PL179132B1 - Dwucykliczne zwiazki zdolne do inhibicji kinaz tyrozynow ych rodziny receptora naskórkowego czynnika w zrostu, kom pozycja farmaceutyczna przystosowana do podawania jako inhibitor kinaz tyrozynow ych rodziny receptora naskórkowego czynnika wzrostu i kompozycja antykoncepcyjna PL PL PL - Google Patents

Dwucykliczne zwiazki zdolne do inhibicji kinaz tyrozynow ych rodziny receptora naskórkowego czynnika w zrostu, kom pozycja farmaceutyczna przystosowana do podawania jako inhibitor kinaz tyrozynow ych rodziny receptora naskórkowego czynnika wzrostu i kompozycja antykoncepcyjna PL PL PL

Info

Publication number
PL179132B1
PL179132B1 PL95315633A PL31563395A PL179132B1 PL 179132 B1 PL179132 B1 PL 179132B1 PL 95315633 A PL95315633 A PL 95315633A PL 31563395 A PL31563395 A PL 31563395A PL 179132 B1 PL179132 B1 PL 179132B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
carbon atoms
pyrimidine
group
amino
hydrogen
Prior art date
Application number
PL95315633A
Other languages
English (en)
Other versions
PL315633A1 (en
Inventor
Alexander J Bridges
William A Denny
David Fry
Alan Kraker
Robert Meyer
Gordon W Rewcastle
Andrew M Thompson
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/358,351 external-priority patent/US5654307A/en
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of PL315633A1 publication Critical patent/PL315633A1/xx
Publication of PL179132B1 publication Critical patent/PL179132B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Abstract

1 D w u cy k liczn y zw iazek zd o ln y d o inhibicji k in az ty ro zy n o w y ch ro- d a n y recep to ra n ask ó rk o w eg o czy n n ik a w zro stu o w zo rze w którym A o zn acza ato m azotu, B, D , E o z n a c z a ja atom y w egla X o z n acza N H . n o zn acza 0, 1 R 1 o zn acza ato m w o d o ru , R 2 o zn acza n iz sz a g rupe a lk ilo w a o 1-4 atom ach w egla, g rupe n izsz a al- k o k sy lo w a o 1-4 ato m ach w eg la, g rup e n itro w a, atom ch lo ro w ca w y b rany sposró d fluoru, c h lo ru , b ro m u ,jo d u , n izs z y perflu o ro alk il o 1-4 atom ach w e- gla, grupe h y d ro k sy lo w a, g ru p e am in o w a, nizsze gr upy m o n o - lub dialkilo- am inow e o 1-4 ato m ach w eg la, n iz s z a g ru p e s u lfo n y lo alk ilo w a o 1-4 a to m ach w egla, oraz m o z n acza 0 - 1, w którym Ai o zn acza grupe fenylow a, R 3, R 4 o z n a cz a ja atom y w o d o ru , n iz sze grupy alk o k sy lo w e o 1-4 ato- m ach w egla lub atom c h lo ro w ca. lub je g o farm aceu ty czn ie d o p u sz cz a ln a sol lub h y d rat 1 3 K o m p o zy cja farm aceu ty czn a p rzy sto so w an a do pod aw an ia jako in- hibitor k in az ty ro zy n o w y ch ro d zin y recep to ra n ask ó rk o w eg o czy n n ik a w zro- stu, z n a m ie n n a ty m , ze z aw ie ra terap eu ty czn ie sk u teczn a ilosc zw iazku o w zorze I lu b w zo rze II w m ieszan in ie z farm aceu ty czn ie d o p u szczaln a za- robka, ro zcien czaln ik iem lub n o sn ik iem , w którym A o zn acza atom azotu, B, D , F o z n a c z a ja atom y w egla X o zn acza N H , n o zn acza 0, 1, R 1 o zn acza atom w o d o ru . R 2 o zn acza n iz sz a g rupe a lk ilo w a o 1-4 atom ach w egla, g rupe nizsz a al- k o k sy lo w a o 1-4 atom ach w egla, g rupe nitro w a, atom chlorow ca w y b rany spo- srod fluoru, chloru , brom u, jo d u , n izszy perfluoroalkil Wzór I Wzór II PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są dwucykliczne związki heteroaromatyczne, które inhibitująreceptor i pokrewne receptory naskórkowego czynnika wzrostu i, w szczególności, aktywność enzymatyczną ich kinazy tyrozynowej oraz kompozycje je zawierające.
Nowotwór jest, ogólnie rzecz biorąc, chorobą wewnątrzkomórkowego układu sygnalizacji, lub mechanizmu przetwarzania sygnału. Komórki otrzymują instrukcje z wielu źródeł zewnątrzkomórkowych, które instruują je, by proliferować względnie nie proliferować. Celem układu przetwarzania sygnału jest odbiór tych i innych sygnałów na powierzchni komórki, dostarczenie ich do komórki, a następnie przekazanie sygnałów do jądra, struktur podporowych komórki i aparatu transportu i syntezy protein. Najbardziej rozpowszechnioną przyczyną nowotworu jest szereg defektów bądź w tych proteinach, gdy są one mutowane, bądź w regulacji ilości proteiny w komórce, tak że jest ona produkowana w nadmiarze lub w niedoborze Najczęściej w komórce istnieją kluczowe organiczne zmiany chorobowe, które prowadzą do stanu kluczowe organiczne zmiany chorobowe, które prowadzą do stanu konstytutywnego, w którym jądro komórkowe odbiera sygnał do proliferacji, gdy ten sygnał faktycznie nie jest obecny. To może występować poprzez szereg mechanizmów. Niekiedy komórka może rozpocząć wytwarzanie autentycznego czynnika wzrostu dla jego własnych receptorów, gdy nie powinna, jest to tzw. mechanizm pętli autowydzielania. Mutacje receptorów powierzchni komórki, które zwykle sąsygnalizowane do komórki za pomocąkinaz tyrozynowych, mogą prowadzić do aktywacji kinazy w nieobecności ligandu, i przekazania sygnału, którego w istocie tu nie ma. Alternatywnie, wiele kinaz powierzchniowych może ulegać nadekspresji na powierzchni komórki prowadząc do nieodpowiednio silnej odpowiedzi na słaby sygnał. Istnieje wiele poziomów wewnątrz komórki, przy których mutacja lub nadekspresja mogą prowadzić do tego samego fałszywego sygnału powstającego w komórce, i istnieje szereg innych rodzajów defektu sygnalizacji związanych z nowotworem. Niniejszy wynalazek dotyczy nowotworów, które są kierowane przez trzy mechanizmy właśnie opisane, i które wiążąsię z receptorami powierzchni komórki rodziny kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). Rodzina ta składa się z receptora EGF (znanego także jako ErbB 1), receptora Erb-B2 i jego konstytutywnie aktywnego mutanta onkoproteinowego Neu, receptora Erb-B3 oraz receptora Erb-B4. Ponadto, inne procesy biologiczne kierowane przez elementy rodziny EGF receptorów mogąbyć również poddawane działaniu związków niniejszego wynalazku opisanych poniżej.
Dwa najważniejsze hgandy EGFR to Naskórkowy Czynnik Wzrostu (EGF) oraz Transformujący Czynnik Wzrostu alfa (TGF alpha). Wydaje się, że u dorosłych ludzi receptory majątylko nieznaczne funkcje, lecz są widocznie związane z procesem chorobowym znacznej części wszystkich nowotworów, zwłaszcza nowotworu okrężnicy i piersi. Ściśle powiązanym receptorom Erb-B2, Erb-B3 i Erb-B4 odpowiada rodzina Heregulin jako ich główne ligandy i pokazano wyraźnie, że nadekspresja oraz mutacja receptora to główny czynnik ryzyka w nowotworze piersi o słabym rokowaniu. Ponadto, wykazano, że wszystkie cztery człony tej rodziny receptorów mogą tworzyć heterodimeryczne kompleksy sygnalizacyjne z innymi członami rodziny, i że może to prowadzić do synergistycznej zdolności transformowania, jeśli więcej niż jeden człon rodziny ulega nadekspresji przy nowotworowym charakterze. Wykazano, że nadekspresja więcej niż jednego członu rodziny j est względnie powszechna w przypadku charakteru nowotworowego u ludzi
Brak jest obecnie dobrych sposobów wyleczenia z prohferacyjnej choroby skóry - łuszczycy. Często są stosowane środki przeciwnowotworowe, takie jak metotreksat, które mają bardzo poważne efekty uboczne, i które nie są zbyt skuteczne przy ograniczonych przez toksyczność dawkach, które muszą być stosowane. Uważa się, że TGF alpha jest głównym czynnikiem wzrostu nadprodukowanym w łuszczycy, ponieważ u 50% myszy transgenicznych, które nadekspresjonująTGF alpha rozwija się łuszczyca. To sugeruje, że dobry inhibitor sygnalizowania EGFR mógłby być użyty jako środek przeciwłuszczycowy, korzystnie lecz nie koniecznie, przez dawkowanie miejscowe.
EGF jest silnym mitogenem dla nerkowych komorek kanalików nerkowych. Wydzielanie z moczem obydwu EGF wzrasta czterokrotnie, i stwierdzono mRNA EGF u myszy z wczesnym etapem cukrzycy wywołanej streptozoicyną. Ponadto, stwierdzono zwiększoną ekspresję u chorych z prohferacyjnym zapaleniem kłębuszkowym nerek (Roychaudhury et al., Pathology 1993, 25,327). Związki według niniejszego wynalazku powinny się okazać przydatne w zarówno w leczeniu prohferatywnego glomerulonephritis, jak i choroby nerek wywołanej przez cukrzycę
Wedle doniesień, przewlekłe zapalenie trzustki u chorych koreluje się ze znacznym wzrostem ekspresji, zarówno dla EGFR jak i dla TGF alpha. (Korć et al., Gut 1994, 35, 1468). U pacjentów wykazujących ostrzejszą postać choroby, charakteryzującą się powiększeniem głowy trzustki, stwierdzono także nadekspresje receptora Erb-B2 (Friess et al. Aim. Surg. 1994, 220, 183). Związki według niniejszego wynalazku powinny się okazać przydatne w leczeniu zapalenia trzustki.
W procesach dojrzewania blastocytów, implantacji blastocytów do śluzówki macicy i innych zdarzeń około implantacyjnych, tkanki macicy wytwarzająEGF i TGF alpha (TagaNippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi 1992,44,939), wykazująpodwyższone poziomy EGFR (Brown et al., Endocrinology, 1989, 124, 2882), i mogąbyć również indukowane, by wytworzyć EGF wiążący heparynę, wskutek bliskości rozwijającego się, lecz nie zahamowanego, blastycytu (Das et al. Development 1994, 120, 1071). Z kolei blastocyt wykazuje dość wysoki poziom ekspresji TGF alpha i EGFR (Adamson Mol. Reprod. Dev., 1990, 27, 16). Zarówno chirurgiczne usunięcie gruczołów podżuchwowych, głównego miejsca wydzielania EGF w organizmie i działanie przeciwciałami monoklonalnymi anty-EGFR znacznie zmniejszają płodność u myszy (Tsutsumi et al., J. Endocrinology 1993, 138, 437), przez zmniejszenie pomyślnej implantacji blastocytów. Zatem, związki według niniejszego wynalazku powinny wykazywać przydatne właściwości antykoncepcyjne.
179 132
Zgłoszenia patentowe PCT nr. nr.· WO92/07844, opublikowane 14 maja 1992, oraz WO92/14716, opublikowane 3 września 1992, opisują 2,4-diaminochinazolinę jako czynnik wzmacniający środki chemoterapeutyczne w leczeniu nowotworów.
Opublikowane zgłoszenie PCT nr WO92/20642, opublikowane 26 listopada 1992, ujawnia związki bismono- i bicykliczne związki arylowe i heteroarylowe, które hamuj ąkmazę tyrozynową receptora EGF i/lub PDGF.
Związki według wynalazku inhibitują mitogeniczny wpływ naskórkowego czynnika wzrostui przy użyciu skutecznej ilości dwucyklicznych pochodnych pirymidyny, w szczególności skondensowanych heterocyklicznych pochodnych pirymidyny. Opisano dwucykliczne pochodne pirymidyny, w szczególności skondensowane heterocykliczne pochodne pirymidyny, jako inhibitory kinaz tyrozynowych receptora EGF, Erb-B2 i Erb-B4. Opisano dwucykliczne pochodne pirymidyny, w szczególności skondensowane heterocykliczne pochodne pirymidyny, które są przydatne w niskich dawkach jako inhibitory mitogenezy indukowanej przez EGF. To zatem prowadzi do dalszego przedmiotu dotyczącego związku o skrajnie niskiej cytotoksyczności. Opisano dwucykliczne pochodne pirymidyny, w szczególności skondensowane heterocykliczne pochodne pirymidyny, które są przydatne w powstrzymywaniu (inhibicji) nowotworów, zwłaszcza raka piersi, gdzie mitogeneza jest w znacznym stopniu kierowana przez czynniki należące do rodziny EGFR. Opisano dwucykliczne pochodne pirymidyny, w szczególności skondensowane heterocykliczne pochodne pirymidyny, które sąużyteczne w chronicznej terapii jako inhibitory reakcji wywoływanych przez EGF. Opisano dwucykliczne pochodne pirymidyny, w szczególności skondensowane heterocykliczne pochodne pirymidyny, które sąużyteczne jako środki terapeutyczne przeciw proliferacyjnym chorobom przerostu, włączając w to lecz nie ograniczając się do, nacieczenie maziowej łuszczki rogówki w zapaleniu stawów, naczyniową restenozę, łuszczycę i angiogenezę. Dodatkowym zastosowaniem tych substancji jest przypadek zapalenia trzustki i choroby nerek, jak również antykoncepcja.
Przedmiotem wynalazku jest dwucykliczny związek zdolny do inhibicji kinaz tyrozynowych rodziny receptora naskórkowego czynnika wzrostu o wzorze
Ri
w którym A oznacza atom azotu, B, D, E oznaczają atomy węgla; X oznacza NH; n oznacza 0, 1; R1 oznacza atom wodoru; R2 oznacza niższą grupę alkilową o 1 -4 atomach węgla, grupę niższą alkoksyIową o 1-4 atomach węgla, grupę nitrową atom chlorowca wybrany spośród fluoru, chloru, bromu, jodu, niższy perfluoroalkil o 1-4 atomach węgla, grupę hydroksylową grupę aminową niższe grupy mono- lub dialkiloaminowe o 1 -4 atomach węgla, niższą grupę sulfonyloalkilową o 1-4 atomach węgla, oraz m oznacza 0-1, w którym Ar oznacza grupę fenylową R3, R4 oznaczają atomy wodoru, niższe grupy alkoksylowe o 1 -4 atomach węgla lub atom chlorowca; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub hydrat.
Korzystnie w związku według wynalazku X oznacza NH, n oznacza 0 lub 1, w którym to przypadku R1 oznacza atom wodoru, B, D i E oznacza atom węgla, A oznacza atom azotu, a R3 lub R4 oznacza atom wodoru.
Korzystnie w związku według wynalazku X oznacza NH, n oznacza 0 lub 1, w którym to przypadku R1 oznacza atom wodoru, B, D i E oznacza atom węgla, A oznacza atom azotu, a R31 R4 oznaczają niższe grupy alkoksylowe.
Korzystnie w związku według wynalazku X oznacza NH, n oznacza 0 lub 1, w którym to przypadku R1 oznacza atom wodoru, D i E oznacza atom węgla, a R4 oznacza niższą grupę alkoksylową lub atom chlorowca.
179 132
Korzystnie w związku według wynalazku X oznacza NH, n oznacza 0 lub 1, w którym to przypadku R1 oznacza atom wodoru, B i D oznacza atom węgla, a R3 lub R4 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkoksylową.
Korzystnie w związku według wynalazku X oznaczaNH, n oznacza 0, D oznacza atom węgla, a R4 oznacza niższą grupę alkoksylową.
Korzystnie w związku według wynalazku R2, R3 lub R4 zawierają centra chiralne, i wszystkie ich stereoizomery zarówno oddzielnie jak i jako mieszaniny racemiczne i/lub diastereoizomeryczne są włączone.
Korzystnie w związku według wynalazku X oznacza NH, n oznacza 0 lub 1, D i E oznacza atom węgla, a R4 oznacza niższą grupę alkoksylową.
Korzystnie w związku według wynalazku X oznacza NH, n oznacza 0 lub 1, B i E oznacza atom węgla, a R3 oznacza niższą grupę alkoksylową.
Korzystnie związek według wynalazku jest o strukturze pierścieniowej
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze
w którym co najmniej jedno, a aż do dwóch z A-E oznacza atom azotu, a pozostałe atom węgla; X oznacza NH lub NR7, taki że R7 oznacza niższą grupę monoalkiloaminową o 1-4 atomach węgla; n oznacza 0, 1; R1 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową o 1-4 atomach węgla; R2 oznacza niższą grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, niższą grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, grupę nitrową atom chlorowca wybrany spośród fluoru, chloru, bromu, jodu, niższy perfluoroalkil o 1 -4 atomach węgla, grupę hydroksylową grupę aminową niższą grupę mono- lub dialkiloaminową o 1-4 atomach węgla, niższą grupę sulfonyloalkilową o 1-4 atomach węgla, m oznacza 0-1, w którym Ar oznacza grupę fenylową R3, R4, R5 i R6 oznaczają niezależnie: brak grupy, atom wodoru, niższą grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, grupę aminową niższą grupę mono- lub dialkiloaminową o 1 -4 atomach węgla; niższą grupę acy loaminową o 1 -4 atomach węgla; jeśli dowolne z podstawników R1, R2, R3, R4, R5 lub R6 zawierają centra chiralne, lub w przypadku R1 tworzą centra chiralne na atomach łączących, wtedy wszystkie ich stereoizomery zarówno oddzielnie jak i jako mieszaniny racemiczne i/lub diastereoizomeryczne są włączone; pod warunkiem, że co najmniej jeden z podstawników R3-R6 musi mieć inne znaczenie niż atom wodoru, niższa grupa alkoksylową o 1-4 atomach węgla; z wyłączeniem, gdy E i B oznaczają atomy azotu oraz D i A oznaczają atomy węgla, R3 i R6 nie są obecne, R3 oznacza atom wodoru, X oznacza NH, n oznacza 0 lub 1, R1 oznacza atom wodoru lub niższągrupę alkilową to R4 ma inne znaczenie niż atom wodoru, grupa aminowa, niższa grupa monoalkiloaminowa, niższa grupa dialkiloaminową; lub E i B oznaczają atomy azotu oraz D i A oznaczają atomy węgla, R3 i R6 nie są obecne, R5 oznacza atom wodoru, X oznacza NH, n oznacza 1, R1 oznacza atom
179 132 wodoru; a Ar oznacza grupę fenylową, to R4 ma inne znaczenie niż grupa ammowa; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub hydrat.
Korzystnie związek według wynalazku wybrany jest z grupy obejmującej:
4-(3-bromoanilino)-6-metyloammopirydo[3,2-d]pirymidynę;
4-(3-bromoanilino)-6-dimetyloaminopirydo[3,2-d]pirymidynę;
7-amino-4-(3-nitroanilino)pirydo[4,3-d]pirymidynę;
7-amino-4-(3-bromoanilino)pirydo[4,3-d]pirymidynę;
7-amino-4-(4-bromoanilino)pirydo[4,3-d]pirymidynę;
7-amino-4-(3-trifluorometyloanilino)pirydo[4,3-d]pirymidynę;
7-acetyloamino-4-(3-bromoanilino)pirydo[4,3-d]pirymidynę;
4-(3-bromoanilino)-6-metyloamino-pirydo[3,4-d]pirymidynę;
oraz 4-(3-bromoanilino)-6-dimetyloaminopirydo[3,4-d]pirymidynę.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna przystosowana do podawania jako inhibitor kinaz tyrozynowych rodziny receptora naskórkowego czynnika wzrostu, charakteryzującą się tym, że zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze I lub wzorze II w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką, rozcieńczalnikiem lub nośnikiem,
Wzór I w którym A oznacza atom azotu, B, D, E oznaczają atomy węgla; X oznacza ΝΉ; n oznacza 0, 1; R1 oznacza atom wodoru; R2 oznacza niższą grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, grupę niższą alkoksylową o 1-4 atomach węgla, grupę nitrową, atom chlorowca wybrany spośród fluoru, chloru, bromu, jodu, niższy perfluoroalkil o 1-4 atomach węgla, grupę hydroksylową, grupę aminową, niższe grupy mono- lub dialkiloaminowe o 1-4 atomach węgla, niższą grupę sulfonyloalkilową o 1-4 atomach węgla, oraz m oznacza 0-1, w którym Ar oznacza grupę fenylową, R3, R4 oznaczają atomy wodoru, niższe grupy alkoksylowe o 1 -4 atomach węgla lub atom chlorowca; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub hydrat; lub
w którym co najmniej jedno, a aż do dwóch z A-E oznacza atom azotu, a pozostałe atom węgla; X oznacza NH lub NR7, taki że R7 oznacza niższą grupę monoalkiloaminową o 1 -4 atomach węgla; n oznacza 0, 1, R1 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową o 1-4 atomach węgla; R2 oznacza niższą grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, niższą grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, grupę nitrową, atom chlorowca wybrany spośród fluoru, chloru, bromu, jodu, niższy perfluoroalkil o 1-4 atomach węgla, grupę hydroksylową, grupę aminową, niższą grupę mono- lub dialkiloammową o 1-4 atomach węgla, niższą grupę sulfonyloalkilową o 1-4 atomach węgla, m oznacza 0-1, w którym Ar oznacza grupę fenylową, R3, R4, R51R6 oznaczająniezależnie:
179 132 brak grupy, atom wodoru, niższą grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, grupę aminową nizszągrupę mono- lub dialkiloaminowąo 1-4 atomach węgla; niższągrupę acyloammowąo 1-4 atomach węgla; jeśli dowolne z podstawników R1, R2, R3, R4, R5 lub R6 zawierają centra chiralne, lub w przypadku R1 tworzą centra chiralne na atomach łączących, wtedy wszystkie ich stereoizomery zarówno oddzielnie jak i jako mieszaniny racemiczne i/lub diastereoizomeryczne są włączone; pod warunkiem, że co najmniej jeden z podstawników R3-R6 musi mieć inne znaczenie niż atom wodoru, niższa grupa alkoksylową o 1-4 atomach węgla; z wyłączeniem, gdy E i B oznaczają atomy azotu oraz D i A oznaczają atomy węgla, R3 i R6 nie są obecne, R3 oznacza atom wodoru, X oznacza NH, n oznacza 0 lub 1, R1 oznacza atom wodoru lub niższągrupę alkilową to R4 ma inne znaczenie niż atom wodoru, grupa aminowa, niższa grupa monoalkiloaminowa; niższa grupa dialkiloammowa; lub E i B oznaczają atomy azotu oraz D i A oznaczają atomy węgla, R3 i R6 nie są obecne, R5 oznacza atom wodoru, X oznacza NH, n oznacza 1, R1 oznacza atom wodoru; a Ar oznacza grupę fenylową to R4 ma inne znaczenie niż grupa aminowa; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub hydrat.
Kompozycja antykoncepcyjna według wynalazku zawiera antykoncepcyjnie skuteczną ilość związku o wzorze I lub wzorze 11 w mieszaninie z antykoncepcyjnie dopuszczalną zaróbką rozcieńczalnikiem lub nośnikiem:
Ri
I
Ra
Wzór I w którym A oznacza atom azotu, B, D, E oznaczają atomy węgla; X oznacza NH; n oznacza 0, 1; R1 oznacza atom wodoru; R2 oznacza niższągrupę alkilową o 1-4 atomach węgla, grupę niższą alkoksylową o 1 -4 atomach węgla, grupę nitrową atom chlorowca wybrany spośród fluoru, chloru; bromu, jodu, niższy perfluoroalkil o 1-4 atomach węgla, grupę hydroksylową grupę aminową niższe grupy mono- lub dialkiloammowe o 1-4 atomach węgla, niższągrupę sulfonyloalkilową o 1-4 atomach węgla, oraz m oznacza 0-1, w którym Ar oznacza grupę fenylową R3, R4 oznaczająatomy wodoru, niższe grupy alkoksylowe o 1 -4 atomach węgla lub atom chlorowca; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub hydrat; lub
Wzór II w którym co najmniej jedno, a aż do dwóch z A-E oznacza atom azotu, a pozostałe atom węgla; X oznacza NH lub NR7, taki że R7 oznacza niższą grupę monoalkiloaminową o 1 -4 atomach węgla; n oznacza 0, 1; R1 oznacza atom wodoru lub niższągrupę alkilową o 1-4 atomach węgla; R2 oznacza niższągrupę alkilową o 1-4 atomach węgla, niższągrupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, grupę nitrową atom chlorowca wybrany spośród fluoru, chloru, bromu, jodu, niższy perfluoroalkil o 1 -4 atomach węgla, grupę hydroksylową grupę aminową niższą grupę mono- lub dialkiloaminowąo 1-4 atomach węgla, niższągrupę sulfonyłoalkilowąo 1-4 atomach węgla, m oznacza 0-1, w którym Ar oznacza grupę fenylową R3, R4, R5 i R6 oznaczaj ą niezależ
179 132 nie: brak grupy, atom wodoru, niższą grupę alkoksylowąo 1-4 atomach węgla, grupę aminową niższągrupę mono- lub dialkiloaminowąo 1-4 atomach węgla; niższą grupę acyloaminowąo 1 -4 atomach węgla; jeśli dowolne z podstawników R1, R2, R3, R4, R5 lub R6 zawierają centra chiralne, lub w przypadku R1 tworzą centra chiralne na atomach łączących, wtedy wszystkie ich stereoizomery zarówno oddzielnie jak i jako mieszaniny racemiczne i/lub diastereoizomeryczne są włączone; pod warunkiem, że co najmniej jeden z podstawników R3-R6 musi mieć inne znaczenie niż atom wodoru, niższa grupa alkoksylowa o 1-4 atomach węgla; z wyłączeniem, gdy E i B oznaczają atomy azotu oraz D i A oznaczają atomy węgla, R3 i R6 nie sąobecne, R5 oznacza atom wodoru, X oznaczaNH, n oznacza 0 lub 1, R1 oznacza atom wodoru lub niższągrupę alkilową to R4 ma inne znaczenie niż atom wodoru, grupa aminowa, niższa grupa monoalkiloaminowa; niższa grupa dialkiloaminowa; lub E i B oznaczają atomy azotu oraz D i A oznaczają atomy węgla, R31R6 nie sąobecne, R5 oznacza atom wodoru, X oznacza NH, n oznacza 1, R1 oznacza atom wodoru; a Ar oznacza grupę fenylową to R4 ma inne znaczenie niż grupa aminowa; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub hydrat.
Krótki opis figur
Figura 1 przedstawia wpływ związków z przykładów 617 na autofosforylowanie receptora EGF w ludzkim nowotworze naskórka A431;
Figura 2 przedstawia wpływ związku z przykładu 8 na autofosforylowanie receptora EGF w ludzkim nowotworze naskórka A431;
Figura 3 przedstawia przebieg czasowy inhibicji autofosforylowania receptora EGF w A431 przez związek z przykładu 27;
Figura 4 przedstawia wpływ związku z przykładu 27 na autofosforylowanie receptora EGF w komórkach A431;
Figura 5 przedstawia inhibicję autofosforylowania receptora EGF w ludzkim nowotworze naskórka A431 przez związek z przykładu 40;
Figura 6 przedstawia wpływ związku z przykładu 40 na fosforylowame tyrozyny za pośrednictwem czynnika wzrostu u myszy Swiss 3T3;
Figura 7 przedstawia wpływ związku z przykładu 40 na ekspresję c-jun mRNA w fibroblastach myszy Swiss 3T3 zależną od czynnika wzrostu;
Figura 8 przedstawia wpływ związku z przykładu 40 ekspresję p39c’|un za pośrednictwem czynnika wzrostu;
Figura 9 przedstawia wpływ związku z przykładu 59 na autofosforylowanie receptora EGF w ludzkim nowotworze naskórka A431;
Figura 10 przedstawia wpływ związku z przykładu 60 na autofosforylowanie receptora EGF w ludzkim nowotworze naskórka A431;
Figura 11 przedstawia wpływ związku z przykładu 61 na autofosforylowanie receptora EGF w ludzkim nowotworze naskórka A431;
Figura 12 przedstawia wpływ związku z przykładu 70 na autofosforylowanie receptora EGF w ludzkim nowotworze naskórka A431;
Figura 13 jest wykresem przedstawiającym inhibicję kinazy tyrozynowej receptora EGF związek z przykładu 27;
Figura 14 jest wykresem przedstawiającym wpływ związku z przykładu 40 na mitogenezę za pośrednictwem czynnika wzrostu w fibroblastach myszy Swiss 3T3;
Figura 15 j est fotografią linii fibroblastów myszy NIH 3 T3, transfekowanych ludzkim genem EGFR wykazującym normalną spłaszczoną morfologię;
Figura 16 jest fotografią tej samej linii komórkowej poddawanej działaniu 100 ng/mL EGF wykazującym typową wrzecionowato transformowaną morfologię; i
Figura 17 jest fotografią tej samej linii komórkowej w obecności zarówno 100 ng/mL EGF jak i 5 pm związku z przykładu 27 wykazującą morfologię po powrocie z typu transformowanego z powrotem do normalnego typu.
179 132
Opis korzystnych wykonań związków będących przedmiotem wynalazku jak i pozostających poza nim.
1. W korzystnej postaci wynalazku X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: Rl=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, B, D i E atom węgla, A atom azotu, a R3 lub R4 H, przy czym ten inny oznacza niższe alkoksy lub chlorowiec.
2. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R'=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, B, D i E atom węgla, A atom azotu, a R3 lub R4 H, przy czym ten inny oznacza amino.
3. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R1=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, B, D i E atom węgla, A atom azotu, a R3 lub R4 H, przy czym ten inny oznacza niższe mono- lub dialkilamino.
4. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku· R*=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, B, D i E atom węgla, A atom azotu, a R3 lub R4 H, przy czym ten inny oznacza hydrazyno.
5. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R‘=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, B, D i E atom węgla, A atom azotu, a R3 lub R4 H, przy czym ten inny oznacza niższy alkil.
6. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R'=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, B, D i E atom węgla, A atom azotu, a R31R4 niższe alkoksy.
7. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku· R1 =H, aromatyczny pierścień fenylowy ewentualnie podstawiony, B, D i E atom węgla, A atom azotu, a R31R4 niższy alkil.
8. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R’=H, aromatyczny pierścień fenylowy ewentualnie podstawiony, B, D i E atom węgla, A atom azotu, a R3 lub R4 amino, przy czym ten inny oznacza niższe alkoksy.
9. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R©H, aromatyczny pierścień fenylowy ewentualnie podstawiony, B, D i E atom węgla, A atom azotu, a R3 lub R4 niższe mono- lub dialkilamino, przy czym ten inny oznacza niższe alkoksy.
10. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R'=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, B, D i E atom węgla, A atom azotu, R3 niższe mono- lub dialkilamino, a R4 hydroksy.
Odpowiednią strukturą pierścieniową dla grup 1-10 jest
11. W innej korzystnej postaci Χ-ΝΗ, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R1 =H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, B, D i E atom węgla, A atom azotu, a R31R4 rozpatrywane łącznie oznacza dioksymetylen, dioksyetylen, 2,3-skondensowana piperazyna, 2,3-skondensowanamorfohna lub 2,3-skondensowana tiomorfolina. Odpowiednimi strukturami
179 132
12. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R'=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, A, D i E atom węgla, B atom azotu, a R4 niższe alkoksy lub chlorowiec.
13. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R*=H pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, A, D i E atom węgla, B atom azotu i R4 amino.
14. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R*=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, A, D i E atom węgla, B atom azotu, a R4 niższe mono- lub dialkilamino.
15. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R1=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, A, D i E atom węgla, B atom azotu, a R4 hydrazyno.
16. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R1=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, A, C i E atom węgla, B atom azotu, a R4 niższy alkil.
Odpowiednią strukturą pierścieniową dla grup 12-16 jest:
17. W innej korzystnej postaci X=NH, n=^0 lub 1, w którym to przypadku: R'=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, A, B i E atom węgla, D atom azotu, a R3 niższe alkoksy lub chlorowiec.
18. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: RI;=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, A, B i E atom węgla, D atom azotu, a R3 amino.
19. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R'=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, A, B i E atom węgla, D atom azotu, a R3 nizsze mono- lub dialkilamino.
20. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku. R'=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, A, B i E atom węgla, D atom azotu, a R3 hydrazyno.
21. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R’=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, A, B i E atom węgla, D atom azotu, a R3 niższy alkil.
Odpowiednią strukturą pierścieniową dla grup 17-21 jest:
22. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: Rl=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, A, B i D atom węgla, E atom azotu, a R3 lub R4 H, przy czym ten inny oznacza niższe alkoksy.
23. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R'=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, A, B i D atom węgla, E atom azotu, a R3 lub R4 H, przy czym ten inny oznacza amino.
24. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R'=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, A, B i D atom węgla, E atom azotu, a R3 lub R4 H, przy czym ten inny oznacza niższe mono- lub dialkilamino.
179 132
25. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R*=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, A, B i D atom węgla, E atom azotu, a R3 lub R4 H, przy czym ten mny oznacza hydrazyno.
26. W innej korzystnej postaci X-=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R’=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, A, B i D atom węgla, E atom azotu, a R3 lub R4 H, przy czym ten inny oznacza niższy alkil.
27. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R’=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, A, B i D atom węgla, E atom azotu, a R3 i R4 niższe alkoksy.
28. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku R'=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, A, B i D atom węgla, E atom azotu, a R3 i R4 niższy alkil.
29. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R1=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, A, B i D atom węgla, E atom azotu, a R3 lub R4 amino, przy czym ten inny oznacza niższe alkoksy.
30. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R'=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, A, B i D atom węgla, E atom azotu, a R3 lub R4 niższe mono- lub dialkilamino, przy czym ten inny oznacza niższe alkoksy.
31. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R,=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, A, B i D atom węgla, E atom azotu, R4 niższe mono- lub dialkilamino, a R3 hydroksy.
Odpowiednią strukturą pierścieniową dla grup 22-31 jest:
32. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R’=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, A, B i D atom węgla, E atom azotu, a R31R4 rozpatrywane łącznie oznaczają dioksymetylen, dioksyetylen, 2,3-skondensowaną piperazynę, 2,3-skondensowaną morfohnę lub 2,3-skondensowaną tiomorfolinę
33. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, A i D atom węgla, B i E oznaczają atom azotu, a R4 niższe alkoksy.
34. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, A i D atom węgla, Β i E oznaczająatom azotu, a R4 niższe mono- lub dialkilamino.
35. W innej korzystnej postaci X=NH, n-0, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, A i D atom węgla, Β i E oznaczają atom azotu, a R4 amino.
36. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, A i D atom węgla, B i E oznaczają atom azotu, a R4 hydrazyno.
Odpowiednią strukturą pierścieniową dla grup 33-36 jest:
37. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, B i D atom węgla, A i E oznaczają atom azotu, a R31 R4 niższe alkoksy.
179 132
38. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, B i D atom węgla, A i E oznaczają atom azotu, a R3 i R4 niższe mono- lub dialkilamino.
39. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, B i D atom węgla, A i E oznaczają atom azotu, a R3 lub R4 niższe alkoksy, przy czym ten inny oznacza niższe mono- lub dialkilamino.
40. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, B i D atom węgla, A i E oznaczają atom azotu, a R3 i R4 rozpatrywane łącznie oznaczają etylenedioksy, 2,3-skondensowanąpiperazynę, 2,3-skondensowanąmorfolinę lub 2,3-skondensowaną tiomorfolinę.
Odpowiednią strukturą pierścieniową dla grup 37-40 jest.
41. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R’=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, a A i B rozpatrywane łącznie oznaczają atom siarki, a D i E atom węgla, lub A i B oznaczają atom węgla, a D i E rozpatrywane łącznie oznaczają atom siarki, a R4 lub R3 H, niższy alkil, niższe alkoksy, amino, lub niższe mono- lub dialkilamino.
W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R’=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, A i B rozpatrywane łącznie oznaczają atom tlenu, a D i E atom węgla, lub A i B oznaczają atom węgla, a D i E rozpatrywane łącznie oznaczają atom tlenu, R4 lub R3 H, niższy alkil, niższe alkoksy, amino, lub niższe mono- lub dialkilamino.
43. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R1=:H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, a A i B rozpatrywane łącznie oznaczają atom azotu, a D i E atom węgla, lub A i B oznaczają atom węgla, a D i E rozpatrywane łącznie oznaczają atom azotu, a R4 lub R3 H, niższy alkil, niższe alkoksy, amino, lub niższe mono- lub dialkilamino.
44. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R’=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, a A i B rozpatrywane łącznie oznaczają atom siarki i D atom węgla, a E atom azotu, lub D i E rozpatrywane łącznie oznaczają atom siarki i A oznacza atom azotu, a B oznacza atom węgla, a R3/4 H, niższy alkil, niższe alkoksy, amino lub niższe mono- lub dialkilamino.
45. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R'=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, a A i B rozpatrywane łącznie oznaczająatom tlenu i D atom węgla, a E atom azotu, lub D i E rozpatrywane łącznie oznaczająatom tlenu i A oznacza atom azotu, a B oznacza atom węgla, a R3/4 H, niższy alkil, niższe alkoksy, amino lub niższe mono- lub dialkilamino.
46. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R’=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, A i B rozpatrywane łącznie oznaczająatom azotu, D oznacza atom węgla, a E oznacza atom azotu, R3/6 H lub niższy alkil, a R4 H, niższy alkil, niższe alkoksy, amino lub niższe mono- lub dialkilamino.
47. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R’=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, a A i B rozpatrywane łącznie oznaczają atom tlenu, D atom azotu, a E atom węgla, lub A i B rozpatrywane łącznie oznaczają atom węgla, D atom azotu, a E atom tlenu, a R3/6 H, niższy alkil, niższe alkoksy, amino lub nizsze monolub dialkilamino.
179 132
48. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R1=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, a A i B rozpatrywane łącznie oznaczają atom siarki, D atom azotu, a E atom węgla, lub A i B rozpatrywane łącznie oznaczają atom węgla, D atom azotu, a E atom siarki, R3/6 H, niższy alkil, niższe alkoksy, amino lub niższe mono- lub dialkilamino.
49. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R’=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, a A i B rozpatrywane łącznie oznaczają atom azotu, D atom azotu, a E atom węgla, lub A i B rozpatrywane łącznie oznaczają atom węgla, a D i E atomy azotu, R3/6 H lub niższy alkil, jeśli znajduje się na atomie azotu lub H, niższy alkil, niższe alkoksy, amino lub niższe mono- lub dialkilamino jeśli znajduje się na atomie węgla.
Innymi odpowiednimi strukturami pierścieniowymi są:
gdzie Z=atom azotu, tlenu lub siarki.
Związki według niniejszego wynalazku są wytwarzane według pewnej liczby alternatywnych sekwencji reakcji
Drogi syntezy związków według wynalazku
Schemat 1. Droga syntezy korzystnych grup 1-4, R4=H
Podstawienie 2-chloro w 2,6-dichloro-3-nitropirydyme jest przeprowadzane za pomocą cyjanku miedziawego w NMP. Podstawienie drugiego chloru tego nitrylu za pomocą fluorku w tym etapie może być korzystne. Po tym następuje łagodna redukcja grupy nitrowej, w warunkach, w których chlorowiec nie jest hydrogenohzowany. Hydroliza nitrylu, a następnie cykhzacja ortomrówczanu, i chlorowanie typu Vilsmeiera daje dichlorowcopirydopirymidynę. Po podstawieniu bardziej reaktywnego 4-chloru przy użyciu odpowiedniej aminy następuje podstawienie 6-chlorowca przy użyciu odpowiedniego nukleofilu, amoniaku, niższej alkilaminy, hydrazyny, metanolanu dając produkty końcowe. (NMP jest rozpuszczalnikiem, N-metylo-2-pirohdon).
1. W korzystnej postaci wynalazku X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R’=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, B, D i E atomy węgla, A atom azotu, a R3 lub R4 H, przy czym ten inny oznacza niższe alkoksy lub chlorowiec.
2. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R'=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, B, D i E atomy węgła, A atom azotu, a R3 lub R4 H, przy czym ten inny oznacza amino.
3. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R‘=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, B, D i E atomy węgla, A atom azotu, a R3 lub R4 H, przy czym ten inny oznacza niższe mono- lub dialkilamino.
4. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R’=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, B, D i E atomy węgla, A atom azotu, a R3 lub R4 H, przy czym ten inny oznacza hydrazyno.
5. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R'=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, B, D i E atom węgla, A atom azotu, a R3 lub R4 H, przy czym ten inny oznacza niższy alkil.
Schemat 2 - Droga syntezy korzystnych grup 1-5, R3=H
Podstawienie chloru z 2-chloro-3,5-dinitropirydyny wykonuje się przy użyciu CuCN,· w NMP. Po redukcji grupy nitrowej do amin następuje hydroliza nitrylu do amidu. Jest on cyklizowany do pirymidonu przy użyciu ortomrówczanu, który przeprowadza się w chlorek za pomocą POC13 lub możliwie przeprowadza w pochodną tiometyłową przez działanie
179 132 pięciosiarczku fosforu, a następnie Mel i łagodnej zasady. Podstawienie przy użyciu odpowiedniej aminy daje żądany związek 7-amino. Grupę funkcyjną aminy-można redukcyjnie alkilować lub aktywować przez dwuazowame grupy aminowej w warunkach kwasowych lub zasadowych, a następnie przez redukcję do hydrazydu, lub przemianę w eter niższego alkilu, lub do chlorowca, a następnie miedzianu lub sprzęganie typu Stille sposobami znanymi specjalistom z dziedziny techniki. Alternatywnie, aminę można redukcyjnie animować lub acylować i redukować tworząc alkiloaminowy łańcuch boczny.
Schemat 3 - Droga syntezy korzystnych grup 6 i 8-10, gdzie R4=RO
Znana metalacja 2,6-difluoropirydyny jest wykorzystywana dwukrotnie. Działanie LDA, a następnie boranem/nadtlenkiem wodoru wprowadza podstawnik 3-hydroksy. Jeśli pirydyna podlega drugiej metalacji w pozycji 4, alkohol może być chroniony jako T1PS eter triizopropylowo-sililowy, który wymusza drugą metalację w pozycji 5. Można zastosować alternatywne nitrowania, takie jak przemiana litowego związku pośredniego w wodorek cyny i działanie tetranitrometanem, lub stosowanie NO2BF4 (tetrafluoroboran nitroniowy). Podstawienie Cj można osiągnąć za pomocą cyjanku miedziawego lub innych źródeł jonu cyjankowego. Po hydrolizie nitrylu i redukcji grupy nitrowej, można zastosować ortomrówczan etylu zamiast formamidu do cyklizacji, i może się zdarzyć, że pewne cykhzacje przed reakcją będą wymagać podstawienia F przez MeS. Pozycja 4 jest aktywowana przez chlorowanie, a następnie jest wprowadzana amina łańcucha bocznego. Końcowe podstawienie może się odbyć za pomocąnukleofilów - alkoholanu lub aminy tworząc różne związki dialkoksy i ammo-alkoksy, i odpowiednie użycie R może pozwolić na „demaskowanie” grupy 7-hydroksylowej na końcu syntezy. (LDA oznacza amidek litowo-diizopropylowy).
6. W innej korzystnej postaci wynalazku X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R'=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, B, D i E atomy węgla, A atom azotu, a R3 i R4 niższe alkoksy.
8. W mnej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R'=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, B, D i E atomy węgla, A atom azotu, a R3 lub R4 amino, przy czym ten inny oznacza niższe alkoksy.
9. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: Rl=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, B, D i E atomy węgla, A atom azotu, a R3 lub R4 niższe mono- lub dialkilamino, przy czym ten inny oznacza niższe alkoksy.
10. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R1=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, B, D i E atomy węgla, A atom azotu, R3 niższe mono- lub dialkilamino, a R4 hydroksy.
Schemat 4 - Droga syntezy korzystnej grupy 7
Użycie kwasu 6-alkilochinaldynowego, a następnie bromowanie jonowe w warunkach wymuszania daje bezwodnik, który jest otwierany przy użyciu amoniaku, recykhzowany do imidu, a następnie występuje degradacja Hoffmana przy mniej aktywnym karbonylu. Po cyklizacji i dodaniu łańcucha bocznego do pierścienia w normalny sposób, następuje sprzęganie typu Stille, by wprowadzić grupę alkilowąR4. W tym etapie podstawniki - alkenyl lub aryl mogłyby być także wprowadzone przy użyciu tej techniki sprzęgania.
7. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku. R*=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, B, D i E atomy węgla, A atom azotu, a R31R4 niższy alkil.
Schemat 5 - Droga syntezy korzystnych grup 8, 9, R3=OR
Dinitrowanie 2,6-dihydroksypirydyny następuje przemiana do bardzo reaktywnego związku dichloro. Dinitrodichloropirydyna jest pojedynczo podstawiana przez cyjanek miedziawy w NMP, a następnie związek zredukowano w łagodnych warunkach do diaminy. Nitryl jest hydrolizowany do amidu, który może być następnie cykhzowany do pirydopirymidonu, który jest 4-chlorowany w zwykły sposób. Po podstawieniu bardziej reaktywnego chloru łańcuchem bocznym 4 - następuje podstawienie 6-chloru alkoholanem. Dla grupy 9, amina powinna być alkilowana odpowiednio sposobami znanymi specjalistom z dziedziny techniki.
179 132
Schemat 6 - Droga syntezy korzystnych grup 11
Związki korzystnej grupy 11 są specjalnymi przypadkami korzystnych grup 6,8,9 i 10, gdzie R31R4 sącyklizowane razem. Można je wykonać przy użyciu tych samych dróg, jak te opisane dla korzystnych grup, z drobnymi modyfikacjami, które będą oczywiste dla specjalistów z dziedziny techniki. Np. wicynalnie podstawione alkoksyamino związki można dealkilować, a odpowiednie wicynalne ammoalkohole można bis-alkilować przy użyciu odpowiedniego dihaloalkanu.
11. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R1==H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, B, D i E atomy węgla, A atom azotu, a R31 R4 rozpatrywane łącznie oznaczają: dioksymetylen, dioksyctylen, 2,3-skondensowanąpiperazynę, 2,3-skondensowanąmorfolinę lub 2,3-skondensowaną tiomorfohnę.
Schemat 7 - Droga syntezy korzystnych grup 12-16
2,4-Diammo-5-cyjanopirydynę można cyklizować bezpośrednio do wielu pochodnych 4-benzylaminopirydopirymidyny przez działanie benzylaminy i kwasu mrówkowego w wysokiej temperaturze. Dla mniej nukleofilowych amin 2,4-diamino-5-cyjanopirydyna jest przetwarzana przez działanie ortomrówczanu etylu/bezwodnika octowego, a następnie cyklizację za pomocąjonu wodorosiarczkowego w warunkach bezwodnych, uzyskując 7-amino-4-tiono-3Hpirydo[4,3-d]pirymidynę. S-Alkilowanie i podstawienie przy użyciu odpowiedniej aminy daje żądany produkt. Jeśli R4 nie oznacza amino, aminę można acylować łub redukcyjnie alkilować. Alternatywnie, 2,4-diamino-5-cyjanopirydynę możnahydrolizować do odpowiedniego amidu, a ten związek można cyklizować do 7-amino-4-okso-3H-pirydo[4,3-d]pirymidyny przy użyciu ortomrówczanu. Dwuazowanie 7-aminy i zastąpienie fluorem pozwala na wprowadzenie innych nukleofilów aminy i alkoholanu na końcu syntezy po tym jak podstawnik C4 został wprowadzony w zwykły sposób. Dwuazowanie i zastąpienie aminy bromkiem pozwala na sprzęgania typu Stille w pozycji 7.
12. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R’=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, A, D i E atomy węgla, B atom azotu, a R4 niższe alkoksy lub chlorowiec.
13. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R‘=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, A, D i E atomy węgla, B atom azotu, a R4 amino.
14. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R'=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, A, D i E atomy węgla, B atom azotu, a R4 niższe mono- lub dialkilamino.
15. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R’=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, A, D i E atomy węgla, B atom azotu, a R4 hydrazyno.
16. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R'=H, pierścień aromatyczny fo fenyl ewentualnie podstawiony, A, C i E atomy węgla, B atom azotu, a R4 niższy alkil.
Schemat 8 - Droga syntezy korzystnych grup 17-21
2-Chloro-5-nitropirydynę przetworzono do odpowiedniego związku 2-fluoro przez KF w DMSO. Redukcja grupy nitrowej, a następnie działanie bezwodnika Boc daje pochodnąBocamino, którą można metalować i karboksylować w pozycji 4. Usunięcie Boc przy użyciu TFA i cyklizacja pierścienia pirymidonowego z formamidem daje 6-fluoro-4-okso-3H-pirydo[3,4-d]pirymidynę. Jest ona 4-chlorowana w zwykły sposób i łańcuch boczny 4 jest wprowadzany przez podstawienie przy użyciu odpowiedniej aminy. Podstawienie 6-fluoru przy użyciu odpowiednich nukleofili prowadzi do różnych produktów końcowych. Jeśli fluor jest podstawiany przez tiometanolan, ten z kolei można podstawić przy użyciu grup alkilowych w podstawieniach Gngnarda katalizowanych Ni.
17. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R1==H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, A, B i E atomy węgla, D atom azotu, a R3 niższe alkoksy lub chlorowiec.
18. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R*=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, A, B i E atomy węgla, D atom azotu, a R3 amino.
179 132
19. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R'=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, A, B i E atomy węgla, D atom azotu, a R3 niższe mono- lub dialkilamino.
20. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R'=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, A, B i E atomy węgla, D atom azotu, a R3 hydrazyno.
21. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R'=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, A, B i E atomy węgla, D atom azotu, a R3 niższy alkil.
Schemat 9 - Droga syntezy korzystnych grup 22-26, R4=H
Po nitrowaniu kwasu 2-metoksynikotynowego następuje podstawienie aktywowanej grupy metoksy i cyklizacja pierścienia pirymidonowego, wszystko możliwie w jednym etapie przy użyciu formamidyny, lub alternatywnie w dwóch etapach przy użyciu amoniaku, a następnie cyklizację przy użyciu równoważnika formamidu. Karbonyl jest przetwarzany do chlorku i podstawiany łańcuchem bocznym w zwykły sposób, a grupa nitrowa jest następnie selektywnie redukowana do amino. Związek taki można alkilować, acylować lub dwuazować. Związek diazo można przetworzyć do hydroksy lub do bromku, lub jodku, a te ostatnie związki mogąpodlegać sprzęganiu Stille, by wprowadzić niższy alkil, alkenyl, aryl, etc. przy R3.
22. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R’=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, A, B i D atomy węgla, E atom azotu, a R3 H lub R4 H, przy czym ten inny oznacza niższe alkoksy.
23. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R'=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, A, B i D atomy węgla, E atom azotu, a R3 lub R4 H, przy czym ten inny oznacza amino.
24. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R'=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, A, B i D atomy węgla, E atom azotu, a R3 lub R4 H, przy czym ten inny oznacza niższe mono- lub dialkilaminę.
25. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R'=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, A, B i D atomy węgla, E atom azotu, a R3 lub R4 H, przy czym ten inny oznacza hydrazyno.
26. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R'=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, A, B i D atomy węgla, E atom azotu, a R3 lub R4 H, przy czym ten inny oznacza niższy alkil.
Schemat 10 - Droga syntezy korzystnych grup 22-26, R3=H
Ten schemat wykorzystuje znaną metalację i karboksylację 2,6-difluoropirydyny, a następnie podstawienie podstawnika 2-fluoro. Cyklizacja pierścienia pirymidonowego przy użyciu formamidu, a następnie przemiana karbonylu w chlorek w normalny sposób daje chlorofluoropirydopirymidynę. Łańcuch ar(alk)ilaminowy jest wprowadzany przez podstawienie bardziej reaktywnego chloru pirymidyny, a R4 podstawnik jest następnie wprowadzany przez podstawienie fluorku. Wprowadzenie alkilu wykorzystuje podstawienie F przez alkoholan, a następnie rozszczepienie eteru do pirydonu, O-tryflację i sprzęganie typu Stille.
Schemat 11 - Droga syntezy korzystnych grup 27 i 29-31, R3=RO
Schemat ten opiera się na metalacji 2,6-difluoropirydyny podobnie do schematu 10. Pierwsząmetalację stosuje się, by wprowadzić tlen, a drugą, by wprowadzić kwas karboksylowy. O ile jest wymagany do wymuszenia drugiej metalacji w pozycji 5, tlen może być chroniony jako bardzo objętościowy eter TIPS, i mogą być wymagane silniejsze zasady niż LDA. Amoniak jest wprowadzany w pozycji 2 w wysokiej temperaturze i pod wysokim ciśnieniem, a pierścień pirydonowy jest cyklizowany i aktywowany w pozycji 4 w zwykły sposób, a następnie podstawiany w pozycji 4 łańcuchem bocznym. Podstawienie podstawnika 7-fluoro przy użyciu odpowiedniego nukleofilu, a następnie przemiany, jak opisano w poprzednich schematach, kończą syntezę.
179 132
27. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R1=:H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, A, B i D atomy węgla, E atom azotu, a R3 i R4 niższe alkoksy.
29. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R‘=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, A, B i D atomy węgla, E atom azotu, a R3 lub R4 amino, przy czym ten inny oznacza niższe alkoksy.
30. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R*=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, A, B i D atomy węgla, E atom azotu, a R3 lub R4 niższe mono- lub dialkilamino, przy czym ten inny oznacza niższe alkoksy.
31. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku' R1=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, A, B i D atomy węgla, E atom azotu, R4 niższe mono- lub dialkilamino, a R3 hydroksy.
Schemat 12 - Droga syntezy korzystnej grupy 28
Kwas 5-bromo-2,6-difluoronikotynowy jest wytworzony z 2,6-difluoropirydyny przez kolejne litowania przy użyciu LDA. Pozycja 5 jest alkrlowana poprzez sprzęganre Stille, a pierścreń pirymidonowy jest cyklizowany w dwóch etapach. Podstawmk 4 jest wprowadzany w zwykły sposób, a grupa 7-fluoro jest podstawiana przy użyciu tiometanolanu. Ten tioeter z kolei jest podstawiany za pomocą reagenta Gngnarda w obecności katalizatora (sól niklowa). Ponowne użycie odpowiednich reagentów organometahcznych przy sprzęganiach typu Stille i Grignarda mogłoby prowadzić do podstawników: alkeny lu, alkinylu i ary hi przy R3 i R4.
28. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R*=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, A, B i D atomy węgla, E atom azotu, a R3 i R4 niższy alkil.
Schemat 13 - Droga syntezy korzystnych grup 29 i 30, R4=RO
Po nitrowaniu dostępnego handlowo kwasu dichloronikotynowego następuje selektywne podstawienie bardziej reaktywnego Cl w łagodnych warunkach, a następnie bardziej wymuszone podstawienie innego Cl, w odpowiednim porządku. Uzyskany kwas 6-alkoksy-2-amino5-nitronikotynowy jest cyklizowany do pirymidonu, a 4-karbonyl przetworzony do chlorku i podstawiany w zwykły sposób przy użyciu odpowiedniej aminy, dając 4-ammo-7-alkoksy-6-mtropirydo[2,3-d]pirymidynę. Redukcja grupy nitrowej, po której następuje jakiekolwiek żądane alkilowanie lub acylowanie daje żądany związek.
Schemat 14 - Droga syntezy korzystnej grupy 32
Związki grupy 32 są specjalnymi przypadkami korzystnych grup 27,29,30 i 31, gdzie R3 i R4 są cyklizowane razem. Można je wykonać przy użyciu tych samych dróg jak te opisane dla tych korzystnych grup z drobnymi modyfikacjami. Np., wicynalnie podstawione związki alkoksyamino można dealkilować i odpowiednie wicynalne ammoalkohole można bis-alkilowan przy użyciu odpowiedniego dichlorowcoalkanu. Piperazyny można wytworzyć drogą przedstawioną w Schemacie 13, pod warunkiem, że odpowiedni nukleofil aminowy użyto do podstawienia podstawnika 6-chloro zamiast alkoholanu.
32. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R’=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, A, B i D atomy węgla, E atom azotu, a R31 R4 rozpatrywane łącznie oznacza dioksymetylen, dioksyetylen, 2,3-skondensowaną piperazynę, 2,3-skondensowanąmorfohnę lub 2,3-skondensowaną tiomorfolinę.
Schemat 15 - Droga syntezy korzystnych grup 33-36
Reakcja odpowiedniej soli S-alkiloizotiouroniowej przy użyciu malononitrylu metoksymetylidyny dostarcza w pełni funkcjonalizowany prekursor pirymidowy. Początkowo utworzona pirymidyna może mieć SEt podstawiony przez R4 przed lub po hydrolizie nitrylu, jeśli podstawienie lub utlenianie mogłoby się okazać później problematycznie. Podstawienie grupy SEt można również osiągnąć bez utleniania, aktywując siarkę. Po cyklizacji drugiego pierścienia pirymidynowego następuje aktywacja 4-karbonylu przez wprowadzenie grupy tio i alkilowanie. Nawet jeśli grupa 7-tio nie została podstawiona w tym momencie, wprowadzenie łańcucha bocznego 4-amino występuje preferencyjnie.
179 132
33. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, A i D atomy węgla, B i E oznaczają atom azotu, a R4 niższe alkoksy.
34. W innej korzystnej postaci X=NH, n--0, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, A i D atomy węgla, B i E oznaczająatom azotu, a R4 niższe mono- lub dialkilamino.
35. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, A i D atomy węgla, B i E oznaczają atom azotu, a R4 amino.
36. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, A i D atomy węgla, B i E oznaczają atom azotu, a R4 hydrazyno.
Schemat 16 - Droga syntezy korzystnych grup 37-40
Pierścień pterynowy jest utworzony za pomocą dobrze ustalonej procedury. W przypadku grupy 37, związek pośredni - pteryndion można O-alkilować, i, dla tej i innych grup, pteryndion można przetworzyć do tnchloropteryny, a selektywne podstawienia można przeprowadzać na chlorowcu w porządku odpowiednim dla uzyskania żądanego związku.
37. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, B i D atomy węgla, A i E oznaczają atom azotu, a R3 i R4 niższe alkoksy.
38. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, B i D atomy węgla, A i E oznaczająatom azotu, a R3 i R4 niższe mono- lub dialkilamino.
39. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, B i D atomy węgla, A i E oznaczają atom azotu, a R3 lub R4 niższe alkoksy, przy czym ten inny oznacza niższe mono- lub dialkilamino.
40. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, B i D atomy węgla, A i E oznaczająatom azotu, a R3 i R4 rozpatrywane łącznie oznaczają etylenedioksy, 2,3-skondensowaną piperazynę, 2,3-skondensowaną morfolmę lub 2,3-skondensowaną tiomorfohnę.
Schemat 17 - Droga syntezy korzystnych grup 41 kondensacji pierścienia [3,2-d]
3,H-Tieno[3,2-d]pirymid-4-on można wykonać za pomocą standardowych metod chemii z dostępnego handlowo 3-aminotiofenokarboksylanu etylu i formamidu. Przemiana karbonylu w chlorek za pomocą standardowych technik, a następnie podstawienie przy użyciu odpowiedniej aminy daje żądane tieno[3,2-d]pirymidyny. Jeśli R4 nie oznacza H, odpowiedni elektrofil, np. nitro dla podstawników opartych na aminie lub wyprowadzonych z dwuazowania, lub Br dla produktów końcowych sprzęgniętych typu Stille, może być wprowadzony w etapie pokazanym lub na wcześniejszym etapie, a następnie być przetworzony do R4, np. przez redukcję i animowanie lub przez sprzęganie typu Stille, lub innymi metodami znanymi specjalistom z dziedziny techniki. (Ta technika stosuje się także do wszystkich z następujących korzystnych kategorii, które mają możliwość podstawienia na R3 lub R4, ponieważ wszystkie one zawierają pierścienie pięcioczłonowe bogate w elektrony, którymi można łatwo manipulować przez elektrofilowe podstawienie aromatyczne.) (DMSO=dimctylosulfotlenek)
41. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R'=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, a A i B rozpatrywane łącznie oznacza atom siarki i D i E atomy węgla, lub A i B oznaczająatom węgla i D i E rozpatrywane łącznie oznacza atom siarki, R4 lub R3 H, niższy alkil, niższe alkoksy, amino, lub niższe mono- lub dialkilamino.
Schemat 18 - Droga syntezy korzystnych grup 41 kondensacji pierścienia [3,2-d]
Tieno[2,3-d]pirymid-4-onjest wytworzony przez syntezę Gewaldaz 2,5-dihydroksy-l,4-ditianu i cyjanooctanu etylu, a następnie cyklizację za pomocą formamidu. Przemiana karbonylu do chlorku za pomocą standardowych technik, a następnie podstawienie przy użyciu odpowiedniej aminy daje żądane tieno[2,3-d]pirymidyny.
Schemat 19 - Droga syntezy korzystnych grup 42 kondensacji pierścienia [3,2-d]
Związki kondensacji pierścienia [3,2-d] otrzymuje się z 3-bromofurfuralu jak podano powyżej w schemacie A. Podstawienie bromku za pomocą azydku, a następnie utlenianie aldehydu tworzy zasadniczy kwas aminopirośluzowy potrzebny do uzyskania kondensacji do pierścienia pirymidynowego. Można zastosować podane tworzenie pierścienia, lub, przez manipulowanie
179 132 wyborem odpowiedniej pochodnej kwasowej, można zastosować cały szereg innych zamknięć pierścienia i następnie aktywacje pozycji 4, jeśli jest to wymagane.
42. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R1==H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, i A i B rozpatrywane łącznie oznaczająatom tlenu, a D i E atom węgla, lub A i B oznaczająatom węgla, D i E rozpatrywane łącznie oznacza atom tlenu, a R4 lub R3 H, niższy alkil, niższe alkoksy, amino, lub niższe mono- lub dialkil amino.
Schemat 20 - Droga syntezy korzystnych grup 42 kondensacji pierścienia [2,3-d]
Reakcja 6-chloro-4-metylotiopirymidyny z LDA, a następnie DMF daje odpowiedni 5-aldehyd, który poddaje się działaniu soli sodowej odpowiedniego estru kwasu glikolowego, podstawiając chlor, i tworząc in situ pierścień furanowy przez wewnątrzmolekulamą kondensację aldolową. Rozszczepienie estru i dekarboksylacja niepożądanej funkcyjności 7-kwasu mogąbyć wykonane w pojedynczej reakcji z dobrym nukleofilem w dipolamym rozpuszczalniku aprotycznym w wysokiej temperaturze, lub w oddzielnych etapach zmydlania i dekarboksylacji przy użyciu Cu/chinoliny. Podstawienie grupy 4-metylotio za pomocą odpowiedniej aminy daje żądane furano[2,3-d]pirymidyny.
Schemat 21 - Droga syntezy korzystnych grup 43 kondensacji pierścienia [2,3-d]
By wytworzyć pirolo[2,3-d]pirymidynę pierścień pirymidynowy jest cyklizowany przez dołączenie do cyjanoaminopirolu przy użyciu znanych sposobów, jak przedstawiono na schemacie B powyżej. Aktywacja i podstawienie tiolu przez łańcuch boczny mogąbyć poprzedzone lub mogą następować po ewentualnym elektrofilowym podstawieniu pierścienia pirolowego.
43. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R1=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, A i B rozpatrywane łącznie oznacza atom azotu, a D i E atom węgla, lub A i B oznaczająatom węgla, a D i E rozpatrywane łącznie oznaczająatom azotu, a R4 lub R3 H, niższy alkil, niższe alkoksy, amino lub niższe mono- lub dialkilamino.
Schemat 22 - Droga syntezy korzystnych grup 43 kondensacji pierścienia [3,2-d]
Wytwarzanie pirolo[3,2-d]pirymidyny wykorzystuje znaną kondensację ortomrówczanu przy użyciu przeprowadzonej w kwas grupy 4-metylowej 6-pirymidonów, co daje pirolopirymidynę jak pokazano powyżej. Łańcuch boczny można dodać za pomocą standardowych technik, takich jak w schemacie 1, i podstawnik R4 można wprowadzić przy użyciu standardowej chemii reakcji ełektrofilowych, jak opisano powyżej.
Schemat 23 - Droga syntezy korzystnych grup 44 kondensacji pierścienia [5,4-d]
Kondensacja kwasu ditiomrówkowego przy użyciu 2-aminomalononitrylu w obecności środka odwadniającego, takiego jak PPA daje 5-amino-4-cyjanotiazol. Reakcja tego związku z ortomrówczanem, a następnie działanie MeSNa daje pochodną tiazolo[5,4-d]pirymidynową, która po działaniu na nią odpowiednią aminą daje żądany związek.
44. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R*=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, i A i B rozpatrywane łącznie oznaczają atom siarki, D atom węgla, a E atom azotu, lub D i E rozpatrywane łącznie oznaczająatom siarki, A oznacza atom azotu, a B oznacza atom węgla, a R3/4 oznacza H, niższy alkil, niższe alkoksy, amino, lub niższe mono- lub dialkilamino.
Schemat 24 - Droga syntezy korzystnych grup 44 kondensacji pierścienia [4,5-d]
Reakcja N-cyjanobismetylotiometyloeneiminy z tioglikolanem etylu daje 2-metylotio-4-aminotiazolo-5-karboksamid etylu. Cyklizacja z formamidem lub związkiem równoważnym, a następnie desulfuracja metylotio daje tiazolopirymidon, który można aktywować za pomocą odczynnika Vilsmeiera, i chlorek może być podstawiony przez żądaną aminę dając żądane pochodne tiazolo[4,5-d]pirymidyny, jak pokazano powyżej.
Schemat 25 - Droga syntezy korzystnych grup 45 kondensacji pierścienia [5,4-d]
Znany 5-amino-4-cyjanooksazol poddano działaniu układu ortomrówczan etylu/bezwodmk octowy, a następnie poddano reakcji z MeSNa uzyskując 4-metylotiooksazolo[5,4-d]pirymidynę, która po podstawieniu przy użyciu odpowiedniej aminy, daje żądane oksazolo[5,4-d]pirymidyny, jak pokazano powyżej.
45. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R'=H, aromatyczny pierścień fenylowy ewentualnie podstawiony, a A i B rozpatrywane łącznie oznaczają atom tlenu, D atom węgla, a E atom azotu, lub D i E rozpatrywane łącznie oznaczają atom tlenu, A oznacza atom azotu, a B oznacza atom węgla, a Rj/4 oznacza H, niższy alkil, niższe alkoksy, amino, lub niższe mono- lub di-alkilamino.
Schemat 26 - Droga syntezy korzystnych grup 45 kondensacji pierścienia [4,5-d]
Dwuazowanie znanej 5-amino-4,6-dichloropirymidyny, a następnie działanie rozcieńczonym kwasem siarkowym daje odpowiedni związek 5-hydroksy. Jeden z atomów chloru jest podstawiony amoniakiem, a pierścień oksazolowy jest tworzony przy użyciu kwasu mrówkowego lub odpowiedniego równoważnika. Podstawienie innego atomu chloru przy użyciu odpowiedniej aminy daje żądane oksazolo[4,5-d]pirymidyny, jak pokazano powyżej.
Schemat 27 - Droga syntezy korzystnych grup 46
Związki te można wytworzyć przez proste podstawienie chlorowca odpowiednich 6-chloropuryn, sposobami dobrze udokumentowanymi w stanie techniki. Podstawniki R3 można wprowadzić przez łatwe elektrofilowe podstawienia w aktywowanej pozycji 8 pierścienia purynowego, po których następują rodzaje transformacji omawiane w poprzednich przykładach.
46. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 łub 1, w którym to przypadku: R'=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, A i B rozpatrywane łącznie oznaczają atom azotu, D oznacza atom węgla, E oznacza atom azotu, R3/6 oznacza H, lub niższy alkil, a R4 H, niższy alkil, niższe alkoksy, amino, lub niższe mono- lub dialkilamino.
Schemat 28 - Droga syntezy korzystnych grup 47 kondensacji pierścienia [5,4-d]
Reakcja 6-chloro-4-metylotiopirymidyny z LDA, a następnie DMF daje odpowiedni 5-aldehyd, który poddaje się działaniu hydroksylaminy w łagodnych warunkach kwasowych, a następnie warunkach zasadowych, by zakończyć tworzenie pierścienia i uzyskać 4-metylotioizoksazolo[5,4-d]pirymidynę, która po podstawieniu przy użyciu odpowiedniej aminy daje żądane pochodne izoksazolo[5,4-d]pirymidyny, jak pokazano powyżej.
47. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R'=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, a A i B rozpatrywane łącznie oznaczają atom tlenu, D atom azotu, E atom węgla, lub A i B rozpatrywane łącznie oznaczaj ą atom węgla, D atom azotu, E atom tlenu, a R3/6 H, niższy alkil, niższe alkoksy, amino, lub niższe mono- lub dialkilamino.
Schemat 29 - Droga syntezy korzystnych grup 47 kondensacji pierścienia [4,5-d]
Reakcja 4,6-dichloro-5-nitropirymidyny z CuCN/NMP daje 4-nitryl. Po redukcji grupy nitrowej do odpowiedniej aminy następuje dwuazowanie i działanie rozcieńczonym kwasem siarkowym daje odpowiedni związek 5-hydroksy. Reakcja tego związku z Me3Al/NH4Cl daje amidynę, która utleniająco cyklizowana do 7-amino-4-chłoroizoksazolo[4,5-d]pirymidyny. Po usunięciu funkcji aminowej przez dwuazowanie/ kwas podfosforawy, następuje podstawienie 4-chloru przy użyciu odpowiedniej aminy dając żądane pochodne izoksazolo[4,5-d]pirymidyny, jak pokazano powyżej.
Schemat 30 - Droga syntezy korzystnych grup 48 kondensacji pierścienia [5,4-d]
Reakcja 6-chloro-4-metylotiopirymidyny z LDA, a następnie DMF dają odpowiedni 5-aL dehyd, na który działa się kolejno NaSH, NBS i amoniakiem, uzyskując zamknięcie pierścienia, co daje 4-metylotioizotiazolo[5,4-d]pirymidynę, która po podstawieniu przy użyciu odpowiedniej aminy daje żądane pochodne izotiazolo[5,4-d]pirymidyny, jak pokazano powyżej.
48. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R1=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, A i B rozpatrywane łącznie oznaczają atom siarki, D atom azotu, E atom węgla, lub A i B rozpatrywane łącznie oznaczająatom węgla, D atom azotu, E atom siarki, a R3/6 H, niższy alkil, niższe alkoksy, amino, lub niższe mono- lub dialkilamino.
Schemat 31 - Droga syntezy korzystnych grup 48 kondensacji pierścienia [4,5-d]
Reakcja 4,6-dichloro-5-nitropirymidyny z CuCN/NMP daje 4-nitryl. Po redukcji grupy nitrowej do aminy następuje dwuazowanie/wprowadzenie grupy tio dając odpowiedni związek 5-merkapto. Reakcja tego związku z Me3Al/NH4Cl daje amidynę, która jest utleniająco cyklizowana NBS do
179 132
7-amino-4-chloroizotiazolo[4,5-d]pirymidyny. Po usunięciu funkcji aminowej przez dwuazowanie/kwas podfosforawy następuje podstawienie 4-chloru przy użyciu odpowiedniej aminy dając żądane pochodne izotiazolo[4,3-d]pirymidyny jak pokazano powyżej.
Schemat 32 - Droga syntezy korzystnych grup 49 kondensacji pierścienia [3,4-d]
Reakcja 6-chloro-4-metylotiopirymidyny z LDA, a następnie DMF daje odpowiedni 5-aldehyd, który poddano działaniu hydrazyny dla zamknięcia pierścienia, uzyskując 4-metylotiopirazolo[3,4-d]pirymidynę, która po podstawieniu odpowiednią aminą daje żądane pochodne pirazolo[3,4-d]pirymidyny, jak pokazano powyżej.
49. W innej korzystnej postaci X=NH, n=0 lub 1, w którym to przypadku: R1=H, pierścień aromatyczny to fenyl ewentualnie podstawiony, A i B rozpatrywane łącznie oznaczają atom azotu, D atom azoru, E atom węgla, lub A i B rozpatrywane łącznie oznaczająatom węgla, D i E atom azotu, a R3/6 H lub niższy alkil, jeśli znajduje się na atomie azotu, lub H, niższy alkil, niższe alkoksy, amino, lub niższe mono- lub dialkilamino, jeśli znajduje się na atomie węgla.
Schemat 33 - Droga syntezy korzystnych grup 49 kondensacji pierścienia [4,3-d]
Nitrowanie kwasu pirazolo-3-karboksylowego, a następnie redukcja daje kwas 4-aminopirazolo-3-karboksylowy. Jest on cyklizowany do pirazolo[4,3-d]pirymid-4-onu przy użyciu formamidyny · HC1 i zastąpienie karbonylu halogenkiem standardowymi metodami, a następnie podstawienie chlorku za pomocą odpowiedniej aminy daje żądaną pirazolo[4,3-d]pirymidynę, jak pokazano powyżej.
Najbardziej korzystne postaci związku
l. Najbardziej korzystnąpostaciąjest taka, w której X=NH, x=0, pierścień aromatyczny to 3-bromofenyl, B, D i E oznaczają atom węgla, A oznacza atom azotu, a R4 oznacza amino.
2. Najbardziej korzystnąpostaciąjest taka, w której X=NH, x=0, pierścień aromatyczny to 3-bromofenyl, B, D i E oznaczająatom węgla, A oznacza atom azotu, a R4 oznacza metylammo.
3. Najbardziej korzystną postaciąjest taka, w której X=NH, x=0, pierścień aromatyczny to 3-bromofenyl, B, D i E oznaczająatom węgla, A oznacza atom azotu, a R4 oznacza dimetylamino.
4. Najbardziej korzystnąpostaciąjest taka, w której X=NH, x=0, pierścień aromatyczny to 3-nitrofenyl, A, D i E oznaczająatom węgla, B oznacza atom azotu, a R4 oznacza amino.
5. Najbardziej korzystnąpostaciąjest taka, w której X=NH, x=0, pierścień aromatyczny to 3-bromofenyl, A, D i E oznaczają atom węgla, B oznacza atom azotu, a R4 oznacza amino.
6. Najbardziej korzystnąpostaciąjest taka, w której X=NH, x=0, pierścień aromatyczny oznacza 4-bromofenyl, A, D i E oznaczają atom węgla, B oznacza atom azotu, a R4 oznacza amino.
7. Najbardziej korzystnąpostaciąjest taka, w której X=NH, x=0, pierścień aromatyczny to 3-trifłuorometylfenyl, A, D i E oznaczająatom węgla, B oznacza atom azotu, a R4 oznacza amino.
8. Najbardziej korzystnąpostaciąjest taka, w której X=NH, x=0, pierścień aromatyczny to 3-bromofenyl, A, D i E oznaczająatom węgla, B oznacza atom azotu, a R4 oznacza acetylamino.
9. Najbardziej korzystnąpostaciąjest taka, w której X=NH, x=l, R*=H, pierścień aromatyczny to fenyl, A, D i E oznaczają atom węgla, B oznacza atom azotu.
10. Najbardziej korzystnąpostaciąjest taka, w której X=NH, x=l, R1=H, pierścień aromatyczny to fenyl, A, D i E oznaczająatom węgla, B oznacza atom azotu, a R4 oznacza acetylamino.
11. Najbardziej korzystnąpostaciąjest taka, w której X=NH, x=0, pierścień aromatyczny to 3-bromofenyl, A, B i E oznaczająatom węgla, D oznacza atom azotu, R3=C1.
12. Najbardziej korzystnąpostaciąjest taka, w której Χ-ΝΗ, x=0, pierścień aromatyczny to 3-bromofenyl, A, D i E oznaczająatom węgla, D oznacza atom azotu, a R3 oznacza metoksy.
13. Najbardziej korzystnąpostaciąjest taka, w której X=NH, x=0, pierścień aromatyczny to 3-bromofenyl, A, D i E oznaczająatom węgla, D oznacza atom azotu, a R3 oznacza metylamino.
14. Najbardziej korzystnąpostaciąjest taka, w której X=NH, x=0, pierścień aromatyczny to 3-bromofenyl, A, D i E oznaczają atom węgla, D oznacza atom azotu, a R3 oznacza dimetylamino.
15. Najbardziej korzystnąpostaciąjest taka, w której X=NH, x=0, pierścień aromatyczny to 3-bromofenyl, D i E oznaczają atom węgla, a A i B rozpatrywane łącznie oznaczają S.
179 132
16. Najbardziej korzystną postacią jest taka, w której X=NH, x=l, R‘=H, pierścień aromatyczny to fenyl, D i E oznaczają atom węgla, i A i B rozpatrywane łącznie oznaczają S.
17. Najbardziej korzystną postacią jest taka, w której X=NH, x=0, pierścień aromatyczny to 3-bromofenyl, A i B oznaczają atom węgla, a D i E rozpatrywane łącznie oznaczają S.
18. Najbardziej korzystną postacią jest taka, w której X=NH, x=0, pierścień aromatyczny to 3-bromofenyl, B oznacza atom węgla, a A i D, i E rozpatrywane łącznie oznaczająatom azotu.
19. Najbardziej korzystną postacią jest taka, w której X=NH, x=0, pierścień aromatyczny to 3-bromofenyl, A, B i E oznaczająatom węgla, D oznacza atom azotu, aR3 oznaczaN-piperynyl.
20. Najbardziej korzystną postacią jest taka, w której X=NH, x=0, pierścień aromatyczny to 3-bromofenyl, A, D i E oznaczająatom węgla, B oznacza atom azotu, a R4 oznacza fluoro.
21. Najbardziej korzystną postacią jest taka, w której X=NH, x=0, pierścień aromatyczny to 3-hydroksyfenyl, A, D i E oznaczająatom węgla, B oznacza atom azotu, a R4 oznacza amino.
22. Najbardziej korzystnąpostaciąjest taka, w której X=NH, x=0, pierścień aromatyczny to 3-bromofenyl, A, D i E oznaczają atom węgla, B oznacza atom azotu, a R4 oznacza metylamino.
23. Najbardziej korzystnąpostaciąjest taka, w której X=NH, x=0, pierścień aromatyczny to 3-bromofenyl, A, D i E oznaczają atom węgla, B oznacza atom azotu, a R4 oznacza dimetylamino.
24. Najbardziej korzystnąpostaciąjest taka, w której X=NMe, x=0, pierścień aromatyczny to 3-bromofenyl, A, D i E oznaczająatom węgla, B oznacza atom azotu, a R4 oznacza metylamino.
25. Najbardziej korzystnąpostaciąjest taka, w której X=NH, x=0, pierścień aromatyczny to 3-bromofenyl, A, D i E oznaczająatom węgla, B oznacza atom azotu, a R4 oznacza metoksy.
26. Najbardziej korzystnąpostaciąjest taka, w której X=NH, x=0, pierścień aromatyczny to 3-bromofenyl, A, B i D oznaczająatom węgla, E oznacza atom azotu, a R4 oznacza fluoro.
Biologia
Powyższe związki są silnymi i selektywnymi inhibitorami kinazy tyrozynowej receptora ludzkiego EGF, i innych należących do rodziny receptora EGF, włączając w to kinazy receptora ERB-B2, ERB-B3 i ERB-B4, i są przydatne w leczeniu chorób proliferacyjnych u ssaków. Inhibitory te zapobiegają mitogenezie w komórkach, gdzie mitogeneza jest kierowana przez jedną lub więcej kinaz tej rodziny receptora. To może obejmować normalne komórki, gdzie jest pożądane zapobieżenie mitogenezie, jak np. w przypadku komórek transformowanych przez nadekspresję lub mutację tej rodziny kinazy np. w przypadku raka piersi o słabych rokowaniach, gdzie nadekspresja EGFR, ERB-B2 i ERB-B3 lub mutacja ERB-B2 do onkoproteiny NEU jest głównym czynnikiem w transformacji komórkowej. Ponieważ korzystne związki nie są wysoce cytotoksyczne i nie wykazują sibiych właściwości inhibicji wzrostu, wskutek ich wysokiej specyficzności co do hamowania rodziny kinazy EGFR, powinny mieć znacznie bardziej czysty profil toksyczności niż większość leków przeciwnowotworowych i antyproliferacyjnych. Ich całkiem różny sposób działania w porównaniu do obecnych leków przeciwnowotworowych powinien umożliwić ich zastosowanie w terapiach wieloma lekami, gdzie jest przewidywany synergizm dostępnych środków.
Wykazano, że związki według wynalazku są bardzo silnymi odwracalnymi inhibitorami kinazy tyrozynowej receptora EGF, przez wiązanie o dużym powinowactwie w miejscu wiążącym trójfosforan adenozyny (ATP) kinazy. Związki te wykazują wysokie wartości IC50, sięgające od 10 mikromol do 50 pikomol, w przypadku aktywności enzymu kinazy tyrozynowej, stwierdzono na podstawie próby badania fosforylowania peptydu wyprowadzonego z miejsca fosforylowania proteiny Plcgammal, znanego substratu fosforylowania EGFR. Dane te podano w tabeli 1.
Dane biologiczne
Materiały i metody
Oczyszczanie kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu
Kinazę tyrozynowąreceptora ludzkiego EGF wyodrębniono z ludzkich komórek A431 nowotworu naskórka, które nadekspresjonują receptor EGF, następującymi metodami. Komórki wzrosły w butelkach w kształcie walca w pożywkach 50% Delbuco’s Modified Eagle i 50% HAM F-12 (Gibco) zawierających 10% surowicy płodu cielęcego. W przybliżeniu 109 komórek poddano lizie w dwóch objętościach buforu zawierającego: 20 mM kwasu 2-(4N-[2-hydroksyetylo)piperazyn-l-ylo) etanosulfonowego (hepes), pH, 7,4, 5 mM kwasu N,N,N',N'-tetraoctowego bis(2-aminoetyloeteru) glikolu etylenowego, 1% Tnton Χ-100, 10% gliceryny, 0,1 mM ortowanadanu sodu, 5 mM fluorku sodu, 4 mM pirofosforanu, 4 mM benzamidu, 1 mM ditiotreitolu, 80 pg/mL aprotyniny, 40 pg/mL leupeptyny i 1 mM fluorku fenylometylosulfonylu. Po odwirowaniu przy 25000 x g przez 10 minut, ciecz nad osadem zrównoważono przez 2 godz w 4°C przy użyciu 10 mL sefarozy aglutyniny kiełków pszenicy, którą uprzednio zrównoważono 50mMHepes, 10% gliceryny, 0,l%TntonX-100i 150mMNaCl,pH7,5, (bufor równoważący). Zanieczyszczające proteiny wymyto z żywicy 1 M NaCl w buforze równoważącym, i enzym wymyto zapomocą0,5 MN-acetylo-l-D-glukozaminy w buforze równoważącym, a następnie 1 mM mocznika. Enzym wymyto 0,1 mg/ml EGE Receptor okazał się być jednorodny, jak oceniono za pomocą żeli elektroforetycznych barwionych błękitem Coomassie.
Oznaczenie wartości IC50: Próby enzymu dla oznaczeń IC50 wykonano w całkowitej objętości 0,1 mL, zawierającej 25 mM Hepes, pH 7,4, 5 mM MgCl2,2 mM MnCl3, 50 pM wanadanu sodu, 5-10 ng kinazy tyrozynowej receptora EGF, 200 pM peptydu-substratu, (Ac-Lys-HisLys-Lys-Leu-Ala-Glu-Gly-Ser-Ala-Tyr472-Glu-Glu-Val-NH2), wyprowadzonego z aminokwasu (wykazano, że Tyr472 jest jednąz czterech tyrozyn w PLC (fosfolipaza C)-gamma 1, które sąfosforylowane przez kinazę tyrozynowąreceptora EGF [Wahl, M. L; Nishibe, S.; Kim, J. W.; Kim, H.;Rhee, S. G.; Carpenter, G., J. Biol. Chem., (1990), 265,3944-3948,3, i peptydy wyprowadzone z sekwencji enzymu otaczającego to miejsce są doskonałymi substratami dla enzymu ), 10 pM ATP zawierającego 1 pCi [32P]ATP i inkubowano przez dziesięć minut w temperaturze pokojowej. Reakcję zakończono przez dodanie 2 mL 75 mM kwasu fosforowego i przepuszczono przez krążek filtrujący z fosfocelulozy (2,5 cm), by związać peptyd. Filtr przemyto pięciokrotnie 75 mM kwasem fosforowym i umieszczono w fiolce z 5 mL płynu scyntylacyjnego (gotowy żel Beckmana).
Tabela 1
Inhibicja kinazy tyrozynowej receptora EGF.
Przykład # lCs0
i 2
1 8 μΜ
2 3,6 μΜ
3 1,1 μΜ
4 225 nM
5 1,9 μΜ
6 7,6 ηΜ
7 3,1 ηΜ
8 9,6 ηΜ
9 405 ηΜ
10 6,1 μΜ
11 194 ηΜ
12 13 ηΜ
13 250 ηΜ
14 70 ηΜ
15 134 ηΜ
179 132 c d tabeli 1
1 2
16 3,7 μΜ
17 1,55 μΜ
18 173 nM
19 1,8 μΜ
20 4,9 μΜ
21 1,25 μΜ
22 39 ηΜ
23 840 ηΜ
24 123 ηΜ
25 377 ηΜ
26 241 ηΜ
27 10 ηΜ
28 94 ηΜ
29 262 ηΜ
30 10 μΜ
31 15ηΜ
32 4,7 μΜ
33 130 ρΜ
34 91 ρΜ
35 3,1 ηΜ
36 29 ηΜ
37 39 ηΜ
38 71 ηΜ
39 590 ηΜ
40 578 ηΜ
41 220 ηΜ
42 226 ηΜ
43 10 μΜ
44 10 μΜ
45 2,87 μΜ
46 1,42 μΜ
47 1,67 μΜ
48 1,0 μΜ
49 2,5 μΜ
50 10 μΜ
51 1,95 μΜ
52 8 μΜ
c d tabeli 1
1 2
53 1,8 μΜ
54 100 nM
55 400 nM
56 HOnM
57 124 nM
58 40 nM
59 2,6 nM
60 8 pM
61 6 pM
62 6,1 μΜ
63 6,1 μΜ
64 11 nM
65 5,1 μΜ
66 190 ηΜ
67 6,1 μΜ
68 263 ηΜ
69 7,0 μΜ
70 473 ηΜ
71 11 ηΜ
72 35 ηΜ
73 36 ηΜ
74 11,5 μΜ
75 55 ηΜ
76 10μΜ
77 39 ηΜ
78 670 ηΜ
79 6,7 ηΜ
Komórki
Komórki nowotworowe: fibroblasty myszy Swiss 3T3, ludzkie komórki nowotworowe naskórka A431 i MCF-7 (ludzkie komórki nowotworu sutka Michigan Cancer Foundation), SK-BR-3 (ludzkie komórki nowotworu sutka), MDA-MB-231 i MDA-MB-468 (ludzkie nowotworu raka sutka) otrzymano z American Type Culture Collection, Rockville, Maryland i utrzymywano jako monowarstwy w dMEM (Dulbecco’s modified eagle medium)/F12, 50:50 (Gibco/BRL) zawierającym 10% surowicy płodu bydlęcego. Aby uzyskać kondycjonowaną pożywkę, komórki MDA-MB-231 wzrosły do konfluencji w butelce w kształcie walca 850 cm2 i pożywkę zastąpiono 50 ml pożywki bez surowicy. Po 3 dniach kondycjonowaną pożywkę usunięto, zamrożono w częściach i użyto jako źródło hereguliny, by stymulować erbB-2, 3, 4.
Przeciwciała
Monoklonalne przeciwciała wyhodowane względem fosfotyrozyny otrzymano z Upstate Biotechnology, Inc., Lakę Placid, NY. Przeciwciała receptora anty-EGF otrzymano z Oncogene Science, Uniondale, NY.
Immunowytrącanie i Western Błot
Komórki wzrosły do 100% konfluencji na 100 mm szalkach Petnego (Corning). Po tym jak na komórki działano przez 5 minut EGF (naskórkowy czynnik wzrostu), PDGF, lub bFGF (zasadniczy fibroblastowy czynnik wzrostu) (20 ng/ml) lub 1 ml kondycjonowanych pożywek z komórek MDA-MB-231, pożywki usunięto i monowarstwę przemieszczono do 1 ml lodowatego buforu lizy (50 mMHepes,pH 7,5, 150mMNaCl, 10%gliceryny, l%TntonX-100,1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 10 mM pirofosforanu sodu, 30 mM fosforanu p-nitrofenylu, 1 mM ortowanadanu, 50 mM fluorku sodu, 1 mM fluorku fenylometylosulfonylu, 10 pg/ml aprotyniny i 10 pg/ml leupeptyny). Lizat przeniesiono do probówki do mikro wirówki (mała wirówka z 1 -2 ml plastikowymi probówkami do wirówki), pozostawiono do osadzenia na lodzie 15 minut i odwirowano 5 minut przy 10000 x g. Ciecz nad osadem przeniesiono do czystej probówki do mikrowirówki i do oznaczonych próbek dodano 5 pg przeciwciała. Probówki wirowano przez 2 godz w 40°C, po czym dodano 25 μΐ sefarozy proteiny A, a następnie wirowanie kontynuowano przez co najmniej 2 godziny. Sefarozę proteiny A przemyto 5-krotnie 50 mM Hepes, pH 7,5, 150 mM NaCl, 10% gliceryny i 0,02% azydku sodu. Osady ponownie przeprowadzono w stan zawiesiny przy użyciu 30 pl buforu Laemmh (Laemmli, NATURĘ, Vol. 727, pp. 680-685,1970), ogrzewano do 100°C przez 5 minut i odwirowano, aby uzyskać ciecz nad osadem. Ekstrakty całych komórek wykonano przez przeniesienie komórek wzrosłych w zagłębieniach płytek o 6 zagłębieniach do 0,2 ml wrzącego bufora Laemmli. Ekstrakty przeniesiono do probówki do mikro wirówki i ogrzewano do 100°C przez 5 minut. Całą ciecz nad osadem z immunowytrącania lub 35 pl ekstraktu całych komórek załadowano na żel poliakrylamidowy (4-20%) i elektroforezę przeprowadzono metodą Laemlli (Laemmh, 1970). Proteiny w żelu elektroforetycznie przeniesiono do nitrocelulozy i membranę przemyto jednokrotnie w 10 mM buforze Tns, pH 7,2, 150 mM NaCl, 0,01% Azydku (TNA) i blokowano przez noc w TNA zawierającym 5% albuminy krwi bydlęcej 11 % owalbuminy (bufor blokujący). Membranę blotowano przez 2 godziny pierwotnym przeciwciałem (1 pg/ml w buforze blokującym), a następnie przemyto 2 razy kolejno w TNA, TNA zawierającym 0,05% Tween-20 i 0,05% Nonidet P-40 (detergent dostępny handlowo) i TNA. Membrany następnie inkubowano przez 2 godziny w buforze blokującym zawierającym 0,1 pCi/ml proteiny A [125I], a następnie przemyto ponownie jak powyżej. Gdy bioty były suche, załadowanojedo kasety z filtrem i wystawiano film na działanie promieni XX-AR przez 1-7 dni. Proteina A jest bakteryjnąproteiną, która specyficznie wiąże pewne podtypy IgG i jest przydatna w wiązaniu do i izolowaniu kompleksów przeciwciało-antygen.
Northern Błot.
Całkowity komórkowy RNA wyodrębniono z komórek kontrolnych nie poddawanych obróbce lub poddawanych obróbce komórek Swiss 3T3 przy użyciu RNAzol-B (znak towarowy Tel Test Inc. dla zestawu stosowanego do wyodrębniania RNA z tkanek) stosując się do protokołu opisanego przez wytwórcę. Czterdzieści do pięćdziesięciu pg RNA załadowano na 1% żel agarozowy i wykonano elektroforezę przez 3-4 godziny przy 65 voltach. RNA w żelu przeniesiono kapilarnie do przepony nylonowej (Hybond-N, Amersham). Sondę 40-mer c-jun zaznaczono na końcach [32P]ATP przy użyciu kinazy nukleotydowej T4 (Promega) i oczyszczono na kolumnie sephadex G25 według procedury zalecanej przez dostawcę, Oncogene Science Hybrydyzację wykonano przez noc w 65°C (c-jun jest bezpośrednim wczesnym czynnikiem transkrypcji; jest jeden ze składników AP-1 podczas gdy FOS jest drugim składnikiem AP-1.
Mitogeneza za pośrednictwem czynnika wzrostu.
Fibroblasty Swiss 3T3 wzrosły do 90 - 100% konfluencji na płytkach z 24 zagłębieniami (1,7 x 1,6 cm, płaskie dno) i wzrost zatrzymano w pożywkach pozbawionych surowicy przez 18 godzin. Lek dodano do wyszczególnionych zagłębień 2 godziny przed czynnikami wzrostu, a następnie komórki wystawiono na działanie 20 ng/ml EGF, PDGF lub bFGF lub 10% surowicy
179 132 przez 24 godziny. Dwa pCi [metylo-3H]tymidyny dodano do każdego zagłębienia i inkubowano przez 2 godziny w 37°C. Komórki trypsynizowano i wstrzyknięto do 2 ml lodowatego 15% kwasu trichlorooctowego (TCA). Uzyskany osad zebrano na filtrach z włókna szklanego, przemyto pięciokrotnie 2 ml próbkami lodowatego 15% TCA, osuszono i umieszczono w fiolkach do scyntylacji wraz z 10 ml żelu Ready (Beckman, lrvme, CA). Radioaktywność określono w liczniku scyntylacyjnym Beckman LS 6800.
Próba inhibicji wzrostu
Komórki (2 x 104) posiano na płytkach o 24 zagłębieniach (1,7 x 1,6 cm, płaskie dno) w dwóch ml pożywki z lub bez różnicy stężeń leku Płytki inkubowano przez 3 dni w 37° w wilgotnej atmosferze zawierającej 5% CO2 w powietrzu. Wzrost komórek określono przez zliczanie komórek elektronicznym zliczaczem komórek Coulter Model AM (Coulter Electronics, Inc., Hialeah, FL).
Inhibicja autofosforylacji indukowanej egf w komórkach nowotworu naskórka a431 i autofosforylacji indukowanej przez kondycjonowane pożywki w komórkach nowotworu piersi sk-br-3 przez związki według niniejszego wynalazku.
Przykład # EGFR IC50 nM A431 IC50nM SKBR-3 IC50 nM
4 225 >1000 >10000
6 7,6 53 2660
7 3,1 20 100
8 9,6 32 71
22 39 252 -1500
27 10 110 -800
59 2,6 12 <10
60 0,008 13 <10
61 0,006 21 39
70 11 124 <10
74 55 >1000 >1000
Właściwości antyprohferacyjne inhibitorów kinazy tyrozynowej IC50 (nm)
Przykład 60 Przykład 61
B104-1-1 2100 1000
SK-BR-3 600 900
MDA-468 3000 12000
BI04-1-1 - Fibroblasty myszy NTH-3T3 transfekowane onkogenem neu: Stern et al., SCIENCE, 234, str. 321-324 (1987);
SK-BR-3 - Nowotwór piersi u człowieka nadekspresjonujący erbB-2 i erbB-3;
MDA-468 - Nowotwór piersi u człowieka nadekspresjonujący receptor EGF.
Żele przedstawione na rysunkach, rozwinięte jak wyszczególniono w części eksperymentalnej, pokazują skuteczność związków według niniejszego wynalazku przy blokowaniu pewnych mitogenicznych zdarzeń sygnalizujących, stymulowanych przez EGF w całych komórkach. Liczby na lewo od żeli wskazują pozycje standardów ciężaru cząsteczkowego w kilodaltonach. Znaczona próba kontrolna na pasku uwidacznia stopień ekspresji związanego ze wzrostem sygnału w nieobecności stymulacji EGF, podczas gdy znaczony EGF na pasku (lub PDGF lub b-FGF) uwidacznia wielkość sygnału
179 132 stymulowanego czynnikiem wzrostu. Inne paski uwidaczniają wpływ podanych ilości określonego leku na zmierzoną aktywność stymulowaną czynnikiem wzrostu, pokazując, że związki według niniejszego wynalazku mają silny wpływ w całych komórkach, co jest spójne z ich zdolnością inhibicji aktywności kinazy tyrozynowej receptora EGF.
Żel z przykładu 40 (fig. 7) wykrył mRNA dla c-jun przez hybrydyzację ze specyficznąradioznaczonąsondąRNA dla c-jun. Żel przedstawia, że czynnik wzrostu EFG, PDGF i b-FGF stymulują wytwarzanie c-jun w komórkach Swiss 3T3 i że związek 40 blokuje to wytwarzanie dla komórek stymulowanych przez EGF, lecz nie dla komórek stymulowanych PDGF lub b-FGF.
Wpływ związku z przykładu 40 na ekspresję p39c'Jun za pośrednictwem czynnika wzrostu.
Żel przedstawia ilość c-jun indukowanego w komórkach Swiss 3T3 przez czynnik wzrostu EGF, PDGF i b-FGF, oznaczoną ilościowo przez anty-c-jun-specyficzne przeciwciała monoklonalne. Przedstawia on zdolność związku z przykładu 40 do blokowania ekspresji w Swiss 3T3, gdy jest stymulowana przez EGF, lecz nie gdy jest stymulowana przez PDGF lub b-FGF.
Należy uznać, że związki opisane w niniejszym zgłoszeniu można użyć w kombinacji z innymi składnikami, by poprawić ich aktywność. Takimi dodatkowymi składnikami są substancje antyneoplastyczne, takie jak doksorubicyna, taksol, cisplatyna itp. Stwierdzono, że związki opisane w niniejszym zgłoszeniu mogąinhibitować zarówno receptory erb-B2, jak i erb-B4, a zatem wykazują znacząco podwyższoną aktywność kliniczną korzystnie w połączeniu z uprzednio wspomnianymi środkami anty-neoplastycznymi.
Patrz także wyniki przedstawione na fig. 1-17.
Pewne korzystne struktury przedstawiono poniżej.
Ex. # Z
-fluor
-NH2
-NHCH3
-N(CH3)2
Ex #
179 132
59 - OCH3 Br
60- NH CH3 Br
61 -N(CH3)2 Br
Część eksperymentalna - chemia
Poniżej podano korzystne wykonania, w których wszystkie temperatury wyrażono w stopniach stali stustopniowej, a wszystkie części sączęściami wagowymi, o ile me wskazano inaczej.
Przykład 1
Mesylan 4-anilinopirydo[3,2-d]pirymidyny
3H-Pirydo[3,2-d]pirymidyn-4-one.
Roztwór 6-chloro-3-nitropikohnamidu (2,00 g, 9,91 mmol) w EtOAc/MeOH (11,100 mL) uwodorniono nad 5% Pd-C (0,40 g) przy 60 psi przez 6 dni z dodawaniem świeżego katalizatora po 2 i 4 dniach. Po usunięciu katalizator przez sączenie roztwór zatężono do sucha, uzyskując 3-aminopikolinamid jako pomarańczowy olej, którą użyto bezpośrednio w następnym etapie. Nieoczyszczony produkt mieszano w temperaturze wrzenia z tnortomrówczanem etylu (50 mL) przez 42 godziny, w którym to czasie utworzył się żółtobrązowy osad. Po ochłodzeniu, substancję stałą odsączono, dobrze przemyto eterem naftowym i osuszono pod próżnią uzyskując 3H-pirydo[3,2-d]pirymidyn-4-on (1,27 g, 87%), t. topn. 343-345°C (Price, C.C., Curtin, D.Y.J. Amer. Chem. Soc. 68, 914, 1946 podają t. topn. 346-347°C).
4-Chloropirydo[3,2-d]pirymidyna.
Zawiesinę wyżej wymienionego pirymidynonu (1,00 g, 6,80 mmol) w POC13 (30 mL) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godz., a następnie zatężono do sucha pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono między CH3C121 nasycony roztwór NaHCO3, i warstwę organiczną poddano obróbce uzyskując 4-chloropirydo[3,2-d]pirymidynę (0,97 g, 86%) jako żółtawobrązową substancję stałą t. topn. 335°C (rozkł.), którąużytobez dalszej charakterystyki.
Mezylan 4-anilinopirydo [3,2-d]pirymidyny.
Roztwór 4-chloropirydo[3,2-d]pirymidyny (84 mg, 0,5 mmol), aniliny (56 mg, 0,6 mmol) i trietylaminy (62 mg, 0,6 mmol) w EtOH (2%) ogrzewano w temperaturze wrzenia w atmosferze N2 mieszając przez 2 godziny. Nieoczyszczoną mieszaninę reakcyjną oczyszczono na płytce preparatywnej TLC (krzemionka), wymywając jednokrotnie 3% MeOH w CHC13. Główne pasmo wyekstrahowano i odparowano do sucha pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałą substancję stałą rozpuszczono w acetonie (5 mL), przesączono i powoli wirując mieszaninę dodano kwas metanosulfonowy (32 pL, 0,5 mmol). Osad zebrano przez sączenie pod próżnią przepłukano acetonem i osuszono w piecu próżniowym uzyskując mezylan 4-anihnopirydo[3,2-d]pirymidyny (91 mg, 57%) jako matowe żółte igły.
'HNMR(DMSO)Ó 11,75 (1H, slbrs), 9,11 (1H, dd, >1,5,4,3 Hz), 8,97 (1H, s), 8,32 (1H, dd, J=l,5, 8,4 Hz), 8,12 (1H, dd, >4,3, 8,5 Hz), 7,88 (2H, d, >8,2 Hz), 7,49 (2H, t, >8,0 Hz), 7,32 (1H, t, >7,0 Hz), 2,34 (3H, s).
Przykład 2
4-Benzylaminopirydo[3,2-d]pirymidyna
Roztwór świeżo wytworzonej 4-chloropirydo[3,2-d]pirymidyny (0,10 g, 0,60 mmol) (wytworzona jak opisano w poprzedniej części eksperymentalnej) i benzylaminy (0,13 mL, 1,20 mmol) w propan-2-olu (15 mL) zawierający ślad stęż. HC1 ogrzewano w 50°C przez 30 min , a następnie zatężono do sucha. Pozostałość podzielono między wodę a EtOAc, warstwę organiczną poddano obróbce i chromatografu na żelu krzemionkowym. EtOAc wymył przedgony, podczas gdy MeOH/EtOAc (1:9) wymył 4-(benzylamino)piiydo[3,2-d]pirymidynę (0,11 g, 77%).
Ή NMR (CDC13) 5 8,67 (1H, s), 6,50 (1H, dd, >4,3,1,5 Hz), 8,10 (1H, dd, >8,5,1,5 Hz), 7,63 (1H, dd, >8,8, 4,3 Hz), 7,55 (1H, brs), 7,41-7,29 (SH, m), 4,86 (2H, d, >5,9 Hz).
Przykład 3
4-(3-Bromoanilino)pirydo[3,2-d]pirymidyna
179 132
Reakcja 4-chloropirydyno[3,2-d]pirymidyny (wytworzono jak opisano w poprzedniej części eksperymentalnej) z 3-bromoanihną w propan-2-olu zawierając śladowy stęż. HC1 w 50°C przez 30 min, a następnie zastosowanie chromatografii produktu na żelu krzemionkowym dało 4-(3-bromofenylo)aminopirydo[3,2-d]pirymidynę (wydajność 87%).
'HNMR(CDCI3)Ó9,19 (1H, brs), 8,83 (1H, s), 8,80 (1H, dd, >4,3,1,5 Hz), 8,29 (lH,brs), 8,19 (1H, dd, >8,5, 1,5 Hz), 7,83 (1H, m), 7,76 (1H, dd, >8,5, 4,3 Hz), 7,29-7,27 (2H, m).
Przykład 4
4-(3-Bromoanilino)-6-fluoropirydo[3,2-d]pirymidyna
2-Cyjano-6-fluoro-3-nitropirydyna.
Mieszaninę 6-chloro-2-cyjano-3-nitropirydyny (Colbry, N.L.; Elslager, E.F.; Werbel, L. M.; J. Het. Chem., 1984, 21, 1521-1525 (100 g, 0,054 mol) i KF (9,48 g, 0,163 mol) w MeCN (200 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia, mieszając, przez 18 godzin, następnie wlano do wody i wyekstrahowano z EtOAc. Ekstrakt przemyto wodą i poddano obróbce, a pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, wymywając układem EtOAc /eter naftowy (3:7), uzyskując po usunięciu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem 2-cyjano6-fluoro-3-nitropirydynę (7,2 g, 79%).
Ή NMR (CDC13) 5 8,79 (1H, dd, >9,0, 6,0 Hz), 7,48 (1H, dd, >9,0, 3,0 Hz).
6-Fluoro-3-nitropirydyno-2-karboksamid.
Roztwór 2-cyjano-6-fłuoro-3-nitropirydyny (1,40 g, 8,39 mmol) w 90% H2SO4 (30 mL) ogrzewano w 70°C przez 90 min, następnie ochłodzono, wylano na lód i zalkalizowano stęż, amoniakiem. Ekstrakcja z EtOAC i obróbka dała 6-fluoro-3-nitropirydyn-2-karboksamid (0,94 g, 61%).
Ή NMR (CDC13) δ 8,70 (1H, dd, >8,9, 6,5 Hz), 8,30, 8,03 (1H, 1H, brs), 7,62 (1H, dd, >8,9, 2,9 Hz).
6-Fluoro-3-H-pirydo[3,2-d]pirymid-4-on.
Roztwór 6-fluoro-3-nitropirydyno-2-karboksamidu (1,50 g, 8,10 mmol) w EtOAc (80 mL) uwodorniano nad 5% Pd-C (0,30 g) przy 60 psi przez 2 godz. Po usunięciu katalizatora przez sączenie, rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem, uzyskując jako pozostałość nieoczyszczony 3-amino-6-fluoropirydyno-2-karboksamid, który użyto bezpośrednio w następnym etapie. Dodano triortomrówczan etylu (60 mL) i mieszaninę następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 18 godzin intensywnie mieszając. Ochłodzoną mieszaninę rozcieńczono równą objętością eteru naftowego i uzyskany osad zebrano przez sączenie i dobrze przemyto eterem naftowym uzyskując 6-fluoro-3H-pirydo[3,2-d]pirymid-4-on (1,26 g, 84%).
'HNMR (DMSO)ó 12,72 (1H, brs), 8,31 (1H, dd, >8,6,7,7 Hz), 8,20 (1H, s), 7,66 (1H, dd, >8,6, 3,0 Hz).
4-(3-Bromoanihno)-6-fluoropirydyno[3,2-d]pirymidyna.
Zawiesinę 6-fluoro-3H-pirydo[3,2-d]pirymid-4-onu (0,20 g, 1,21 mmol) w POC13 (30 mL) ogrzewano w temperaturze wrzenia mieszając do uzyskania jednorodności (2 godz), a następnie przez dalszą 1 godz. Nadmiar POC13 usunięto pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość podzielono między CH2C12 a nasycony wodny Na2CO3. Obróbka części organicznej dała nieoczyszczoną4-chloro-6-fluoropirydo[3,2-d]pirymidynę (100%) jako nietrwałą białą substancję stałą którą użyto bezpośrednio w następnym etapie.
Roztwór 4-chloro-6-fluoropirydo[3,2-d]pirymidyny (0,20 g, 1,1 mmol) i 3-bromoaniliny (0,12 mL, 2,18 mmol) w propan-2-olu (20 mL) zawierający stęż. HC1 (1 kropla) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 15 mm, następnie ochłodzono, wlano do wody i wyekstrahowano z EtOAc. Ekstrakt poddano obróbce i pozostałość poddano chromatografu na żelu krzemionkowym, wymywając układem EtOAc/eter naftowy (1:2) i uzyskując po usunięciu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem 4-(3-bromoanilino)-6-fluoropirydo[3,2-d]pirymidynę (0,18 g, 52%).
'HNMR (CDC13)δ 8,82 (1H, s), 8,65 (1H, brs), 8,31 (1H, t, >7,4 Hz), 8,27 (1H, brs), 7,77 (1H, m) 7,41 (1H, dd, >8,9, 2,2 Hz), 7,29 (2H, brs).
Przykład 5
4-(3-Bromoanilino)-6-chloropirydo[3,2-d]pirymidyno-6-chloro-3-nitronikotynamid.
179 132
Roztwór 6-chloro-3-nitropikolinonitrylu (1,00 g, 5,45 mmol) w 90% H2SO4 (15 mL) ogrzewano w 70°C przez 3,5 godz, a następnie wlano do wody lodowej. Mieszaninę wyekstrahowano czterokrotnie z EtOAc i połączone ekstrakty poddano obróbce uzyskując 6-chloro-3-nitropikolinamid (0,80 g, 73%).
Ή NMR (DMSO)Ó 8,55 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,31,8,04 (1H, 1H, 2 brs), 7,93 (1H, d, J=8,5 Hz).
6-Chloro-3H-pirydo[3,2-d]pirymidyn-4-on.
Roztwór 6-chloro-3-nitropikolinamidu (0,30 g, 1,49 mmol) w EtOAc (30 mL) uwodorniano przy 60 psi nad 5% Pd-C (0,10 g) przez 20 min. Po usunięciu katalizatora przez sączenie roztwór zatężono do sucha uzyskując 3-amino-6-chloropikolinamid jako żółty olej, który użyto bezpośrednio w następnym etapie. Substancję rozpuszczono w tnetylortomrówczanie (30 TriL) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 18 godz. Eter naftowy (30 mL) dodano do ochłodzonego roztworu i uzyskany nieoczyszczony osad 6-chloro-3H-pirydo[3,2-d]pirymidyn4-onu (0,27 g, 99%) odsączono i osuszono w piecu próżniowym.
4-(3-bromoamlino)-6-chloropirydo[3,2-d]pirymidyna.
Zawiesinę powyższego chinazolonu (0,20 g, 1,10 mmol) w POC13 (30 mL) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godz, a następnie zatężono do sucha pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono między CH2C12 i nasycony roztwór NaHCO31 część organicznąpoddano obróbce uzyskując 4,6-dichloropirydo[3,2-d]pirymidynę (0,16 g, 73%) jako żółtawo-brązową substancję stałą która użyto bezpośrednio w następnym etapie. Nieoczyszczony roztwór dichloropirydopirymidyny (0,16 g, 0,80 mmol) i 3-bromoaniliny (0,17 mL, 1,60 mmol) w propan-2-olu (25 mL) zawierający ślad stęż. HC1 ogrzewano w 50°C przez 30 min. Ochłodzoną mieszaninę wlano do nasyconego roztworu NaHCO31 wyekstrahowano z EtOAc, a ekstrakt poddano obróbce i chromatografii na żelu krzemionkowym. Wymywanie układem EtOAc/eter naftowy (1:4) dało 3-bromoanilinę, podczas gdy układem EtOAc/eter naftowy (1:1) wymyło 4-(3-bromoamhno)-6-chloropirydo[3,2-d]pirymidynę (0,17 g, 63%).
Ή NMR(CDC13)Ó8,9O (1H, brs), 8,84 (1H, s), 8,30 (1H, dd, J=2,l, 2,0 Hz), 8,17 (lH,d, J=8,8 Hz), 7,82-7,78 (1H, m) 7,73 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,32-7,29, (2H, m).
Przykład 6
4-(3-Bromoanilino)-6-aminopirydo[3,2-d]pirymidyna
Reakcja 4-(3-bromoanihno)-6-fluoropirydo[3,2-d]pirymidyny (0,12 g, 0,38 mmol) (opisane w poprzedniej części eksperymentalnej) z nasyconym roztworem amoniaku w etanolu w naczyniu ciśnieniowym w 100°C przez 18 godz. dała 6-amino-4-(3-bromoanilino)pirydo[3,2-d]pirymidynę (87 mg, 72%).
'HNMR (CDC13)ó 8,76 (1H, brs), 8,64 (1H, s), 8,23 (lH,brs), 7,93 (1H, d, J=9,0Hz),7,81 (1H, dt, Jd=7,7 Hz, Jt=l,8 Hz), 7,28-7,22 (2H, m), 7,00 (1H, d, J=9,0 Hz), 4,90 (2H, brs).
Przykład 7
4-(3-Bromoanilino)-6-metylaminopirydo[3,2-d]pirymidyna
Reakcja 4-(3-bromoanilino)-6-fluoropirydo[3,2-d]pirymidyny (50 mg, 0,16 mmol) (opisane w poprzedniej części eksperymentalnej) z chlorowodorkiem metylaminy (32 mg, 0,47 mmol) i tnetylammą(70 pL, 0,55 mmol) w etanolu (10 mL) w naczyniu ciśnieniowym w 100°C przez 18 godz. dała 6-metylamino-4-(3-bromoanilino)pirydo[3,2-d]pirymidynę (43 mg, 81%).
'HNMR (CDC13) δ 8,81 (1H, brs), 8,61 (1H, s), 8,19 (1H, t, J=1,8 Hz), 7,86 (1H, d, J=9,1 Hz), 7,83 (1H, dt, Jd=7,7 Hz, Jt=l,8 Hz), 7,28-7,21 (2H, m), 6,92 (1H, d, J=9,l Hz), 4,97 (1H, q, J=5,0 Hz), 3,13 (3H, d, J=5,0 Hz).
Przykład 8
4-(3-Bromoanilino)-6-dimetylaminopirydo[3,2-d]pirymidyna.
Mieszaninę 4-(3-bromoanilino)-6-fluoropirydo[3,2-d]pirymidyny (0,15 g, 0,47 mmol) (opisane w poprzedniej części eksperymentalnej), chlorowodorku dimetylaminy (0,11 g, 1,41 mmol) i trietylaminy (0,23 mL, 1,64 mmol) w EtOH (15 mL) ogrzewano w naczyniu ciśnieniowym w 100°C przez 18 godz. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem, i pozostałość podzie
179 132 łono między EtOAc i wodę. Fazę organiczną poddano obróbce i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym. Wymywanie układem EtOAc/eter naftowy (1:1) dało przedgony, podczas gdy EtOAc wymyło 4-(3-bromoanilino)-6-dimetylaminopirydo[3,2-d]pirymidynę (0,14 g, 86%).
Ή NMR (CDC13) δ 8,72 (1H, brs), 8,56 (1H, s), 8,17 (1H, t, J= 1,9 Hz), 7,85 (1H, d, >9,3 Hz), 7,77 (1H, dt, Jd=7,5 Hz, Jt= 1,9 Hz), 7,27-7,18 (2H, m), 7,08 (1H, d, J=9,3 Hz), 3,21 (6H, 5).
Przykład 9
4-(3-Bromoamlino)-6-metoksypirydo[3,2-d]pirymidyna
4-(3-Bromoanilino)-6-fluoropirydo[3,2-d]pirymidynę (opisane w poprzedniej części eksperymentalnej) (0, lig, 0,34 mmol) dodano do roztworu NaOMe (wytworzony przez dodanie metalicznego Na (31 mg, 1,38 mmol) do suchego MeOH (15 mL). Po ogrzewaniu w naczyniu ciśnieniowym w 90°C przez 3 godz, roztwór zatężono do sucha i pozostałość podzielono między EtOAc i wodę. Obróbka części organicznej dała 4-(3-bromofenylo) amino-6-metoksypirydo[3,2-d]pirymidynę (92 mg, 82%).
Ή NMR (CDC13) δ 8,73 (1H, s), 8,66 (1H, brs), 8,18 (1H, m), 8,05 (1H, d, >8,9 Hz), 7,83-7,80 (1H, m), 7,30-7,24 (2H, m), 7,23 (1H, d, >8,9 Hz), 4,12 (3H, s).
Przykład 10
4-Anilinopirydo[4,3-d]pirymidyna
4-(N-t-Butoksykarbonylamino)pirydyna.
Do mieszaniny 4-aminopirydyny (2 g, 21,24 mmol), wodorotlenku potasu (3,57 g, 63,72 mmol), wody (10%) 1 2-metyl-2-propanolu (4 mL) chłodzonej lodem, dodano di-tbutyl-diwęglan (6,95 g, 31,87 mmol). Uzyskany dwufazowy roztwór mieszano w 25°C przez 1 tydzień, następnie dodano wodę (20 mL). Roztwór wyekstrahowano 1 x CH2C12 i 2X EtOAc. Warstwę organiczną osuszono (MgSO4) i zatężono pod obniżonym ciśnieniem uzyskując 4-(N-t-butoksykarbonylamino)pirydynę (4,08 g, 99%).
'HNMR(DMSO)69,84 (1H, s), 8,35 (2H, d, >6 Hz), 7,44 (2H, d, >7 Hz), 1,49 (9H, s).
Kwas 4-(N-t-butoksykarbonylamino)n i kotynowy.
n-Butylolit (2,18 M, 24 mL, 52,51 mmol) dodawano powoli do roztworu 4-(N-t-butoksykarbonylamino)-pirydyny (4,08 g, 21 mmol) w THF (50 mL) mieszanego w atmosferze N2 w -78°C. Roztwór pozostawiono do ogrzania do 0°C, mieszano przez 3 godz., następnie ochłodzono ponownie do -78°C i wlano do eteru (100 mL) zawierającego suchy lód. Roztwór ogrzano do temperatury pokojowej stale mieszając. Dodano wodę i mieszaninę zneutralizowano kwasem octowym. Uzyskane ciało stałe zebrano przez sączenie pod próżnią i osuszono w piecu próżniowym uzyskując kwas 4-(N-t-butoksykarbonylamino)nikotynowy (2,72 g, 54%) jako brązową substancję stałą.
Ή NMR (DMSO) δ 11,75 (1H, brs), 8,95 (1H, s), 8,50 (1H, d, >6,0 Hz), 8,20 (1H, d, >6,0 Hz), 1,49 (9H, s).
Kwas 4-aminonikotynowy.
Mieszaninę kwasu 4-(N-t-butoksykarbonylamino)nikotynowego (2,72 g, 11,4 mmol), TFA (10 mL) i CH2C12 (20 mL) mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godz. Składniki lotne usunięto pod obniżonym ciśnieniem 1 uzyskany nieoczyszczony kwas 4-ammomkotynowy użyto bezpośrednio w następnej reakcji.
3H-Pirydo[4,3-d]pirymidyn-4-on.
Nieoczyszczony kwas 4-ammonikotynowy (2,72 g, 11,4 mmol) w formamidzie (20 mL) ogrzewano do 170°C przez 12 godz. Składniki lotne oddestylowano pod obniżonym ciśnieniem (0,8 mmHg). Pozostałą substancję stałą następnie oczyszczono na średmociśniemowej kolumnie z żelem krzemionkowym, wymywając 10% MeOH w CHC13 uzyskując 3H-pirydo[4,3-d]pirymidyn-4-on (780 mg, 47%) jako białawożółtą substancję stałą.
'HNMR(DMSO)6 12,64 (1H, brs), 9,28 (1H, s), 8,83 (1H, d, >5,5 Hz), 8,30 (1H, s), 7,58 (1H, d, >5,8 Hz).
3H-Pirydo[4,3-d]pirymidyno-4-tion.
179 132
Pięciosiarczek fosforu (2,59 g, 5,83 mmol) dodano do roztworu 3H-pirydo[4,3-d]pirymidyn-4-onu (780 mg, 5,3 mmol) w pirydynie (5 mL). Mieszaninę przez 5 godz. ogrzewano w temperaturze wrzenia. Po ochłodzeniu utworzył się osad i ciecz nad osadem zdekantowano. Substancję stałą przeprowadzono w stan zawiesiny w wodzie (20 mL), a następnie odsączono uzyskując 3H-pirydo[4,3-d]pirymidyn-4-tion (676 mg, 78%) jako czarną substancję stałą.
Ή NMR δ 14,53 (1H, brs), 9,65 (1H, s), 8,84 (1H, d, >7.0 Hz), 8,32 (1H, s), 7,64 (1H, d, >8,0 Hz).
4-metylotiopirydo[4,3-d]pirymidyna.
Mieszaninę 3H-pirydo[4,3-d]pirymidyn-4-tionu (676 mg, 4,14 mmol), trietylaminę (1,4 mL, 10,31 mmol), DMSO (4 mL) i jodometanu (0,48 mL, 7,72 mmol) mieszano przez 12 godz w atmosferze N2 w 25°C. Mieszaninę wlano do wody i wyekstrahowano z EtOAc. Ekstrakty organiczne osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem uzyskując 4-metylotiopirydo[4,3-d]pirymidynę (1,15 g, quant.) jako brunatną substancję stałą.
Ή NMR (DMSO) δ 9,52 (1H, s), 9,16 (1H, s), 8,95 (1H, d, >6 Hz), 7,86 (1H, d, >8 Hz), 2,75 (1H, s).
4-Anilinopirydo[4,3-d]pirymidyna.
Mieszaninę 4-metylotiopirydo[4,3-d]pirymidyny (174 mg, 0,97 mmol) i aniliny (186,2 mg, 1,99 mmol) w EtOH (2 mL) ogrzewano w temperaturze wrzenia w atmosferze N2 przez 12 h. Ochłodzenie do 0°C spowodowało utworzenie substancji stałej, którą odsączono uzyskując 4-anihnopirydo-[4,3-d]pirymidynę (34,5 mg, 16%).
'HNMR(DMSO)ó 10,29 (1H, brs), 9,86 (1H, s), 8,82 (1H, d, >5,8 Hz), 8,72 (1H, s), 7,85 (2H, d, >7,5 Hz), 7,66 (1H, d, >5,5 Hz), 7,45 (2H, t, >8,0 Hz), 7,23 (1H, t, >7,3 Hz).
Przykład 11
4-(3-bromoanilmo)pirydo[4,3-d]pirymidyna
Mieszaninę 4-metylotiopirydo[4,3-d]pirymidyny (171 mg, 0,96 mmol), (patrz poprzednia część eksperymentalna) i 3-bromoaniliny (1 mL) ogrzewano do 100°C przez 2 godz. Po ochłodzeniu wytrącił się stały osad, który zebrano przez sączenie pod próżnią a następnie rekrystalizowano z EtOH uzyskując 4-(3-bromoamlmo)pirydo[4,3-d]pirymidynę (30 mg, 10%).
Ή NMR (DMSO) δ 10,33 (IH, s), 9,86 (1H, s), 8,84 (1H, d, >5,8 Hz), 8,79 (1H, s), 8,22 (1H, s), 7,89 (1H, d, >7,2 Hz), 7,69 (1H, d, >5,8 Hz), 7,40 (2H, dt, Jd=8,0 Hz, J =1,5 Hz).
Przykład 12
4-(3-Bromoanilino)-7-fluoropirydo[4,3-d]pirymidyna
3-Cyjano-4,6-diaminopirydyna.
Nieoczyszczona 2-bromo-3-cyjano-4,6-diaminopirydynę (W.J. Middleton, Opis patentowy USA 2,790,806 (Apnl 30,1957), Du Pont; Chem. Abstr. 51 :P 14829 (1957), patrz też następna część eksperymentalna) (15,1 g, 0,071 mol) uwodorniono w THF/MeOH (200 mL, 2Ί) zawierającym KO Ac (7,0 g, 0,071 mole) i 5% Pd/C (4 g) przy 55 p.s.i. i 20°C przez 7 dni. Sączenie przez celit, przemycie THF/MeOH i usunięcie rozpuszczalnika dało substancję stałą którą rozpuszczono w rozcieńczonym HC1 i wodzie. Ustawienie pH roztworu na 10 (stęż. NaOH) i ochłodzenie dało 3-cyjano-4,6-diaminopirydyne (6,58 g, 69%) jako żółtą substancję stałą t. topn. 197-198°C (Metzger, R.; Oberdorfer, gentlemen.; Schwager, C.; Thielecke, W.; Boldt, P. Liebigs Ann. Chem. 1980, 946-953 odnotował t. topn. (benzen) 205°C). Ekstrakcja pozostałej cieczy sklarowanej z EtOAc (4 x 200 mL) dała dalszy produkt (2,12 g, 22%}.
Ή NMR (DMSO) δ 7,91 (1H, s), 6,26, 6,24 (2H, 2H, brs), 5,63 (1H, s). '
4,6-Diamino-3-pirydylkarboksamid.
3-Cyjano-4,6-diaminopirydynę (4,30 g, 0,032 mole) dodano do 90% H2SO4 (25 mL), następnie mieszano w 60-70°C przez 3 godz. Uzyskany roztwór dodano do zimnego stęż. NaOH (40%) uzyskując mieszaninę 4,6-diamino-3-pirydylkarboksamidu i soli nieorganicznych. Analitycznie czystą próbkę otrzymano przez zastosowanie chromatografii na tlenku glinu (10-50% MeOH/CHCl3) uzyskując bladożółtą substancję stałą
ΉNMR (DMSO)δ 8,15 (1H, s), 6,91 (2H,brs), 7,7-6,3 (2H,brm), 5,78 (2H,brs), 5,56 (1H, s).
179 132
7-Amino-4-okso-3H-pirydo[4,3-d]pirymidyna.
Nieoczyszczony 4,6-diamino-3-pirydylkarboksamid (9,2 g) ogrzewano w oczyszczonym (EtO)3CH (destylowany z Na, 60 mL) w 170°C przez 1,5 dnia. Po usunięciu rozpuszczalnika, pozostałość rozpuszczono w gorącym 2 M NaOH, przesączono, zneutralizowano (stęż. HC1) i ochłodzono uzyskując 7-amino-4-okso-3H-pirydo[4,3-d]pirymidynę (3,57 g, 69% z nitrylu) jako jasnobrązową substancję stałą.
,HNMR(DMSO)Ó 11,79 (1H, brs), 8,74 (1H, s), 7,97 (1H, s), 6,76 (2H, brs), 6,38 (1H, s).
7-Fluoro-4-okso-3H-pirydo[4,3-d]pirymidyna.
Roztwór 7-amino-4-okso-3H-pirydo[4,3-d]pirymidyny (1,00 g, 6,17 mmol) w 60% HBF4 (25 mL) w 0°C poddano działaniu stałego NaNO2 (0,85 g, 12,3 mmol, dodawano porcjami przez 2 godz), i następnie mieszano w 0°C przez dalszą 1 godz. i w 20°C przez 30 mm. Uzyskaną mieszaninę ochłodzono lodem, zneutralizowano nasyconym wodnym Na2CO3 i wyekstrahowano z EtOAc (4 x 100 mL). Ekstrakt przemyto wodą, a następnie przesączono przez żel krzemionkowym (EtOAc) uzyskując 7-fluoro-4-okso-3H-pirydo[4,3-d]pirymidynę (0,48 g, 47%) jako kremową substancję stałą.
Ή NMR (DMSO) δ 12,69 (1H, brs), 9,01 (1H, s), 8,31 (1H, s), 7,34 (1H, s).
4-(3-Bromoanilino)-7-fluoropirydo[4,3-d]pirymidyna. Zawiesinę 7-fluoro-4-okso-3H-pirydo[4,3-d]pirymidyny (0,23 g, 1,39 mmol) w POC13 (10 mL) mieszano w temperaturze wrzenia przez 3,5 godz. i następnie zatęźono pod próżnią. Uzyskany olej chłodzono, rozcieńczono-CH2C12 (100 mL), nasyconym wodnym Na2CO3 (40 mL) oraz lodem i mieszano w 20°C przez 2 godz. Ekstrakt CH2C12 oddzielono i fazę wodną dalej wyekstrahowano CH2C12 (2 x 100 mL), a następnie połączone ekstrakty osuszono (Na2SO4) i odsączono uzyskując nieoczyszczoną4-chloro-7-fluoropirydo[4,3-d]pirymidynę. Dodano 3-bromoanilinę (1,26 g, 7,35 mmole), chlorowodorek 3-bromoaniliny (20 mg) i suchy izopropanol (5 mL), a następnie uzyskany roztwór zatęźono pod próżniądla usunięcia CH2C121 mieszano w 20°C przez 1 godz. Po dodaniu rozcieńczonego NaHCO3 i wody, produkt wykrystalizował. Sączenie i przemywanie wodąi CH2C12 dało czystą4-(3-bromoanilino)-7-fluoropirydo[4,3-d]pirymidynę (297 mg, 67%) jako kremową substancję stałą.
Ή NMR (DMSO) δ 10,38 (1H, brs), 9,59 (1H, s), 8,72 (1H, s), 8,17 (1H, s), 7,85 (1H, m), 7,38 (3H, m).
Przykład 13
7-Amino-4-anilinopirydo[4,3-d]pirymidyna
4,6-Diamino-2-bromo-3-cyjanopirydyna. Do mieszaniny malononitrylu (16,3 g, 0,247 mol) i toluenu (400 mL) w 0°C wprowadzano przez 2 godz. gazowy HBr. Utworzył się jasnożółty osad. Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzewano w 100°C przez 2 godz. przy znacznym wydzielaniu gazu. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, żółtą substancje stałą wyodrębniono przez sączenie pod próżnią przemyto toluenem i osuszono na powietrzu. Substancję stałą (25,96 g) zmieszano z wodą (500 mL) i pH zawiesiny doprowadzono do 9-10 przy użyciu NH4OH (stęż. 15 mL). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1 godz., mieszaninę odsączono. Rekrystalizacja z EtOH dała żółtą substancję stałą. Po suszeniu w 60°C w piecu próżniowym, otrzymano 4,6-diamino-2-bromo-3-cyjanopirydyną(12,95 g, 49%).
Ή NMR (DMSO) δ 6,67 (2H, brs), 6,55 (2H, brs), 5,59 (1H, s).
Octan 2,4-diamino-5-cyjanopirydyniowy.
4,6-Diamino-2-bromo-3-cyjanopirydynę (12,77 g, 60 mmol) uwodorniono w THF/MeOH (240 mL, 2:1) zawierającym KO Ac (5,9 g, 60 mmol) i 20% Pd/C (0,5 g) prze 18 psi w 25°C przez 4 godz. Mieszaninę przesączono przez celit i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując substancję stałą (11,15 g), którą mieszano z THF (100 mL) w temperaturze pokojowej przez 20 min. Mieszaninę powtórnie przesączono i przesącz odparowano do suchości uzyskując żądany produkt. Po osuszeniu w piecu próżniowym, octan 2,4-diamino-5-cyjanopirydymowy (10,65 g, 92%) zebrano jako żółtą substancję stałą.
Ή NMR (DMSO) δ 7,90 (1H, s), 6,26 (4H, brs), 5,62 (1H, s), 1,90 (3H, s).
7-Amino-4-tiono-3H-pirydo[4,3-d]pirymidyna.
Mieszaninę octanu 2,4-diamino-5-cyjanopirydyniowego (0,199 g, 1,0 mmol), ortomrówczanu trietylu (1,95 mL) i Ac2O (1,95 mL) ogrzewano w temperaturze wrzenia w atmosferze N2 mieszając przez 3 godz. Rozpuszczalnik następnie usunięto i pozostałość rozpuszczono w MeOH (10 mL) zawierającym NaOMe (0,81 g, 15 mmol). H2S przepuszczano przez ~5 mm przez mieszaninę, którą następnie przez noc ogrzewano w temperaturze wrzenia. Po usunięciu rozpuszczalnika, pozostałość rozpuszczono w gorącej wodzie i gotowano z węglem drzewnym. Po przesączeniu, jeszcze gorący przesącz zobojętniono kwasem octowym, by wytworzyć żółtą substancję stałą. Po ochłodzeniu, substancję stałą zebrano przez sączenie pod próżnią i osuszono przez noc w piecu próżniowym. 7-Ammo-4-tiono-3H-pirydo[4,3-d]pirymidynę (84 mg, 51%) wyodrębniono jako jasnożółtą substancję stałą.
Ή NMR (DMSO) δ 9,82 (1H, s), 9,34 (1H, s), 8,37 (1H, s), 7,80 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,38 (2H, t, >7,5 Hz), 7,12 (1H, t, >7,5 Hz), 6,61 (2H, brs), 6,43 (1H, s).
7-Amino-4-metylotiopirydo[4,3-d]pirymidyna.
NEt3 (6 mL, 43 mmol) dodano do roztworu 7-amino-4-tiono-3H-pirydo[4,3-d]pirymidyny (0,77 g, 4,3 mmol) w DMSO (7 mL) mieszanego w atmosferze N2 w 25°C. Po mieszaniu obydwu faz przez 20 min, dodano Meł (0,26 mL, 4,2 mmol). Po 2 godz., mieszaninę reakcyjną wlano do poddawanej mieszaniu wody lodowej. Osad utworzył się natychmiast. Po dalszym chłodzeniu w 0°C, substancję stałą zebrano przez sączenie pod próżnią i osuszono w piecu próżniowym uzyskując 7-amino-4-metylotiopirydo[4,3-d]pirymidynę (0,564 g, 68%).
Ή NMR (DMSO) δ 8,98 (1H, s), 8,71 (1H, s), 6,94 (2H, brs), 6,49 (1H, s), 2,63 (3H, s). 7-Amino-4-anilinopirydo[4,3-d]pirymidyna.
Mieszaninę 7-amino-4-metylotiopirydo[4,3-d]pirymidyny (0,136 g, 0,7 mmol) i aniliny (0,5 mL, 5,5 mmol) ogrzewano w temperaturze wrzenia w atmosferze N2 w 180°C przez 2 godz. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 25°C dla wytrącenia osadu. Substancję stałą zebrano przez sączenie pod próżniąi rekrystalizowano z izopropanolu i osuszono w piecu próżniowym przez noc. 7-Amino-4-anilinopirydo[4,3-d]pirymidynę (84 mg, 51 %) wyodrębniono jako jasnożółtą substancję stałą.
Ή NMR (DMSO) δ 9,82 (1H, s), 9,34 (1H, s), 8,37 (1H, s), 7,80 (2H, d, >7,5 Hz), 7,38 (2H, t, >7,5 Hz), 7,12 (1H, t, >7,5 Hz), 6,61 (2H, brs), 6,43 (1H, s).
Przykład 14
7-Amino-4-(3-hydroksyanilino)pirydo[4,3-d]pirymidyna
Mieszaninę 7-amino-4-metylotiopirydo[4,3-djpirymidyny (299 mg, 1,56 mmole) 3-aminofenolu (1,60 g, 14,7 mmole) mieszano w 160°C przez 15 min. Uzyskany produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (9% MeOH/CH2Cl3) uzyskując 7-amino-4-(3-hydroksyanilino)pirydo[4,3-d]pirymidynę (108 mg, 18%) jako bladppomarańczową substancję stałą.
Ή NMR (DMSO) δ 9,69 (1H, brs), 9,44 (1H, brs), 9,33 (1H, s), 8,38 (1H, s), 7,37 (1H, t. >2,1 Hz), 7,21 (1H, brd, >8,4 Hz), 7,14 (1H, t, >8,0 Hz), 6,59 (2H, brs), 6,53 (1H, ddd, >7,9, 2,2, 0,8 Hz), 6,43 (1H, s).
Przykład 15
7-Amino-4-(3-metoksyanilino)pirydo[4,3-d]pirymidyna
Mieszaninę 7-amino-4-metylotiopirydo[4,3-a]pirymidyny (226 mg, 1,18 mmol) (opisane w poprzedniej części eksperymentalnej) i m-anizydyny (1,00 mL, 8,90 mmol) mieszano w atmosferze N2 w 190°C przez 1,5 godz. Uzyskany produkt poddano chromatografu na żelu krzemionkowym (5-7% EtOH/EtOAc) uzyskując 7-amino-4-(3-metoksyanilino)pirydo[4,3-d]pirymidynę (136 mg, 43%) jako jasnobrązową substancję stałą.
‘HNMR(DMSO)δ9,78 (lH,brs), 9,34 (1H, s), 8,40 (1H, s), 7,50 (1H, brs), 7,44 (1H, d, >8,0 Hz), 7,28 (1H, t, >8,2 Hz), 6,71 (1H, dd, >8,2, 2,3 Hz), 6,61 (2H, brs), 6,45 (1H, s), 3,77 (3H, s).
Przykład 16
7-Amino-4-(2-metoksyanilino)pirydo[4,3-d]pirymidyna
179 132
Mieszaninę 7-amino-4-metylotiopirydo[4,3-d]pirymidyny (227 mg, 1,18 mmole) i o-anizydyny (1,00 mL, 8,87 mmol) mieszano w atmosferze N2 w 180°C przez 2,5 godz. Uzyskany produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (5% EtOHIEtOAc) uzyskując 7-amino-4-(2-metoksyanilino)pirydo[4,3-d]pirymidynę (147 mg, 47%) jako żółtą substancję stałą.
>H NMR (DMSO) δ9,44 (1H, brs), 9,25 (1H, s), 8,22 (1H, s), 7,54 (1H, dd, >7,7, 1,4 Hz), 7,24 (1H, ddd, >8,1, 7,4, 1,5 Hz), 7,10 (1H, dd, >8,2, 1,2 Hz), 6,98 (1H, dt, Jd=l,3 Hz, Jt=7,5 Hz), 6,52 (2H, brs), 6,41 (1H, s), 3,79 (3H, s).
Przykład 17
7-Amino-4-(3-aminoanilino)pirydo[4,3-d]pirymidyna
Mieszaninę 7-amino-4-metyltiopirydo[4,3-d]pirymidyny (307 mg, 1,60 mmol) (opisano w poprzedniej części eksperymentalnej) i 3-nitroaniliny (2,00 g, 14,5 mmol) mieszano w 200°C przez 1,5 godz. i nieoczyszczony produkt przeprowadzono w stan zawiesiny w MeOH/THF (4:1, 250 mL) i uwodorniano nad 50% Pd/C (2 g) przy 60 psi w 20° przez 24 godz. Roztwór przesączono przez celit, starannie przemywając (gorącym MeOH), a następnie zaabsorbowano na tlenku glinu i poddano chromatografii na tlenku glinu (4-8% EtOH/CHCl3) uzyskując 7-amino-4-(3-aminoanilino)pirydo[4,3-d]pirymidynę(66mg, 16%) jako zieloną substancję stałą.
Ή NMR (DMSO) δ 9,57 (1H, brs), 9,30 (1H, s), 8,33 (1H, s), 7,04 (1H, t, >2,0 Hz), 6,99 (1H, t, >8,0 Hz), 6,88 (1H, brd, >8,0 Hz), 6,55 (2H, brs), 6,40 (1H, s), 6,34 (1H, dd, >7,9, 1,3 Hz), 5,10 (2H, brs).
Przykład 18
7-Amino-4-(4-aminoanihno)pirydo[4,3-d]pirymidyna
7-Ammo-4-(4-acetamidoamhno)pirydo[4,3-d]pirymidyna.
Mieszaninę 7-amino-4-metyltiopirydo[4,3-d]pirymidyny (138 mg, 0,72 mmol) i 4-aminoacetanihdu (1,50 g, 10,0 mmol) mieszano w atmosferze N2 w 200°C przez 1 godz. Uzyskany produkt poddano chromatografii na tlenku glinu (8-10% MeOH/CH2Cl2) uzyskując 7-amino-4-(4-acetamidoanilino)pirydo[4,3-d]pirymidynę (110 mg, 52%) jako bladożółtą substancję stałą.
Ή NMR (DMSO) δ 9,94, 9,79 (1H, 1H, 2 brs), 9,31 (IH, s), 8,34 (1H, s), 7,69 (2H, d, >8,9 Hz), 7,57 (2H, d, >8,9 Hz), 6,57 (2H, brs), 6,43 (1H, s), 2,05 (3H, s).
7-Amino-4-(4-aminoanilino)pirydo[4,3-d]pirymidyna.
Roztwór 7-amino-4-(4-acetamidoanilino)pirydo[4,3-d]pirymidyny (0,30 g, 1,02 mmol) w wodnym NaOH (2 M, 10 mL) i MeOH (10 mL) mieszano w 100°C przez 7 godz. Uzyskany produkt poddano chromatografii na tlenku glinu (3-4% EtOH/CHCl3) uzyskując 7-amino-4-(4-aminoanilino)pirydo[4,3-d]pirymidynę (86 mg, 33%) jako pomarańczową substancję stałą.
Ή NMR (DMSO) δ 9,58 (1H, brs), 9,24 (1H, s), 8,25 (1H, s), 7,31 (2H, d, >8,6 Hz), 6,58 (2H, d, >8,6 Hz), 6,48 (2H, brs), 6,39 (1H, s), 5,00 (2H, brs).
Przykład 19
7-Amino-4-(3-dimetylaminoanilino)pirydo[4,3-d]pirymidyna
Mieszaninę 7-amino-4-metylotiopirydo[4,3-d]pirymidyny (245 mg, 1,28 mmol) (opisane w poprzedniej części eksperymentalnej) i N,N-dimetyl-l,3-fenylenediaminy (1,60 g, 11,8 mmol) mieszano w atmosferze N2 w 190°C przez 1 godz., i uzyskany produkt poddano chromatografii (dwukrotnie) na tlenku glinu (3% EtOH/CHCl3) uzyskując 7-amino-4-(3-dimetylaminoanilino)pirydo[4,3-d]pirymidynę (113 mg, 32%) jako bladożółtą substancję stałą.
Ή NMR (DMSO) 6 9,66 (1H, brs), 9,33 (1H, s), 8,36 (1H, s), 7,22 (1H, brd, >7,8 Hz), 7,16 (2H, m), 6,57 (2H, brs), 6,51 (1H, ddd, >8,0, 2,3, 1,2 Hz), 6,42 (1H, s), 2,91 (6H, 5).
Przykład 20 '
7-Amino-4-(4-dimetylaminoanihno)pirydo[4,3-d]pirymidyna
Mieszaninę 7-amino-4-metylotiopirydo[4,3-d]pirymidynę (256 mg, 1,33 mmol) i N,N-dimetylo-1,4-fenylenodiaminę (1,95 g, 14,4 mmole) mieszano w atmosferze N2 w 190°C przez 20 min. Uzyskany produkt poddano chromatografii na tlenku glinu (3-7% EtOH/CHCl3) uzyskując
179 132
7-amino-4-(4-dimetylaminoanilino)pirydo[4,3-d]pirymidynę (198 mg, 53%) jako pomarańczową substancję stałą. .
Ή NMR (DMSO) δ 9,67 (1H, brs), 9,27 (1H, s), 8,27 (1H, s), 7,51 (2H, d, >8,9 Hz), 6,75 (2H, d, >8,9 Hz), 6,51 (2H, brs), 6,39 (1H, s), 2,89 (6H, 5).
Przykład 21
7-Amino-4-(2-nitroanilino)pirydo [4,3 -d]pirymidyna
Mieszaninę 7-amino-4-metylotiopirydo[4,3-d]pirymidyny (220 mg, 1,15 mmol) 12-nitroaniliny (2,00 g, 14,5 mmole) ogrzewano do 100°C, a następnie nadmiar suchego gazowego HC1 dodano do gorącego i poddawanego mieszaniu roztworu i mieszaninę mieszano w 160°C przez 20 min. Uzyskany produkt zneutralizowano nadmiarem NaHCO3, rozpuszczono w MeOH/CHCl3, osuszono żelem krzemionkowym i poddano chromatografu na żelu krzemionkowym (2-4% MeOH/CH2Cl2) uzyskując 7-amino-4-(2-nitroanilino)pirydo[4,3-d]pirymidyny (108 mg, 33%) jako żółtobrunatną substancję stałą.
Ή NMR (DMSO) δ 10,40 (1H, brs), 9,24 (1H, brs), 8,20 (1H, brs), 8,12 (1H, brs), 8,01 (2H, brs), 7,75 (1H, brs), 6,70 (2H, brs), 6,43 (1H, brs).
Przykład 22
7-Amino-4-(3-aminoanilino)pirydo[4,3-d]pirymidyna
Mieszaninę 7-amino-4-metyłotiopirydo[4,3-d]pirymidyny (127 mg, 0,66 mol) (opisane w poprzedniej części eksperymentalnej) i 3-nitroaniliny (1,70 g, 12,3 mmol) mieszano w atmosferze N, w 200°C przez 1,5 godz. Uzyskany produkt poddano chromatografu na tlenku glinu (5-20% EtOH/CHCl3) uzyskując 7-ammo-4-(3-nitroamlino)pirydo[4,3-d]pirymidynę (81 mg, 39%) jako brunatną substancję stałą.
'HNMR(DMSO)510,17 (1H, brs), 9,37 (1H, s), 8,87 (1H, brs), 8,48 (1H, s), 8,33 (lH,brd, >7,5 Hz), 7,95 (1H, ddd, >8,2,2,1,1,0 Hz), 7,67 (1H, t, >8,2 Hz), 6,70 (2H, brs), 6,47 (1H, s).
Przykład 23
7-Amino-4-(3-fluoroanilino)pirydo[4,3-d]pirymidyna
Mieszaninę 7-amino-4-metylotiopuydo[4,3-d]pirymidyny (215 mg, 1,12 mmol) i 3-fluoroanihny (1,16 g, 10,4 mmol) mieszano w 160°C przez 3 0 mm. Uzyskany produkt poddano chromatografu na żelu krzemionkowym (6-7% MeOH/CH2Cl2) uzyskując 7-amino-4-(3-fluoroamlino)pirydo[4,3-d]pirymidynę (185 mg, 65%) jako białą substancję stałą.
Ή NMR (DMSO) δ 9,94 (1H, brs), 9,36 (1H, s), 8,46 (1H, s), 7,91 (1H, brd, >11,9 Hz), 7,63 (1H, brd, >8,1 Hz), 7,41 (1H, dd, >15,7,7,7 Hz), 6,93 (1H, dt, Jt=8,5 Hz, Jd=2,4 Hz), 6,68 (2H, brs), 6,38 (1H, s).
Przykład 24
7-Amino-4-(3-chloroanilmo)pirydo[4,3-d]pirymidyna
Mieszaninę 7-amino-4-metylotiopirydo[4,3-d]pirymidyny (208 mg, 1,08 mmol) i 3-chloroaniliny (1,21 g, 9,48 mmol) mieszano w 150°C przez 20 min. Uzyskany produkt poddano chromatografii na tlenku glinu (5-10% MeOH/CH2Cl2) uzyskując 7-amino-4-(3-chloroanilino)pirydo[4,3-d]pirymidynę (177 mg, 60%) jako białą substancję stałą.
Ή NMR (DMSO) δ 9,92 (lH,brs), 9,35 (1H, s), 8,45 (1H, s), 8,08 (lH,brs), 7,79 (1H, brd, >8,0 Hz), 7,40 (1H, t, >8,1 Hz), 7,16 (1H, dd, >7,9, 1,3 Hz), 6,68 (2H, brs), 6,46 (1H, s).
Przykład 25
7-amino-4-(3,4-dichloroanilino)pirydo[4,3-d]pirymidyna
Mieszaninę 7-amino-4-metylotiopirydo[4,3-d]pirymidyny (247 mg, 1,29 mmol) i 3,4-dichloroaniliny (1,50 g, 9,26 mmol) mieszano w 165°C przez 30 mm. Uzyskany produkt poddano chromatografu na żelu krzemionkowym (7-8% MeOH/CH2Cl2) uzyskując 7-armno-4-(3,4-dichloroanilino)pirydo[4,3-d]pirymidynę (252 mg, 64%) jako bladożółtą substancję stałą.
Ή NMR (DMSO) δ 9,97 (1H, brs), 9,34 (1H, s), 8,47 (1H, s), 8,29 (1H, brs), 7,86 (1H, brd, >8,6 Hz), 7,62 (1H, d, >8,8 Hz), 6,70 (2H, brs), 6,46 (1H, s).
Przykład 26
7-Ammo-4-(2-bromoanilino)pirydo[4,3-d]pirymidyna
179 132
Mieszaninę 7-amino-4-metylotiopirydo[4,3-d]pirymidyny (198 mg, 1,03 mmol) (opisane w poprzedniej części eksperymentalnej) i 2-bromoaniliny (1,00 mL, 9,18 mmol) mieszano w atmosferze N2 w 180°C przez 2,5 godz., i uzyskany produkt poddano chromatografu na tlenku glinu (1% EtOH/CHCl3) uzyskując 7-amino-4-(2-bromoanilino)pirydo[4,3-d]pirymidynę (108 mg, 33%) jako bladożółtą substancję stałą.
*H NMR (DMSO) δ 9,91 (1H, brs), 9,27 (1H, s), 8,20 (1H, s), 7,73 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,50 (1H, m), 7,44 (1H, t, J=6,9 Hz), 7,25 (1H, m), 6,59 (2H, brs), 6,42 (1H, s).
Przykład 27
7-Ammo-4-(3-bromoanilino)pirydo [4,3-d]pirymidyna
Mieszaninę 7-amino-4-metylotiopirydo[4,3-d]pirymidyny (167 mg, 0,87 mmol) (opisane w poprzedniej części eksperymentalnej) i 3-bromoamliny (0,75 mL, 7,8 mmol) mieszano w atmosferze N2 w 190°C przez 2,5 godz. i osad który pojawił się po ochłodzeniu rekrystalizowano z Pr‘OH.
Ή NMR (DMSO) δ 9,91 (1H, brs), 9,34 (1H, s), 8,45 (1H, s), 8,19 (1H, s), 7,84 (1H, d, >8,0 Hz), 7,34 (1H, t, >8,0 Hz), 7,29 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,68 (2H, brs), 6,45 (1H, s).
Przykład 28
7-Amino-4-(4-bromoanilino)pirydo[4,3-d]pirymidyna
Mieszaninę 7-amino-4-metylotiopirydo[4,3-d]pirymidyny (261 mg, 1,36 mmol) i 4-bromoaniliny (1,00 g, 5,81 mmol) mieszano w atmosferze N2 w 200°C przez 15 min. Uzyskany produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (10-15% EtOH/EtOAc) uzyskując 7-amino-4-(4-bromoanilino)pirydo[4,3-d]pirymidynę (200 mg, 46%) jako bladożółtąsubstancję stałą.
Ή NMR (DMSO)δ 9,88 (1H, brs), 9,34 (1H, s), 8,40 (1H, s), 7,83 (2H, d, >8,8 Hz), 7,55 (2H, d, >8,8 Hz), 6,64 (2H, brs), 6,44 (1H, s).
Przykład 29
7-Amino-4-(3-jodoanilino)pirydo[4,3-d]pirymidyna
Mieszaninę 7-amino-4-metylotiopirydo[4,3-d]pirymidyny (72 mg, 0,37 mmol) 13-jodoanilmy (1,25 g, 5,71 mmol) mieszano w 160°C przez 30 min. Uzyskany produkt poddano chromatografu na żelu krzemionkowym (5-7% MeOH/CH2Cl2) uzyskując 7-amino-4-(3-jodoanilino)pirydo[4,3-d]pirymidynę (83 mg, 61%) jako jasnobrunatne rozetki.
Ή NMR (DMSO) δ9,84 (1H, brs), 9,34 (1H, s), 8,44 (1H, s), 8,30 (1H, brs), 7,90 (1H, dd, >7,9, 0,8 Hz), 7,47 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,18 (1H, t, >8,0 Hz), 6,66 (2H, brs), 6,46 (1H, s).
Przykład 30
7- Amino-4-(2-tnfluorometylanilino)pirydo[4,3-d]pirymidyna
Mieszaninę 7-amino-4-metylotiopirydo[4,3-d]pirymidy (300 mg, l ,56 mmol), chlorowodorku 2-ammobenzotrifluorku (1,00 g, 5,06 mmol) i 2-aminobenzotrifluorku (2,00 g, 12,4 mmol) mieszano w 160 °C przez 10 min. Uzyskany produkt zneutralizowano nadmiarem NaHCO3. rozpuszczono w MeOH/CHCl3, osuszono żelem krzemionkowym i poddano chromatografu na żelu krzemionkowym (6-7% MeOH/CH2Cl2) uzyskując 7-amino-4-(2-trifluoro-rnetylanilino)pirydo[4,3-d]pirymidynę (194 mg, 41%) jako kremową substancje stałą t. topn. (MeOH/CHCl3/lekka frakcja ropy naftowej) 126-130T (rozkład).
'HNMR(DMSO)ó 10,60(lH,brs),9,17(lH,brs),8,13 (lH,brs),7,76,7,69 (1H, lH,m,m), 7,45 (2H, m), 6,66 (2H, brs), 6,36 (1H, s).
Przykład 31
7-Amino-4-(3-triflurometylanilino)pirydo[4,3-d]pirydyna
Mieszaninę 7-amino-4-metylotiopirydo[4,3-d]pirymidyny (234 mg, 1,22 ramol) (opisane w poprzedniej części eksperymentalnej) i 3-aminobenzotnfluorku (2,00 mL, 16,0 mmol) mieszano w atmosferze N2 w 190-200°C przez 2 godz. i uzyskany produkt następnie poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (5-10% EtOH/EtOAc), a następnie na tlenku glinu (5-7% EtOH/CHCl3) uzyskując 7-amino-4-(3-trifluorometylamlino)pirydo[4,3-d]piryrnidynę (157 mg, 42%) jako kremową substancję stałą.
179 132 lH NMR (DMSO) δ 10,04 (1H, s), 9,37 (IH, s), 8,46 (1H, s), 8,31 (1H, s), 8,19 (IH, d, >8,2 Hz), 7,62 (1H, t, J=8,0 Hz), 7,45 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,69 (2H, brs), 6,47 (1H, s).
Przykład 32
7-Amino-4-(4-tnfluorometylanilino)pirydo[4,3-d]pirymidyna
Mieszaninę 7-amino-4-metylotiopirydo[4,3-d]pirymidyny (390 mg, 2,03 mmol), chlorowodorku 4-aminobenzotrifluorku (0,40 g, 2,02 mmol) 14-aminobenzotrifluorku (1,61 g, 10,0 mmol) mieszano w 180°C przez 2 min. Uzyskany produkt zneutralizowano nadmiarem NaHCO3, rozpuszczono w MeOH/CHCl3, osuszono tlenkiem glinu i poddano chromatografii na tlenku glinu (4-7% MeOH/CH2Cl2) uzyskując 7-ammo-4-(4-trifluorometylanilino)pirydo[4,3-d]pirymidynę (390 mg, 63%) jako kremową substancję stałą. Analitycznie czysty materiał otrzymano przez dalsze zastosowanie chromatografii na żelu krzemionkowym (5% MeOH/CH2Cl2) uzyskując bladożółte igły.
Ή NMR (DMSO) δ 10,09 (1H, brs), 9,40 (1H, s), 8,48 (1H, s), 8,13 (2H, d, >8,2 Hz), 7,74 (2H, d, >8,7 Hz), 6,72 (2H, brs), 6,40 (IH, s)
Przykład 33
4-(3-Bromoanilino)-7-metylaminopirydo[4,3-d]pirymidyna
Mieszaninę 7-fluoro-4-(3-bromoanilino)pirydo[4,3-d]pirymidyny (74 mg, 0,23 mmol), trietylaminy (7 mL, 50 mmol) i chlorowodorku metylaminy (3,0 g, 44 mmol) w izopropanolu (30 mL) zawartąw stalowej bombie mieszano w 95°C (łaźnia olejowa) przez 5 godz. Uzyskaną mieszaninę zatężono pod próżnią zalkalizowano przy użyciu wodnego Na2CO3, rozcieńczono wodą i wyekstrahowano EtOAc (3 x 100 mL). Zastosowanie chromatografu do tego ekstraktu na żelu krzemionkowym (3% MeOH/CH2Cl2) dało 4-(3-bromoamlino)-7-metylaminopirydo[4,3-d]pirymidynę (50 mg, 65%) jako bladożółta substancję stałą.
Ή NMR (DMSO) δ 9,93 (IH, brs), 9,37 (IH, s), 8,47 (IH, s), 8,18 (IH, s), 7,84 (IH, d, >7,8 Hz), 7,34 (IH, t, J=7,9 Hz), 7,30 (lH,brd), >8,1 Hz), 7,19 (IH, q, >4,7 Hz), 6,35 (IH, s), 2,85 (3H, d, >4,8 Hz).
Przykład 34
4-(3-Bromoanilino)-7-dimetylaminopirydo[4,3-d]pirymidyna
Mieszaninę 7-fluoro-4-(3-bromoanilino)pirydo[4,3-d]pirymidyny (101 mg, 0,32 mmol), trietylaminy (4,4 mL, 32 mmol) i chlorowodorku dimetylaminy (2,58 g, 32 mmol) w izopropanolu (30 mL) zawarta w stalowej bombie mieszano w 100°C (łaźnia olejowa) przez 4 godz. Uzyskany roztwór zatężono pod próżnią zalkalizowano przy użyciu wodnego Na2CO31 rozcieńczono wodą uzyskując substancję stałą. Sączenie i rekrystalizacja z MeOH/CHCl3 dała 7-dimetylamino-4-(3-bromoanilino)pirydo[4,3-d]pirymidynę (102 mg, 94%) jako bladożółtą substancję stałą.
Ή NMR (DMSO) δ 9,93 (IH, brs), 9,42 (IH, s), 8,48 (IH, s), 8,19 (IH, s), 7,85 (IH, d, >7,7 Hz), 7,35 (IH, t, >7,9 Hz), 7,30 (IH, brd, >7,8 Hz), 6,53 (IH, s), 3,16 (6H( s).
Przykład 35
4-[N-(3-bromofenylo)-N-metylarnino]-7-metylaminopirydo[4,3-djpirymidyna
Mieszaninę 7-fluoro-4-(3-bromoanilino)pirydo[4,3-d]pirymidyny (100 mg, 0,31 mmole), trietylaminy (4,4 mL, 32 mmole) i chlorowodorku metylaminy (2,12 g, 32 mmole) w izopropanolu (30 mL) zawartąw stalowej bombie mieszano w 100°C (łaźnia olejowa) przez 5 h. Uzyskaną mieszaninę zatężono pod próżnią zalkalizowano przy użyciu wodnego Na2CO3, rozcieńczono wodąi wyekstrahowano z EtOAc (3 x 100 mL). Zastosowanie chromatografii do tego ekstraktu na żelu krzemionkowym (1-2% MeOH/CH2Cl2) dało 4-(N-(3-bromofenylo)-N-metyIamino)-7-metyIaminopirydo[4,3-d]pirymidynę (23 mg, 21%) jako bladożółtą substancję stałą.
ΉNMR(DMSO)δ8,14 (IH, s), 7,79 (IH, s), 7,30 (IH, t, >8,0 Hz), 7,20 (IH, ddd, >7,9, 1,8, 0,8 Hz); 7,03 (IH, brq, >4,9 Hz), 7,01 (IH, t, >1,9 Hz), 6,82 (IH, ddd, >7,8, 1,8, 0.9 Hz), 6,25 (IH, s), 3,40 (3H, s), 2,73 (3H, d, >4,9 Hz).
Przykład 36
7-Acetylamino-4-(3-bromoamlino)pirydo[4,3-d]pirymidyna
Mieszaninę 7-amino-4-(3-bromoanilino)-pirydo[4,3-d]pirymidyny (0,154 g] , 0,49 mmol), bezwodnika octowego (0,14mL, 1,5 mmol), trietylaminy (0,14 mL, l,0mmol)i katalitycznej ilości
179 132
4-(N,N-dimetylamino)pirydyny mieszano w atmosferze N2 w temperaturze pokojowej przez 18 godz. Mieszaninę reakcyjną następnie szybko schłodzono przez dodanie wody lodowej. Ciemny osad zebrano przez sączenie przez lejek Buchnera i oczyszczono metodą preparatywnej TLC (R>0,25, 7% MeOH/CHCl3). Rekrystalizacja z EtOH dała 7-acetylamino-4-(3-bromoanilino)pirydo[4,3-d]pirymidynę (13,5 mg, 7,7%).
*H NMR (DMSO) δ 10,92 (1H, s), 10,22 (1H, s), 9,64 (1H, s), 8,70 (1H, s), 8,28 (1H, sincerely), 8,21 (lH,s), 7,88 (1H, d, >7,7 Hz), 7,41-7,34 (3H, m), 2,16 (3H, s).
Przykład 37
4-(3-Bromoanilino-7-metoksypirydo[4,3-d]pirymidyna
Roztwór 7-fluoro-4-(3-bromoanilino)-pirydo[4,3-d]pirymidyny (100 mg, 0,31 mmol) w układzie 1M metanolan sodu-metanol (30 mL) mieszano w temperaturze wrzenia przez 42 godz. Uzyskanąmieszaninę zatężono pod obniżonym ciśnieniem, rozcieńczono wodąi zneutralizowano przy użyciu HC1 uzyskując 7-metoksy-4-(3-bromo-anilino)pirydo[4,3-d]pirymidynę (92 mg, 89%) jako białą substancję stałą.
*HNMR (DMSO) δ 10,22 (1H, brs), 9,57 (1H, s), 8,63 (1H, s), 8,19 (1H, s), 7,86 (1H, brd, >7,9 Hz), 7,39 (1H, t, >7,9 Hz), 7,35 (1H, dd, >7,9, 1,5 Hz), 6,96 (1H, s), 4,00 (3H, s).
Przykład 38
4-Benzylaminopirydo[4,3-d]pirymidyna
4-metylotiopirydo[4,3-d]pirymidynę (160,4 mg, 0,902 mmol) i benzylaminę (106,3 mg, 0,992 mmol) w EtOH (2 mL) ogrzewano w 80°C przez 12 godz., a następnie rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem. Uzyskaną substancję stałą przeprowadzono w stan zawiesiny w CH2C12, przesączono, i uzyskaną substancję stałą oczyszczono metodą preparatywnej TLC na krzemionce, wymywając 5% MeOH w CHC13. Usunięcie rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem dało 4-benzylaminopirydo[4,3-d]pirymidynę (36 mg, 17%).
’HNMR(DMSO)8 9,60 (1H, s), 9,37 (1H, t, >5,8 Hz), 8,72 (1H, d, >5,8 Hz), 8,57 (1H, s), 7,54 (1H, d, >5,8 Hz), 7,37 (2H, d, >7,0 Hz), 7,33 (2H, t, J=7,3 Hz), 7,25 (1H, t, >7,2 Hz), 4,81 (2H, d, >5,8 Hz).
Przykład 39
4-([R]-l-Fenyletylamino)pirydo[4,3-d]pirymidyna
Do mieszaniny 4-metylotiopirydo[4,3-d]pirymidyny (85 mg, 0,48 mmol) i EtOH (2,5 mL) dodawano kroplami R-metylbenzylaminę (0,13 mL, 1,0 mmol). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w 80°C przez 20 godz. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem uzyskując olej, który krystalizował z MeOH uzyskując 4-([R]-l-fenyletylamino)pirydor4,3-d]pirymidynę (41,6 mg, 35%), t. topn. 138-138,5°C.
*H NMR (DMSO) δ 9,77 (1H, d, >0.7 Hz), 9,00 (1H, d, >7,7 Hz), 8,73 (1H, d, >5,8 Hz), 8,54 (1H, s), 7,53 (1H, dd, >5,8,0,5 Hz), 7,45 (2H, d, >7,2 Hz), 7,33 (2H, t, >7,6 Hz), 7,23 (1H, tt, >7,5, 1,2 Hz), 5,63 (1H, p, >7,2 Hz), 1,61 (3H, t, >7,0 Hz).
Przykład 40
7-Amino-4-benzylaminopirydo[4,3-d]pirymidyna
Mieszaninę octanu 2,4-diamino, 5-cyjanopirydymowego (8,78 g, 45 mmol), kwasu mrówkowego (10,66 g, 0,204 mol) i benzylaminy (45 mL, 0,41 mol) ogrzewano w 200°C w atmosferze N2 przez 2 godz. Po ochłodzeniu, nastąpiło zestalenie mieszaniny. Dodano wodę (500 mL) i lepką mieszaninę substancji stałej/wody mieszano przez ~20 min w 0°C. Ciecz zdekantowano i substację stałąprzemyto wodą, a następnie rekrystalizowano z izopropanol (25 mL). Po suszeniu w piecu próżniowym przez noc, 7-amino-2-benzylaminopirydo[4,3-d]pirymidynę (8,29 g, 73%) otrzymano jako jasnożółtą substancję stałą.
Ή NMR (DMSO) δ 9,10 (1H, s), 8,85 (1H, t, >5,8 Hz), 8,25 (1H, s), 7,21-7,36 (5H, m), 6,46 (2H, brs), 6,35 (1H, s), 4,74 (2H, d, >6,0 Hz).
Przykład 41
7-Amino-4-([R]-l-fenyletylamino)pirydo[4,3-d]pirymidyna
Mieszaninę [R]-1 -fenyletylaminy (0,072 mL, 0,55 mmol) i 7-amino-4-metylotiopirydo[4,3-d]pirymidyny (97 mg, 0,5 mmol) (opisane w poprzedniej części eksperymentalnej)
179 132 ogrzewano w 180°C w atmosferze N2 przez 1,5 godz. Mieszaninę reakcyjnąnastępnie ochłodzono do temperatury pokojowej wytwarzając osad. Mieszaninę dodano do wody i CHC13, poddano działaniu ultradźwięków i odsączono. Fazy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano CHC13. Połączone ekstrakty przemyto wodą nasyconą solanką i osuszono (MgSO4). Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono przy użyciu preparatywnej TLC (5% MeOH/CHCl3) i rekrystalizacji from CHC13 uzyskując 7-amino-4-([R]-l-fenyletylamino)pirydo[4,3-d]pirymidynę (14,5 mg, 11%), t. topn. 231,8-232,1°C.
Ή NMR (DMSO) δ 9,23 (1H, s), 8,50 (1H, d, >8,0 Hz), 8,19 (1H, s), 7,41 (2H, d, >7,0 Hz), 7,31 (2H, t, >8,0 Hz), 7,21 (1H, tt, >7,4, 1,2 Hz), 6,45 (2H, 5), 6,33 (1H, s), 5,56 (1H, p, >7,2 Hz), 1,55 (3H, d, J=7,0 Hz).
Przykład 42
7-Amino-4-(2-aminobenzylamino)pirydo[4,3-d]pirymidyna
Mieszaninę 7-amino-4-metylotiopirydo[4,3-d]pirymidyny (136 mg, 0,71 mmol) (opisane w poprzedniej części eksperymentalnej) i 2-ammobenzylaminy (1,70 g, 13,8 mmol) w izopropanolu (5 mL) mieszano w temperaturze wrzenia przez 1 godz. i uzyskany produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (7-20% EtOH/EtOAc) i tlenku glinu (6-10% EtOH/CHCl3) uzyskując 7-amino-4-(2-aminobenzylamino)pirydo [4,3-d]pirymidynę (89 mg, 47%) jako białą substancję stałą.
‘H NMR (DMSO) δ 9,08 (1H, s), 8,68 (1H, t, >5,8 Hz), 8,26 (1H, s), 7,05 (1H, d, >7,4 Hz), 6,96 (1H, t, >7,6 Hz), 6,63 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,51 (1H, t, J=7,4 Hz), 6,46 (2H, brs), 6,35 (1H, s), 5,20 (2H, brs), 4,56 (2H, d, >5,8 Hz).
Przykład 43
7-Amino-4-(3-dimetylaminobenzylamino)pirydo[4,3-d]pirymidyna
Mieszaninę 7-amino-4-metylotiopirydo[4,3-d]pirymidyny (236 mg, 1,23 mmol) (opisane w poprzedniej części eksperymentalnej) i 3-dimetylamino-benzylaminy (1,36 g, 9,07 mmol) w izopropanolu (5 mL) mieszano w atmosferze N2 w temperaturze wrzenia przez 1 godz. i uzyskany produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (10-15% EtOH/EtOAc), a następnie na tlenku glinu (1% EtOH/CHCl3) uzyskując 7-ammo-4-(3-dimetylaminobenzylamino)pirydo[4,3-d]pirymidynę (145 mg, 40%) jako białą substancję stałą.
Ή NMR (DMSO) δ 9,11 (1H, s), 8,79 (1H, t, >5,9 Hz), 8,26 (1H, s), 7,11 (1H, dd, >8,0, 7,7 Hz), 6,73 (1H, brs), 6,63 (1H, d, 7,6 Hz), 6,60 (1H, dd, >8,1, 2,2 Hz), 6,44 (2H, brs), 6,35 (1H, s), 4,67 (2H, d, >5,8 Hz), 2,86 (6H, s).
Przykład 44
- Amino-4-(3 -nitrobenzy lamino)pirydo[4,3 -d]pirymidyna
Mieszaninę 7-amino-4-metyltiopirydo[4,3-d]pirymidynę (228 mg, 1,19 mmol) (opisane w poprzedniej części eksperymentalnej) i 3-nitrobenzylaminy (0,81 g, 5,33 mmol) mieszano w atmosferze N2 w 150-160°C przez 1,5 godz. i otrzymany produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (5-10% EtOH/EtOAc) uzyskując 7-amino-4-(3-nitrobenzylamino)pirydo[4,3-d]pirymidynę (151 mg, 43%) jako żółtą substancję stałą.
Ή NMR (DMSO) δ 9,11 (1H, s), 8,98 (1H, t, >5,5 Hz), 8,26 (1H, s), 8,22 (1H, brs), 8,12 (1H, dd, >8,0,1,8 Hz), 7,83 (1H, d, >7,7 Hz), 7,63 (1H, t, >7,9 Hz), 6,50 (2H, brs), 6,38 (1H, s), 4,85 (2H, d, >5,8 Hz).
Przykład 45
7-Amino-4-(3-metoksybenzylamino)pirydo[4,3-d]pirymidyna
Mieszaninę 7-ammo-4-metyltiopirydo[4,3-d]pirymidyny (136 mg, 0,71 mmol) (opisane w poprzedniej części eksperymentalnej) i 3-metoksybenzylammy (1,37 g, 10,0 mmol) w izopropanolu (3 mL) mieszano w atmosferze N2 w temperaturze wrzenia przez 3 godz. Odparowanie rozpuszczalnika i chromatografia na żelu krzemionkowym (5-10% EtOH/EtOAc) dało 7-amino-4-(3-metoksybenzylamino)pirydo[4,3-d]pirymidynę (153 mg, 77%) jako białą substancję stałą.
Ή NMR (DMSO) δ 9,11 (1H, s), 8,83 (1H, t, >5,7 Hz), 8,26 (1H, s), 7,24 (1H, dt, Jd=0,8 Hz, Jt=8,1 Hz), 6,92 (2H, m), 6,81 (1H, dt, Jd=8,2 Hz, Jt=l ,2 Hz), 6,46 (2H, brs), 6,37 (1H, s), 4,71 (2H, d, >5,8 Hz), 3,73 (3H, s)
179 132
Przykład 46
Mezylan 7-amino-4-(4-chlorobenzylamino)pirydo[4,3-d]pirymidyny
Wolną zasadę (56 mg, 0,20 mmol) (wytworzoną z octanu 2,4-diamino-5-cyjanopirydyniowego, kwasu mrówkowego i 4-chlorobenzylaminy w 200°C, jak opisano w poprzednim przykładzie wytrącono kwasem metanosulfonowym z roztworu acetonu (105 pL, 0,23 mmol) uzyskując sól polimezyłanową.
Ή NMR (DMSO) δ 10,59 (1H, t, J=5,6 Hz), 9,24 (1H, 5), 8,69 (1H, s), 7,42 (4H, s), 6,42 (1H, s), 5,8 (~6H, vbrs), 4,89 (2H, d, >5,8 Hz), 2,41 (~7,5H, s).
Przykład 47
7-Amino-4-(2-bromobenzylamino)pirydo[4,3-d]pirymidyna
Mieszaninę 7-amino-4-metylotiopirydo[4,3-d]pirymidyny (225 mg, 1,17 mmol) (opisane w poprzedniej części eksperymentalnej) i 2-bromobenzylaminy (0,84 g, 4,52 mmol) mieszano w atmosferze N2 w 140 °C przez 1 godz., i uzyskany produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (1-5% EtOH/EtOAc) uzyskując 7-amino-4-(2-bromobenzylamino)pirydo[4,3-d]pirymidynę (175 mg, 45%) jako jasnobrązową substancję stałą.
Ή NMR (DMSO) δ 9,16 (1H, s), 8,85 (1H, t, >5,7 Hz), 8,24 (1H, s), 7,64 (1H, d, >7,8 Hz), 7,34 (1H, dd, >7,7, 7,1 Hz), 7,31 (1H, dd, >7,7, 2,4 Hz), 7,21 (1H, ddd, >7,8, 6,9, 2,4 Hz), 6,50 (2H, brs), 6,39 (1H, s), 4,74 (2H, d, >5,7 Hz).
Przykład 48
7-Amino-4-(3-bromobenzylamino)pirydo[4,3-d]pirymidyna
Mieszaninę 7-amino-4-metylotiopirydo[4,3-d]pirymidyny (228 mg, 1,19 mmol) (opisane w poprzedniej części eksperymentalnej) i 3-bromobenzylaminy (0,84 g, 4,52 mmol) mieszano w atmosferze N2 w 140°C przez 1 godz. Uzyskany produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (2-10% EtOH/EtOAc) uzyskując 7-amino-4-[(3-bromofenylo)metylamino)pirydo[4,3-d]pirymidynę (203 mg, 52%) jako jasnobrązową substancję stałą.
’HNMR(DMSO)ó 9,09(1H,s), 8,86(1H,t, >5,8 Hz), 8,26(1H,s), 7,54(1H, s), 7,44 (1H, d, >7,8 Hz), 7,36 (1H, d, >7,6 Hz), 7,29 (1H, t, >7,7 Hz), 6,48 (2H, s), 6,37 (1H, s), 4,73 (2H, d, >5.8 Hz).
Przykład 49
7-Amino-4-(4-bromobenzylamino)pirydo[4,3-d]pirymidyna
Mieszaninę 7-amino-4-metylotiopirydo[4,3-d]pirymidyny (234 mg, 1,22 mmol) (opisane w poprzedniej części eksperymentalnej) i 4-bromobenzylaminy (0,84 g, 4,52 mmol) mieszano w atmosferze N2 w 140°C przez 1 godz., i uzyskany produkt poddano chromatografu na żelu krzemionkowym (10% EtOH/EtOAc) uzyskując 7-amino-4-(4-bromobenzylamino)pirydo[4,3-d]pirymidynę (192 mg, 48%) jako kremową substancję stałą.
Ή NMR (DMSO) δ 9,09 (1H, s), 8,87 (1H, t, >5,7 Hz), 8,25 (1H, s), 7,51 (2H, d, >8,3 Hz), 7,31 (2H, d, >8,3 Hz), 6,46, (2H, brs), 6,37 (1H, s), 4,70 (2H, d, >5,8 Hz).
Przykład 50
7-Amino-4-(2-trifluorometylbenzylamino)pirydo[4,3-d]pirymidyna
Mieszaninę 7-amino-4-metylotiopirydo[4,3]pirymidyny (225 mg, 1,17 mmol) i 2-(tnfluorometylo)benzylaminy (0,90 mL, 6,42 mmol) mieszano w atmosferze N2 w 150°C przez 1 godz. Uzyskany produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (5% EtOH/EtOAc) uzyskując 7-amino-4-(2-trifluorometylbenzylo)aminopirydo[4,3-d]pirymidynę (0,22 g, 59%) jako białą substancję stałą.
ΉNMR (DMSOδ 9,16 (1H, s), 8,88 (1H, t, >5,7 Hz), 8,23 (1H, s), 7,75 (1H, d, >7,7 Hz), 7,62 (1H, t, >7,5 Hz), 7,50 (1H, d, >7,4 Hz), 7,47 (1H, t, >7,6 Hz), 6,51 (2H, brs), 6,39 (1H, s), 4,92 (2H, d, >5,5 Hz).
Przykład 51
7-Amino-4-(3 -trifhiorometylbenzylaminojpirydo [4,3 -d]pirymidyna
Mieszaninę 7-amino-4-metylotiopirydo[4,3-d]pirymidyny (225 mg, 1,17 mmol) i 3-(trifluorometylo)benzylaminy (0,63 mL, 4,40 mmol) mieszano w atmosferze N2 w 140°C przez 1 godz. Uzyskany produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (3-5%
179 132
EtOH/EtOAc) uzyskując 7-amino-4-[(3-trifluorometylfenylo)metylammo]pirydo[4,3-d]pirymidynę (0,24 g, 63%) jako jasnobrązową substancję stałą.
’HNMR (DMSO)ó 9,10 (1H, s), 8,92 (1H,t, >5,7 Hz), 8,26 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,66 (1H, d, >7,4 Hz), 7,62 (1H, d, >7,8 Hz), 7,57 (1H, t, >7,6 Hz), 6,49 (2H, brs), 6,38 (1H, s), 4,82 (2H, d, >5,8 Hz).
Przykład 52.
7-Amino-4-(4-trifluorometylbenzylamino)pirydo[4,3-d]pirymidyna
Mieszaninę 7-amino-4-metylotiopirydo[4,3-d]pitymidyny (225 mg, 1,17 mmol) i 4-(trifluorometylo)benzylaminę (0,63 mL, 4,42 mmol) mieszano w atmosferze N2 w 140°C przez 1 godz. Uzyskany produkt poddano chromatografii na tlenku glinu (5-10% EtOH/CHCl3), a następnie żelu krzemionkowym (2-10% EtOH/EtOAc) uzyskując 7-amino-4-[(4-trifluorometylfenylo)metylamino]pirydo[4,3-d]pirymidynę (0,21 g, 56%) jako jasnobrązowąsubstancję stałą. ' ‘ ‘ ’ 'HNMR(DMSO)Ó 9,12 (IH, s), 8,94(lH,t,>5,8Hz), 8,24 (1H, s),7,69(2H,d, >8,1 Hz), 7,56 (2H, d, >8,1 Hz), 6,48 (2H, brs), 6,38 (1H, s), 4,82 (2H, d, >5,8 Hz).
Przykład 53
Dimezylan 7-amino-4-(tien-2-ylmetylamino)[4,3-d]pirymidyny
Związek otrzymano z octanu 2,4-diamino, 5-cyjanopirydyniowego (190 mg, 0,98 mmol), kwasu mrówkowego (0,23 g, 4,4 mmol) i tienylmetylammy (1,07 ml, 10 mmol), jak opisano w poprzedniej części eksperymentalnej. Nieoczyszczony produkt przetworzono do soli dimezylanowej, jak opisano uprzednio, i rekrystalizowano from Pr'OH uzyskując dimezylan 7-amino-4-(tien-2-ylmetylamino)pirydo[4,3-d]pirymidyny z wydajnością 19%.
Ή NMR (DMSO) δ 10,67 (1H, t, >5,8 Hz), 9,21 (1H, s), 8,77 (1H, s), 7,48 (1H, dd,. >5,1,1,2 Hz), 7,16 (1H, dd, >3,4,0,7 Hz), 7,02 (1H, dd, >4,8,3,4 Hz), 6,42 (1H, s), 5,06 (2H, d, >5,7 Hz), 2,41 (6H, s).
Przykład 54
7-Acetylamino-4-benzylaminopirydo[4,3-d]pirymidyna
7-Acetylammo-4-metylotiopirydo[4,3-d]pirymidyna.
Chlorek acetylu (0,70 mL, 9,84 mmol) dodano do roztworu 7-amino-4-metylotiopirydo[4,3-d]pirymidyny (0,20 g, 1,04 mmol) (opisane w poprzedniej części eksperymentalnej) i Et3N (1,51 mL, 10,8 mmol) w THF w 0°C, a następnie mieszaninę mieszano w 20°C przez 4 godz. Dodano wodę (50 mL), a następnie roztwór wyekstrahowano EtOAc (3 x 50 mL). Evaporation i zastosowanie chromatografii na tlenku glinu (1 % EtOH/CHCl3) yields 7-acetylammo-4-metylotiopirydo[4,3-d]pirymidynę (0,12 g, 49%) jako żółtą substancję stałą.
Ή NMR (DMSO) δ 11,05 (1H, s), 9,30 (1H, s), 9,02 (1H, s), 8,38 (1H, s), 2,71 (3H, 9), 2,18 (3H, s).
7-Acetylamino-4-benzylaminopirydo[4,3]-dipirymidyna.
Mieszaninę 7-acetylamino-4-metylotiopirydo[4,3-d]pirymidyny (0,40g, 1,71 mmol) i benzylaminy (3,0 mL, 9,15 mmol) mieszano w atmosferze N2 w 140°C przez 1 godz. i uzyskany produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (EtOAc) uzyskując 7-acetylamino-4-benzylaminopirydo[4,3-d]pirymidynę (0,31 g, 62%) jako białą substancję stałą.
Ή NMR (DMSO) δ 10,79 (1H, s), 9,42 (1H, s), 9,23 (1H, t, >5,8 Hz), 8,49 (1H, s), 8,18 (1H, s), 7,39 (1H, dt, Jd=6,9 Hz, Jt=l ,7 Hz), 7,34 (1H, tt, >7,3, 1,7 Hz), 7,25 (1H, tt, >7,1, 1,7 Hz), 4,80 (2H, d, >5,8 Hz), 2,15 (3H, s).
Przykład 55
4-Anilinopirydo[3,4-d]pirymidyna
Kwas 4-karboksamidonikotynowy.
Bezwodnik kwasu pirydyno-3,4-dikarboksylowego (8,3 g, 55,6 mmol) dodano do stęż. NH4OH (12 mL) w H2O (60 mL) i mieszano w 0° przez 5 min. Po dodaniu utworzyła się pasta, która mieszano przez 1 godz. w temperaturze pokojowej. Białą pastę zraszano N2 przez 30 min. 1
179 132 rozcieńczono H2O (10 mL) tworząc klarowny roztwór. Następnie przez roztwór przez 15 min. przepuszczano SO2 zmniejszając jego pH do 2. Po ochłodzeniu uzyskaną substancję stałą odsączono, przepłukano H2O, i osuszono w piecu uzyskując kwas 4-karboksamidonikotynowy (7 g, 76%) jako białą substancję stałą.
Ή NMR (DMSO) δ 8,93 (1H, s), 8,76 (1H, d, J=5,0 Hz), 8,08 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,45 (1H, d, >5,0 Hz).
Imid izochinolinowy
Kwas 4-karboksamidonikotynowy (280 mg, 1,68 mmol) ogrzewano bez domieszek w 200°C przez 5 godz. uzyskując imid izochinolinowy (177,2 mg, 71%) jako białą substancję stałą.
Ή NMR (DMSO) δ 11,68 (1H, s), 9,12-9,03 (2H, m), 7,80 (1H, d, >5,1 Hz).
Kwas 3-aminoizonikotynowy.
Brom (1,71 g) dodano do 10% KOH (30 mL) chłodzonego lodem. Uzyskany roztwór dodano do dokładnie rozdrobnionego imidu izochinolinowego (1,46 g, 9,86 mmol). Po dodaniu mieszanina zaczęła tworzyć pianę. Gdy całość substancji stałej rozpuszczono, dodano wodny roztwór KOH (15%, 7 mL) i mieszaninę ogrzewano przez 1 min. do 80°C, a następnie ochłodzono. Mieszaninę zneutralizowano SO2, i ochłodzono do 0°C, aż do wystąpienia wytrącania. Substancję stałą zebrano przez sączenie pod próżnią przemyto H2O i osuszono w piecu próżniowym uzyskując kwas 3-aminoizonikotynowy (485 mg, 36%) jako białą substancję stałą.
Ή NMR (DMSO) δ 9,5-8,8 (2H, brs), 8,20 (1H, s), 7,70 (1H, d, >5 Hz), 7,46 (1H, d, >5 Hz).
3H-Pirydo[3,4-d]pirymid-4-on.
Mieszaninę 3-amino isonikotynowy kwas (485 mg, 3,51 mmol) w formamidzie (3 mL) ogrzewano do 160°C przez 12 godz. Po ochłodzeniu, uzyskaną substancję stałą odsączono, przemyto H2O i osuszono w piecu próżniowym uzyskując 3H-pirydo[3,4-d]pirymid-4-on (373 mg, 72%).
'HNMR(DMSO)Ó 12,60 (lH,brs), 9,06 (1H, s), 8,68 (1H, d, >5,3 Hz), 8,23 (1H, s), 7,96 (1H, d, >5,1 Hz).
4-Tiopirydo [3,4-d]pirymidyna.
Pięciosiarczek fosforu (1,25 g, 2,74 mmol) dodano do roztworu 3H-pirydo[3,4-d]pirymid-4-onu (366 mg, 2,49 mmol) w pirydynie (4 mL). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godz. w atmosferze N2. Uzyskanączamą smołę rozpuszczono w H2O i utworzyła się substancja stała. Substancję stałą przesączono i przemyto H2O i osuszono w piecu próżniowym uzyskując 4-tiopirydo[3,4-d]pirymidynę (369,8 mg, 91%) jako żółtą substancję stałą.
*HNMR(DMSO)ó 14,48 (lH,brs),9,13 (1H, s), 8,70 (1H, d, >5,4Hz), 8,29 (1H, s), 8,27 (1H, d, >5,4 Hz).
4-metylotiopirydo[3,4-d]pirymidyna.
Mieszaninę 4-tiopirydo[3,4-d]pirymidyny (369,8 mg, 2,26 mmol), trietylaminy (0,6 mL, 4,5 mmol), DMSO (2 mL) i jodometanu (0,24 mL, 3,96 mmol) mieszano w atmosferze N2 w 25°C przez 12 godz. Mieszaninę wlano do H2O i uzyskaną substancję stałą odsączono i osuszono w piecu próżniowym uzyskując 4-metylotiopirydo[3,4-d]pirymidynę (222 mg, 55%) jako brązową substancję stałą.
1H NMR (DMSO) δ 9,51 (1H, s), 9,18 (1H, s), 8,79 (1H, d, J=8 Hz), 7,97 (1H, d, >8 Hz).
4-Anihnopirydo[3,4-d]pirymidyna.
Mieszaninę 4-metylotiopirydo[3,4-d]pirymidyny (75 mg, 0,42 mmol) i aniliny (1 mL) ogrzewano do 100°C w atmosferze N2 przez 2 godz. Mieszaninę reakcyjną następnie poddano chromatografii na krzemionce przy użyciu MPLC wymywając w układzie z gradientem (CHC13 do 5% MeOH w CHC13). Frakcje zatężono pod obniżonym ciśnieniem i uzyskaną substancję stałą rekrystalizowano z Et2O uzyskując 4-anilinopirydo[3,4-d]pirymidynę (21,2 mg, 23%) jako żółtą substancję stałą.
Ή NMR (DMSO) δ 10,09 (1H, s), 9,18 (1H, s), 8,74 (1H, d, >5,3 Hz), 8,46 (1H, d, >5,8 Hz), 7,89 (2H, d, >8,5 Hz), 7,45 (2H, t, >7,9 Hz), 7,21 (1H, t, >7,4 Hz).
Przykład 56
4-(3-bromoanilino)pirydo[3,4-d]pirymidyna
Mieszaninę 4-metylotiopirydo[3,4-d]pirymidyny (75 mg, 0,42 mmol) (patrz poprzednia część eksperymentalna) i 3-bromoamliny (1 mL) ogrzewano do 100°C w atmosferze N2 przez 2 godz. Mieszaninę reakcyjną następnie poddano chromatografii na krzemionce przy użyciu HPLC wymywając w układzie z gradientem (CHC13, do 5% MeOH w CHC13). Frakcje zatężono pod obniżonym ciśnieniem i uzyskaną substancję stałą rekrystahzowano z Et2O uzyskując 4-(3-bromoanilino)pirydo[3,4-d]pirymidynę (66 mg, 52,7%) jako jasnobrązową substancję stałą.
Ή NMR (DMSO) δ 10,15 (1H, s), 9,21 (1H, s), 8,80 (1H, s), 8,76 (1H, d, >5,8 Hz), 8,44 (1H, d, >5,6 Hz), 8,25 (1H, s), 7,93 (1H, d, >7,7 Hz), 7,45-7,37 (2H, m).
Przykład 57
4-(3-Bromoanilino)-6-fluoropirydo[3,4-d]pirymidyna
5-[N-(tert-butoksykarbonylo)amino]-2-fluoropirydyna.
5-Amino-2-fluoropirydyna jest wytwarzania przez uwodornienie (Pd/C) 2-fluoro-5-mtropirydyny (otrzymanej z 2-chloro-5-nitropirydyny przez reakcję z KF w MeCN z Ph4PBr [J.H. ClarkiD.J. Macąuarrie, Tetrahedron Lett., 1987,28,111-114], Reakcja nieoczyszczonej aminy z bezwodnikiem t-Boc dała 5-[N-(tert-butoksykarbonylo)amino]-2-fluoropirydynę.
Ή NMR (CDC13)Ó 8,07 (1H, s), 8,05 (1H, m), 6,89 (1H, dd, >9,2, 3,3 Hz), 6,66 (1H, m), 1,52 (9H, s).
Kwas 5-[N-(tert-butoksykarbonylo)amino]-2-fluoropirydyno-4-karboksylowy
Reakcja 5-[N-(tert-butoksykarbonylo)amino]-2-fluoropirydyny (5,3 g, 25 mmol) kolejno z n-BuLi i CO2, jak opisano w następującym przykładzie, dała kwas 5-[N-(tert-butoksykarbonylo)amino]-2-fluoropirydyno-4-karboksylowy (1,60 g, 25%).
Ή NMR (DMSO) δ 9,83 (lH,brs), 8,84 (1H, s), 7,49 (1H, d, >2,9 Hz), 1,47 (9H, s).
Kwas 5-amino-2-fluoropirydyno-4-karboksylowy.
Reakcja kwasu 5-[N-(tert-butoksykarbonylo)amino]-2-fluoropirydyno-4-karboksylowego (1,0 g, 3,9 mmol) z TFA, jak opisano powyżej, dała kwas 5-amino-2-fluoropirydyno-4-karboksylowy (0,46 g, 74%).
Ή NMR (DMSO) δ 7,85 (1H, d, >1,5 Hz), 7,23 (1H, d, >2,5 Hz).
6-Fluoro-3H-pirydo[3,4-d]pirymidyn-4-on.
Reakcja kwasu 5-amino-2-fluoropirydyno-4-karboksylowego z formamidem w 140°C jak wyżej dała 6-fluoro-3H-pirydo[3,4-d]pirymidyn-4-on (-20%).
Ή NMR (DMSO) δ 12,48 (1H, m), 8,74 (1H, s), 8,16 (1H, s), 7,63 (1H, d, >3 Hz).
4-(3-Bromoanilino)-6-fluoropirydo[3,4-d]pirymidyna.
Reakcja 6-fluoro-3H-pirydo[3,4-d]pirymidyn-4-onu (0,60 g, 3,6 mmol) z POC13, a następnie reakcja nieoczyszczonego 4,6-dichlorowcozwiązku z 3-bromoaniliną dały 4-(3-bromoanilino)-6-fluoropirydo[3,4-d]pirymidynę (0,73 g, 63%).
'HNMR(DMSO)610,09 (1H,brs), 8,96(1H, s), 8,75 (1H, s), 8,25 (2H,m). 7,90 (1H,brd, >6,5 Hz), 7,44-7,34 (2H, m)
Przykład 58
4-(3-Bromoanilino)-6-chloropirydo[3,4-d]pirymidyna
5-[N-(tert-butoksykarbonylo)amino)-2-chloropirydyna.
Mieszaninę 5-amino-2-chloropirydyny (12,86 g, 0,1 mol), di-tert-butylodiwęglanu (24,0 g, 0,11 mol) i Et3N (12,1 g, 1,12 mol) w CH2C12 (150 mL) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 12 godz., ochłodzono i osad odsączono. Warstwę organiczną przemyto wodą osuszono (CaCi2) i odsączono przez krótką kolumnę z tlenkiem glinu. Usunięcie rozpuszczalnika dało 5-[N-(tertbutoksykarbonylo)amino]-2-chloropirydynę (11,9 g, 52%).
Ή NMR (CDC13) δ 8,31 (1H, d, >2,9 Hz), 7,94 (1H, dd, >8,6, 2,6 Hz), 7,24 (1H, d, >8,7 Hz), 7,15 (1H, m), 1,51 (9H, s).
Kwas 5- [N-(tert-butoksykarbonylo)amino] -2-chloropirydyno-4-karboksylowy.
179 132
Roztwór 5-[N-(tert-butoksykarbonylo)amino]-2-chloropirydyny (22,87 g, 0,1 mol) i TMEDA (47 mL, 0,31 mol) w suchym Et2O (600 mL) ochłodzono do -78°C, i dodano kroplami n-BuLi (10 M w heksanach, 30 mL, 0,3 mol). Roztwór pozostawiono do ogrzania do -10°C, a następnie utrzymywano w tej temperaturze przez 2 godz., przed ponownym ochłodzeniem do -78°C. Następnie przepuszczono suchy CO2 i uzyskaną mieszaninę pozostawiono do ogrzania do 20°C, przed szybkim schłodzeniem wodą (300 mL) zawieraj ącąmałą ilość NH4OH. Uzyskaną wodną warstwę przemyto EtOAc, a następnie powoli zakwaszono przy użyciu rozcieńczonego HC1 wytrącając kwas 5-[N-(tert-butoksykarbonylo)amino]-2-chloropirydyno-4-karboksylowy (15,5 g, 57%).
Ή NMR (DMSO) δ 10,00 (1H, s), 9,13 (1H, s), 7,74 (1H, s), 1,47 (9H, s).
Kwas 5-amino-2-chloropirydyno-4-karboksylowy.
Na poddawaną mieszaniu zawiesinę kwasu 5-[N-(tert-butoksykarbonylo)amino]-2-chloropirydyno-4-karboksylowego (1,91 g, 7 mmol) w CH2C12 (200 mL) powoli podziałano kwasem trifluorooctowym do uzyskania jednorodności (ca. 12 mL). Roztwór mieszano przez noc i wyekstrahowano rozcieńczonym NH4OH, a warstwę wodną następnie zakwaszono przy użyciu HC1 uzyskując osad kwasu 5-amino-2-chloropirydyno-4-karboksylowego (10,5 g, wydajność 87%).
Ή NMR (DMSO) δ 9,01 (2H, m), 8,03 (1H, s), 7,48 (1H, s).
6-Chloro-3H-pirydo[3,4-d]puymidyn-4-on.
Roztwór kwasu 5-amino-2-chloropirydyno-4-karboksylowego (8,1 g, 4,7 mmol) w formamidzie (100 mL) mieszano przez 12 godz. w 140°C. Rozcieńczenie wodą ochłodzonej mieszaniny dało osad 6-chloro-3H-pirydo[3,4-d]pirymidyn-4-onu (7,3 g, wydajność 86%).
*HNMR(DMSO)Ó 12,73 (1H, m), 8,90 (1H, d, J=0,7 Hz), 8,2,3 (1H, s), 7,97 (1H, d, >0,7 Hz).
4,6-Dichloropirydo[3,4-d]pirymidyna.
Poddawaną mieszaniu zawiesinę 6-chloropirydo[3,4-d]pnymidyn-4-onu (1,82 g, 10 mmol) w POC13 (10 mL) ogrzewano w temperaturze wrzenia do rozpuszczenia (około 2 godz.) oraz przez dalsze 30 min. Nadmiar reagentu usunięto pod obniżonym ciśnieniem 1 pozostałość poddano działaniu mieszaniny CH2C13 oraz lodowatego wodnego roztworu Na2CO3. Uzyskaną warstwę organiczną osuszono (Na2SO4) i odparowano uzyskując ilościową wydajność nieoczyszczonej, nietrwałej, 4,6-dichloropirydo[3,4-d]pirymidyny, którą użyto bezpośrednio w następnym etapie.
*H NMR (CDC13) δ 9,38 (1H, d, >0,5 Hz), 9,19 (1H, s), 8,09 (1H, d, >0,5 Hz).
4-(3-Bromoanihno)-6-chloropirydo[3,4-d]pirymidyna.
Mieszaninę powyższej nieoczyszczonej dichloropirymidyny i 3-bromo'aniliny (3,8 g, 22 mmol) rozpuszczono w i-ProH (100 mL). Dodano jedną kroplę stęż. HC1 dla zainicjowania reakcji. Następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 30 min., ochłodzono 1 rozcieńczono wodą wytrącając osad 4-(3-bromoanilino)-6-chloropirydo[3,4-d]pirymidyny (1,26 g, wydajność 38%).
'HNMR(DMSO)ó 10,12 (1H, s), 9,03 (1H, s), 8,77 (1H, s), 8,63 (1H, s), 8,21 (1H, s), 7,89 (1H, d, >8,1 Hz), 7,43-7,32 (2H, m).
Przykład 59
4-(3-Bromoanilmo)-6-metoksypirydo[3,4-d]pirymidyna.
Działanie metanolanem sodu w metanolu na 4-(3-bromoanilino)-6-fluoropirydo[3,4-d]pirymidynę (patrz poprzednia część eksperymentalna) w 100°C w naczyniu ciśnieniowym dało 4-(3-bromoanilino)-6-metoksypirydo[3,4-d]pirymidynę.
Ή NMR (DMSO) δ 9,93 (1H, s), 8,94 (1H, s), 8,61 (1H, s), 8,26 (1H, brs), 7,94 (1H, brd, >7,6 Hz), 7,88 (1H, s), 7,43-7,32 (2H, m), 4,01 (3H, s).
Przykład 60
4-(3-bromoanilino)-6-metylaminopirydo[3,4-d]pirymidyna
Działanie metylaminąw etanolu na 4-(3-bromoanilino)-6-fhioropirydo[3,4-d]pirymidynę (0,20 g, 0,63 mmol) (patrz poprzednia część eksperymentalna) w 100°C w naczyniu ciśnieniowym, a następnie zastosowanie chromatografii na tlenku glinu(CH2Cl2/MeOH, 99:1) dało 4-(3-bromoanilino)-6-metylammopirydo[3,4-d]pirymidynę (0,07 g, 34%).
Ή NMR (DMSO) δ 9,69 (1H, s), 8,75 (1H, s), 8,41 (IH, s), 8,21 (1H, brs), 7,93 (1H, brd, J=7,6 Hz), 7,41-7,28 (2H, m), 7,06 (1H, s), 6,28 (1H, q, >5,0 Hz), 4,95 (3H, d, >5,0 Hz).
Przykład 61
4-(3-Bromoanilino)-6-dimetylaminopirydo[3,4-d]pirymidyna.
Działanie dimetylaminąw etanolu na 4-(3-bromoanilino)-6-fluoropirydo[3,4-d]pirymidynę (patrz poprzednia część eksperymentalna) w 100°C w naczyniu ciśnieniowym dało 4-(3-bromoanilino)-6-dimetylaminopirydo[3,4-d]pirymidynę.
Ή NMR (DMSO) δ 9,71 (1H, s), 8,83 (1H, s), 8,43 (1H, s), 8,21 (1H, brs), 7,94 (1H, brd, >7,5 Hz), 7,42-7,29 (2H, m), 7,26 (1H, s), 3,17 (6H, s).
Przykład 62
4-(Benzylamino)pirydo[3,4-d]pirymidyna
Mieszaninę 4-metyltiopirydo[3.4-d]pirymidyny (74 mg, 0,41 mmol) (patrz poprzednia część eksperymentalna), i benzylaminy (1 mL) ogrzewano do 100°Cprze 2 godz. Po ochłodzeniu mieszaninę zatężono pod obniżonym ciśnieniem i oczyszczono bezpośrednio metodąpreparatywnej TLC na żelu krzemionkowym wymywając za pomocą CH2C12 i uzyskując 4-(benzylamino)pirydo[3,4-d]pirymidynę (21,2 mg, 20%).
'HNMR(DMSO)5 9,21 (1H, t, >5,8 Hz), 9,19 (1H, s), 8,63 (1H, d, >5,8 Hz), 8,58 (1H, s), 8,20 (1H, d, >5,1 Hz, 7,41-7,30 (4H, m), 7,26 (1H, t, >7,1 Hz).
Przykład 63
4-(3-Bromoanilino)pirydo[2,3-d]pirymidyna
3H-pirydo[2,3 d]pirymidyn-4-on.
Kwas 2-aminonikotynowy (15 g, 108,6 mmol) w formamidzie (35 mL) ogrzewano do 165-170°C przez 3,5 godz. Po ochłodzeniu wytrącił się osad. Substancję stałą odsączono, przemyto H2O i osuszono w piecu próżniowym uzyskując 3H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-4-on (7,87 g, 49,4%).
Ή NMR (DMSO) δ 12,50 (1H, s), 8,97 (1H, dd, >1,9, 4,5 Hz), 8,53 (1H, dd, >2,1, 7,9 Hz), 8,34 (1H, s), 7,57 (1H, dd, >4,6, 8,0 Hz).
4-Tiopirydo[2,3-d]pirymidyna.
Pięciosiarczek fosforu (6 g, 13,5 mmol) dodano do roztworu 3H-pirydo[2,3-d]pirymidyn-4-onu (2 g, 13,5 mmol) w pirydynie (50 mL). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godz. Po ochłodzeniu utworzyła się substancja stała i pirydynę zdekantowano. Substancję stałą przeprowadzono w stan zawieśmy w H2O (20 mL), a następnie przesączono i osuszono w piecu próżniowym uzyskując 4-tiopirydo[2,3-d]pirymidynę (1,72 g, 78%).
1H NMR (DMSO) δ 9,06 (1H, dd, >1,9,4,3 Hz), 8,90(1 H, dd, > 1,9, 8,2 Hz), 8,36 (1H, s), 7,65 (1H, dd, >4,3, 8,2 Hz).
4-Metyltiopirydo[2,3-d]pirymidyna.
Mieszaninę 4-tiopirydo[2,3-d]pirymidyny (100 mg, 0,76 mmol), trietylaminy (154 mg, 1,52 mmol), DMSO (2 mL) i j odometanu (161 mg, 1, i 4 mmol) mieszano przez 12 godz. w 25°C.
Mieszaninę wlano do H2O i wyekstrahowano z EtOAc. Połączone ekstrakty przemyto wodą, nasyconą solanką i osuszono (MgSO4), a rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem uzyskując 4-metylotiopirydo[2,3-d]pirymidynę (134 mg, ilościowo).
Ή NMR (DMSO) δ 9,25 (1H, dd, > 1,8,4,2 Hz), 9,17 (1H, s), 8,59 (1H, dd, > 1,9,8,2 Hz), 7,75 (1H, dd, >4,3, 8,2 Hz), 2,73 (3H, s).
Mieszaninę 4-metyltiopirydo[2,3-d]pirymidyny (157 mg, 0,89 mmol) i 3-bromoaniliny (1 mL) ogrzewano do 100°C przez 2 godz. Po ochłodzeniu utworzył się osad, który odsączono, a następnie przemyto EtOH i osuszono na powietrzu uzyskując 4-(3-bromoam!ino)pirydo[2,3-d]pirymidynę (55,5 mg, 20%).
1HNMR(DMSO)ólO,13(lH,s),9,ll(lH,dd,>l,7,4,3Hz),9,01 (lH,dd,J=l,7,8,2 Hz), 8,81 (1H, s), 8,22 (1H, s), 7,90 (1H, d, >7,7 Hz), 7,71 (1H, dd, >4,3, 8,0 Hz), 7,40 (2H, m).
Przykład 64
4-(3-Bromoanilino-7-fluoropirydo[2,3-d]pirytnidyna
Kwas 2,6-difluoronikotynowy.
2,6-Difluoropirydynę (7,89 mL, 0,087 mmol) dodawano kroplami w atmosferze N2 w 78°C do poddawanego mieszaniu roztworu diizopropylamidku litu (59,0 mL 1,5 N roztworu w cykloheksanie, 0,089 mmol) w THF (250 mL). Po 2 godz. w 78°C, strumień suchego CO2 przepuszczono przez roztwór, mieszaninę rozcieńczono wodą przemyto EtOAc. Część wodną zneutralizowano 3 N HC1, wyekstrahowano EtOAc i poddano obróbce uzyskując kwas 2,6-difluoromkotynowy (13,4 g, 97%).
'HNMR(DMSO)58,59(1H, dd, >9,2,8,2Hz), 7,30 (1H, dd, >8,2,2,1 Hz), 4,03 (1H, brs).
2,6-Difluoronikotynamid.
Roztwór kwasu 2,6-difluronikotynowego (7,4 g, 0,046 mmol) i SOC12 (20 mL) w 1,2-dichloroetanie (60 mL) zawierającym DMF (1 drop) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godz., następnie zatęźono do sucha pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w Et2O (100 mL), ochłodzono do 0°C, i podziałano na niąkroplami stężonego amoniaku (10,0 mL, 0,17 mmol). Po 10 min. roztwór przemyto przy użyciu wodnego NaHCO3 i poddano obróbce uzyskując 2,6-difluoronikotynamid (5,61 g, 76%).
Ή NMR (CDC13)Ó8,7O (1H, dd, >9,6, 8,3 Hz), 7,00 (1H, ddd, >8,3, 2,9,1,1 Hz), 6,71, 6,55 (1H, lH,2brs).
2-Amino-6-fluoronikotynamid.
Roztwór 2,6-difluoronikotynamid (4,68 g, 0,029 mmol) w suchym formamidzie (30 mL) nasycono przy użyciu amoniaku i pozostawiono do stania w temperaturze pokojowej przez 24 godz. Dodano wodę (50 mL) i uzyskany osad odsączono i dobrze przemyto wodą uzyskując 6-amino-2-fluoronikotynamid (1,41 g, 31%), t. topn. 236-237°C.
Ή NMR (DMSO) δ 7,89 (1H, dd, >10,4,8,4 Hz), 7,31,7,16 (1 Η, 1H, 2 brs), 6,93 (2H, brs), 6,36 (1H, dd, >8,4, 2,4 Hz).
Przesącz i przemywki połączono, wyczerpująco wyekstrahowano EtOAC i ekstrakt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym. EtOAc/eter naftowy (1:1) wymyło przedgon, podczas dzięki układowi EtOAc/eter naftowy (2:1) a następnie EtOAc uzyskano 2-amino-6-fluoronikotynamid (1,57 g, 35%), t. topn. (EtOAc/eter naftowy) 199-200°C (Rogers, R.B. et al., Opis patentowy USA nr 4, 383, 851, podaje t.topn. 198-200°).
'HNMR(DMSO)6 8,13 (1H, dd, >10,4,8,4 Hz), 7,90,7,30 (1H, 1H, brs), 7,65 (2H, brs), 6,23 (1H, dd, >8,4, 2,6 Hz).
Zawiesinę 2-amino-6-fluoronikotynamidu (0,74 g, 4,77 mmol) w triortomrówczanie etylu (25 mL) ogrzewano w temperaturze wrzenia pizez 8 godz. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej osad odsączono i dobrze przemyto eterem naftowym uzyskując 7-fluoropirydo[2,3-d]pirymid-4(3H)-on (0,76 g, 96%).
ΉNMR (DMSO) δ 12,75 (1H, brs), 8,66 (1H, dd, >10,4, 8,4 Hz), 8,38 (1H, s), 7,33 (1H, dd, >8,4, 2,6 Hz).
4-(3-Bromoanilino)-7-fluoropirydo[2,3-d]pirymidyna.
Zawiesinę 7-fhioropirydo[2,3-d]pirymid-4(3H)-onu (0,20 g, 1,21 mmol) w POC13 (10 ml.) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godz. Następnie składniki lotne usunięto pod obniżony ciśnieniem i pozostałość podzielono między wodny NaHCO3 i EtOAc. Ekstrakt organiczny poddano obróbce uzyskując nieczyszczoną4-chloro-7-fluoropirydo[2,3-d]pirymidynę, którą użyto bezpośrednio w następnej reakcji. Roztwór tego produktu (0,20 g, 1,09 mmol) i 3-bromoanilinę (0,23 mL, 2,18 mmol) w propan-2-olu (1,0 mL) i THF (10 mL) zawierającym ślad stęż. HC1 mieszano w 20°C przez 1 godz., a następnie zatęźono do sucha. Pozostałość rozpuszczono w EtOAc, przemyto przy użyciu wodnego NaHCO3, i poddano obróbce uzyskując olej, który poddano chromatografii na żelu krzemionkowym. Wymywanie układem EtOAc/eter naftowy (1:5) dało 3-bromoaniline, podczas gdy układ EtOAc/eter naftowy (1:1) wymył 4-(3-bromoanilino)-7-fluoropirydo[2,3-d]pirymidynę (0,18 g, 47%), t.topn. (MeOH) 211-213°C.
Ή NMR (DMSO) δ 10,18 (1H, brs), 9,17 (1H, t, >8,6 10 Hz), 8,80 (1H, s), 8,17 (1H, t, >1,8 Hz), 7,85 (1H, dt, Jd=7,6 Hz, Jt= 1,8 Hz), 7,53 (1H, dd, >8,6, 2,7 Hz), 7,41-7,34 (2H, m).
Przykład 65
7-Amino-4-(3-bromoanilino)pirydo[2,3-d]pirymidyna
179 132
Roztwór 4-(3-bromoanilino)-7-fluoropirydo[2,3-d]pirymidyny (0,20 g, 0,63 mmol) w EtOH (20 mL) nasycono przy użyciu amoniaku i ogrzewano w 100°C w naczyniu ciśnieniowym przez 30 godz. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem uzyskując 7-amino-4-(3-bromoanilino)pirydo[2,3-d]pirymidynę (0,18 g, 90%).
‘HNMR(DMSO)ó9,97 (1H, brs), 8,59 (1H, s), 8,51 (1H, d, J=9,3 Hz), 8,11 (1H, slbrs), 7,77 (1H, brd, J=6,3 Hz), 7,44 (2H, brs), 7,37-7,30 (2H, m), 6,81 (1H, d, J=9,3 Hz).
Przykład 66
4-(3-bromoanilino)-7-metylaminopirydo[2,3-d]pirymidyna
Roztwór 4-(3-bromoanilino)-7-fluoropirydo[2,3-d]pirymidyny (patrz poprzednia część eksperymentalna) (0,20 g, 0,63 mmol), chlorowodorku metylaminy (0,13 g, 1,88 mmol) i Et3N (0,30 mL, 2,19 mmol) w EtOH (15 mL) ogrzewano w 100°C w naczyniu ciśnieniowym przez 18 godz. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem, i pozostałość podzielono między EtOAc i wodę. Obróbka warstwy organicznej dała 4-(3-bromoanilino)-7-(metylamino)pirydo[2,3-d]pirymidynę (0,16 g, 77%).
'HNMR(DMSO)b9,53 (1H, s), 8,54 (1H, s), 8,41 (1H, d, J=8,l Hz), 8,17 (1H, t, J= 1,8 Hz), 7,83 (1H, dd, >8,0,1,9 Hz), 7,66 (1H, brs), 7,32 (1H, t, J=8,0 Hz), 7,24 (1H, dd, J= 8,0,1,8 Hz), 6,77 (1H, d, J=8,1 Hz), 2,92 (3H, d, >4,8 Hz).
Przykład 67
4-(3-Bromoanilino)-7-dimetylaminopirydo (2,3-d]pirymidyna
Reakcja 4-(3-bromoanilino)-7-fluoropirydo[2,3-d]pirymidyny (patrz poprzednia część eksperymentalna) (0,12 g, 0,38 mmol) i chlorowodorkiem dietylaminy (92 mg, 1,13 mmol) i Et3N (0,18 mL, 1,32 mmol) w EtOH (15 mL) w 100°C przez 18 godz. w naczyniu ciśnieniowym, a następnie odparowanie rozpuszczalnika i obróbka, dały 4-(3-bromoanilino)-7-(dimetylamino)pirydo[2,3-d]pirymidynę (0,11 g, 84%).
‘H NMR (DMSO)Ó9,58 (1H, brs), 8,56 (1H, d, >9,3 Hz), 8,54 (1H, s), 8,18 (1H, t, >1,9 Hz), 7,84 (dt, Jd=8,0 Hz, Jt=l,9 Hz), 7,33 (1H, dd, >8,1, 8,0 Hz), 7,25 (1H, dt, Jd=9,3 Hz, Jt = 1,9 Hz), 7,10 (1H, d, >9,3 Hz), 3,18 (6H, s).
Przykład 68
4-(3-Bromoanilino)-7-metoksypirydo[2,3-d]pirymidyna
Roztwór 4-(3-bromoanilino)-7-fluoropirydo[2,3-d]pirymidyny (0,26 g, 0,81 mmol) i metanolanu sodu (wytworzony z 75 mg sodu, 3,26 mmol) w suchym MeOH (15 mL) ogrzewano w 90°C w naczyniu ciśnieniowym przez 18 godz. Mieszaninę wlano do wody i wyekstrahowano z EtOAc uzyskując 4-(3-bromoaniłino)-7-metoksypirydo[2,3-d]pirymidynę (0,23 g, 86%).
‘HNMR (DMSO) δ 9,88 (1H, brs), 8,82 (1H, d, >8,9 Hz), 8,71 (1H, s), 8,18 (1H, dd, >8,0, 1,9 Hz), 7,36 (1H, dd, >8,1, 8.0 Hz), 7,29 (1H, ddd, >8,1, 1,9, 1,9 Hz), 7,15 (1H, d, >8,9 Hz), 4,01 (3H, s).
Przykład 69
4-Benzylamino-7-metylaminopirydo[4,5-d]pirymidyna
Jodek S-etyloizotiouroniowy.
Roztwór tioomocznika (3,80 g, 50 mmol) i jodoetanu (4 mL, 50 mmol) w MeOH (100 mL) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 godz. Rozpuszczalnik usunięto pod obniżonym ciśnieniem, a pozostały lekki żółty olej, osuszono pod próżnią, powodując spontaniczne zestalenie się. Żądany związek (13,98 g) otrzymano ilościowo.
4-Amino-5-cyjano-2-etyltiopirymidyna.
Zawiesinę NaOMe (2,7 g, 50 mmol) w EtOK (20 mL) dodano do mieszaniny jodowodorku S-etylizotiomocznika (11,58 g, 50 mmol), etoksymetylidenomalononitrylu (6,1 g, 50 mmol) i etanolu (250 mL) w 25°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 2 godz. w temperaturze wrzenia w atmosferze N2, a następnie roztwór zatężono na gorącej płycie aż do zaobserwowania wytrącania. Po ochłodzeniu, substancję stałą zebrano przez sączenie pod próżnią i mieszano w wodzie w 25°C. Sączenie i suszenie w piecu próżniowym dało 4-amino-5-cyjano-2-etyltiopirymidynę (4,02 g, 45%) jako brązową substancję stałą.
179 132
Ή NMR (DMSO) δ 8,45 (IH, s), 7,90 (2H, brs), 3,00 (2H, q, >7,3 Hz), 1,27 (3H, t, >7,3 Hz).
4-Amino-2-etyltiopirymidyno-5-karboksamid.
4-Amino-5-cyjano-2-etyltiopirymidynę (4,0 g, 22,3 mmol) dodano małymi porcjami do kwasu siarkowego (stęż., 4,3 mL). Następnie mieszaninę mieszano w atmosferze N2 w 40° przez 1,5 godz. Mieszaninę reakcyjną szybko schłodzono przy pomocy wody lodowej i użyto NH4OH, by doprowadzić pH do ~9. Substancję stałą zebrano przez sączenie pod próżnią i osuszono przez noc w piecu próżniowym. 4-Amino-2-etyltiopirymidyno-5-karboksamid (2,58 g, 58%) otrzymano jako jasnobrązową substancję stałą.
*HNMR(DMSO)δ8,52 (IH, s), 7,98 (2H,brs), 7,42 (2H,brs), 3,04 (2H, q, >7,3 Hz), 1,27 (3H, t, >7,3 Hz).
4-okso-7-etyltio-3 H-pirymido [4,5 -d]pirymidyna.
Mieszaninę 4-amino-2-etyltiopirymidyno-5-karboksamidu (4,66 g, 23,5 mmol) i triortomrówczanu etylu (150 mL) ogrzewano w temperaturze wrzenia w atmosferze N2 przez 24 godz., a następnie ochłodzono do 25°C. Brunatną substancję stałą wyodrębniono przez sączenie pod próżnią i osuszono w piecu próżniowym uzyskując 4-okso-7-etyltio-3H-pirymido[4,5-d]pirymidynę [3,54 g, 72%].
Ή NMR (DMSO) δ 12,80 (IH, s), 9,20 (IH, s), 8,45 (IH, s), 3,18 (2H, q, >7,4 Hz), 1,35 (3H, t, >7,4 Hz).
4-Tiono-7-etyltio-3H-pirymido[4,5-d]pirymidyna.
Mieszaninę 4-okso-7-etyltio-3H-pirymido[4,5-d]pirymidyny (1,33 g, 6,7 mmol), P2S5 (1,48 g, 6,6 mmol) i pirydyny (15 mL) ogrzewano w temperaturze wrzenia w atmosferze N2 przez 3 godz. Pirydynę następnie usunięto pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w roztworze NaOH (0,5 M, 75 mL) i gotowano z węglem drzewnym. Po sączeniu, przesącz zneutralizowano kwasem octowym wytwarzając złotobrunatną substancję stałą. Sączenie przez lejek Buchnera i suszenie w piecu próżniowym dało 4-tiono-7-etyltio-3H-pirymido[4,5-d]pirymidynę (1,42 g, 95%).
Ή NMR (DMSO) δ 9,47 (IH, s), 8,46 (IH, s), 3,20 (2H, q, >7,3 Hz), 1,35 (3H, t, >7,3 Hz).
-Ety ltio-4-mety lotiopirymido[4,5-d] pirymi dyna.
Użyto tego samego sposobu postępowania co opisany dla 7-amino-4-metylotiopirydo[4,3-d]pirymidyny w przykładzie 21.
Ή NMR (DMSO) δ 9,52 (IH, s), 9,15 (IH, s), 3,23 (2H, q, >7,3 Hz), 2,72 (3H, s), 1,38 (3H, t, >7,3 Hz).
4-Benzylamino-7-etyltiopirymido[4,5-d]pirymidyna.
Użyto tego samego sposobu postępowania co opisany dla 7-amino-4-anilinopirydo[4,3-d]pirymidyny w przykładzie 21.
4-Benzylamino-7-metylaminopirymido[4,5-d]pirymidyna.
4-Benzylamino-7-etyltiopirymido[4,5-d]pirymidynę w EtOH zawierającym nadmiar metylaminy ogrzewano do 150°C w nierdzewnej bombie stalowej przez 5 godz. Substancję stałą odsączono i osuszono uzyskując 4-benzylamino-7-metylaminopirymido[4,5-d]pirymidynę.
Przykład 70
4-Benzylamino-7-hydrazynopirymido[4,5-d]pirymidyna.
4-Benzylamino-7-etyltiopirymido[4,5-d]pirymidynę w EtOH zawierającym nadmiar hydrazyny ogrzewano do 150°C w nierdzewnej bombie stalowej przez 5 godz. Substancję stałą odsączono i osuszono uzyskując 4-benzylamino-7-hydrazynopirymido[4,5-d]pirymidynę.
Przykład 71
Chlorowodorek 4-(3-bromoanilino)tieno[3,2-d]pirymidyny.
3H-Tieno[3,2-d]pirymid-4-on.
Mieszaninę 3-aminotiofeno-2-karboksylanu metylu (1 g, 6,3 mmol) i formamidu (2 g) ogrzewano w 240°C przez 10 min. Po ochłodzeniu wytrącił się osad, który rozpuszczono w EtOH i odsączono. Przesącz zatężono pod obniżonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii żelowej na krzemionce wymywając 10% MeOH w CH2C12 i uzyskując 3H-tieno[3,2-d]pirymid-4-on (249 mg, 26%) jako substancję stałą.
Ή NMR (DMSO) δ 12,61 (1H, brs), 8,20 (1H, s), 8,17 (1H, d, >5 Hz), 7,42 (1K, d, J=5 Hz).
4-Chloroti eno[3,2-d]pirymidyna.
Do roztworu DMF (170,3 pL, 2,2 mmol) i dichloroetanu (1,2 mL) w 0°C w atmosferze N2, dodawano powoli chlorek oksahlu (279,2 mg, 3,2 mmol) i mieszano przez 10 mm. Dodano 3H-tieno[3,2-d]pirymid-4-on (152,2 mg, 1,0 mmol) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 5 godz. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody i wyekstrahowano CH2C12 Warstwę organiczną usunięto pod obniżonym ciśnieniem uzyskując 4-chlorotieno[3,2-d]pirymidynę (140 mg, 82%) jako żółtą substancję stałą 'HNMR (DMSO) δ 9,05 (1H, s), 8,62 (1H, d, >5 Hz), 7,79 (1H, d, J=5 Hz).
Chlorowodorek 4-(3-bromoanilino)tieno[3,2-d]pirymidyny.
Mieszaninę 4-chlorotieno[3,2-d]pirymidyny (135 mg, 0,79 mmol) i 3-bromoaniliny (95 pL, 0,89 mmol) w 2-metoksyetanolu (2 mL) ogrzewano do 79°C przez 30 min. Uzyskany osad odsączono i przemyto CH2C12 uzyskując chlorowodorek 4-(3-bromoanilino)tieno[3,2-d]pirymidyny (195,5 mg, 72%) jako jasnożółtą substancję stałą.
'HNMR (DMSO)Ó 11,33 (1H, s), 8,94 (lH,s), 8,23 (1H, s), 8,53 (1H, d, >5,3 Hz), 8,07 (1H, s), 7,77 (1H, d, >7,9 Hz), 7,6 (1H, d, >5,3 Hz), 7,48 (2H, m).
Przykład 72
4-Benzylaminotieno[3,2-d]pirymidyna.
Jako opisano w poprzednim eksperymencie, 4-chlorotieno[3,2-d]pirymidyna (100 mg, 0,586 mol) i benzylamina (710 pL, 0,645 mmol) w 2-metoksyetanolu (2 mL) dając 4-benzylaminotieno[3,2-d]pirymidynę (37 mg, 26%).
Ή NMR (DMSO)δ 8,42 (1H, s), 8,12 (1H, d, J=5,5 Hz), 7,39 (1H, d, J=5,3 Hz), 7,40-7,30 (4H, m), 7,24 (1H, t, J-6,8 Hz).
Przykład 73
4-(3-Bromoanilino)tieno[2,3-d]pirymidyna.
2-Aminotiofeno-3-karboksylan metylu.
Mieszaninę cyjanooctanu metylu (3,25 g, 32,3 mmol), 1,4 ditiano-2,5-diolu (5 g, 32,8 mmol), trietylaminy (1 mL, 7,71 mmol) w EtOH (50 mL) mieszano w 40°C przez 1 godz. Ochłodzony roztwór wymyto za pomocą CH2C12 przez zatyczkę z krzemionką. Przesącz odparowano do sucha uzyskując nieoczyszczony 2-ammotiofen-3-karboksylan metylu, który przeniesiono do następnej reakcji.
1 HNMR (DMSO) δ 7,26 (1H, s), 6,82 (1H, d, J=5,8 Hz), 6,28 (1H, d, J=5,8 Hz), 3,69 (3H, s).
3H-Tieno[2,3-d]pirymid-4-on.
Roztwór 2-ammotiofeno-3-karboksylanu metylu (602,1 mg, 3,83 mmol) w formamidzie (5 mL) przez 12 godz. ogrzewano w 200°C. Uzyskanąsmołę rozpuszczono w CH2C12 (10 mL), a następnie umieszczono na zatyczce z krzemionką i wymyto 10% MeOH w CH2C12. Przesącz usunięto pod obniżonym ciśnieniem i uzyskaną substancję stałą przemyto EtOH uzyskując 3H-tieno[2,3-d]pirymid-4-on (231,4 mg, 40%) jako pomarańczową substancję stałą.
'HNMR(DMSO)612,50 (1H, brs), 8,13 (lH,s), 7,60 (1H, d, J=5,8 Hz), 7,41 (1H, d, J=6,0Hz).
4-Chlorotieno[2,3-d]pirymidyna.
Do roztworu DMF (90 j-iL) i CH2C12 (2 mL) w 0°C w atmosferze N2, dodano powoli chlorku oksalilu (148 mg, 1,2 mmol) i mieszano przez 10 min. Dodano 3H-tieno[2,3-d]pirymid-4-on (81 mg, 0,52 mmol) jako substancję stałą do roztworu i ogrzewano za pomocą “heat gun” do rozpuszczenia substancji stałej. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 25°C przez 12 godz. w
179 132 atmosferze N2. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody i wyekstrahowano CH2C12. Fazy rozdzielono, warstwę organiczą osuszono (Na2SO4) i usunięto pod obniżonym ciśnieniem uzyskując 4-chlorotieno[2,3-d]pirymidynę (87,6 mg, 97%) jako substancję stałą.
Ή NMR (DMSO) δ 8,96 (1H, s), 8,17 (1H, d, >6,0 Hz), 7,62 (1H, d, >6,0 Hz).
Chlorowodorek 4-(3-bromoanilino)tieno[2,3-d]pirymidyny.
Mieszaninę 4-chlorotieno[2,3-d]pirymidyny (135 mg, 0,79 mmol) i 3-bromoaniliny (95 pL, 0,89 mmol) w 2-metoksyetanolu (2 mL) mieszając ogrzewano do 79°C przez 30 min. Uzyskaną substancję stałą odsączono i przemyto CH2C12 uzyskując chlorowodorek 4-(3-bromoanilino)-tieno[2,3-d]pirymidyny (197 mg, 73%).
Ή NMR (DMSO) δ9,99 (1H, s), 8,60 (1H, s), 8,60 (1H, s), 8,23 (1H, s), 7,98 (1H, d, >6,0 Hz), 7,88 (1H, d, >8,0 Hz), 7,79 (1H, d, >6,0 Hz), 7,37 (1H, t, >8,0 Hz), 7,30 (1H, d, >8,0 Hz).
Przykład 74
4-Benzylaminopirolo[2,3-d]pirymidyna.
4-Benzylaminopirolo[2,3-d]pirymidyna jest wytwarzana jak opisano uprzednio. G.K. Hitchings, K.W. Ledig i R.A. West, Opis patentowy USA nr 3 037 980, 1962; Chemical Abstracts 1962, 57, 15130c.
Przykład 75
N6(3-Bromofenylo)adenina.
Mieszaninę 6-chloropuryny (1,0 g, 6,47 mmol), 3-bromoaniliny (0,78 mL, 7,12 mmol) i stęż. HC1 (4 krople) w izopropanolu (10 mL) mieszano w 80°C przez 5 godz. Po ochłodzeniu, wytrącił się osad. Substancję stałą odsączono, przemyto izopropanolem i osuszono na powietrzu uzyskując N'-(3-bromofenylo)adeninę (1,93 g, 91%) jako jasnożółtą substancję stałą.
Ή NMR (DMSO) δ 11,38 (1H, s), 8,78 (1H, s), 8,75 (1H, s), 7,90 (1H, d, >8,0 Hz), 7,38-7,34 (2H, m).
Przykład 76
N'-Benzyladenina
N'-Benzyladenina jest dostępna handlowo z Aldnch Chemical Company, 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, Wisconsin 53233.
Przykład 77
7-Amino-4-(3-metylanilino)pirydo[4,3-d]pirymidyna
Mieszaninę 7-amido-4-metylotiopirydo[4,3-d]pirymidyny (217 mg, 1,13 mmol) i m-toluidyny (1,50 g, 14,0 mmol) mieszano w 155°C przez 30 min. Uzyskany produkt poddano chromatografu na żelu krzemionkowym (5% MeOH/CH2Cl2) uzyskując 7-amino-4-(3-metylanilino)pirydo[4,3-d]pirymidynę (190 mg, 67%) jako bladożółtą substancję stałą.
Ή NMR (DMSO) δ 9,81 (1H, brs), 9,34 (1H, s), 8,38 (1H, s), 7,60 (2H, s), 7,26 (1H, dd, >8,5, 7,6 Hz), 6,95 (1H, d, >7,4 Hz), 6,63 (2H, brs), 6,44 (1H, s), 2,33 (3K, 5).
Przykład 78
7-Amino-4-(4-metoksyanilino)pirydo[4,3-d]pirymidyna
Mieszaninę 7-amino-4-metylotiopirydo[4,3-d]pirymidyny (129 mg, 0,62 mmol) i 4-metoksyamliny (0,15 g, 1,2 mmol) w etanolu (5 mL) ogrzewano w 40°C przez 16 godz., a następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godz. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono przez noc do 0°C i stało stałe zebrano przez sączenie pod próżnią i rekrystalizowano z izopropanolu uzy
179 132 skując 7-amino-4-(4-metoksyanilino)pirydo[4,3-d]pirymidynę (42 mg, 25%) jako żółtą substancję stałą.
Ή NMR (DMSO) δ 10,00 (1H, brs), 9,31 (1H, s), 8,35 (1H, s), 7,62 (2H, d, >9,2 Hz), 6,96 (2H, d, >9,2 Hz), 6,70 (2H, slbrs), 6,41 (1H, s), 3,77 (3H, s).
Przykład 79
4-(3-Bromoanilino)-6-(piperydyn-l-ylo)pirydo[3,4-d]pirymidyna
Działanie piperydyną w etanolu na 4-(3-bromoanilino)-6-fluoropirydo[3,4-d]pirymidynę (patrz poprzednia część eksperymentalna) w 100°C w naczyniu ciśnieniowym dało 4-(3-bromoanilino)-6-dimetylaminopirydo[3,4-d]pirymidynę.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą przyjąć jakąkolwiek z szerokiego zakresu doustnych i pozajelitowych form dawkowania. Formy dawkowania zawierają jako składniki aktywne inhibitor jak określono uprzednio.
Dla wytworzenia kompozycji farmaceutycznych, stosuje się inertne, farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, które mogą być ciałem stałym lub cieczą Stałe preparaty form obejmują proszki, tabletki, dyspergowalne granulki, kapsułki, kapsułki z opłatka i czopki. Stały nośnik może być jedną lub większą liczbą substancji, które mogą również działać jako rozcieńczalniki, środki poprawiające smak, solubilizery, substancje smarujące, środki tworzące zawiesinę, lepiszcza lub substancje rozpędowe; może to być również materiał obudowujący. W proszkach, nośnik jest bardzo rozdrobnionym ciałem stałym, które jest w mieszaninie z bardzo rozdrobnionymi związkami aktywnymi. W tabletce, związki aktywne są zmieszane z nośnikiem o wymaganych właściwościach wiążących w odpowiednich proporcjach i sprasowane do żądanego kształtu i wymiaru. Proszki i tabletki korzystnie zawierająod 5% do 10% do około 70% składników aktywnych. Odpowiednimi nośnikami stałymi są węglan magnezu, stearynian magnezu, talk, cukier, laktoza, pektyna, dekstryna, skrobia, żelatyna, tragakant, celuloza metylowa, karboksyceluloza metylowo-sodowa, niskotopliwy wosk, masło kakaowe itp. Określenie „wytwarzanie” w zamierzeniu obejmuje formulacje związków aktywnych z materiałami odbudowującymi, takimi jak nośnik, dostarczając kapsułkę (otoczkę), w której składniki aktywne (z lub bez innych nośników) są otoczone przez nośnik, które zatem sązasocjowane z nim. Podobnie, są włączone kapsułki z opłatka. Tabletki, proszki, kapsułki z opłatka i kapsułki mogą być użyte jako stałe formy dawkowania odpowiednie dla podawania doustnego.
Ciekłe formy preparatów obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje. Przykładowo można wspomnieć wodę lub roztwory woda-ghkol propylenowy dla iniekcji pozajelitowych. Preparaty ciekłe można również formułować w wodnym roztworze poliglikolu etylenowego. Wodne roztwory odpowiednie dla podawania ustnego można wytworzyć przez rozpuszczenie składnika aktywnego w wodzie i dodanie odpowiednich barwników, środków nadających smak, stabilizujących i zgęszczających wedle potrzeby. Wodne zawiesiny odpowiednie dla podawania ustnego można wykonać przez dyspergowanie bardzo rozdrobnionych składników aktywnych w wodzie w lepkiej substancji, tzn. żywicy naturalnej lub syntetycznej, celulozie metylowej, karboksycelulozie metylowo-sodowej i innych dobrze znanych środkach do tworzenia zawiesin.
Korzystnie, preparat farmaceutyczny jest w jednostkowej formie dawkowania. W takiej formie, preparat można podzielić na dawki jednostkowe zawierające odpowiednie ilości inhibitora i innych substancji przeciwnowotworowych pojedynczo lub w połączeniu, tzn. w mieszaninie. Jednostkowa forma dawkowania może być preparatem w opakowaniu, przy czym opakowanie zawiera nieciągłe ilości preparatu, np. opakowane tabletki, kapsułki i proszki w fiolkach lub ampułkach. Jednostkowa forma dawkowania może być również sama kapsułką kapsułką z opłatka lub tabletką, lub może być odpowiedniąliczbąktórejkolwiekznich w postaci opakowanej. Dodatkowo, jednostkowa forma dawkowania może być formąpodzielną z inhibitorem w jednej części i innymi substancjami przeciwnowotworowymi w innej części, taką jak podzielna kapsułka, podzielne opakowanie, lub dwuczęściowa ampułka, fiolka itp.
Ilość inhibitora w dawkach jednostkowych preparatu można zmieniać lub dopasowywać od około 0,01 mg/kg do 100,0 mg/kg, korzystnie 0,03 mg/kg do mniej niż 0,1 mg/kg inhibitora.
179 132
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku korzystnie sązestawione tak, że można je podawać pozajelitowe lub doustnie. Roztwory związków aktywnych jako wolne zasady i wolne kwasy lub farmaceutycznie dopuszczalne sole można wytworzyć w wodzie odpowiednio zmieszane ze środkiem powierzchniowo czynnym, takim jak hydroksypropyloceluloza. Dyspersje można także wytworzyć w glicerynie, ciekłych poliglikolach etylenowych i ich mieszaninach, i w olejach. W zwykłych warunkach przechowywania i stosowania, te preparaty zawierają środek konserwujący dla zapobieżenia wzrostowi mikroorganizmów.
Formy farmaceutyczne odpowiednie dla iniekcji obejmują sterylne wodne roztwory lub dyspersje i sterylne proszki dla wytworzenia na poczekaniu sterylnych roztworów iniekcyjnych lub dyspersji. We wszystkich przypadkach, forma musi być sterylna i musi być płynem nadającym się do strzykawki. Forma musi być trwała w warunkach wytwarzania i przechowywania jak i musi być zachowana wobec zanieczyszczającego działania mikroorganizmów, takich jak bakterie i grzyby. Nośnik może być rozpuszczalnikiem lub dyspersją- ośrodkiem zawierającym, np. wodę, etanol, alkohol wielowodorotlenowy (np. gliceryna, glikol propylenowy i ciekły pohghkol etylenowy itp), ich odpowiednie mieszaniny i oleje roślinne. Odpowiednia płynność może być utrzymywana, np. przez zastosowanie powłoki, takiej jak w przypadku lecytyny, przez zachowanie wymaganej wielkości cząstek w przypadku dyspersji i przez zastosowanie środków powierzchniowo czynnych. Zapobieganie działaniu mikroorganizmów może być spowodowane przez różne środki przeciwbakteryjne i przeciwgrzybiczne np. parageny, chlorobutanol, fenol, kwas sorbinowy, timerosal itp. W wielu przypadkach, będzie korzystne włączenie środków izotonicznych, np. cukrów lub chlorku sodu. Długotrwała absorpcja kompozycji iniekcyjnych środków opóźniających absorpcję, np., żelatyny.
Sterylne roztwory iniekcyjne są wytwarzane przez włączenie związków aktywnych w żądanej ilości w odpowiednim rozpuszczalniku z różnymi innymi składnikami wymienionymi powyżej, jak to jest wymagane, a następnie sterylizacje z filtracją. W ogólności, dyspersje są wytworzone przez włączenie różnych sterylizowanych składników aktywnych do sterylnej zarobki, zawierającej zasadniczy ośrodek dyspersyjny i wymagane inne składniki spośród wymienionych powyżej. W przypadku sterylnych proszków do wytwarzania sterylnych roztworów iniekcyjnych, korzystnie sposobami wytwarzania sąsuszenie próżniowe i liofilizacja, która daje proszek składników aktywnych i dodatkowy żądany składnik z jego uprzednio sterylnie przefiltrowanego roztworu.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalny nośnik” stosowane w niniejszym tekście obejmuje którykolwiek i wszystkie rozpuszczalniki, środki dyspersyjne, powłoki, środki przeciwbakteryjne i przeciwgrzybiczne, środki izotoniczne i opóźniające absorpcję itp. Stosowanie takich środków i czynników do farmaceutycznie aktywnych substancji jest dobrze znane w stanie techniki. Oprócz przypadków, gdy którykolwiek z konwencjonalnych środków lub czynników jest niekompatybilny ze składnikiem aktywnym, jego stosowanie w kompozycjach terapeutycznych jest rozważane. Do kompozycji można także włączyć uzupełniające składniki aktywne.
Jest zwłaszcza korzystne sformułowanie kompozycji pozajelitowych w jednostkowej formie dawkowania dla łatwości podawania i równomierności dawkowania. Jednostkowa forma dawkowania, tak jak jest to stosowane w niniejszym tekście, odnosi się do fizycznie nieciągłych jednostek odpowiednich jako dawki jednostkowe dla leczonych ssaków; przy czym każda jednostka zawiera z góry określoną ilość substancji aktywnych obliczoną, tak by wytworzyć żądany efekt terapeutyczny w powiązaniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Specyfikacja nowych form jednostek dawkowania według wynalazku jest podyktowana przez i bezpośrednio zależna od (a) charakterystyki substancji aktywnych i konkretnego efektu terapeutycznego, który ma być osiągnięty, oraz (b) ograniczenia immanentnego dla stanu techniki dotyczącego mieszania takich substancji aktywnych dla leczenia chorób w żywych osobnikach, charakteryzujących się stanem chorobowym, w którym zdrowie fizyczne jest pogorszone, jak to szczegółowo ujawniono w niniejszym zgłoszeniu.
Główne składniki aktywne sąmieszane dla dogodnego i skutecznego podawania w skutecznych ilościach z odpowiednim farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem w jednostkowej formie dawkowania, jak ujawniono. Jednostkowa forma dawkowania pozajelitowego,
179 132 np. zawierać główny związek aktywny, tzn. inhibitor, w ilościach sięgających od około 0,5 do około 100 mg, korzystnie od około 0,1 do 50 mg. Dzienne dawki pozajelitowe dla ssaków poddawanych leczeniu sięgają od 0,01 mg/kg do 10 mg/kg inhibitora. Korzystny zakres dawkowania dziennego wynosi od 0,1 mg/kg do 1,0 mg/kg.
W przypadku dawkowania doustnego, dzienna ilość może sięgać od 0,01 mg związku aktywnego/kg osobnika-ssaka do 100 mg/kg, korzystnie 0,1 do 10 mg/kg osobnika.
Opisany wyżej inhibitor może tworzyć powszechnie znane, farmaceutycznie dopuszczalne sole, takie jak sole metali alkalicznych i innych pospolitych soli zasadowych lub soli addycyjnych z kwasami itp. Odniesienia do substancji zasadniczych mają zatem w zamierzeniu objęcie tych pospolitych soli, o których wiadomo, że są zasadniczo równoważne związkowi macierzystemu i jego hydratom.
Związki aktywne opisane w niniejszym zgłoszeniu są zdolne do dalszego tworzenia farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami i z zasadami. Wszystkie z tych form są zawarte w zakresie niniejszego wynalazku.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami związków aktywnych obejmują sole wyprowadzone z nietoksycznych kwasów nieorganicznych, takich jak solny, azotowy, fosforowy, siarkowy, bromowodorowy, jodowodorowy, fluorowodorowy, fosforawy itp., jak też sole wyprowadzone z nietoksycznych kwasów organicznych, takich jak alifatyczne kwasy mono- i dikarboksylowe, podstawione fenylem kwasy alkanokarboksylowe, kwasy hydroksyalkanokarboksylowe, kwasy alkanodikarboksylowe, kwasy aromatyczne, alifatyczne i aromatyczne kwasy sulfonowe itp. Sole takie obejmujązatem: siarczan, pirosiarczan, bisiarczan, siarczyn, bisiarczyn, azotan, fosforan, monowodorofosforan, diwodorofosforan, metafosforan, pirofosforan, chlorek, bromek, jodek, octan, trifluorooctan, propionian, kaprylan, izomaślan, szczawian, malonian, bursztynian, suberynian, sebacynian, fumaran, maleiman, migdalan, benzoesan, chlorobenzoesan, metylobenzoesan, dinitrobenzoesan, ftalan, benzenosulfonian, toluenosulfoman, fenylooctan, cytrynian, mleczan, maleinian, winian, metanosulfonian itp. Rozważane są także sole aminokwasów, takie jak arginian itp. i glukonian, galakturonian (patrz, np Berge, S.M. et al, „Pharmaceutical Salts”, JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCE, 66, np. 1-19 (1977)).
Sole addycyjne wspomnianych związków zasadowych z kwasami są wytwarzane przez doprowadzenie do kontaktu postaci wolnej zasady z wystarczającą ilością żądanego kwasu, by wytworzyć sól w konwencjonalny sposób. Korzystnie, związek aktywny może być przetworzony do soli kwasowej przez działanie wodnym roztworem żądanego kwasu, tak, że uzyskane pH jest mniejsze niż 4. Roztwór może być przepuszczony przez wkład Cl8, by zaabsorbować związek, przemyty znacznymi ilościami wody, przy czym związek jest wymyty polarnym rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak np. metanol, acetonitryl itp., i wyodrębniony przez zatężenie pod obniżonym ciśnieniem, a następnie liofilizację. Postać wolnej zasady można zregenerować przez doprowadzenie do kontaktu postaci soli z zasadą i wyodrębnienie wolnej zasady w konwencjonalny sposób. Formy wolnej zasady różnią się w pewnym stopniu od ich odpowiednich form soli w pewnych właściwościach fizycznych, takich jak rozpuszczalność w rozpuszczalnikach polarnych, lecz poza tym sole sądla celów niniejszego wynalazku równoważne ich odpowiedniej wolnej zasadzie.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami sątworzone z metalami lub aminami, takimi jak metale alkaliczne, lub ziem alkalicznych, lub aminy organiczne. Przykładami metali użytych jako kationy są sód, potas, magnez, wapń itp. Przykładami odpowiednich amin są Ν,Ν'-dibenzyletylenodiamma, chloroprokaina, cholina, dietanolamma, dicykloheksyloamina, etylenodiamina, N-metyloglukamina i prokaina (patrz np., Berge, S.M. et al, „Pharmaceutical Salts”, JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCE, 66, pp. 1019 (1977)).
Zasadowe sole addycyjne wspomnianych związków kwasowych są wytwarzane przez doprowadzenie do kontaktu formy wolnego kwasu z wystarczającą ilością żądanej zasady, by wytworzyć sól w konwencjonalny sposób. Korzystnie, związek aktywny może być przetworzony do soli zasadowej przez działanie wodnym roztworem żądanej zasady, takiej że uzyskane pH jest większe niż 9. Roztwór może być przepuszczony przez wkład Cl8, by zaabsorbować związek, przemyty znacznymi ilościami wody, przy czym związek jest wymyty polarnym rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak np. metanol, acetonitryl itp., i wyodrębniony przez zatężenie pod obniżonym ciśnieniem, a następnie liofilizację. Postać wolnego kwasu można zregenerować
179 132 przez doprowadzenie do kontaktu postaci soli z kwasem i wyodrębnienie wolnego kwasu w konwencjonalny sposób. Formy wolnego kwasu różnią się w pewnym stopniu od ich odpowiednich fonu soli w pewnych właściwościach fizycznych, takich jak rozpuszczalność w rozpuszczalnikach polarnych, lecz poza tym sole są dla celów niniejszego wynalazku równoważne ich odpowiednim wolnym kwasom.
Pewne związki według niniejszego wynalazku mogą występować w formach niesolwatowanych, jak też i formach solwatowanych, włączając w to formy uwodnione. W ogólności, formy solwatowane, włączając w to formy uwodnione sąrównoważne formom niesolwatowanym i w zamierzeniu są ujęte w zakresie niniejszego wynalazku.
Pewne ze związków niniejszego wynalazku mająjedno lub więcej centra chiralne i takie centrum może występować w konfiguracji R(D) lub S(L) Niniejszy wynalazek obejmuje wszystkie formy enancjomeryczne i epimeryczne jak również odpowiednie ich mieszaniny.
179 132
1. CuCN NMP
1. RaNilubHj Pd
X H2SO4 50°C
X (KFDMF)
L ArfCHz^iNHa
Μ«ΜΜΜΜΜΜ*—Ο ciepło zasada
X r3h zasada ciepło
Schemat 1. Synteza korzystnych grap 1-5: R =H ©3%
6408 CuCN NMP et
«©8 ©ca
LRaNifabHjPd «8»
MjCJ
HCfOEthAY
©
KIM ~ ω
' 2.H2SO450°C ©1
NWS ©©MHg
Ar l-ArCTjLNHj
2. ΧΟΝΟ
3. Podstawienie łub redukcja
Schemat 2. Synteza korzystnych grup 1-5: R = H
1, LDA-78^ K°Y> 1. LDA -78°C Ę 50°C .H2O^aOH 3. KCN . Rl/zasada ΔΔ ©> ΗΗ\/“Αί 'yy’'1. hconh. Ύτ* '· Ύγ^'
2. (coajyDMF «οΆ/Τ*J Λρ1θ
X zasada ciepło
Schemat 3. Synteza korzystnych grap 6 oraz 8-10: R^ = RO
179 132
1. B^AgNOj
HNO3 AcOH
X NH3
3. Ac2O
4. NaOB?
1. HCONH2 Δπ
X (COO^DMF
3. AriCHsJgNH:
4. R^SaPd kat
Schemat 4. Synteza korzystnej grupy 7
OaCk woj.
. YY 1. KCN x ρα3 «ίΑΛ§! x Mi
1. Μα» Ke
2. ROH zasada (3. N-aMowanie) R4
Η85>ΥΎ™!ϋΜ^ @0·^Τ3·^·@ί3 2- HC(OEt)3
3. (COa>2 DMF
Schemat 5. Synteza korzystnych grap 8 i 9; R? = OR
Schemat 6. Korzystna grupa 11 s
HaM
L MelNEh
CH2(CNh + HBr
l.HCiOEt^Ą Z NaSH Δ '
l. HNO;
X CuBr
3. R^H zasada
Schemat 7. Synteza korzystnych grup 12-16
179 132
L KF MeCN Ph^Bf
Z RaNi
3. Bezwodnik Bóc
1. BnLi
Z CO, 3. TFA
COaM
L HCONH2
2. ροα3 ci
2. Zasada R3!?
Schemat 8. Synteza korzystnych grup 17-21 z^comS] goc^ ^^eooMe^ HCONK3 _
Z MeONa^ęj*^^^ 2. NH3 ' DMF ci
Z
i. Ατί^Χ,ΝΗ®^
L RONO Z Redukcja lub podstawienie
Ar
Schemat 9. Synteza korzystnych grup 22-26; = H
1. LDA-7g°C Z CO,
1. ΝΗ,Δ Z HCONH,
(coa), _ DMF 60°C
F ci
1. AriCH,)nNH; zasada ciepło
ZR4H zasada ciepło
Schemat 10. Synteza korzystnych grup 22-26; R^ = H
179 132
L LDA -78°C 1. LDA-78°C Υ^Γ * 1. NH, Δ ρΆ^ρΖΒ(ΟΜ6)3 fAmAp ZHCONHj
3. HjO^aOH
4. Rl/zasada
ci (Cpg), DMF ó^C p Am Am^
1. RO zasada ciepło r* X R^H zasada ciepło
Schemat 11. Synteza korzystnych grup 27 i 29-31; R$ = RO
1. LDA β
3. LDA
4. CO,
Z NH3
3. HCONH2 co^ 1. R3 4Sn Pd
1. POCI,
F
Z Ar(NH2)BNH2
1. MeSNa
katalizator Ni
Schemat 12. Synteza korzystnych grup 28 /^600« L HNOjHiSOj ο,μ^^οοοη 1. ΗΟΟΝΗ,Δχ
A A ^ROHtabNHi^^ T | o. (COCl), DMF J 1 ci^n^ci 3 NH,iubRONa 3.* At(CH^NH2 B® W N
I. H^d (2. N-Alkilowanie) sw
Schemat 13. Synteza korzystnych grup 29 i 30; = OR
179 132
Schemat 14. Korzystna grupa 32
SE8
NaOEt
MHg Me ]| ? L H2SO4 50°C
2. HC(OEi), Δχ
sisa
1. P->S, Py kAsAm
2. Md NB, DMSO jl J
EtS M M
1. MCHĄNH;
Z MejCOafabinCPBA
3. Zasada R*H
Schemat 15. Synteza korzystnych grup 33-36
OK
Cl h2m I. POCI t zasada
2. NH, HjM
3. RaNi
1. (ΟΟΟΕί^Δχ ’ R^NaH lub PCI, potem R^H
R®.
A?
potem R*H lub odwrotnie
3. ArtCH2)„NH2
Schemat 16. Synteza korzystnych grup 37-40
1. HCONHn
2. (COCljy DMF ci
1. AriC^inNH,
2, elektrofil _
3. modyfikacja
Schemat 17. Synteza korzystnej grupy 41; kondensacja pierścienia [3,2-d]
179 132
COaSi
1. HCONH2
X (COah/DMF
Ci
^0¾)^¾
1. E*
2. (redukcja)
3. (alkilowanie)
Schemat 18. Synteza korzystnej grupy 41; kondensacja pierścienia [2,3-d]
1. NaN, DMSO •eu© 2. NaaOjlubAgNOj/NHj
3. H2S
i. (coah dmf
2. MCHaJnNHz
1. E*
X (redukcja)
3. (alkilowanie)
Schemat 19. Synteza korzystnej grupy 42; kondensacja pierścienia [3,2-d] ci
1. CH^SNa
2. LDA
3. DMF
SMe
HOCH?CO,Me NaH DMSO
1. TMSl
2. Cu/chinolina
L ArfCHaJaNHn
2. r
3. (redukcja)
4. (alkilowanie)
Schemat 20. Synteza korzystnej grupy 42; kondensacja pierścienia [2,3-d]
179 132
1. HCCOEij^ACjp A-HoS-------3. MeX/NEi3
SMo 1. E*
2. (redukcja)
3. ArfCHajnNHi
H
4. (alkilowanie)
Schemat 21. Synteza korzystnej grupy 43; kondensacja pierścienia [2,3-d]
1. HC(OEt)3lT
3. AttCHiyiHj.
Schemat 22. Synteza korzystnej grapy 43; kondensacja pierścienia [3,2-d]
1. PPSA _
2. (EtO)3CH/Ac2O
3. MeSNa ’
1. E*
2. (redukcja)
3. AACH2KNH2
4. (alkilowanie)
Schemat 23. Synteza korzystnej grapy 44; kondensacja pierścienia [5,4-d]
1. Zasada
Z HCONH;
3. SMe^R4
1. POCĘ
Z ArtCHjjaNHz
Schemat 24. Synteza korzystnej grapy 44; kondensacja pierścienia [4,5-d]
179 132
1. (EtO^CH/
Ac2O
Z MeSNa
1. E”
Z (redukcja)
3. ArCCHz^IHa
4. (alkilowanie)
Schemat 25. Synteza korzystnej grupy 45; kondensacja pierścienia [5,4-d]
Ci
1. HNO
Z rozc-HaSO^ j
3. NH3
1. HCOOH —I min , ren
Z AriCBzlaNHa
3. (E*)
4. (modyfikacja)
Schemat 26. Synteza korzystnej grapy 45; kondensacja pierścienia [4,5-d] es
L (E*)
Z (modyfikacja)
3. ArtCHj^H;
Schemat 27. Synteza korzystnej grupy 47 sa©
1. LDA
Z DMF
3. NH2OH AcOH
4. Zasada saso
ArfCHąJnNH;
Schemat 28. Synteza korzystnej grapy 47; kondensacja pierścienia [5,4-d]
179 132
Cl
Cl
1. CuCN/NMP 1. HNO2
X RaNiHj z τοζ^Η^Ο^
3. NHiCWejAl ci
KM
l. ButOCl
X HNOj
3. H3PO2
Cl
A^CH^NK;
Schemat 29. Synteza korzystnej grupy 47; kondensacja pierścienia [4,5-d]
SES©
1. LDA
2. DMF
3. NaSH
4. NBS/NH3
Schemat 30.. Synteza korzystnej grupy 48; kondensacja pierścienia [5,4-d]
Cl SMs L CuCN/NMP μ I. HNOą ctAr 1 RaNiHj WCA^ 2- KSC=SOEc
3. MeSNa 3. NH^O/MejAl
l.NBS
2. HNOj
3. H3PO2
SMa
ArfCH^NH?
Schemat 31. Synteza korzystnej grupy 48; kondensacja pierścienia [4,5-d]
SMo
-Αν 1. LDA cAJ ł dmf
3. NH2NH2 AeOH
4. Zasada
SC3o
MCH^NHo
Schemat 32. Synteza korzystnej grapy 49; kondensacja pierścienia [3,4-d] _ 1. HNO3H2SO4
2. H2liUNi '« τ» 3. HONHWa
Schemat 33. Synteza korzystnej grapy 49; kondensacja pierścienia [4,3-d]
179 132
179 132
FIG. 2
179 132
Wystawienie na działanie związku z przykładu27 (n
200 -»
97.4-»
68-»
43->
CD
120
FIG. 3
179 132
FIG. 4
179 132
FIG. 5
FIG. 6C
179 132
bFGF + przykład 40
FIG. 7
FIG. 8C
179 132
FIG. 9
179 132
FIG.10
179 132
200
97.468-^
FIG.! I
179 132
FIG. 12
179 132
FIG. 13
-0.08 -0.06 -0.04 -0.02 0.00 0.02 0.04 0.06 0.08
1/ATP (μΜ)
179 132 wyłączenie tymidyny (% próbki kontrolnej)
przykład 40 (pM)
179 132
FIG. 15
179 132
FIG. Ιβ
FIG. 17
179 132 <0 ΰ ο Μ Ρ § przykład 6 (μΜ) przykład 7 (μΜ)
200^
97.4-*
68-*
FIG. I
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 6,00 zł.

Claims (14)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Dwucykliczny związek zdolny do inhibicji kinaz tyrozynowych rodziny receptora naskórkowego czynnika wzrostu o wzorze
    w którym
    A oznacza atom azotu, B, D, E oznaczają atomy węgla;
    X oznacza NH;
    n oznacza 0, 1;
    R1 oznacza atom wodoru;
    R2 oznacza niższą grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, grupę niższą alkoksylową o 1-4 atomach węgla, grupę nitrową, atom chlorowca wybrany spośród fluoru, chloru, bromu, jodu, niższy perfluoroalkil o 1 -4 atomach węgla, grupę hydroksylową, grupę aminową, niższe grupy mono- lub dialkiloaminowe o 1-4 atomach węgla, niższą grupę sulfonyloalkilową o 1-4 atomach węgla, oraz m oznacza 0-1, w którym Ar oznacza grupę fenylową,
    R3, R4 oznaczają atomy wodoru, niższe grupy alkoksylowe o 1-4 atomach węgla lub atom chlorowca;
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub hydrat.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza NH, n oznacza 0 lub 1, w którym to przypadku R1 oznacza atom wodoru, B, D i E oznacza atom węgla, A oznacza atom azotu, a R3 lub R4 oznacza atom wodoru.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza NH, n oznacza 0 lub 1, w którym to przypadku R1 oznacza atom wodoru, B, D i E oznacza atom węgła, A oznacza atom azotu, a R3 i R4 oznaczają niższe grupy alkoksylowe.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza NH, n oznacza 0 lub 1, w którym to przypadku R1 oznacza atom wodoru, D i E oznacza atom węgla, a R4 oznacza niższą grupę alkoksylową lub atom chlorowca.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza NH, n oznacza 0 lub 1, w którym to przypadku R1 oznacza atom wodoru, B i D oznacza atom węgla, a R3 lub R4 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkoksylową.
  6. 6. Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza NH, n oznacza 0, D oznacza atom węgla, a R4 oznacza niższą grupę alkoksylową.
  7. 7. Związek według zastrz. 1, w którym R2, R3 lub R4 zawierają centra chiralne, i wszystkie ich stereoizomery zarówno oddzielnie jak i jako mieszaniny racemiczne i/lub diastereoizomeryczne są włączone.
    179 132
  8. 8. Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza NH, n oznacza 0 lub 1, D i E oznacza atom węgla, a R4 oznacza niższą grupę alkoksylową.
  9. 9. Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza NH, n oznacza 0 lub 1, Β i E oznacza atom węgla, a R3 oznacza niższą grupę alkoksylową.
  10. 10. Związek według zastrz. 1, o strukturze pierścieniowej
  11. 11. Związek o wzorze
    Ri
    w którym co najmniej jedno, a aż do dwóch z A-E oznacza atom azotu, a pozostałe atom węgla;
    X oznacza NH lub NR7, taki że R7 oznacza niższą grupę monoalkiloaminową o 1-4 atomach węgla;
    n oznacza 0,1;
    R1 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową o 1 -4 atomach węgla;
    R2 oznacza niższą grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, niższą grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, grupę nitrową atom chlorowca wybrany spośród fluoru, chloru, bromu, jodu, niższy perfluoroalkil o 1 -4 atomach węgla, grupę hydroksylową grupę aminową niższą grupę mono- lub dialkiloammową o 1-4 atomach węgla, niższą grupę sulfonyloalkilową o 1-4 atomach węgla, m oznacza 0-1, w którym Ar oznacza grupę fenylową
    R3, R4, R5 i R6 oznaczają niezależnie: brak grupy, atom wodoru, niższą grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, grupę aminową niższą grupę mono- lub dialkiloaminową o 1-4 atomach węgla; niższą grupę acyloaminową o 1-4 atomach węgla;
    jeśli dowolne z podstawników R1, R2, R3, R4, R5 lub R6 zawierają centra chiralne, lub w przypadku R1 tworzą centra chiralne na atomach łączących, wtedy wszystkie ich stereoizomery zarówno oddzielnie jak i jako mieszaniny racemiczne i/lub diastereoizomeryczne sąwłączone;
    pod warunkiem, że co najmniej jeden z podstawników R3-R6 musi mieć inne znaczenie niż atom wodoru, niższa grupa alkoksylową o 1 -4 atomach węgla;
    z wyłączeniem, gdy E i B oznaczają atomy azotu oraz D i A oznaczają atomy węgla, R3 i R6 nie są obecne, R5 oznacza atom wodoru, X oznacza NH, n oznacza 0 lub 1, R1 oznacza atom wodoru lub niższągrupę alkilową to R4 ma inne znaczenie niż atom wodoru, grupa aminowa, niższa grupa monoalkiloaminowa; niższa grupa dialkiloaminowa; lub
    E i B oznaczają atomy azotu oraz D i A oznaczają atomy węgla, R31R6 nie sąobecne, R5 oznacza atom wodoru, X oznacza NH, n oznacza 1, R1 oznacza atom wodoru; a Ar oznacza grupę fenylową to R4 ma inne znaczenie niż grupa aminowa; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub hydrat.
  12. 12. Związek według zastrz. 26, który wybrany jest z grupy obejmującej :
    4-(3 -bromoanilino)-6-mety loaminopirydo[3,2-d]pirymidynę;
    4-(3-bromoanilino)-6-dimetyloaminopirydo[3,2-d]pirymidynę;
    179 132
    7-amino-4-(3-nitroanilino)pirydo[4,3-d]pirymidynę;
    7-amino-4-(3-bromoanilino)pirydo[4,3-d]pirymidynę;
    7-amino-4-(4-bromoanilino)pirydo[4,3-d]pirymidynę;
    7-amino-4-(3-trifluorometyloanilmo)pirydo[4,3-d]pirymidynę;
    7-acetyloamino-4-(3-bromoanilino)pirydo[4,3-d]pirymidynę;
    4-(3-bromoanihno)-6-metyloamino-pirydo[3,4-d]pirymidynę;
    oraz 4-(3-bromoanihno)-6-dimetyloaminopirydo[3,4-d]pirymidynę.
  13. 13. Kompozycja farmaceutyczna przystosowana do podawania jako inhibitor kinaz tyrozynowych rodziny receptora naskórkowego czynnika wzrostu, znamienna tym, że zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze I lub wzorze II w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką, rozcieńczalnikiem lub nośnikiem,
    Ri —(Rz^ i
    . , Wzór I w którym
    A oznacza atom azotu, B, D, E oznaczają atomy węgla;
    X oznacza NH;
    n oznacza 0, 1;
    R1 oznacza atom wodoru;
    R2 oznacza niższą grupę alkilową o 1 -4 atomach węgla, grupę niższą alkoksylową o 1 -4 atomach węgla, grupę nitrową, atom chlorowca wybrany spośród fluoru, chloru, bromu, jodu, niższy perfluoroalkil o 1-4 atomach węgla, grupę hydroksylową, grupę aminową, niższe grupy mono- lub dialkiloaminowe o 1-4 atomach węgla, niższą grupę sulfonyloalkilową o 1-4 atomach węgla, oraz m oznacza 0-1, w którym Ar oznacza grupę fenylową,
    R3, R4 oznaczają atomy wodoru, niższe grupy alkoksylowe o 1-4 atomach węgla lub atom chlorowca;
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub hydrat; lub
    Ri
    Wzór II w którym co najmniej jedno, a aż do dwóch z A-E oznacza atom azotu, a pozostałe atom węgla;
    X oznacza NH lub NR7, taki żę R7 oznacza niższą grupę monoalkiloaminową o 1-4 atomach węgla;
    n oznacza 0, 1;
    R1 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową o 1-4 atomach węgla;
    R2 oznacza niższą grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, niższą grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, grupę nitrową, atom chlorowca wybrany spośród fluoru, chloru, bromu, jodu, niższy perfluoroalkil o 1 -4 atomach węgla, grupę hydroksylową, grupę aminową, niższą grupę
    179 132 mono- lub dialkiloaminoiwąo 1-4 atomach węgla, niższągrupę sulfonyloalkilowąo 1-4 atomach węgla, m oznacza 0-1, w którym Ar oznacza grupę fenylową,
    R3, R4, R5 i R6 oznaczają niezależnie: brak grupy, atom wodoru, niższągrupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, grupę aminową, niższągrupę mono- lub dialkiloaminową o 1-4 atomach węgla; niższągrupę acyloaminową o 1-4 atomach węgla;
    jeśli dowolne z podstawników R1, R2, R3, R4, R3 lub R6 zawierają centra chiralne, lub w przypadku R1 tworzą centra chiralne na atomach łączących, wtedy wszystkie ich stereoizomery zarówno oddzielnie jak i jako mieszaniny racemiczne i/lub diastereoizomeryczne sąwłączone;
    pod warunkiem, że co najmniej jeden z podstawników R3-R6 musi mieć inne znaczenie niż atom wodoru, niższa grupa alkoksylową o 1-4 atomach węgla;
    z wyłączeniem, gdy E i B oznaczają atomy azotu oraz D i A oznaczają atomy węgla, R3 i R6 nie są obecne, R5 oznacza atom wodoru, X oznacza NH, n oznacza 0 lub 1, R1 oznacza atom wodoru lub niższągrupę alkilową, to R4 ma inne znaczenie niż atom wodoru, grupa aminowa, niższa grupa monoalkiloaminowa; niższa grupa dialkiloaminowa; lub
    E i B oznaczają atomy azotu oraz D i A oznaczają atomy węgla, R31R6 nie są obecne, R5 oznacza atom wodoru, X oznacza ΝΉ, n oznacza 1, R1 oznacza atom wodoru; a Ar oznacza grupę fenylową, to R4 ma inne znaczenie niż grupa aminowa; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub hydrat.
  14. 14. Kompozycja antykoncepcyjna, znamienna tym, że zawiera antykoncepcyjnie skuteczną ilość związku o wzorze I lub wzorze II w mieszaninie z antykoncepcyjnie dopuszczalną zaróbką, rozcieńczalnikiem łub nośnikiem:
    w którym
    A oznacza atom azotu, B, D, E oznaczają atomy węgla;
    X oznacza NH;
    Wzór I n oznacza 0, 1;
    R* oznacza atom wodoru;
    R2 oznacza niższągrupę alkilową o 1-4 atomach węgla, grupę niższą alkoksylową o 1-4 atomach węgla, grupę nitrową atom chlorowca wybrany spośród fluoru, chloru, bromu, jodu, niższy perfluoroalkil o 1 -4 atomach węgla, grupę hydroksylową grupę aminową, niższe grupy mono- lub dialkiloaminowe o 1-4 atomach węgla, niższągrupę sulfonyloalkilowąo 1-4 atomach węgla, oraz m oznacza 0-1, w którym Ar oznacza grupę fenylową,
    R3, R4 oznaczają atomy wodoru, niższe grupy alkoksylowe o 1-4 atomach węgla lub atom chlorowca;
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub hydrat;
    Ri
    Wzór II
    179 132 w którym co najmniej jedno, a aż do dwóch z A-E oznacza atom azotu, a pozostałe atom węgla;
    X oznacza NH lub NR7, taki że R7 oznacza niższą grupę monoalkiloammową o 1 -4 atomach węgla;
    n oznacza 0, 1;
    R1 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową o 1-4 atomach węgla;
    R2 oznacza niższą grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, niższą grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, grupę nitrową, atom chlorowca wybrany spośród fluoru, chloru, bromu, j odu, niższy perfluoroalkil o 1 -4 atomach węgla, grupę hydroksylową, grupę aminową, niższą grupę mono- lub dialkiloaminową o 1-4 atomach węgla, niższą grupę sulfonyloalkilową o 1-4 atomach węgla, m oznacza 0-1, w którym Ar oznacza grupę fenylową,
    R3, R4, R3 i R6 oznaczająniezależnie: brak grupy, atom wodoru, niższą grupę alkoksylcwąo 1 -4 atomach węgla, grupę aminową, niższą grupę mono- lub dialkiloaminową o 1 -4 atomach węgla; niższą grupę acyloaminową o 1-4 atomach węgla;
    jeśli dowolne z podstawników R‘, R2, R3, R4, R5 lub R6 zawierają centra chiralne, lub w przypadku R1 tworzą centra chiralne na atomach łączących, wtedy wszystkie ich stereoizomery zarówno oddzielnie jak i jako mieszaniny racemiczne i/lub diastereoizomeryczne są włączone;
    pod warunkiem, że co najmniej jeden z podstawników R3-R6 musi mieć inne znaczenie niż atom wodoru, niższa grupa alkoksylowa o 1 -4 atomach węgla;
    z wyłączeniem, gdy E i B oznaczają atomy azotu oraz D i A oznaczają atomy węgla, R3 i R6 nie są obecne, R5 oznacza atom wodoru, X oznacza NH, n oznacza 0 lub 1, R1 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, to R4 ma inne znaczenie niż atom wodoru, grupa aminowa, niższa grupa monoalkiloaminowa; niższa grupa dialkiloaminową; lub
    E i B oznaczają atomy azotu oraz D i A oznaczają atomy węgla, R3 i R6 nie są obecne, R5 oznacza atom wodoru, X oznacza NH, n oznacza 1, R1 oznacza atom wodoru; a Ar oznacza grupę fenylową, to R4 ma mne znaczenie niż grupa aminowa; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub hydrat.
    * * *
PL95315633A 1994-01-25 1995-01-23 Dwucykliczne zwiazki zdolne do inhibicji kinaz tyrozynow ych rodziny receptora naskórkowego czynnika w zrostu, kom pozycja farmaceutyczna przystosowana do podawania jako inhibitor kinaz tyrozynow ych rodziny receptora naskórkowego czynnika wzrostu i kompozycja antykoncepcyjna PL PL PL PL179132B1 (pl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18673594A 1994-01-25 1994-01-25
US18674594A 1994-01-25 1994-01-25
US08/358,351 US5654307A (en) 1994-01-25 1994-12-23 Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
PCT/US1995/000941 WO1995019774A1 (en) 1994-01-25 1995-01-23 Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL315633A1 PL315633A1 (en) 1996-11-25
PL179132B1 true PL179132B1 (pl) 2000-07-31

Family

ID=27392143

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95315633A PL179132B1 (pl) 1994-01-25 1995-01-23 Dwucykliczne zwiazki zdolne do inhibicji kinaz tyrozynow ych rodziny receptora naskórkowego czynnika w zrostu, kom pozycja farmaceutyczna przystosowana do podawania jako inhibitor kinaz tyrozynow ych rodziny receptora naskórkowego czynnika wzrostu i kompozycja antykoncepcyjna PL PL PL

Country Status (21)

Country Link
US (5) US6084095A (pl)
EP (1) EP0742717A1 (pl)
JP (1) JPH09508127A (pl)
CN (2) CN1493291A (pl)
AU (1) AU686334B2 (pl)
BG (1) BG63245B1 (pl)
CA (1) CA2177372A1 (pl)
CZ (1) CZ197096A3 (pl)
FI (3) FI114213B (pl)
GE (1) GEP20012376B (pl)
HR (1) HRP950034A2 (pl)
HU (1) HU221741B1 (pl)
IL (1) IL112249A (pl)
MD (1) MD1632G2 (pl)
NO (1) NO309892B1 (pl)
NZ (1) NZ281011A (pl)
PL (1) PL179132B1 (pl)
RO (1) RO117257B1 (pl)
SK (1) SK89496A3 (pl)
TJ (1) TJ381B (pl)
WO (1) WO1995019774A1 (pl)

Families Citing this family (450)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7772432B2 (en) 1991-09-19 2010-08-10 Astrazeneca Ab Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
DK0682027T3 (da) * 1994-05-03 1998-05-04 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivater med antiproliferativ virkning
WO1996010028A1 (en) * 1994-09-29 1996-04-04 Novartis Ag PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AND THEIR USE
TW321649B (pl) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
NZ304859A (en) * 1995-04-03 2000-01-28 Novartis Ag 4-amino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives, medicaments and processes for the preparation thereof
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
EP0824525B1 (en) * 1995-04-27 2001-06-13 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
GB9508535D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
GB9508537D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
US6395733B1 (en) 1995-06-07 2002-05-28 Pfizer Inc Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
MX9800215A (es) * 1995-07-06 1998-03-31 Novartis Ag Pirrolopirimidas y procesos para su preparacion.
AR004010A1 (es) * 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
ZA9756B (en) * 1996-01-16 1997-07-17 Warner Lambert Co Process for preparing 4,6-disubstituted pyrido[3,4-d]-pyrimidines
ES2177925T3 (es) * 1996-01-23 2002-12-16 Novartis Ag Pirrolopirimidinas y procedimientos para su preparacion.
US5760041A (en) * 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
IL125686A (en) 1996-02-13 2002-11-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use in the manufacture of a drug with an anti-angiogenic effect and / or an effect of reducing vascular permeability
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9603097D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
GB9604361D0 (en) * 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
DE69709319T2 (de) 1996-03-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab 4-anilinochinazolin derivate
DE19608653A1 (de) * 1996-03-06 1997-09-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19629652A1 (de) * 1996-03-06 1998-01-29 Thomae Gmbh Dr K 4-Amino-pyrimidin-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
KR100545274B1 (ko) * 1996-04-12 2006-04-12 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 티로신키나제의비가역적억제제
DE69710712T3 (de) 1996-04-12 2010-12-23 Warner-Lambert Co. Llc Umkehrbare inhibitoren von tyrosin kinasen
GB9607729D0 (en) * 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9613021D0 (en) * 1996-06-21 1996-08-28 Pharmacia Spa Bicyclic 4-aralkylaminopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
EP0912559B1 (en) 1996-07-13 2002-11-06 Glaxo Group Limited Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
EA199900021A1 (ru) 1996-07-13 1999-08-26 Глаксо, Груп Лимитед Бициклические гетероароматические соединения в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназы
KR20000029843A (ko) 1996-08-06 2000-05-25 디. 제이. 우드;스피겔 알렌 제이 치환된피리도-또는피리미도-함유6,6-또는6,7-비시클릭유도체
ATE384062T1 (de) * 1996-08-23 2008-02-15 Novartis Pharma Gmbh Substituierte pyrrolopyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung
AU4779897A (en) * 1996-10-02 1998-04-24 Novartis Ag Fused pyrazole derivatives and processes for their preparation
ID18494A (id) * 1996-10-02 1998-04-16 Novartis Ag Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya
WO1998014450A1 (en) * 1996-10-02 1998-04-09 Novartis Ag Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
BR9713552A (pt) 1996-11-27 2000-01-25 Pfizer Derivados de pirimidina bicìclicos condensados
WO1998029397A1 (fr) * 1996-12-27 1998-07-09 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Composes pyrimidine a anneaux condenses et leur utilisation medicinale
US6002008A (en) * 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
AU741033B2 (en) * 1997-04-16 2001-11-22 Abbott Laboratories 5,6,7-trisubstituted-4-aminopyridol(2,3-d)pyrimidine compounds
IL131618A0 (en) * 1997-04-16 2001-01-28 Abbott Lab 5,7-Disubstituted aminopyrido [2,3-D] pyrimidine compounds and their use as adenosine kinase inhibitors
TW458977B (en) * 1997-04-16 2001-10-11 Abbott Lab 6,7-disubstituted-4-aminopyrido[2,3-D] pyrimidine compounds
ATE241986T1 (de) * 1997-05-06 2003-06-15 Wyeth Corp Verwendung von chinazolin verbindungen zur behandlung von polyzystischer nierenkrankheit
US5929080A (en) * 1997-05-06 1999-07-27 American Cyanamid Company Method of treating polycystic kidney disease
ZA986729B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
ZA986732B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
US6251912B1 (en) 1997-08-01 2001-06-26 American Cyanamid Company Substituted quinazoline derivatives
US6323209B1 (en) 1997-11-06 2001-11-27 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps
CN101328186A (zh) 1997-11-11 2008-12-24 辉瑞产品公司 用作抗癌药的噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶衍生物
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
US6030969A (en) * 1998-04-09 2000-02-29 Abbott Laboratories 5,6,7-trisubstituted-4-aminopyrido[2,3-D] pyrimidine compounds
WO1999055335A1 (en) * 1998-04-30 1999-11-04 Basf Aktiengesellschaft Substituted tricyclic pyrazole derivatives with protein kinase activity
AU749293B2 (en) 1998-05-15 2002-06-20 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
ID27589A (id) 1998-05-26 2001-04-12 Warner Lambert Comapny Pirimidina bisiklik dan dihidropirimidina bisiklik 3,4 sebagai penghambat proliferasi selular
EP1801112A1 (en) * 1998-05-26 2007-06-27 Warner-Lambert Company LLC Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
US20040044012A1 (en) * 1998-05-26 2004-03-04 Dobrusin Ellen Myra Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
MXPA00011889A (es) 1998-06-02 2003-04-25 Osi Pharm Inc Composiciones de pirrolo (2,3d) piridina y su uso.
US6686366B1 (en) 1998-06-02 2004-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6878716B1 (en) 1998-06-02 2005-04-12 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptor and uses thereof
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
KR100415791B1 (ko) 1998-06-19 2004-01-24 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 피롤로[2,3-디]피리미딘 화합물
EP1105394A1 (en) 1998-08-21 2001-06-13 Du Pont Pharmaceuticals Company ISOXAZOLO 4,5-d]PYRIMIDINES AS CRF ANTAGONISTS
RU2219171C2 (ru) 1998-09-25 2003-12-20 Астразенека Аб Производные амида, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
US6288082B1 (en) 1998-09-29 2001-09-11 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
BR9914164A (pt) 1998-09-29 2001-06-26 American Cyanamid Co Composto, método para o tratamento, inibição do crescimento de, ou erradiacação de um neoplasma, e de doença de rim policìstico, em um mamìfero em necessidade do mesmo, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto
US6297258B1 (en) 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
WO2000020402A1 (en) 1998-10-01 2000-04-13 Astrazeneca Ab Chemical compounds
IL142359A0 (en) 1998-10-08 2002-03-10 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2000023444A1 (en) * 1998-10-21 2000-04-27 Abbott Laboratories 5,7-disubstituted-4-aminopyrido[2,3-d]pyrimidine compounds
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
KR100757282B1 (ko) 1999-03-17 2007-09-11 아스트라제네카 아베 아미드 유도체
GB9906566D0 (en) * 1999-03-23 1999-05-19 Zeneca Ltd Chemical compounds
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
BR0009721A (pt) 1999-04-15 2002-02-13 Bristol Myers Squibb Co Inibidores de tirosina quinase de proteìna cìclica
DE60037020T2 (de) 1999-07-09 2008-08-21 Glaxo Group Ltd., Greenford Anilinochinazoline als protein-tyrosin-kinasehemmer
US6933299B1 (en) 1999-07-09 2005-08-23 Smithkline Beecham Corporation Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
US6432979B1 (en) 1999-08-12 2002-08-13 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer
US7173038B1 (en) 1999-11-05 2007-02-06 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as VEGF inhibitors
US7160890B2 (en) 1999-12-02 2007-01-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
WO2001042246A2 (en) 1999-12-10 2001-06-14 Pfizer Products Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
EP1287001B1 (en) 2000-06-06 2004-09-29 Pfizer Products Inc. Thiophene derivatives useful as anticancer agents
ATE423120T1 (de) 2000-06-26 2009-03-15 Pfizer Prod Inc Pyrroloä2,3-düpyrimidin verbindungen als immunosuppressive wirkstoffe
EP1170011A1 (en) * 2000-07-06 2002-01-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel use of inhibitors of the epidermal growth factor receptor
EP1415987B1 (en) 2000-10-20 2007-02-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogenous aromatic ring compounds as anti cancer agents
US6503914B1 (en) * 2000-10-23 2003-01-07 Board Of Regents, The University Of Texas System Thienopyrimidine-based inhibitors of the Src family
CZ20031125A3 (cs) 2000-10-23 2003-10-15 Smithkline Beecham Corporation Nové sloučeniny
US6673802B2 (en) 2000-12-01 2004-01-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6680324B2 (en) 2000-12-01 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
ES2263743T3 (es) 2001-04-13 2006-12-16 Pfizer Products Inc. Derivados de 4-aminopiridopirimidina sustituidos con un grupo biciclico.
JP4307843B2 (ja) * 2001-04-19 2009-08-05 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
US6995171B2 (en) 2001-06-21 2006-02-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pyrimidine and pyrimidine derivatives useful as anticancer agents
DE10154540A1 (de) * 2001-11-07 2003-05-22 Cellcontrol Biomedical Lab Ag Verfahren zur Prädikation oder Prognose der Wirksamkeit einer Tumorbehandlung
EP1458361A4 (en) * 2001-11-20 2007-04-25 Advanced Inhalation Res Inc COMPOSITIONS FOR DISTRIBUTING PRODUCTS WITH LASTING EFFECT
EP1450811B1 (en) 2001-11-30 2009-10-21 OSI Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 and A3 receptors and uses thereof
HUP0501069A2 (en) * 2001-12-12 2006-06-28 Pfizer Prod Inc Quinazoline derivatives for the treatment of abnormal cell growth
CN1620294A (zh) 2001-12-20 2005-05-25 Osi药物公司 嘧啶a2b选择性拮抗剂化合物,它们的合成及用途
CN1816551A (zh) 2001-12-20 2006-08-09 Osi药物公司 吡咯并嘧啶A2b选择性拮抗剂化合物,它们的合成及用途
KR20040085151A (ko) 2002-01-17 2004-10-07 뉴로젠 코포레이션 캡사이신 조절자로서의 치환된 퀴나졸린-4-일 아민 유사체
US7078409B2 (en) * 2002-03-28 2006-07-18 Beta Pharma, Inc. Fused quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
US7176310B1 (en) 2002-04-09 2007-02-13 Ucb Sa Pyrimidinecarboxamide derivatives and their use as anti-inflammatory agents
PL373339A1 (pl) 2002-04-19 2005-08-22 Smithkline Beecham Corporation Nowe związki
ATE429230T1 (de) * 2002-07-09 2009-05-15 Astrazeneca Ab Chinazoline derivative und ihre anwendung in der krebsbehandlung
US7196090B2 (en) * 2002-07-25 2007-03-27 Warner-Lambert Company Kinase inhibitors
WO2004037176A2 (en) * 2002-10-21 2004-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinones and derivatives thereof as factor xa inhibitors
EP1572213A1 (en) 2002-11-26 2005-09-14 Pfizer Products Inc. Method of treatment of transplant rejection
WO2005003100A2 (en) * 2003-07-03 2005-01-13 Myriad Genetics, Inc. 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
WO2006074147A2 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics, Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
DK2392564T3 (da) 2003-09-26 2014-01-13 Exelixis Inc c-Met-modulatorer og anvendelsesfremgangsmåder
US7419978B2 (en) 2003-10-22 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl-aniline substituted bicyclic compounds useful as kinase inhibitors
GB0324790D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives
CN101337930B (zh) 2003-11-11 2010-09-08 卫材R&D管理有限公司 脲衍生物的制备方法
MXPA06007017A (es) * 2003-12-18 2006-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de pirido y pirimidopirimidina como agentes antiproliferativos.
WO2005095419A1 (ja) * 2004-04-01 2005-10-13 Takeda Pharmaceutial Company Limited チアゾロピリミジン誘導体
MEP8409A (en) * 2004-06-02 2011-12-20 Fused heterocyclic compound
WO2006014325A2 (en) * 2004-07-02 2006-02-09 Exelixis, Inc. C-met modulators and method of use
US7601725B2 (en) 2004-07-16 2009-10-13 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Thienopyrimidines useful as Aurora kinase inhibitors
US7300940B2 (en) 2004-08-04 2007-11-27 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Integrin α-v β-3 antagonists for use in imaging and therapy
EP1797881B1 (en) 2004-09-17 2009-04-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Medicinal composition with improved stability and reduced gelation properties
JP2008520744A (ja) 2004-11-19 2008-06-19 ザ・レジェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア 抗炎症性ピラゾロピリミジン
NI200700147A (es) 2004-12-08 2019-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip
JO3088B1 (ar) * 2004-12-08 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف
ATE501148T1 (de) 2004-12-14 2011-03-15 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel
GB0428475D0 (en) * 2004-12-30 2005-02-02 4 Aza Bioscience Nv Pyrido(3,2-D)pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions useful as medicines for the treatment of autoimmune disorders
US20090264415A2 (en) * 2004-12-30 2009-10-22 Steven De Jonghe Pyrido(3,2-d)pyrimidines and pharmaceutical compositions useful for medical treatment
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
US20060188498A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Genentech, Inc. Methods of using death receptor agonists and EGFR inhibitors
US20090155247A1 (en) * 2005-02-18 2009-06-18 Ashkenazi Avi J Methods of Using Death Receptor Agonists and EGFR Inhibitors
EP1868612A4 (en) 2005-03-25 2010-03-24 Glaxo Group Ltd NOVEL CONNECTIONS
PE20100737A1 (es) 2005-03-25 2010-11-27 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
BRPI0609650A2 (pt) 2005-03-25 2010-04-20 Tibotec Pharm Ltd inibidores heterobicìlicos de hvc
US7479558B2 (en) 2005-03-25 2009-01-20 Glaxo Group Limited Process for preparing pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one and 3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-one derivatives
PE20100741A1 (es) 2005-03-25 2010-11-25 Glaxo Group Ltd COMPUESTOS DERIVADOS DE 3,4-DIHIDROPIRIMIDO[4,5-d]PIRIMIDIN-2(1H)-ONA COMO INHIBIDORES DE QUINASA p38
TW200716631A (en) 2005-05-12 2007-05-01 Tibotec Pharm Ltd Pyrido[2,3-d]pyrimidines useful as HCV inhibitors, and methods for the preparation thereof
AR056347A1 (es) 2005-05-12 2007-10-03 Tibotec Pharm Ltd Uso de compuestos de pteridina para fabricar medicamentos y composiciones farmaceuticas
EP1899353A1 (en) * 2005-06-22 2008-03-19 DeveloGen Aktiengesellschaft Thienopyrimidines for pharmaceutical compositions
US8232278B2 (en) * 2005-06-24 2012-07-31 Gilead Sciences, Inc. Pyrido(3,2-D)pyrimidines and pharmaceutical compositions useful for treating hepatitis C
TW200740820A (en) * 2005-07-05 2007-11-01 Takeda Pharmaceuticals Co Fused heterocyclic derivatives and use thereof
US7932257B2 (en) 2005-07-22 2011-04-26 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as aurora kinase inhibitors
EP2281901B1 (en) 2005-08-02 2013-11-27 Eisai R&D Management Co., Ltd. Anti-tumour pharmaceutical composition with angiogenesis inhibitors
CN101277939A (zh) * 2005-09-09 2008-10-01 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 无环ikur抑制剂
TW200730527A (en) * 2005-12-02 2007-08-16 Takeda Pharmaceuticals Co Fused heterocyclic compound
KR20080080395A (ko) 2005-12-21 2008-09-03 아보트 러보러터리즈 항바이러스 화합물
EP2345652A1 (en) 2005-12-21 2011-07-20 Abbott Laboratories Antiviral compounds
RU2467007C2 (ru) 2005-12-21 2012-11-20 Эбботт Лэборетриз Производные [1,8]нафтиридина, полезные в качестве ингибиторов репликации вируса hcv
WO2007081517A2 (en) 2005-12-21 2007-07-19 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
NZ571182A (en) 2006-04-04 2010-09-30 Univ California Pyrazolo[3,4-d]pyrimidines
WO2007115822A1 (en) * 2006-04-07 2007-10-18 Develogen Aktiengesellschaft Thienopyrimidines having mnkl /mnk2 inhibiting activity for pharmaceutical compositions
EP2036557B1 (en) 2006-05-18 2015-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
DE102006029573A1 (de) * 2006-06-22 2007-12-27 Bayer Schering Pharma Ag Neue Quinazoline als Kinase-Inhibitoren
CN101100466B (zh) 2006-07-05 2013-12-25 天津和美生物技术有限公司 不可逆蛋白质酪氨酸磷酰化酶抑制剂及其制备和应用
EP1889847A1 (en) * 2006-07-10 2008-02-20 DeveloGen Aktiengesellschaft Pyrrolopyrimidines for pharmaceutical compositions
WO2008006884A2 (en) 2006-07-13 2008-01-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Mtki quinazoline derivatives
US8338435B2 (en) * 2006-07-20 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrido(3,2-D) pyrimidines and pharmaceutical compositions for treating viral infections
KR101472600B1 (ko) 2006-08-28 2014-12-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 미분화형 위암에 대한 항종양제
CA2662236A1 (en) 2006-09-12 2008-03-20 Genentech, Inc. Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancer
CN101611041A (zh) * 2006-12-12 2009-12-23 武田药品工业株式会社 稠合杂环化合物
US8236950B2 (en) 2006-12-20 2012-08-07 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
TW200840584A (en) * 2006-12-26 2008-10-16 Gilead Sciences Inc Pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infections
US8637531B2 (en) * 2006-12-26 2014-01-28 Gilead Sciences, Inc. Pyrido(3,2-d)pyridmidines useful for treating viral infections
WO2008077649A1 (en) * 2006-12-26 2008-07-03 Gilead Sciences, Inc. Pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infectons
JP5319306B2 (ja) 2007-01-29 2013-10-16 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 未分化型胃癌治療用組成物
US8329722B2 (en) * 2007-03-13 2012-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of janus kinases and/or 3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1
DK2185562T3 (en) 2007-07-27 2016-02-22 Janssen Pharmaceutica Nv PYRROLOPYRIMIDINES SUITABLE FOR TREATING PROLIFERATIVE DISEASES
US20110160232A1 (en) 2007-10-04 2011-06-30 Pingda Ren Certain chemical entities and therapeutic uses thereof
US8952035B2 (en) 2007-11-09 2015-02-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
WO2009067543A2 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 The Regents Of The University Of Colorado Treatment of histone deacetylase mediated disorders
EP2222162B1 (en) * 2007-11-28 2016-11-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small molecule myristate inhibitors of bcr-abl and methods of use
NZ587051A (en) 2008-01-04 2012-12-21 Intellikine Llc Isoquinolinone derivatives, compositions and methods of inhibiting phosphatidyl inositol-3 kinase (pi3 kinase)
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
CN101492445A (zh) * 2008-01-22 2009-07-29 孙飘扬 杂芳族化合物、其制备方法以及其用途
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
US20090233937A1 (en) * 2008-03-12 2009-09-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
US8637542B2 (en) 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
WO2009114874A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
CN101575333B (zh) * 2008-05-09 2011-06-22 和记黄埔医药（上海）有限公司 一种喹唑啉衍生物及其医药用途
WO2010002998A1 (en) * 2008-07-03 2010-01-07 Gilead Sciences, Inc. 2,4,6-TRISUBSTITUTED PYRIDO (3,2-d) PYRIMIDINES USEFUL FOR TREATING VIRAL INFECTIONS
BRPI0915231A2 (pt) 2008-07-08 2018-06-12 Intellikine Inc compostos inibidores de quinase e métodos de uso
US20110224223A1 (en) * 2008-07-08 2011-09-15 The Regents Of The University Of California, A California Corporation MTOR Modulators and Uses Thereof
RU2493157C2 (ru) 2008-08-20 2013-09-20 Пфайзер Инк. ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА
US8486953B2 (en) 2008-08-26 2013-07-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thienopyrimidines for pharmaceutical compositions
TW201014860A (en) * 2008-09-08 2010-04-16 Boehringer Ingelheim Int New chemical compounds
US8703778B2 (en) 2008-09-26 2014-04-22 Intellikine Llc Heterocyclic kinase inhibitors
ES2570429T3 (es) 2008-10-16 2016-05-18 Univ California Inhibidores de heteroaril quinasa de anillo condensado
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
MX2011004824A (es) 2008-11-07 2012-01-12 Triact Therapeutics Inc Uso de derivados de butano catecólico en terapia contra el cáncer.
TWI385174B (zh) * 2008-11-10 2013-02-11 Nat Health Research Institutes 作為酪胺酸激酶抑制劑之稠合雙環及多環嘧啶化合物
EA201100879A1 (ru) * 2008-12-01 2012-01-30 Мерк Патент Гмбх Производные пиридопиримидина в качестве ингибиторов аутотаксина
SG173014A1 (en) 2009-01-16 2011-08-29 Exelixis Inc Malate salt of n- (4- { [ 6, 7-bis (methyloxy) quin0lin-4-yl] oxy}phenyl)-n' - (4 -fluorophenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms therof for the treatment of cancer
US8569316B2 (en) 2009-02-17 2013-10-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimido [5,4-D] pyrimidine derivatives for the inhibition of tyrosine kinases
JP2012518657A (ja) 2009-02-25 2012-08-16 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 併用抗癌治療
US20110171124A1 (en) 2009-02-26 2011-07-14 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the EMT status of tumor cells in vivo
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099363A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2408479A1 (en) 2009-03-18 2012-01-25 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination cancer therapy comprising administration of an egfr inhibitor and an igf-1r inhibitor
ES2572728T3 (es) 2009-03-20 2016-06-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Anticuerpos anti-HER biespecíficos
CA2760791C (en) 2009-05-07 2017-06-20 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
PL2473487T3 (pl) 2009-09-03 2017-07-31 Bristol-Myers Squibb Company Chinazoliny jako inhibitory kanałów jonowych potasowych
WO2011047384A2 (en) 2009-10-16 2011-04-21 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting ire1
CA2780319A1 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Genentech, Inc. A method of promoting dendritic spine density
JP2013510564A (ja) 2009-11-13 2013-03-28 パンガエア ビオテック、ソシエダッド、リミターダ 肺癌におけるチロシンキナーゼ阻害剤に対する応答を予測するための分子バイオマーカー
US20110130706A1 (en) * 2009-11-19 2011-06-02 Follica, Inc. Sequential body surface treatment
US20110130711A1 (en) * 2009-11-19 2011-06-02 Follica, Inc. Hair growth treatment
MX2012008049A (es) 2010-01-12 2012-08-01 Hoffmann La Roche Compuestos heterociclicos triciclicos, composiciones y metodos de uso de los mismos,.
US9556249B2 (en) 2010-02-18 2017-01-31 Genentech, Inc. Neuregulin antagonists and use thereof in treating cancer
JP5575274B2 (ja) * 2010-02-26 2014-08-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 医薬組成物のためのｍｎｋｌ／ｍｎｋ２阻害活性を有する４−［シクロアルキルオキシ（ヘテロ）アリールアミノ］チエノ「２，３−ｄ］ピリミジン
BR112012021453A2 (pt) * 2010-02-26 2017-02-21 Boehringer Ingelheim Int tienopirimidina, sua composição farmacêutica e seu uso
UY33241A (es) * 2010-02-26 2011-09-30 Boehringer Ingelheim Int ?Tienopirimidinas que contienen heterocicloalquilo para composiciones farmacéuticas?.
CA2793024A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazopyridine compounds, compositions and methods of use
MX2012011887A (es) 2010-04-16 2012-11-30 Genentech Inc Foxo 3a como biomarcador predictivo para la eficacia del inhibidor de la via de quinasa pi3k/akt.
ES2593256T3 (es) 2010-05-21 2016-12-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Compuestos químicos, composiciones y métodos para las modulaciones de cinasas
CN102958523B (zh) 2010-06-25 2014-11-19 卫材R&D管理有限公司 使用具有激酶抑制作用的组合的抗肿瘤剂
DE102010033690A1 (de) * 2010-08-06 2012-02-09 Saltigo Gmbh Verfahren zur Herstellung vom Aminoarylalkylverbindungen
US20120089541A1 (en) 2010-08-31 2012-04-12 Genentech, Inc. Biomarkers and methods of treatment
CN103209695A (zh) 2010-09-15 2013-07-17 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 氮杂苯并噻唑化合物、组合物及应用方法
WO2012064973A2 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2640722B1 (en) 2010-11-19 2015-11-04 F.Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolopyridines and their use as tyk2 inhibitors
CN102532107B (zh) * 2010-12-20 2014-03-12 天津药物研究院 4-取代苯胺基-7-取代烷氧高哌嗪基-喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
EP2468883A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
WO2012085176A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors
CN103648499B (zh) 2011-01-10 2017-02-15 无限药品股份有限公司 用于制备异喹啉酮的方法及异喹啉酮的固体形式
US9134297B2 (en) 2011-01-11 2015-09-15 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method and compositions for treating cancer and related methods
EP2670244B1 (en) 2011-02-04 2018-04-11 Duquesne University of The Holy Spirit Bicyclic and tricyclic pyrimidine tyrosine kinase inhibitors with antitubulin activity and methods of treating a patient
US9295673B2 (en) 2011-02-23 2016-03-29 Intellikine Llc Combination of mTOR inhibitors and P13-kinase inhibitors, and uses thereof
EP2492688A1 (en) 2011-02-23 2012-08-29 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
WO2012144463A1 (ja) 2011-04-18 2012-10-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療剤
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
US9945862B2 (en) 2011-06-03 2018-04-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
CA2842190A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2734520B1 (en) 2011-07-19 2016-09-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2013024011A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Indazole compounds, compositions and methods of use
KR20140057326A (ko) 2011-08-17 2014-05-12 제넨테크, 인크. 뉴레귤린 항체 및 그의 용도
AU2012298510B2 (en) * 2011-08-19 2016-10-27 Diaxonhit DYRK1 inhibitors and uses thereof
EP2748166B1 (en) 2011-08-23 2018-07-11 Asana BioSciences, LLC Pyrimido-pyridazinone compounds and use thereof
WO2013032591A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2845179A1 (en) 2011-08-31 2013-03-07 Genentech, Inc. Diagnostic markers
CA2846496C (en) 2011-09-02 2020-07-14 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines and uses thereof
WO2013041539A1 (en) 2011-09-20 2013-03-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazopyridine compounds, compositions and methods of use
AU2012321248A1 (en) 2011-09-30 2014-04-24 Genentech, Inc. Diagnostic methylation markers of epithelial or mesenchymal phenotype and response to EGFR kinase inhibitor in tumours or tumour cells
RU2019103083A (ru) 2011-11-30 2019-03-22 Дженентек, Инк. МУТАЦИИ ErbB3 ПРИ РАКЕ
EP2791142B1 (en) 2011-12-16 2019-07-03 The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Compounds and methods for the prevention and treatment of tumor metastasis and tumorigenesis
EP2831115A1 (en) 2012-03-27 2015-02-04 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnosis and treatments relating to her3 inhibitors
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2013190089A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
JP2015532287A (ja) 2012-09-26 2015-11-09 ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイー・オブ・カリフオルニア Ｉｒｅ１の調節
BR112015011974A8 (pt) * 2012-11-29 2019-10-08 Merck Patent Gmbh derivados de azaquinazolina carboxamida, seus usos e processo para sua produção, medicamento e composição farmacêutica
BR112015009004A8 (pt) 2012-12-21 2021-07-20 Eisai R&D Man Co Ltd forma amorfa de derivado de quinolina e método de produção da mesma
JP2016509045A (ja) 2013-02-22 2016-03-24 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんを治療し、薬剤耐性を防止する方法
US9834575B2 (en) 2013-02-26 2017-12-05 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
US9925240B2 (en) 2013-03-06 2018-03-27 Genentech, Inc. Methods of treating and preventing cancer drug resistance
WO2014139326A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Genentech, Inc. Pyrazolo compounds and uses thereof
SG11201507477XA (en) 2013-03-14 2015-10-29 Genentech Inc Combinations of a mek inhibitor compound with an her3/egfr inhibitor compound and methods of use
CN105307683A (zh) 2013-03-14 2016-02-03 基因泰克公司 治疗癌症和预防癌症药物抗性的方法
WO2014144850A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
WO2014147246A1 (en) 2013-03-21 2014-09-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic liver diseases associated with a low hepcidin expression
MX368099B (es) 2013-05-14 2019-09-19 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para predecir y evaluar el grado de respuesta de sujetos con cancer de endometrio a compuestos de tipo lenvatinib.
WO2015035062A1 (en) 2013-09-05 2015-03-12 Genentech, Inc. Antiproliferative compounds
CA2923667A1 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
WO2015049325A1 (en) 2013-10-03 2015-04-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Therapeutic inhibitors of cdk8 and uses thereof
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2925944C (en) 2013-10-04 2023-01-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
RU2016114074A (ru) 2013-10-18 2017-11-23 Дженентек, Инк. Анти-rspo антитела и способы применения
KR20240017102A (ko) 2013-12-17 2024-02-06 제넨테크, 인크. Pd-1 축 결합 길항제 및 탁산을 이용한 암 치료 방법
AU2014364606A1 (en) 2013-12-17 2016-07-07 Genentech, Inc. Combination therapy comprising OX40 binding agonists and PD-1 axis binding antagonists
EP2905024A1 (en) 2014-02-07 2015-08-12 Institut Quimic De Sarriá Cets, Fundació Privada Pyrido[2,3-d]pyrimidine-7(8H)-one derivatives for the treatment of infections caused by Flaviviridae
EP4066834A1 (en) 2014-03-19 2022-10-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders
RU2016141385A (ru) 2014-03-24 2018-04-28 Дженентек, Инк. Лечение рака антагонистами с-мет и их корреляция с экспрессией hgf
SG11201607969XA (en) 2014-03-31 2016-10-28 Genentech Inc Anti-ox40 antibodies and methods of use
CN106132439A (zh) 2014-03-31 2016-11-16 豪夫迈·罗氏有限公司 包含抗血管发生剂和ox40结合激动剂的组合疗法
US20170027940A1 (en) 2014-04-10 2017-02-02 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
HRP20221047T1 (hr) 2014-08-28 2022-11-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Derivat kinolina visoke čistoće i postupak za njegovu proizvodnju
CN107074823B (zh) 2014-09-05 2021-05-04 基因泰克公司 治疗性化合物及其用途
JP2017529358A (ja) 2014-09-19 2017-10-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの処置のためのｃｂｐ／ｅｐ３００阻害剤およびｂｅｔ阻害剤の使用
CN104370825B (zh) * 2014-09-29 2017-04-19 人福医药集团股份公司 作为激酶抑制剂的取代杂环化合物及其制备方法和用途
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2016057924A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 Genentech, Inc. Pyrrolidine amide compounds as histone demethylase inhibitors
JP6702991B2 (ja) 2014-11-03 2020-06-03 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｔ細胞免疫サブセットを検出するためのアッセイ及びその使用の方法
US20160160290A1 (en) 2014-11-03 2016-06-09 Genentech, Inc. Methods and biomarkers for predicting efficacy and evaluation of an ox40 agonist treatment
RU2017119428A (ru) 2014-11-06 2018-12-06 Дженентек, Инк. Комбинированная терапия, включающая применение агонистов, связывающихся с ох40, и ингибиторов tigit
MA40940A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
JP6639497B2 (ja) 2014-11-10 2020-02-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド ブロモドメインインヒビターおよびその使用
MA40943A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
SG10201807625PA (en) 2014-11-17 2018-10-30 Genentech Inc Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
WO2016086200A1 (en) 2014-11-27 2016-06-02 Genentech, Inc. 4,5,6,7-tetrahydro-1 h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-amine compounds as cbp and/or ep300 inhibitors
CN107109491A (zh) 2014-12-23 2017-08-29 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和诊断化学疗法抗性癌症的组合物和方法
RU2739942C2 (ru) 2014-12-24 2020-12-30 Дженентек, Инк. Терапевтические, диагностические и прогностические способы для рака мочевого пузыря
WO2016109546A2 (en) 2014-12-30 2016-07-07 Genentech, Inc. Methods and compositions for prognosis and treatment of cancers
JP6889661B2 (ja) 2015-01-09 2021-06-18 ジェネンテック， インコーポレイテッド ４，５−ジヒドロイミダゾール誘導体およびヒストンジメチラーゼ（ｋｄｍ２ｂ）インヒビターとしてのその使用
EP3242872B1 (en) 2015-01-09 2019-07-03 Genentech, Inc. (piperidin-3-yl)(naphthalen-2-yl)methanone derivatives and related compounds as inhibitors of the histone demethylase kdm2b for the treatment of cancer
EP3242874B1 (en) 2015-01-09 2018-10-31 Genentech, Inc. Pyridazinone derivatives and their use in the treatment of cancer
WO2016123391A1 (en) 2015-01-29 2016-08-04 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
EP3250552B1 (en) 2015-01-30 2019-03-27 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
MA41598A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Constellation Pharmaceuticals Inc Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations
CN107427505A (zh) 2015-02-25 2017-12-01 卫材R&D管理有限公司 用于抑制喹啉衍生物的苦味的方法
WO2016140717A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
CN107709364A (zh) 2015-04-07 2018-02-16 豪夫迈·罗氏有限公司 具有激动剂活性的抗原结合复合体及使用方法
WO2016183326A1 (en) 2015-05-12 2016-11-17 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
CN107532217A (zh) 2015-05-29 2018-01-02 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的治疗和诊断方法
US20170000885A1 (en) 2015-06-08 2017-01-05 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies and pd-1 axis binding antagonists
CN107810011A (zh) 2015-06-08 2018-03-16 豪夫迈·罗氏有限公司 使用抗ox40抗体治疗癌症的方法
US11369623B2 (en) 2015-06-16 2022-06-28 Prism Pharma Co., Ltd. Anticancer combination of a CBP/catenin inhibitor and an immune checkpoint inhibitor
KR20180018538A (ko) 2015-06-17 2018-02-21 제넨테크, 인크. Pd-1 축 결합 길항제 및 탁산을 사용하여 국소적 진행성 또는 전이성 유방암을 치료하는 방법
DK3341376T3 (da) 2015-08-26 2021-03-29 Fundacion Del Sector Publico Estatal Centro Nac De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii F S P Cnio Kondenserede tricykliske forbindelser som proteinkinase-inhibitorer
CN108349985A (zh) 2015-09-14 2018-07-31 无限药品股份有限公司 异喹啉酮的固体形式、其制备方法、包含其的组合物及其使用方法
KR20200087283A (ko) 2015-09-25 2020-07-20 제넨테크, 인크. 항-tigit 항체 및 이의 이용 방법
AU2016333987A1 (en) 2015-10-05 2018-05-10 Ny State Psychiatric Institute Activators of autophagic flux and phospholipase D and clearance of protein aggregates including tau and treatment of proteinopathies
ES2907574T3 (es) 2015-12-16 2022-04-25 Genentech Inc Proceso para la preparación de compuestos inhibidores de pi3k triciclicos y métodos para su utilización para el tratamiento del cáncer.
CA3006529A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of treating cea-positive cancers using pd-1 axis binding antagonists and anti-cea/anti-cd3 bispecific antibodies
AU2017225854B2 (en) 2016-02-29 2020-11-19 Foundation Medicine, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
US10759806B2 (en) 2016-03-17 2020-09-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors
EP3443004A1 (en) 2016-04-14 2019-02-20 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-rspo3 antibodies and methods of use
PL3443350T3 (pl) 2016-04-15 2021-05-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Sposoby monitorowania i leczenia nowotworu
MX2018012493A (es) 2016-04-15 2019-06-06 Genentech Inc Métodos para controlar y tratar el cáncer.
EP3443114A1 (en) 2016-04-15 2019-02-20 H. Hoffnabb-La Roche Ag Diagnostic and therapeutic methods for cancer
JP7160688B2 (ja) 2016-05-24 2022-10-25 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｃｂｐ／ｅｐ３００の複素環式インヒビターおよびがんの処置におけるそれらの使用
MA45146A (fr) 2016-05-24 2021-03-24 Constellation Pharmaceuticals Inc Dérivés de pyrazolopyridine pour le traitement du cancer
US20200129519A1 (en) 2016-06-08 2020-04-30 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2017223422A1 (en) 2016-06-24 2017-12-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
CN109963871A (zh) 2016-08-05 2019-07-02 豪夫迈·罗氏有限公司 具有激动活性的多价及多表位抗体以及使用方法
EP3497129A1 (en) 2016-08-08 2019-06-19 H. Hoffnabb-La Roche Ag Therapeutic and diagnostic methods for cancer
TWI775781B (zh) 2016-10-06 2022-09-01 美商建南德克公司 癌症之治療性及診斷性方法
CN110267678A (zh) 2016-10-29 2019-09-20 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗mic抗体和使用方法
CR20190338A (es) 2016-12-22 2019-09-09 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y métodos para su uso
ES2953595T3 (es) 2017-03-01 2023-11-14 Hoffmann La Roche Procedimientos diagnósticos y terapéuticos para el cáncer
EP3609537A1 (en) 2017-04-13 2020-02-19 H. Hoffnabb-La Roche Ag An interleukin-2 immunoconjugate, a cd40 agonist, and optionally a pd-1 axis binding antagonist for use in methods of treating cancer
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
FR3066761B1 (fr) * 2017-05-23 2020-10-30 Centre Nat Rech Scient Nouveaux composes inhibiteurs des canaux ioniques
WO2019018757A1 (en) 2017-07-21 2019-01-24 Genentech, Inc. THERAPEUTIC AND DIAGNOSTIC METHODS FOR CANCER
AU2018316343A1 (en) 2017-08-11 2020-02-13 Genentech, Inc. Anti-CD8 antibodies and uses thereof
EP3679159A1 (en) 2017-09-08 2020-07-15 H. Hoffnabb-La Roche Ag Diagnostic and therapeutic methods for cancer
ES2928576T3 (es) 2017-09-08 2022-11-21 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12C y métodos de uso de los mismos
JP2021502066A (ja) 2017-11-06 2021-01-28 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの診断及び療法
US20200399376A1 (en) 2018-02-26 2020-12-24 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
US11045484B2 (en) 2018-05-04 2021-06-29 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
AU2019262589B2 (en) 2018-05-04 2022-07-07 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
EP3790886A1 (en) 2018-05-10 2021-03-17 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
WO2019226514A2 (en) 2018-05-21 2019-11-28 Nanostring Technologies, Inc. Molecular gene signatures and methods of using same
MA52765A (fr) 2018-06-01 2021-04-14 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
WO2019241157A1 (en) 2018-06-11 2019-12-19 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
MX2020012261A (es) 2018-06-12 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c que comprenden un anillo de piperazina y uso de estos en el tratamiento del cancer.
EP3810653A1 (en) 2018-06-23 2021-04-28 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor
BR112020026641A2 (pt) * 2018-06-27 2021-03-30 Oscotec Inc. Derivados de piridopirimidinona para o uso como inibidores de axl
AU2019305637A1 (en) 2018-07-18 2021-03-11 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a PD-1 axis binding antagonist, an antimetabolite, and a platinum agent
WO2020042972A1 (zh) * 2018-08-27 2020-03-05 北京赛特明强医药科技有限公司 脲取代的芳环连二噁烷并喹唑啉或喹啉类化合物、组合物及其应用
EP3847154A1 (en) 2018-09-03 2021-07-14 F. Hoffmann-La Roche AG Carboxamide and sulfonamide derivatives useful as tead modulators
JP2022501332A (ja) 2018-09-19 2022-01-06 ジェネンテック， インコーポレイテッド 膀胱がんの治療方法および診断方法
CA3111809A1 (en) 2018-09-21 2020-03-26 Genentech, Inc. Diagnostic methods for triple-negative breast cancer
TW202028199A (zh) * 2018-09-28 2020-08-01 大陸商重慶複創醫藥研究有限公司 作為蛋白激酶抑制劑的萘啶酮和吡啶基嘧啶酮類化合物
BR112021006407A8 (pt) 2018-10-04 2022-12-06 Inst Nat Sante Rech Med uso de inibidores do egfr para ceratodermas
JP2022512744A (ja) 2018-10-18 2022-02-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド 肉腫様腎臓がんのための診断および治療方法
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
AU2019384118A1 (en) 2018-11-19 2021-05-27 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
CN113490666A (zh) 2018-12-19 2021-10-08 奥瑞生物药品公司 作为fgfr酪氨酸激酶的抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JP2022515197A (ja) 2018-12-19 2022-02-17 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド がんを治療するためのｆｇｆｒ阻害剤としての７－（（３，５－ジメトキシフェニル）アミノ）キノキサリン誘導体
US20220056015A1 (en) 2018-12-20 2022-02-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
JP2022514268A (ja) 2018-12-20 2022-02-10 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
CR20210387A (es) 2018-12-20 2021-08-19 Amgen Inc Inhibidores de kif18a
CA3123044A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
JP2022519649A (ja) 2019-02-08 2022-03-24 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの診断および治療方法
WO2020172712A1 (en) 2019-02-27 2020-09-03 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Methods and agents for assessing t-cell function and predicting response to therapy
BR112021016923A2 (pt) 2019-02-27 2021-11-03 Genentech Inc Métodos para tratar um paciente com câncer hematológico, métodos para tratar um paciente com mm recidivante ou refratário, métodos para tratar um paciente tendo um lnh recidivante ou refratário e kits
SG11202109036WA (en) 2019-03-01 2021-09-29 Revolution Medicines Inc Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
MX2021010323A (es) 2019-03-01 2021-12-10 Revolution Medicines Inc Compuestos bicíclicos de heterociclilo y usos de este.
WO2020223233A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer
CA3133821A1 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Genentech, Inc. Methods of treating cancer with an anti-pd-l1 antibody
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
SG11202112855WA (en) 2019-05-21 2021-12-30 Amgen Inc Solid state forms
CN110283171A (zh) * 2019-07-17 2019-09-27 鼎泰(南京)临床医学研究有限公司 一类含有吡啶并嘧啶-4-胺类结构的化合物、药物组合物以及其应用
CN112300279A (zh) 2019-07-26 2021-02-02 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物
US20220372018A1 (en) 2019-08-02 2022-11-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CN114401953A (zh) 2019-08-02 2022-04-26 美国安进公司 Kif18a抑制剂
CA3147451A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2021026098A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
KR20220057563A (ko) 2019-09-04 2022-05-09 제넨테크, 인크. Cd8 결합제 및 이의 용도
CA3151406A1 (en) 2019-09-27 2021-04-01 Raymond D. Meng Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
MX2022004656A (es) 2019-10-24 2022-05-25 Amgen Inc Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer.
CN114728936A (zh) 2019-10-29 2022-07-08 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗癌症的双功能化合物
CN115873020A (zh) 2019-11-04 2023-03-31 锐新医药公司 Ras抑制剂
WO2021091982A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CA3160142A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
KR20220092580A (ko) 2019-11-06 2022-07-01 제넨테크, 인크. 혈액암의 치료를 위한 진단과 치료 방법
MX2022005525A (es) 2019-11-08 2022-06-08 Revolution Medicines Inc Compuestos de heteroarilo bicíclicos y usos de estos.
TW202130618A (zh) 2019-11-13 2021-08-16 美商建南德克公司 治療性化合物及使用方法
AU2020383535A1 (en) 2019-11-14 2022-05-05 Amgen Inc. Improved synthesis of KRAS G12C inhibitor compound
AU2020381492A1 (en) 2019-11-14 2022-05-26 Amgen Inc. Improved synthesis of KRAS G12C inhibitor compound
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
CA3163950A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 Genentech, Inc. Anti-ly6g6d antibodies and methods of use
CN110903286B (zh) * 2019-12-16 2021-09-24 沈阳药科大学 4,6-双取代吡啶[3,2-d]嘧啶类化合物及其制备和应用
AU2020408562A1 (en) 2019-12-20 2022-06-23 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
EP4087611A1 (en) 2020-01-07 2022-11-16 Revolution Medicines, Inc. Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
IL294800A (en) 2020-01-27 2022-09-01 Genentech Inc Methods of treating cancer with an antibody to an anti-ti antagonist
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2021177980A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Genentech, Inc. Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist
EP4127724A1 (en) 2020-04-03 2023-02-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2021222167A1 (en) 2020-04-28 2021-11-04 Genentech, Inc. Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy
WO2021257503A1 (en) 2020-06-16 2021-12-23 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating triple-negative breast cancer
WO2021257124A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Genentech, Inc. Treatment with anti-tigit antibodies and pd-1 axis binding antagonists
CN115916194A (zh) 2020-06-18 2023-04-04 锐新医药公司 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
WO2022031749A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for lymphoma
EP4196612A1 (en) 2020-08-12 2023-06-21 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
EP4208261A1 (en) 2020-09-03 2023-07-12 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
PE20231207A1 (es) 2020-09-15 2023-08-17 Revolution Medicines Inc Derivados indolicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cancer
MX2023003338A (es) 2020-09-23 2023-06-14 Erasca Inc Piridonas y pirimidonas tricíclicas.
IL301547A (en) 2020-10-05 2023-05-01 Genentech Inc Dosage for treatment with bispecific anti-FCRH5/anti-CD3 antibodies
US20230107642A1 (en) 2020-12-18 2023-04-06 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
CA3203111A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Kailiang Wang Sos1 inhibitors and uses thereof
WO2022171745A1 (en) 2021-02-12 2022-08-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydroazepine derivatives for the treatment of cancer
KR20240004960A (ko) 2021-05-05 2024-01-11 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제
JP2024516450A (ja) 2021-05-05 2024-04-15 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有結合性ｒａｓ阻害剤及びその使用
IL308195A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Revolution Medicines Inc RAS inhibitors for cancer treatment
AU2022280025A1 (en) 2021-05-25 2023-12-07 Erasca, Inc. Sulfur-containing heteroaromatic tricyclic kras inhibitors
WO2022266206A1 (en) 2021-06-16 2022-12-22 Erasca, Inc. Kras inhibitor conjugates
TW202321261A (zh) 2021-08-10 2023-06-01 美商伊瑞斯卡公司 選擇性ｋｒａｓ抑制劑
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023097195A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 Genentech, Inc. Therapeutic indazole compounds and methods of use in the treatment of cancer
WO2023097194A2 (en) 2021-11-24 2023-06-01 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
TW202340214A (zh) 2021-12-17 2023-10-16 美商健臻公司 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物
WO2023129513A2 (en) * 2021-12-31 2023-07-06 President And Fellows Of Harvard College Bicyclic heteroaromatic inhibitors of nicotinamide n-methyltransferase, and compositions and uses thereof
WO2023154124A1 (en) * 2022-02-09 2023-08-17 Enliven Therapeutics, Inc. Acylated heterocyclic quinazoline derivatives as inhibitors of erbb2
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023191816A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023219613A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023240058A2 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024015897A1 (en) 2022-07-13 2024-01-18 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024020432A1 (en) 2022-07-19 2024-01-25 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024033458A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydroazepine derivatives
WO2024033457A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033389A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033388A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
WO2024085242A2 (en) 2022-10-21 2024-04-25 Kawasaki Institute Of Industrial Promotion Non-fouling or super stealth vesicle
WO2024091991A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2949466A (en) * 1958-03-04 1960-08-16 Parke Davis & Co Pyrimidine compounds and means of producing the same
US3812127A (en) * 1966-10-31 1974-05-21 Pfizer 4-(quinolin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid esters
GB1199768A (en) * 1966-10-31 1970-07-22 Pfizer & Co C Nitrogen Heterocycles and process for their preparation
US3702849A (en) * 1967-10-26 1972-11-14 Pfizer 4-(isoquinolin-1-yl) piperazine-1-carboxylic acid esters
US3517005A (en) * 1967-10-26 1970-06-23 Pfizer & Co C Certain 2- and 4-substituted quinazolines
CH530412A (de) * 1968-07-15 1972-11-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von (1)Benzothieno-(2,3-d)pyrimidinen
US3755583A (en) * 1970-06-05 1973-08-28 Chas0!nhx
FR2137271B1 (pl) * 1971-05-11 1973-05-11 Progil
US3971783A (en) * 1973-03-07 1976-07-27 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives as cardiac stimulants
GB1417029A (en) * 1973-03-07 1975-12-10 Pfizer Ltd Quinazoline-derived amines
SE435380B (sv) * 1976-06-15 1984-09-24 Pfizer Forfarande for framstellning av kinazolinforeningar
US4466965A (en) * 1982-07-26 1984-08-21 American Hospital Supply Corporation Phthalazine compounds, compositions and use
WO1984001151A1 (en) * 1982-09-24 1984-03-29 Beecham Group Plc Amino-azabicycloalkyl derivatives as dopamine antagonists
NZ215481A (en) * 1985-03-14 1989-11-28 Sankyo Co Phenoxyalkylaminopyrimidine derivatives and pesticidal compositions
US5141941A (en) * 1988-11-21 1992-08-25 Ube Industries, Ltd. Aralkylamine derivatives, and fungicides containing the same
JP2578000B2 (ja) 1989-03-27 1997-02-05 株式会社石綿商店 回転昇降扉
GB8912336D0 (en) * 1989-05-30 1989-07-12 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
US5034393A (en) * 1989-07-27 1991-07-23 Dowelanco Fungicidal use of pyridopyrimidine, pteridine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyridazine, and pyrimido-1,2,4-triazine derivatives
JPH03173872A (ja) * 1989-09-14 1991-07-29 Ube Ind Ltd アミノピリミジン誘導体、その製造方法及び殺虫・殺菌剤
IT1237141B (it) 1989-11-28 1993-05-24 Macchina professionale per il caffe' espresso per bar
GB9022644D0 (en) * 1990-10-18 1990-11-28 Ici Plc Heterocyclic compounds
DK0556310T3 (da) * 1990-11-06 1995-08-21 Pfizer Quinazolinderivater til forhøjelse af antitumoraktivitet
JP2762430B2 (ja) * 1991-01-18 1998-06-04 宇部興産株式会社 アラルキルアミノピリミジン類の製法
JPH06500117A (ja) * 1991-02-20 1994-01-06 フアイザー・インコーポレイテツド 抗腫瘍活性を増強させる２，４−ジアミノキナゾリン誘導体
DK0584222T3 (da) * 1991-05-10 1998-02-23 Rhone Poulenc Rorer Int Bis-mono- og bicycliske aryl- og heteroarylforbindelser, som inhiberer EGF- og/eller PDGF-receptor-tyrosinkinase
NZ243082A (en) * 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
US5227387A (en) 1991-09-03 1993-07-13 Dowelanco Quinoline nematicidal method
DE4131029A1 (de) * 1991-09-18 1993-07-29 Basf Ag Substituierte pyrido (2,3-d) pyrimidine als antidots
DE4131924A1 (de) * 1991-09-25 1993-07-08 Hoechst Ag Substituierte 4-alkoxypyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
PT100905A (pt) * 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
FR2681861B1 (fr) 1991-10-01 1995-06-09 Isochem Sa Procede de preparation d'une forme polymorphique de la terfenadine, a point de fusion eleve, d'une plus grande purete et produit obtenu.
US5187168A (en) * 1991-10-24 1993-02-16 American Home Products Corporation Substituted quinazolines as angiotensin II antagonists
GB9300059D0 (en) * 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
JP3173872B2 (ja) 1992-05-15 2001-06-04 オリンパス光学工業株式会社 光学素子成形用型および該成形用型を用いた光学素子の成形方法
JPH0641134A (ja) * 1992-07-21 1994-02-15 Nippon Soda Co Ltd ピリミドプテリジン誘導体及びその製造方法
GB9323290D0 (en) * 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
TW444018B (en) * 1992-12-17 2001-07-01 Pfizer Pyrazolopyrimidines
JPH06220059A (ja) * 1993-01-28 1994-08-09 Tanabe Seiyaku Co Ltd 縮合ピリミジン誘導体及びその製法
DE4308014A1 (de) * 1993-03-13 1994-09-15 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Kondensierte Stickstoffheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide
TW414798B (en) * 1994-09-07 2000-12-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation
PL321296A1 (en) * 1995-11-14 1997-12-08 Pharmacia & Upjohn Spa Derivatives of aryl and heteroaryl purine

Also Published As

Publication number Publication date
JPH09508127A (ja) 1997-08-19
CZ197096A3 (en) 1997-09-17
HUT74589A (en) 1997-01-28
EP0742717A1 (en) 1996-11-20
MD1632F2 (en) 2001-03-31
US6713484B2 (en) 2004-03-30
BG63245B1 (bg) 2001-07-31
RO117257B1 (ro) 2001-12-28
HU221741B1 (hu) 2002-12-28
NZ281011A (en) 2002-02-01
US20010027197A1 (en) 2001-10-04
US6084095A (en) 2000-07-04
MD960217A (en) 1998-04-30
IL112249A (en) 2001-11-25
US6455534B2 (en) 2002-09-24
WO1995019774A1 (en) 1995-07-27
CN1139383A (zh) 1997-01-01
HRP950034A2 (en) 1997-10-31
FI962856A0 (fi) 1996-07-15
FI962856A (fi) 1996-09-25
FI114213B (fi) 2004-09-15
CN1140269C (zh) 2004-03-03
US6265410B1 (en) 2001-07-24
SK89496A3 (en) 1997-10-08
BG100614A (bg) 1997-03-31
AU686334B2 (en) 1998-02-05
NO963094L (no) 1996-07-24
US6521620B1 (en) 2003-02-18
NO309892B1 (no) 2001-04-17
FI20040648A (fi) 2004-05-07
PL315633A1 (en) 1996-11-25
FI20040649A (fi) 2004-05-07
HU9602017D0 (en) 1996-09-30
IL112249A0 (en) 1995-03-30
MD1632G2 (ro) 2001-12-31
NO963094D0 (no) 1996-07-24
AU1731495A (en) 1995-08-08
US20030186987A1 (en) 2003-10-02
TJ381B (en) 2004-04-16
CA2177372A1 (en) 1995-07-27
CN1493291A (zh) 2004-05-05
GEP20012376B (en) 2001-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL179132B1 (pl) Dwucykliczne zwiazki zdolne do inhibicji kinaz tyrozynow ych rodziny receptora naskórkowego czynnika w zrostu, kom pozycja farmaceutyczna przystosowana do podawania jako inhibitor kinaz tyrozynow ych rodziny receptora naskórkowego czynnika wzrostu i kompozycja antykoncepcyjna PL PL PL
KR100362339B1 (ko) 표피성장인자수용체군의티로신키나제를억제할수있는이환식화합물
CA2376835C (en) Condensed imidazole compounds and a therapeutic agent for diabetes mellitus
AU686339B2 (en) Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
ES2649144T3 (es) Compuestos heteroaromáticos y su uso como ligandos de dopamina D1
CZ139097A3 (cs) 6-Arylpyrido[2,3-d]pyrimidiny a naftyridiny a farmaceutické prostředky na jejich bázi
ES2652514T3 (es) Compuestos heteroaromáticos como ligandos de dopamina D1
JP2002516327A (ja) 細胞増殖の阻害剤としての二環式ピリミジンおよび二環式３，４−ジヒドロピリミジン
CN113754682B (zh) 具有大环结构的化合物及其用途
Van Hoof et al. Identification of novel chemotypes as CXCR2 antagonists via a scaffold hopping approach from a thiazolo [4, 5-d] pyrimidine
US20090054471A1 (en) Pyridopyrazolopyrimidine compounds and their uses as anti-cancer and anti-diabete drugs
CN108727368A (zh) 含氮稠杂环化合物、其制备方法、中间体、组合物和应用
CN116761804A (zh) 取代的稠杂环化合物及其制备方法与应用
UA62028C2 (en) A method for inhibition of tyrosine kinase of epidermal growth factor receptor (variants), bicyclic compounds of pyrimidin, a pharmaceutical composition having activity inhibing the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, and a composition having contraceptive activity

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20060123