HU221741B1 - Az epidermális növekedési faktor receptor család tirozin-kinázainak gátlására alkalmas biciklusos vegyületek, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk - Google Patents
Az epidermális növekedési faktor receptor család tirozin-kinázainak gátlására alkalmas biciklusos vegyületek, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk Download PDFInfo
- Publication number
- HU221741B1 HU221741B1 HU9602017A HU9602017A HU221741B1 HU 221741 B1 HU221741 B1 HU 221741B1 HU 9602017 A HU9602017 A HU 9602017A HU 9602017 A HU9602017 A HU 9602017A HU 221741 B1 HU221741 B1 HU 221741B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- amino
- pyrimidine
- pyrido
- alkyl
- mmol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
A találmány az (I') általános képletű epidermális növekedési faktorinhibitorokra vonatkozik, (I') ahol a képletben A, B, D és E közül azegyik nitrogénatomot, a továbbiak szénatomot jelentenek; X jelentéseiminocsoport vagy –NR7 általános képletű csoport, amelyben R7jelentése 1–4 szénatomos alkilcsoport; n értéke 0, 1 vagy 2; R1jelentése hidrogénatom vagy 1–4 szénatomos alkilcsoport; ha n értéke2, akkor R1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1–4szénatomos alkilcsoport lehet bármelyik hídszénatomon; R2 jelentésehalogénatom, 1–4 szénatomos alkilcsoport, 1–4 szénatomosalkoxicsoport, nitrocsoport, 1–2 szénatomos perfluor-alkil-csoport,hidroxilcsoport, –NH–C(O)–R-amino általános képletű csoport, ahol Rjelentése 1–4 szén- atomos alkilcsoport, aminocsoport, nitrocsoport,mono- vagy di(1–4 szénatomos alkil)-amino-csoport; és m értéke 0, 1, 2vagy 3; Ar jelentése fenil-, naftil-, furil-, tienil-, benzofuril-vagy benzotienilcsoport; R3 és R4 jelentése egymástól függetlenülhidrogénatom, halogénatom, 1–4 szénatomos alkilcsoport, 1–4 szénatomosal- koxicsoport, aminocsoport, mono- vagy di(1–4 szénatomos alkil)-amino-csoport, hidrazinocsoport, (1–4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport; R5 és R6 jelentése hidrogénatom; és amennyiben az R1,R2, R3, R4, R5 és R6 szubsztituensek bármelyike királis centrumottartalmaz, vagy abban az esetben, ha az R1 szubsztituens királiscentrumot hoz létre a kötőatomokon, akkor valamennyi sztereoizomer,akár elkülönítve, akár racém és/vagy diasztereoizomer keverékeikformájában; azzal a megkötéssel, hogy az R3, R4, R5 és R6szubsztituensek legalább egyikének a jelentése hidrogénatomtól,halogénatomtól, 1–4 szénatomos alkilcsoporttól vagy 1–4 szénatomosalkoxicsoporttól eltérő. ŕ
Description
A találmány olyan biciklusos vegyületekre vonatkozik, amelyek gátolják az epidermális növekedésifaktor-re- 15 ceptort, valamint az ehhez hasonló receptorokat, és különösen ezek tirozin-kináz-enzün-aktivitását. A találmány kiteljed ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és a vegyületek alkalmazására gyógyszerkészítmények előállítására. 20
A rák általában az intracelluláris jelzőrendszer vagy a szignáltranszdukciós (jelátalakító) mechanizmus megbetegedésének a következménye. A sejtek nagyszámú extracelluláris forrásból kapnak olyan instrukciókat, amelyek vagy arra adnak utasítást, hogy sejtosztódás 25 történjen, vagy pedig arra, hogy ne történjen proliferáció. A szignáltranszdukciós rendszer feladata az, hogy fogadja a sejt felületén ezeket az említett és egyéb szignálokat, bejuttassa a szignálokat a sejtbe, majd a jeleket továbbítsa a sejtmaghoz, a sejtvázhoz, a transzport- és a 30 proteinszintézis-mechanizmushoz. A rákot leggyakrabban olyan defektussorozat okozza, amely egyrészt az említett proteinekben jelentkezik, amikor is a proteinek mutáltak, másrészt a sejtben lévő proteinek mennyiségének szabályozásában fejti ki hatását, miáltal a protein 35 túlzott mennyiségben, illetve a szükségesnél kisebb mennyiségben termelődik. Leggyakrabban a sejtben van egy alapvető fontosságú károsodás, amely egy olyan szervi állapothoz vezet, amelynek következtében a sejtmag akkor is észlel egy proliferációra parancsot 40 adó szignált, amikor ez a jel tulajdonképpen nincs is jelen. Ez a legkülönfélébb mechanizmusokon keresztül valósulhat meg. Időnként a sejt akkor is elkezd termelni egy, a saját receptorai számára szolgáló autentikus növekedési faktort, amikor nem kellene; ez az úgynevezett 45 autokrin hurokmechanizmus (autocrine loop mechanism). A szignált tirozin-kinázok segítségével a sejtbe juttató sejtfelületi receptorok mutációi ligand hiányában is aktiválhatják a kinázt, és így olyan szignálok kerülnek továbbításra, amelyek valójában nincsenek is 50 ott. Alternatív módon számos felületi kináz túlexpresszálódhat a sejtfelületen, ami azt eredményezheti, hogy gyenge szignál is indokolatlanul erős válaszreakciót vált ki. A sejten belül több olyan szint van, amelyeknél egy mutáció vagy túlzott expresszió ugyancsak 55 azt eredményezheti, hogy ugyanilyen hamis szignálok kerülnek a sejtbe. A rák még számos egyéb típusú szignálrendszer-defektust is magában foglalhat. A jelen találmány olyan rákbetegségekre vonatkozik, amelyeket az előbbiekben említett három mechanizmus irá- 60 nyit, azaz amely mechanizmusokban szerepet játszanak az epidermális növekedésifaktor-receptor (epidermal growth factor receptor, EGFR) család tirozin-kináz sejtfelületi receptorai. Ebbe a családba a következő receptorok tartoznak: az epidermális növekedési faktor (EGF) receptor (más néven Erb-Bl), az Erb-B2 receptor, valamint ennek szerkezetileg aktív Neu onkoprotein mutánsa, az Erb-B3 receptor és az Erb-B4 receptor. Az alábbiakban ismertetett találmány szerinti vegyületekkel ezenkívül további más, az epidermális növekedésifaktor-receptor család tagjai által irányított biológiai folyamatok is befolyásolhatók, illetve kezelhetők.
Az epidermális növekedésifaktor-receptor (EGFR) két legfontosabb ligandja az epidermális növekedési faktor (EGF) és az alfa-transzfonnáló növekedési faktor (transforming growth factor alpha, TGFalfe). A receptoroknak látszólag csak kisebb jelentőségű funkciói vannak a felnőtt humán szervezetekben, azonban a rákbetegségek nagy részében, különösen a vastagbél- és emlőrák esetén egyértelműen részt vesznek a betegség kifejlődésében. Az egymással közeli kapcsolatban álló ΕΛ-Β2, Erb-B3 és Erb-B4 receptorok elsődleges ligandjai az úgynevezett Heregulinok családjába tartoznak; egyértelműen bizonyított tény, hogy a rosszindulatú emlőrákban a receptorok mutációja és túlzott expressziója a legnagyobb kockázati tényező. Ezen túlmenően a korábbiakban már az is bizonyítást nyert, hogy az említett receptorcsalád mind a négy tagja a család más tagjaival heterodimer jelzőkomplexeket képezhet, és ez szineigetikus transzformáló kapacitáshoz vezethet, amennyiben a rosszindulatú daganatban a családnak egynél több tagja expresszálódik túlzott mértékben. A humán rosszindulatú daganatok esetén viszonylag gyakori eset a receptorcsalád egynél több tagjának a túlzott expressziója.
A psoriasisnak mint profilerativ bőrbetegségnek jelenleg nincs igazán jó gyógymódja. A kezelés során gyakran alkalmaznak rákellenes szereket, például methotrexate-ot, ezeknek azonban veszélyes mellékhatásaik vannak, emellett a toxicitás miatt csak erősen korlátozott dózisokban alkalmazhatók ezek a szerek, ilyen mennyiségekben viszont nem igazán hatásosak. Általános vélemény szerint a psoriasisban a TGFalfa az elsődlegesen túltermelt növekedési faktor, mivel a TGFalfát túlexpresszáló transzgenikus egerek 50%-ában kifejlődik a psoriasis. Ez arra utal, hogy az epidermális növekedésifaktor-receptor jelzőrendszernek egy jó inhibitora felhasználható antipsoriaticus szerként, előnyösen 2
HU 221 741 Bl de nem szükségszerűen - helyileg (topikálisan) végzett kezelés során.
Az epidermális növekedési faktor a vesetubulussejtek esetén potens mitogén. Streptozoicin-indukált diabetes korai fázisában lévő egerekben négyszeres növeke- 5 dést figyeltek meg az epidermális növekedési faktor vizeletben történő szekréciójában és az epidermális növekedési faktor mRNS-ének mennyiségében. Ezenkívül az epidermális növekedésifaktor-receptor fokozott expresszióját tapasztalták a profilerativ glomerulonephri- 10 tisben szenvedő betegek esetén is [Roychaudhury et al., Pathology, 25, 327 (1993)]. A jelen találmány szerinti vegyületek feltehetően felhasználhatók mind a profilerativ glomerulonephritis, mind pedig a diabetes által indukált vesebetegségek kezelésére. 15
A korábbiakban beszámoltak már arról a megfigyelésről is, hogy krónikus pancreatitisben szenvedő betegekben az epidermális növekedésifaktor-receptor és a TGFalfa expressziója egyaránt nagymértékben fokozódik [Köre et al., Gut, 35, 1468 (1994)]. A betegség sú- 20 lyosabb, a hasnyálmirigy fejrészének megnagyobbodásával tipizált formájában szenvedő betegekben az ErbB2 receptor túlzott expresszióját is kimutatták [Friess et al., Aon. Surg., 220, 183 (1994)]. A jelen találmány szerinti vegyületeket feltehetően fel lehet használni a 25 pancreatitis kezelésére is.
A blastocyta érésének, a blastocytának az uterinalis endometriumba történő implantációjának és más periimplantációs eseményeknek a folyamatában az uterinalis szövetek epidermális növekedési faktort és TGF- 30 alfát termelnek [Taga, Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi, 44,939 (1992)], fokozott mennyiségű epidermális növekedésifaktor-receptorral rendelkeznek [Brown et al., Endocrinology, 124, 2882 (1989)], és a kifejlődő (de még nem kifejlett) blastocyta közelsége révén jól in- 35 dukálhatok heparinkötő epidermális növekedési faktor termelésére [Das et al., Development, 120, 1071 (1994)]. Ennek következtében a blastocyta meglehetősen nagy TGFalfa és epidermális növekedésifaktor-receptor expresszióval rendelkezik [Adamson, Mól. 40 Repród. Dev., 27, 16 (1990)]. A testben a epidermális növekedési faktor szekréciójának elsődleges helyét képező submandubularis mirigy sebészeti úton történd eltávolítása, illetve az anti-EGFR monoklonális antitestekkel végzett kezelés - a blastocyta-implantáció ered- 45 ményességének csökkentése révén - egerekben egyaránt nagymértékben csökkenti a megtermékenyíthetőséget [Tsutsumi et al., J. Endocrinology, 138, 437 (1993)]. Ennélfogva a találmány szerinti vegyületek feltehetően jól felhasználható fogamzásgátló (contracep- 50 tiv) tulajdonságokkal rendelkeznek.
A WO 92/07884. számon 1992. május 14-én közzétett nemzetközi (PCT) szabadalmi bejelentésben és a WO 92/14716. számon 1992. szeptember 3-án közzétett nemzetközi (PCT) szabadalmi bejelentésben a rák 55 kezelésében alkalmazott kemoterápiás szerek hatásfokozóiként (potenciátoraiként) felhasználható 2,4-diamino-kinazolin-származékokat ismertetnek.
A WO 92/20642. számon 1992. november 26-án közzétett nemzetközi (PCT) szabadalmi bejelentésben 60 olyan, bisz-monociklusos és biciklusos aril- és heteroarilvegyületeket írnak le, amelyek gátolják az epidermális növekedési faktor (EGF) és/vagy thrombocytaeredetű növekedési faktor (piatelet derived growth factor,
PDGF) receptor tirozin-kinázt.
A találmány értelmében az epidermális növekedési faktor mitogén hatásait oly módon gátoljuk, hogy biciklusos pirimidinszármazékok, közelebbről kondenzált heterociklusos pirimidinszármazékok hatásos mennyiségét használjuk fel.
A találmány tárgya az epidermális növekedési faktor, az Erb-B2 és az Erb-B4 receptor tirozin-kináz inhibitoraiként alkalmazható biciklusos pirimidinszármazékokra, közelebbről kondenzált heterociklusos pirimidinszármazékokra vonatkozik.
A találmány egy további tárgya az epidermális növekedési faktor által indukált ontogenezis gátlására alacsony dózisokban is alkalmas biciklusos pirimidinszármazékokra, közelebbről kondenzált heterociklusos pirimidinszármazékokra vonatkozik. Ezzel összefüggésben a találmány tárgyát képezik a szélsőségesen alacsony toxicitási értékkel rendelkező vegyületek is.
A találmány továbbá olyan, biciklusos pirimidinszármazékokra, közelebbről kondenzált heterociklusos pirimidinszármazékokra is vonatkozik, amelyek fel- j használhatók az olyan tumorok, különösen emlőrákok szuppresszálására, amelyek esetén a mitogenezis irányításában lényeges szerepet játszanak az epidermális nő-* 1 vekedésifaktor-receptor család tagjai. j
A találmány olyan, biciklusos pirimidinszánnazékok- f ra, közelebbről kondenzált heterociklusos pirimidinszár-' | mazékokra is vonatkozik, amelyek az epidermális növekedési faktor által indukált válaszreakciók inhibitoraiként krónikus gyógyászati kezelésekben alkalmazhatók..
A találmány olyan, biciklusos pirimidinszármazékokra, közelebbről kondenzált heterociklusos pirimidinszármazékokra is kiterjed, amelyek proliferatív túl- * burjánzásos betegségekkel, egyebek mellett például az j arthritis esetén fellépő synovialis pannus invasióval, a vasculáris restenosissal és az angiogenesissel szemben felhasználható gyógyszerkészítményekben alkalmazhatók. A találmány tárgyát képezi még ezenkívül ezeknek az anyagoknak a pancreatitis és a vesebetegségek esetén, illetve a fogamzásgátlás céljára alkalmas gyógyszerkészítményekben történő felhasználása is.
A találmány tárgya elsődlegesen tehát egy, a növekedési faktor gátlására alkalmas alábbi (I) általános képletű vegyület (vagy a vegyület egy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy hidrátja) ;
HU 221 741 Bl ahol a képletben
A, B, D és E közül az egyik nitrogénatomot, oxigénatomot vagy kénatomot, és a többi szénatomot jelent, vagy az A, B, D és E közül bármelyik két szomszédos pozícióban lévő együttesen egy nitrogén-, oxi- 5 gén- vagy kénatom közül választott egyetlen heteroatomot, és a többi szénatomot jelent;
X jelentése iminocsoport vagy -NR7 általános képletű csoport, amelyben
R7 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport; 10 n értéke 0,1 vagy 2;
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom (fluor-, klór-, bróm-, jódatom), 1-2 szén- 15 atomos perfluor-alkil-csoport, hidroxicsoport, -NH-C(O)-R általános képletű csoport, ahol R jelentése 1-4 sz^iatomos alkilcsoport, alkoxi-, nitro-, aminocsoport, nitrocsoport, mono- vagy di(l -4 szénatomos alkil)-amino-csoport; 20 m értéke 0,1,2 vagy 3;
Ar jelentése fenil-, tienil-, furil-, naftil-, benzo-tienilvagy benzo-furil-csoport;
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 25 1-4 szénatomos alkoxiesoport, aminocsoport, mono- vagy di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoport, hidrazino- vagy (1-4 szénatomos alkil)-karbonilamino-csoport;
R5 és R6 jelentése hidrogénatom; és 30 amennyiben az R1, R2, R3, R4, R5 és R6 szubsztituensek bármelyike királis centrumot tartalmaz, vagy abban az esetben, ha az R1 szubsztituens királis centrumokat hoz létre a kötőatomokon, akkor valamennyi sztereoizomer, akár elkülönítve, akár racém és/vagy diasztereo izo- 35 mer keverékeik formájában.
A találmány magában foglalja az olyan (Γ) általános képletű vegyületeket tartalmazó kompozícióikat is, amelyben az R3, R4, R5 és R6 szubsztituensek legalább egyikének a jelentése hidrogénatomtól, halogénatom- 40 tói, 1-4 szénatomos alkilcsoporttól vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttól eltérő.
Az ábrák rövid ismertetése
Az 1. ábra azt mutatja be, hogy a 6. és a 7. példa szerinti eljárással előállított vegyület- 45 nek milyen hatása van A431 humán epidermoid karcinómában az epidermális növekedésifaktor-receptor autofoszforilációjára.
A 2. ábra azt mutatja be, hogy a 8. példa szerinti 50 eljárással előállított vegyületnek milyen hatása van A431 humán epidermoid karcinómában az epidermális növekedésifaktor-receptor autofoszforilációjára.
A 3. ábra az A431 humán epidermoid karcinóma 55 esetén az epidermális növekedésifaktor-receptor autofoszforiláció gátlásának időfüggését mutatja be a 27. példa szerinti eljárással előállított vegyület alkalmazása során. 60
A 4. ábra azt mutatja be, hogy a 27. példa szerinti eljárással előállított vegyületnek milyen hatása van A431 humán epidermoid karcinómában az epidermális növekedésifaktor-receptor autofoszforilációjára.
Az 5. ábra azt mutatja be, hogy a 40. példa szerinti eljárással előállított vegyületnek milyen hatása van A431 humán epidermoid karcinómában az epidermális növekedésifaktor-receptor autofoszforilációjára.
A 6. ábra azt mutatja be, hogy a 40. példa szerinti eljárással előállított vegyületnek milyen hatása van Swiss 3T3 egér fibroblasztokban a növekedési faktor által szabályozott tirozinfoszforilációra.
A 7. ábra azt mutatja be, hogy a 40. példa szerinti eljárással előállított vegyületnek milyen hatása van Swiss 3T3 egér fibroblasztokban a c-jun mRNS növekedési faktortól függő expressziójára.
A 8. ábra azt mutatja be, hogy a 40. példa szerinti eljárással előállított vegyületnek milyen hatása van a p39c-jun növekedési faktor által szabályozott expressziőjára.
A 9. ábra azt mutatja be, hogy az 59. példa sze*rinti eljárással előállított vegyületnek milyen hatása van A431 humán epidermoid karcinómában az epidermális növekedésifaktor-receptor autofoszforilációjára.
A 10. ábra azt mutatja be, hogy a 60. példa szerinti' eljárással előállított vegyületnek milyen hatása van A431 humán epidermoid karcinómában az epidermális növekedésifaktor-receptor autofoszforilációjára.
All. ábra azt mutatja be, hogy a 61. példa szerinti eljárással előállított vegyületnek milyen hatása van A431 humán epidermoid karcinómában az epidermális növekedésifaktor-receptor autofoszforilációjára.
A 12. ábra azt mutatja be, hogy a 70. példa szerinti eljárással előállított vegyületnek milyen hatása van A431 humán epidermoid karcinómában az epidermális növekedésifaktor-receptor autofoszforilációjára.
A 13. ábra szerinti diagram azt mutatja be, hogy a
27. példa szerinti eljárással előállított vegyület milyen mértékben gátolja az epidermális növekedésifaktor-receptor tirozin-kinázt.
A 14. ábra szerinti diagram azt mutatja be, hogy a 40. példa szerinti eljárással előállított vegyület milyen hatást gyakorol a növekedési faktor által szabályozott mitoge4
HU 221 741 Bl nesisre Swiss 3T3 egér fibroblasztokban.
A 15. ábra szerinti fénykép egy, a humán epidermális növekedésifaktor-receptor génnel transzfektált NIH 3T3 egér fibroblaszt sejtvonalat ábrázol; a sejtvonal normál lapos morfológiát mutat.
A16. ábra szerinti fénykép ugyanazt a sejtvonalat 100 ng/ml epidermális növekedési faktorral végzett kezelés után ábrázolja; a sejtvonal jellegzetes, elvékonyodottan (spindly) transzformált morfológiát mutat.
A17. ábra szerinti fénykép ugyanazt a sejtvonalat 100 ng/ml epidermális növekedési faktor és 5 (M 27. példa szerinti eljárással előállított vegyület együttes jelenlétében mutatja; a sejtvonal morfológiája a transzformált típusból visszatért a normális típusba.
Az előnyös találmány szerinti megoldások összefoglalása
1. Egy előnyös találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, és az utóbbi esetben R1 jelentése hidrogénatom, az aromás gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, B, D és E jelentése szénatom, A jelentése nitrogénatom, valamint R3 és R4 egyikének jelentése hidrogénatom, és a másik jelentése 1 -4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom.
2. Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, és az utóbbi esetben R1 jelentése hidrogénatom, az aromás gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, B, D és E jelentése szénatom, A jelentése nitrogénatom, valamint R3 és R4 egyikének jelentése hidrogénatom, és a másik jelentése aminocsoport.
3. Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, és az utóbbi esetben R1 jelentése hidrogénatom, az aromás gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, B, D és E jelentése szénatom, A jelentése nitrogénatom, valamint R3 és R4 egyikének jelentése hidrogénatom, és a másik jelentése mono- vagy di(l -4 szénatomos alkil)-amino-csoport.
4. Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, és az utóbbi esetben R1 jelentése hidrogénatom, az aromás gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, B, D és E jelentése szénatom, A jelentése nitrogénatom, valamint R3 és R4 egyikének jelentése hidrogénatom, és a másik jelentése hidrazinocsoport.
5. Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, és az utóbbi esetben R> jelentése hidrogénatom, az aromás gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, B, D és E jelentése szénatom, A jelentése nitrogénatom, valamint R3 és R4 egyikének jelentése hidrogénatom, és a másik jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
6. Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, és az utóbbi esetben R1 jelentése hidrogénatom, az aromás gyűrű adott esetből szubsztituált fenilcsoport, B, D és E jelentése szénatom, A jelentése nitrogénatom, valamint R3 és R4 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport.
7. Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, és az utóbbi esetben R1 jelentése hidrogénatom, az aromás gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, B, D és E jelentése szénatom, A jelentése nitrogénatom, valamint R3 és R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
8. Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, és az utóbbi esetben R1 jelentése hidrogénatom, az aromás gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, B, D és E jelentése szénatom, A jelentése nitrogénatom, valamint R3 és R4 egyikének jelentése aminocsoport, és a másik jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport.
9. Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, és az utóbbi esetben R> jelentése hidrogénatom, az aromás gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, B, D és E jelentése szénatom, A jelentése nitrogénatom, valamint R3 és R4 egyikének jelentése mono- vagy di(l -4 szénatomos alkil)-amino-csoport, és a másik jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport.
Az 1-9. csoport egyik alkalmas gyűrűszerkezetét az alábbi általános képlet mutatja be:
10. Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, és az utóbbi esetben R1 jelentése hidrogénatom, az aromás gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, A, D és E jelentése szénatom, B jelentése nitrogénatom, és R4 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom.
11. Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, és az utóbbi esetben R jelentése hidrogénatom, az aromás gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, A, D és E jelentése szénatom, B jelentése nitrogénatom, és R4 jelentése aminocsoport.
12. Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, és az utóbbi esetben R1 jelentése hidrogénatom, az aromás gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, A, D és E jelentése szénatom, B jelentése nitrogénatom, és
HU 221 741 BI
R4 jelentése mono- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport.
13. Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, és az utóbbi esetben R1 jelentése hidrogénatom, az aro- 5 más gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, A,
D és E jelentése szénatom, B jelentése nitrogénatom, és R4 jelentése hidrazinocsoport.
14. Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, 10 és az utóbbi esetben R1 jelentése hidrogénatom, az aromás gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, A,
D és E jelentése szénatom, B jelentése nitrogénatom, és R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A 10-14. csoport egyik alkalmas gyűrűszerkezetét 15 az alábbi általános képlet mutatja be:
15. Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, és az utóbbi esetben R1 jelentése hidrogénatom, az aromás gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, A, 30 B és E jelentése szénatom, D jelentése nitrogénatom, és
R3 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom.
16. Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, 35 és az utóbbi esetben R1 jelentése hidrogénatom, az aromás gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, A,
B és E jelentése szénatom, D jelentése nitrogénatom, és R3 jelentése aminocsoport.
17. Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás 40 értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, és az utóbbi esetben R1 jelentése hidrogénatom, az aromás gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, A,
B és E jelentése szénatom, D jelentése nitrogénatom, és R3 jelentése mono- vagy di(l -4 szénatomos alkil)-ami- 45 no-csoport.
18. Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, és az utóbbi esetben R1 jelentése hidrogénatom, az aromás gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, A, 50 B és E jelentése szénatom, D jelentése nitrogénatom, és
R3 jelentése hidrazinocsoport.
19. Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, és az utóbbi esetben R1 jelentése hidrogénatom, az aro- 55 más gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, A,
B és E jelentése szénatom, D jelentése nitrogénatom, és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A 15-19. csoport egyik alkalmas gyűrűszerkezetét az alábbi általános képlet mutatja be: 60
20. Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, és az utóbbi esetben R1 jelentése hidrogénatom, az aromás gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, A,
B és D jelentése szénatom, E jelentése nitrogénatom, valamint R3 és R4 egyikének jelentése hidrogénatom, és a másik jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport.
21. Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, és az utóbbi esetben R1 jelentése hidrogénatom, az aromás gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, A,
B és D jelentése szénatom, E jelentése nitrogénatom, valamint R3 és R4 egyikének jelentése hidrogénatom, és a másik jelentése aminocsoport.
22. Egy másik előnyős találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, és az utóbbi esetben Rí jelentése hidrogénatom, az aro- » más gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, A,,
B és D jelentése szénatom, E jelentése nitrogénatom,; valamint R3 és R4 egyikének jelentése hidrogénatom; ;. j és a másik jelentése mono- vagy di(l -4 szénatomos al-ή | kil)-amino-csoport. f
23. Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás» értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1„ és az utóbbi esetben R1 jelentése hidrogénatom, az aromás gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, A,
B és D jelentése szénatom, E jelentése nitrogénatom, valamint R3 és R4 egyikének jelentése hidrogénatom, l és a másik jelentése hidrazinocsoport. f24. Egy másik előnyős találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, és az utóbbi esetben R1 jelentése hidrogénatom, az aromás gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, A,
B és D jelentése szénatom, E jelentése nitrogénatom, valamint R3 és R4 egyikének jelentése hidrogénatom, és a másik jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport.
25. Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, és az utóbbi esetben R1 jelentése hidrogénatom, az aromás gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, A, B és D jelentése szénatom, E jelentése nitrogénatom, valamint R3 és R4 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport.
26. Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, és az utóbbi esetben R1 jelentése hidrogénatom, az aromás gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, A, B és D jelentése szénatom, E jelentése nitrogénatom, valamint R3 és R4 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport.
27. Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás i.
értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, 1 és az utóbbi esetben R1 jelentése hidrogénatom, az aro- r más gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, A,
HU 221 741 Bl
B és D jelentése szénatom, E jelentése nitrogénatom, valamint R3 és R4 egyikének jelentése aminocsoport, és a másik jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport.
28. Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, és az utóbbi esetben R1 jelentése hidrogénatom, az aromás gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, A, B és D jelentése szénatom, E jelentése nitrogénatom, valamint R3 és R4 egyikének jelentése mono- vagy di(l -4 szénatomos alkil)-amino-csoport, és a másik jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport.
A 20-28. csoport egyik alkalmas gyűrűszerkezetét az alábbi általános képlet mutatja be:
29. Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, és az utóbbi esetben R1 jelentése hidrogénatom, az aromás gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, valamint A és B együttes jelentése kénatom, ugyanakkor D és E jelentése szénatom, vagy pedig A és B jelentése szénatom, ugyanakkor D és E együttes jelentése kénatom, és R4 vagy R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport, mono- vagy di(l-4 szénatomos alkil)amino-csoport.
30. Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, és az utóbbi esetben R1 jelentése hidrogénatom, az aromás gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, valamint A és B együttes jelentése oxigénatom, ugyanak10 kor D és E jelentése szénatom, vagy pedig A és B jelentése szénatom, ugyanakkor D és E együttes jelentése oxigénatom, és R4 vagy R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport, mono- vagy di(l—4 szén15 atomos alkil)-amino-csoport.
31. Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, és az utóbbi esetben R1 jelentése hidrogénatom, az aromás gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, vala20 mint A és B együttes jelentése nitrogénatom, ugyanakkor D és E jelentése szénatom, vagy pedig A és B jelentése szénatom, ugyanakkor D és E együttes jelentése nitrogénatom, és R4 vagy R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos al25 koxicsoport, aminocsoport, mono- vagy di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoport.
További alkalmas gyűrűszerkezeteket mutatnak be az alábbi általános képletek, amelyekben Z jelentése nitrogén-, oxigén- vagy kénatom:
A találmány szerinti vegyületek előállítási módjai 40
1. reakcióvázlat: Az előnyös vegyületek 1-5. csoportjának előállítása (R4 jelentése hidrogénatom)
1.
2.
no2
Cl
Ν' 'Cl
1.
2.
CuCN, NMP (KF, DMF) »
RaNi vagy
H2SO4, 50
Pd/H2
->
’C nh2 conh2
HC(0Et)3,
Cl.
o
Cl
HU 221 741 Bl
1. Ar(CH2)nNH2 bázis, hő
->
2. R^H, bázis, hő
A 2,6-diklór-3-nitro-piridin 2-es klóratomját réz(I)cianid és l-metil-2-pitrolidon (NMP) alkalmazásával he- 10 lyettesítjük. Ebben a lépésben előnyös lehet a nitril második klóratomjának fluoratommal történő lecserélése. Ezt követően a nitrocsoportot enyhe körülmények között redukáljuk; a redukciót olyan körülmények között hajtjuk végre, amelyek elkerülhetővé teszik a halogénatom hid- 15 rogenolízisét A nitrilcsoportot hidrolizáljuk, majd etilortoformiáttal gyűrűzárasi reakciót végzünk. Az ezt követő Vilsmeier-klórozás eredményeként a dihalogén-pirido-pirimidin-származékot nyerjük. A reaktívabb 4-es klóratomot egy megfelelő aminnal reagáltatjuk, majd a 20 6-os halogénatomot a megfelelő nukleofillel, ammóniával, rövid szénláncú alkil-aminnal, hidrazinnal, metanoláttal reagáltatva alakítjuk ki a végtermékeket.
1. Egy előnyös találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, és az 25 utóbbi esetben R1 jelentése hidrogénatom, az aromás gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, B, D és
E jelentése szénatom, A jelentése nitrogénatom, valamint R3 és R4 egyikének jelentése hidrogénatom, és a másik jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy ha- 30 logénatom.
2. Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, és az utóbbi esetben R1 jelentése hidrogénatom, az aro35
2. reakcióvázlat: Az előnyös vegyületek 1-5. csoportjának előállítása (R3 jelentése hidrogénatom)
más gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, B, D és E jelentése szénatom, A jelentése nitrogénatom, valamint R3 és R4 egyikének jelentése hidrogénatom, és a másik jelentése aminocsoport.
3. Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, és az utóbbi esetben R1 jelentése hidrogénatom, az aromás gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, B, D és E jelentése szénatom, A jelentése nitrogénatom, valamint R3 és R4 egyikének jelentése hidrogénatom, és a másik jelentése mono- vagy di(l -4 szénatomos alkil)-amino-csoport.
4. Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, és az utóbbi esetben R1 jelentése hidrogénatom, az aromás gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, B, D és E jelentése szénatom, A jelentése nitrogénatom, valamint R3 és R4 egyikének jelentése hidrogénatom; és a másik jelentése hidrazinocsoport.
5. Egy másik előnyős találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsopoit, n értéke 0 vagy 1, és az utóbbi esetben R1 jelentése hidrogénatom, az aromás gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, B, D és E jelentése szénatom, A jelentése nitrogénatom,, valamint R3 és R4 egyikének jelentése hidrogénatom, és a másik jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport.
1. RaNi vagy Pd/H2
->
2. H2SO4, 50 ’C
nh2
HC(0Et)3, Δ
CONH h2n
Cl
POCI 3 h2n
HU 221 741 Bl
A 2-klór-3,5-dinitro-piridin 2-es klóratomját réz(I)cianid és l-metil-2-pirrolidon (NMP) alkalmazásával helyettesítjük. A nitrocsoportokat aminocsoportokká redukáljuk, majd a cianocsoportot amiddá hidrolizáljuk. Ezt a vegyületet ortoformiát alkalmazásával pirimidonná ciklizáljuk, majd foszforil(V)-kloriddal a megfelelő klórszármazékká alakítjuk, illetve foszfor(V)-szulfiddal, majd metil-jodiddal és gyenge bázissal reagáltatjuk, és igy a megfelelő metil-tio-származékot nyeljük. A megfelelő aminnal végzett helyettesítés eredményeként a kívánt 7-aminovegyületet kapjuk. Az aminocso10 portot reduktív úton alkilezhetjük, illetve az aminocsoportot savas vagy bázikus körülmények között diazotálással aktiválhatjuk, majd az azidot a megfelelő hidraziddá redukálhatjuk, vagy átalakíthatjuk egy rövid szénláncú alkil-éterré, vagy egy halogénszánnazékká, ezt követően pedig az ezen a területen jártas szakember számára ismert módon egy kuprátos kapcsolást vagy egy Stille-kapcsolást végezhetünk.
Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy az amint reduktív úton animáljuk vagy acilezzük, majd redukáljuk, és így alakítjuk ki az alkil-amino-oldalláncot.
3. reakcióvázlat: Az előnyös vegyületek 6. és 8-10.
csoportjának előállítása (R4 jelentése alkoxicsoport) 15
1. LDA, -78 ’C
2. B(OHe)3 R0
->
1. LDA, -78 *C p 3. H2O2/NaOH 4. RI/bázis
_. rono2 *3. KCN
CONHc
NHr
1. HCONH2
2. (COC1)2/DMF
1. Ar(CH2)n NH2 bázis, hő
2. R3H, bázis, hő
->
A 2,6-difluor-piridint ismert módon kétszer metál- 40 láljuk. A lítium-diizopropil-amiddal (LDA) végzett reakció után borát/hidrogén-peroxid reagens alkalmazásával visszük be a molekulába a 3-as helyzetű hidroxicsoportot. Amennyiben a piridin a második fémes reakcióban a 4-es helyzetében érintett lehet, az alkoholt 45 triizopropil-szüil-éter formájában védhetjük, és így a második metallációt az 5-ös pozícióba irányíthatjuk.
A nitrálást alternatív módon úgy is végrehajthatjuk, hogy a lítiumintermediert sztannánszármazékká alakítjuk, majd ezt tetranltro-metánnal reagáltatjuk, illetve 50 nitrónium-tetrafluoro-borátot (NO2BF4) alkalmazunk.
A fluoratom/cianocsoport cserét réz(I)-cianid vagy egyéb cianidion-forrás alkalmazásával hajthatjuk végre. A cianocsoport hidrolízise és a nitrocsoport redukciója után a formamid helyett etil-ortoformiátot alkal- 55 mázunk a gyűrűzáráshoz; bizonyos esetekben a ciklizálási reakció előtt szükség lehet a fluoratom metil-tiocsoporttal történő helyettesítésére. A 4-es helyzetet klórozás útján aktiváljuk, majd bevezetjük a molekulába az amin oldalláncot. A végső helyettesítés során al- 60 koxld vagy amin nukleofileket alkalmazhatunk, és így alkalmas megválasztásával a szintézis végén 7-hidroxiszármazékokat nyerhetünk.
6. Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, és az utóbbi esetben R1 jelentése hidrogénatom, az aromás gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, B, D és E jelentése szénatom, A jelentése nitrogénatom, valamint R3 és R4 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport.
8. Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, és az utóbbi esetben R1 jelentése hidrogénatom, az aromás gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, B, D és E jelentése szénatom, A jelentése nitrogénatom, valamint R3 és R4 egyikének jelentése aminocsoport, és a másik jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport.
9. Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, és az utóbbi esetben R1 jelentése hidrogénatom, az aromás gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, B,
HU 221 741 Bl
D és E jelentése szénatom, A jelentése nitrogénatom, valamint R3 és R4 egyikének jelentése mono- vagy di(l —4 szénatomos alkil)-amino-csoport, és a másik jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport.
4. reakcióvázlat: Az előnyös vegyületek 7. csoportjának előállítása
1. Br2, AgNO3 HN03, AcOH
->
2. NH3
3. Ac2O
4. NaOBr
Br
NH2
1. HCONHg» Δχ
2. (COC1)2, DMF
->
3. Ar(CH2)nNH2
4. R^^sn, Pd kát.
6-Alkil-kinaldinsavat megfelelő körülmények között ionos brómozásnak vetünk alá, az így nyert anhidridet ammóniával felnyitjuk és imiddé zárjuk vissza a gyűrűt. Ezt követően a kevésbé aktív karbonilcsoporton Hoffinan-lebontást hajtunk végre. Gyűrűzárást végzünk, majd a szokásos módon kialakítjuk a gyűrű oldalláncát, ezt követően pedig Stille-kapcsolással bevezetjük a molekulába az R4 alkilcsoportot. Ebben a lépés-
ben az említett kapcsolási módszerrel alkenil- vagy arilcsoportokat is bevihetünk a molekulába.
7. Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, és az utóbbi esetben R1 jelentése hidrogénatom, az aromás gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, B, D és E jelentése szénatom, A jelentése nitrogénatom, valamint R3 és R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. <
J. reakcióvázlat: Az előnyös vegyületek 8. és 9. csoportjának előállítása (R3 jelentése alkoxicsoport)
HO'
1. hno3/h2so4 Oh 2. PCI5
1. KCN
->
2. RaNi
1. Ar(CH2)nNH2
2. ROH, bázis (3. N-alkilezés)
1. H2SO4, 50 ’C
->
2. HC(OEt)3
3. (COC1)2, DMF
2,6-Dihidroxi-piridint dinitrálunk, majd átalakítjuk a rendkívül reaktív diklórvegyületté. A diklór-dinitropiridint réz(l)-cianiddal l-metil-2-pirrolidonban egyszeresen helyettesítjük, majd ezt követően a vegyületet enyhe reakciókörülmények között a megfelelő diaminná redukáljuk. A cioanocsoportot amiddá hidrolizáljuk, amit ezután pirido-pirimidinonná ciklizálunk, és a szokásos módon 4-es helyzetben klórozzuk. A reaktívabb klóratomot a 4-es helyzetű oldallánccal helyettesítjük, majd a 6-os pozícióban lévő klóratomot a megfelelő alkohollal reagáltatjuk. Az előnyös vegyületek 9. csoportja esetén ezt követően az aminocsoportot az ezen a területen jártas szakember számára ismert módszerekkel N-alkilezzük.
HU 221 741 Bl
6. reakcióvázlat: Az előnyös vegyületek 10-14. csoportjának előállítása
NC
CHgíCN^ + HBr ->
Br'
Pd/H2 nh2
NC ¥h2
1. HC(0Et)3, A
2. NaSH, A
NH2 h2n
1. Mel, Et3N
2. Ar(CH2)nNH2
1. hno2
2. CuBr
3. R^H, bázis
2,4-Diamino-5-ciano-piridint benzil-aminnal és hangyasavval magas hőmérsékleten reagáltatva közvetlenül átalakíthatunk többféle 4-(benzil-amino)-piridopirimidinné. A kevésbé nukleofil aminok esetén a 2,4diamino-5-ciano-piridint etil-ortoformiáttal/ecetsavanhidriddel reagáltatjuk, majd vízmentes körülmények között hidrogén-szulfiddal gyűrűzárást hajtunk végre, és így a 7-amino-4-tioxo-3//-pirido[4,3-á//pirimi- 45 dint nyeljük. S-alkilezés és a megfelelő aminnal végzett helyettesítés után a kívánt terméket kapjuk. Amennyiben R4 jelentése aminocsoporttól eltérő, az amint acilezhetjük, majd reduktív módon alkilezhetjük. Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy a 2,4-diami- 50 no-5-ciano-piridint a megfelelő amiddá hidrolizáljuk, majd ezt a származékot ortoformiáttal 7-amino-4-oxo3//-pirido[4,3-í//pirimidinné ciklizáljuk. A 7-es helyzetű aminocsoportot diazotáljuk, majd fluoratommal helyettesítjük, és így lehetőség nyílik más amin és al- 55 koxid nukleofílek bevezetésére a szintézis végén, azt követően, hogy a 4-es helyzetű szubsztituenst a szokásos módon már beépítettük a molekulába. A diazotálás és az amin brómatommal történő helyettesítése Stillekapcsolásra nyújt lehetőséget a 7-es pozícióban. 60
10. Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, és az utóbbi esetben R1 jelentése hidrogénatom, az aromás gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, A, D és E jelentése szénatom, B jelentése nitrogénatom, és R4 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom.
11. Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, és az utóbbi esetben R1 jelentése hidrogénatom, az aromás gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, A, D és E jelentése szénatom, B jelentése nitrogénatom, és R4 jelentése aminocsoport.
12. Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, és az utóbbi esetben R1 jelentése hidrogénatom, az aromás gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, A, D és E jelentése szénatom, B jelentése nitrogénatom, és R4 jelentése mono- vagy di(l -4 szénatomos alkil)-amino-csoport.
13. Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, és az utóbbi esetben R1 jelentése hidrogénatom, az aromás gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, A,
HU 221 741 Bl
D és E jelentése szénatom, B jelentése nitrogénatom, és R4 jelentése hidrazinocsoport.
14. Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1,
7. reakcióvázlat: Az előnyös vegyületek 15-19. csoportjának előállítása és az utóbbi esetben R! jelentése hidrogénatom, az aromás gyűrő adott esetben szubsztituált fenilcsoport, A, D és E jelentése szénatom, B jelentése nitrogénatom, és R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
1. KF, MeCN Ph4P+Br~
XX —1—
RaNi
3. Boc-anhidrid
BocNH
H'
1. BuLi p2. CO2 3. TFA :ooh
Cl h2n,
1. HCONH2
->
2. POClo
1. Ar(CH2)nNH2
2. R3H, bázis
2-Klór-5-nitro-piridint kálium-fluoriddal dimetilszulfoxidban átalakítunk a megfelelő 2-fluorvegyületté. A nitrocsoportot redukáljuk, majd Boc-anhidriddel végzett reakció után a Boc-amino-szánnazékot nyeljük. A vegyületet a 4-es helyzetben litiáljuk, majd 40 karboxilezzük. Trifluor-ecetsavval (TFA) eltávolítjuk a Boc-védőcsoportot, majd formamiddal kialakítva a pirimidinongyűrűt a 6-fluor-4-oxo-3/f-pirido[3,4-</7pirimidint kapjuk. Ezt a vegyületet a 4-es pozícióban a szokásos módon klórozzuk, majd egy megfelelő amin- 45 nal reagáltatva helyettesítéssel bevisszük a molekula
4-es helyzetébe az oldalláncot. A 6-os pozícióban lévő fluoratomot alkalmas nukleofilekkel helyettesítve különféle végtermékeket állíthatunk elő. Amennyiben a fluoratomot metil-tio-csoporttal helyet- 50 tesítjük, a következő lépésben a metil-tio-csoport nikkelkatalizált Grignard-reakcióban alkilcsoportokra cserélhető.
15. Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, 55 és az utóbbi esetben R1 jelentése hidrogénatom, az aromás gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, A,
B és E jelentése szénatom, D jelentése nitrogénatom, és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom. 60
16. Egy másik előnyős találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, és az utóbbi esetben R1 jelentése hidrogénatom, az aromás gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, A, B és E jelentése szénatom, D jelentése nitrogénatom, és R3 jelentése aminocsoport.
17. Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, és az utóbbi esetben R1 jelentése hidrogénatom, az aromás gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, A, B és E jelentése szénatom, D jelentése nitrogénatom, és R3 jelentése mono- vagy di(l -4 szénatomos alkil)-amino-csoport.
18. Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, és az utóbbi esetben R1 jelentése hidrogénatom, az aromás gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, A, B és E jelentése szénatom, D jelentése nitrogénatom, és R3 jelentése hidrazinocsoport.
19. Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, és az utóbbi esetben R1 jelentése hidrogénatom, az aromás gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, A, B és E jelentése szénatom, D jelentése nitrogénatom, és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
HU 221 741 Bl
8. reakcióvázlat: Az előnyös vegyületek 20-24. csoportjának előállítása (R4 jelentése hidrogénatom)
COOH nh2
1. SOCl2
->
2. MeONa
COOMe
1. HNO3/H2SO4
2. NH3
Cl
1. hconh2
-->
2. (COC1)2, DMF
helyettesítés
2-Metoxi-nikotinsavat nitrálunk, az aktíváit metoxi- 35 csoportot helyettesítjük és gyűrűzárással kialakítjuk a pirimidinongyűrűt, lehetőség szerint mindezt egyetlen lépésben, vagy alternatív módon két lépésben végezzük az átalakítást, amikor előbb ammóniával végzünk reakciót, majd egy formamidekvivalenssel végrehajtjuk a 40 gyűrűzárást. A karbonilcsoportot átalakítjuk a megfelelő klórszármazékká, majd a szokásos módon bevisszűk a molekulába az oldalláncot, ezt követően pedig a nitrocsoportot szelektíven aminocsoporttá redukáljuk. Az aminocsoport alkilezhető, acilezhető vagy 45 diazotálható. A diazovegyületet hidroxi-, bróm- vagy jódszármazékká alakíthatjuk; az utóbbi vegyületekbe Stille-kapcsolással bevezethetjük az R3 szubsztituens helyén a megfelelő alkil- stb. csoportokat.
20. Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás 50 értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy
1, és az utóbbi esetben R1 jelentése hidrogénatom, az aromás gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport,
A, B és D jelentése szénatom, E jelentése nitrogénatom, valamint R3 és R4 egyikének jelentése hidro- 55 génatom, és a másik jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport.
21. Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, és az utóbbi esetben R1 jelentése hidrogénatom, az aro- 60 más gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, A, B és D jelentése szénatom, E jelentése nitrogénatom, valamint R3 és R4 egyikének jelentése hidrogénatom, és a másik jelentése aminocsoport.
22. Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, és az utóbbi esetben R1 jelentése hidrogénatom, az aromás gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, A, B és D jelentése szénatom, E jelentése nitrogénatom, valamint R3 és R4 egyikének jelentése hidrogénatom, és a másik jelentése mono- vagy di(l -4 szénatomos alkilj-amino-csoport.
23. Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, és az utóbbi esetben R1 jelentése hidrogénatom, az aromás gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, A, B és D jelentése szénatom, E jelentése nitrogénatom, valamint R3 és R4 egyikének jelentése hidrogénatom, és a másik jelentése bidrazmocsoport.
24. Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, és az utóbbi esetben R1 jelentése hidrogénatom, az aromás gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, A, B és D jelentése szénatom, E jelentése nitrogénatom, valamint R3 és R4 egyikének jelentése hidrogénatom, és a másik jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
HU 221 741 Bl
9. reakcióvázlat: Az előnyös vegyületek 20-24. csoportjának előállítása (R3 jelentése hidrogénatom)
1. LDA, -78 “c
2. CO.
.XX
1. nh3, δ
2. hconh2
Cl
F (cocl)2 DMF, 60 ’C
bázis, hő
2,6-Difluor-piridint ismert módon litiálunk és karboxilezünk, majd aminocsoportra cseréljük a 2-es helyzetű fluoratomot. Formamiddal végzett ciklizálással kialakítjuk a pirimidinongyűrűt, ezt követően a karbonilcsoportot szokásos módon klóratomra cseréljük, és így egy 30 fhior-klór-pirido-pirimidin-szánnazékot nyerünk. A reaktívabb pirimidin klóratom cseréjével bevezetjük a
10. reakcióvázlat: Az előnyös vegyületek 25., 27. és 28.
csoportjának előállítása (R3 jelentése 35 alkoxicsoport) molekulába az ar(alk)il oldalláncot, majd a fluoratom helyettesítésével beépítjük az R4 szubsztituenst Az alkilcsoport bevezetése során a fluoratomot egy alkoxiddal reagáltatjuk, majd ételhasítással egy piridinonszármazékot kapunk, ezt O-trifláttá alakítjuk át, végül pedig Stille-kapcsolást hajtunk végre.
1:
1. LDA, -78 ’C
2. B(OMö)o
--->
3. H2O2/NaOH
4. Rl/bázis
(COCl)2 DMF, 60 ’C
HU 221 741 Bl
2,6-Difluor-piridint a 9. reakcióvázlatnál ismertetett eljáráshoz hasonló módon litiálunk. Az első litiálást az oxigén bevezetésére alkalmazzuk, míg a második fémreakciót a karboxilcsoport beépítése érdekében használjuk. Amennyiben a második fémreakció segítsé- 5 get igényel, az oxigénatomot az igen nagy térkitöltésű triizopropil-szilil-oxi-csoport (TIPS-éter) formájában védhetjük, és a litium-diizopropil-amidnál erősebb bázisokat alkalmazhatunk. Nagy nyomás alatt, magas hőmérsékleten ammóniával végzett reakció útján kialakít- 10 juk a 2-es helyzetű aminocsoportot, majd gyűrűzárással kialakítjuk a piridinongyűrűt, szokásos módon aktiváljuk a 4-es pozíciót fa beépítjük a 4-es helyzetű oldalláncot. Ezt követően a 7-es helyzetű fluoratomot egy alkalmas nukleofillel helyettesítjük, majd a fentiekben rész- 15 letesen ismertetett konverziók végrehajtásával zárjuk a szintézist.
25. Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1,
11. reakcióvázlat: Az előnyös vegyületek 26. csoportjának előállítása fa az utóbbi esetben R1 jelentése hidrogénatom, az aromás gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, A, B fa D jelentése szénatom, E jelentése nitrogénatom, valamint R3 fa R4 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport.
27. Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, és az utóbbi esetben R> jelentése hidrogénatom, az aromás gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, A, B és D jelentése szénatom, E jelentése nitrogénatom, valamint R3 fa R4 egyikének jelentése aminocsoport, fa a másik jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport
28. Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, fa az utóbbi esetben R1 jelentése hidrogénatom, az aromás gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, A, B fa D jelentése szénatom, E jelentése nitrogénatom, valamint R3 és R4 egyikének jelentése mono- vagy di(l -4 szénatomos alkil)-amino-csoport, és a másik jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport.
1. POCI3
2. Ar(CH2)nNH2
1. MeSNa ->
2. R4MgBr Ni-kat.
5-Bróm-2,6-difluor-nikotinsavat állítunk elő 2,6-di- 55 fluor-piridin egymást követő kétszeres, lítium-diizopropil-amiddal végzett lítiumozásával. Az 5-ös pozícióban Stille-kapcsolással alkilezést végzünk, majd gyűrűzárással kialakítjuk a pirimidinongyűrűt. A szokásos módon bevezetjük a 4-es helyzetű szubszti- 60 tuenst, majd a 7-es pozícióban lévő fluoratomot metiltio-csoporttal helyettesítjük. A tioétert ezt követően egy nikkelsó-katalizátor jelenlétében Grignard-reagenssel reagáltatjuk. A megfelelő fémorganikus reagensek Stíllé- vagy Grignard-reakcióban történő ismételt alkalmazásával állíthatjuk elő az R3 fa R4 szubszti15
HU 221 741 Bl tuenseknek megfelelő alkenil-, alkinil- és arilszármazékokat.
26. Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1,
12. reakcióvázlat: Az előnyös vegyületek 27. és 28. csoportjának előállítása (R4 jelentése alkoxicsoport) és az utóbbi esetben R1 jelentése hidrogénatom, az aromás gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, A, B és D jelentése szénatom, E jelentése nitrogénatom, valamint R3 és R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
.COOH
Cl
1. HNO3/H2SO4
2. ROH vagy NH3
3. NH3 vagy RONa °2N\^YC00H
ROx'^N-x^'''NH;>
1. HCONH2, Δχ
2. (COC1)2/DMF
3. Ar(CH2)nNH2
1. Hg/Pd (2. N-alkilezés)
A kereskedelmi forgalomban megvásárolható diklór-nikotinsavat nitráljuk, majd a reaktívabb klóratomot enyhe reakciókörülmények között szelektíven he- 35 lyettesítjük, ezt követően pedig erőteljesebb körülmények között a megfeleld sorrendben elvégezzük a másik klóratom helyettesítését. Az így nyert 6-alkoxi-2amino-5-nitro-nikotinsavat gyűrűzárással átalakítjuk a megfelelő pirimidinonszármazékká, a 4-es helyzetű kar- i bonilcsoportot klóratomra cseréljük, majd a klóratomot | szokásos módon egy megfelelő aminnal reagáltatjuk; | és így a 4-amino-7-alkoxi-6-nitro-pirido[2,3-d/pirimi- | dint nyerjük. A nitrocsoportot redukáljuk, majd a ki- l vánt alkilezés vagy acilezés eredményeként kapjuk a kívánt vegyületeket.
13. reakcióvázlat: Az előnyős vegyületek 29. csoportjának előállítása {[3,2-d] izomerek) ,nh2
COOBt
1. HCONHo
-í->
2. (COC1)Z/D«F
1. Ar(CH2)nNH2
->
2. elektrofil
3. aódoaitás
A kereskedelmi forgalomban megvásárolható etil3-amino-tiofén-2-karboxilátból és formamidból standard kémiai eljárások alkalmazásával 37/-tieno[3,2d/pirimidin-4-ont állítunk elő. A karbonilcsoportot a 60
szokásos módszerekkel kloriddá alakítjuk, majd a klóratomot egy megfelelő aminnal helyettesítve a kívánt [3,2-d]pirimidineket nyerjük. Amennyiben R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő, a reakcióvázlaton látható
HU 221 741 BI tó vagy egy korábbi fázisban egy megfelelő elektrofilt, például aminocsoporthoz egy nitrocsoportot vagy Stille-kapcsolásos végtermékekhez egy brómatomot vezethetünk be a molekulába, amelyet ezt követően redukcióval vagy Stille-kapcsolással, illetve más, az ezen a te- 5 rületen jártas szakember számára jól ismert módszerekkel átalakíthatunk a kívánt R4 szubsztituenssé. (Ez az eljárás jól alkalmazható mindazon előnyös vegyületek esetén, amelyekben szubsztitúcióra nyílik lehetőség az R2 3 és R4 szubsztituenseken, valamint amelyek elektro- 10 fii aromás szubsztitúció útján könnyen módosítható, elektrondús öttagú gyűrűket tartalmaznak.) (A DMSO rövidítés dimetil-szulfoxidot jelent.)
14. reakcióvázlat: Az előnyös vegyületek 29. csoportjá- 15 nak előállítása {[2,3-dJ izomerek}
29. Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, és az utóbbi esetben R1 jelentése hidrogénatom, az aromás gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, valamint A és B együttes jelentése kénatom, ugyanakkor D és E jelentése szénatom, vagy pedig A és B jelentése szénatom, ugyanakkor D és E együttes jelentése kénatom, és R4 vagy R3 jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport, mono- vagy di(l—4 szénatomos alkil)amino-csoport.
Hl
S ^OH + NC,
OEt
,COOEt nh2
Cl
Ar(CH2)nNH2
1. hconh2
->
2. (COC1)2/DMF
3. (alkilezés)
HN
2,5-Dihidroxi-l,4-ditiánból és etil-ciano-acetátból 40 val klórszármazékká alakítjuk, majd a klóratomot egy Gewald-szintézissel, majd ezt követő formamidos gyű- megfelelő aminnal helyettesítve a kívánt tieno[2,3-í//pirűzárással tieno[2,3-d/pirimidin-4-ont állítunk elő. rimidin-származékokat nyeljük.
A karbonilcsoportot standard módszerek alkalmazásá75. reakcióvázlat: Az előnyös vegyületek 30. csoportjá- 45 nak előállítása {[3,2-d] izomerek}
1. NaN3, DMSO 'NH2 HC(NH2)2 +C1_
2. NaClOg vagy CHO AgN03/NH3
3. H2S hő
COOH
1. (COC1)2/DME
2. Ar(CH2)nNH2‘
HU 221 741 Bl
1. E+
->
2. (redukció)
3. (alkilezés)
A [3,2-J/ izomer kondenzált vegyületeket 3-brómfurfurolból kiindulva állítjuk elő. A brómatomot azidocsoportra cseréljük, majd a pirimidingyűrűvel történő kondenzáció érdekében a formilcsoportot oxidáljuk, és így két lépésben a 3-amino-2-furánkarbonsavat nyerjük. A reakcióvázlaton bemutatott, illetve a módosított savszármazékokkal végzett gyűrűkondenzálás után kívánt esetben aktiváljuk a 4-es helyzetet, majd kialakítjuk a kivánt végtermékeket.
30. Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, és az utóbbi esetben R1 jelentése hidrogénatom, az aromás gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, valamint A és B együttes jelentése oxigénatom, ugyanakkor D és E jelentése szénatom, vagy pedig A és B jelentése szénatom, ugyanakkor D és E együttes jelentése oxigénatom, és R4 vagy R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport, mono- vagy di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoport.
16. reakcióvázlat: Az előnyös vegyületek 30. csoportjának előállítása {[2,3-d] izomerek} 25
HOCHgCOOMe
->
NaH, DMSO
1. Ar(CH2)nNH2
2. E +
->
3. (redukció)
4. (alkilezés)
SMe
6-Klór-4-(metil-tio)-pirimidint lítium-diizopropilamiddal, majd Ν,Ν-dimetil-formamiddal reagáltatunk, és így a megfelelő 5-formilszármazékot nyerjük, ame- 55 lyet ezt követően egy megfelelő glikolát-észter nátriumsójával reagáltatunk, a klóratomot helyettesítjük, majd intramolekuláris aldolkondenzációval in situ kialakítjuk a furángyűrűt. Ezt követően dipoláris, aprotikus oldószerben, magas hőmérsékleten egy jó nukleo- 60 fülel egyetlen reakcióban hasítjuk az észtert és dekarboxilezzük a 7-es helyzetben lévő, nemkívánatos savcsoportot, vagy pedig külön lépésben elszappanosítást végzünk, majd réz/kinolin rendszerrel hajtjuk végre a dekarboxilezést. A 4-es pozícióban lévő metil-tio-csoportot egy megfelelő aminnal helyettesítve a kívánt furano[2,3-d/pirimidin-származékokat nyerjük.
HU 221 741 Bl
17. reakcióvázlat: Az előnyös vegyületek 31. csoportjának előállítása {[2,3-d] izomerek}
1. HC(OEt )3 /Ac2O
->
2. HgS
3. MeI/Et3N
1. E +
2. (redukció) s
3. Ar(CH2)nNH2
4. (alkilezés)
A pirrol[2,3-űf/pirimidin kialakítása érdekében a 2amino-3-ciano-pirrolra ismert módszerek alkalmazásával egy pirimidingyűrűt ciklizálunk. A tioxocsoport aktiválása után helyettesítéssel visszük be a molekulába a 25 kívánt oldalláncot, majd adott esetben elektrofíl szubsztitúciót hajtunk végre a pirrolgyürün.
31. Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0 vagy 1, és az utóbbi esetben R1 jelentése hidrogénatom, az aro- 30 más gyűrű adott esetben szubsztituált fenilcsoport, valamint A és B együttes jelentése nitrogénatom, ugyanakkor D és E jelentése szénatom, vagy pedig A és B jelentése szénatom, ugyanakkor D és E együttes jelentése nitrogénatom, és R4 vagy R1 2 3 jelentése hidrogénatom;.
1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos afckoxicsoport, aminocsoport, mono- vagy di(rövid szén- j láncú alkil)-amino-csoport. 1 • f218. reakcióvázlat: Az előnyös vegyületek 31. csoportjának előállítása {[3,2-d] izomerek} 35
1. HC(OEt)3, H +
2. (COC1)2/DMF
->
3. Ar(CH2)nNH2
K3C'
3. (alkilezós)
A pirrolo[3,2-<//pirimidin előállítása érdekében a 6- 55 pirimidinon savasított 4-metilcsoportját ismert módon ortoformiáttal kondenzáljuk, és így a megfelelő pirrolo-pirimidint nyerjük. Az oldalláncot standard módszerekkel, például az 1. reakcióvázlaton bemutatott eljárás alkalmazásával bevezetjük a molekulába, majd a 60 fentiekben ismertetett standard elektrofil reakciók útján kialakítjuk az R4 szubsztituenst.
A legelőnyösebb találmány szerinti megoldások összefoglalása
1. A legelőnyösebb találmány szerinti megoldások egyikének értelmében X jelentése iminocsoport, n érté19
HU 221 741 Bl ke 0, az aromás gyűrű 3-bróm-fenil-csoport, B, D és E jelentése szénatom, A jelentése nitrogénatom, és R4 jelentése aminocsoport.
2. A legelőnyösebb találmány szerinti megoldások egyikének értelmében X jelentése iminocsoport, n érté- 5 ke 0, az aromás gyűrő 3-bróm-fenil-csoport, B, D és E jelentése szénatom, A jelentése nitrogénatom, és R4 jelentése metil-amino-csoport.
3. A legelőnyösebb találmány szerinti megoldások egyikének értelmében X jelentése iminocsoport, n érté- 10 ke 0, az aromás gyűrű 3-bróm-fenil-csoport, B, D és E jelentése szénatom, A jelentése nitrogénatom, és R4 jelentése dimetil-amino-csoport.
4. A legelőnyösebb találmány szerinti megoldások egyikének értelmében X jelentése iminocsoport, n érté- 15 ke 0, az aromás gyűrű 3-nitro-fenil-csoport, A, D és E jelentése szénatom, B jelentése nitrogénatom, és R4 jelentése aminocsoport.
5. A legelőnyösebb találmány szerinti megoldások egyikének értelmében X jelentése iminocsoport, n érté- 20 ke 0, az aromás gyűrű 3-bróm-fenil-csoport, A, D és E jelentése szénatom, B jelentése nitrogénatom, és R4 jelentése aminocsoport.
6. A legelőnyösebb találmány szerinti megoldások egyikének értelmében X jelentése iminocsoport, n érté- 25 ke 0, az aromás gyűrű 4-bróm-fenil-csoport, A, D és E jelentése szénatom, B jelentése nitrogénatom, és R4 jelentése aminocsoport.
7. A legelőnyösebb találmány szerinti megoldások egyikének értelmében X jelentése iminocsoport, n érté- 30 ke 0, az aromás gyűrű 3-(trifluor-metil)-fenil-csoport,
A, D és E jelentése szénatom, B jelentése nitrogénatom, és R4 jelentése aminocsoport.
8. A legelőnyösebb találmány szerinti megoldások egyikének értelmében X jelentése iminocsoport, n érté- 35 ke 0, az aromás gyűrű 3-bróm-fenil-csoport, A, D és E jelentése szénatom, B jelentése nitrogénatom, és R4 jelentése acetil-amino-csoport.
9. A legelőnyösebb találmány szerinti megoldások egyikének értelmében X jelentése iminocsoport, n érté- 40 ke 1, az aromás gyűrű fenilcsoport, A, D és E jelentése szénatom, és B jelentése nitrogénatom.
10. A legelőnyösebb találmány szerinti megoldások egyikének értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 1, az aromás gyűrű fenilcsoport, A, D és E jelentése 45 szénatom, B jelentése nitrogénatom, és R4 jelentése acetil-amino-csoport.
11. A legelőnyösebb találmány szerinti megoldások egyikének értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0, az aromás gyűrű 3-bróm-fenil-csoport, A, B és E 50 jelentése szénatom, D jelentése nitrogénatom, és R3 jelentése klóratom.
12. A legelőnyösebb találmány szerinti megoldások egyikének értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0, az aromás gyűrű 3-bróm-fenil-csoport, A, B és E 55 jelentése szénatom, D jelentése nitrogénatom, és R3 jelentése metoxicsoport.
13. A legelőnyösebb találmány szerinti megoldások egyikének értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0, az aromás gyűrű 3-bróm-fenil-csoport, A, B és E 60 jelentése szénatom, D jelentése nitrogénatom, és R3 jelentése metil-amino-csoport.
14. A legelőnyösebb találmány szerinti megoldások egyikének értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0, az aromás gyűrű 3-bróm-fenil-csoport, A, B és E jelentése szénatom, D jelentése nitrogénatom, és R3 jelentése dimetil-amino-csoport.
15. A legelőnyösebb találmány szerinti megoldások egyikének értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0, az aromás gyűrű 3-bróm-fenil-csoport, D és E jelentése szénatom, valamint A és B együttes jelentése kénatom.
16. A legelőnyösebb találmány szerinti megoldások egyikének értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 1, az aromás gyűrő fenilcsoport, D és E jelentése szénatom, valamint A és B együttes jelentése kénatom.
17. A legelőnyösebb találmány szerinti megoldások egyikének értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0, az aromás gyűrő 3-bróm-fenil-csoport, A és B jelentése szénatom, valamint D és E együttes jelentése kénatom.
18. A legelőnyösebb találmány szerinti megoldások egyikének értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0, az aromás gyűrű 3-bróm-fenil-csoport, A, B és E jelentése szénatom, D jelentése nitrogénatom, és R3 jelentése piperidinocsoport.
19. A legelőnyösebb találmány szerinti megoldások egyikének értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0, az aromás gyűrű 3-bróm-fenil-csoport, A, D és E jelentése szénatom, B jelentése nitrogénatom, és R4 jelentése fluoratom.
20. A legelőnyösebb találmány szerinti megoldások, egyikének értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0, az aromás gyűrű 3-bróm-fenil-csoport, A, D és E jelentése szénatom, B jelentése nitrogénatom, és R4 jelentése aminocsoport.
21. A legelőnyösebb találmány szerinti megoldások egyikének értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0, az aromás gyűrű 3-bróm-fenil-csoport, A, D és E jelentése szénatom, B jelentése nitrogénatom, és R4 jelentése metil-amino-csoport.
22. A legelőnyösebb találmány szerinti megoldások egyikének értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0, az aromás gyűrű 3-bróm-fenil-csoport, A, D és E jelentése szénatom, B jelentése nitrogénatom, és R4 jelentése dimetil-amino-csoport.
23. A legelőnyösebb találmány szerinti megoldások egyikének értelmében X jelentése metil-imino-csoport, n értéke 0, az aromás gyűrű 3-bróm-fenil-csoport, A, D és E jelentése szénatom, B jelentése nitrogénatom, és R4 jelentése metil-amino-csoport.
24. A legelőnyösebb találmány szerinti megoldások egyikének értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0, az aromás gyűrű 3-bróm-fenil-csoport, A, D és E jelentése szénatom, B jelentése nitrogénatom, és R4 jelentése metoxicsoport.
25. A legelőnyösebb találmány szerinti megoldások egyikének értelmében X jelentése iminocsoport, n értéke 0, az aromás gyűrű 3-bróm-fenil-csoport, A, B és D jelentése szénatom, E jelentése nitrogénatom, és R4 jelentése fluoratom.
HU 221 741 Bl
Biológia
A találmány szerinti vegyületek a humán epidermális növekedésifaktor-receptor tirozin-kináznak, valamint az epidermális növekedésifaktor-receptor család más tagjainak, köztük az Erb-B2, az Erb-B3 és az Erb- 5 B4 receptorkináznak potens és szelektív inhibitorai; a vegyületek alkalmasak az emlősökben előforduló proliferatív betegségek kezelésében történő felhasználásra. Ezek az inhibitorok gátolják a mitogenezist a sejtekben azokban az esetekben, ahol a mitogenezist a receptorki- 10 názok ezen családjának egy vagy több tagja irányítja. Normális sejtek esetén erre akkor lehet szükség, ha a mitogenezis megakadályozása a kívánatos, például azokban a sejtekben, ahol ennek a kinázcsaládnak a túlzott expressziója vagy mutációja okoz transzformációt, 15 például a gyógyíthatatlan mellrák esetén, ahol az EGFR, az Erb-B2 és az Erb-B3 túlzott expressziója vagy az Erb-B2-nek a NEU onkoproteinné történő mutációja a celluláris transzformációnak az egyik leglényegesebb tényezője. Mivel az előnyös vegyületek nem túl- 20 zottan citotoxikusak és az epidermális növekedésifaktor-receptor kináz családdal szembeni nagy specifitásuk következtében nem mutatnak potens növekedésgátló tulajdonságokat, a vegyületek sokkal tisztább toxicitási profillal rendelkeznek, mint a legtöbb rákellenes 25 és antiproliferatív hatóanyag. A vegyületeknek a jelenleg alkalmazott rákellenes hatóanyagokétól nagymértékben eltérő hatásmódjuk lehetőséget nyújt arra, hogy a vegyületeket több hatóanyaggal végzett gyógyászati kezelésekben alkalmazzuk, ahol a jelenleg hozzáférhe- 30 tő hatóanyagokkal szinergetikus hatás várható.
A találmány szerinti vegyületek nagy affinitással kötődnek a kináz adenozin-trifoszfát (ATP) kötőhelyén, így az epidermális növekedésifaktor-receptor tirozin-kináz nagyon hatásos, reverzibilis inhibitorai. Ezek a ve- 35 gyületek az enzim tirozin-kináz-aktivitása szempontjából igen jelentős, 10 mikromól és 50 mikromól közötti ICjo-értékekkel rendelkeznek; ezeket az értékeket egy olyan kisérlet során nyertük, amelyben egy ismert epidermális növekedésifaktor-receptor foszforilációs 40 szubsztrát, a PLCgammal protein foszforilációs helyéről származó peptid foszforilációját vizsgáltuk. Az adatokat az 1. táblázatban mutatjuk be. Ahol egyébre nem hivatkozunk, a %-ok tömeg%-ot jelentenek.
Biológiai adatok Anyagok és módszerek
Az epidermális növekedésifaktor-receptor tirozin-kináz tisztítása
A humán epidermális növekedésifaktor-receptor ti- 50 rozin-kinázt az alábbi módszerrel epidermális növekedésifaktor-receptort túlexpresszáló, A431 humán epidermoid karcinómasejtekből izoláltuk. A sejteket forgó hengerekben és olyan, 50% Dulbecco’s Modifíed Eagle és 50% HAM F-12 (Gibco) tápközegben te- 55 nyésztettük, amely 10% magzati borjúszérumot tartalmazott. Kétszeres mennyiségű pufferben hozzávetőleg 109 sejtet lizáltunk; az alkalmazott puffer a következőket tartalmazta: 20 mM 2-(4-(2-hidroxi-etil)-l-piperazinil)-etánszulfonsav (HEPES) (pH 7,4), 5 mM éti- 60 lénglikol-bisz(2-amino-etil)-éter-N,N,N,,N’-tetraecetsav, 1% Triton X-100,10% glicerin, 0,1 mM nátriumortovanadát, 5 mM nátrium-fluorid, 4 mM pirofoszfát, 4 mM benzamid, 1 mM ditiotreit, 80 pg/ml aprotínin, 40 pg/ml leupeptin és 1 mM fenil-metánszulfonil-fluorid. Tíz percen keresztül 25 000 xg érték mellett végzett centrifügálás után a felülúszót 2 órán keresztül 4 °C hőmérsékleten 10 ml olyan búzacsira-agglutínin Sepharose-zal ekvilibráltuk, amelyet előzetesen ekvilibrációs pufferrel ekvilibráltunk (az ekvilibrációs puffer a következőket tartalmazta: 50 mM HEPES, 10% glicerin, 0,1% Triton X-100 és 150 mM nátrium-klorid, pH 7,5). A szennyező proteineket az ekvilibrációs pufferrel készített 1 M nátrium-klorid-oldattal lemostuk a gyantáról, ezt követően az enzimet az ekvilibrációs pufferrel készített 0,5 M /V-acetil-l-D-glükózamin-oldattal, majd 1 mM karbamidoldattal eluáltuk. Az enzimet 0,1 mg/ml epidermális növekedésifaktorkoncentrációval eluáltuk. A Coomassie blue festéses poliakrilamid-gélelektroforézis alapján a receptor homogénnek tűnt.
Az ICS0-értékek meghatározása
Az ICjo-értékek meghatározása érdekében végzett enzimvizsgálatokat 0,1 ml össztérfogatban hajtottuk végre; ez a mennyiség a következőket tartalmazta: 25 mM HEPES (pH 7,4), 5 mM magnézium-klorid, 2 mM mangán(ü)-klorid, 50 pM nátrium-vanadát, 5-10 ng epidermális növekedésifaktor-receptor tirozin-kináz, 200 pM szubsztrát peptid {Ac-Lys-His-Lys-Lys-Leu-Ala-GluGly-Ser-Ala-Tyr472-Glu-Glu-Val-NH2; a Tyr472 a PLC (foszfolipázC)-gamma 1-ben lévő, az epidermális növekedésifaktor-receptor tirozin-kmáz által foszforilált négy tirozin egyike [Wahl, Μ. I., Nishibe, S., Kim, J. W., Kim, H., Rhee, S. G., Carpenter, G., J. Bioi. Chem., 265, 3944-3948 (1990)]; az ezt a helyet körülvevő enzimszekvenciából származó peptidek az enzim kiváló szubsztrátjai}, 1 pCi [32P]ATP-t tartalmazó 10 pM ATP. Az inkubálást 10 percen keresztül szobahőmérsékleten végeztük. A reakciót 2 ml 75 mM foszforsav hozzáadásával leállítottuk, majd a peptid megkötése érdekében a keveréket 2,5 cm-es foszfocellulóz szűrőn juttattuk keresztül. A szűrőt 75 mM foszforsavval ötször mostuk, majd 5 ml szcintillációs folyadékkal (Ready gél Beckman) együtt egy ampullába helyeztük
3fc
1. táblázat
Az epidermális növekedésifaktor-receptor tirozin-kináz gátlása
A példa száma | EGFR1CM |
1. | 8pM |
2. | 3,6 pM |
3. | 1,1 pM |
4. | 225 nM |
5. | 1,9 pM |
6. | 7,6 nM |
7. | 3,1 nM |
HU 221 741 BI
1. táblázat (folytatás)
A példa száma | EGFRICjo |
8. | 9,6 nM |
9. | 405 nM |
10. | 6,1 μΜ |
11. | 194 nM |
12. | 13 nM |
13. | 250 nM |
14. | 70 nM |
15. | 134 nM |
16. | 3,7 μΜ |
17. | 1,55 μΜ |
18. | 173 nM |
19. | 1,8 μΜ |
20. | 4,9 μΜ |
21. | 1,25 μΜ |
22. | 39 ηΜ |
23. | 840 ηΜ |
24. | 123 ηΜ |
25. | 377 ηΜ |
26. | 241 ηΜ |
27. | 10 ηΜ |
28. | 94 ηΜ |
29. | 262 ηΜ |
30. | 10 μΜ |
31. | 15 ηΜ |
32. | 4,7 μΜ |
33. | 4,7 μΜ |
34. | 91 ρΜ |
35. | 3,1 ηΜ |
36. | 29 ηΜ |
37. | 39 ηΜ |
38. | 71 ηΜ |
39. | 590 ηΜ |
40. | 578 ηΜ |
41. | 220 ηΜ |
42. | 226 ηΜ |
43. | 10 μΜ |
44. | 10 μΜ |
45. | 2,87 μΜ |
46. | 1,42 μΜ |
47. | 1,67 μΜ |
48. | 1,0 μΜ |
49. | 2,5 μΜ |
50. | 10 μΜ |
51. | 1,95 μΜ |
A példa száma | EGFRIC50 |
52. | 8 μΜ |
53. | 1,8 μΜ |
54. | 100 ηΜ |
55. | 400 ηΜ |
56. | 110 ηΜ |
57. | 124 ηΜ |
58. | 40 ηΜ |
59. | 2,6 ηΜ |
60. | 8ρΜ |
61. | 6ρΜ |
62. | 6,1 μΜ |
63. | 6,1 μΜ |
64. | 11 ηΜ |
65. | 5,1 μΜ |
66. | 190 ηΜ |
67. | 6,1 μΜ |
68. | 263 ηΜ |
69. | 7,0 μΜ |
70. | 473 ηΜ |
71. | ΙΙηΜ |
72. | 35 ηΜ |
73. | 36 ηΜ |
74. | 11,5 μΜ |
75. | 55 ηΜ |
76. | 10 μΜ |
77. | 39 ηΜ |
78. | 670 ηΜ |
79. | 6,7 ηΜ |
£40 Sejtek
Swiss 3T3 égése fibroblasztokat, A431 humán epidermoid karcinómasejteket, MCF-7 sejteket (Michigan Cancer Foundation humánemlőkarcinóma-sejtek), SK-MB-231 és MDA-MB-468 sejteket (humánemlő45 karcinóma-sejtek) szereztünk be a következő helyről: American Type Culture Collection, Rockville, Maryland, Amerikai Egyesült Államok. A sejteket 10% magzati borjúszérumot tartalmazó 50:50 arányú DMEM (Dulbecco’s modified eagle medium)/F12 (Gibco/BRL) kö50 zegben monorétegek fonnájában tartottuk fenn. Kondicionált médium előállítása érdekében MDA-MB-231 sejteket egy 850 cm^es forgó hengerben konfluenssé válásig tenyésztettünk, majd a közeget 50 ml szérummentes médiummal helyettesítettük. Három nappal később a kon55 dicionált médiumot eltávolítottuk, részletekben lefogyasztottuk, majd heregulinforrásként az Erb-B2, az Erb-B3 és az ΕΛ-Β4 stimulálására használtuk.
Antitestek
A foszfotirozinon létrehozott monoklonális antites60 teket a következő helyről szereztük be: Upstate BioI
HU 221 741 Bl technology, Inc., Laké Piacid, New York, Amerikai Egyesült Államok. Az anti-PP39iun (antitest a transzkripciós d-jun faktorra; 39 kDalton molekulatömegű foszfoprotein) és az anti-EGF receptorantitestek beszerzési helye a következő volt: Oncogene 5 Science, Uniondale, New York, Amerikai Egyesült Államok.
Immunprecipitáció és Westem-blot (fehérjekimutatás)
A sejteket 100 mm-es Petri-csészékben (Corning)
100%-os konfluenciáig növesztettük. A sejteket 5 per- 10 cen keresztül 20 ng/ml EGF-fel (epidermális növekedési faktorral), PDGF-fel (thrombocytaeredetű növekedési faktorral) vagy bFGF-fel (alap fibroblaszt növekedési faktorral) vagy pedig 1 ml MDA-MB-231 sejtekről nyert kondicionált médiummal kezeltük, majd a médiu- 15 mot eltávolítottuk, majd a monoréteget átkapartuk 1 ml jéghideg lízispufferbe [50 mM HEPES (pH 7,4),
150 mM nátrium-klorid, 10% glicerin, 1% Tritin X-100,1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 10 mM nátriumpirofoszfát, 30 mM p-nitro-fenil-foszfát, 1 mM or- 20 tovanadát, 50 mM nátrium-fluorid, 1 mM fenil-metánszulfonil-fluorid, 10 pg/ml aprotinin és 10 pg/ml leupeptin]. A lizátumot egy mikrofugacsőbe (a mikrofúga olyan, kisméretű centrifuga, amely 1-2 mles centrifúgacsöveket fogad be) helyeztük, majd 15 per- 25 cen keresztül jégen hagytuk ülepedni, ezt követően pedig lOOOOxg mellett 5 percen keresztül centrifúgáltuk. A felülúszót egy tiszta mikrofúgacsőbe helyeztük, majd a kiválasztott mintákhoz hozzáadtunk 5 pg antitestet. A csöveket 2 órán keresztül 4 °C hőmérsékle- 30 ten forgattuk, ezt követően hozzáadtunk 25 pl protein A Sepharose-t, majd a forgatást legalább további két órán át folytattuk. A protein A Sepharose-t öt alkalommal mostuk [mosófolyadék: 50 mM HEPES (pH 7,5),
150 mM nátrium-klorid, 10% glicerin és 0,02% nát- 35 rium-azid]. A precipitátumokat 30 pl Laemmli-pufferrel [Laemmli, Natúré, 727, 680-685 (1970)] felszuszpendáltuk, 5 percen keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítettük, majd a felülúszó előállítása érdekében centrifúgáltuk. Teljes sejtextraktumokat állítot- 40 tünk elő oly módon, hogy a hatlyukú lemezek lyukaiban növesztett sejteket átkapartuk 0,2 ml forró Laemmli-pufferbe. Az extraktumot mikrofúgacsőbe helyeztük, majd 5 percen keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítettük. Az immunprecipitációból nyert felülúszó 45 teljes mennyiségét vagy a teljes sejtextraktum 35 plnyi mennyiségét egy 4-20%-os poliakrilamidgélre vittük, majd Laemmli módszere [Laemmli, Natúré, 727, 680-685 (1970)] szerint elektroforézist hajtottunk végre. A gélben lévő proteineket elektroforetikus úton a 50 nitro-cellulózhoz juttattuk, és a membránt egyszer mostuk [10 mM Tris-puffer (pH 7,2), 150 mM nátrium-klorid, 0,01% azid (TNA)], majd egy éjszakán át 5% bovin-szérumalbumint és 1% ovalbumint tartalmazó TNA-ban (blokkolópufferben) blokkoltuk. A memb- 55 ránt a primer antitesttel (1 pg/ml blokkolópuffer) órán keresztül átitattuk, majd két alkalommal egymást követően TNA-val, 0,05% Tween-20-at és 0,05% Nonidet Ρ-40-et (kereskedelmi forgalomban kapható detergens) tartalmazó TNA-val, végül ismét TNA-val 60 mostuk. A membránokat ezt követően 2 órán keresztül
0,1 pCi/ml [125I]-protein A-t tartalmazó blokkolópufferben inkubáltuk, majd a fentieknek megfelelően ismételten mostuk. Miután a foltok megszáradtak, a membránokat filmkazettába töltöttük, majd 1-7 napon keresztül X-AR röntgensugárfilmre exponáltuk A protein A egy olyan, bakteriális protein, amely specifikusan kötődik bizonyos IgG altípusokhoz, és így jól alkalmazható antitest-antigén komplexek kötésére és izolálására.
Northem-blot
A teljes celluláris RNS-t izoláltuk a kezeletlen kontroll, valamint kezelt Swiss 3T3 sejtekből; ennek során RNAzol-B-t (a Tel Test Inc. védjegye, amely az RNS szövetekből történő izolálására alkalmazott készletet jelöl) alkalmaztunk, és követtük a gyártó által ismertetett utasításokat. Az RNS 40-50 pg mennyiségét 1%-os agarózgélre vittük, majd 65 volt feszültség mellett 3-4 órán keresztül elektroforézist végeztünk. A gélben lévő RNS-t kapilláris hatás úján egy nejlonmembránra (Hybond-N, Amersham) juttattuk át. A 40 mer c-jun próbát T4 nukleotid kináz (Promega) alkalmazásával p2P]ATP-vel végjeleztük, majd egy G25 Sephadex oszlopon tisztítottuk, annak az eljárásnak megfelelően, amelyet a szállító, az Oncogene Science (Uniondale,
New York, Amerikai Egyesült Államok) utasításba adott. Egy éjszakán át 65 °C hőmérsékleten hibridizá- ciót hajtottunk végre. (A c-jun egy kezdeti transzkrip- ? J ciós faktor; a c-jun az AP-1 egyik komponense, mig az j
AP-1 másik összetevője a FOS.) *.
A növekedési faktor által közvetített mitogenezis ί
Swiss 3T3 fibroblasztokat 24 lyukú (1,7 x 1,6 cm, la- t pos fenekű) lemezeken 90-100%-os konfluenciáig nő- í vesztettünk, és a növekedést szérummentes közegben | órán keresztül megállítottuk. A növekedési faktorok | hozzáadása előtt két órával az egyedi lyukakba bemér- ϊ tűk a hatóanyagot, majd ezt követően a sejteket | ng/ml EGF, PDGF vagy bFGF, illetve 10%-os szérum hatásának tettük ki 24 órán keresztül. Az egyes lyukakhoz hozzáadtunk 2 pCi [metil-3H]timidint, majd °C hőmérsékleten 2 órán keresztül inkubációt végeztünk. A sejteket tripszinizáltuk, üvegszálas szűrőn kiszűrtük, ötször 2 ml jéghideg, 15%-os triklór-ecetsavoldattal (TCA) mostuk, szárítottuk, és ezt követően » ml szcintillációs folyadékkal (Ready gél, Beckman,
Irvine, California, Amerikai Egyesült Államok) együtt egy szcintillációs ampullába helyeztük. A radioaktivitást egy Beckman LS 6800 szcintillációs számlálóval határoztuk meg.
A növekedésgátlás vizsgálata ~
2x10* sejtet 24 lyukú (1,7x1,6 cm, lapos fenekű) 1 lemezeken a hatóanyagot különböző koncentrációkban tartalmazó vagy hatóanyagot nem tartalmazó 2 ml médiumba oltottuk. A lemezeket nedvesített, 5% széndioxidot tartalmazó levegőatmoszférában 3 napon keresztül 37 °C hőmérsékleten inkubáltuk. A sejmöveke- i dést Coulter Model AM elektronikus sejtszámláló * (Coulter Electronics, Inc., Hialeah, Florida, Amerikai ’
Egyesült Államok) alkalmazásával végzett sejtszámlá- .
lássál határoztuk meg.
HU 221 741 Bl
Az EGF-indukált autofoszforiláció gátlása A431 epidermoid karcinómasejtekben és a kondicionált médium által indukált autofoszforiláció gátlása SK-BR-3 emlótumorsejtekben a találmány szerinti vegyületek alkalmazása esetén
A példa száma | EGFRICjo nM | A431IC50 nM | SK-BR-3 ICjgnM |
4. | 225 | >1000 | >10 000 |
6. | 7,6 | 53 | 2 660 |
7. | 3,1 | 20 | 100 |
8. | 9,6 | 32 | 71 |
22. | 39 | 252 | -1 500 |
27. | 10 | 110 | -800 |
59. | 2,6 | 12 | <10 |
60. | 0,008 | 13 | <10 |
61. | 0,006 | 21 | 39 |
70. | 11 | 124 | <10 |
74. | 55 | >1000 | >1 000 |
A tirozin-kináz inhibitorok antiproliferativ tulajdonságai [ICS0(nM)J
60. példa | 61. példa | |
B104-1-1 | 2100 | 1000 |
SK-BR-3 | 600 | 900 |
MDA-468 | 3 000 | 12 000 |
ISIST
B104-1-1: neu onkogénnel transzfektált NIH-3T3 egér fibroblasztok [Stem et al., Science, 234, 321-324 (1987)]
SK-BR-3: Erb-B2-t és Erb-B3-at túlexpresszáló humán emlőkarcinóma
MDA-468: epidennális növekedésifaktor-receptort túlexpresszáló humán emlőkarcinóma
A kísérleti részben ismertetettek szerint kifejlesztett fenti gélek azt igazolják, hogy a találmány szerinti vegyületek hatásosan blokkolnak bizonyos EGF-stimulált, mitogénjelző eseményeket a teljes sejtben. A gélek bal oldalán feltűntetett számok a kilodalton egységekben megadott molekulatömeg-standardok helyzetét jelzik. A kontrollként jelzett sáv a növekedési szignál EGF-stimuláció nélküli expressziójának nagyságát mutatja, míg az EGF (vagy PDGF vagy b-FGF) jelzésű sáv esetén a növekedési faktor által stimulált szignál nagysága látható. A további sávok az adott hatóanyag meghatározott mennyiségeinek a növekedési faktor által stimulált aktivitásra gyakorolt hatását mutatják be; megállapítható, hogy a találmány szerinti vegyületek az epidennális növekedésifaktor-receptor tirozin-kináz-aktivitást gátló képességük révén jelentős hatást fejtenek ki a teljes sejtekben.
A 40. példa szerinti eljárással előállított vegyülettel készített gél (7. ábra) olyan c-jun mRNS-t mutat, amelyet a c-jun esetén egy specifikus, radioizotóppal jelzett
RNS-mintával hibridizáltunk. A gél azt bizonyítja, hogy az EFG, PDGF és b-FGF növekedési faktorok Swiss 3T3 sejtekben stimulálják a c-jun-tennelést, továbbá hogy a 40. példa szerinti vegyület az EGF-stimulált sejtekben blokkolja ezt a c-jun-termelést, de a PDGF- vagy b-FGF-stimulált sejtekben nem történik a vegyület hatására hasonló blokkolás.
A 40. példa szerinti vegyület hatása a p39c-Jun növekedési faktor által közvetített expressziójára
A gél az EGF, PDGF és b-FGF növekedési faktor által a Swiss 3T3 sejtekben indukált c-jun mennyiségét mutatja, amelyet egy anti-c-jun-specifikus monoklonális antitesttel határoztunk meg. A gél azt bizonyítja, hogy a 40. példa szerinti eljárással előállított vegyület az EGF általi stimuláció esetén képes Swiss 3T3 sejtekben a c-jun expressziójának blokkolására, de pDGFvagy b-FGF-stimuláció esetén a vegyület nem alkalmas hasonló blokkolás kiváltására.
Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a jelen leírásban ismertetett vegyületeket - a vegyületek aktivitásának fokozása érdekében - más komponensekkel kombinálva is felhasználhatjuk. Az ilyen további komponensek antineoplasztikus anyagok, amilyen például a doxorubicin, a taxol, a cisz-platin stb.
Azt találtuk, hogy a jelen leírásban ismertetett vegyületek mind az Erb-B2, mind pedig az Erb-B4 receptort; gátolják, és igy - előnyösen a fentiekben említett antineoplasztikus szerekkel kombinálva - szignifikáns, mértékben fokozott klinikai aktivitással rendelkeznek. .
(Lásd továbbá az 1-17. ábrán látható eredményeket.)
Az alábbi általános képletekkel néhány előnyös molekulaszerkezetet mutatunk be:
Példaszám | Z |
4. | fluoratom |
6. | -nh2 |
7. | -NHCH3 |
8. | -N(CH3)2 |
Példa gzAm | Z | &2 |
22. | -nh2 | -no2 |
27. | -nh2 | Br |
HU 221 741 Bl
Példaszám | Z | Rz |
59. | -OCHj | Br |
60. | -NHCHj | Br |
61. | -N(CHJ | Br |
Kémiai kísérletek
Az alábbiakban az előnyös találmány szerinti megoldásokat ismertetjük; amennyiben másképpen nem jelezzük, valamennyi hőmérsékleti értéket Celsius-fok (°C) egységben adjuk meg, valamint a részek és száza- 20 lékok tömegrészeket, illetve tömegszázalékokat jelentenek.
1. példa
4-Anilino-pirido[3,2-d]pirimidin-mezilát 25
3H-Pirido[3,2-dJpirimidin-4-on
2,00 g (9,91 mmol) 6-klór-3-nitro-pikolinamid 100 ml 1:1 térfogatarányú etil-acetát/metanol oldószereleggyel készített oldatát 0,40 g 5 tömeg%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében 413,7 kPa 30 (60 psi) nyomás alatt 6 napon keresztül hidrogéneztük, miközben a 2. és a 4. nap után friss katalizátort adtunk a reakciókeverékhez. Ezt követően a katalizátort kiszűrtük, majd a szűrletet szárazra pároltuk. Ennek eredményeként narancssárga olaj formájában a 3-amino-piko- 35 linamidot nyertük. A vegyületet közvetlenül felhasználtuk a következő lépésben. A nyersterméket keverés közben 42 órán keresztül 50 ml etil-ortoformiáttal visszafolyatás mellett forraltuk. A reakció során egy cserszínű csapadék képződött Lehűtés után a szilárd anyagot ki- 40 szűrtük, petroléterrel alaposan mostuk, majd vákuum alatt szárítottuk. Ennek eredményeként 1,27 g mennyiségben (87%-os kitermeléssel) nyertük a 3/7-pirido[3,2-d/pirimidin-4-ont. Olvadáspont: 343-345 °C [Price, C. C. and Curtin, D. Y., J. Amer. Chem. Soc., 45 68, 914 (1946): 346-347 °C].
4-Klór-pirido[3,2-d]pirimidin
1,00 g (6,80 mmol) fenti pirimidinon és 30 ml foszforil(V)-klorid (POC13) szuszpenzióját 4 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd csökkentett 50 nyomás alatt szárazra pároltuk a reakciókeveréket.
A maradékot megosztottuk metilén-diklorid és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között, majd a szerves fázist szokásos módon feldolgoztuk. Ennek eredményeként cserszínű, szilárd anyag forrná- 55 jában és 0,97 g mennyiségben (86%-os kitermeléssel) nyertük a 4-klór-pirido[3,2-</7pirimidint. Olvadáspont: 335 °C (bomlás közben). A terméket további jellemzés nélkül használtuk fel a következő lépésben. 60
4-Anilino-pirido[3,2-d]pirimidin-mezilát mg (0,5 mmol) 4-klór-pirido[3,2-űf/pirimidin, mg (0,6 mmol) anilin és 62 mg (0,6 mmol) trietilamin 2 ml etanollal készített oldatát keverés közben nitrogénatmoszféra alatt 2 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A nyers reakciókeveréket preparatív rétegkromatográfiás szilikagéllemezen tisztítottuk, amelynek során eluensként 3:97 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. A legnagyobb sávot extraháltuk, majd csökkentett nyomás alatt szárazra pároltuk. A szilárd maradékot feloldottuk 5 ml acetonban, az oldatot szűrtük, majd mozgatás közben lassan 32 pl (0,5 mmol) metánszulfonsavat adtunk hozzá. A csapadékot vákuumszűréssel kiszűrtük, acetonnal átöblítettük, majd vákuumkemencében szárítottuk. Ennek eredményeként fénytelen, sárga tűs kristályok formájában és 91 mg mennyiségben (57%-os kitermeléssel) nyertük a 4-aniIino-pirido[3,2-<//pirimidinmezilátot.
‘H-NMR (DMSO): δ 11,75 (enyhén széles s, IH), 9,11 (dd, J=l,5 Hz, J=4,3 Hz, IH), 8,97 (s, IH), 8,32 (dd, J=l,5 Hz, J=8,4 Hz, IH), 8,12 (dd, J=4,3 Hz, 8,5 Hz, IH), 7,88 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,49 (t, J=8,0 Hz, 2H), 7,32 (t, J=7,0 Hz, IH), 2,34 (s,3H).
2. példa
4-(Benzil-amino)-pirido[3,2-d]pirimidm
0,10 g (0,60 mmol) frissen előállított 4-klór-pirido[3,2-<//pirimidin (a vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással állítottuk elő) és 0,13 ml (1,20 mmol)·, benzil-amin 15 ml, nyomnyi mennyiségű tömény sósavat tartalmazó 2-propanollal készített oldatát 30 percen keresztül 50 °C hőmérsékleten melegítettük, majd szárazra pároltuk. A maradékot megosztottuk víz és etilacetát között, majd a szerves fázist szokásos módon feldolgoztuk. Ezt követően a maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként először etilacetátot, majd 1:9 térfogatarányúmetanol/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,11 g mennyiségben (77%-os kitermeléssel) nyertük a 4-(benzil-amino)-pirido[3,2-d/pirimidint.
‘H-NMR (CDClj: δ 8,67 (s, IH), 6,50 (dd, J=4,3 Hz,
J=l,5 Hz, IH), 8,10 (dd, J=8,5 Hz, J=l,5 Hz, IH), 7,63 (dd, J=8,8 Hz, J=4,3 Hz, IH), 7,55 (széles s, IH), 7,41-7,29 (m, 5H), 4,86 (d, J=5,9 Hz, 2H).
3. példa
4-(3-Bróm-anilino)-pirido[3,2-d]pirimidin
4-Klór-pirido[3,2-ú?/pirimidin (a vegyületet az 1.
példában ismertetett eljárással állítottuk elő) és 3bróm-anilin nyomnyi mennyiségű tömény sósavat tartalmazó 2-propanollal készített oldatát 30 percen keresztül 50 °C hőmérsékleten melegítettük. A terméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek eredményeként 87%-os kitermeléssel nyertük a 4-(3-brómanilino)-pirido[3,2-J/pirimidint.
‘H-NMR (CDClj: δ 9,19 (széles s, IH), 8,83 (s, IH), 8,80 (dd, J=4,3 Hz, J=l,5 Hz, IH), 8,29 (széles s, IH), 8,19 (dd, J=8,5 Hz, J=l,5 Hz, IH), 7,83 (m,
HU 221 741 Bl
IH), 7,76 (dd, J=8,5 Hz, J=4,3 Hz, IH), 7,29-7,27 (m,2H).
4. példa
4-(3-Bróm-anilino)-6-fluor-pirido[3,2-d]pirimidin
2-Ciano-6-fluor-3-nitro-piridin
10,0 g (0,054 mól) 2-ciano-6-klór-3-nitro-piridin [Colbry, N. L„ Elslager, E. F., Werbel, L. M., J. Hét. Chem., 21,1521-1525 (1984)], 9,48 g (0,163 mól) kálium-fluorid és 200 ml acetonitril keverékét 18 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd a reakciókeveréket vízre öntöttük és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves extraktumot vízzel mostuk és szokásos módon feldolgoztuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 3:7 térfogatarányú etil-acetát/petroléter oldószerelegyet alkalmaztunk. Az oldószerek csökkentett nyomás alatt végzett eltávolítása után 7,2 g mennyiségben (79%-os kitermeléssel) nyertük a 2-ciano-6-fluor-3-nitro-piridint. Ή-NMR (CDClj): δ 8,79 (dd, J=9,0 Hz, J=6,0 Hz,
IH), 7,48 (dd, J=9,0 Hz, 3,0 Hz, IH).
6-Fluor-3-nitro-2-piridin-karboxamid
1,40 g (8,39 mmol) 2-ciano-6-fluor-3-nitro-piridin és 30 ml 90%-os kénsavoldat keverékét 90 percen keresztül 70 °C hőmérsékleten melegítettük, majd a reakciókeveréket jégre öntöttük és tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgositottuk. A keveréket etil-acetáttal extraháltuk, majd a szerves fázist szokásos módon feldolgoztuk. Ennek eredményeként 0,94 g mennyiségben (61%-os kitermeléssel) nyertük a 6-fluor-3-nitro-2-piridin-karboxamidot.
Ή-NMR (CDClj): δ 8,70 (dd, J=8,9 Hz, J=6,5 Hz, IH), 8,30 (széles s, IH), 8,03 (széles s, IH), 7,62 (dd, J=8,9Hz, J=2,9Hz, IH).
6-Fluor-3H-pirido[3,2-d]pirimidin-4-on
1,50 g (8,10 mmol) 6-fluor-3-nitro-2-piridin-karboxamid 80 ml etil-acetáttal készített oldatát 0,30 g 5 tömeg%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében 413,7 kPa (60 psi) nyomás alatt 2 órán keresztül hidrogéneztük. Ezt követően a katalizátort kiszűrtük, majd a szűrletből csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk az oldószert. Ennek eredményeként narancssárga olaj formájában a 3-amino-6-fluor-2-piridin-karboxamidot nyertük. A vegyületet közvetlenül felhasználtuk a következő lépésben. Az előbbi termékhez hozzáadtunk 60 ml etil-ortoformiátot, majd a keveréket erőteljes keverés közben 18 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A lehűtött keveréket meghígítottuk azonos térfogatú petroléterrel, ezt követően a képződött csapadékot kiszűrtük, petroléterrel alaposan mostuk, majd vákuum alatt szárítottuk. Ennek eredményeként 1,26 g mennyiségben (84%-os kitermeléssel) nyertük a 6-fluor-3//-pirido[3,2-d/pirimidin-4-ont.
Ή-NMR (DMSO): δ 12,72 (széles s, IH), 8,31 (dd, J=8,6 Hz, J=7,7 Hz, IH), 8,20 (s, IH), 7,66 (dd, J=8,6 Hz, J=3,0Hz, IH).
4-(3-Bróm-anilino)-6-fluor-pirido[3,2-d]pirimidin
0,20 g (1,21 mmol) 6-fluor-3//-pirido[3,2-d/pirimidin-4-on és 30 ml foszforil(V)-klorid szuszpenzióját keverés közben, visszafolyatás mellett forraltuk addig, amíg a keverék homogénné vált (2 óra), majd további egy órán át folytattuk a refluxálást. A foszforil(V)-klorid feleslegét csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, majd a maradékot megosztottuk metiléndiklorid és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldat között. A szerves tézist szokásos módon feldolgoztuk, amelynek eredményeként instabil, fehér, szilárd anyag formájában és 100%-os kitermeléssel nyertük a nyers 4-klór-6-fluor-pirido[3,2-í//pirimidint. Ezt a nyersterméket közvetlenül felhasználtuk a következő lépésben.
0,20 g (1,1 mmol) 4-klór-6-fluor-pirido(3,2-í//pirimidin és 0,12 ml (2,18 mmol) 3-bróm-anilin 20 ml, egy csepp tömény sósavat tartalmazó 2-propanollal készített oldatát 15 percen keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A reakciókeveréket ezt követően vízre öntöttük, etil-acetáttal extraháltuk, majd a szerves tézist szokásos módon feldolgoztuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:2 térfogatarányú etil-acetát/petroléter oldószerelegyet alkalmaztunk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, és így 0,18 g mennyiségben (52%-os kitermeléssel) nyertük a 4-(3-bróm-anilmo)-6fluor-pirido[3,2-űf/pirimidint.
Ή-NMR (CDC13): δ 8,82 (s, IH), 8,65 (széles s, IH),
8,31 (t, J=7,4 Hz, IH), 8,27 (széles s, IH), 7,77 (m,;
IH), 7,41 (dd, J=8,9 J=2,2 Hz), 7,29 (széles s, 2H).
5. példa
4-(3-Bróm-anilino)-6-klór-pirido[3,2-d]pirimidin
6-Klór-3-nitro-pikolinamid
1,00 (5,45 mmol) 6-klór-3-nitro-pikolino-nitril 15 ml 90%-os kénsavoldattal készített oldatát 3,5 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten melegítettük, majd a reakciókeveréket jeges vízre öntöttük. Az így nyert keveréket négyszer egymás után etil-acetáttal extraháltuk, majd az egyesített szerves extraktumokat szokásos módon feldolgoztuk. Ennek eredményeként 0,80 g mennyiségben (73%-os kitermeléssel) nyertük a 6-klór-3-nitro-pikolinamidot.
’H-NMR (DMSO): δ 8,55 (d, J=8,5 Hz, IH), 8,31 (széles s, IH), 8,04 (széles s, IH), 7,93 (d,
J=8,5Hz,lH).
6-Klór-3H-pirido[3,2-d]pirimidin-4-on
0,30 g (1,49 mmol) 6-klór-3-nitro-pikolinamid 30 ml etil-acetáttal készített oldatát 0,10 g 5 tömeg%os palládium/szén katalizátor jelenlétében 413,7 kPa (60 psi) nyomás alatt 20 percen keresztül hidrogéneztük. A katalizátort kiszűrtük, majd a szűrletből csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk az oldószert. Ennek eredményeként sárga olaj formájában nyertük a 3amino-6-klór-pikolinamidot, amit közvetlenül felhasználtunk a következő lépésben. A nyersterméket feloldottuk 30 ml etil-ortoformiátban, majd a keveréket 18 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A lehűtött oldathoz ezt követően hozzáadtunk 30 ml petrolétert, és az így képződött csapadékot kiszűrtük, majd vákuumkemencében szárítottuk. Ennek eredményeként 0,27 g mennyiségben (99%-os kitermeléssel) nyertük a 6-klór-3//-pirido[3,2-<//pirimidin-4-ont.
HU 221 741 Bl
4-(3-Bróm-anilino)-6-klór-pirido[3,2-d]pirimidin
0,20 g (1,10 mmol) 6-klór-3//-pirido[3,2-d/pirimidin-4-on és 30 ml foszforil(V)-klorid szuszpenzióját 32 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd a reakciókeveréket csökkentett nyomás alatt szárazra 5 pároltuk. A maradékot megosztottuk metilén-diklorid és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között, majd a szerves fázist szokásos módon feldolgoztuk. Ennek eredményeként cserszínű, szilárd anyag formájában és 0,16 g mennyiségben (73%-os kitermelés- 10 sel) nyertük a 4,6-diklór-pirido[3,2-d/pirimidint, amit azonnal felhasználtunk a következő lépésben.
0,16 g (0,80 mmol) 4,6-diklór-pirido[3,2-d/pirimidin és 0,17 ml (1,60 mmol) 3-hróm-anilin 25 ml, nyomnyi mennyiségű tömény sósavat tartalmazó 2-propa- 15 nollal készített oldatát 30 percen keresztül 50 °C hőmérsékleten melegítettük. A lehűtött keveréket telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntöttük, etilacetáttal extraháltuk, majd az extraktumot szokásos módon feldolgoztuk. A maradékot szilikagélen kromatogra- 20 faltuk, amelynek során eluensként először 1:4 térfogatarányú etil-acetát/petroléter oldószerelegyet alkalmaztunk, fa így a 3-bróm-anilin feleslegét nyertük vissza, majd az elúciót 1:1 térfogatarányú etil-acetát/petroléter oldószereleggvel folytatva 0,17 g mennyiségben (63%- 25 os kitermeléssel) a 4-(3-bróm-anilino)-6-klór-pirido[3,2-űf/pirimidint állítottuk elő.
•H-NMR(CDClj): 5 8,90 (széles s, 1H), 8,84 (s, 1H),
8,30 (dd, J=2,l Hz, J=2,0 Hz, 1H), 8,17 (d,
J=8,8 Hz, 1H), 7,82-7,78 (m, 1H), 7,73 (d, 30
J=8,8 Hz, 1H), 7,32-7,29 (m, 2H).
6. példa
4-(3-Bróm-anilino)-6-amino-piridof3,2-dJpirimidin
0,12 g (0,38 mmol) 4-(3-bróm-anilino)-6-fluor-pi- 35 rido[3,2-d/pirimidint (a vegyületet a 6. példa szerinti eljárással állítottuk elő) nyomásálló edényben 100 °C hőmérsékleten 18 órán keresztül telitett, etanolos ammóniaoldattal reagáltattunk. Ennek eredményeként 87 mg mennyiségben (72%-os kitermeléssel) nyertük 40 a 4-(3-bróm-anilino)-6-amino-pirido[3,2-ű7pirimidint.
•H-NMR (CDClj): Ö 8,76 (széles s, 1H), 8,64 (s, 1H),
8,23 (széles s, 1H), 7,93 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,81 (dt, Jd=7,7 Hz, Jt= 1,8 Hz, 1H), 7,28-7,22 (m, 2H), 45
7,00 (d, J=9,0 Hz, 1H), 4,90 (széles s, 2H).
7. példa
4-(3-Bróm-anilino)-6-metil-pirído[3,2-d]pirimidin mg (0,16 mmol) 4-(3-bróm-anilino)-6-fluor-pi- 50 rido[3,2-d/pirimidin (a vegyületet a 4. példa szerinti eljárással állítottuk elő), 32 mg (0,47 mmol) metil-aminhidroklorid, 70 pl (0,55 mmol) trietil-amin fa 10 ml etanol keverékét nyomásálló edényben 100 °C hőmérsékleten 18 órán keresztül reagáltattuk. Ennek eredménye- 55 ként 43 mg mennyiségben (81%-os kitermeléssel) nyertük a 4-(3-bróm-anilino)-6-metil-pirido[3,2-</7pirimidint.
•H-NMR (CDClj): Ö 8,81 (széles s, 1H), 8,61 (s, 1H),
8,19 (t, J=l,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J=9,l Hz, 1H), 7,83 60 (dt, Jd=7,7 Hz, Jt=l,8 Hz, 1H), 7,28-7,21 (m, 2H),
6,92 (d, J=9,l Hz, 1H), 4,97 (q, J=5,0 Hz, 1H),
3,13 (d, J=5,0Hz, 3H).
8. példa
4-(3-Bróm-anilino)-6-(dimetil-amino)-pirido[3,2-d]pirimidin
0,15 g (0,47 mmol) 4-(3-bróm-anilino)-6-fluor-pirido[3,2-jypirimidin (a vegyületet a 4. példa szerinti eljárással állítottuk elő), 0,11 g (1,41 mmol) dimetilamin-hidroklorid, 0,23 ml (1,64 mmol) trietil-amin és 15 ml etanol keverékét nyomásálló edényben 100 °C hőmérsékleten 18 órán keresztül reagáltattuk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, majd a maradékot megosztottuk víz és etil-acetát között. A szerves fázist szokásos módon feldolgoztuk, ezt követően a maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként előbb 1:1 térfogatarányú etil-acetát/petroléter oldószerelegyet, majd a tennék eluálásához etil-acetátot alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,14 g mennyiségben (86%-os kitermeléssel) nyertük a 4-(3-bróm-anilino)-6-(dimetil-amino)-pirido[3,2-J/pirimidint.
•H-NMR (CDClj): Ő 8,72 (széles s, 1H), 8,56 (s, 1H),
8.17 (t, J=l,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,77 (dt, Jd=7,5 Hz, Jt=l,9 Hz, 1H), 7,27-7,18 (m, 2H),
7,08 (d, J=9,3 Hz, 1H), 3,21 (s, 6H).
9. példa
4-(3-Bróm-anilino)-6-metoxi-pirido[3,2-d]pirimidin mg (1,38 mmol) fém-nátriumot hozzáadtunk 15 ml vízmentes metanolhoz, majd az így nyert nátriummetanolát-oldathoz hozzáadtunk 0,15 g (0,47 mmol) 4(3-bróm-anilino)-6-fluor-pirido[3,2-űypirimidint (a vegyületet a 4. példa szerinti eljárással állítottuk elő). A reakciókeveréket nyomásálló edényben 3 órán keresztül 90 °C hőmérsékleten melegítettük, majd az oldatot szárazra pároltuk. A maradékot megosztottuk etil-acetát fa víz között, majd a szerves fázist szokásos módon feldolgoztuk. Ennek eredményeként 92 mg mennyiségben (82%-os kitermeléssel) nyertük a kívánt 4-(3-brómanilino)-6-metoxi-pirido[3,2-<7/pirimidint.
•H-NMR (CDClj): δ 8,73 (s, 1H), 8,66 (széles s, 1H),
8.18 (m, 1H), 8,05 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,83-7,80 (m, 1H), 7,30-7,24 (m, 2H), 7(23 (d, J=8,9 Hz,
1H), 4,12 (s, 3H).
10. példa
4-Anilino-pirido[4,3-d]pirimidin
4-{N-[(terc-Butoxi)-karbonil]-amino}-piridin g (21,24 mmol) 4-amino-piridin, 3,57 g (63,72 mmol), 10 ml víz és 4 ml terc-butil-alkohol jégfürdőben lehűtött keverékéhez hozzáadtunk 6,95 g (31,87 mmol) di(íerc-butil)-dikarbonátot. Az így nyert kétfázisú oldatot egy héten keresztül 25 °C hőmérsékleten kevertettük, majd 20 ml vizet adtunk hozzá. Az oldatot egyszer metilén-dikloriddal, majd kétszer etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt betöményítettük. Ennek eredményeként
HU 221 741 Bl
4,08 g mennyiségben (99%-os kitermeléssel) nyertük a 4- {N-[<ferc-butoxi)-karbonil]-amino} -piridint.
Ή-NMR (DMSO): 8 9,84 (s, 1H), 8,35 (d, J=6 Hz,
2H), 7,44 (d, J=7 Hz, 2H), 1,49 (s, 9H).
4- {N-[(terc-Butoxi)-karbonil]-amino}-nikotinsav
4,08 g (21 mmol) 4-/N-f(terc-butoxi)-karbonil]amino}-piridin 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogénatmoszféra alatt, keverés közben -78 °C hőmérsékleten lassan hozzáadtunk 24 ml (52,51 mmol)
2,18 M n-butil-litium-oldatot. Az így nyert oldatot hagytuk 0 °C hőmérsékletre melegedni, 3 órán keresztül kevertettük, majd visszahűtöttük -78 °C hőmérsékletre, ezt követően pedig 100 ml, szárazjeget tartalmazó dietil-éterre öntöttük. Az oldatot állandó keverés közben szobahőmérsékletre melegítettük. Vizet adtunk hozzá, majd a keveréket ecetsavval semlegesítettük. A kapott sziláid anyagot vákuumszűréssel kiszűrtük és vákuumkemencében szárítottuk Ennek eredményeként barna, szilárd anyag formájában és 2,72 g mennyiségben (54%-os kitermeléssel) nyertük a 4-{N-[(terc-b\ítoxi)-karbonil]-amino}-nikotinsavat.
Ή-NMR (DMSO): 6 11,75 (széles s, 1H), 8,95 (s,
1H), 8,50 (d, J=6,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J=6,0 Hz,
1H), 1,49 (s, 9H).
4-Amino-nikotinsav
2,72 g (11,4 mmol) 4-/N-/(terc-butoxi)-kaibonil]aminoj-nikotinsav, 10 ml trifluor-ecetsav és 20 ml metilén-diklorid keverékét 12 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Az illékony anyagokat csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, és az igy kapott nyers 4-amino-nikotínsavat közvetlenül felhasználtuk a következő lépésben.
3H-Pirido[4,3-d]pirimidin-4-on
2,72 g (11,4 mmol) nyers 4-amino-nikotinsav és 20 ml formamid keverékét 12 órán keresztül 170 °C hőmérsékleten melegítettük. Az illékony anyagokat csökkentett [107 Pa (0,8 mmHg)] nyomás alatt kidesztilláltuk, majd a maradékként nyert szilárd anyagot közepes nyomású szilikagéloszlopon tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehéres sárga, szilárd anyag formájában és 780 mg mennyiségben (47%-os kitermeléssel) nyertük a 377-pirido[4,3-z//pirimidin-4-ont.
Ή-NMR (DMSO): δ 12,64 (széles s, 1H), 9,28 (s,
1H), 8,83 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,58 (d,
J=5,8Hz,lH).
4-Tioxo-3H-pirido[4,3-d]pirimidin
780 mg (5,3 mmol) 377-pirido[4,3-z//pirimidin-4-on 5 ml piridinnel készített oldatához hozzáadtunk 2,59 g (5,83 mmol) foszfor(V)-szulfidot. A keveréket 5 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Lehűlés közben csapadék vált ki. A felülúszót leöntöttük, majd a sziláid anyagot 20 ml vízzel szuszpendáltuk. Szűrést követően fekete, szilárd anyag formájában és 676 mg mennyiségben (78%-os kitermeléssel) nyertük a 4tioxo-3//-pirido[4,3-d/pirimidint.
Ή-NMR (DMSO): 8 14,53 (széles s, 1H), 9,65 (s,
1H), 8,84 (d, J=7,0 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,64 (d,
J=8,0 Hz, 1H).
4-(Metil-tio)-pirido[4,3-d]pirimidin
676 mg (4,14 mmol) 4-tioxo-3Z7-pirido[4,3-J/pirimidin, 1,4 ml (10,31 mmol) trietíl-amin, 4 ml dimetilszulfoxid és 0,48 ml (7,72 mmol) metil-jodid keverékét nitrogénatmoszféra alatt 12 órán keresztül 25 °C hőmérsékleten kevertettük. A reakciókeveréket vízre öntöttük, majd etil-acetáttal extraháltuk. A szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk. Ennek eredményeként barna, szilárd anyag formájában és 1,15 g mennyiségben (kvantitatív kitermeléssel) nyertük a 4-(metil-tio)-pirido[4,3-í7/pirimidint. Ή-NMR (DMSO): δ 9,52 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,95 (d, J=6 Hz, 1H), 7,86 (d, J=8 Hz, 1H), 2,75 (s, 1H).
4-Anilino-pirido[4,3-d]pirimidin
174 mg (0,97 mmol) 4-(metil-tio)-pirido[4,3-ú/pirimidin, 186,2 mg (1,99 mmol) anilin és 2 ml etanol keverékét nitrogénatmoszféra alatt 12 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket 0 °C hőmérsékletre hűtöttük. Az így kivált szilárd anyagot kiszűrtük, amelynek eredményeként 34,5 mg mennyiségben (16%-os kitermeléssel) nyertük a 4-anilino-pirido[4,3-d/pirimidint.
Ή-NMR (DMSO): δ 10,29 (széles s, 1H), 9,86 (s,
1H), 8,82 (d, J=5,8 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,85 (d,
J=7,5 Hz, 2H), 7,66 (d, J=5,5 Hz!, 1H), 7,45 (t,
J=8,0 Hz, 2H), 7,23 (t, J=7,3 Hz, 1H).
77. példa
4-(3-Bróm-anilino)-pirido[4,3-d]pirimidin
171 mg (0,96 mmol) 4~(metil-tio)-pirido[4,3-í7/pirimidin (a vegyületet a 10. példa szerinti eljárással állítottuk elő) és 1 ml 3-bróm-anilin keverékét 2 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítettük. Lehűtés közben, szilárd anyag vált ki, amit vákuumszűréssel kiszűrtünk, majd etanolból átkristályosítottunk. Ennek eredményeként 30 mg mennyiségben (10%-os kitermeléssel) nyertük a kivánt 4-(3-bróm-anilino)-pirido[4,3-<//piriinidint. Ή-NMR (DMSO): δ 10,33 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 8,84 (d, J=5,8 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,89 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,69 (d, 1=5,8 Hz, 1H), 7,40 (dt,
Jd=8,0 Hz, Jt=l,5 Hz, 1H).
72. példa
4-(3-Bróm-anilino)- 7-fluor-pirido[4,3-d]pirimidin
3-Ciano-4,6-diamino-piridin
15,1 g (0,071 mól) nyers 2-bróm-3-ciano-4,6-diamino-piridin [W. J. Middleton, 2 790 806. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (1957. április 30.), Du Pont; Chemical Abstracts, 57, pl4829 (1957);, valamint lásd az alábbi 13. példát], 200 ml 2:1 térfogatarányú tetrahidrofiirán/metanol oldószerelegy, 7,0 g (0,071 mól) kálium-acetát és 4 g 5 tömeg%-os palládium/szén katalizátor keverékét 380 kPa (55 psi) nyomás alatt 20 °C hőmérsékleten 7 napon keresztül hidrogéneztük. Ezt követően a reakciókeveréket celiten szűrtük keresztül, a kiszűrt anyagot tetrahidrofurán/metanol oldószereleggyei mostuk, majd az oldószert eltávolítottuk. A maradékként nyert szilárd anyagot feloldottuk híg sósavoldat és víz elegyé28
HU 221 741 Bl ben. Az oldat pH-ját tömény nátrium-hidroxid-oldattal 10-es értékre állítottuk be, majd a keveréket lebűtöttük. Ennek eredményeként sárga, szilárd anyag formájában és 6,58 g mennyiségben (69%-os kitermeléssel) nyertük a 3-ciano-4,6-diamino-piridint. Olvadáspont; 5 197-198 °C [Metzger, R., Oberdorfer, J., Schwager,
C., Thielecke, W., Boldt, P., Liebigs Ann. Chem., 946-953 (1980): 205 °C (benzolból)]. Az anyalúgot négyszer 200 ml etil-acetáttal extraháltuk, és így 2,12 g mennyiségben (22%-os kitermeléssel) a termék továb- 10 bi részletét nyertük.
Ή-NMR (DMSO): δ 7,91 (s, 1H), 6,26 (széles s, 2H),
6,24 (széles s, 2H), 5,63 (s, 1H).
4,6-Diamino-3-piridin-karboxamid ml 90 tömeg%-os kénsavoldathoz hozzáadtunk 15
4,30 g (0,032 mól) 3-ciano-4,6-diamino-piridint, majd a keveréket 3 órán keresztül 60-70 °C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően az így nyert oldatot hozzáadtuk tömény (40 tömeg%-os), hideg nátrium-hidroxid-oldathoz. Ennek eredményeként 4,6-diamino-3-piridin- 20 karboxamid és szervetlen sók keverékét kaptuk. Az anyagnak egy mintáját alumínium-oxidon kromatografáltuk, amelynek során eluensként (10-50):(90-50) térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ily módon analitikailag tiszta formában 25 nyertük a címvegyületet.
Ή-NMR (DMSO): δ 8,15 (s, 1H), 6,91 (széles s, 2H), 7,7-6,3 (széles m, 2H), 5,78 (széles s, 2H), 5,56 (s,
1H).
7-Amino-4-oxo-3H-pirido[4,3-dJpirimidin 30
9,2 g nyers 4,6-diamino-3-piridin-karboxamid és ml tisztított (fém-nátriumról desztillált) etil-ortoformiát keverékét 1,5 napon keresztül 170 °C hőmérsékleten melegítettük. Az oldószer eltávolítása után a maradékot feloldottuk forró 2M nátrium-hidroxid-oldatban, 35 az oldatot szűrtük, tömény sósavval semlegesítettük, majd lehűtöttük. Érmek eredményeként világosbarna, szilárd anyag formájában és 3,57 g mennyiségben (69%-os kitermeléssel) nyertük a 7-amino-4-oxo-3//-pirido[4,3-űf/pirimidint. 40
Ή-NMR (DMSO): δ 11,79 (széles s, 1H), 8,74 (s,
1H), 7,97 (s, 1H), 6,76 (széles s, 2H), 6,38 (s, 1H).
7-Fluor-4-oxo-3H-pirido[4,3-dJpirimidin
1,00 g (6,17 mmol) 7-amino-4-oxo-37/-pirido[4,3d/pirimidin és 25 ml 60%-os fluor-bórsav-oldat 45 (HBF4) keverékéhez 0 °C hőmérsékleten részletekben, körülbelül 2 óra alatt hozzáadtunk 0,85 g (12,3 mmol) szilárd nátrium-nitritet, majd a reakciókeveréket előbb egy órán keresztül 0 °C hőmérsékleten, majd 30 percen át 20 °C-on kevertettük. Az igy nyert keveréket jégfür- 50 dőben hűtöttük, majd telített, vizes nátrium-karbonát-oldattal semlegesítettük, ezt követően pedig négyszer 100 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves extraktumot vízzel mostuk, majd etil-acetáttal szilikagélen szűrtük keresztül. Ennek eredményeként krémszínű, szilárd 55 anyag formájában és 0,48 g mennyiségben (47%-os kitermeléssel) nyertük a 7-fluor-4-oxo-3//-pirido[4,3d/pirimidint.
Ή-NMR (DMSO): δ 12,69 (széles s, 1H), 9,01 (s,
1H), 8,31 (s, 1H), 7,34 (s, 1H). 60
4- (3-Bróm-anilino)-7-fluor-pirido[4,3-dJpirimidin
0,23 g (1,39 mmol) 7-fluor-4-oxo-3H-pirido[4,3d/pirimidin és 10 ml foszforil(V)-klorid szuszpenzióját keverés közben 3,5 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékként nyert olajat jégfíirdőben lehűtöttük, meghígítottuk 100 ml metilén-dikloriddal, 40 ml telített, vizes nátrium-karbonát-oldattal és jéggel, majd a keveréket 2 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertettük. A metilén-dikloridos fázist elkülönítettük, majd a vizes fázist kétszer 100 ml metilén-dikloriddal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és szűrtük, amelynek eredményeként a nyers ~~
7-fluor-4-klór-pirido[4,3-d7pirimidint nyertük. A köztitermékhez hozzáadtunk 1,26 g (7,35 mmol) 3-brómanilint, 20 mg 3-bróm-anilin-hidrokloridot és 5 ml vízmentes izopropil-alkoholt, majd a kapott oldatot csökkentett nyomás alatt betöményítve eltávolítottuk a metilén-dikloridot. A maradékot egy órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően híg, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és vizet adtunk a keverékhez, amelynek során a termék kikristályosodott.
Krémszínű, szilárd anyag formájában és 297 mg mennyiségben (67%-os kitermeléssel) nyertük a 4-(3bróm-anilino)-7-fluor-pirido[4,3-d7pirimidint.
‘H-NMR (DMSO): δ 10,38 (széles s, 1H), 9,59 (s, í
1H), 8,72 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,38 (m, 3H). |
13. példa
7-Amino-4-anilino-pirido[4,3-d]pirimidin ;
2-Bróm-4,6-diamino-3-ciano-piridin |
16,3 g (0,247 mól) malono-nitril és 400 ml toluol ke- í verékén 0 °C hőmérsékleten 2 órán keresztül hidrogén- ♦ bromid-gázt buborékoltattunk keresztül. Ennek során I halványsárga csapadék képződött. A reakciókeveréket | ezt követően 2 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten me- ;
légitettük, miközben gázfejlődés történt. Szobahőmérsékletre történő lehűtés után a sárga, szilárd anyagot vákuumszűréssel kiszűrtük, toluollal mostuk és levegőn szárítottuk. A 25,96 g mennyiségű szilárd anyagot összekevertük 500 ml vízzel, majd a szuszpenzió pHját körülbelül 15 ml tömény ammónium-hidroxid-oldattal 9-10 közötti értékre állítottuk be. A keveréket egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd szűrtük. A kiszűrt anyagot etanolból átkristályosítottuk, és így egy sárga, szilárd anyagot nyertünk, amit vákuumkemencében 60 °C hőmérsékleten szárítottunk.
Ennek eredményeként 12,95 g mennyiségben (49%-os kitermeléssel) állítottuk elő a 2-bróm-4,6-diamino-3- * ciano-piridint.
‘H-NMR (DMSO): δ 6,67 (széles s, 2H), 6,55 (széles s, 2H), 5,59 (s, 1H).
5- Ciano-2,4-diamino-piridinium-acetát
12,77 g (60 mmol) 2-bróm-4,6-diamino-3-ciano-piridin, 240 ml 2:1 térfogatarányú tetrahidrofurán/metanol oldószerelegy, 5,9 g (60 mmol) kálium-acetát és .
0,5 g 20 tömeg%-os palládium/szén katalizátor keveré- ‘ két 124 kPa (18 psi) nyomás alatt 25 °C hőmérsékleten 4 órán keresztül hidrogéneztük. Ezt követően a reak29
HU 221 741 Bl ciókeveréket celiten szűrtük keresztül, majd az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk. A maradékként nyert, 11,15 g mennyiségű szilárd anyagot 20 percen keresztül szobahőmérsékleten 100 ml tetrahidrofuránnal kevertettük. A keveréket ismételten szűrtük, majd csökkentett nyomás alatt betöményítettük, és így a kívánt terméket nyertük. Az anyagot vákuumkemencében szárítottuk, amelynek eredményeként sárga, szilárd anyag formájában és 10,65 g mennyiségben (92%-os kitermeléssel) állítottuk elő a 5-ciano-2,4-diamino-piridinium-acetátot.
’H-NMR (DMSO): δ 7,90 (s, IH), 6,26 (széles s, 4H), 5,62 (s, IH), 1,90 (s, 3H).
7-Amino-4-tioxo-3H-pirido[4,3-d]pirimidin
0,199 g (1,0 mmol) 5-ciano-2,4-diamino-piridinium-acetát, 1,95 ml etil-ortoformiát és 1,95 ml ecetsavanhidrid keverékét nitrogénatmoszféra alatt keverés közben 3 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, majd a maradékot feloldottuk 0,81 g (15 mmol) nátrium-metanolátot tartalmazó 10 ml metanolban. A keveréken körülbelül 5 percen át hidrogénszulfidot buborékoltattunk keresztül, majd a reakciókeveréket egy éjszakán át visszafolyatás mellett forraltuk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, a maradékot forró vízben feloldottuk, majd az oldathoz aktív szenet adtunk. A keveréket forraltuk, majd szűrtük, a fonó szűrletet ecetsavval semlegesítettük, miközben egy sárga, szilárd anyag képződött. Lehűtés után a szilárd anyagot vákuumszűréssel kiszűrtük, majd vákuumkemencében egy éjszakán át szárítottuk. Ennek eredményeként halványsárga, szilárd anyag formájában és 84 mg mennyiségben (51%-os kitermeléssel) nyertük a 7-amino-4-tioxo-3//-pirido[4,3-t//pirimidint. Ή-NMR (DMSO): δ 9,82 (s, IH), 9,34 (s, IH), 8,37 (s, IH), 7,80 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,38 (t, J=7,5 Hz, 2H), 7,12 (t, J=7,5 Hz, IH), 6,61 (széles s, 2H),
6,43 (s, IH).
7-Amino-4-(metil-tio)-pirido[4,3-d]pirimidin
0,77 g (4,3 mmol) 7-amino-4-tioxo-3//-pirido[4,3J/pirimidin 7 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához nitrogénatmoszféra alatt 25 °C hőmérsékleten hozzáadtunk 6 ml (43 mmol) trietil-amint. A kétfázisú keveréket 20 percen keresztül kevertettük, majd ezt követően hozzáadtunk 0,26 ml (4,2 mmol) metil-jodidot. A reakciókeveréket 2 órán keresztül kevertettük, majd kevertetett jeges vízre öntöttük. Azonnal szilárd anyag képződött. A keveréket 0 °C hőmérsékleten tovább hűtöttük, majd a szilárd anyagot vákuumszűréssel kiszűrtök és vákuumkemencében szárítottuk. Ennek eredményeként 0,564 g mennyiségben (68%-os kitermeléssel) nyertük a 7-amino-4-(metil-tio)-pirido[4,3J/pirimidint.
Ή-NMR (DMSO): δ 8,98 (s, IH), 8,71 (s, IH), 6,94 (széles s, 2H), 6,49 (s, IH), 2,63 (s, 3H).
7-Ammo-4-anilino-pirido[4,3-d]pirimidin
0,136 g (0,7 mmol) 7-amino-4-(metil-tio)-pirido[4,3-d/pirimidin és 0,5 ml (5,5 mmol) anilin keverékét nitrogénatmoszféra alatt 2 órán keresztül 180 °C hőmérsékleten visszafolyatás mellett forraltuk. A reakciókeveréket ezt követően 25 °C hőmérsékletre hűtöttük, amelynek során csapadékkiválás történt. A szilárd anyagot vákuumszűréssel kiszűrtük és izopropil-alkoholból átkristályosítottuk, majd egy éjszakán át vákuumkemencében szárítottuk. Ennek eredményeként halványsárga, szilárd anyag formájában és 84 mg mennyiségben (50%-os kitermeléssel) nyertük a 7-amino-4-anilino-pirido[4,3-í//pirimidint.
Ή-NMR (DMSO): δ 9,82 (s, IH), 9,34 (s, IH), 8,37 (s, IH), 7,80 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,38 (ζ J=7,5 Hz,
2H), 7,12 (t, J=7,5 Hz, IH), 6,61 (széles s, 2H),
6,43 (s, IH).
14. példa
7-Amino-4-(3-hidroxi-anilino)-pirido[4,3-d]pirimidin
299 mg (1,56 mmol) 7-amino-4-(metil-tio)-pirido[4,3-d/pirimidin (a vegyületet a 13. példa szerinti eljárással állítottuk elő) és 1,60 g (14,7 mmol) 3-amino-fenol keverékét 15 percen keresztül 160 °C hőmérsékleten kevertettük. A kapott terméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 9:91 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk Ennek eredményeként halvány narancssárga, szilárd anyag formájában és 108 mg mennyiségben (18%-os kitermeléssel) nyertük a 7-amino-4-(3-hidroxi-anilino)-pirido[4,3-űypirimidint.
Ή-NMR (DMSO): δ 9,69 (széles s, IH), 9,44 (szélest s, IH), 9,33 (s, IH), 8,38 (s, IH), 7,37 (t, J=2,l Hz,; IH), 7,21 (széles d, J=8,4 Hz, IH), 7,14 (t; J=8,0 Hz, IH), 6,59 (széles s, 2H), 6,53 (ddd, J=7,9 Hz, J=2,2 Hz, J=0,8 Hz, IH), 6,43 (s, IH).
15. példa
7-Amino-4-(3-metoxi-anilino)-pirido[4,3-d]pirimidin
226 mg (1,18 mmol) 7-amino-4-(metiI-tio)-pirido[4,3-í//pirimidin (a vegyületet a 13. példa szerinti eljárással állítottuk elő) és 1,00 ml (8,90 mmol) manizidin keverékét 1,5 órán keresztül 190 °C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a kapott terméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:95-7:93 térfogatarányú metanol/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk Ennek eredményeként világosbarna, szilárd anyag formájában és 136 mg mennyiségben (43%-os kitermeléssel) nyertük a 7-amino-4-(3-metoxi-anilino)-pirido[4,3-<//pirimidint.
Ή-NMR (DMSO): δ 9,78 (széles s, IH), 9,34 (s, IH),
8,40 (s, IH), 7,50 (széles s, IH), 7,44 (d, J=8,0 Hz,
IH), 7,28 (t, J=8/2 Hz, IH), 6,71 (dd, J=8,2 Hz,
J=2,3 Hz, IH), 6,61 (széles s, 2H), 6,45 (s, IH),
3,77 (s, 3H).
16. példa
7-Amino-4-(2-metoxi-anilino)-pirido[4,3-d]pirimidin
227 mg (1,18 mmol) 7-amino-4-(metil-tio)-pirido[4,3-t//pirimidin (a vegyületet a 13. példa szerinti eljárással állítottuk elő) és 1,00 ml (8,87 mmol) oanizidin keverékét 2,5 órán keresztül 180 °C hőmérsékleten kevertettük. A feldolgozást követően kapott nyersterméket szilikagélen kromatografáltuk amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú etanol/etil-acetát ol30
HU 221 741 Bl dószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként sárga, szilárd anyag formájában és 147 mg mennyiségben (47%-os kitermeléssel) nyertük a 7-amino-4-(2-metoxi-anilmo)-pirido[4,3-d/pirimidmt.
Ή-NMR (DMSO): δ 9,44 (széles s, 1H), 9,25 (s, 1H), 5 8,22 (s, 1H), 7,54 (dd, J=7,7 Hz, J=l,4 Hz, 1H),
7,24 (ddd, J=8,l Hz, J=7,4 Hz, J=l,5 Hz, 1H),
7,10 (dd, J=8,2 Hz, J=l,2 Hz, 1H), 6,98 (dt, J„=l,3 Hz, Jt=7,5 Hz, 1H), 6,52 (széles s, 2H), 6,41 (s, 1H), 3,79 (s, 3H). 10
17. példa
7-Amino-4-(3-amino-anilino)-pirido[4,3-d]pirimidin
307 mg (1,60 mmol) 7-amino-4-(metil-tio)-pirido[4,3-d/pirimidin (a vegyületet a 13. példa szerinti 15 eljárással állítottuk elő) és 2,00 g (14,5 mmol) 3-nitroanilin keverékét 1,5 órán keresztül 200 °C hőmérsékleten melegítettük, majd a nyersterméket 250 ml 4:1 térfogatarányú metanol/tetrahidrofürán oldószerelegyben szuszpendáltuk és 2 g 5 tömeg%-os palládium/szén ka- 20 talizátor jelenlétében 413,7 kPa (60 psi) nyomás alatt, °C hőmérsékleten 24 órán keresztül hidrogéneztük.
A keveréket celiten szűrtük keresztül, a szűrőt és a kiszűrt anyagot forró metanollal alaposan mostuk, majd a szűrletet alumínium-oxidon adszorbeáltattuk, majd alu- 25 minium-oxidon kromatografáltuk, amelynek során eluensként (4:96)-(8:92) térfogatarányú etanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként zöld, szilárd anyag formájában és 66 mg mennyiségben (16%-os kitermeléssel) nyertük a 7-amino-4-(3- 30 amino-anilin)-pirido[4,3-<//pirimidint.
•H-NMR (DMSO): δ 9,57 (széles s, 1H), 9,30 (s, 1H),
8,33 (s, 1H), 7,04 (t, J=2,0 Hz, 1H), 6,99 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,88 (széles d, J=8,0 Hz, 1H), 6,55 (széles s, 2H), 6,40 (s, 1H), 6,34 (dd, 3=7,9 Hz, 35 J=1,3 Hz, 1H), 5,10 (széles s, 2H).
18. példa
7-Amino-4-(4-amino-anilino)-pirido[4,3-d]pirimidin 7-Amino-4-(4-acetamido-anilino)-pirido[4,3-d]pirimi- 40 din
138 mg (0,72 mmol) 7-amino-4-(metil-tio)-pirido[4,3-d/pirimidin (a vegyületet a 13. példa szerinti eljárással állítottuk elő) és 1,50 g (10,0 mmol) 4-amino-acetanilid keverékét nitrogénatmoszféra alatt egy 45 órán keresztül 200 °C hőmérsékleten kevertettük. A kapott terméket alumínium-oxidon kromatografáltuk, amelynek során eluensként (8:92)-(10:90) térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként halványsárga, sziláid anyag fór- 50 májában és 110 mg mennyiségben (52%-os kitermeléssel) nyertük a 7-amino-4-(4-acetamido-anilino)-pirido[4,3-</7pirimidint.
•H-NMR (DMSO): δ 9,94 (széles s, 1H), 9,79 (széles s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,69 (d, J=8,9 Hz, 55 2H), 7,57 (d, J=8,9 Hz, 2H), 6,57 (széles s, 2H),
6,43 (s, 1H), 2,05 (s, 3H).
7-Amino-4-(4-amino-anilino)-pirido[4,3-d]pirimidin
0,30 g (1,02 mmol) 7-amino-4-(4-acetamido-anilino)-pirido[4,3-í//pirimidin 10 ml 2 M vizes nátrium- 60 hidroxid-oldattal és 10 ml metanollal készített oldatát órán keresztül 100 °C hőmérsékleten kevertettük.
A kapott terméket alumínium-oxidon kromatografáltuk, amelynek során eluensként (3:97)-(4:96) térfogatarányú etanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk.
Ennek eredményeként narancssárga, szilárd anyag formájában és 86 mg mennyiségben (33%-os kitermeléssel) nyertük a 7-amino-4-(4-amino-anilino>pirido[4,3d/pirimidint.
•H-NMR (DMSO): δ 9,58 (széles s, 1H), 9,24 (s, 1H),
8,25 (s, 1H), 7,31 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,58 (d,
J=8,6 Hz, 2H), 6,48 (széles s, 2H), 6,39 (s, 1H), 5,00 (széles s, 2H).
19. példa
7-Amino-4-[3-(dimetil-amino)-anilino]-pirido[4,3-dJpirimidin
245 mg (1,28 mmol) 7-amino-4-(metil-tio)-pirido[4,3-űf/pirimidin (a vegyületet a 13. példa szerinti eljárással állítottuk elő) és 1,60 g (11,8 mmol) N.Ndimetil-l,3-fenilén-diamin keverékét nitrogénatmoszféra alatt egy órán keresztül 190 °C hőmérsékleten kevertettük, majd a kapott terméket két alkalommal alumínium-oxidon kromatografáltuk, amelynek során eluensként 3:97 térfogatarányú etanol/kloroform oldószereiégyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként halványsárga, szilárd anyag formájában és 113 mg mennyiségben (32%-os kitermeléssel) nyertük a 7-amino-4-[3-(dime- | til-amino)-amlino]-pirido[4,3-d/pirimidint.
•H-NMR (DMSO): δ 9,66 (széles s, IH), 9,33 (s, 1H), r
8,36 (s, IH), 7,22 (széles d, J=7,8 Hz, IH), 7,16 (m,
2H), 6,57 (széles s, 2H), 6,51 (ddd, J=8,0 Hz; ?
J=2,3 Hz, J=l,2 Hz, IH), 6,42 (s, IH), 2,91 (s, *
6H).
20. példa
7-Amino-4-[4-(dimetil-amino)-anilino]-pirido[4,3-d]pirimidin 256 mg (1,33 mmol) 7-amino-4-(metil-tio)-pirido[4,3-d/pirimidin (a vegyületet a 13. példa szerinti eljárással állítottuk elő) és 1,95 g (14,4 mmol) Λ/Ν-dimetil-l,4-fenilén-diamin keverékét nitrogénatmoszféra alatt 20 percen keresztül 190 °C hőmérsékleten kevertettük, majd a kapott terméket két alkalommal alumíniumoxidon kromatografáltuk, amelynek során eluensként (3:97)-(7:93) térfogatarányú etanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként narancssárga, szilárd anyag formájában és 198 mg mennyiségben (53%-os kitermeléssel) nyertük a 7-amino-4-[4- j.
(dimetil-amino)-anilino]-pirido[4,3-d/pirimidint.
•H-NMR (DMSO): δ 9,67 (széles s, IH), 9,27 (s, IH), I
8,27 (s, IH), 7,51 (d, J=8,9 Hz, 2H), 6,75 (d,
J=8,9 Hz, 2H), 6,51 (széles s, 2H), 6,39 (s, IH),
2,89 (s, 6H).
21. példa j
7-Amino-4-(2-nitro-anilino)-pirido[4,3-d]pirimidin fc
220 mg (1,15 mmol) 7-amino-4-(metil-tio)-pirido[4,3-d/pirimidin (a vegyületet a 13. példa szerinti el- jjárással állítottuk elő) és 2,00 g (14,5 mmol) 2-nitro31
HU 221 741 Bl anilin keverékét 100 °C hőmérsékletre melegítettük, majd a forró, kevertetett oldatba feleslegben vízmentes hidrogén-klorid-gázt vezettünk. Ezt követően a reakciókeveréket 20 percen keresztül 160 °C hőmérsékleten kevertettük. A kapott terméket feleslegben vett nátrium- 5 hidrogén-karbonáttal semlegesítettük, feloldottuk metanol/kloroform oldószerelegyben, szilikagélre adszorbeáltattuk, majd szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként (2:98)-(4:96) térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek 10 eredményeként sárgásbarna, szilárd anyag formájában és 108 mg mennyiségben (33%-os kitermeléssel) nyertük a 7-amino-4-(2-nitro-anilino)-pirido[4,3-d/pirimidint. •H-NMR (DMSO): δ 10,40 (széles s, 1H), 9,24 (széles s, 1H), 8,20 (széles s, 1H), 8,12 (széles s, 1H), 15 8,01 (széles s, 2H), 7,75 (széles s, 1H), 6,70 (széles s,2H), 6,43 (széles s,lH).
22. példa
7-Amino-4-(3-nitro-anilino)-pirido[4,3-d]pirimidin 20 127 mg (0,66 mmol) 7-amino-4-(metil-tio)-pirido[4,3-d/pirimidin (a vegyületet a 13. példa szerinti eljárással állítottuk elő) és 1,70 g (12,3 mmol) 3-nitroanilin keverékét nitrogénatmoszféra alatt 1,5 órán keresztül 200 °C hőmérsékleten kevertettük. A kapott tér- 25 méket aluminium-oxidon kromatografáltuk, amelynek során eluensként (5:95)-(20:80) térfogatarányú etanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként barna, szilárd anyag formájában és 81 mg mennyiségben (39%-os kitermeléssel) nyertük a 30 7-amino-4-(3-nitro-anilino)-pirido[4,3-<//pirimidint. •H-NMR (DMSO): δ 10,17 (széles s, 1H), 9,37 (s,
1H), 8,87 (széles s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,33 (széles d, J=7,5 Hz, 1H), 7,95 (ddd, J=8,2 Hz, J=2,l Hz,
J=1,0 Hz, 1H), 7,67 (t, J=8,2 Hz, 1H), 6,70 (széles 35 s, 2H), 6,47 (s, 1H).
23. példa
7-Amino-4-(3-fluor-anilino)-pirido[4,3-d]pirimidin
215 mg (1,12 mmol) 7-amino-4-(metil-tio)-pi- 40 rido[4,3-<#pirimidin (a vegyületet a 13. példa szerinti eljárással állítottuk elő) és 1,16 g (10,4 mmol) 3-fluoranilin keverékét 30 percen keresztül 160 °C hőmérsékleten melegítettük. Ezt követően a kapott terméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 45 (6:94)-(7:93) térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 185 mg mennyiségben (65%-os kitermeléssel) nyertük a 7-amino-4-(3fluor-anilino)-pirido[4,3-J/piriinidint. 50
Ή-NMR (DMSO): δ 9,94 (széles s, 1H), 9,36 (s, 1H),
8,46 (s, 1H), 7,91 (széles d, J=11,9 Hz, 1H), 7,63 (széles d, J=8,l Hz, 1H), 7,41 (dd, J=15,7 Hz, J=7,7 Hz, 1H), 6,93 (dt, Jd=2,4 Hz, Jt=8,5 Hz,
1H), 6,68 (széles s, 2H), 6,38 (s, 1H). 55
24. példa
7-Amino-4-(3-klór-anilino)-pirido[4,3-d]pirimidin
208 mg (1,08 mmol) 7-amino-4-(metil-tio)-pirido[4,3-<//pirimidin (a vegyületet a 13. példa szerinti 60 eljárással állítottuk elő) és 1,21 g (9,48 mmol) 3-klóranilin keverékét nitrogénatmoszféra alatt 20 percen keresztül 150 °C hőmérsékleten kevertettük. A kapott terméket aluminium-oxidon kromatografáltuk, amelynek során eluensként (5:95)-(10:90) térfogatarányú etanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és
177 mg mennyiségben (60%-os kitermeléssel) nyertük a 7-amino-4-(3-klór-anilino)-pirido[4,3-d/pirimidint •H-NMR (DMSO): δ 9,92 (széles s, 1H), 9,35 (s, 1H),
8,45 (s, 1H), 8,08 (széles s, 1H), 7,79 (széles d,
J=8,0 Hz, 1H), 7,40 (t, J=8,l Hz, 1H), 7,16 (dd,
J=7,9 Hz, J=l,3 Hz, 1H), 6,68 (széles s, 2H), 6,46 (s, 1H).
25. példa
7-Amino-4-(3,4-dildór-amlino)-pirido[4,3-d]pirimidin
247 mg (1,29 mmol) 7-amino-4-(metil-tio)-pirido[4,3-í//pirimidin (a vegyületet a 13. példa szerinti eljárással állítottuk elő) és 1,50 g (9,26 mmol) 3,4-diklór-anilin keverékét 30 percen keresztül 165 °C hőmérsékleten kevertettük. A kapott terméket aluminiumoxidon kromatografáltuk, amelynek során eluensként (7:93)-(8:92) térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredménye- 3 ként halványsárga, szilárd anyag formájában és 252 mg mennyiségben (64%-os kitermeléssel) nyertük a 7-ami- ?
no-4-(3,4-diklór-anilino)-pirido[4,3-űf7pirimidint. i
26. példa t
7-Amino-4-(2-bróm-anilino)-pirido[4,3-d]pirimidin J
198 mg (1,03 mmol) 7-amino-4-(metil-tio)-pi- f rido[4,3-í//pirimidin (a vegyületet a 13. példa szerinti el- f.
járással állítottuk elő) és 1,00 ml (9,18 mmol) 2-bróm- | anilin keverékét nitrogénatmoszférá alatt 2,5 órán ke- E resztül 180 °C hőmérsékleten kevertettük. A kapott tér- f méket aluminium-oxidon kromatografáltuk, amelynek í során eluensként 1:99 térfogatarányú etanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként halványsárga, szilárd anyag formájában és 108 mg mennyiségben (33%-os kitermeléssel) nyertük a 7-amino-4-(2-bróm-anilino)-pirido[4,3-</7pirimidint.
•H-NMR(DMSO): δ 9,91 (széles s, 1H), 9,27 (s, 1H),
8,20 (s, 1H), 7,73 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H),
7.44 (t, J=6,9 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,59 (széles s,
2H), 6,42 (s, 1H).
27. példa
7-Amino-4-(3-bróm-anilino)-pirido[4,3-d]pirimidin l
167 mg (0,87 mmol) 7-amino-4-(metil-tio)-pirido[4,3-<//pirimidm (a vegyületet a 13. példa szerinti r eljárással állítottuk elő) és 0,75 ml (7,8 mmol) 3-brómanilin keverékét nitrogénatmoszféra alatt 2,5 órán keresztül 190 °C hőmérsékleten kevertettük. A hűtés közben megjelenő csapadékot izopropil-alkoholból átkristályosítottuk.
•H-NMR (DMSO): δ 9,91 (széles s, 1H), 9,34 (s, 1H),
8.45 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,84 (d, J=8,0 Hz, 1H),
7,34 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,68 (széles s, 2H), 6,45 (s, 1H).
HU 221 741 Bl
28. példa
7-Amino-4-(4-bróm-anilino)-pirido[4,3-d]pirimidin
261 mg (1,36 mmol) 7-amino-4-(metil-tio)-pirido[4,3-d/pirimidin (a vegyületet a 13. példa szerinti eljárással állítottuk elő) és 1,00 g (5,81 mmol) 4-bróm- 5 anilin keverékét nitrogénatmoszféra alatt 15 percen keresztül 200 °C hőmérsékleten kevertettük. A kapott terméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként (10:90)-(15:85) térfogatarányú etanol/etilacetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredménye- 10 ként halványsárga, szilárd anyag formájában és 200 mg mennyiségben (46%-os kitermeléssel) nyertük a 7-amino-4-(4-bróm-anilino)-pirido[4,3-<//pirimidint.
«Η-NMR (DMSO): δ 9,88 (széles s, 1H), 9,34 (s, 1H),
8,40 (s, 1H), 7,83 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,55 (d, 15 J=8,8 Hz, 2H), 6,64 (széles s, 2H), 6,44 (s, 1H).
29. példa
7-Amino-4-(3-jód-anilino)-pirido[4,3-d]pirimidin mg (0,37 mmol) 7-amino-4-(metil-tio)-pi- 20 rido[4,3-í//pirimidin (a vegyületet a 13. példa szerinti eljárással állítottuk elő) és 1,25 g (5,71 mmol) 3-jódanilin keverékét nitrogénatmoszféra alatt 30 percen keresztül 160 °C hőmérsékleten kevertettük. A kapott terméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során 25 eluensként (5:95)-(7:93) térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként világosbarna rozetták formájában és 83 mg mennyiségben (61%-os kitermeléssel) nyertük a 7-amino-4-(3-jód-anilmo)-pirido[4,3-d/pirimidmt. 30 «Η-NMR(DMSO): δ 9,84 (széless, 1H), 9,34 (s, 1H),
8,44 (s, 1H), 8,30 (széles s, 1H), 7,90 (dd, J=7,9 Hz, J=0,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J=7,7 Hz, 1H),
7,18 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,66 (széles s, 2H), 6,46 (s,
1H). 35
30. példa
7-Amino-4-[2-(trifluor-metil)-anilino]-pirido[4,3-d]pirimidin
300 mg (1,56 mmol) 7-amino-4-(metil-tio)-pi- 40 rido[4,3-d/pirimidin (a vegyületet a 13. példa szerinti eljárással állítottuk elő), 1,00 g (5,06 mmol) 2-(trifluor-metil)-anilin-hidroklorid és 2,00 g (12,4 mmol) 2-(trifluormetil)-anilin keverékét 10 percen keresztül 160 °C hőmérsékleten kevertettük. A kapott terméket feleslegben 45 vett nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítettük, feloldottuk metanol/kloroform oldószerelegyben, szilikagélre adszorbeáltattuk, majd szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként (6:94)-(7:93) térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaz- 50 tünk. Ennek eredményeként krémszínű, szilárd anyag formájában és 194 mg mennyiségben (41%-os kitermeléssel) nyertük a 7-amino-4-[2-(trifhior-metil)-anilino]pirido[4,3-d/pirimidint. Olvadáspont: 126-130 °C (bomlás közben) (metanol/kloroform/petroléter oldószer- 55 elegyből átkristályosítva).
«Η-NMR (DMSO): δ 10,60 (széles s, 1H), 9,17 (széles s, 1H), 8,13 (széles s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 6,66 (széles s, 2H), 6,36 (s,
1H). 60
31. példa
7-Amino-4-[3-(trifluor-metil)-anilino]-pirido[4,3-d]pirimidin
234 mg (1,22 mmol) 7-amino-4-(metil-tio)-pirido[4,3-<//pirimidin (a vegyületet a 13. példa szerinti eljárással állítottuk elő) és 2,00 ml (16,0 mmol) 3-(trifluor-metil)-anilin keverékét nitrogénatmoszféra alatt 2 órán keresztül 190-200 °C hőmérsékleten kevertettük. A kapott terméket ezt követően szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:95-7:93 térfogatarányú etanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként krémszínű, szilárd anyag formájában és 157 mg mennyiségben (42%-os kitermeléssel) nyertük a 7-amino-4-[3-(trifluor-metil)-anilino]pirido[4,3-ű7pirimidmt.
«Η-NMR(DMSO): δ 10,04 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,19 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,62 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,69 (széles s, 2H), 6,47 (s, 1H).
32. példa
7-Amino-4-[4-(trifluor-metil)-anilino]-pirido[4,3-d]pirimidin
390 mg (2,03 mmol) 7-amino-4-(metil-tio)-pirido[4,3-űf/pirimidin (a vegyületet a 13. példa szerinti eljárással állítottuk elő), 0,40 g (2,02 mmol) 4-(trifluormetil)-anilin-hidroklorid és 1,61 g (10,0 mmol) 4-(trifluor-metil)-anilin keverékét 2 percen keresztül 180 °C hőmérsékleten kevertettük. A kapott terméket felesleg·? ben vett nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítettük,, feloldottuk metanol/kloroform oldószerelegyben, alumínium-oxidra adszorbeáltattuk, majd alumíniumoxidon kromatografáltuk, amelynek során eluensként (4:96)-(7:93) térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként krémszínű, szilárd anyag formájában és 390 mg mennyiségben (63%-os kitermeléssel) nyertük a 7-amino-4-[4-(trifluor-metil)-anilino]-pirido[4,3-úf/pirimidint. Analitikai tisztaságú anyagot nyertünk azt követően, hogy az előbbi terméket szilikagélen ismételten kromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. A tiszta terméket halványsárga, tűs kristályok formájában kaptuk.
«Η-NMR (DMSO): δ 10,09 (széles s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,13 (d, J=8,2 Hz, 2H),
7,74 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,72 (széles s, 2H), 6,40 (s,
1H).
33. példa
4-(3-Bróm-anilino)-7-(metil-amino)-pirido[4,3-d]pirimidin mg (0,23 mmol) 7-fluor-4-(3-bróm-anilino)-pirido[4,3-í//pirimidin, 7 ml (50 mmol) trietil-amin, 3,0 g (44 mmol) metH-amin-hidroklorid és 30 ml izopropil-alkohol keverékét acélbombában, keverés mellett 5 órán keresztül 95 °C hőmérsékletű olajfürdőben melegítettük. A kapott keveréket csökkentett nyomás alatt betöményítettük, vizes nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítottuk, vízzel meghígítottuk, majd háromszor 100 ml
HU 221 741 Bl etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 3:97 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként halványsárga, szilárd anyag formájában és 50 mg mennyiségben (65%os kitermeléssel) nyertük a 4-(3-bróm-anilino)-7-(metil-amino)-pirido[4,3-<//piriinidint
Ή-NMR (DMSO): δ 9,93 (széles s, IH), 9,37 (s, IH),
8.47 (s, IH), 8,18 (s, IH), 7,84 (d, J=7,8 Hz, IH),
7.34 (t, J=7,9 Hz, IH), 7,30 (széles d, J=8,l Hz,
IH), 7,19 (q, J=4,7 Hz, IH), 6,35 (s, IH), 2,85 (d,
J=4,8 Hz, 3H).
34. példa
4-(3-Bróm-anilino)-7-(dimetil-amino)-pirido[4,3-d]pirimidin
101 mg (0,32 mmol) 7-fluor-4-(3-bróm-anilino)-pirido[4,3-<//pirimidin, 4,4 ml (32 mmol) trietil-amin, 2,58 g (32 mmol) dimetil-amin-hidroklorid és 30 ml izopropil-alkohol keverékét acélbombában, keverés mellett 4 órán keresztül 100 °C hőmérsékletű olajfürdőben melegítettük. A kapott keveréket csökkentett nyomás alatt betöményítettük, vizes nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítottuk, majd vízzel meghígitottuk. Az igy kapott szilárd anyagot kiszűrtük és metanol/kloroform oldószerelegyből átkristályosítottuk. Ennek eredményeként halványsárga, szilárd anyag formájában és 102 mg mennyiségben (94%-os kitermeléssel) nyertük a4-(3-bróm-anilino)-7-(dimetil-amino)-pirido[4,3-í//pirimidint.
*H-NMR (DMSO): δ 9,93 (széles s, IH), 9,42 (s, IH),
8.48 (s, IH), 8,19 (s, IH), 7,85 (d, J=7,7 Hz, IH),
7.35 (t, J=7,9 Hz, IH), 7,30 (széles d, J=7,8 Hz,
IH), 6,53 (s, IH), 3,16 (s,6H).
35. példa
4-[N-(3-Brőm-fenil)-N-metil-aminoJ-7-(metil-amino)pirido[4,3-d]pirimidin
100 mg (0,31 mmol) 7-fluor-4-(3-bróm-anilino)-pirido[4,3-d/pirimidin, 4,4 ml (32 mmol) trietil-amin, 2,12 g (32 mmol) metil-amin-hidroklorid és 32 ml izopropil-alkohol keverékét acélbombában, keverés mellett 5 órán keresztül 100 °C hőmérsékletű olajfürdőben melegítettük. A kapott keveréket csökkentett nyomás alatt betöményítettük, vizes nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítottuk, vízzel meghígítottuk, majd háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként (1:99)-(2:98) térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként halványsárga, szilárd anyag formájában és 23 mg mennyiségben (21%-os kitermeléssel) nyertük a 4-/A-(3-bróm-fenil)-7V-metil-amino]-7-(metil-amino)pirido[4,3-<//pirimidint.
Ή-NMR (DMSO): δ 8,14 (s, IH), 7,79 (s, IH), 7,30 (t, J=8,0 Hz, IH), 7,20 (ddd, J=7,9 Hz, J=l,8 Hz,
J=0,8 Hz, IH), 7,03 (széles q, J=4,9 Hz, IH), 7,01 (t, J=l,9 Hz, IH), 6,82 (ddd, J=7,8 Hz, J=l,8 Hz,
J=0,9 Hz, IH), 6,25 (s, IH), 3,40 (s, 3H), 2,73 (d,
J=4,9 Hz, 3H).
36. példa
7-(Acetil-amino)-4-(3-bróm-anilino)-pirido[4,3-d]pirimidin
0,154 g (0,49 mmol) 7-amino-4-(3-bróm-anilino)pirido[4,3-dypirimidin, 0,14 ml (1,5 mmol) ecetsavanhidrid, 0,14 ml (1,0 mmol) trietil-amin és katalitikus mennyiségű 4-(dimetil-amino)-piridin keverékét nitrogénatmoszféra alatt szobahőmérsékleten 18 órán keresztül kevertettük. Ezt kővetően a reakciót jeges víz hozzáadásával leállítottuk. A sötét csapadékot Büchner-tölcséren kiszűrtük, majd preparativ rétegkromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 7:93 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk (Rf=0,25). Az így nyert anyagot etanolból átkristályosítva 13,5 mg mennyiségben (7,7%-os kitermeléssel) nyertük a 7-(acetil-amino)-4(3-bróm-anilino)-pirido[4,3-í//pirimidint.
Ή-NMR (DMSO): δ 10,92 (s, IH), 10,22 (s, IH),
9,64 (s, IH), 8,70 (s, IH), 8,28 (s, IH), 8,21 (s, IH),
7,88 (d, J=7,7 Hz, IH), 7,41-7,34 (m, 3H), 2,16 (s,
3H).
37. példa
4-(3-Bróm-anilino)-7-metoxi-pirido[4,3-d]pirimidin
100 mg (0,31 mmol) 7-fluor-4-(3-bróm-anilino)-pirido[4,3-d/pirimidin és 30 ml 1 M metanolos nátriummetanolát-oldat keverékét keverés közben 42 órán ke- resztül visszafolyatás mellett forraltuk. Az igy nyert keveréket csökkentett nyomás alatt betöményítettük, ezt követően a maradékot vízzel meghígítottuk, majd hig sósavoldattal semlegesítettük. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 92 mg mennyiségben (89%-os kitermeléssel) nyertük a 4-(3-bróm-anilino)-7metoxi-pirido[4,3-d/pirimidint.
Ή-NMR (DMSO): δ 10,22 (széles s, IH), 9,57 (s,
IH), 8,63 (s, IH), 8,19 (s, IH), 7,86 (széles d,
J=7,9 Hz, IH), 7,39 (t, J=7,9 Hz, IH), 7,35 (dd,
J=7,9 Hz, J=l,5 Hz, IH), 6, 96 (s, IH), 4,00 (s,
3H).
38. példa
4-(Benzil-amino)-pirido[4,3-d]pirimidin
160,4 mg (0,902 mmol) 4-(metil-tio)-pirido[4,3d/pirimidin, 106,3 mg (0,992 mmol) benzil-amin és 2 ml etanol keverékét 12 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítettük, majd az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk. A maradékként nyert szilárd anyagot metilén-dikloridban szuszpendáltuk, szűrtük, majd a szilárd anyagot preparativ rétegkromatográfiás úton szilikagélen tisztítottuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, és így 36 mg mennyiségben (17%-os kitermeléssel) nyertük a 4-(benzil-amino)-pirido[4,3-d/pirimidint.
Ή-NMR (DMSO): δ 9,60 (s, IH), 9,37 (t, J=5, 8 Hz,
IH), 8,72 (d, J=5,8 Hz, IH), 8,57 (s, IH), 7,54 (d,
J=5,8 Hz, IH), 7,37 (d, J=7,0 Hz, 2H), 7,33 (t,
J=7,3 Hz, 2H), 7,25 (t, 1=7,2 Hz, IH), 4,81 (d,
J=5,8Hz,2H).
HU 221 741 Bl
39. példa
4-[(R)-(l-Fenil-etil)-amino]-pirido[4,3-d]pirimidin mg (0,48 mmol) 4-(metil-tio)-pirido[4,3-í//pirimidin és 2,5 ml etanol keverékéhez cseppenként hozzáadtunk 0,13 ml (1,0 mmol) (K)-(a-metil-benzil)-amint. 5 A kapott reakciókeveréket 20 ólán keresztül 80 °C hőmérsékleten visszafolyatás mellett forraltuk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, majd a maradékként kapott olajat metanolból átkristályosítottuk. Ennek eredményeként 41,6 mg mennyiségben (35%-os 10 kitermeléssel) nyertük a 4-//R)-(l-fenil-etil)-amino]-pirido[4,3-<//pirimidint. Olvadáspont: 138-138,5 °C. ’H-NMR (DMSO): δ 9,77 (d, J=0,7 Hz, IH), 9,00 (d,
3=7,7 Hz, IH), 8,73 (d, J=5,8 Hz, IH), 8,54 (s,
IH), 7,53 (dd, J=5,8 Hz, J=0,5 Hz, IH), 7,45 (d, 15
3=72 Hz, 2H), 7,33 (t, J=7,6 Hz, 2H), 7,23 (tt,
J=7,5 Hz, J=1,2 Hz, IH), 5,63 (p, J=7,2 Hz, IH),
1,61 (t,J=7,0Hz,3H).
40. példa 20
7-Amino-4-(benzil-amino)-pirido[4,3-d]pirimidin
8,78 g (45 mmol) 5-ciano-2,4-diamino-piridiniumacetát, 10,66 g (0,204 mól) hangyasav és 45 ml (0,41 mól) benzü-amin keverékét nitrogénatmoszféra alatt 2 órán keresztül 200 °C hőmérsékleten melegitet- 25 tűk. Lehűlés közben a reakciókeverék beszilárdult. Hozzáadtunk 500 ml vizet, majd a gumiszerű szilárd anyag és a víz keverékét körülbelül 0 °C hőmérsékleten 20 percen keresztül kevertettük. A folyadékot dekantáltuk, ezt követően a sziláid anyagot vízzel mostuk, 30 majd 25 ml izopropil-alkoholból átkristályosítottuk.
A terméket egy éjszakán át vákuumkemencében szárítottuk, amelynek eredményeként világossárga, szilárd anyag formájában és 8,29 g mennyiségben (73%-os kitermeléssel) nyertük a 7-amino-2-(benzil-amino)-pi- 35 rido[4,3-d/pirimidint.
’H-NMR (DMSO): δ 9,10 (s, IH), 8,85 (t, J=5,8 Hz,
IH), 8,25 (s, IH), 7,21-7,36 (m, 5H), 6,46 (széles s, 2H), 6,35 (s, IH), 4,74 (d, J=6,0 Hz, 2H).
41. példa
7-Amino-4-[(R)-(l-feml-etil)-amino]-pirido[4,3-d]pirimidin
0,072 ml (0,55 mmol) (7?J-(l-fenil-etil)-amin és 97 mg (0,5 mmol) 7-amino-4-(metil-tio)-pirido[4,3- 45 d/pirimidin (a vegyületet a 13. példa szerinti eljárással állítottuk elő) keverékét nitrogénatmoszféra alatt
1,5 órán keresztül 180 °C hőmérsékleten melegítettük.
A reakciókeveréket ezt követően szobahőmérsékletre hűtöttük, amelynek során csapadék vált ki. A keveréket 50 hozzáadtuk víz és kloroform keverékéhez, majd az igy nyert keveréket ultrahanggal kezeltük (szonikáltuk) és szűrtük. A fázisokat szétválasztottuk, és a vizes fázist kloroformmal extraháltuk. Az egyesített extraktumokat vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, 55 majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk.
Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk.
A maradékot preparatív vékonyréteg-kromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaz- 60 tünk, ezt követően pedig a terméket kloroformból átkristályosítottuk. Ennek eredményeként 14,5 mg mennyiségben (11%-os kitermeléssel) nyertük a 7-amino-4-f/7?)-(l-fenil-etil)-amino]-pirido[4,3-(//pirimidint.
Olvadáspont: 231,8-232,1 °C.
’H-NMR (DMSO): δ 9,23 (s, IH), 8,50 (d, J=8,0 Hz,
IH), 8,19 (s, IH), 7,41 (d, J=7,0 Hz, 2H), 7,31 (t,
J=8,0 Hz, 2H), 7,21 (tt, J=7,4 Hz, J=l,2 Hz, IH),
6,45 (s, 2H), 6,33 (s, IH), 5,56 (p, 3=72 Hz, IH),
1,55 (d, J=7,0 Hz, 3H).
42. példa
7-Amino-4-[(2-amino-benzil)-amino]-pirido[4,3-d]pirimidin
136 mg (0,71 mmol) 7-amino-4-(metil-tio)-pirido[4,3-J/pirimidin (a vegyületet a 13. példa szerinti eljárással állítottuk elő), 1,70 g (13,8 mmol) (2-aminobenzil)-amin és 5 ml izopropil-alkohol keverékét egy órán keresztül keverés közben visszafolyatás mellett forraltuk. A kapott terméket előbb (7:93)-(20:80) térfogatarányú etanol/etil-acetát eluens alkalmazásával szilikagélen, majd (6:94)-(10:90) térfogatarányú etanol/kloroform eluens felhasználásával alumíniumoxidon kromatografáltuk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 89 mg mennyiségben (47%-os kitermeléssel) nyertük a 7-amino-4-[(2-amino-benzil)-amino]-pirido[4,3-űí/pirimidmt.
’H-NMR (DMSO): δ 9,08 (s, IH), 8,68 (t, J=5,8 Hz,
IH), 8,26 (s, IH), 7,05 (d, J=7,4 Hz, IH), 6,96 (t,
J=7,6 Hz, IH), 6,63 (d, J=7,9 Hz, IH), 6,51 (t,
J=7,4 Hz, IH), 6,46 (széles s, 2H), 6,35 (s, IH),
5,20 (széles s, 2H), 4,56 (d, J=5,8 Hz, 2H).
43. példa
7-Amino-4-{[3-(dimetil-amino)-benzil]-amino}-pirido[4,3-d]pirimidin
236 mg (1,23 mmol) 7-amino-4-(metil-tio)-pirido[4,3-£//pirimidin (a vegyületet a 13. példa szerinti eljárással állítottuk elő), 1,36 g (9,(17 mmol) [3-(dimetilamino)-benzil]-amin és 5 ml izopropil-alkohol keverékét nitrogénatmoszféra alatt egy órán keresztül keverés közben visszafolyatás mellett forraltuk A kapott terméket előbb (10:90)-(15:85) térfogatarányú etanol/etil-acetát eluens alkalmazásával szilikagélen, majd 1:99 térfogatarányú etanol/kloroform eluens felhasználásával alumínium-oxidon kromatografáltuk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 145 mg mennyiségben (40%-os kitermeléssel) nyertük a 7-amino-4-{[3-(dimetil-amino)-benzil]-amino}-pirido[4,3-í(/pirimidmt. Ή-NMR (DMSO): δ 9,11 (s, IH), 8,79 (ζ J=5,9 Hz,
IH), 8,26 (s, IH), 7,11 (dd, J=8,l Hz, 3=7,7 Hz,
IH), 6,73 (széles s, IH), 6,63 (d, J=7,6 Hz, IH), 6,60 (dd, J=8,l Hz, J=2,2 Hz, IH), 6,44 (széles s, 2H),
6,35 (s, IH), 4,67 (d, J=5,8 Hz, 2H), 2,86 (s, 6H).
44. példa
7-Amino-4-[(3-nitro-benzil)-amino]-pirido[4,3-d]pirimidin
228 mg (1,19 mmol) 7-amino-4-(metil-tio)-pirido[4,3-í//pirimidin (a vegyületet a 13. példa szerinti
HU 221 741 Bl eljárással állítottuk elő), és 0,81 g (5,33 mmol) (3-nitro-benzil)-amin keverékét nitrogénatmoszféra alatt
1,5 órán keresztül 150-160 °C hőmérsékleten kevertettük, majd a kapott terméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként (5:95)-(10:90) térfogatarányú étanol/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként sárga, szilárd anyag formájában és 151 mg mennyiségben (43%-os kitermeléssel) nyertük a 7-amino-4-[(3-nitro-benzil)-amino]-pirido[4,3-í//pirimidint.
«H-NMR (DMSO): δ 9,11 (s, 1H), 8,98 (t, J=5,5 Hz,
1H), 8,26 (s, 1H), 8,22 (széles s, 1H), 8,12 (dd,
J=8,0 Hz, J=l,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J=7,7 Hz, 1H),
7,63 (t, J=7,9 Hz, 1H), 6,50 (széles s, 2H), 6,38 (s,
1H), 4,85 (d, J=5,8 Hz, 2H).
45. példa
7-Amino-4-[(3-metoxi-benzil)-amino]-pirido[4,3-d]pirimidin
136 mg (0,71 mmol) 7-amino-4-(metil-tio)-pirido[4,3-<//pirimidin (a vegyületet a 13. példa szerinti eljárással állítottuk elő), 1,37 g (10,0 mmol) (3-metoxibenzil)-amin és 3 ml izopropil-alkohol keverékét nitrogénatmoszféra alatt keverés közben 3 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, majd a maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként (5:95)-(10:90) térfogataiányú etanol/etilacetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 153 mg mennyiségben (77%-os kitermeléssel) nyertük a 7-amino-4[(3-metoxi-benzil)-amino]-pirido[4,3-í//pirimidint. «Η-NMR (DMSO): δ 9,11 (s, 1H), 8,83 (t, J=5,7 Hz,
1H), 8,26 (s, 1H), 7,24 (dt, Jd=0,8 Hz, Jt=8,l Hz,
1H), 6,92 (m, 2H), 6,81 (dt, J„=8,2 Hz, Jt=l,2 Hz,
1H), 6,46 (széles s, 2H), 6,37 (s, 1H), 4,71 (d,
J=5,8 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H).
46. példa
7-Amino-4-[(4-klór-benzil)-amino]-pirido[3,2-d]pirimidin-mezilát
Az 5-ciano-2,4-diamino-piridinium-acetátból, hangyasavból és (4-klór-benzil)-aminból 200 °C hőmérsékleten, a korábbi példákban ismertetett eljárásnak megfelelően előállított szabad bázis acetonos oldatához hozzáadtunk 105 μΐ (0,23 mmol) metánszulfonsavat, amelynek eredményeként egy polimerizátsót nyertünk. «Η-NMR (DMSO): δ 10,59 (t, J=5,6 Hz, 1H), 9,24 (s,
1H), 8,69 (s, 1H), 7,42 (s, 4H), 6,42 (s, 1H), 5,8 (nagyon széles s, körülbelül 6H), 4,89 (d, J=5,8 Hz, 2H), 2,41 (s, körülbelül 7,5H).
47. példa
7-Amino-4-[(2-bróm-benzil)-amino]-pirido[4,3-d]pirimidin
225 mg (1,17 mmol) 7-amino-4-(metil-tio)-pirido[4,3-<//pirimidin (a vegyületet a 13. példa szerinti eljárással állítottuk elő) és 0,84 g (4,52 mmol) (2-brómbenzil)-amin keverékét nitrogénatmoszféra alatt egy órán keresztül 140 °C hőmérsékleten kevertettük, majd a kapott terméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként (1:99)-(5:95) térfogatarányú etanol/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként világosbarna, szilárd anyag formájában és 175 mg mennyiségben (45%-os kitermeléssel) nyertük a 7-amino-4-[(2-bróm-benzil)-amino]-pirido[4,3d/pirimidint.
«Η-NMR (DMSO): δ 9,16 (s, 1H), 8,85 (t, J=5,7 Hz,
1H), 8,24 (s, 1H), 7,64 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,34 (dd,
1=1,1 Hz, J=7,l Hz, 1H), 7,31 (dd, 1=1,1 Hz,
J=2,4 Hz, 1H), 7,21 (ddd, J=7,8 Hz, J=6,9 Hz,
J=2,4 Hz, 1H), 6,50 (széles s, 2H), 6,39 (s, 1H),
4,74 (d, J=5,7Hz, 2H).
48. példa
7-Amino-4-[(3-bróm-benzil)-amino]-pirido[4,3-d]pirimidin
228 mg (1,19 mmol) 7-amino-4-(metil-tio)-pirido[4,3-d/pirimidin (a vegyületet a 13. példa szerinti eljárással állítottuk elő) és 0,84 g (4,52 mmol) (3-brómbenzil)-amin keverékét nitrogénatmoszféra alatt egy órán keresztül 140 °C hőmérsékleten kevertettük, majd a kapott terméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként (2:98)-(10:90) térfogatarányú etanol/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként világosbarna, szilárd anyag formájában és 203 mg mennyiségben (52%-os kitermeléssel) nyertük a 7-amino-4-[(3-bróm-benzil)-amino]-pirido[4,3cf/pirimidint.
«Η-NMR (DMSO): δ 9,09 (s, 1H), 8,86 (t, J=4,8 Hz,
1H), 8,26 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,44 (d, J=7,8 Hz,
1H), 736 (d, 1=1,6 Hz, 1H), 7,29 (t, 1=1,1 Hz, 1H),
6,48 (s, 2H), 6,37 (s, 1H), 4,73 (d, J=5,8 Hz, 2H).
49. példa
7-Amino~4-[(4-bróm-benzil)-amino]-pirido[4,3-d]pirimidin
234 mg (1,22 mmol) 7-amino-4-(metil-tio)-pirido[4,3-ú7pirimidin (a vegyületet a 13. példa szerinti eljárással állítottuk elő) és 0,84 g (4,52 mmol) (4-brómbenzil)-amin keverékét nitrogénatmoszféra alatt egy órán keresztül 140 °C hőmérsékleten kevertettük, majd a kapott terméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú etanol/etilacetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként krémszínű, szilárd anyag formájában és 192 mg mennyiségben (48%-os kitermeléssel) nyertük a 7-amino-4-[(4-bróm-benzil)-amino]-pirido[4,3-í//pirimidint. «Η-NMR (DMSO): δ 9,09 (s, 1H), 8,87 (t, J=5,7 Hz,
1H), 8,25 (s, 1H), 7,51 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,31 (d,
J=8,3 Hz, 2H), 6,46 (széles s, 2H), 6,37 (s, 1H),
4,70 (d, J=5,8 Hz, 2H).
50. példa
7-Amino-4-{[2-(trifluor-metil)-benzil]-amino}-pirido[4,3-d]pirimidin
225 mg (1,17 mmol) 7-amino-4-(metil-tio)-pirido[4,3-<//pirimidin (a vegyületet a 13. példa szerinti eljárással állítottuk elő) és 0,90 ml (6,42 mmol) [2-(trifluor-metil)-benzil]-amin keverékét nitrogénatmoszfé36
HU 221 741 BI ra alatt egy órán keresztül 150 °C hőmérsékleten kevertettük, majd a kapott tennéket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú etanol/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 5 0,22 g mennyiségben (59%-os kitermeléssel) nyertük a 7-amino-4- {[2-(trifluor-metil)-benzil J-amino} -pirido[4,3-d/pirimidinL
Ή-NMR (DMSO): δ 9,16 (s, IH), 8,88 (t, J=5,7 Hz,
IH), 8,23 (s, IH), 7,75 (d, 1=7,7 Hz, IH), 7,62 (t, 10
J=7,5 Hz, IH), 7,50 (d, J=7,4 Hz, IH), 7,47 (t,
J=7,6 Hz, IH), 6,51 (széles s, 2H), 6,39 (s, IH),
4,92 (d, J=5,5 Hz, 2H).
51. példa 15
7-Amino-4-{[3-(trifluor-metil)-benzil]-amino}-pirido[4,3-d]pirimidin
225 mg (1,17 mmol) 7-amino-4-(metil-tio)-pirido[4,3-d/pirimidin (a vegyületet a 13. példa szerinti eljárással állítottuk elő) és 0,63 ml (4,40 mmol) [3-(tri- 20 fluor-metil)-benzil]-amin keverékét nitrogénatmoszféra alatt egy órán keresztül 140 °C hőmérsékleten kevertettük, ezt követően a kapott tennéket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként (3:97)-(5:95) térfogatarányú etanol/etil-acetát oldószerelegyet alkal- 25 máztunk. Ennek eredményeként világosbarna, szilárd anyag formájában és 0,24 g mennyiségben (63%-os kitermeléssel) nyertük a 7-amino-4-{[3-(trifluor-metil)benzil]-amino}-pirido[4,3-í//pirimidmt.
Ή-NMR (DMSO): δ 9,10 (s, IH), 8,92 (t, J=5,7 Hz, 30
IH), 8,26 (s, IH), 7,71 (s, IH), 7,66 (t, J=7,4 Hz,
IH), 7,62 (d, J=7,8 Hz, IH), 7,57 (t, J=7,6 Hz,
IH), 6,49 (széles s, 2H), 6,38 (s, IH), 4,82 (d,
J=5,8 Hz, 2H).
52. példa
7-Amino-4- {[4-(trifluor-metü)-benzil]-amino}-pirido[4,3-d]piiw&töa
225 mg (1,17 mmol) 7-amino-4-(metil-tio)-pirido[4,3-űf/pirimidin (a vegyületet a 13. példa szerinti el- 40 járással állítottuk elő) és 0,63 ml (4,40 mmol) [4-(trifluor-metil)-benzil]-ainin keverékét nitrogénatmoszféra alatt egy órán keresztül 140 °C hőmérsékleten kevertettük, ezt követően a kapott terméket alumínium-oxidon kromatografáltuk, amelynek során eluensként 45 (5:95)-(10:90) térfogatarányú etanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként világosbarna, szilárd anyag formájában és 0,21 g mennyiségben (56%-os kitermeléssel) nyertük a 7-amino-4-{[4-(triíluor-metil)-benzil]-ammo}-pirido[4,3-<//pirimidint. 50 Ή-NMR (DMSO): δ 9,12 (s, IH), 8,94 (t, J=5,8 Hz,
IH), 8,24 (s, IH), 7,69 (d, J=8,l Hz, IH), 7,56 (d,
J=8,l Hz, 2H), 6,48 (széles s, 2H), 6,38 (s, IH),
4,82 (d, J=5,8 Hz, 2H).
53. példa
7-Amino-4-[(2-tienil-metil)-amino]-pirido[4,3-d]pirimidin-dimezilát
A szabad bázis formájában lévő vegyületet 190 mg (0,98 mmol) 5-ciano-2,4-diamino-piridinium- 60 acetátból, 0,23 g (4,4 mmol) hangyasavból és 1,07 ml (10 mmol) (2-tienil-metil)-aminból a korábbiakban ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő.
A nyersterméket a korábbiakban ismertetett eljárás szerint alakítottuk át a dimezilátsóvá, amelyet izopropil-alkoholból kristályosítottunk át. Ennek eredményeként 19%-os kitermeléssel nyertük a 7-amino-4-[(2-tienil-metil)-amino]-pirido[4,3-űf/pirimidin-dimezilátot.
Ή-NMR (DMSO): δ 10,67 (t, J=5,8 Hz, IH), 9,21 (s,
IH), 8,77 (s, IH), 7,48 (dd, J=5,l Hz, 1=1(2 Hz,
IH), 7,16 (dd, J=3,4 Hz, J=0,7 Hz, IH), 7,02 (dd,
J=4,8 Hz, J=3,4 Hz, IH), 6,42 (s, IH), 5,06 (d,
J=5,7 Hz, 2H), 2,41 (s, 6H).
54. példa
7-(Acetil-amino)-4-(benzil-amino)-pirido[4,3-d]pirimidin
7-(Acetil-amino)-4-(metil-tio)-pirido[4,3-d]pirimidin
0,20 g (1,04 mmol) 7-ammo-4-(metil-tio)-pirido[4,3-d/pirimidin (a vegyületet a 13. példa szerinti eljárással állítottuk elő) és 1,51 ml (10,8 mmol) trietilamin tetrahidrofüránnal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadtunk 0,70 ml (9,84 mmol) acetil-kloridot, majd a reakciókeveréket 4 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertettük. Az oldathoz hozzáadtunk:
ml vizet, majd háromszor 50 ml etil-acetáttal extra» í háltuk. Bepárlás után a maradékot alumínium-oxidon | kromatografáltuk, amelynek során eluensként 1:99 tér-» I fogatarányú etanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaz- » ( tünk. Ennek eredményeként sárga, szilárd anyag forrná- f jában és 0,12 g mennyiségben (49%-os kitermeléssel) F nyertük a 7-(acetil-amino)-4-(metil-tio)-pirido[4,3-</7pirimidint.
Ή-NMR (DMSO): δ 11,05 (s, IH), 9,30 (s, IH), 9,02 (s, IH), 8,38 (s, IH), 2,71 (s, 3H), 2,18 (s, 3H). 7-(Acetil-amino)-4-(benzil-amino)-pirido[4,3-d]pirimi- ΐ din
0,40 g (1,71 mmol) 7-(acetü-amino)-4-(metil-tio)pirido[4,3-J7pirimidin és 1,0 ml (9,15 mmol) keverékét nitrogénatmoszféra alatt egy órán keresztül 140 °C hőmérsékleten kevertettük, majd a kapott terméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként etil-acetátot alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,31 g mennyiségben (62%-os kitermeléssel) nyertük a 7-(acetil-amino)-4(benzil-ammo)-pirido[4,3-í/7pirimidint.
Ή-NMR (DMSO): δ 10,79 (s, IH), 9,42 (s, IH),
9,23 (t, J=5,8 Hz, IH), 8,49 (s, IH), 8,18 (s, IH), 7,39 l (dt, Jd=6,9 Hz, J,=l,7 Hz, IH), 7,34 (tt, J=7,3 Hz,
J=l,7 Hz, IH), 7,25 (tt, J=7,l Hz, J=l,7 Hz, IH), 4,80 í (d, J=5,8 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H).
55. példa
4-Anilino-pirido[3,4-d]pirimidin i
4-Karbamoil-nikotinsav 1 ml tömény ammónium-hidroxid-oldat és 60 ml | víz elegyéhez keverés közben 0 °C hőmérsékleten 5 perc alatt hozzáadtunk 8,3 g (55,6 mmol) 3,4-piridin- f dikarbonsavanhidridet. A beadagolás ideje alatt egy
HU 221 741 Bl paszta képződött, amelyet egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A fehér pasztát 30 percen keresztül nitrogénnel permeteztük, majd meghígítottuk 10 ml vízzel. Ennek eredményeként egy tiszta oldatot kaptunk, amelyen ezt követően 15 percen keresztül 5 kén-dioxidot buborékoltattunk keresztül, mindaddig, amíg az oldat pH-jának értéke 2-re csökkent. Lehűtés után a szilárd anyagot kiszűrtük, vízzel mostuk, majd szárítószekrényben szárítottuk. Ily módon fehér, szilárd anyag formájában és 7 g mennyiségben (76%-os kitér- 10 meléssel) nyertük a 4-karbamoil-nikotinsavat.
Ή-NMR (DMSO): δ 8,93 (s, 1H), 8,76 (d, J=5,0 Hz,
1H), 8,08 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,45 (d, J=5,0 Hz,
1H).
Izokinolinsavimid 15
280 mg (1,68 mmol) 4-karbamoil-nikotinsavat 5 órán keresztül 200 °C hőmérsékleten melegítettünk, és ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 177,2 mg mennyiségben (71%-os kitermeléssel) nyertük az izokinolinsavimidet. 20 ‘H-NMR (DMSO): δ 11,68 (s, 1H), 9,12-9,03 (m,
2H), 7,80 (d, J=5,l Hz, 1H).
3- Amino-izonikotínsav ml 10 tömeg%-os vizes kálium-hidroxid-oldathoz jéghűtés mellett hozzáadtunk 1,71 g brómot. A ka- 25 pott oldatot hozzáadtuk 1,46 g (9,86 mmol) finoman elporított izokinolinsavimidhez. A beadagolás ideje alatt a keverék habzani kezdett. Amikor az összes szilárd anyag feloldódott, 7 ml 15 tömeg%-os vizes káliumhidroxid-oldatot adtunk hozzá, majd a keveréket egy 30 percen keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítettük, majd lehűtöttük. A keveréket kén-dioxiddal semlegesítettük, majd mindaddig 0 °C hőmérsékleten hűtöttük, amíg csapadékkiválás történt. A szilárd anyagot vákuumszüléssel kiszűrtük, vízzel mostuk, majd vákuum- 35 kemencében szárítottuk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 485 mg mennyiségben (36%-os kitermeléssel) nyertük a 3-amino-izonikotinsavat.
Ή-NMR (DMSO): δ 9,5-8,8 (széles s, 2H), 8,20 (s, 40
1H), 7,70 (d, J=5 Hz, 1H), 7,46 (d, J=5 Hz, 1H).
3H-Pirido[3,4-d]pirimidin-4-on
485 mg (3,51 mmol) 3-amino-izonikotinsav és 3 ml formamid keverékét 12 órán keresztül 160 °C hőmérsékleten melegítettük. Lehűtést követően a szilárd anya- 45 got kiszűrtük és vízzel mostuk, majd vákuumkemencében szárítottuk. Ennek eredményeként 373 mg mennyiségben (72%-os kitermeléssel) nyertük a 3Z/-pirido[3,4-J/pirimidin-4-ont.
‘H-NMR (DMSO): δ 12,60 (széles s, 1H), 9,06 (s, 50
1H), 8,68 (d, J=5,3 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,96 (d,
J=5,l Hz, 1H).
4- Tioxo-pirido[3,4-d]pirimidin
366 mg (2,49 mmol) 37/-pirido[3,4-<//pirimidin-4on 4 ml piridinnel készített oldatához hozzáadtunk 55 1,25 g (2,74 mmol) foszfor(V)-szulfidot. A reakciókeveréket nitrogénatmoszféra alatt 4 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Az igy nyert fekete kátrányt feloldottuk vízben, amelynek eredményeként egy szilárd anyag képződött. A szilárd anyagot kiszűrtük, 60 vízzel mostuk, majd vákuumkemencében szárítottuk.
Ennek eredményeként sárga, szilárd anyag formájában és 369,8 mg mennyiségben (91%-os kitermeléssel) nyertük a 4-tíoxo-pirido[3,4-d/pirimidint.
‘H-NMR (DMSO): δ 14,48 (széles s, 1H), 9,13 (s,
1H), 8,70 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,27 (d,
J=5,4Hz,lH).
4-(Metil-tío)-pirido[3,4-d]pirimidin
369,8 mg (2,26 mmol) 4-tioxo-pirido[3,4-d/pirimidin, 0,6 ml (4,5 mmol) trietil-amin, 2 ml dimetil-szulfoxid, valamint 0,24 ml (3,69 mmol) metil-jodid keverékét nitrogénatmoszféra alatt 12 órán keresztül 25 °C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket vízre öntöttük, majd a kapott szilárd anyagot kiszűrtük és vákuumkemencében szárítottuk. Ennek eredményeként barna, szilárd anyag formájában és
222 mg mennyiségben (55%-os kitermeléssel) nyertük a 4-(metil-tio)-pirido[3,4-űf/pirimidint.
‘H-NMR (DMSO): δ 9,51 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,79 (d, J=8 Hz, 1H), 7,97 (d, J=8 Hz, 1H).
4-Anilino-pirido[3,4-dJpirimidin ' mg (0,42 mmol) 4-(metil-tio)-pirido[3,4-í//pirimidin és 1 ml anilin keverékét nitrogénatmoszféra alatt órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítettük.
A reakciókeveréket ezt kővetően közepes nyomású * folyadékkromatográfia útján szilikagélen kromatogra- j fáltuk, amelynek során gradienselúciót alkalmaztunk j (kloroform ->5:95 térfogatarányú metanol/kloroform i | oldószerelegy). A megfelelő frakciókat csökkentett nyo-* I más alatt betöményitettük, majd az igy nyert szilárd t anyagot dietil-éterből átkristályosítottuk. Ennek esed- { ményeként sárga, szilárd anyag formájában és 21,2 mg | mennyiségben (23%-os kitermeléssel) nyertük a 4- | anilino-pirido[3,4-J/pirimidint. | ‘H-NMR (DMSO): δ 10,09 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), f
8,74 (d, J=5,3 Hz, 1H), 8,46 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,89 f (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,45 (t, J=7,9 Hz, 2H), 7,21 (t, t
J=7,4Hz, 1H).
56. példa
4-(3-Bróm~anilino)-pirido[3,4-d]pirimidin mg (0,42 mmol) 4-(metil-tio)-pirido[3,4-fi//pirimidin (a vegyületet az 55. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő) és 1 ml 3-bróm-anilin keverékét nitrogénatmoszféra alatt 2 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítettük. A reakciókeveréket ezt követően közepes nyomású folyadékkromatográfia útján szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során gradienselúciót alkalmaztunk (kloroform ->5:95 térfogatará- F nyú metanol/kloroform oldószerelegy). A megfelelő frakciókat csökkentett nyomás alatt betöményitettük, f majd az így nyert szilárd anyagot dietil-éterből átkristályosítottuk. Ennek eredményeként világosbarna, szilárd anyag formájában és 66 mg mennyiségben (52,7%-os Γ kitermeléssel) nyertük a 4-(3-bróm-anilino)-pirido[3,4űf/pirimidint. £ ‘H-NMR (DMSO): δ 10,15 (s, 1H), 9,21 (s, 1H),
8,80 (s, 1H), 8, 76 (d, J=5,8 Hz, 1H), 8,44 (d,
J=5,6 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,93 (d, J=7,7 Hz, 1H), Γ
7,45-7,37 (m, 2H).
HU 221 741 BI
57. példa
4- (3-Bróm-anilino)-6-fluor-pirido[3,4-d]pirimidin
5- [N-(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-2-fluor-piridin
2-Klór-5-nitro-piridint acetonitrilben kálium-fluoriddal és tetrafenil-foszfónium-bromiddal reagáltatva 2-fluor-5-nitro-piridint állítottunk elő [J. H. Clark and D. J. Macquarrie, Tetrahedron Letters, 28, 111-114 (1987)], majd ezt a vegyületet palládium/szén katalizátorjelenlétében hidrogéneztük, és így 5-amino-2-fluorpiridint nyertünk. A nyers amint t-Boc-anhidriddel reagáltatva nyertük az 5-/A-(ierc-butoxi-karbonil)-amino]-2-fluor-piridint.
•H-NMR (CDCJ): δ 8,07 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 6,89 (dd, J=9,2 Hz, J=3,3 Hz, 1H), 6,66 (m, 1H), 1,52 (s,9H).
5-[N-(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-2-fluor-4-piridinkarbonsav
5,3 g (25 mmol) 5-/jV-fíerc-butoxi-karbonil)-amino]-2-fluor-piridint egymást követően n-butil-lítiummal, majd szén-dioxiddal reagáltattunk, annak megfelelően, ahogyan azt a következő példában ismertetjük. Ennek eredményeként 1,60 g mennyiségben (25%-os kitermeléssel) nyertük az 5-/7V-(íerc-butoxikarbonil)-amino]-2-fluor-4-piridin-karbonsavat. •H-NMR (DMSO): δ 9,83 (széles s, 1H), 8,84 (s, 1H),
7,49 (d, J=2,9 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H).
5- Amino-2-fluor-4-piridin-karbonsav
1,0 g (3,9 mmol) 5-/A-(íerc-butoxi-karbonil)-amino]-2-fluor-4-piridin-karbonsavat a fentiekben ismertetetteknek megfelelően trifluor-ecetsavval reagáltattunk, és így 0,46 g mennyiségben (74%-os kitermeléssel) nyertük az 5-amino-2-fluor-4-piridin-karbonsavat. •H-NMR (DMSO): δ 7,85 (d, J=l,5 Hz, 1H), 7,23 (d,
J=2,5 Hz, 1H).
6- Fluor-3H-pirido[3,4-d]pirtmidin-4-on
5-Amino-2-fluor-4-piridin-karbonsavat a fentiekben ismertetetteknek megfelelően 140 °C hőmérsékleten formamiddal reagáltattunk, amelynek eredményeként körülbelül 20%-os kitermeléssel nyertük a 6-fluor3H-pirido[3,4-d/pirimidin-4-ont.
•H-NMR (DMSO): δ 12,48 (m, 1H), 8,74 (s, 1H),
8,16 (s, 1H), 7,63 (d, J=3 Hz, 1H).
4-(3-Bróm-anilino)-6-fluor-pirido[3,4-d]pirimidin
0,60 g (3,6 mmol) 6-fhior-3//-pirido[3,4-í//pirimidin-4-ont foszforil(V)-kloriddal reagáltattunk, majd az így kapott nyers 4,6-dihalogénvegyületet 3-brómanilinnel reagáltattuk. Ennek eredményeként 0,73 g mennyiségben (63%-os kitermeléssel) nyertük a 4-(3bróm-anilino)-6-fluor-pirido[3,4-J/pirimidint.
•H-NMR(DMSO): δ 10,09 (széles s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,25 (m, 2H), 7,90 (széles d, J=6,5 Hz, 1H), 7,44-7,34 (m, 2H).
58. példa
4- (3-Bróm-anilino)-6-klór-pirido[3,4-d]pirimidin
5- [N-(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-2-1dór-piridin
12,86 g (0,1 mól) 5-amino-2-fluor-piridin, 24,0 g (0,11 mól) di(íerc-butil)-dikarbonát, 12,1 g (0,12 mól) trietil-amin, valamint 150 ml metilén-diklorid keverékét 12 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, ezt követően a reakciókeveréket lehűtöttük, majd a csapadékot kiszűrtük. A szerves fázist vízzel mostuk, kalciumklorid felett szárítottuk, majd egy rövid alumíniumoxid-oszlopon átszűrtük. Az oldószer eltávolítása után 11,9 g mennyiségben (52%-os kitermeléssel) nyertük az 5-/7V-(íterc-butoxi-karbonil)-amino]-2-klór-piridint. •H-NMR (CDCJ): δ 8,31 (d, J=2,9 Hz, 1H), 7,94 (dd, J=8,6 Hz, J=2,6 Hz, 1H), 7,24 (d, J=8,7 Hz,
1H), 7,15 (m, 1H), 1,51 (s, 9H).
5-[N-(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-2-klór-4-piridinkarbonsav
22,87 g (0,1 mól) 5-/7V-(íerc-butoxi-karbonil)-amino]-2-klór-piridin és 47 ml (0,31 mól) N,N,N',N‘-tetrametil-etilén-diamin (TMEDA) 600 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatát -78 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd cseppenként hozzáadtunk 30 ml 10 M hexános n-butil-lítium-oldatot. Az oldatot hagytuk -10 °C hőmérsékletre melegedni, két órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartottuk, majd visszahűtöttük -78 °C-ra. Száraz szén-dioxidot buborékoltattunk az oldatba, majd a kapott keveréket hagytuk 20 °C hőmérsékletre melegedni. Ezt követően a reakciót 300 ml, kevés ammónium-hidroxidot tartalmazó víz hozzáadásával leállítottuk. Az így nyert vizes fázist etil-acetáttal extraháltuk, majd híg sósavoldattal lassan megsavanyítottuk. A kivált csapadékot kiszűrtük. Ennek eredményeként
15,5 g mennyiségben (57%-os kitermeléssel) nyertük az 5-/A-(7erc-butoxi-karbonil)-amino]-2-klór-4-piridin-karbonsavat.
•H-NMR(DMSO): δ 10,00(s, 1H), 9,13 (s, 1H), 7,74 7 (s, 1H), 1,47 (s, 9H). ?
5- Amino-2-ttór-4-piridin-karbonsav
1,91 g (7 mmol) 5-/A-/ferc-butoxi-karbonil)-amino]-2-klór-4-piridin-karbonsav és 200 ml metilén-diklorid kevertetett szuszpenziójához lassan trifluor-ecetsavat adagoltunk addig, amíg a keverék homogenizálódott (ehhez körülbelül 12 ml trifluor-ecetsavra volt szükség). Az oldatot egy éjszakán át kevertettük, majd híg ammónium-hidroxid-oldattal extraháltuk, és a vizes fázist híg sósavoldattal megsavanyítottuk, ezt követően pedig a kicsapódott szilárd anyagot kiszűrtük. Ennek eredményeként 1,05 g mennyiségben (87%-os kitermeléssel) nyertük az 5-amino-2-klór-4-piridin-karbonsavat.
•H-NMR (DMSO): δ 9,01 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,48 (s, 1H).
6- Klőr-3H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-on
8,1 g (4,7 mmol) 5-amino-2-fluor-4-piridin-karbonsav és 100 ml formamid oldatát 12 órán keresztül 140 °C hőmérsékleten kevertettük. A lehűtött keveréket vízzel meghigítottuk, majd a kicsapódott szilárd anyagot kiszűrtük. Ennek eredményeként 7,3 g mennyiségben (86%-os kitermeléssel) nyertük a 6-klór-3//-pirido[3,4-d/pirimidin-4-ont.
•H-NMR (DMSO): δ 12,73 (m, 1H), 8,90 (d,
J=0,7 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,97 (d, J=0,7 Hz,
1H).
4,6-Dildór-pirido[3,4-d]pirimidin
1,82 g (10 mmol) 6-klór-3//-pirido[3,4-i//pirimidin-4-on és 10 ml foszforil(V)-klorid kevertetett szusz39
HU 221 741 Bl penzióját teljes oldódásig (körülbelül 2 órán keresztül), majd további 30 percen át visszafolyatás mellett forraltuk. A reagens feleslegét csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, és a maradékhoz metilén-diklorid és jéghideg vizes nátrium-karbonát-oldat keverékét adtuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt betöményítettük. Ennek eredményeként kvantitatív kitermeléssel nyertük a nyers, instabil 4,6-diklór-pirido[3,4-d/pirimidint, amelyet azonnal felhasználtunk a következő lépésben.
Ή-NMR (CDClj): δ 9,38 (d, J=0,5 Hz, IH), 9,19 (s,
IH), 8,09 (d,J=0,5 Hz, IH).
4-(3-Bróm-anilino)-6-ldór-pirido[3,4-d]pirimidin
Az előbbi lépésben kapott nyers 4,6-diklór-pirido[3,4-d/pirimidint és 3,8 g (22 mmol) 3-bróm-anilint feloldottunk 100 ml izopropil-alkoholban. A reakció megindítása érdekében az oldathoz hozzáadtunk egy csepp tömény sósavat, majd a reakciókeveréket 30 percen keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket lehűtöttük, vízzel meghígítottuk, majd a kicsapódott szilárd anyagot kiszűrtük. Ennek eredményeként 1,26 g mennyiségben (38%-os kitermeléssel) nyertük a 4-(3-bróm-anilino)-6-klór-pirido[3,4-d/pirimidint.
Ή-NMR (DMSO): δ 10,12 (s, IH), 9,03 (s, IH), 8,77 (s, IH), 8,63 (s, IH), 8,21 (s, IH), 7,89 (d,
J=8,l Hz, IH), 7,43-7,32 (m, 2H).
59. példa
4-(3-Bröm-anilino)-6-metoxi-pirido[3,4-d]pirimidin
4-(3-Bróm-anilino)-6-fluor-pirido[3,4-<//pirimidint (a vegyületet az 57. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő) nyomásálló edényben 100 °C hőmérsékleten metanolos nátrium-metanolát-oldattal reagáltattunk. Ennek eredményeként a 4-(3-brómanilino)-6-metoxi-pirido[3,4-rf/pirimidint állítottuk elő.
Ή-NMR (DMSO): δ 9,93 (s, IH), 8,94 (s, IH), 8,61 (s, IH), 8,26 (széles s, IH), 7,94 (széles d, J=7,6 Hz, IH), 7,88 (s, IH), 7,43-7,32 (m, 2H), 4,01 (s,3H).
60. példa
4-(3-Brőm-anilino)-6-(metil-amino)-pirido[3,4-d]pirimidin
4-(3-Bróm-anilino)-6-fluor-pirido[3,4-d/pirimidint (a vegyületet az 57. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő) nyomásálló edényben 100 °C hőmérsékleten etanolos közegben metil-aminnal reagáltattunk. Ezt követően a kapott terméket alumíniumoxidon kromatografáltuk, amelynek során eluensként 99:1 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,07 g mennyiségben (34%-os kitermeléssel) nyertük a 4-(3-bróm-anilino)-6-(metil-amino)-pirido[3,4-í//pirimidint.
Ή-NMR (DMSO): δ 9,69 (s, IH), 8,75 (s, IH),
8,41 (s, IH), 8,21 (széles s, IH), 7,93 (széles d, J=7,6 Hz, IH), 7,41-7,28 (m, 2H), 7,06 (s,
IH), 6,82 (q, J=5,0 Hz, IH), 4,95 (d, J=5,0 Hz,
3H).
61. példa
4-(3-Bróm-anilino)-6-(dimetil-amino)-pirido[3,4-d]pirimidin
4-(3-Bróm-anilino)-6-fluor-pirido[3,4-<//pirimidint (a vegyületet az 57. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő) nyomásálló edényben 100 °C hőmérsékleten etanolos közegben dimetil-aminnal reagáltattunk. Ennek eredményeként a 4-(3-bróm-anilino)-6-(dimetil-amino)-pirido[3,4-d/pirimidint állítottuk elő.
Ή-NMR (DMSO): δ 9,71 (s, IH), 8,83 (s, IH), 8,43 (s, IH), 8,21 (széles s, IH), 7,94 (széles d,
J=7,5 Hz, IH), 7,42-7,29 (m, 2H), 7,26 (s, IH),
3,17 (s, 6H).
62. példa
4-(Benzil-amino)-pirido[3,4-d]pirimidin mg (0,41 mmol) 4-(metil-tio)-pirido(3,4-<//pirimidin (a vegyületet az 55. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő) és 1 ml benzil-amin keverékét órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítettük. Lehűtés után a reakciókeveréket csökkentett nyomás alatt betöményítettük, majd a maradékot preparatív vékonyréteg-kromatográfiás úton szilikagélen tisztítottuk, amelynek során eluensként metilén-dikloridot alkalmaztunk. Ennek eredményeként 21,2 mg mennyiségben (20%-os kitermeléssel) nyertük a 4-(benzil-amino)-pirido[3,4-űf/pirimidint.
Ή-NMR (DMSO): δ 9,21 (t, J=5,8 Hz, IH), 9,19 (s,
IH), 8,63 (d, J=5,8 Hz, IH), 8,58 (s, IH), 8,20 (d,;
J=5,l Hz, IH), 7,41-7,30 (m, 4H), 7,26 (L
J=7,l Hz, IH).
63. példa
4-(3-Bróm-anilino)-pirido[2,3-d]pirimidin
3H-Pirido[2,3-d]pirimidin-4-on g (108,6 mmol) 2-amino-nikotinSav és 35 ml formamid keverékét 3,5 órán keresztül 165-170 °C hőmérsékleten melegítettük. Ezt követően a reakciókeveréket lehűtöttük, amelynek során szilárd anyag csapódott ki. A szilárd anyagot kiszűrtük, vízzel mostuk, majd vákuumkemencében szárítottuk. Ennek eredményeként 7,87 g mennyiségben (49,4%-os kitermeléssel) nyertük a 3//-pirido[2,3-d/pirimidin-4-ont.
Ή-NMR (DMSO): δ 12,50 (s, IH), 8,97 (dd,
J=l,9 Hz, J=4,5 Hz, IH), 8,53 (dd, J=2,l Hz,
J=7,9 Hz, IH), 8,34 (s, IH), 7,57 (dd, J=4,6 Hz,
J=8,0Hz,lH).
4-Tioxo-pirido[2,3-d]pirimidin g (13,5 mmol) 3H-pirido[2,3-űf/pirimidin-4-on 50 ml piridinnel készített oldatához hozzáadtunk 6 g (13,5 mmol) foszfor(V)-szulfidot. A reakciókeveréket órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Lehűtést követően szilárd anyag vált ki. A piridint dekantáltuk, majd a szilárd anyagot 20 ml vízben szuszpendáltuk. A szuszpenziót szűrtük, és a szilárd anyagot vákuumkemencében szárítottuk. Ennek eredményeként
HU 221 741 Bl
1,72 g mennyiségben (78%-os kitermeléssel) nyertük a 4-tioxo-pirido[2,3-í//pirimidint.
‘H-NMR (DMSO): δ 9,06 (dd, J=l,9 Hz, J=4,3 Hz,
1H), 8,90 (dd, J=l,9 Hz, J=8,2 Hz, 1H), 8,36 (s,
1H), 7,65 (dd, J=4,3 Hz, J=8,2 Hz, 1H).
4-(Metil-tio)-pirido[2,3-d]pirimidin
100 mg (0,76 mmol) 4-tioxo-pirido[2,3-d/pirimidin, 154 mg (1,52 mmol) trietil-amin, 2 ml dimetil-szulfoxid és 161 mg (1,14 mmol) metil-jodid keverékét 12 órán keresztül 25 °C hőmérsékleten kevertettük. A reakciókeveréket ezt követően vízre öntöttük, majd etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített extraktumokat vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk. Ennek eredményeként 134 mg mennyiségben (kvantitatív kitermeléssel) nyertük a 4-(metil-tio)-pirido[2,3-d/pirimidint.
‘H-NMR (DMSO): δ 9,25 (dd, J=l,8 Hz, J=4,2 Hz,
1H), 9,17 (s, 1H), 8,59 (dd, J=1,9 Hz, J=8,2 Hz,
1H), 7,75 (dd, J=4,3 Hz, J=8,2 Hz, 1H), 2,73 (s,
3H).
4-(3-Bróm-anilino)-pirido[2,3-d]pirimidin
157 mg (0,89 mmol) 4-(metil-tio)-pirido[2,3-dypirimidin és 1 ml 3-bróm-anilin keverékét 2 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítettük. Lehűtés után a reakciókeverékből egy szilárd anyag vált ki. A csapadékot kiszűrtük, etanollal mostuk, majd levegőn szárítottuk. Ennek eredményeként 55,5 mg mennyiségben (20%-os kitermeléssel) nyertük a 4-(3-bróm-anilino)-pirido[2,3-í//pirimidint.
‘H-NMR (DMSO): δ 10,13 (s, 1H), 9,11 (dd,
J=l,7 Hz, J=4,3 Hz, 1H), 9,01 (dd, J=l,7 Hz,
J=8,2 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,90 (d,
J=7,7 Hz, 1H), 7,71 (dd, J=4,3 Hz, J=8,0 Hz, 7,40 (tn,2H).
64. példa
4-(3-Bróm-anilino)-7-fluor-pirido[2,3-d]pirimidin
2.6- Difluor-mkotinsav
59,0 ml (0,089 mól) 1,5 M ciklohexános lítiumdiizopropil-amid-oldat és 250 ml tetrahidrofürán elegyéhez nitrogénatmoszféra alatt, keverés közben -78 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadtunk 7,89 ml (0,087 mól) 2,5-difluor-piridmt. A keveréket órán keresztül -78 °C hőmérsékleten kevertettük, majd vízmentes szén-dioxid-áramot vezettünk keresztül az oldaton. Ezt követően a reakciókeveréket vízzel meghígítottuk és etil-acetáttal mostuk. A vizes fázist
M sósavoldattal semlegesítettük és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves extraktumok szokásos feldolgozása után 13,4 g mennyiségben (97%-os kitermeléssel) nyertük a 2,6-difluor-nikotinsavat.
‘H-NMR (DMSO): δ 8,59 (dd, J=9,2 Hz, J=8,2 Hz,
1H), 7,30 (dd, J=8,2 Hz, J=2,l Hz, 1H), 4,03 (széles s, 1H).
2.6- Difluor-nikotinamid
7,4 g (0,046 mól) 2,6-difluor-nikotinsav és 20 ml szulfinil-klorid 60 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatát 4 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd csökkentett nyomás alatt szárazra pároltuk. A maradékot feloldottuk 100 ml dietil-éterben, az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd cseppenként 10,0 ml (0,17 mól) tömény ammónium-hidroxid-oldatot adtunk a keverékhez. Tíz perc elteltével az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk. A szerves fázis szokásos feldolgozása után 5,61 g mennyiségben (76%-os kitermeléssel) nyertük a 2,6-diklór-nikotinamidot.
‘H-NMR (CDClj): δ 8,70 (dd, J=9,6 Hz, J=8,3 Hz, 1H), 7,00 (ddd, J=8,3 Hz, J=2,9 Hz, J=l,l Hz, 1H), 6,71 (széles s, 1H), 6,55 (széles s, 1H).
2-Amino-6-fluor-nikotinamid
4,68 g (0,029 mól) 2,6-difluor-nikotinamid és 30 ml vízmentes formamid oldatát ammóniával telítettük, majd a reakciókeveréket 24 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagytuk. Ezt követően 50 ml vizet adtunk a reakciókeverékhez, majd az így kapott csapadékot kiszűrtük és vízzel alaposan mostuk Ennek eredményeként 1,41 g mennyiségben (31%-os kitermeléssel) nyertük a 6-amino-2-fluor-nikotinamidot. Olvadáspont: 236-237 °C.
‘H-NMR (DMSO): δ 7,89 (dd, J=10,4 Hz, J=8,4 Hz, 1H), 7,31 (széles s, 1H), 7,16 (széles s, 1H), 6,93 (széles s, 2H), 6,36 (dd, J=8,4 Hz, J=2,4 Hz, 1H).
A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítettük), majd etil-acetáttal igen alaposan extraháltuk. Az extraktumot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként először 1:1 térfogatarányú etil-acetát/petroléter oldószerelegyet, ezt követően 2:1 térfogatarányú etil-acetát/petroléter oldószerelegyet, végül etil-acetátot alkalmaztunk. Ennek eredményeként 1,57 g mennyiségben (35%-os kitermeléssel) nyertük a 2-amino-6fluor-nikotinamidot. A terméket etil-acetát/petroléter oldószerelegyből átkristályosítottuk. Olvadáspont: 199-200 °C [Rogers, R. B. et al., 4 383 851. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás: 198-200 °C].
‘H-NMR (DMSO): δ 8,13 (dd, J=10,4 Hz, J=8,4 Hz, 1H), 7,90 (széles s, 1H), 7,30 (széles s, 1H), 7,65 (széles s, 2H), 6,23 (dd, J=8,4 Hz, J=2,6 Hz, 1H).
7-Fluor-pirido[2,3-d]pirimidin-4(3H)-on
0.74 g (4,77 mmol) 2-amino-6-fluor-nikotinamid és ml etil-ortoformiát szuszpenzióját 8 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A reakciókeveréket ezt követően szobahőmérsékletre hűtöttük, majd a kivált csapadékot kiszűrtük és petroléterrel igen alaposan mostuk. Ennek eredményeként 0,76 g mennyiségben (96%os kitermeléssel) nyertük a 7-fluor-pirido[2,3-J/pirimidin-4(3/()-ont.
‘H-NMR (DMSO): δ 12,75 (széles s, 1H), 8,66 (dd, J=10,4 Hz, J=8,4 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,33 (dd, J=8,4Hz, J=2,6Hz, 1H).
4-(3-Brőm-anilino)-7-fluor-pirida[2,3-d]pirimidin
0,20 g (1,21 mmol) 7-fluor-pirido[2,3-rf/pirimidin4(3/()-on és 10 ml foszforil(V)-klorid szuszpenzióját 2 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Az illékony komponenseket csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, majd a maradékot megosztottuk vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát között. A szerves
HU 221 741 Bl extraktumot szokásos feldolgozása után kapott nyers 4klór-7-fluor-pirido[2,3-í//pirimidint azonnal felhasználtuk a következő reakcióban.
0,20 g (1,09 mmol) előbbi termék és 0,23 ml (2,18 mmol) 3-bróm-anilin, 1,0 ml izopropil-alkohol és 5 10 ml tetrahidrofúrán nyomnyi mennyiségű tömény sósavat tartalmazó elegyével készített oldatát egy órán keresztül 20 °C hőmérsékleten kevertettük, majd szárazra pároltuk. A maradékot feloldottuk etil-acetátban, majd az oldatot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-ol- 10 dattal mostuk. A szokásos feldolgozás után maradékként nyert olajat szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során 1:5 térfogatarányú etil-acetát/petroléter oldószerelegyet alkalmaztunk a 3-bróm-anilin eluálásához, mig a terméket 1:1 térfogatarányú etil-acetát/petroléter 15 oldószerelegyet használtunk. Ennek eredményeként 0,18 g mennyiségben (47%-os kitermeléssel) nyertük a 4-(3-bróm-anilino)-7-fluor-pirido[2,3-<//pirimidint. Metanolból végzett átkristályosítás után a termék olvadáspontja 211 -213 °C. 20 •H-NMR (DMSO): δ 10,18 (széles s, IH), 9,17 (t,
J=8,6 Hz, IH), 8,80 (s, IH), 8,17 (t, J=l,8 Hz, IH),
7,85 (dt, Jd=7,6 Hz, Jt=l,8 Hz, IH), 7,53 (dd,
J=8,6 Hz, J=2,7 Hz, IH), 7,41-7,34 (m, 2H).
65. példa
7-Amino-4-(3-bróm-anilino)-pirido[2,3-d]pirimidin
0,20 g (0,63 mmol) 4-(3-bróm-aniüno)-7-fluor-pirido[2,3-<//pirimidin (a vegyületet a 64. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő) 20 ml etanollal 30 készített oldatát ammóniával telítettük, majd nyomásálló edényben 30 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítettük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk. Ennek eredményeként 0,18 g mennyiségben (90%-os kitermeléssel) nyertük a 35 7-amino-4-(3-bróm-anilíno)-pirido[2,3-J/pirimidint. •H-NMR (DMSO): δ 9,97 (széles s, IH), 8,59 (s, IH),
8,51 (d, J=9,3 Hz, IH), 8,11 (enyhén széles s, IH),
7,77 (széles d, J=6,3 Hz, IH), 7,44 (széles s, 2H),
7,37-7,30 (m, 2H), 6,81 (d, J=9,3 Hz, IH). 40
66. példa
4-(3-Bróm-anilino)-7-(metil-amino)-pirido[2,3-d]pirimidin
0,20 g (0,63 mmol) 4-(3-bróm-anilino)-7-fluor-pi- 45 rido[2,3-í//pirimidin (a vegyületet a 64. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő), 0,13 g (1,88 mmol) metil-amin-hidroklorid és 0,30 ml (2,19 mmol) trietil-amin 15 ml etanollal készített oldatát nyomásálló edényben 18 órán keresztül 100 °C 50 hőmérsékleten melegítettük. Ezt kővetően az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, majd a maradékot megosztottuk etil-acetát és víz között. A szerves fázist szokásos módon feldolgoztuk, és ennek eredményeként 0,16 g mennyiségben (77%-os kitermeléssel) nyer- 55 tűk a 4-(3-bróm-anilino)-7-(metil-amino)-pirido[2,3d/pirimidint.
•H-NMR (DMSO): δ 9,53 (s, IH), 9,54 (s, IH), 8,41 (d, J=8,l Hz, IH), 8,17 (t, J= 1,8 Hz, IH), 7,83 (dd,
J=8,0 Hz, J=l,9 Hz, IH), 7,66 (széles s, IH), 7,32 60 (t, J=8,0 Hz, IH), 7,24 (dd, J=8,0 Hz, J=1,8 Hz,
IH), 6,77 (d, J=8,l Hz, IH), 2,92 (d, J=4,8 Hz,
3H).
67. példa
4-(3-Bróm-anilino)-7-(dimetil-amino)-pirido[2,3-d]pirimidin
0,12 g (0,38 mmol) 4-(3-bróm-anilino)-7-fluor-pirido[2,3-d/pirimidin (a vegyületet a 64. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő), 92 mg (1,13 mmol) dimetil-amin-hidroklorid és 0,18 ml (1,32 mmol) trietil-amin 15 ml etanollal készített oldatát nyomásálló edényben 18 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítettük. Ezt kővetően az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, majd a maradékot megosztottuk etil-acetát és víz között A szerves fázist szokásos módon feldolgoztuk, és ennek eredményeként 0,11 g mennyiségben (84%-os kitermeléssel) nyertük a 4-(3-bróm-anilino>7-(dimetil-amino)-pirido[2,3d/pirimidint.
•H-NMR (DMSO): δ 9,58 (széles s, IH), 8,56 (d,
J=9,3 Hz, IH), 8,54 (s, IH), 8,18 (t, 1=1,9 Hz, IH),
7,84 (dt, Jd=8,0 Hz, Jt=l,9 Hz, IH), 7,33 (dd,
J=8,l Hz, J=8,0 Hz, IH), 7,25 (dt, Jd=9,3 Hz,
Jt=l,9 Hz, IH), 7,10 (d, J=9,3 IH), 3,18 (s, 6H). t
68. példa j
4-(3-Bróm-amlmo)-7-metoxi-pirido[2,3-d]pirimidin ♦
0,26 g (0,81 mmol) 4-(3-bróm-aniüno)-7-fluar-pi- i rido[2,3-ű7pirimidm (a vegyületet a 64. példa szerinti t eljárásnak megfelelően állítottuk elő) és 75 mg f (3,26 mmol) fém-nátriumból 15 ml vízmentes méta- f nollal előállított nátrium-metanolát-oldat keverékét nyo- < 4 másálló edényben 18 órán keresztül 90 °C hőmérsékle- | ten melegítettük. Ezt követően a reakciókeveréket vízre 1 öntöttük, majd etil-acetáttal extraháltuk. Elmek eredmé- * nyeként 0,23 g mennyiségben (86%-os kitermeléssel) f nyertük a 4-(3-bróm-anilino)-7-metoxi-pirido[2,3-£/Jpirimidint.
•H-NMR (DMSO): δ 9,88 (széles s, IH), 8,82 (d,
J=8,9 Hz, IH), 8,71 (s, IH), 8,18 (dd, J=8,0 Hz,
J=l,9 Hz, IH), 7,36 (dd, J=8,l Hz, J=8,0 Hz, IH),
7,29 (ddd, J=8,l Hz, J=l,9 Hz, J=l,9 Hz, IH),
7,15 (d, J=8,9 Hz, IH), 4,01 (s, 3H).
69. példa
4- (Benzil-amino)-7-(metil-amino)-pirido[4,5-d]pirimidin
5- Etil-izotiurönium-jodid ri
3,80 g (50 mmol) tiokarbamid és 4 ml (50 mmol) etil-jodid 100 ml metanollal készített oldatát 24 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, majd a maradékként nyert halványsárga olajat vákuum alatt szárítót- I tűk. Az anyag magától beszilárdult. A kívánt vegyüle- I tét 13,98 g mennyiségben (kvantitatív kitermeléssel) ál- L ütöttük elő. fe
4-Amino-5-ciano-2-(etil-tio)-pirimidin
11,58 g (50 mmol) S-etil-tiokarbamid-hidrojodid, T
6,1 g (50 mmol) (etoxi-metilén)-malono-nitril és
HU 221 741 Bl
250 ml etanol keverékéhez 25 °C hőmérsékleten hozzáadtuk 2,7 g (50 mmol) nátrium-metanolát 200 ml etanollal készített szuszpenzióját. A reakciókeveréket nitrogénatmoszféra alatt 2 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd az oldatot fütőlapon kezdődő csapadékkiválásig betöményítettük. Lehűtés után a szilárd anyagot vákuumszűréssel kiszűrtök, majd a kiszűrt anyagot vízben 25 °C hőmérsékleten kevertettük. A keveréket szűrtük, majd vákuumkemencében szárítottuk. Ennek eredményeként barna, szilárd anyag formájában és 4,02 g mennyiségben (45%-os kitermeléssel) nyertük a 4-amino-5-ciano-2-(etil-tio)-pirimidint.
•H-NMR (DMSO): δ 8,45 (s, IH), 7,90 (széles s, 2H),
3,00 (q, J=7,3 Hz, 2H), 1,27 (t, J=7,3 Hz, 3H).
4-Amino-5-ciano-2-(etil-tio)-5-piridin-karboxamid
4,3 ml tömény kénsavhoz kis részletekben hozzáadtunk 4,0 g (22,3 mmol) 4-amino-5-ciano-2-(etil-tio)-pirimidint. A keveréket ezt követően nitrogénatmoszféra alatt 1,5 óra alatt 40 °C hőmérsékleten kevertettük. A reakciót viz hozzáadásával leállitottuk, majd a közeg pH-jának értékét ammónium-hidroxiddal körülbelül 9-re állítottuk be. A szilárd anyagot vákuumszűréssel kiszűrtük, majd vákuumkemencében szárítottuk. Ennek eredményeként világosbarna, szilárd anyag formájában és 2,58 g mennyiségben (58%-os kitermeléssel) nyertük a 4-amino-5-ciano-2-(etil-tio)-5-piridinkarboxamidot.
•H-NMR (DMSO): δ 8,52 (s, IH), 7,98 (széles s, 2H),
7,42 (széles s, 2H), 3,04 (q, J=7,3 Hz, 2H), 1,27 (t,
J=7,3 Hz, 3H).
7-(Etil-tio)-4-oxo-3H-pirido[4,5-d]pirimidin
4,66 g (23,5 mmol) 4-amino-5-ciano-2-(etil-tio)-5piridin-karboxamid és 150 ml etil-ortoformiát keverékét nitrogénatmoszféra alatt 24 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd ezt követően a reakciókeveréket 25 °C hőmérsékletre hűtöttük. A barna, szilárd anyagot vákuumszűréssel kiszűrtük és vákuumkemencében szárítottuk. Ennek eredményeként 3,54 g mennyiségben (72%-os kitermeléssel) nyertük a 7(etil-tio)-4-oxo-3//-pirido[4,5-d/pirimidint.
•H-NMR (DMSO): δ 12,80 (s, IH), 9,20 (s, IH), 8,45 (s, IH), 3,18 (q, J=7,4 Hz, 2H), 1,35 (t, J=7,4 Hz,
3H).
7-(Etil-tio)-4-tioxo-3H-pirido[4,5-d]pirimidin
1,33 g (6,7 mmol) 7-(etil-tio)-4-oxo-3/7-pirido[4,5-d/pirimidin, 1,48 g (6,6 mmol) foszfor(V)-szulfid és 15 ml piridin keverékét nitrogénatmoszféra alatt 3 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A piridint ezt követően csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, majd a maradékot feloldottuk 75 ml 0,5 M vizes nátrium-hidroxid-oldatban. Az így nyert oldatot aktív szénnel forraltuk, majd szűrtük. A szűrletet ecetsavval semlegesítettük, és igy egy aranybama, szilárd anyag képződött. A szilárd anyagot Büchner-tölcséren kiszűrtük, majd vákuumkemencében szárítottuk. Ennek eredményeként 1,42 g mennyiségben (95%-os kitermeléssel) nyertük a 7-(etil-tio)-4-tioxo-37/-pirido[4,5-<//pirimidint.
•H-NMR (DMSO): δ 9,47 (s, IH), 8,46 (s, IH), 3,20 (q, J=7,3 Hz, 2H), 1,35 (t, J=7,3 Hz, 3H).
7-(Etil-tio)-4-(metil-tio)-pirido[4,5-d]pirimidin
Ugyanazt az eljárást alkalmaztuk, mint amelyet a
13. példában a 7-amino-4-(metil-tio)-pirido[4,3-ű?/pirimidin esetén használtunk.
•H-NMR (DMSO): δ 9,52 (s, IH), 9,15 (s, IH), 3,23 (q, J=7,3 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H), 1,38 (t, J=7,3 Hz,
3H).
4-(Berail-amino)-7-(etil-tio)-pirido[4,5-d]pirimidin
Ugyanazt az eljárást alkalmaztuk, mint amelyet a 13. példában a 7-amino-4-anilino-pirido[4,3-űf7pirimidin esetén használtunk.
4-(Benzil-amino)-7-(metil-amino)-pirido[4,5-d]pirimidin
4-Benzil-amino-7-(etil-tio)-pirido[4,5-d/pirimidin és etanol keverékét metil-amin feleslegének jelenlétében egy acélbombában 5 órán keresztül 150 °C hőmérsékleten melegítettük. Ezt követően a szilárd anyagot kiszűrtük, majd szárítottuk, és így a 4-(benzil-amino)7-(metil-amino)-pirido[4,5-ü(Jpirimidmt nyertük.
70. példa
4-(Benzil-amino)-7-hidrazino-pirido[4,5-d]pirimidin
4-BenzÍl-amino-7-(etil-tio)-pirido[4,5-d/pirimidin és etanol keverékét hidrazin feleslegének jelenlétében egy acélbombában 5 órán keresztül 150 °C hőmérsékleten melegítettük. Ezt követően a szilárd anyagot kiszűrtük, majd szárítottuk, és így a 4-(benzil-amino)-7hidrazmo-pirido[4,5-d/pirimidint nyertük.
71. példa
4-(3-Bróm-anilmo)-tieno[3,2-d]pirimidin-hidroklorid
3H-Tieno[3,2-d]pirimidin-4-on g (6,3 mmol) metil-3-amino-2-tiofén-karboxilát és 2 g formamid keverékét 10 percen keresztül 240 °C hőmérsékleten melegítettük. Lehűtés után szilárd anyag vált ki. A csapadékot feloldottuk etanolban, majd szűrtük. A szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményítettük, és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként szilárd anyag formájában és 249 mg mennyiségben (26%-os kitermeléssel) nyertük a 3//-tieno[3,2-í//pirimidin-4-ont. •H-NMR (DMSO): δ 12,61 (széles s, IH), 8,20 (s,
IH), 8,17 (d, J=5 Hz, IH), 7,42 (d, J=5 Hz, IH).
4-Klór-tieno[3,2-d]pirimidin
170,3 pl (2,2 mmol) jV,A-dimetil-formamid és 1,2 ml diklór-etán oldatához nitrogénatmoszféra alatt 0 °C hőmérsékleten lassan hozzáadtunk 279,2 mg (3,2 mmol) oxalil-dikloridot, majd a keveréket 10 per43
HU 221 741 Bl cen keresztül kevertettük. Ezt követően 152,2 mg (1,0 mmol) 3#-tieno[3,2-í//pirimidin-4-ont adtunk hozzá, majd a reakciókeveréket 5 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A keveréket vízre öntöttük és metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves fázist csők- 5 kentett nyomás alatt betöményítettük. Ennek eredményeként sárga, szilárd anyag formájában és 140 mg mennyiségben (82%-os kitermeléssel) nyertük a 4klór-tieno[3,2-<(/pirimidint.
‘H-NMR (DMSO): δ 9,05 (s, IH), 8,62 (d, J=5 Hz, 10
IH), 7,79 (d, J=5 Hz, IH).
4-(3-Bróm-amlino)-tieno[3,2-d]pirimidin-hidroklorid
135 mg (0,79 mmol) 4-klór-tieno[3,2-<Jpirimidin, μΐ (0,89 mmol) 3-bróm-anilin és 2 ml 2-metoxi-etanol keverékét 30 percen keresztül 79 °C hőmérsékleten 15 melegítettük. Az így nyert csapadékot kiszűrtük, majd metilén-dikloriddal mostuk. Ennek eredményeként halványsárga, szilárd anyag formájában és 195,5 mg mennyiségben (72%-os kitermeléssel) nyertük a 4-(3bróm-anilino)-tieno[3,2-ű?/pirimidin-hidrokloridot. 20 ‘H-NMR (DMSO): δ 11,33 (s, IH), 8,94 (s, IH), 8,23 (s, IH), 8,53 (d, J=5,3 Hz, IH), 8,07 (s, IH), 7,77 (d, J=7,9 Hz, IH), 7,6 (d, J=5,3 Hz, IH), 7,48 (m,
2H).
72. példa
4-(Benzil-amino)-tieno[2,3-dJpirimidin
A 71. példában ismertetett eljárásnak megfelelően 2 ml 2-metoxi-etanolban 100 mg (0,586 mmol) 4-klórtieno[3,2-d/pirimidint és 710 μΐ (0,645 mmol) benzil- 30 amint reagáltattunk egymással. Ennek eredményeként 37 mg mennyiségben (26%-os kitermeléssel) nyertük a 4-(benzil-amino)-tieno[2,3-J7pirimidint.
73. példa 35
4-(3-Bróm-anilino)-tieno[2,3-dJpirimidin Metil-2-amino-3-tiofén-karboxilát
3,25 g (32,3 mmol) metil-ciano-acetát, 5 g (32,8 mmol) l,4-ditián-2,5-diol, 1 ml (7,71 mmol) trietil-amin és 50 ml etanol keverékét egy órán keresztül 40 40 °C hőmérsékleten kevertettük. A lehűtött oldatot metilén-diklorid segítségével szilikagélrétegen szűrtük keresztül. A szűrletet csökkentett nyomás alatt szárazra pároltuk. Az ennek eredményeként maradékként kapott metil-2-amino-3-tiofén-karboxilátot azonnal felhasznál- 45 tűk a következő reakcióban.
‘H-NMR (DMSO): δ 7,26 (s, IH), 6,82 (d, J=5,8 Hz,
IH), 6,28 (d, J=5,8 Hz, IH), 3,69 (s, 3H).
3H-Tieno[2,3-d]pirimidin-4-on
602,1 mg (3,83 mmol) metil-2-amino-3-tiofén-kar- 50 boxilát 5 ml formamiddal készített oldatát 12 órán keresztül 200 °C hőmérsékleten melegítettük. Az így nyert kátrányt feloldottuk 10 ml metilén-dikloridban, majd az oldatot szilikagélrétegre vittük és 10:90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószereleggyel 55 eluáltuk. A szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményítettük, majd a maradékként kapott szilárd anyagot etanollal mostuk. Ennek eredményeként narancssárga, szilárd anyag és 231,4 mg mennyiségben (40%-os kitermeléssel) nyertük a 3tf-tieno[2,3-d/pirimidin-4-ont. 60 ‘H-NMR (DMSO): δ 12,50 (széles s, IH), 8,13 (s,
IH), 7,60 (d, J=5,8 Hz, IH), 7,41 (d, J=6,0 Hz,
IH).
4-Klór-tieno[2,3-dJpirimidin μΐ TV.ÁMimetil-formamid és 2 ml metilén-diklorid oldatához nitrogénatmoszféra alatt 0 °C hőmérsékleten lassan hozzáadtunk 148 mg (13 mmol) oxalil-dikloridot, majd a keveréket 10 percen keresztül kevertettük. Ezt követően 81 mg (0,52 mmol) szilárd 3//-tieno[2,3űf/pirimidin-4-ont adtunk hozzá, majd a reakciókeveréket a szilárd anyag oldódásáig hőlégpisztollyal melegítettük. Ezt követően a reakciókeveréket nitrogénatmoszféra alatt 12 órán keresztül 25 °C hőmérsékleten kevertettük. A keveréket vízre öntöttük és metilén-dikloriddal extraháltuk. A fázisokat elkülönítettük, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt betöményítettük. Ennek eredményeként szilárd anyag formájában és 87,6 mg mennyiségben (97%-os kitermeléssel) nyertük a 4klór-tieno[2,3-aypirimidint.
‘H-NMR (DMSO): δ 8,96 (s, IH), 8,17 (d, J=6,0 Hz, IH), 7,62 (d, J=6,0 Hz, IH).
4-(3-Bróm-anilino)-tieno[2,3-d]pirimidin-hidroklorid
135 mg (0,79 mmol) 4-klór-tieno[2,3-r//pirimidin, μΐ (0,89 mmol) 3-bróm-anilin és 2 ml 2-metoxi-etanol keverékét 30 percen keresztül 79 ’C hőmérsékleten melegítettük. Az igy nyert csapadékot ezt követően kiszűrtük, majd metilén-dikloriddal mostuk. Ennek eredményeként 197 mg mennyiségben (73%-os kitermeléssel) nyertük a 4-(3-bróm-anilino)-tieno[3,2-d/pirimidin-hidrokloridot.
‘H-NMR (DMSO): δ 9,99 (s, IH), 8,60 (s, IH), 8,23 (s, IH), 7,98 (d, J=6,0 Hz, IH), 7,88 (d, J=8,0 Hz, IH), 7,79 (d, J=6,0 Hz, IH), 7,37 (ζ J=8,0 Hz, IH), 7,30(d, J=8,0Hz, IH).
74. példa
4-(Benzil-amino)-pirrolo[2,3-dJpirimidin
A 4-(benzil-amino)-pirrolo[2,3-e//pirimidint a korábbiakban ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő [G. H. Hitchings, K. W. Ledig and R. A. West, 3 037 980. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; Chemical Abstracts, 57,15130c (1962)].
75. példa
1,0 g (6,47 mmol) 6-klór-purin, 0,78 ml (7,12 mmol) 3-bróm-anilin és 4 csepp tömény sósavat tartalmazó 10 ml izopropil-alkohol keverékét 5 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítettük. Lehűtés közben a reakciókeverék precipitálódott. A szilárd anyagot
HU 221 741 Bl kiszűrtük, izopropil-alkohollal mostuk, majd levegőn szárítottuk. Ennek eredményeként halványsárga, szilárd anyag formájában és 1,93 g mennyiségben (91%-os kitermeléssel) nyertük a jVó-(3-bróm-fenil)-adenint. Ή-NMR (DMSO): δ 11,38 (s, IH), 8,78 (s, IH), 8,75 (s, IH), 7,90 (d, J=8,0 Hz, IH), 7,38-7,34 (m, 2H).
76. példa N6-Benzil-adenin
Az A^-benzü-adenin kereskedelmi úton beszerezhető például a következő helyről: Aldrich Chemical Company, 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, Wisconsin 53233, Amerikai Egyesült Államok.
77. példa
7-Amino-4-(3-metil-anilino)-pirido[4,3-d]pirimidin
217 mg (1,13 mmol) 7-amino-4-(metil-tio)-pirido[4,3-á/pirimidin (a vegyületet a 13. példa szerinti eljárással állítottuk elő) és 1,50 g (14,0 mmol) mtoluidin keverékét 30 percen keresztül 155 °C hőmérsékleten kevertettük. A kapott terméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként halványsárga, szilárd anyag fonnájában és 190 mg mennyiségben (67%os kitermeléssel) nyertük a 7-amino-4-(3-metilanilino)-pirido[4,3-í//pirimidint.
Ή-NMR (DMSO): δ 9,81 (széles s, IH), 9,34 (s, IH),
8,38 (s, IH), 7,60 (s, 2H), 7,26 (dd, J=8,5 Hz,
J=7,6 Hz, IH), 6,95 (d, J=7,4 Hz, IH), 6,63 (széles s,2H), 6,44 (s,lH), 2,33 (s,3H).
78. példa
7-Amino-4-(4-metoxi-anilino)-pirido[4,3-d]pirimidin
129 mg (0,62 mmol) 7-amino-4-(metil-tio)-pirido[4,3-d7pirimidin (a vegyületet a 13. példa szerinti eljárással állítottuk elő), 0,15 g (1,2 mmol) 4-metoxianilin és 5 ml etanol keverékét 16 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten melegítettük, majd 3 órán át visszafolyatás mellett forraltuk. A reakciókeveréket egy éjszakán át 0 °C hőmérsékleten tartottuk, majd a képződött szilárd anyagot vákuumszűréssel kiszűrtük és izopropil-alkoholból átkristályosítottuk. Ennek eredményeként sárga, szilárd anyag fonnájában és 42 mg mennyiségben (25%-os kitermeléssel) nyertük a 7-amino-4-(4-metoxi-anilino)-pirido[4,3-í//pirimidint.
’H-NMR (DMSO): δ 10,00 (széles s, IH), 9,31 (s,
IH), 8,35 (s, IH), 7,62 (d, J=9,2 Hz, 2H), 6,96 (d,
J=9,2 Hz, 2H), 6,70 (enyhén széles s, 2H), 6,41 (s,
IH), 3,77 (s, 3H).
79. példa
4-(3-Bróm-anilino)-6-(l-piperidinil)-pirido[3,4-d]pirimidirt
Az 57. példa szerinti eljárásnak megfelelően előállított 4-(3-bróm-anilino)-6-fluor-pirido[3,4-í/7pirimidint etanolos közegben piperidinnel reagáltattunk 100 °C hőmérsékleten egy nyomásálló edényben, és így a 4-(3bróm-anilino)-6-(l-piperidinil)-pirido[3,4-</7pirimidmt nyertük.
A találmány szerinti kompozíciókat az orális és parenterális dózisformák legszélesebb körében állíthatjuk elő, illetve alkalmazhatjuk. A különböző dózisformák hatóanyagként egy, a fentiekben meghatározott inhibitort tartalmaznak.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállításához alkalmazott, gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyagok szilárd vagy folyadék halmazállapotúak lehetnek. A sziláid formájú készítmények közé tartoznak - egyebek mellett - például a porok, a tabletták, a diszpergálható granulátumok, a kapszulák, az ostyák, valamint a kúpok. A szilárd hordozóanyag egy vagy több olyan anyagból állhat, amely egyúttal higitószerként, ízesítőanyagként, szolubilizálószerként, lubrikánsként, szuszpendálószerként, kötőanyagként, a tabletta szétesését elősegítő szerként vagy kapszulázóanyagként is funkcionálhat. A porokban a hordozóanyag egy finoman eloszlatott szilárd anyag, amely a finoman eloszlatott hatóanyaggal alkot keveréket. Á tablettákban a hatóanyag egy olyan hordozóanyaggal van összekeverve, amely hordozóanyag rendelkezik azokkal a kötőtulajdonságokkal, amelyek a kívánt fonna és méret kialakításához szükségesek. A porok és a tabletták az aktív vegyületet előnyösen 5 vagy 10 tömeg% és körülbelül 70 tömeg% közötti mennyiségben tartalmazzák. Az alkalmas hordozóanyagok között megemlíthetők például a következők: magnézium-karbonát,, magnézium-sztearát, talkum, cukor, laktóz, pektin,, dextrin, keményítő, zselatin, tragakant, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, alacsony olvadáspontú viasz, kakaóvaj és más, ezekhez hasonló anyagok. A „készítmény” definícióba beleértjük a hatóanyagnak egy kapszulázóanyaggal mint hordozóval készült formáját is. Az ennek megfelelő kapszulában a hatóanyag önmagában vagy más hordozóanyagokkal együtt a kapszulázóanyaggal (hordozóanyaggal) van körülvéve. Hasonlóképpen ebbe a körbe tartoznak az ostyák is. A tablettákat, ostyákat és kapszulákat orális beadásra alkalmas sziláid dózisformákként használhatjuk fel.
A folyadék fonnájú készítmények magukban foglalják az oldatokat, szuszpenziókat és emulziókat, például a vizes vagy vizes piopilénglikolos oldatokat Á parenterális injekciók céljára szolgáló folyékony készítményeket vizes polietilénglikololdatban történő oldással formálhatjuk. Az orális beadás céljaira szolgáló vizes oldatokat úgy állíthatjuk elő, hogy a finoman eloszlatott hatóanyagot vízben oldjuk, majd kívánság szerint alkalmas színezőanyagokat ízesítőanyagokat, stabilizálószereket és sűrítőszereket adunk az oldathoz. Az orális beadás céljaira szolgáló vizes szuszpenziókat úgy állíthatjuk elő, hogy a finoman eloszlatott hatóanyagot vízben szuszpendáljuk valamely szuszpendálószer, azaz olyan viszkózus anyag jelenlétében, amilyenek például a természetes vagy szintetikus gumik, gyanták, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz és más, jól ismert szuszpendálószerek.
A gyógyászati készítmények előnyösen egységdózis formájában vannak. Ebben a formában a készítmény az inhibitor és egyéb rákellenes anyagok megfelelő mennyiségeit egyedileg vagy kombinációban, pél45
HU 221 741 Bl dául keverékformában tartalmazó egységdózisokra van osztva. Az egységdózis forma lehet egy olyan csomagolt készítmény, amely a készítmény diszkrét mennyiségeit tartalmazza, például csomagolt tabletták, kapszulák és fiolákban vagy ampullákban lévő po- 5 rok formájában. Az egységdózis forma lehet önmagában egy kapszula, tabletta vagy ostya, illetve ezeknek egy megfelelő darabszámú mennyiségét tartalmazó csomagolt forma. Ezenkívül az egységdózis osztott forma is lehet, amelynek egyik részében egy inhibitor 10 van jelen, míg a másik része egyéb rákellenes anyagokat tartalmaz; ilyen lehet például egy osztható kapszula, egy osztott formájú csomag vagy egy kétrészes ampulla, fiola stb.
Az egységdózis formában lévő inhibitor mennyisé- 15 ge az adott alkalmazásnak és a hatóanyag erősségének megfelelően változtatható. Az egységdózisok körülbelül 0,01 mg/kg és 100,0 mg/kg, előnyösen 0,03 mg/kg és legfeljebb 1,0 mg/kg közötti mennyiségben tartalmazzák az inhibitort. 20
A gyógyszerkészítményt előnyösen parenterális vagy orális beadásra alkalmas formákban állítjuk elő.
A szabad bázisok és szabad savak vagy gyógyszerészetileg elfogadható sók formájában lévő hatóanyagok oldatait például úgy állíthatjuk elő, hogy az aktív vegyüle- 25 teket vízben egy felületaktív anyaggal, például (hidroxi-propil)-cellulózzal keveijük össze. A diszperziókat hasonló módon glicerinben, folyékony polietilénglikolokban, ezek keverékeiben és olajokban állíthatjuk elő. Szokásos tárolási és felhasználási körülmények kö- 30 zött az említett készítmények a mikroorganizmusok növekedésének megakadályozása érdekében egy tartósítószert is tartalmaznak.
Az injekciós felhasználásra alkalmas gyógyszerészeti fonnák közé tartoznak a steril vizes oldatok vagy 35 diszperziók, valamint az azonnal felhasználható steril injektálható oldatok vagy diszperziók számára szolgáló steril porok. Valamennyi esetben a készítményfonnának sterilnek és oly mértékben folyékonynak kell lennie, ami könnyű injektálhatóságot biztosít. A gyártási 40 és tárolási körülmények között a készítménynek stabilnak kell lennie, ugyanakkor a kompozíciót megfelelő módon védeni kell a mikroorganizmusok, például a baktériumok és gombák szennyező hatásaival szemben.
A hordozó például egy oldószer vagy egy, például vi- 45 zet, etanolt, poliolt (például glicerint, propilénglikolt, folyékony polietilénglikolt stb.) vagy ezek keverékeit tartalmazó diszperziós közeg, illetve egy növényi olaj lehet. A megfelelő fluiditás fenntartását például lecitin alkalmazásával, diszperziók esetén a kívánt részecske- 50 méret fenntartásával, valamint felületaktív anyagok alkalmazásával biztosíthatjuk. A mikroorganizmusok hatásaival szembeni védelem érdekében különféle antibakteriális és antifiingális szereket, például paragent, klór-butanolt, fenolt, szorbinsavat, thimerosalt stb. al- 55 kalmazhatunk. Számos esetben előnyös, ha a készítmény izotóniás szereket, például cukrokat vagy nátrium-kloridot is tartalmaz. Az injektálható kompozíciók hosszan tartó felszívódásának érdekében például zselatint alkalmazhatunk. 60
A steril, injektálható oldatokat úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagok megfelelő mennyiségeit beépítjük a fentiekben felsorolt egyéb összetevőket tartalmazó alkalmas oldószerbe, majd a keveréket szűréssel sterilizáljuk. A diszperziókat általában úgy állítjuk elő, hogy a különféle, sterilizált hatóanyagokat beépítjük egy olyan, steril vivőanyagba, amely az alap diszperziós közeget és a fentiekben felsorolt egyéb összetevőket tartalmazza. A steril, injektálható oldatok előállítására szolgáló steril porok esetében az előnyös előállítási eljárások a vákuumszáritásos és a fagyasztva szárításos módszereket foglalják magukban, amelyek során a hatóanyagokat és a további kívánt összetevőket tartalmazó porokat az említett komponensek - előzetesen szűréssel sterilizált - közős oldataiból állítjuk elő.
A jelen leírásban alkalmazott „gyógyszerészetileg elfogadható hordozó” kifejezés magában foglalja az oldószereket, a diszperziós közegeket, bevonószereket, az antibakteriális vagy antifiingális szereket, az izotóniás anyagokat, a felszívódást időben elnyújtó szereket stb. Az ilyen közegeknek vagy szereknek a gyógyszerészetileg aktív vegyületekkel történő felhasználása a szakterületen jól ismert. Az adott hatóanyaggal inkompatibilis anyagok kivételével bármely szokásosan alkalmazott közeg vagy szer felhasználható a találmány szerinti gyógyszerkészítményekben. A kompozíciókba további hatóanyagokat is beépíthetünk.
Az egyszerű beadás és az egyenletes adagolás érdekében különösen előnyösen dózisegység formákban lévő parenterális kompozíciókat állítunk elő. A jelen leírásban alkalmazott „dózisegység forma” kifejezés olyan, fizikailag különálló egységekre vonatkozik, amelyek lehetővé teszik, hogy a kezelendő emlősnek egyenletes adagokat adhassunk be. Valamennyi egység a kívánt gyógyszerészeti hordozó mellett a kívánt terápiás hatás eléréséhez szükséges, előre meghatározott mennyiségben tartalmazza a hatóanyagokat. A találmány szerinti új dózisegység formák részleteit a következő paraméterek szabják meg: (a) a hatóanyagok egyedi jellemzői és az adott esetben elérendő terápiás hatás, valamint (b) a megbetegedett élő alany betegségének kezelésére szolgáló hatóanyagok elegyíthetőségének belső korlátái.
Az alapvető hatóanyagokat egy alkalmas, gyógyszerészetileg elfogadható hordozónak az egyszerű és hatásos kezeléshez szükséges mennyiségeivel összekeverve formáljuk a fentiekben ismertetett egységdózis formákká. Egy egységdózis forma az alapvető hatóanyagot, például az inhibitort körülbelül 0,5 mg és körülbelül 100 mg közötti mennyiségben, előnyösen körülbelül 0,1 mg és körülbelül 50 mg közötti mennyiségben tartalmazza. A kezelendő emlős alanyok számára a naponként parenterális dózisok az inhibitort összesen 0,01 mg/kg és 10 mg/kg közötti mennyiségben tartalmazzák. Az előnyös napi dózistartomány 0,1 mg/kg és 1,0 mg/kg közötti értékű.
Az orális dózisok esetén az emlős alany egy test- F tömegkilogrammjára vonatkoztatott naponként mennyiség 0,01-100 mg, előnyösen 0,1 mg/kg és lOmg/kgkö- p zötti nagyságú·
HU 221 741 Bl
A fentiekben ismertetett inhibitorok általánosan ismert, gyógyszerészetileg elfogadható sókat, például alkálifémsókat és más bázikus sókat vagy savaddíciós sókat stb. képezhetnek. A hatóanyagok közé tartoznak azok az sók is, amelyekről a szakterületen ismert, hogy 5 az alapvegyületekkel vagy ezek hidrátjaival lényegében ekvivalens hatást fejtenek ki.
A jelen leírásban ismertetett hatóanyagok alkalmasak további, gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós és/vagy bázikus sók kialakítására. Valamennyi 10 ilyen sófonna a találmány oltalmi körébe tartozik.
A hatóanyagok gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói közé tartoznak a nem toxikus szervetlen savakból, például hidrogén-kloridból, salétromsavból, foszforsavból, kénsavból, hidrogén-bromidból, hidro- 15 gén-jodidból, hidrogén-fluoridból, foszforossavból stb. származó sók, valamint a nem toxikus szerves savakból, például alifás mono- és dikarbonsavakból, fenilcsoporttal szubsztituált alkánkarbonsavakból, hidroxicsoporttal szubsztituált alkánkarbonsavakból, alkándikarbonsa- 20 vakból, aromás savakból, alifás és aromás szulfonsavakból származó sók. Az ilyen sók közé tartoznak egyebek mellett - például a következők: szulfát-, piroszulfát-, hidrogén-szulfát-, szulfit-, hidrogén-szulfit, nitrát-, foszfát-, monohidrogén-foszfát-, dihidrogén-fosz- 25 fát-, metafoszfát-, pirofoszfát-, klorid-, bromid-, jodid-, acetát-, trifluor-acetát-, propionát-, kaprilát-, izobutirát-, oxalát-, malonát-, szukcinát-, szuberát-, szebacát-, fumarát-, maleát-, fenil-glikolát-, benzoát-, klór-benzoát-, metil-benzoát-, dinitro-benzoát-, ftalát-, benzolszulfonát-, 30 toluolszulfonát-, fenil-acetát-, citrát-, laktát-, maleát-, tartarát-, metánszulfonátsók stb. Alkalmazhatók továbbá az aminosavak sói, például az argininátsók, továbbá a glükonsavak sói, így a glükonát- és a galakturonátsók is.
[A sókkal kapcsolatos további részletek találhatók pél- 35 dául a következő szakirodalmi helyen: Berge, S. M. et al., „Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 66, 1-19(1977)].
A bázikus vegyületek savaddíciós sóit hagyományos módon például úgy állíthatjuk elő, hogy a szabad 40 bázis formájában lévő vegyületet a kivánt savnak a só kialakításához elegendő mennyiségével érintkeztetjük. Előnyösen a hatóanyagot úgy alakítjuk savaddíciós sóvá, hogy a vegyületet a kivánt sav vizes oldatával reagáltatjuk, mégpedig oly módon, hogy a keverék pH- 45 értéke 4-nél kisebb legyen. Az oldatot átjuttatjuk egy C18 patronon, ahol a vegyületet abszorbeálódik, ezt követően a patront vízzel bőségesen mossuk, majd a vegyületet egy poláros szerves oldószernél, például metanollal, acetonitrillel stb. eluáljuk. Ezt követően csökken- 50 tett nyomás alatt végrehajtott bepárlással a vegyületet izoláljuk, majd liofilizáljuk. A szabad bázist úgy regenerálhatjuk, hogy a sóformát egy bázissal reagáltatjuk, majd a szabad bázist szokásos módszerek alkalmazásával izoláljuk. A szabad bázis bizonyos fizikai jellem- 55 zők vonatkozásában eltérő viselkedést mutat, mint a megfelelő sófonna, például más a poláros oldószerekben mutatott oldhatósága, de egyébként a találmány céljait tekintve a sók ugyanolyan értékűek, mint a megfelelő szabad bázisok. 60
A gyógyszerészetileg elfogadható bázisaddíciós sókat fémekkel vagy aminokkal, például alkálifémekkel és alkáliföldfémekkel vagy szerves aminokkal alakítjuk ki. Az alkalmazott fémek közé tartoznak az olyan kationok, amilyen például a nátrium-, kálium-, magnézium-, kalciumion stb. Az alkalmas aminok példái közé tartoznak - egyebek mellett - például a következők: /Vj/V’-dibenzil-etilén-diamin, klór-prokain, kolin, dietanol-amin, diciklohexil-amin, etilén-diamin, /V-metil-glükamin és prokain. [A bázikus sókkal kapcsolatos további részletek találhatók például a következő szakirodalmi helyen: Berge, S. M. et al., „Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Science, 66, 1-19 (1977)].
A savas vegyületek bázisaddíciós sóit hagyományos módon például úgy állíthatjuk elő, hogy a szabad sav formájában lévő vegyületet a kivánt bázisnak a só kialakításához elegendő mennyiségével érintkeztetjük.
Előnyösen a hatóanyagot úgy alakítjuk bázisaddíciós sóvá, hogy a vegyületet a kivánt bázis vizes oldatával reagáltatjuk, mégpedig oly módon, hogy a keverék pHértéke 9-nél nagyobb legyen. Az oldatot átjuttatjuk egy C18 patronon, ahol a vegyületet abszorbeálódik, ezt követően a patront vízzel bőségesen mossuk, majd a vegyületet egy poláros szerves oldószerrel, például metanollal, acetonitrillel stb. eluáljuk. Ezt követően csökkentett nyomás alatt végrehajtott bepárlással a vegyületet izoláljuk, majd liofilizáljuk. A szabad savat úgy regenerálhatjuk, hogy a sóformát egy savval reagáltatjuk, majd a szabad savat szokásos módszerek alkalmazásával izoláljuk. A szabad sav bizonyos fizikai jellemzők vonatkozásában eltérő viselkedést mutat, mint a megfelelő sóforma, például más a poláros oldószerekben mutatott oldhatósága, de egyébként a találmány céljait tekintve a sók ugyanolyan értékűek, mint a megfelelő szabad savak.
Bizonyos találmány szerinti vegyületek szolvatálatlan és szolvatált formákban, köztük hidratált formákban egyaránt létezhetnek. A szolvatált formák, köztük a hidratált formák ugyanolyan értékűek, mint a szolvatálatlan fonnák. A vegyületek szolvatált fonnál, köztük a hidratált formái ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak.
Bizonyos találmány szerinti vegyületek egy vagy több királis (aszimmetria-) centrumot is tartalmazhatnak. Az aszimmetriás szénatomok (R)- vagy (S)-, illetve D- vagy L-konfigurációban lehetnek. A találmány magában foglalja az összes enantiomer-, illetve epimerformát, valamint ezek megfelelő keverékeit is.
Az előzőekben az előnyös megoldások ismertetésén keresztül irtuk le a találmányt. Természetesen további más megoldások megvalósítására is lehetőség van. E helyen nincs szándékunkban külön említést tenni a találmány valamennyi lehetséges ekvivalens formájáról.
Nyilvánvaló, hogy a leírás során alkalmazott kifejezések, illetve definíciók elsősorban leíró, nem pedig korlátozó jellegűek. Anélkül, hogy a találmány szellemétől és oltalmi körétől eltávolodnánk, számos változtatás * eszközölhető; az ilyen megoldások ugyancsak a jelen ta- Γ lálmány részét képezik.
Claims (10)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Egy (I’) általános képletű vegyület vagy a vegyületnek egy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy ahol a képletbenA, B, D és E közül az egyik nitrogénatomot, a továbbiak szénatomot jelentenek;X jelentése iminocsoport vagy -NR7 általános képle- 20 tű csoport, amelybenR7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; n értéke 0,1 vagy 2;R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; ha n értéke 2, akkor R1 jelentése egymás- 25 tói függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport lehet bármelyik hídszénatomon;R2 jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, nitrocsoport,1-2 szénatomos perfluor-alkil-csoport, hidroxilcso- 30 port, -NH-C(O)-R általános képletű csoport, ahol R jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, aminocsoport, nitrocsoport, mono- vagy di(l— 4 szénatomos alkil)-amino-csoport; és m értéke 0,1,2 vagy 3; 35Árjelentése fenil-, naftil-, furil-, tienil-, benzofurilvagy benzotienilcsoport;R3ésR4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport, 40 mono- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, hidrazinocsoport, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport;R5 és R6 jelentése hidrogénatom; és amennyiben az R1, R2, R3, R4, R5 és R6 szubsztituensek 45 bármelyike királis centrumot tartalmaz, vagy abban az esetben, ha az R1 szubsztituens királis centrumot hoz létre a kötőatomokon, akkor valamennyi sztereoizomer, akár elkülönítve, akár racém és/vagy diasztereoizomer keverékeik formájában; 50 azzal a megkötéssel, hogy az R3, R4, R5 és R6 szubsztituensek legalább egyikének a jelentése hidrogénatomtól, halogénatomtól, 1-4 szénatomos alkilcsoporttól vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttól eltérő.
- 2. Gyógyszerkészítmény, mely egy gyógyszerészeti- 55 lég elfogadható vivőanyaggal, hígítószerrel vagy hordozóval összekeverve valamely 1. igénypont szerinti (Γ) általános képletű vegyületnek - ahol A, B, D, Ε, X, n,R1, R2, m, Ar, R3, R4, R5 és R6 jelentése az 1. igénypont szerinti - vagy a vegyület gyógyszerészetileg elfogad- 60 ható sójának vagy hidrátjának gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazza.
- 3. (I) általános képletű vegyületek- ahol a képiéibenA, B, D és E közül az egyik nitrogén-, oxigén- vagy kénatom és a többi jelentése szénatom, vagy az A,B, D és E közül bármely két szomszédos pozícióban lévő együttesen egy nitrogénatomot, oxigénatomot vagy kénatomot, és a többi szénatomot jelent;X jelentése iminocsoport vagy -NR7 általános képletű csoport, amelybenR7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; n értéke 0,1 vagy 2; jR1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; jR2 jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcso- j port, 1-2 szénatomos perfluor-alkil-csoport, nitro- » csoport, hidroxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxicso- f port, -NH-C(O)-R általános képletű csoport, ahol |R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, nitrocso- } port, aminocsoport, mono-vagy di(l-4 szénatomos i alkilj-amino-csoport; | és Ι m értéke 0,1,2 vagy 3; |Árjelentése fenil-, naftil-, tienil-, furil-, benzofuril- J vagy benzotienilcsoport; 1R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport, mono- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, hidrazinocsoport vagy (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport;R5 és R6 jelentése hidrogénatom, vagy abban az esetben, ha az A, B, D és E közül az egyik jelentése oxigén- vagy kénatom, akkor az R3, R4, R5 vagy R6 közül az ehhez a pozícióhoz tartozó nincs jelen; és amennyiben az Rt, R2, R3, R4, Rs és R6 szubsztituensek + bármelyike királis centrumot tartalmaz, vagy abban az esetben, ha az R1 szubsztituens királis centrumokat hoz f létre a kötőatomokon, akkor valamennyi sztereoizomer, akár elkülönítve, akár racém és/vagy diasztereoizomer keverékeik formájában;vagy a vegyület egy gyógyszerészetileg elfogadható sójának vagy hidrátjának alkalmazása, tirozin-kinázok epidennális növekedésifaktor-receptor családjának inhibitoraként beadható gyógyszerkészítmény előállítására.
- 4. (I) általános képletű vegyületek, ahol A, B, D, E,X, Ar, R3, R4, R5, R6, n és m jelentése a 3. igénypont.......J.....ttHU 221 741 Bl bán megadott, alkalmazása fogamzásgátló gyógyszerkészítmények előállítására.
- 5. (I) általános képletű vegyületek, ahol A, B, D, E, X, Ar, R3, R4, R5, R6, n és m jelentése a 3. igénypontban megadott, alkalmazása Erb-B2 vagy Erb-B3 vagy Erb-B4 receptor tirozin-kináz gátlására szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
- 6. (I) általános képletű vegyületek, ahol A, B, D, E, X, Ar, R3, R4, Rs, R6, n és m jelentése a 3. igénypontban megadott, alkalmazása epidermális növekedési faktor tirozin-kináz gátlására szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
- 7. (I) általános képletű vegyületek, ahol A, B, D, E, X, Ar, R3, R4, Rí, R6, n és m jelentése a 3. igénypontban megadott, alkalmazása rák kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
- 8. (I) általános képletű vegyületek, ahol A, B, D, E, X, Ar, R3, R4, R5, R6, n és m jelentése a 3. igénypontban5 megadott, alkalmazása blastocyta implantáció megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
- 9. (I) általános képletű vegyületek, ahol A, B, D, E, X, Ar, R3, R4, Rs, R6, n és m jelentése a 3. igénypontban megadott, alkalmazása vesebetegség kezelésére
- 10 szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.10. (I) általános képletű vegyületek, ahol A, B, D, Ε, X, Ar, R3, R4, Rs, R6, n és m jelentése a 3. igénypontban megadott, alkalmazása pancreatitis kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US18674594A | 1994-01-25 | 1994-01-25 | |
US18673594A | 1994-01-25 | 1994-01-25 | |
US08/358,351 US5654307A (en) | 1994-01-25 | 1994-12-23 | Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family |
PCT/US1995/000941 WO1995019774A1 (en) | 1994-01-25 | 1995-01-23 | Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9602017D0 HU9602017D0 (en) | 1996-09-30 |
HUT74589A HUT74589A (en) | 1997-01-28 |
HU221741B1 true HU221741B1 (hu) | 2002-12-28 |
Family
ID=27392143
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9602017A HU221741B1 (hu) | 1994-01-25 | 1995-01-23 | Az epidermális növekedési faktor receptor család tirozin-kinázainak gátlására alkalmas biciklusos vegyületek, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US6084095A (hu) |
EP (1) | EP0742717A1 (hu) |
JP (1) | JPH09508127A (hu) |
CN (2) | CN1493291A (hu) |
AU (1) | AU686334B2 (hu) |
BG (1) | BG63245B1 (hu) |
CA (1) | CA2177372A1 (hu) |
CZ (1) | CZ197096A3 (hu) |
FI (3) | FI114213B (hu) |
GE (1) | GEP20012376B (hu) |
HR (1) | HRP950034A2 (hu) |
HU (1) | HU221741B1 (hu) |
IL (1) | IL112249A (hu) |
MD (1) | MD1632G2 (hu) |
NO (1) | NO309892B1 (hu) |
NZ (1) | NZ281011A (hu) |
PL (1) | PL179132B1 (hu) |
RO (1) | RO117257B1 (hu) |
SK (1) | SK89496A3 (hu) |
TJ (1) | TJ381B (hu) |
WO (1) | WO1995019774A1 (hu) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023129513A3 (en) * | 2021-12-31 | 2023-09-14 | President And Fellows Of Harvard College | Bicyclic heteroaromatic inhibitors of nicotinamide n-methyltransferase, and compositions and uses thereof |
Families Citing this family (450)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7772432B2 (en) | 1991-09-19 | 2010-08-10 | Astrazeneca Ab | Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors |
ES2109796T3 (es) * | 1994-05-03 | 1998-01-16 | Ciba Geigy Ag | Derivados de pirrolopirimidilo con efecto antiproliferante. |
NZ293249A (en) * | 1994-09-29 | 1999-04-29 | Novartis Ag | 4-amino-5,7-diaryl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and their use |
TW321649B (hu) * | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
GB9424233D0 (en) * | 1994-11-30 | 1995-01-18 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
DE69609602T2 (de) * | 1995-04-03 | 2001-04-12 | Novartis Ag | Pyrazolderivate und verfahren zu deren herstellung |
DE69613367T2 (de) * | 1995-04-27 | 2002-04-18 | Astrazeneca Ab | Chinazolin derivate |
GB9508565D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quiazoline derivative |
GB9508537D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9508535D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivative |
GB9508538D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
US6395733B1 (en) | 1995-06-07 | 2002-05-28 | Pfizer Inc | Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives |
DK0836605T3 (da) * | 1995-07-06 | 2002-05-13 | Novartis Ag | Pyrrolopyrimidiner og fremgangsmåder til deres fremstilling |
AR004010A1 (es) * | 1995-10-11 | 1998-09-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos |
GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
ZA9756B (en) * | 1996-01-16 | 1997-07-17 | Warner Lambert Co | Process for preparing 4,6-disubstituted pyrido[3,4-d]-pyrimidines |
JP4275733B2 (ja) * | 1996-01-23 | 2009-06-10 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | ピロロピリミジンおよびその製造法 |
US5760041A (en) * | 1996-02-05 | 1998-06-02 | American Cyanamid Company | 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors |
SK285141B6 (sk) | 1996-02-13 | 2006-07-07 | Astrazeneca Uk Limited | Použitie chinazolínového derivátu, chinazolínový derivát, spôsob jeho prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ho obsahuje |
GB9603097D0 (en) * | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline compounds |
GB9603095D0 (en) * | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9604361D0 (en) * | 1996-02-29 | 1996-05-01 | Pharmacia Spa | 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors |
EP0885198B1 (en) | 1996-03-05 | 2001-12-19 | AstraZeneca AB | 4-anilinoquinazoline derivatives |
DE19608653A1 (de) * | 1996-03-06 | 1997-09-11 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE19629652A1 (de) * | 1996-03-06 | 1998-01-29 | Thomae Gmbh Dr K | 4-Amino-pyrimidin-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
EP0892789B2 (en) | 1996-04-12 | 2009-11-18 | Warner-Lambert Company LLC | Irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
KR100545274B1 (ko) * | 1996-04-12 | 2006-04-12 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | 티로신키나제의비가역적억제제 |
GB9607729D0 (en) * | 1996-04-13 | 1996-06-19 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9613021D0 (en) * | 1996-06-21 | 1996-08-28 | Pharmacia Spa | Bicyclic 4-aralkylaminopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
CN1230185A (zh) | 1996-07-13 | 1999-09-29 | 葛兰素集团有限公司 | 双环芳杂环化合物用作蛋白质酪氨酸激酶的抑制剂 |
EP0912559B1 (en) | 1996-07-13 | 2002-11-06 | Glaxo Group Limited | Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors |
HRP970371A2 (en) * | 1996-07-13 | 1998-08-31 | Kathryn Jane Smith | Heterocyclic compounds |
WO1998005661A1 (en) | 1996-08-06 | 1998-02-12 | Pfizer Inc. | Substituted pyrido- or pyrimido-containing 6,6- or 6,7-bicyclic derivatives |
CA2262421C (en) * | 1996-08-23 | 2007-10-02 | Novartis Ag | Substituted pyrrolopyrimidines and processes for their preparation |
WO1998014450A1 (en) * | 1996-10-02 | 1998-04-09 | Novartis Ag | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
WO1998014449A1 (en) * | 1996-10-02 | 1998-04-09 | Novartis Ag | Fused pyrazole derivatives and processes for their preparation |
ID18494A (id) * | 1996-10-02 | 1998-04-16 | Novartis Ag | Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya |
EP0946554A1 (en) | 1996-11-27 | 1999-10-06 | Pfizer Inc. | Fused bicyclic pyrimidine derivatives |
AU7890598A (en) * | 1996-12-27 | 1998-07-31 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Fused pyrimidine compounds and medicinal use thereof |
US6002008A (en) * | 1997-04-03 | 1999-12-14 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyano quinolines |
HUP0001443A3 (en) * | 1997-04-16 | 2001-01-29 | Abbott Lab | 5,6,7-trisubstituted-4-aminopyridol[2,3-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical compositions thereof and process for preparing them |
TW458977B (en) * | 1997-04-16 | 2001-10-11 | Abbott Lab | 6,7-disubstituted-4-aminopyrido[2,3-D] pyrimidine compounds |
EP0989986A1 (en) * | 1997-04-16 | 2000-04-05 | Abbott Laboratories | 5,7-disubstituted 4-aminopyrido 2,3-d]pyrimidine compounds and their use as adenosine kinase inhibitors |
US5929080A (en) * | 1997-05-06 | 1999-07-27 | American Cyanamid Company | Method of treating polycystic kidney disease |
DE69815340T2 (de) * | 1997-05-06 | 2004-05-06 | Wyeth Holdings Corp. | Verwendung von chinazolin verbindungen zur behandlung von polyzystischer nierenkrankheit |
ZA986729B (en) * | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
ZA986732B (en) * | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases |
US6251912B1 (en) | 1997-08-01 | 2001-06-26 | American Cyanamid Company | Substituted quinazoline derivatives |
US6323209B1 (en) | 1997-11-06 | 2001-11-27 | American Cyanamid Company | Method of treating or inhibiting colonic polyps |
WO1999024440A1 (en) | 1997-11-11 | 1999-05-20 | Pfizer Products Inc. | Thienopyrimidine and thienopyridine derivatives useful as anticancer agents |
RS49779B (sr) | 1998-01-12 | 2008-06-05 | Glaxo Group Limited, | Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze |
US6030969A (en) * | 1998-04-09 | 2000-02-29 | Abbott Laboratories | 5,6,7-trisubstituted-4-aminopyrido[2,3-D] pyrimidine compounds |
WO1999055335A1 (en) * | 1998-04-30 | 1999-11-04 | Basf Aktiengesellschaft | Substituted tricyclic pyrazole derivatives with protein kinase activity |
CN1185211C (zh) | 1998-05-15 | 2005-01-19 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 用于治疗由细胞活素引起的疾病的苯甲酰胺衍生物 |
PL344248A1 (en) | 1998-05-26 | 2001-10-22 | Warner Lambert Co | Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation |
EP1801112A1 (en) * | 1998-05-26 | 2007-06-27 | Warner-Lambert Company LLC | Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation |
US20040044012A1 (en) * | 1998-05-26 | 2004-03-04 | Dobrusin Ellen Myra | Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation |
US6686366B1 (en) | 1998-06-02 | 2004-02-03 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof |
ID27600A (id) | 1998-06-02 | 2001-04-12 | Osi Pharm Inc | KOMPOSISI PIROLO (2,3d) PIRIMIDIN DAN PENGGUNAANNYA |
US6878716B1 (en) | 1998-06-02 | 2005-04-12 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A1 receptor and uses thereof |
PA8474101A1 (es) | 1998-06-19 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina |
ID26698A (id) | 1998-06-19 | 2001-02-01 | Pfizer Prod Inc | SENYAWA-SENYAWA PIROLO [2,3-d] PIRIMIDINA |
WO2000011003A1 (en) | 1998-08-21 | 2000-03-02 | Du Pont Pharmaceuticals Company | ISOXAZOLO[4,5-d]PYRIMIDINES AS CRF ANTAGONISTS |
IL141979A0 (en) | 1998-09-25 | 2002-03-10 | Astrazeneca Ab | Benzamide derivatives and their use as cytokine inhibitors |
US6288082B1 (en) | 1998-09-29 | 2001-09-11 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyanoquinolines |
ES2457396T3 (es) | 1998-09-29 | 2014-04-25 | Wyeth Holdings Llc | 3-Cianoquinolinas sustituidas como inhibidores de las proteínas tirosina quinasas |
US6297258B1 (en) | 1998-09-29 | 2001-10-02 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyanoquinolines |
PT1117653E (pt) | 1998-10-01 | 2003-06-30 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinolina e quinazolina e sua utilizacao como inibidores de doencas mediadas pela citosina |
DK1119567T3 (da) | 1998-10-08 | 2005-07-25 | Astrazeneca Ab | Quinazolinderivater |
WO2000023444A1 (en) * | 1998-10-21 | 2000-04-27 | Abbott Laboratories | 5,7-disubstituted-4-aminopyrido[2,3-d]pyrimidine compounds |
UA71945C2 (en) | 1999-01-27 | 2005-01-17 | Pfizer Prod Inc | Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents |
JP3270834B2 (ja) | 1999-01-27 | 2002-04-02 | ファイザー・プロダクツ・インク | 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体 |
DK1163237T3 (da) | 1999-03-17 | 2004-08-02 | Astrazeneca Ab | Amidderivater |
GB9906566D0 (en) * | 1999-03-23 | 1999-05-19 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US7125875B2 (en) | 1999-04-15 | 2006-10-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors |
EP3222619A1 (en) | 1999-04-15 | 2017-09-27 | Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland | Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors |
ATE377597T1 (de) | 1999-07-09 | 2007-11-15 | Glaxo Group Ltd | Anilinochinazoline als protein-tyrosin- kinasehemmer |
US6933299B1 (en) | 1999-07-09 | 2005-08-23 | Smithkline Beecham Corporation | Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors |
US6432979B1 (en) | 1999-08-12 | 2002-08-13 | American Cyanamid Company | Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer |
ES2306306T3 (es) | 1999-11-05 | 2008-11-01 | Astrazeneca Ab | Nuevos derivados de quinazolina. |
US7160890B2 (en) | 1999-12-02 | 2007-01-09 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof |
SK287188B6 (sk) | 1999-12-10 | 2010-02-08 | Pfizer Products Inc. | Pyrolo [2,3-d]pyrimidínová zlúčenina, jej použitie a farmaceutická kompozícia alebo kombinácia s jej obsahom |
US7235551B2 (en) | 2000-03-02 | 2007-06-26 | Smithkline Beecham Corporation | 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases |
JP2003535867A (ja) | 2000-06-06 | 2003-12-02 | ファイザー プロダクツ インコーポレイテッド | 抗癌剤として有用なチオフェン誘導体 |
SI1294724T1 (sl) | 2000-06-26 | 2006-08-31 | Pfizer Prod Inc | Pirolo(2,3-d)primidinske spojine kot imunosupresivna sredstva |
EP1170011A1 (en) * | 2000-07-06 | 2002-01-09 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Novel use of inhibitors of the epidermal growth factor receptor |
EP1415987B1 (en) | 2000-10-20 | 2007-02-28 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Nitrogenous aromatic ring compounds as anti cancer agents |
NZ524806A (en) | 2000-10-23 | 2006-03-31 | Smithkline Beecham Corp | Tri-substituted 8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one compounds |
US6503914B1 (en) * | 2000-10-23 | 2003-01-07 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Thienopyrimidine-based inhibitors of the Src family |
US6673802B2 (en) | 2000-12-01 | 2004-01-06 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof |
US6680324B2 (en) | 2000-12-01 | 2004-01-20 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof |
DE60212487T2 (de) | 2001-04-13 | 2006-12-21 | Pfizer Products Inc., Groton | Bizyklisch substituierte 4-Aminopyridopyrimidinderivate |
DE60229046D1 (de) * | 2001-04-19 | 2008-11-06 | Astrazeneca Ab | Chinazolin derivate |
US7301023B2 (en) | 2001-05-31 | 2007-11-27 | Pfizer Inc. | Chiral salt resolution |
US6995171B2 (en) | 2001-06-21 | 2006-02-07 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic pyrimidine and pyrimidine derivatives useful as anticancer agents |
DE10154540A1 (de) * | 2001-11-07 | 2003-05-22 | Cellcontrol Biomedical Lab Ag | Verfahren zur Prädikation oder Prognose der Wirksamkeit einer Tumorbehandlung |
AU2002364701B8 (en) * | 2001-11-20 | 2006-06-22 | Alkermes, Inc. | Compositions for sustained action product delivery |
WO2003048120A2 (en) | 2001-11-30 | 2003-06-12 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | 2-aryl pyrrologpyrimidines for a1 and a3 receptors |
MXPA04004107A (es) * | 2001-12-12 | 2004-07-23 | Pfizer Prod Inc | Moleculas pequenas para el tratamiento del crecimiento celular anormal. |
US6916804B2 (en) | 2001-12-20 | 2005-07-12 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine A2b selective antagonist compounds, their synthesis and use |
US20030229067A1 (en) | 2001-12-20 | 2003-12-11 | Arlindo Castelhano | Pyrrolopyrimidine A2b selective antagonist compounds, their synthesis and use |
RS63204A (en) | 2002-01-17 | 2006-10-27 | Neurogen Corporation | Substituted quinazolin-4-ylamine analogues as modulators of capsaicin |
US7078409B2 (en) * | 2002-03-28 | 2006-07-18 | Beta Pharma, Inc. | Fused quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors |
US7176310B1 (en) | 2002-04-09 | 2007-02-13 | Ucb Sa | Pyrimidinecarboxamide derivatives and their use as anti-inflammatory agents |
RU2004133811A (ru) | 2002-04-19 | 2005-04-20 | Смитклайн Бичам Корпорейшн (US) | Новые соединения |
EP1528925B1 (en) * | 2002-07-09 | 2009-04-22 | Astrazeneca AB | Quinazoline derivatives for use in the treatment of cancer |
US7196090B2 (en) * | 2002-07-25 | 2007-03-27 | Warner-Lambert Company | Kinase inhibitors |
EP1553947A4 (en) * | 2002-10-21 | 2006-11-29 | Bristol Myers Squibb Co | QUINAZOLINONES AND DERIVATIVES THEREOF AS FACTOR XA INHIBITORS |
CN1717236A (zh) | 2002-11-26 | 2006-01-04 | 辉瑞产品公司 | 治疗移植排斥的方法 |
WO2006074147A2 (en) | 2005-01-03 | 2006-07-13 | Myriad Genetics, Inc. | Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof |
US8309562B2 (en) | 2003-07-03 | 2012-11-13 | Myrexis, Inc. | Compounds and therapeutical use thereof |
EP1660092A2 (en) * | 2003-07-03 | 2006-05-31 | Myriad Genetics, Inc. | 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis |
JP4638436B2 (ja) | 2003-09-26 | 2011-02-23 | エグゼリクシス, インコーポレイテッド | c−Metモジュレーターおよびその使用 |
US7419978B2 (en) | 2003-10-22 | 2008-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Phenyl-aniline substituted bicyclic compounds useful as kinase inhibitors |
GB0324790D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Amide derivatives |
JP4303726B2 (ja) | 2003-11-11 | 2009-07-29 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ウレア誘導体およびその製造方法 |
UA83881C2 (en) | 2003-12-18 | 2008-08-26 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti-proliferative agents |
US20080269238A1 (en) * | 2004-04-01 | 2008-10-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Thiazolopyrimidine Derivative |
GEP20105024B (en) * | 2004-06-02 | 2010-06-25 | Takeda Pharmaceuticals Co | Fused heterocyclic compound |
WO2006014325A2 (en) * | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Exelixis, Inc. | C-met modulators and method of use |
JP2008506714A (ja) | 2004-07-16 | 2008-03-06 | サネシス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | オーロラキナーゼインヒビターとして有用なチエノピリミジン |
US7300940B2 (en) | 2004-08-04 | 2007-11-27 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Integrin α-v β-3 antagonists for use in imaging and therapy |
JP4834553B2 (ja) | 2004-09-17 | 2011-12-14 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 医薬組成物 |
US9512125B2 (en) | 2004-11-19 | 2016-12-06 | The Regents Of The University Of California | Substituted pyrazolo[3.4-D] pyrimidines as anti-inflammatory agents |
JO3088B1 (ar) * | 2004-12-08 | 2017-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف |
NI200700147A (es) | 2004-12-08 | 2019-05-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip |
DE602005026865D1 (de) | 2004-12-14 | 2011-04-21 | Astrazeneca Ab | Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel |
US20090264415A2 (en) * | 2004-12-30 | 2009-10-22 | Steven De Jonghe | Pyrido(3,2-d)pyrimidines and pharmaceutical compositions useful for medical treatment |
GB0428475D0 (en) * | 2004-12-30 | 2005-02-02 | 4 Aza Bioscience Nv | Pyrido(3,2-D)pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions useful as medicines for the treatment of autoimmune disorders |
US8258145B2 (en) | 2005-01-03 | 2012-09-04 | Myrexis, Inc. | Method of treating brain cancer |
US20090155247A1 (en) * | 2005-02-18 | 2009-06-18 | Ashkenazi Avi J | Methods of Using Death Receptor Agonists and EGFR Inhibitors |
US20060188498A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-24 | Genentech, Inc. | Methods of using death receptor agonists and EGFR inhibitors |
JP2008535822A (ja) | 2005-03-25 | 2008-09-04 | グラクソ グループ リミテッド | 新規化合物 |
PE20061193A1 (es) | 2005-03-25 | 2006-12-02 | Glaxo Group Ltd | DERIVADOS DE 3,4-DIHIDROPIRIMIDO[4,5-d]PIRIMIDIN-2-[1H]-0NA COMO INHIBIDORES DE QUINASA p38 |
DK1869037T3 (da) | 2005-03-25 | 2011-10-24 | Tibotec Pharm Ltd | Heterobicykliske inhibitorer af HVC |
WO2006104917A2 (en) | 2005-03-25 | 2006-10-05 | Glaxo Group Limited | Process for preparing pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one and 3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1h)-one derivatives |
UY29440A1 (es) | 2005-03-25 | 2006-10-02 | Glaxo Group Ltd | Nuevos compuestos |
AR056347A1 (es) | 2005-05-12 | 2007-10-03 | Tibotec Pharm Ltd | Uso de compuestos de pteridina para fabricar medicamentos y composiciones farmaceuticas |
TW200716631A (en) | 2005-05-12 | 2007-05-01 | Tibotec Pharm Ltd | Pyrido[2,3-d]pyrimidines useful as HCV inhibitors, and methods for the preparation thereof |
JP5301986B2 (ja) * | 2005-06-22 | 2013-09-25 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 医薬組成物用のチエノピリミジン類 |
AU2006261607A1 (en) * | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Gilead Sciences, Inc. | Pyrido(3,2-d)pyrimidines and pharmaceutical compositions useful for treating hepatitis C. |
TW200740820A (en) * | 2005-07-05 | 2007-11-01 | Takeda Pharmaceuticals Co | Fused heterocyclic derivatives and use thereof |
AU2006272876A1 (en) | 2005-07-22 | 2007-02-01 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazolo pyrimidines useful as aurora kinase inhibitors |
JP4989476B2 (ja) | 2005-08-02 | 2012-08-01 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 血管新生阻害物質の効果を検定する方法 |
CN101277939A (zh) | 2005-09-09 | 2008-10-01 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 无环ikur抑制剂 |
TW200730527A (en) * | 2005-12-02 | 2007-08-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | Fused heterocyclic compound |
CN102702194A (zh) | 2005-12-21 | 2012-10-03 | 雅培制药有限公司 | 抗病毒化合物 |
WO2007076034A2 (en) | 2005-12-21 | 2007-07-05 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
WO2007081517A2 (en) | 2005-12-21 | 2007-07-19 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
EP2345652A1 (en) | 2005-12-21 | 2011-07-20 | Abbott Laboratories | Antiviral compounds |
CA2647391C (en) | 2006-04-04 | 2015-12-29 | The Regents Of The University Of California | Kinase antagonists |
KR20090047391A (ko) * | 2006-04-07 | 2009-05-12 | 데벨로겐 악틴게젤샤프트 | 약제학적 조성물을 위한 Mnk1/Mnk2 억제 활성을 갖는티에노피리미딘 |
JP5190361B2 (ja) | 2006-05-18 | 2013-04-24 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤 |
DE102006029573A1 (de) * | 2006-06-22 | 2007-12-27 | Bayer Schering Pharma Ag | Neue Quinazoline als Kinase-Inhibitoren |
CN101100466B (zh) | 2006-07-05 | 2013-12-25 | 天津和美生物技术有限公司 | 不可逆蛋白质酪氨酸磷酰化酶抑制剂及其制备和应用 |
EP1889847A1 (en) * | 2006-07-10 | 2008-02-20 | DeveloGen Aktiengesellschaft | Pyrrolopyrimidines for pharmaceutical compositions |
JP2009542778A (ja) | 2006-07-13 | 2009-12-03 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | Mtkiキナゾリン誘導体 |
US8338435B2 (en) * | 2006-07-20 | 2012-12-25 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted pyrido(3,2-D) pyrimidines and pharmaceutical compositions for treating viral infections |
US8865737B2 (en) | 2006-08-28 | 2014-10-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer |
ATE522625T1 (de) | 2006-09-12 | 2011-09-15 | Genentech Inc | Verfahren und zusammensetzungen zur diagnose und behandlung von lungenkrebs mittels pdgfra-, kit- oder kdg-gen als genmarker |
CN101611041A (zh) * | 2006-12-12 | 2009-12-23 | 武田药品工业株式会社 | 稠合杂环化合物 |
TWI399380B (zh) | 2006-12-20 | 2013-06-21 | Abbott Lab | 抗病毒化合物 |
US8143394B2 (en) * | 2006-12-26 | 2012-03-27 | Gilead Sciences, Inc. | Pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infections |
US8637531B2 (en) * | 2006-12-26 | 2014-01-28 | Gilead Sciences, Inc. | Pyrido(3,2-d)pyridmidines useful for treating viral infections |
TW200840584A (en) * | 2006-12-26 | 2008-10-16 | Gilead Sciences Inc | Pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infections |
AU2008211952B2 (en) | 2007-01-29 | 2012-07-19 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Composition for treatment of undifferentiated-type of gastric cancer |
ATE525375T1 (de) * | 2007-03-13 | 2011-10-15 | Merck Sharp & Dohme | Hemmer von janus-kinasen und/oder 3- phosphoinositid-abhängiger protein-kinase 1 |
DK2185562T3 (en) | 2007-07-27 | 2016-02-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | PYRROLOPYRIMIDINES SUITABLE FOR TREATING PROLIFERATIVE DISEASES |
US20110160232A1 (en) | 2007-10-04 | 2011-06-30 | Pingda Ren | Certain chemical entities and therapeutic uses thereof |
KR101513326B1 (ko) | 2007-11-09 | 2015-04-17 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 혈관 신생 저해 물질과 항종양성 백금 착물의 병용 |
WO2009067543A2 (en) * | 2007-11-19 | 2009-05-28 | The Regents Of The University Of Colorado | Treatment of histone deacetylase mediated disorders |
JP5779778B2 (ja) * | 2007-11-28 | 2015-09-16 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート インク.Dana−Farber Cancer Institute, Inc. | Bcr−ablの低分子のミリスチン酸エステル阻害剤及びその使用方法 |
KR101897881B1 (ko) | 2008-01-04 | 2018-09-12 | 인텔리카인, 엘엘씨 | 특정 화학 물질, 조성물 및 방법 |
US8193182B2 (en) * | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
CN101492445A (zh) * | 2008-01-22 | 2009-07-29 | 孙飘扬 | 杂芳族化合物、其制备方法以及其用途 |
TWI472339B (zh) | 2008-01-30 | 2015-02-11 | Genentech Inc | 包含結合至her2結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物 |
UY31704A (es) * | 2008-03-12 | 2009-11-10 | Takeda Pharmaceutical | Compuesto heterociclico fusionado |
US8637542B2 (en) | 2008-03-14 | 2014-01-28 | Intellikine, Inc. | Kinase inhibitors and methods of use |
WO2009114874A2 (en) | 2008-03-14 | 2009-09-17 | Intellikine, Inc. | Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use |
CN101575333B (zh) * | 2008-05-09 | 2011-06-22 | 和记黄埔医药(上海)有限公司 | 一种喹唑啉衍生物及其医药用途 |
US8536187B2 (en) * | 2008-07-03 | 2013-09-17 | Gilead Sciences, Inc. | 2,4,6-trisubstituted pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infections |
CN102124009B (zh) | 2008-07-08 | 2014-07-23 | 因特利凯公司 | 激酶抑制剂及其使用方法 |
WO2010006072A2 (en) | 2008-07-08 | 2010-01-14 | The Regents Of The University Of California | Mtor modulators and uses thereof |
DK2384326T3 (da) | 2008-08-20 | 2014-05-05 | Zoetis Llc | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinforbindelser |
EP2331551B1 (en) | 2008-08-26 | 2016-06-29 | Evotec International GmbH | Thienopyrimidines for pharmaceutical compositions |
TW201014860A (en) * | 2008-09-08 | 2010-04-16 | Boehringer Ingelheim Int | New chemical compounds |
US8703778B2 (en) | 2008-09-26 | 2014-04-22 | Intellikine Llc | Heterocyclic kinase inhibitors |
WO2010045542A2 (en) | 2008-10-16 | 2010-04-22 | The Regents Of The University Of California | Fused ring heteroaryl kinase inhibitors |
US8476431B2 (en) * | 2008-11-03 | 2013-07-02 | Itellikine LLC | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
CA2742986C (en) | 2008-11-07 | 2015-03-31 | Triact Therapeutics, Inc. | Use of catecholic butane derivatives in cancer therapy |
KR101703941B1 (ko) * | 2008-11-10 | 2017-02-07 | 내셔날 헬스 리서치 인스티튜트 | 티로신 키나아제 억제제로서의 접합 이환 및 삼환 피리미딘 화합물 |
CA2745041C (en) * | 2008-12-01 | 2017-08-22 | Kai Schiemann | 2, 5-diamino-substituted pyrido [4, 3-d] pyrimidines as autotaxin inhibitors against cancer |
TW201920110A (zh) | 2009-01-16 | 2019-06-01 | 美商艾克塞里克斯公司 | 包含n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺之蘋果酸鹽之醫藥組合物及其用途 |
CA2752265A1 (en) * | 2009-02-17 | 2010-08-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyrimido [5,4-d] pyrimidine derivatives for the inhibition of tyrosine kinases |
US20120189641A1 (en) | 2009-02-25 | 2012-07-26 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
EP2400990A2 (en) | 2009-02-26 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo |
WO2010099138A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
US8465912B2 (en) | 2009-02-27 | 2013-06-18 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
EP2401614A1 (en) | 2009-02-27 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
US20120064072A1 (en) | 2009-03-18 | 2012-03-15 | Maryland Franklin | Combination Cancer Therapy Comprising Administration of an EGFR Inhibitor and an IGF-1R Inhibitor |
CN104447995A (zh) | 2009-03-20 | 2015-03-25 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 双特异性抗-her抗体 |
JP5789252B2 (ja) | 2009-05-07 | 2015-10-07 | インテリカイン, エルエルシー | 複素環式化合物およびその使用 |
UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
ES2750598T3 (es) | 2009-09-03 | 2020-03-26 | Bristol Myers Squibb Co | Quinazolinas como inhibidores de los canales iónicos de potasio |
WO2011047384A2 (en) | 2009-10-16 | 2011-04-21 | The Regents Of The University Of California | Methods of inhibiting ire1 |
JP2013510871A (ja) | 2009-11-12 | 2013-03-28 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 樹状突起棘の密度を促す方法 |
US20120316187A1 (en) | 2009-11-13 | 2012-12-13 | Pangaea Biotech, S.L. | Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer |
US20110130711A1 (en) * | 2009-11-19 | 2011-06-02 | Follica, Inc. | Hair growth treatment |
US20110130706A1 (en) * | 2009-11-19 | 2011-06-02 | Follica, Inc. | Sequential body surface treatment |
RU2012132278A (ru) | 2010-01-12 | 2014-02-20 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Трициклические гетероциклические соединения, содержащие их композиции и способы их применения |
CN102892779B (zh) | 2010-02-18 | 2016-12-21 | 基因泰克公司 | 神经调节蛋白拮抗剂及其在治疗癌症中的用途 |
EP2539345B1 (en) * | 2010-02-26 | 2015-07-22 | Boehringer Ingelheim International GmbH | 4-[cycloalkyloxy(hetero)arylamino]-thieno[2,3-d]pyrimidines having mnk1/ mnk2 inhibiting activity for pharmaceutical compositions |
CA2791114A1 (en) * | 2010-02-26 | 2011-09-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Thienopyrimidines containing a substituted alkyl group for pharmaceutical compositions |
UY33241A (es) * | 2010-02-26 | 2011-09-30 | Boehringer Ingelheim Int | ?Tienopirimidinas que contienen heterocicloalquilo para composiciones farmacéuticas?. |
BR112012023382A2 (pt) | 2010-03-17 | 2018-05-15 | F Hoffmann La Roche Ag T | compostos, composições e métodos de uso de imidazopiridina. |
MX2012011887A (es) | 2010-04-16 | 2012-11-30 | Genentech Inc | Foxo 3a como biomarcador predictivo para la eficacia del inhibidor de la via de quinasa pi3k/akt. |
EP2571357B1 (en) | 2010-05-21 | 2016-07-06 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation |
CA2802644C (en) | 2010-06-25 | 2017-02-21 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination |
DE102010033690A1 (de) * | 2010-08-06 | 2012-02-09 | Saltigo Gmbh | Verfahren zur Herstellung vom Aminoarylalkylverbindungen |
AU2011295919A1 (en) | 2010-08-31 | 2013-03-07 | Genentech, Inc. | Biomarkers and methods of treatment |
WO2012035039A1 (en) | 2010-09-15 | 2012-03-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Azabenzothiazole compounds, compositions and methods of use |
WO2012064973A2 (en) | 2010-11-10 | 2012-05-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
WO2012066061A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrazolopyridines and pyrazolopyridines and their use as tyk2 inhibitors |
CN102532107B (zh) * | 2010-12-20 | 2014-03-12 | 天津药物研究院 | 4-取代苯胺基-7-取代烷氧高哌嗪基-喹唑啉衍生物及其制备方法和用途 |
EP2468883A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-27 | Pangaea Biotech S.L. | Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer |
WO2012085176A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-06-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors |
US8809349B2 (en) | 2011-01-10 | 2014-08-19 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones |
US9134297B2 (en) | 2011-01-11 | 2015-09-15 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Method and compositions for treating cancer and related methods |
WO2012106522A2 (en) | 2011-02-04 | 2012-08-09 | Duquesne University Of The Holy Spirit | Bicyclic and tricyclic pyrimidine tyrosine kinase inhibitors with antitubulin activity and methods of treating a patient |
EP2492688A1 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-29 | Pangaea Biotech, S.A. | Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer |
US9295673B2 (en) | 2011-02-23 | 2016-03-29 | Intellikine Llc | Combination of mTOR inhibitors and P13-kinase inhibitors, and uses thereof |
WO2012129145A1 (en) | 2011-03-18 | 2012-09-27 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Nscle combination therapy |
CA2828946C (en) | 2011-04-18 | 2016-06-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Therapeutic agent for tumor |
WO2012149014A1 (en) | 2011-04-25 | 2012-11-01 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
US9945862B2 (en) | 2011-06-03 | 2018-04-17 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds |
WO2013007765A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases |
WO2013007768A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors |
JP6027611B2 (ja) | 2011-07-19 | 2016-11-16 | インフィニティー ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 複素環式化合物及びその使用 |
CN103930422A (zh) | 2011-07-19 | 2014-07-16 | 无限药品股份有限公司 | 杂环化合物及其用途 |
CN103889976A (zh) | 2011-08-12 | 2014-06-25 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 吲唑化合物、组合物及使用方法 |
BR112014003431A2 (pt) | 2011-08-17 | 2017-06-13 | Genentech Inc | anticorpo, ácido nucleico, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica, agente farmacêutico, uso do anticorpo, método de tratamento de um indivíduo que tem câncer e método de aumento de tempo para recorrência de tumor |
AU2012298510B2 (en) * | 2011-08-19 | 2016-10-27 | Diaxonhit | DYRK1 inhibitors and uses thereof |
CN103974955B (zh) | 2011-08-23 | 2018-06-19 | 阿萨纳生物科技有限责任公司 | 嘧啶并-哒嗪酮化合物及其用途 |
AU2012302197B2 (en) | 2011-08-29 | 2016-01-07 | Infinity Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
CN104024432B (zh) | 2011-08-31 | 2017-02-22 | 基因泰克公司 | 诊断性标志物 |
MX370814B (es) | 2011-09-02 | 2020-01-08 | Univ California | Pirazolo[3,4-d]pirimidinas sustituidas y usos de las mismas. |
JP2014526538A (ja) | 2011-09-20 | 2014-10-06 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | イミダゾピリジン化合物、組成物及び使用方法 |
JP2014531213A (ja) | 2011-09-30 | 2014-11-27 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 上皮又は間葉の表現型の診断用メチル化マーカー、及び腫瘍又は腫瘍細胞におけるegfrキナーゼ阻害薬に対する応答 |
AU2012346540C1 (en) | 2011-11-30 | 2019-07-04 | Genentech, Inc. | ErbB3 mutations in cancer |
AU2012353651B2 (en) | 2011-12-16 | 2017-09-14 | Northwestern University | Compounds and methods for the prevention and treatment of tumor metastasis and tumorigenesis |
JP2015514710A (ja) | 2012-03-27 | 2015-05-21 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Her3阻害剤に関する診断及び治療 |
WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
WO2013190089A1 (en) | 2012-06-21 | 2013-12-27 | Pangaea Biotech, S.L. | Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer |
US8828998B2 (en) | 2012-06-25 | 2014-09-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors |
AU2013323426A1 (en) | 2012-09-26 | 2015-04-23 | The Regents Of The University Of California | Modulation of ire1 |
PE20151782A1 (es) * | 2012-11-29 | 2015-12-02 | Merck Patent Gmbh | Derivados de azaquinolin-carboxamida |
WO2014098176A1 (ja) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | キノリン誘導体のアモルファス及びその製造方法 |
BR112015018418A2 (pt) | 2013-02-22 | 2017-07-18 | Hoffmann La Roche | métodos para tratar câncer, para aumentar a eficácia de um tratamento, para adiar e/ou prevenir o desenvolvimento de câncer, para aumentar a sensibilidade a um terapêutico direcionado, para estender o período de sensibilidade, para estender a duração de resposta a um terapêutico direcionado e produto farmacêutico |
EP2961412A4 (en) | 2013-02-26 | 2016-11-09 | Triact Therapeutics Inc | CANCER THERAPY |
CN105246511A (zh) | 2013-03-06 | 2016-01-13 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 治疗和预防癌症药物抗性的方法 |
US20140275092A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazolo compounds and uses thereof |
JP2016516046A (ja) | 2013-03-14 | 2016-06-02 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | がんの治療方法及びがん薬物耐性を阻止する方法 |
EP2968540A2 (en) | 2013-03-14 | 2016-01-20 | Genentech, Inc. | Combinations of a mek inhibitor compound with an her3/egfr inhibitor compound and methods of use |
US9481667B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-01 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same |
KR20150130451A (ko) | 2013-03-15 | 2015-11-23 | 제넨테크, 인크. | 암 치료 방법 및 항암제 내성 예방을 위한 방법 |
US20160051556A1 (en) | 2013-03-21 | 2016-02-25 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method and Pharmaceutical Composition for use in the Treatment of Chronic Liver Diseases Associated with a Low Hepcidin Expression |
KR102204279B1 (ko) | 2013-05-14 | 2021-01-15 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 자궁내막암 대상의 렌바티닙 화합물에 대한 반응성을 예측 및 평가하기 위한 생체표지 |
EP3041474B1 (en) | 2013-09-05 | 2020-03-18 | Genentech, Inc. | Antiproliferative compounds |
US9381246B2 (en) | 2013-09-09 | 2016-07-05 | Triact Therapeutics, Inc. | Cancer therapy |
AR097894A1 (es) | 2013-10-03 | 2016-04-20 | Hoffmann La Roche | Inhibidores terapéuticos de cdk8 o uso de los mismos |
US9751888B2 (en) | 2013-10-04 | 2017-09-05 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
JP6466924B2 (ja) | 2013-10-04 | 2019-02-06 | インフィニティー ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 複素環式化合物及びその使用 |
BR112016008477A2 (pt) | 2013-10-18 | 2017-10-03 | Genentech Inc | Corpos, ácido nucleico, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica e usos do anticorpo |
EP3527587A1 (en) | 2013-12-17 | 2019-08-21 | F. Hoffmann-La Roche AG | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-l1 binding antagonists |
CN112353943A (zh) | 2013-12-17 | 2021-02-12 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用pd-1轴结合拮抗剂和紫杉烷治疗癌症的方法 |
EP2905024A1 (en) | 2014-02-07 | 2015-08-12 | Institut Quimic De Sarriá Cets, Fundació Privada | Pyrido[2,3-d]pyrimidine-7(8H)-one derivatives for the treatment of infections caused by Flaviviridae |
DK3119397T3 (da) | 2014-03-19 | 2022-03-28 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Heterocykliske forbindelser til anvendelse i behandling af PI3K-gamma-medierede lidelser |
RU2016141385A (ru) | 2014-03-24 | 2018-04-28 | Дженентек, Инк. | Лечение рака антагонистами с-мет и их корреляция с экспрессией hgf |
CA2943262A1 (en) | 2014-03-31 | 2015-10-08 | Genentech, Inc. | Anti-ox40 antibodies and methods of use |
BR112016022345A2 (pt) | 2014-03-31 | 2017-10-10 | Genentech Inc | terapia de combinação compreendendo agentes antiangiogênese e agonistas de ligação de ox40 |
WO2015156674A2 (en) | 2014-04-10 | 2015-10-15 | Stichting Het Nederlands Kanker Instituut | Method for treating cancer |
WO2015160975A2 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
MX2017001980A (es) | 2014-08-28 | 2017-05-04 | Eisai R&D Man Co Ltd | Derivado de quinolina muy puro y metodo para su produccion. |
JP6814730B2 (ja) | 2014-09-05 | 2021-01-20 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 治療用化合物およびその使用 |
JP2017529358A (ja) | 2014-09-19 | 2017-10-05 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | がんの処置のためのcbp/ep300阻害剤およびbet阻害剤の使用 |
CN104370825B (zh) * | 2014-09-29 | 2017-04-19 | 人福医药集团股份公司 | 作为激酶抑制剂的取代杂环化合物及其制备方法和用途 |
WO2016054491A1 (en) | 2014-10-03 | 2016-04-07 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
JP6783230B2 (ja) | 2014-10-10 | 2020-11-11 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | ヒストンデメチラーゼのインヒビターとしてのピロリドンアミド化合物 |
EP3215850B1 (en) | 2014-11-03 | 2019-07-03 | F. Hoffmann-La Roche AG | Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof |
MX2017005751A (es) | 2014-11-03 | 2018-04-10 | Genentech Inc | Métodos y biomarcadores para predecir la eficacia y evaluación de un tratamiento con agonista de ox40. |
WO2016073282A1 (en) | 2014-11-06 | 2016-05-12 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and tigit inhibitors |
MA40943A (fr) | 2014-11-10 | 2017-09-19 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines |
MA40940A (fr) | 2014-11-10 | 2017-09-19 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines |
WO2016077375A1 (en) | 2014-11-10 | 2016-05-19 | Genentech, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
MX2017006320A (es) | 2014-11-17 | 2017-08-10 | Genentech Inc | Terapia combinada que comprende agonistas de unión de ox40 y antagonistas de unión del eje de pd-1. |
EP3632915A1 (en) | 2014-11-27 | 2020-04-08 | Genentech, Inc. | 4,5,6,7-tetrahydro-1 h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-amine compounds as cbp and/or ep300 inhibitors |
WO2016106340A2 (en) | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for treating and diagnosing chemotherapy-resistant cancers |
SG11201704852SA (en) | 2014-12-24 | 2017-07-28 | Genentech Inc | Therapeutic, diagnostic and prognostic methods for cancer of the bladder |
EP3240908A2 (en) | 2014-12-30 | 2017-11-08 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods and compositions for prognosis and treatment of cancers |
WO2016112251A1 (en) | 2015-01-09 | 2016-07-14 | Genentech, Inc. | 4,5-dihydroimidazole derivatives and their use as histone demethylase (kdm2b) inhibitors |
WO2016112284A1 (en) | 2015-01-09 | 2016-07-14 | Genentech, Inc. | (piperidin-3-yl)(naphthalen-2-yl)methanone derivatives and related compounds as inhibitors of the histone demethylase kdm2b for the treatment of cancer |
JP6659703B2 (ja) | 2015-01-09 | 2020-03-04 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | ピリダジノン誘導体および癌の処置におけるそれらの使用 |
EP3250571B1 (en) | 2015-01-29 | 2022-11-30 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
EP3250552B1 (en) | 2015-01-30 | 2019-03-27 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
MA41598A (fr) | 2015-02-25 | 2018-01-02 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations |
BR112017017428A2 (pt) | 2015-02-25 | 2018-04-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | ?método para supressão do amargor de derivado de quinolina? |
KR102662228B1 (ko) | 2015-03-04 | 2024-05-02 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합 |
MX2017012805A (es) | 2015-04-07 | 2018-04-11 | Genentech Inc | Complejo de unión a antígenos con actividad agonista y métodos de uso. |
HRP20201900T4 (hr) | 2015-05-12 | 2024-06-07 | F. Hoffmann - La Roche Ag | Terapeutski i dijagnostički postupci kod raka |
WO2016196298A1 (en) | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnolstic methods for cancer |
WO2016200835A1 (en) | 2015-06-08 | 2016-12-15 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies and pd-1 axis binding antagonists |
WO2016200836A1 (en) | 2015-06-08 | 2016-12-15 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies |
JP6757959B2 (ja) | 2015-06-16 | 2020-09-23 | 株式会社 PRISM BioLab | 抗がん剤 |
CA2986263A1 (en) | 2015-06-17 | 2016-12-22 | Genentech, Inc. | Methods of treating locally advanced or metastatic breast cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes |
JP6946270B2 (ja) | 2015-08-26 | 2021-10-06 | ファンダシオン デル セクトル プーブリコ エスタタル セントロ ナショナル デ インベスティゲーショネス オンコロジカス カルロス 3(エフ エス ピー クニオ) | タンパク質キナーゼ阻害剤としての縮合三環化合物 |
KR20180058741A (ko) | 2015-09-14 | 2018-06-01 | 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 이소퀴놀리논의 고체형, 그의 제조 방법, 이를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법 |
CA2994858C (en) | 2015-09-25 | 2024-01-23 | Genentech, Inc. | Anti-tigit antibodies and methods of use |
KR20180086187A (ko) | 2015-10-05 | 2018-07-30 | 더 트러스티이스 오브 콜롬비아 유니버시티 인 더 시티 오브 뉴욕 | 자가포식 유동의 활성체 및 포스포리파제 d 및 타우를 포함하는 단백질 응집물의 클리어런스 및 단백질질환의 치료 |
ES2907574T3 (es) | 2015-12-16 | 2022-04-25 | Genentech Inc | Proceso para la preparación de compuestos inhibidores de pi3k triciclicos y métodos para su utilización para el tratamiento del cáncer. |
AU2017205089B2 (en) | 2016-01-08 | 2023-10-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methods of treating CEA-positive cancers using PD-1 axis binding antagonists and anti-CEA/anti-CD3 bispecific antibodies |
MX2018010361A (es) | 2016-02-29 | 2019-07-08 | Genentech Inc | Métodos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer. |
WO2017161116A1 (en) | 2016-03-17 | 2017-09-21 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors |
EP3443004A1 (en) | 2016-04-14 | 2019-02-20 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Anti-rspo3 antibodies and methods of use |
EP3443350B1 (en) | 2016-04-15 | 2020-12-09 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Methods for monitoring and treating cancer |
CA3018406A1 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
JP2019515670A (ja) | 2016-04-15 | 2019-06-13 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | がんをモニタリングし治療するための方法 |
EP4067347B1 (en) | 2016-05-24 | 2024-06-19 | Genentech, Inc. | Heterocyclic inhibitors of cbp/ep300 for the treatment of cancer |
EP3464286B1 (en) | 2016-05-24 | 2021-08-18 | Genentech, Inc. | Pyrazolopyridine derivatives for the treatment of cancer |
US20200129519A1 (en) | 2016-06-08 | 2020-04-30 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
US10919914B2 (en) | 2016-06-08 | 2021-02-16 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
CA3028718A1 (en) | 2016-06-24 | 2017-12-28 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
WO2018027204A1 (en) | 2016-08-05 | 2018-02-08 | Genentech, Inc. | Multivalent and multiepitopic anitibodies having agonistic activity and methods of use |
CN109476748B (zh) | 2016-08-08 | 2023-05-23 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于癌症的治疗和诊断方法 |
AU2017339517B2 (en) | 2016-10-06 | 2024-03-14 | Foundation Medicine, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
EP3532091A2 (en) | 2016-10-29 | 2019-09-04 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Anti-mic antibidies and methods of use |
JOP20190154B1 (ar) | 2016-12-22 | 2022-09-15 | Amgen Inc | بنز أيزو ثيازول، أيزو ثيازولو [3، 4-b] بيريدين، كينازولين، فثالازين، بيريدو [2، 3-d] بيريدازين ومشتقات بيريدو [2، 3-d] بيريميدين على هيئة مثبطات kras g12c لمعالجة سرطان الرئة، أو سرطان البنكرياس أو سرطان القولون والمستقيم |
KR20190134631A (ko) | 2017-03-01 | 2019-12-04 | 제넨테크, 인크. | 암의 진단 및 치료 방법 |
WO2018189220A1 (en) | 2017-04-13 | 2018-10-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | An interleukin-2 immunoconjugate, a cd40 agonist, and optionally a pd-1 axis binding antagonist for use in methods of treating cancer |
JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
FR3066761B1 (fr) * | 2017-05-23 | 2020-10-30 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux composes inhibiteurs des canaux ioniques |
AU2018304458B2 (en) | 2017-07-21 | 2021-12-09 | Foundation Medicine, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
KR20200037366A (ko) | 2017-08-11 | 2020-04-08 | 제넨테크, 인크. | 항-cd8 항체 및 이의 용도 |
EP4141005B1 (en) | 2017-09-08 | 2024-04-03 | Amgen Inc. | Inhibitors of kras g12c and methods of using the same |
CN111373055A (zh) | 2017-09-08 | 2020-07-03 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于癌症的诊断和治疗方法 |
WO2019084395A1 (en) | 2017-10-27 | 2019-05-02 | University Of Virginia Patent Foundation | COMPOUNDS AND METHODS FOR REGULATING, LIMITING OR INHIBITING AVIL EXPRESSION |
EP3707510B1 (en) | 2017-11-06 | 2024-06-26 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
CA3092108A1 (en) | 2018-02-26 | 2019-08-29 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
MX2020010836A (es) | 2018-05-04 | 2021-01-08 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c y métodos para su uso. |
WO2019213526A1 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
MA52564A (fr) | 2018-05-10 | 2021-03-17 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer |
AU2019275404A1 (en) | 2018-05-21 | 2020-12-03 | Nanostring Technologies, Inc. | Molecular gene signatures and methods of using same |
MA52765A (fr) | 2018-06-01 | 2021-04-14 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation |
MA52780A (fr) | 2018-06-11 | 2021-04-14 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer |
MA51848A (fr) | 2018-06-12 | 2021-04-21 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation |
AU2019288728A1 (en) | 2018-06-23 | 2021-01-14 | Genentech, Inc. | Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor |
US20210275532A1 (en) * | 2018-06-27 | 2021-09-09 | Oscote Inc. | Pyridopyrimidinone derivatives for use as axl inhibitors |
BR112021000673A2 (pt) | 2018-07-18 | 2021-04-20 | Genentech, Inc. | métodos para tratar um indivíduo com câncer de pulmão, kits, anticorpo anti-pd-l1 e composições |
CN110862398B (zh) * | 2018-08-27 | 2021-04-06 | 北京赛特明强医药科技有限公司 | 脲取代的芳环连二噁烷并喹唑啉或喹啉类化合物、组合物及其应用 |
JP2021535169A (ja) | 2018-09-03 | 2021-12-16 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | Teadモジュレーターとして有用なカルボキサミドおよびスルホンアミド誘導体 |
MX2021003214A (es) | 2018-09-19 | 2021-05-12 | Genentech Inc | Metodos terapeuticos y de diagnostico para el cancer de vejiga. |
EP4249917A3 (en) | 2018-09-21 | 2023-11-08 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diagnostic methods for triple-negative breast cancer |
WO2020063860A1 (en) * | 2018-09-28 | 2020-04-02 | Fochon Pharmaceuticals, Ltd. | Naphthyridinone and pyridopyrimidinone compounds useful as kinases inhibitors |
US20210393632A1 (en) | 2018-10-04 | 2021-12-23 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Egfr inhibitors for treating keratodermas |
CN113196061A (zh) | 2018-10-18 | 2021-07-30 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 肉瘤样肾癌的诊断和治疗方法 |
CA3117221A1 (en) | 2018-11-16 | 2020-05-22 | Amgen Inc. | Improved synthesis of key intermediate of kras g12c inhibitor compound |
AU2019384118A1 (en) | 2018-11-19 | 2021-05-27 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのkrasg12c阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
JP2022515198A (ja) | 2018-12-19 | 2022-02-17 | アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド | FGFRチロシンキナーゼの阻害剤としての置換ピラゾロ[1,5-a]ピリジン化合物 |
WO2020131674A1 (en) | 2018-12-19 | 2020-06-25 | Array Biopharma Inc. | 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer |
CN113226473A (zh) | 2018-12-20 | 2021-08-06 | 美国安进公司 | Kif18a抑制剂 |
WO2020132651A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
CA3123044A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors |
MA54546A (fr) | 2018-12-20 | 2022-03-30 | Amgen Inc | Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a |
WO2020163589A1 (en) | 2019-02-08 | 2020-08-13 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
KR20210133237A (ko) | 2019-02-27 | 2021-11-05 | 제넨테크, 인크. | 항-tigit 및 항-cd20 또는 항-cd38 항체로 치료를 위한 투약 |
EP3931565A4 (en) | 2019-02-27 | 2023-04-12 | Epiaxis Therapeutics Pty Ltd | METHODS AND AGENTS FOR ASSESSING T LYMPHOCYTE FUNCTION AND PREDICTING RESPONSE TO THERAPY |
KR20210146287A (ko) | 2019-03-01 | 2021-12-03 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도 |
CN113727758A (zh) | 2019-03-01 | 2021-11-30 | 锐新医药公司 | 双环杂环基化合物及其用途 |
WO2020223233A1 (en) | 2019-04-30 | 2020-11-05 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer |
KR20220004744A (ko) | 2019-05-03 | 2022-01-11 | 제넨테크, 인크. | 항-pd-l1 항체를 이용하여 암을 치료하는 방법 |
EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
CN114144414A (zh) | 2019-05-21 | 2022-03-04 | 美国安进公司 | 固态形式 |
CN110283171A (zh) * | 2019-07-17 | 2019-09-27 | 鼎泰(南京)临床医学研究有限公司 | 一类含有吡啶并嘧啶-4-胺类结构的化合物、药物组合物以及其应用 |
CN112300279A (zh) | 2019-07-26 | 2021-02-02 | 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 | 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物 |
CN114401953A (zh) | 2019-08-02 | 2022-04-26 | 美国安进公司 | Kif18a抑制剂 |
JP2022542392A (ja) | 2019-08-02 | 2022-10-03 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kif18a阻害剤としてのピリジン誘導体 |
AU2020324963A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-02-24 | Amgen Inc. | KIF18A inhibitors |
AU2020326627A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-03-17 | Amgen Inc. | KIF18A inhibitors |
US20230192853A1 (en) | 2019-09-04 | 2023-06-22 | Genentech, Inc. | Cd8 binding agents and uses thereof |
WO2021062085A1 (en) | 2019-09-27 | 2021-04-01 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
WO2021081212A1 (en) | 2019-10-24 | 2021-04-29 | Amgen Inc. | Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer |
CN114728936A (zh) | 2019-10-29 | 2022-07-08 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于治疗癌症的双功能化合物 |
BR112022008565A2 (pt) | 2019-11-04 | 2022-08-09 | Revolution Medicines Inc | Composto, composição farmacêutica, conjugado, métodos para tratar câncer e um distúrbio relativo à proteína ras |
CN115873020A (zh) | 2019-11-04 | 2023-03-31 | 锐新医药公司 | Ras抑制剂 |
TW202132314A (zh) | 2019-11-04 | 2021-09-01 | 美商銳新醫藥公司 | Ras抑制劑 |
CN115066613A (zh) | 2019-11-06 | 2022-09-16 | 基因泰克公司 | 用于治疗血液癌症的诊断和治疗方法 |
KR20220100903A (ko) | 2019-11-08 | 2022-07-18 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도 |
EP4058435A1 (en) | 2019-11-13 | 2022-09-21 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use |
MX2022005708A (es) | 2019-11-14 | 2022-06-08 | Amgen Inc | Sintesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras. |
AR120456A1 (es) | 2019-11-14 | 2022-02-16 | Amgen Inc | Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras |
CN114980976A (zh) | 2019-11-27 | 2022-08-30 | 锐新医药公司 | 共价ras抑制剂及其用途 |
AU2020403145A1 (en) | 2019-12-13 | 2022-07-07 | Genentech, Inc. | Anti-Ly6G6D antibodies and methods of use |
CN110903286B (zh) * | 2019-12-16 | 2021-09-24 | 沈阳药科大学 | 4,6-双取代吡啶[3,2-d]嘧啶类化合物及其制备和应用 |
WO2021127404A1 (en) | 2019-12-20 | 2021-06-24 | Erasca, Inc. | Tricyclic pyridones and pyrimidones |
AU2021206217A1 (en) | 2020-01-07 | 2022-09-01 | Revolution Medicines, Inc. | SHP2 inhibitor dosing and methods of treating cancer |
WO2021194481A1 (en) | 2020-03-24 | 2021-09-30 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
EP4096646A1 (en) | 2020-01-27 | 2022-12-07 | Genentech, Inc. | Methods for treatment of cancer with an anti-tigit antagonist antibody |
WO2021177980A1 (en) | 2020-03-06 | 2021-09-10 | Genentech, Inc. | Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist |
WO2021202959A1 (en) | 2020-04-03 | 2021-10-07 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
WO2021222167A1 (en) | 2020-04-28 | 2021-11-04 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy |
IL299039A (en) | 2020-06-16 | 2023-02-01 | Genentech Inc | Methods and preparations for the treatment of triple-negative breast cancer |
JP2023530351A (ja) | 2020-06-18 | 2023-07-14 | レヴォリューション・メディスンズ,インコーポレイテッド | Ras阻害剤への獲得耐性を遅延させる、防止する、及び、治療する方法 |
WO2021257124A1 (en) | 2020-06-18 | 2021-12-23 | Genentech, Inc. | Treatment with anti-tigit antibodies and pd-1 axis binding antagonists |
US11787775B2 (en) | 2020-07-24 | 2023-10-17 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use |
EP4189121A1 (en) | 2020-08-03 | 2023-06-07 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for lymphoma |
EP4196612A1 (en) | 2020-08-12 | 2023-06-21 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
IL301062A (en) | 2020-09-03 | 2023-05-01 | Revolution Medicines Inc | Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations |
AU2021345111A1 (en) | 2020-09-15 | 2023-04-06 | Revolution Medicines, Inc. | Indole derivatives as Ras inhibitors in the treatment of cancer |
AU2021347232A1 (en) | 2020-09-23 | 2023-04-27 | Erasca, Inc. | Tricyclic pyridones and pyrimidones |
CA3193952A1 (en) | 2020-10-05 | 2022-04-14 | Bernard Martin Fine | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
US20230107642A1 (en) | 2020-12-18 | 2023-04-06 | Erasca, Inc. | Tricyclic pyridones and pyrimidones |
CN117396472A (zh) | 2020-12-22 | 2024-01-12 | 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 | Sos1抑制剂及其用途 |
PE20231505A1 (es) | 2021-02-12 | 2023-09-26 | Hoffmann La Roche | Derivados de tetrahidroazepina biciclicos para el tratamiento del cancer |
CA3217393A1 (en) | 2021-05-05 | 2022-11-10 | Elena S. Koltun | Ras inhibitors |
MX2023013084A (es) | 2021-05-05 | 2023-11-17 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras para el tratamiento del cancer. |
JP2024516450A (ja) | 2021-05-05 | 2024-04-15 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | 共有結合性ras阻害剤及びその使用 |
CA3221390A1 (en) | 2021-05-25 | 2022-12-01 | Erasca, Inc. | Sulfur-containing heteroaromatic tricyclic kras inhibitors |
WO2022266206A1 (en) | 2021-06-16 | 2022-12-22 | Erasca, Inc. | Kras inhibitor conjugates |
EP4384522A1 (en) | 2021-08-10 | 2024-06-19 | Erasca, Inc. | Selective kras inhibitors |
AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
US20230203062A1 (en) | 2021-11-24 | 2023-06-29 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use |
US20230202984A1 (en) | 2021-11-24 | 2023-06-29 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use |
WO2023114954A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
WO2023154124A1 (en) * | 2022-02-09 | 2023-08-17 | Enliven Therapeutics, Inc. | Acylated heterocyclic quinazoline derivatives as inhibitors of erbb2 |
EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
WO2023191816A1 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2023219613A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2023240058A2 (en) | 2022-06-07 | 2023-12-14 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for cancer |
WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
WO2024015897A1 (en) | 2022-07-13 | 2024-01-18 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2024020432A1 (en) | 2022-07-19 | 2024-01-25 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2024033388A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives |
WO2024033389A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives |
WO2024033458A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydroazepine derivatives |
WO2024033457A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives |
WO2024081916A1 (en) | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives |
WO2024085242A2 (en) | 2022-10-21 | 2024-04-25 | Kawasaki Institute Of Industrial Promotion | Non-fouling or super stealth vesicle |
WO2024091991A1 (en) | 2022-10-25 | 2024-05-02 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma |
Family Cites Families (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2949466A (en) * | 1958-03-04 | 1960-08-16 | Parke Davis & Co | Pyrimidine compounds and means of producing the same |
GB1199768A (en) * | 1966-10-31 | 1970-07-22 | Pfizer & Co C | Nitrogen Heterocycles and process for their preparation |
US3812127A (en) * | 1966-10-31 | 1974-05-21 | Pfizer | 4-(quinolin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid esters |
US3702849A (en) * | 1967-10-26 | 1972-11-14 | Pfizer | 4-(isoquinolin-1-yl) piperazine-1-carboxylic acid esters |
US3517005A (en) * | 1967-10-26 | 1970-06-23 | Pfizer & Co C | Certain 2- and 4-substituted quinazolines |
CH530412A (de) * | 1968-07-15 | 1972-11-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von (1)Benzothieno-(2,3-d)pyrimidinen |
US3755583A (en) * | 1970-06-05 | 1973-08-28 | Chas0!nhx | |
FR2137271B1 (hu) * | 1971-05-11 | 1973-05-11 | Progil | |
US3971783A (en) * | 1973-03-07 | 1976-07-27 | Pfizer Inc. | 4-Aminoquinazoline derivatives as cardiac stimulants |
GB1417029A (en) * | 1973-03-07 | 1975-12-10 | Pfizer Ltd | Quinazoline-derived amines |
SE435380B (sv) * | 1976-06-15 | 1984-09-24 | Pfizer | Forfarande for framstellning av kinazolinforeningar |
US4466965A (en) * | 1982-07-26 | 1984-08-21 | American Hospital Supply Corporation | Phthalazine compounds, compositions and use |
EP0126087A1 (en) * | 1982-09-24 | 1984-11-28 | Beecham Group Plc | Amino-azabicycloalkyl derivatives as dopamine antagonists |
DE3669315D1 (de) * | 1985-03-14 | 1990-04-12 | Sankyo Co | Phenoxyalkylaminopyrimidinderivate, deren herstellung und diese enthaltende insektizide und akarizide zusammensetzungen. |
US5141941A (en) * | 1988-11-21 | 1992-08-25 | Ube Industries, Ltd. | Aralkylamine derivatives, and fungicides containing the same |
JP2578000B2 (ja) | 1989-03-27 | 1997-02-05 | 株式会社石綿商店 | 回転昇降扉 |
GB8912336D0 (en) * | 1989-05-30 | 1989-07-12 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
US5034393A (en) * | 1989-07-27 | 1991-07-23 | Dowelanco | Fungicidal use of pyridopyrimidine, pteridine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyridazine, and pyrimido-1,2,4-triazine derivatives |
JPH03173872A (ja) * | 1989-09-14 | 1991-07-29 | Ube Ind Ltd | アミノピリミジン誘導体、その製造方法及び殺虫・殺菌剤 |
IT1237141B (it) | 1989-11-28 | 1993-05-24 | Macchina professionale per il caffe' espresso per bar | |
GB9022644D0 (en) * | 1990-10-18 | 1990-11-28 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
ES2074867T3 (es) * | 1990-11-06 | 1995-09-16 | Pfizer | Derivados de quinazolina para potenciar la actividad antitumoral. |
JP2762430B2 (ja) * | 1991-01-18 | 1998-06-04 | 宇部興産株式会社 | アラルキルアミノピリミジン類の製法 |
HUT64755A (en) * | 1991-02-20 | 1994-02-28 | Pfizer | Process for the production of 2,4-diamino-quinazoline derivatives and of medical preparatives containing them |
AU658646B2 (en) * | 1991-05-10 | 1995-04-27 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
NZ243082A (en) * | 1991-06-28 | 1995-02-24 | Ici Plc | 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof |
US5227387A (en) | 1991-09-03 | 1993-07-13 | Dowelanco | Quinoline nematicidal method |
DE4131029A1 (de) * | 1991-09-18 | 1993-07-29 | Basf Ag | Substituierte pyrido (2,3-d) pyrimidine als antidots |
DE4131924A1 (de) * | 1991-09-25 | 1993-07-08 | Hoechst Ag | Substituierte 4-alkoxypyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel |
PT100905A (pt) * | 1991-09-30 | 1994-02-28 | Eisai Co Ltd | Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem |
FR2681861B1 (fr) | 1991-10-01 | 1995-06-09 | Isochem Sa | Procede de preparation d'une forme polymorphique de la terfenadine, a point de fusion eleve, d'une plus grande purete et produit obtenu. |
US5187168A (en) * | 1991-10-24 | 1993-02-16 | American Home Products Corporation | Substituted quinazolines as angiotensin II antagonists |
AU661533B2 (en) * | 1992-01-20 | 1995-07-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
JP3173872B2 (ja) | 1992-05-15 | 2001-06-04 | オリンパス光学工業株式会社 | 光学素子成形用型および該成形用型を用いた光学素子の成形方法 |
JPH0641134A (ja) * | 1992-07-21 | 1994-02-15 | Nippon Soda Co Ltd | ピリミドプテリジン誘導体及びその製造方法 |
GB9323290D0 (en) * | 1992-12-10 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
TW444018B (en) * | 1992-12-17 | 2001-07-01 | Pfizer | Pyrazolopyrimidines |
JPH06220059A (ja) * | 1993-01-28 | 1994-08-09 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 縮合ピリミジン誘導体及びその製法 |
DE4308014A1 (de) * | 1993-03-13 | 1994-09-15 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | Kondensierte Stickstoffheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide |
TW414798B (en) * | 1994-09-07 | 2000-12-11 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation |
ES2159760T3 (es) * | 1995-11-14 | 2001-10-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Derivados de aril purina y piridopirimidina y de heteroaril purina y piridopirimidina. |
-
1995
- 1995-01-04 IL IL11224995A patent/IL112249A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-01-23 HU HU9602017A patent/HU221741B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-01-23 GE GEAP19953313A patent/GEP20012376B/en unknown
- 1995-01-23 CA CA002177372A patent/CA2177372A1/en not_active Abandoned
- 1995-01-23 RO RO96-01517A patent/RO117257B1/ro unknown
- 1995-01-23 MD MD96-0217A patent/MD1632G2/ro not_active IP Right Cessation
- 1995-01-23 EP EP95909316A patent/EP0742717A1/en not_active Withdrawn
- 1995-01-23 SK SK894-96A patent/SK89496A3/sk unknown
- 1995-01-23 WO PCT/US1995/000941 patent/WO1995019774A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-01-23 JP JP7519732A patent/JPH09508127A/ja not_active Ceased
- 1995-01-23 AU AU17314/95A patent/AU686334B2/en not_active Ceased
- 1995-01-23 PL PL95315633A patent/PL179132B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-01-23 CZ CZ961970A patent/CZ197096A3/cs unknown
- 1995-01-23 NZ NZ281011A patent/NZ281011A/en unknown
- 1995-01-23 TJ TJ96000352A patent/TJ381B/xx unknown
- 1995-01-23 CN CNA031220355A patent/CN1493291A/zh active Pending
- 1995-01-23 CN CNB951913107A patent/CN1140269C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-24 HR HR08/358,351A patent/HRP950034A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1996
- 1996-05-20 BG BG100614A patent/BG63245B1/bg unknown
- 1996-07-15 FI FI962856A patent/FI114213B/fi active IP Right Grant
- 1996-07-24 NO NO963094A patent/NO309892B1/no unknown
-
1997
- 1997-03-06 US US08/811,797 patent/US6084095A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-10-30 US US09/183,190 patent/US6521620B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-13 US US09/191,163 patent/US6265410B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-04-02 US US09/824,606 patent/US6455534B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-07-24 US US10/201,808 patent/US6713484B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-05-07 FI FI20040648A patent/FI20040648A/fi not_active Application Discontinuation
- 2004-05-07 FI FI20040649A patent/FI20040649A/fi not_active Application Discontinuation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023129513A3 (en) * | 2021-12-31 | 2023-09-14 | President And Fellows Of Harvard College | Bicyclic heteroaromatic inhibitors of nicotinamide n-methyltransferase, and compositions and uses thereof |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU221741B1 (hu) | Az epidermális növekedési faktor receptor család tirozin-kinázainak gátlására alkalmas biciklusos vegyületek, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk | |
KR100362339B1 (ko) | 표피성장인자수용체군의티로신키나제를억제할수있는이환식화합물 | |
US6596726B1 (en) | Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family | |
EP0790997B1 (en) | 6-ARYL PYRIDO[2,3-d]PYRIMIDINES AND NAPHTHYRIDINES FOR INHIBITING PROTEIN TYROSINE KINASE MEDIATED CELLULAR PROLIFERATION | |
KR100421156B1 (ko) | 단백질티로신키나제매개세포증식을억제하기위한피리도[2,3-d]피리미딘 | |
CA2214219C (en) | Pyrido[2,3-d]pyrimidines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation | |
PL190489B1 (pl) | Nieodwracalne inhibitory kinaz tyrozyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i ich zastosowanie |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |