이즈(size)의 형태학적 측정을 위해 경동맥성 동맥 내막의 영역을 측정하여 각각의 동물 중에 매질비로 표현하였다. 각각의 동물로부터 16개 까지의 절편을 제조하여, 경동맥성 동맥을 따라 손상된 사이즈를 일률적으로 대표할 수 있도록 하였다. 혈관의 횡단면 영역을 프린스톤 감마 테크로부터의 상 분석 프로그램(뉴저지주 프린스톤 소재)을 이용하여 정량화하였다.
본 발명의 화합물은 경피성 및 직장성 투여를 포함하는 각종의 경구 및 비경구 투여 형태로 제제화되고 투여될 수 있다. 당업계 숙련자는 하기 투여 형태가 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 상응하는 제약상 허용되는 염 또는 용매 화합물을 포함할 수 있음을 알 수 있을 것이다.
본 발명의 다른 태양은 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 그의 부형제와 함께 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약상 제제이다. 본 발명의 화합물을 포함하는 제약상 조성물을 제조하기 위한, 제약상 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고형 제제로는 분말제, 정제, 환제, 캡슐제, 교갑제, 좌약제, 및 분산성 과립제가 있다. 고체 담체는 희석제, 조미제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로 작용할 수도 있는 1종 이상의 물질일 수 있다.
분말제에서, 담체는 미세하게 분할된 활성 성분과 혼합되는 활석 또는 전분과 같은 미세하게 분할된 고체이다.
정제에서, 활성 성분은 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고 바람직한 형태 및 크기로 압축된다.
본 발명의 제제는 바람직하게는 약 5% 내지 약 70% 이상의 활성 화합물을 포함한다. 적합한 담체로는 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 당, 유당, 펙틴, 텍스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔스 ,메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 있다. 경구용의 바람직한 형태는 캡슐제이고, 이는 활성 화합물을 담체로서의 캡슐화제와 함께 제제화함으로써, 기타 담체와 함께 또는 기타 담체 없이 활성 성분이 담체에 의해 둘러싸여져서 담체와 혼합된 캡슐을 제공한다. 유사하게는, 교갑제(cachets) 및 마름모꼴 정제(lozenges)가 포함된다. 경구 투여에 적합한 고형 투약형으로 정제, 분말제, 캡슐제, 환제, 교갑제, 및 마름모꼴 정제가 사용될 수 있다.
좌약제의 제조를 위해, 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스가 먼저 용해되고 활성 성분이 교반 등에 의해 균일하게 분산된다. 이어서, 용해된 균일한 혼합물을 편리한 크기의 주형에 붓고, 냉각시키고, 고형화한다.
액상형 제제로는 물 또는 프로필렌 글리콜 수용액과 같은 용액, 현탁액, 및 유제가 있다. 경구 주사를 위해, 액상 제제는 폴리에틸렌 글리콜 수용액, 등장성 염수, 5% 수성 글루코스 등에서 용액으로 제제화될 수 있다.
경구용에 적합한 수용액은, 활성 성분을 수중에 용해시키고, 필요한 적합한 착색제, 조미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조될 수 있다.
경구용에 적합한 수성 현탁액은 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 및 기타 공지된 현탁제와 같은 점성 물질과 함께 미세하게 분화된 활성 성분을 수중에 분산시킬 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 투여용 액상 제제로 전환시키기 위한 고상 제제를 포함할 수 있다. 이와 같은 액상형에는 용액, 현탁액 및 유제가 있다. 이들 제제는 활성 성분과 함께, 착색제, 조미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제 등을 포함할 수 있다. 왁스, 중합체, 미소입자 등을 사용하여 지지된 방출 투약형을 제조할 수 있다. 또는, 삼투성 펌프를 사용하여 연장된 기간 동안 활성 화합물을 균일하게 전달할 수 있다.
본 발명의 제약 제제는 바람직하게는 단위 투약형이다. 이와 같은 형태에서, 제제는 적합한 양의 활성 화합물을 포함하는 단위 복용량으로 세분된다. 단위 투약형은 패키지화된 제제일 수 있고, 이들 패키지는 바이얼 또는 앰풀(ampoule) 중에 충전된 정제, 캡슐제 및 분말제와 같은 각각의 정해진 분량의 제제를 포함한다. 또한, 단위 투약형은 캡슐제, 정제, 교갑제, 또는 마름모꼴 정제 자체일 수 있고, 또는 패키지형으로 이들 중 임의의 것을 적합한 수로 포함하는 것일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제약상 효과적인 일일 복용량은 일반적으로 체중 kg 당 약 1 mg 내지 약 100 mg이다. 전형적인 성인의 복용량은 일일 약 50 내지 약 800 mg이다. 단위 복용 제제 중의 활성 성분의 양은 특정 적용법 및 활성 성분의 효능에 따라 약 0.1 mg 내지 약 500 mg, 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 100 mg으로 가변적이거나, 또는 조정될 수 있다. 조성물은, 필요에 따라 기타 혼화성 치료제를 포함할 수도 있다. 화학식 I의 화합물로 치료가 필요한 대상에 일일 약 1 내지 약 500 mg의 복용량으로 24 시간 동안 1회 또는 수회 투여한다.
<실시예 125>
경구 투여용 경질 젤라틴 캡슐 형태인 제약상 제제는 하기 성분을 이용하여 제조된다.
양(mg/캡슐)
활성 화합물 250
전분 분말 200
마그네슘 스테아레이트 10
총량 460 mg
상기 성분을 혼합하고 경질 젤라틴 캡슐을 460 mg량으로 채운다. 전형적인 활성 성분은 6-(2-메틸-1-나프틸)-7-이미노-8-이소프로필-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아민이다. 외과 처리후 재협착증의 치료를 위해 조성물을 일일 2 내지 4회 투여한다.
<실시예 126>
경구 현탁액용 제제
성분 양
2-(시클로프로필아미노)-6-(2-브로모-4-메톡시-5-에틸티오페닐)-8-n-헥실-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 500 mg
소르비톨 용액(70% N.F.) 40 mL
벤조산 나트륨 150 mg
사카린 10 mg
체리맛 조미제 50 mg
증류수 총량이 100 mL가 되는 양
소르비톨 용액을 40 mL의 증류수에 첨가하고, 여기에 피리도피리미딘을 현탁시켰다. 사카린, 벤조산 나트륨, 및 조미제를 첨가하고 용해시킨다. 증류수를 사용하여 총 부피를 100 mL로 한다. 시럽 밀리리터 당 5 mg의 활성 성분을 포함한다.
<실시예 127>
활성 성분 60 mg을 각각 포함하는 정제
활성 성분 60 mg
전분 45 mg
미세결정 셀룰로오스 35 mg
폴리비닐피롤리돈(10% 수용액) 4 mg
나트륨 카르복시메틸 전분 4.5 mg
마그네슘 스테아레이트 0.5 mg
활석 1.0 mg
총량 150 mg
활성 성분, 전분 및 셀룰로오스를 제 45 메쉬의 유.에스.(U.S.) 체에 통과시키고 철저히 혼합한다. 수득된 분말과 폴리비닐피롤리돈의 용액을 혼합하고 이어서 제 14 메쉬의 유.에스. 체에 통과시킨다. 과립을 50 ℃ 내지 60 ℃에서 건조시키고 제 18 메쉬 유.에스. 체에 통과시킨다. 제 60 메쉬 U.S. 체를 통과한 나트륨 카르복시메틸 전분, 스테아르산 마그네슘, 및 활석을 과립에 첨가하고, 혼합한 후, 정제기에서 압축시켜 각 150 mg의 정제를 수득한다.
상기 제제에서 사용되는 전형적인 활성 성분은 실시예 12의 화합물이다.
<실시예 128>
250 mL의 0.9% 염화 나트륨 수용액 중에 100 mg의 2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-7-티옥소피리도[2,3-d]-피리미딘을 용해시키고 용액의 pH를 약 7.0으로 조절하여 주사 투여에 적합한 경구 조성물을 제조한다. 이들 제제는 유방암의 치료에 매우 적합하다.
<실시예 129>
좌약제용 제제
500 mg의 2-메틸술파닐-6-(2,6-디클로로페닐)-피리도[2,3-d]-피리미딘-7(8H)-온 및 1500 mg의 테오브로마유(theobroma oil)의 혼합물을 60 ℃에서 균일하게 혼합하였다. 점점 가늘어지는 형태의 주형에서 혼합물을 24℃로 냉각시켰다. 각 좌약제를 약 2g씩 측량하고 세균성 감염의 치료를 위해 매일 1회 내지 2회 투여할 수 있다.
<실시예 130>
국부용 제제
성분 양(mg)
2-아세트아미도-6-(2-나프틸)-8-에틸-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 20
프로필렌 글리콜 100
백색 광유 500
세테아릴 알코올 50
글리세릴 스테아레이트 100
PEG 100 스테아레이트 100
Ceteth(세테트)-20 50
1염기성 인산 나트륨 80
총량 1000
<실시예 131>
서방성 제제
500 mg의 6-(2,6-디클로로페닐)-2-[4-(2-디에틸아미노에톡시)-페닐아미노]-8-메톡시-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 염산염을 삼투성 펌프 정제에 위치시키고 재협착증의 치료 및 예방을 위해 경구 투여하였다.

Claims (53)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00037
    식 중,
    X는 NH, N-아실(여기서, 아실은 카르보닐기를 통하여 결합된 C1-C6알킬 또는 Ar기임), O, 또는 S이고,
    R1은 NR3R4, S(O)0, 1 또는 2-R3, 또는 OR3이며,
    R2는 (CH2)nPh(여기서, Ph는 페닐, 또는 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 페닐이고, n은 0, 1, 2, 또는 3임), 1 내지 4개의 원자가 O, S 및 N으로부터 선택되는 4 내지 9개의 고리 원자를 갖는 방향족(여기서, 방향족 기는 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 기에 의해 치환될 수 있음), C3-C6시클로알킬, C1-C6알카노일, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고, 여기서 알킬, 알케닐, 알콕시, 및 알키닐기는 NR5R6[R5및 R6은 독립적으로 수소, C1-C6알킬,C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (CH2)nPh(여기서, Ph는 페닐, 또는 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 페닐이고, n은 0, 1, 2, 또는 3임)이고, R5및 R6은 이들과 결합하는 질소 원자와 함께 질소, C1-C6알킬 또는 (CH2)nPh(여기서, Ph는 페닐, 또는 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 페닐이고, n은 0, 1, 2 또는 3임)에 의해 치환된 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는 탄소수 3 내지 7의 환을 완성할 수 있음], 페닐, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 페닐, C1-C6알콕시, 히드록시, 카르복시, 할로겐에 의해 치환될 수 있고,
    R3및 R4는 독립적으로 수소, (CH2)nPh(여기서, Ph는 페닐, 또는 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 페닐이고, n은 0, 1, 2, 또는 3임), 1 내지 4개의 원자가 O, S 및 N으로부터 선택되는 4 내지 9개의 고리 원자를 갖는 방향족(여기서, 방향족 기는 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 기에 의해 치환될 수 있음), C3-C6시클로알킬, C1-C6알카노일, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고, 여기서 알킬, 알케닐, 알콕시, 및 알키닐기는 NR5R6[R5및 R6은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (CH2)nPh(여기서, Ph는 페닐, 또는 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 페닐이고, n은 0, 1, 2, 또는 3임)이고, R5및 R6은 이들과 결합하는 질소 원자와 함께 질소, C1-C6알킬 또는 (CH2)nPh(여기서, Ph는 페닐, 또는 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 페닐이고, n은 0, 1, 2 또는 3임)에 의해 치환된 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는 탄소수 3 내지 7의 환을 완성할 수 있음], 페닐, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 페닐, C1-C6알콕시, 히드록시, 카르복시, 할로겐에 의해 치환될 수 있고,
    R4는 추가로 -C(=O)R3, -C(=O)OR3, -SO2R3, -SO2NR5R6, -C(=O)NR5R6, -C(=S)NR5R6, -C(=NH)R3, -C(=NH)NR5R6일 수 있으며, 여기서 R3및 R4는 이들과 결합하는 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는, 탄소수 3 내지 7의 환을 완성할 수 있고,
    Ar은 페닐, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 페닐, 또는 1 내지 4개의 원자가 O, S 및 N으로부터 선택되는 4 내지 9개의 고리 원자를 갖는 방향족(여기서, 방향족 기는 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 기에 의해 치환될 수 있음)이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure pct00038
    식 중,
    R7및 R8은 독립적으로 C1-C6알킬 및 할로이고,
    R1, R2, 및 X는 상기 정의한 바와 같다.
  3. 제2항에 있어서, R2가 C1-C6알킬 또는 제1항의 R2에서 정의된 바와 같이 치환된 C1-C6알킬인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 NR3R4인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R3가 수소인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R4이 수소인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, X가 NH인 화합물.
  8. 제7항에 있어서,
    6-(2,6-디메틸-페닐)-7-이미노-8-메틸-7,8-디히드로-피리도-[2,3-d]피리미딘-2-일아민,
    6-(2-메틸-페닐)-7-이미노-8-메틸-7,8-디히드로-피리도-[2,3-d]피리미딘-2-일아민, 또는
    6-페닐-7-이미노-8-메틸-7,8-디히드로-피리도-[2,3-d]피리미딘-2-일아민인 화합물.
  9. 제2항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure pct00039
    식 중,
    R2는 C1-C6알킬이고, R3는 수소 또는 C1-C6알킬이며, R4는 C1-C6알킬 또는 제1항의 R3및 R4에서 정의된 바와 같이 치환된 C1-C6알킬이며, R7및 R8은 C1-C6알킬 또는 할로이다.
  10. 제9항에 있어서,
    6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-프로필아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-메틸아미노-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-디메틸아미노-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-에틸아미노-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-(2-히드록시에틸아미노)-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-이소프로필아미노-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    2-부틸아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    2-벤질아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-[2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸아미노]-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-(2-피리딘-2-일-에틸아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-{3-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-프로필아미노}-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-부틸아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-[6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-헥산산, 3급-부틸 에스테르,
    6-[6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-헥산산,
    6-(2,6-디클로로페닐)-8-에틸-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-펜틸아미노]-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    4-{4-[6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-페닐}-부티르산, 에틸 에스테르, 또는
    4-{4-[6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-페닐}-부티르산
    인 화합물.
  11. 제6항에 있어서, X가 O인 화합물.
  12. 제11항에 있어서,
    2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온,
    2-아미노-6-페닐-8-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온,
    2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-8-에틸-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온,
    2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-8-프로필-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    2-아미노-8-부틸-6-(2,6-디클로로페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-8-이소부틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-8-(3-디메틸아미노프로필)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    [2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-7-옥소-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]-아세트산 메틸 에스테르,
    [2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-7-옥소-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]-아세트산 3급-부틸 에스테르,
    [2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-7-옥소-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]-아세트산,
    2-아미노-8-벤질-6-(2,6-디클로로페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    2-아미노-8-(3-브로모벤질)-6-(2,6-디클로로페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    4-[2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-7-옥소-7H-피리도[2,3-d]피리미딘-8-일메틸]-벤조산 메틸 에스테르,
    2-아미노-8-(2,6-디클로로벤질)-6-(2,6-디클로로페닐)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-8-(4-메톡시벤질)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-8-피리딘-4-일메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온, 또는
    2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-8-(3-페닐프로필)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
    인 화합물.
  13. 제11항에 있어서, 2-아미노-6-(2,6-디메틸페닐)-8-메틸-피리도[2,3-d]-피리미딘-7(8H)-온인 화합물.
  14. 제11항에 있어서, 2-아미노-6-(2-메틸페닐)-8-메틸-피리도[2,3-d]-피리미딘-7(8H)-온인 화합물.
  15. 제5항에 있어서, R4가 NR5R6로 치환된 C1-C6알킬인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R5및 R6모두가 C1-C6알킬인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, X가 NH인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, [6-(2,6-디클로로페닐)-7-이미노-8-메틸-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]-(3-디에틸아미노프로필)-아민인 화합물.
  19. 제16항에 있어서, X가 O인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, [6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]-(3-디에틸아미노프로필)-아민인 화합물.
  21. 제19항에 있어서, N-[6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]아세트아미드인 화합물.
  22. 제6항에 있어서, X가 S인 화합물.
  23. 제22항에 있어서, 2-아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-피리도[2,3]-피리미딘-7(8H)-티온인 화합물.
  24. 제4항에 있어서, X가 O인 화합물.
  25. 제24항에 있어서, N-[[6-(2,6-디클로로페닐)-7-옥소-8-메틸-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]숙신아민산인 화합물.
  26. 제24항에 있어서, 1-[6-(2,6-디클로로페닐)-7-옥소-8-메틸-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일]피롤리딘-2,5-디온인 화합물.
  27. 제3항에 있어서, R1이 OR3인 화합물.
  28. 제27항에 있어서, X가 NH인 화합물.
  29. 제28항에 있어서, 6-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시-8-메틸-8H-피리도-[2,3-d]피리미딘-7-일리덴아민인 화합물.
  30. 제28항에 있어서, 6-(2,6-디클로로페닐)-2-(2-에톡시-에톡시)-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일리덴아민인 화합물.
  31. 제27항에 있어서, X 가 O인 화합물.
  32. 제31항에 있어서, 6-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시-8-메틸-8H-피리도-[2,3-d]피리미딘-7-온인 화합물.
  33. 제31항에 있어서, 6-(2,6-디클로로페닐)-2-[2-(디에틸아미노)에톡시]-8-메틸-8H-피리도-[2,3-d]피리미딘-7-온인 화합물.
  34. 제3항에 있어서, R1이 S(O)0, 1, 또는 2-R3인 화합물.
  35. 제34항에 있어서, X가 NH 또는 O인 화합물.
  36. 제35항에 있어서,
    6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일리덴아민,
    6-(2,6-디클로로페닐)-8-에틸-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일리덴아민,
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-메탄술피닐-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-메탄술포닐-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온, 또는
    6-(2,6-디클로로페닐)-8-에틸-2-메탄술포닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
    인 화합물.
  37. 제34항에 있어서, X가 N-아실(여기서, 아실은 카르보닐기를 통하여 결합된 C1-C6알킬 또는 Ar기임)인 화합물.
  38. 제37항에 있어서,
    N-[6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일리덴]-아세트아미드, 또는
    N-[6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-메틸술파닐-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일리덴]-아세트아미드인 화합물.
  39. 제3항에 있어서, N-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-(4-디에틸아미노부틸아미노)-8메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일리덴]-아세트아미드인 화합물.
  40. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure pct00040
    식 중,
    R2는 C1-C6알킬 또는 제1항의 R2에서 정의된 바와 같이 치환된 C1-C6알킬이고,
    X는 O 또는 NH이며,
    Ar은 페닐, 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 페닐, 피리딜 또는 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 기에 치환된 피리딜이다.
  41. 제40항에 있어서,
    6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-페닐아미노-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    2-(3-브로모페닐아미노)-6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    2-(4-클로로페닐아미노)-6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일아미노)-6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-(피리딘-4-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-p-톨릴아미노-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-(4-메톡시페닐아미노)-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-(2,6-디클로로페닐)-8-에틸-2-페닐아미노-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-(2-메톡시페닐아미노)-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-(3-메톡시페닐아미노)-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-(4-메톡시페닐-3-메틸페닐아미노)-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-(2,6-디클로로페닐)-8-에틸-2-(4-메톡시페닐아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-(2,6-디클로로페닐)-8-에틸-2-(4-히드록시페닐아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-(4-에톡시페닐아미노)-8-에틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-(3,4-디메톡시페닐아미노)-8-에틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-(2,6-디클로로페닐)-8-에틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-2-(피리딘-3-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-[4-(2-디에틸아미노에톡시)-페닐아미노]-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-(3-히드록시메틸페닐아미노)-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-(3,5-디메톡시페닐아미노)-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    {4-[6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-페닐}-아세트산, 메틸 에스테르,
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    {4-[6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-페닐}-아세트산,
    6-(2,6-디클로로페닐)-2-(3-히드록시페닐아미노)-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    4-[6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-벤조산, 에틸 에스테르,
    3-[6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-벤조산, 에틸 에스테르,
    3-[6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-벤조산,
    6-(2,6-디클로로페닐)-8-에틸-2-(피리딘-4-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    (6-(2-브로모-6-클로로페닐)-8-메틸-7-이미노-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-8-일]-페닐아민,
    6-(2-브로모-6-클로로페닐)-8-에틸-2-페닐아미노-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    (8-에틸-7-이미노-6-페닐-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-페닐아민,
    8-에틸-6-페닐-2-페닐아미노-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    (6-(3,5-디메틸페닐)-8-에틸-7-이미노-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-페닐아민, 또는
    6-(3,5-디메틸페닐)-8-에틸-2-페닐아미노-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
    인 화합물.
  42. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure pct00041
    식 중,
    R2는 C1-C6알킬 또는 제1항의 R2에서 정의된 바와 같이 치환된 C1-C6알킬이고,
    X는 NH 또는 O이며,
    R4는 페닐, 또는 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 페닐이다.
  43. 제42항에 있어서,
    8-에틸-2-페닐아미노-6-티오펜-3-일-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    8-에틸-7-이미노-6-티오펜-2-일-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-페닐아민,
    8-에틸-2-페닐아미노-6-티오펜-2-일-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    (8-에틸-7-이미노-6-피리딘-4-일-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-2-페닐아민,
    8-에틸-2-페닐아미노-6-피리딘-4-일-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    (8-에틸-7-이미노-6-나프탈렌-2-일-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-페닐아민,
    8-에틸-6-나프탈렌-2-일-2-페닐아미노-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온,
    (6-비페닐-4-일-8-에틸-7-이미노-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일)-페닐아민, 또는
    6-비페닐-4-일-8-에틸-2-페닐아미노-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온
    인 화합물.
  44. 제1항에 있어서, R3가 수소이고, R4가 C1-C6시클로알킬인 화합물.
  45. 제44항에 있어서, 2-시클로헥실아미노-6-(2,6-디클로로페닐)-8-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온인 화합물.
  46. 제1항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 암 치료용 제약 제제.
  47. 제1항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 아테롬성 동맥경화증 치료용 제약 제제.
  48. 제1항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 건선 치료용 제약 제제.
  49. 제1항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 재협착증 치료용 제약 제제.
  50. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이 페닐, 또는 할로, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 기에 의해 치환된 페닐인 제약 제제.
  51. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, X가 NH 또는 N-아실(여기서, 아실은 카르보닐기를 통하여 결합된 C1-C6알킬 또는 Ar기임)인 제약 제제.
  52. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, X가 O인 제약 제제.
  53. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, X가 S인 제약 제제.
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