CZ139097A3

CZ139097A3 - 6-Arylpyrido[2,3-d]pyrimidiny a naftyridiny a farmaceutické prostředky na jejich bázi

Info

Publication number: CZ139097A3
Application number: CZ971390A
Authority: CZ
Inventors: Clifton John Blankley; Annette Marian Doherty; James Marino Hamby; Robert Lee Panek; Mel Conrad Schroeder; Howard Daniel Hollis Showalter; Cleo Connolly
Original assignee: Warner-Lambert Company
Priority date: 1994-11-14
Filing date: 1995-11-13
Publication date: 1998-02-18
Also published as: GEP20012444B; IL115970A; IL115970A0; SK60997A3; AU4107896A; CZ286160B6; MD970187A; MX9702245A; FI971953A7; CN1169726A; FI971953A0; PL320169A1; NO972198D0; GR3033439T3; EP0790997A2; ATE190978T1; FI971953L; WO1996015128A3; BG63162B1; SK281724B6

Description

6-Arylpyrido[2,3-d]pyrimidiny a naftyridiny a farmaceutické prostředky na jejich bázi

Oblast techniky

Vynález se týká 6-arylpyrido[2,3-d]pyrimidinů a naftyridinů, které inhibují enzymatickou aktivitu proteinové tyrosin kinasy (PTK), jež je mediátorem buněčné proliferace. Vynález se dále týká farmaceutických prostředků na bázi těchto sloučenin.

Dosavadní stav techniky

Mnohé chorobné stavy jsou charakterizovány nekontrolovanou proliferací a diferenciací buněk. Tyto chorobné stavy zahrnují různé buněčné typy a choroby, jako jsou nádory, atherosklerosa a restenosa. Stimulace růstového faktoru, autofosforylace a fosforylace intracelulárních bílkovinných substrátů jsou významnými biologickými jevy v pathomechanismu proliferativních chorob.

U normálních buněk představuje fosforylace tyrosinových zbytků v proteinových substrátech kritickou funkci v signálních drahách intracelulárního růstu, jež jsou iniciovány stimulovanými extracelulárními receptory růstového faktoru. Tak například připojení růstových faktorů, jako je růstový faktor pocházející z krevních destiček (Plateled Derived Growth Factor, PDGF), růstový faktor fibroblastů (FGF) a epidermální růstový faktor (EGF), k příslušným receptorům aktivuje intracelulární domény enzymu tyrosin kinasy v těchto receptorech a tím katalýzuje fosforylaci bud intracelulárních substrátů nebo samotných receptorů. Fosforylace receptorů růstového faktoru v * · •J «; ♦ * « i '*. ·.»· *' ř «♦.··. f.» f

·. · *

« · » #.# » » « odpovědi na vazbu, ligandu. je· známa; pod .označeným autof osforylace. . «·; j J ;r, . γ ^-1)' κ / / ♦ ^!·Α - r, ř '.I *’ίίίΤ- ΐ --3: .»1 i .V.F^iis ' --.41 (íre;.

, . Tak například receptor:EGF/ obsahuje' jako,, dva své;

nejdůležitější ligandy EGF..a transformační* růstový faktor a (TGFa). Zdá se,_s že-tyto,receptory^majívjen malou funkci_;u normálních· dospělých, lidí*,; ale uhrají- svou* úlohu přl· chorobných procesech)velké části, všech· rakovin, zejména-rakoviny tlustého střeva a;prsu. Blízce příbuzné receptory, Erb-B2^a »Erb-B3 -obsahují,jako>své, hlavní-ligandyligandy- spadající do (Skupiny heregulinůja bylo naděvší/pochybnost prokázáno,, že nadexprese;a,mutacéj receptorů* je^hlavním rizikovým faktorem u;rakovihy prsu*se špatnou prognosou. , ¹ Γ J f.r .. f · ‘xř ,· 4‘-. . 3 r ί Ί’?/· í Proliferace,· a řízenáýmigrace buněk vaskulárního hladkého svalstva’<(VSMC) představují důležité složky y takových procesech;* jako je\ vaskulární remodelace, restenosa a atherosklerosa. Růstový faktor pocházející z krevních destiček byl identifikován; jako jeden z-nej účinnějších ;endogenních; mitogenůrVSMC· a i chemoatraktantů/ Zvýšená vaskuílárníí mRNA.exprese- řetězců,. PDGF-A a PDGF-B a receptorů PDGF byla pozorována, v krysích- karotidových artériích- poraněných balónkem,(J.vCell.yBiol. 111: 2149,až 2158,(1990)). Při (tomto modelovém; poškození-j iňfuse PDGF_it silněv zvyšuje; t ,_;;ztlušíování-ihtimy a migracipVSMC »(J. Clin.>Invest. 89:-507 až ,511 ·( 1992)) .* Kromě toho, protilátky;.neutralizující PDGF významně snižuje ztluštování. intimy_A po ^poškození balónkem (Science,·* 253:_?1129* až; 1132/(1991)) .> , ,· _____>, ‘ . v»· i.-4-i*·. Aji Lil ·.„· ’ ·'·*·;·'. , . - , » ¹

X Jak kyselý; růstový faktor fibroblastů (aFGF), tak bazický růstový, faktor» fibroblastů (bFGF) vykazuje mnoho .biologických ,účinností včetně schopnosti povzbuzovat proliferaci a diferenciaci buněk. Bylo ukázáno, že tyrosin kinasové ; inhibitory · receptorů ,tyrfostinu, ·. které'blokuj í transdukční dráhu,PDGF; signálu,„ inhibujíyin yivo fosfory3 ·♦*· · • *·· láci receptorové tyrosin kinasy stimulovanou PDGF (Drug Develop. Res., 29: 158 až 166 (1993)). Přímý důkaz podporující podíl FGF u VSMC oznámili Lindner a Reidy (Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 88: 3739 až 3743 (1991)). Tito vědci demonstrovali, že systemická injekce neutralizační protilátky proti bFGF před balónkovou angioplastikou karotidové artérie krysy inhibuje mediální proliferaci SMC indukovanou poraněním o výše než 80 %, při měření 2 dny po poškození. Je pravděpodobné, že bFGF uvolněný z poškozených buněk působí parakrinním způsobem a indukuje růst VSMC. Lindner a Reidy (Cir. Res. 73: 589 až 595 (1993)) nedávno demonstro---------- val i zvýšenou- expres i mRNA_ pro bFGF a mRNA _pro EGFR- I v replikujících VSMC a endotheliu v podélných preparátech krysích karotidových artérií poškozených balónkem. Tato data poskytují důkaz, že v poraněných artériích se může systém ligand/receptor bFGF a FGFR-1 podílet na pokračující proliferativní odpovědi VSMC, která vede ke tvorbě neointímy.

EGF, PDGF, FGF a jiné růstové faktory tedy hrají ústřední role v patomechanismu buněčných proliferativních ' chorob, jako je rakovina, atherosklerosa a restenosa. Po asociaci s příslušnými receptory stimulují tyto růstové faktory účinnost tyrosin kinasy, jako jeden z úvodních biochemických stupňů vedoucích k syntéze DNA a dělení buněk. Z toho vyplývá, že sloučeniny inhibující proteinové tyrosin kinasy spojené s transdukčními signálními drahami intracelulárního růstového faktoru jsou důležitými činidly pro léčení buněčných proliferativních chorob. Nyní se v souvislosti s vynálezem zjistilo, že určité pyrido[2,3-d]pyrimidiny a naftyridiny inhibují proteinové tyrosin kinasy a jsou užitečné při léčení a prevenci atherosklerosy, restenosy a rakoviny.

Některé pyrido[2,3-d]pyrimidiny a naftyridiny jsou známé. Tak například US patent č. 3 534 039 popisuje řadu ··· ··♦

2,7-diamino-6-arylpyrido[2,3-d]pyrimidinových sloučenin, jako diuretická činidla; US patent č. 3 639 401 popisuje řadu 6-aryl-2,7-bis[ (trialkylsilyl)amino]pyrido[2,3-d] pyrimidinových sloučenin, jako diuretická činidla; US patent č. 4 271 164·popisuje řadu 6-substituovaný arylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-aminů a derivátů, jako hypertensivní činidla; zveřejněná evropská patentová přihláška č.

537 463 A2 popisuje řadu substituovaných pyrido[2,3-d]pyrimidinů, které jsou užitečné jako herbicidy a US patent č. 4 771 054 popisuje některé naftyridiny, jako antibiotika. Žádný z výše citovaných dokumentů se netýká sloučenin podle našeho vynálezu ani nenaznačuje, že by takové sloučeniny byly užitečné pro léčení atherosklerosy, restenosy a rakoviny.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny, které jsou označovány názvem pyrido[2,3-d]pyrimidiny a 1,6-naftyridiny, jež jsou užitečné při inhibici proteinové protein kinasy a jsou tedy účinné při léčení buněčných proliferativních chorob, atherosklerosy, restenosy a rakoviny.

Předmětem vynálezu jsou zejména sloučeniny obecného vzorce I

kde

X představuje skupinu CH nebo atom dusíku;

B představuje atom halogenu, hydroxyskupinu nebo skupinu NR₃R₄;

- 5 ** *··«

R_lf R₂, R₃ a R₄ představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, Ar', aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, přičemž uvedené alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny jsou popřípadě substituovány skupinou NR₅R₆, kde R₅ a R_e představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku nebo skupinou obecného vzorce

a kde výše uvedené alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny jsou popřípadě substituovány hydroxyskupinou nebo pěti- nebo šestičlenným karbocyklickým nebo heterocyklickým kruhem, který obsahuje jeden nebo dva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru a R₉, R_lo, R_n a Rjj představuje každý nezávisle atom vodíku, nitroskupinu, trifluormethylskupinu, fenylskupinu, substituovanou fenylskupinu, skupinu -C=N, -COORg,

S NH

II II

-CORg, -CRg, -C-Rg, -SO₂Rg, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, thioskupinu, skupinu -S-alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkanoylskupinu s lvaž 8 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu -NR_sR_g, nebo R_g a R_lodohromady, pokud spolu sousedí, popřípadě předsta. , ’ . . ' S X V·» vu]i methylendioxyskupinu; n představuje-číslo 0,

1, 2 nebo 3; a-.kde Re a Re dohromady s atomem’ ' ’ | ® f? .i. * .

dusíku, ke kterému jsou připojeny, popřípadě tvoří r - , i kruh se 3 až 6 atomy uhlíku, který popřípadě obsahuje heteratom zvolený ze souboru zahrnujícího atom .«'dusíku, kyslíku/aisírý/.rv.i, μ

V·,· ,‘k'á} <····> u-, poiřtťř.:, í o* ^R1 a ^r2 'dohromady»s^atomem dusíku, k němuž jsou připojeny a R₃ a R₄ dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, A- ' - popřípadě tvořískupinu'^’o j ,ίφ· •'«.b ·-*<·-· h.íVuP i O'¹ .flfe

j. »- . *'a.-k-CfO’τ v(H,vCH-> neboiNH-,).id l

II '¹ I J .'Λ i ; I, l-..· - , , ' ' , ¹ i2í , j

-N=C-R ' ^J '³ ' * - · ^U i . j.,-’ nu ' i .r:4

-N-C-Rg nebo^v vytvářejí’kruh se 3 ’Αζ ’β aťóiný uhlíkuy který ^popřípadě obsahuje 1 až 2' heteroatorny'zvolené ze ¹ , 0 '* .t “ 4^ tyr i * * # Ί 4 j*. ·_Γ i % '' · X ? j · ί ' ’’ ^k ’ *ί ' · * Tte souboru zahrnujícího’atom dusíku, kyslíku a'sirý a . „ 7Ín · 'w; A

R^ a R₃ dále popřípadě tvoří acylový analog zvolený ze

N. , i.. P . . ·. <1 - rí*··* .·; Í1 »»-Vř ·«';*·. ·.· .;

^? ' souboru-zahrnujícího skupiny vzorce

NH

I

-C-Rr, -C-ORr, -C-Rg, -C—Rg, -S-Rr a

Ý***- · j * /°\nebo· w ²

N^CH2 >1,2 nebo 3 • ύ ... X.i' kde Rg představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, aikenylskupinu se 2 až 8 atomy

Λ <.* · * •'•ίζ ϊ * '3 £*.'· τ < 'τφ i · t j«· >*. · , u f ’·>*!

‘uhlíku, alkinylskupinu se 2‘až 8' atomy uhlíku,' ' ' ,· ·♦ .··':* IV f'·*' ,—η}—*“♦* í. t iř¹*’ ·!.-' n cykloalkylskupinu se'3’až 10 atomy uhlíku/která • · • ♦ * « »·*· «'I ·« ··· · • · ·» « popřípadě obsahuje atom kyslíku, dusíku nebo síry, skupinu vzorce

a -NR^Rg, přičemž alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny ve významu Rg jsou popřípadě substituovány skupinou NR₅R₆;

Ar a Ar' představuje nesubstituovanou nebo substituovanou aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, imidazolylskupinu, pyrrolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidylskupinu, benzimidazolylskupinu, benzothienylskupinu, benzofurylskupinu, indolylskupinu, pyrazinylskupinu, thiazolylskupinu, oxazolylskupinu, isoxazolylskupinu, furylskupinu, thienylskupinu a naftylskupinu; a

Rg, R₁₀, R-^ a R₁₂ mají výše uvedený význam;

a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a bázemi;

přičemž však, když X představuje atom dusíku a B představuje skupinu NR₃R₄, potom se jeden ze zbytků R₃ a R₄ liší od vodíku.

Přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde Ar představuje fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu vzorce *4 * *· · * · • · « »«· · ··’ ϊ

-ceDále se dává přednost sloučeninám, kde B představuje skupinu -NR₃R₄.

Dále se dává přednost sloučeninám, kde jeden nebo oba zbytky R^ a R₃ představují skupinu vzorce

C—N nebo

R,

S R II / ⁵ —C—

R, a R₂ a R₄ představují atomy vodíku.

Ještě větší přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde B představuje skupinu NR₃R₄, R^ a R₃ představuje

S ó ii II každý nezávisle atom vodíku nebo skupinu -CR_Q nebo -C-R_Q, kde Rg představuje alkylskupinu nebo skupinu NR₅R₆.

Zvláštní přednost se dává sloučeninám obecného vzorce

kde R₂ a R₄ představují atomy vodíku, Rj a R₃ představuje _Qf 4 ' 1. « Γ Η mí r í eě- Λ * -.·*< r « * '' i? fc * V l·' i. t f f i >»-rfi «ř***·»·»* V· ‘ r <'C4· t <· ^{1 1} f, c»a( r»e ' H¹» *«« ” <' * s X -/ ^V / .0. ' uf 'Ml. .

každý nezávislé atom vodíku nebo^skupinůx^-CRg*nebo -C-Rg, kde Ř_R představuje alkylskupinu!s 1 až 8 atorny-uhlíku nebo /> ·< ή XS skupinu ŇR|R^7Í-Rg*přědsťayuye atom vodíku, Rg představuje alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, a R_g a R^q. představuje každý nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1. až 8 atomy jjhiíku.₍ kde doiřbttdy U ctotisa dú-íitů., >.

p/ίόο-j:-.rty_r tvořit cyklický řfcýíXí, jako s.„i - ho, 4-blkj^Jipá>Přednostní_Jflskupina zahrnuje sloučeniny obecných vzorců

kdo Jtj h Přejdnost^.sei také dává?_sloučeninám obecného; vzorce

' jjr^ ru dáví přetínux ¢1,^.,:^.1.:. · . .„.· v

Přednostními sloučeninami jsou rovněž sloučeniny obecného vzorce • »« · *’ b · ··· 1 • * · I ««« ··· · * ♦

I zvláště, kde R₅ a Rg dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří cyklický zbytek, jako morfolino, piperazino, 4-alkylpiperazino apod.

Jako další přednostní sloučeniny je možno uvést sloučeniny obecného vzorce

E kde Rj a R₄ představují atomy vodíku, R^ a R-j představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu

S 0

II II

-CRg nebo -C-Rg, kde Rg, R_g a R₁₀ mají výše uvedený význam.

Také se dává přednost sloučeninám obecného vzorce ·· v

zvláště, kde R₅ a Rg dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří cyklický zbytek, jako morfolino, piperazino, 4-alkylpiperazino apod.

Největší přednost se dává sloučeninám zvoleným ze souboru zahrnujícího:

1-terc.butyl-3-[7-(3-terc.butylureido)-6-(2,6dichlorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-y1]močovinu;

1-[2-amino-6-(2,6-dichlorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-terc.butylmočovinu;

1-terc.butyl-3-[7-(3-terc.butylureido)-6-otolylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]močovinu;

1-[2-amino-6-o-tolylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]3-terc.butylmočovinu;

l-[2-amino-6-(,2,6-dimethylfenyl)pyrido[ 2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-terc.butylmočovinu;

N-[2-acetylamino-6-(2,6-dichlorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]acetamid;

N⁷-butyl-6-fenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diamin;

3-o-tolyl-[1,6]naftyridin-2,7-diamin;

3-(2-chlorfenyl)-[1,6]naftyridin-2,7-diamin;

N²,N⁷-dimethyl-6-fenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,Ίdiamin;

7-amino-6-(2,6-dichlorfenyl)-2-(3-diethylaminopropylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin;

<·(

- 12 O r* «ňO!í, Φ c i‘ Λ l·* fc

O *> Cj ri ÍM o o i

1-terc.butyl-3-[6-(2,6-dichlorfenyl)-2-(3-dii .«i ethylaminopropylamino) pyrido [ 2; 3-d ] pyrimidin-7-yl ] i r močovinu;

1-[2-ámino-6-(2,6-dichlorfenýl)pyrido[2,3-d]pýrimidin-7-yl ] -3-éthýlmbčovinu;

1-[2-aminó-6-(26-dichlorfenyl)pyrido[2^3-d]- ^Λpýrímidin-7-yl J-3- (3-mbrřoÍiňo*4'-ýÍprbpýl) thiomočovinu;

) O' „·· . ; i-[2-amino-6-(2,6-dichlorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]imidazólidin-2-ion /** ^{1 : 1} t ,¹ n i ^. [ 7 J( 3Í.£erč.butylureido )-6-( 2,6-dichlorfenyl) pyrido[ 2,3-d]pyriríidn’-2-y 1 ]-N,N-dimethýlformamidin~ Pí - * «u π n’-[6-(2,6-dichlbrfenýl)-7-(dimethylaminomethylenamino) pyrido [ 23-d ] pýrimidin-2^Lyl]-Ň /N-dimethylf orm-’ * „ T J. Λ ···.., *«'«. ......... f 1,, i «. - ’1-terč.butyl-3-[2-(3-diethyláminopropylamino)-6⁵ (2,6-dimethýÍfenyl) pyrido [ 2,3-d ] pyrimidin-7-yl jmočovinu;

1-terci butyl-3- [ 6-’ (2ζ 6-dichl’órf enyl )-2-(4-di^thýíáminobutylaniinó) pyrido [ 2,3-'d]pýridmidin-7-yl Jmočovinu;

1-[2-amirio-6-(2\ 3^dichlorfenýl)pyrido[2i3-d]’{?yrimidin-7'-yl^:]d-3-ťerč.butýlmóčóvi’nu;^,i * l-( 2-áminó-6-(3-methoxyf ěnýl)pýridó[ 2¹,3-d]pyrimidin-7-ýl]-3-terc.butýlmočovi’nů~U^{v f} V 7 l-[2-aminó-6-(2,3-dimethylfenyl) pyrido [2,3-d]*pyrimidin-7-\i]-3-těrc. EuťylmÓčovinu ?

í-teřc.butyr-3-{6-{ 2,6-dichÍorfěnyl’)-2-[3-(4“ ‘ metiiy lpipěra z in-l-ýl)'propy lamino ] pyrido [ 2 _f 3-d ] pyrimidin7-yl)močovinu;

* . · c · i ' ' » . i

N’-[6-2,6-dichlorfenyl)-2-(3-diethylaminOpropýlaminó) pyrido [ 2₁3-d ] pyř imiďin-7 -y l·) -N, N-diméthyíf orm'amiďinf”·' *'·- '^v * ’ 1- [ 2-aminó-6-( 2 /3,6-tričtilorf enyl·) pyrido [ 2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-terč.butylmóčóvÍnu;' ¹ ] ruičo 2 2-amino-6-( 2-methoxyfenyl)pyrido[ 2,3-d]pyrimif ····-«»; ·,.ί. td-4,4, WL .ť din-7-y 1 ]-3-terc. butýlmočůvinu;

't v ”♦'< ·'♦.< ^l-J ‘,,» i ' vV' r·’ *r 99 • · • * « · «·»· »» i i , i «I * i ··· ··· ·»

1-terc.butyl-3-{6-(2,6-dichlorfenyl) — 2—C(3-dimethylaminopropyl)methylamino]pyrido ( 2,3-d]pyrimidin-7yl)močovinu;

l-(2-amino-6-pyridin-3-ylpyrido[2,3-d]pyriraidin7-y 1)-3-terc.butylmočovinu;

1-(6-(2,6-dichlorfenyl)-2-(3-(4-methylpiperazin1-yl) propylamino ] pyr ido [ 2,3 -d ] pyrimidin-7~yl}-3-fenylmočovinu;

l-[2-amino-6-(2,3,5,6-tetramethylfenyl)pyrido[ 2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-terc.butylmočovinu?

l-[2-amino-6-(2-brom-6-chlorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin^7-yl3-3-terc.butylmočovinu l-(2-amino-6-pyridin-4-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin7-yl)-3-terc.butylmočovinu;

1-[2-amino-6-(3,5-dimethylfeny1)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl3-3-terc.butylmočovinu;

1-[2-amino-6-(2-brom-6-chlorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-y1]-3-terč.butylmočovinu;

1-(6-(2,6-dichlorfenyl)-2-(4-diethylaminobutylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidn-7-yl]-3-ethylmočovinu;

[ 2-amino-6-(2,6-dichlorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]amid propan-l-sulfonové kyseliny;

1-[2-amino-6-(2,6-difluorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-terc.butylmočovinu;

1-terc.butyl-3-[6-(2,6-dibromfenyl)-2-(3-diethylaminopropylamino)pyrido[ 2,3-d ]pyrimidin-7-yl ] močovinu;

1-terc.butyl-3-[6-(2,6-dichlorfenyl)-2-(3-dimethylamino-2,2-dimethylpropylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]močovinu;

1-terc.butyl-3-{6-(2,6-dichlorfenyl)-2-[3-(2methylpiperidin-l-yl) propylamino ] pyrido [ 2,3-d ] pyr imidin7-yl}močovinu;

1-[2-amino-6-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-terc.butylmočovinu;

i t! Ϊ f ·'

4:

ťi ť<

I «: #' 4 r! f* ^H , l-adamantan-l-yl-3-{6-(2,6-dichlorfenyl)-2-[3-(4methylpiperazin-l-yl) propylamino] pyrido [ 2,3-d]pyrimidin-7yl ]močovinu;)f <?*·< -Ιμο^ϊ?*.* ;:·Λ.η^:ρ1:η^ ''.©“-y r ? .'z'·’ -c ', l-čyklohexyl:-3:-(6z( 2,6-dichlorfenyl )-2-(3-(4-:7,,/ < methylpiperazin-l-yl·) propylamino] pýrido( 2,3rd]pyrimidin-7- <yl]močovinu

1-(6-(2,6-dichlorfenyl)-2-(3-(4-methylpiperaz in1 -yl) propylamino ] pyr ido [2,3-d] pyrimidin-7-yl )-3-(3 -methoxyť fenyl)močovinu; d .

1-terc.butyly 3-{6- (2 i6-dichlořfenyl)-2-(4-(4* Ir methylpiperazin-l-yl)butylamino]pyrido[ 2,3-d]pyrimidin7-yl}močoVinu; ♦♦

N ' ·&

1-terc.butyl-3-(6-(2,6-dichlorfenyl)-2-(3-(4methy lpiperazin-l-y 1) propylamino ] pyrido [2,3-d] pyrimidin7-yl)thiomočo,vinu; vpv-\ lál; i «/ .

_řr * > lrterc.butyl-3r[2r[37(4-methylpiperazin-l-yl)propy lamino ] ?.6- (2/3,5,6-tetranethylf enyl )pyrido[ 2,3-d] pyrimidin-7Tyl}močovinu;' l-allyl-3-(6-(2,6-dichlorfenyl)-2-[3-(4methylpiperazin-l-yl) propylamino ] pyrido [ 2,3 -d ] pyrimidin7-yl)močovinu; v·^ -i

?... 6-(2;6Tdičhlorfenyl)-N7-(5,6rdihydro74Hr[ 1,3]oxaz in-2 -y l·) -N²r [ 3- (4-methylpiperaz in-l-y1) propy 1 ] pyrido[2,3-d]pyrimÍdn-2,7rdiamin a í i · . · V v* ' í P: did 3-?{ 6- (2 > 6-dichlorf enyl)-2-[ 3- (4-methylpiperazin1-y 1)propylamino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl}-l,l-diethyla-n . ,._ř . a· : - >-· ’ ‘ λ j ** močovinu. u :.

- 15 » · fr * , i » · * ·«· **· ·* obecného zvláště, kde Rg představuje skupinu -NR^Rg.

Další přednostní skupinu tvoří sloučeniny vzorce I, kde Ar se liší od fenylskupiny nebo substituované fenylskupiny. Jako příklad takových sloučenin je možno uvést pyridiny obecného vzorce

Předmětem vynálezu jsou dále také farmaceutické prostředky, jejichž podstata spočívá v tom, že obsahují sloučeninu obecného vzorce I spolu s farmaceuticky vhodným nosičem, ředidlem nebo excipientem pro tuto sloučeninu.

Sloučeniny podle vynálezu vykazují specifickou afinitu vůči jednomu nebo více substrátových míst tyrosin kinasových domén EGF, FGF, PDGF, V-src a C-src. Sloučeniny podle vynálezu účinně inhibují autofosforylaci EGF a PDGF receptoru a inhibují proliferaci a migraci buněk vaskulárního hladkého svalstva.

Jakožto inhibitory protein kinasy jsou sloučeniny podle vynálezu užitečné při potlačování proliferativních poruch, jako je leukémie, rakovina, psoriasis, proliferace vaskulárního hladkého svalstva spojená s atherosklerosou a postchirurgická vaskulární stenosa a restenosa u savců.

*

Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob léčení pacientů postižených chorobami vyvolanými proliferaci vaskulárního hladkého svalstva. Při tomto způsobu se inhi- 16 ik * a «

«··· buje proliferace a/nebo migrace buněk vaskulárního svalstva podáním účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi, který takové léčení potřebuje.

I

Konečně jsou předmětem vynálezu také způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich syntetických meziproduktů.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou vyskytovat v « nesolvatovaných formách nebo též v solvatovaných formách, včetně hydratovaných forem. Obecně jsou solvatované formy, ____________včetně hydra tovaných forem, ekvivalentní nesolvatovaným formám a všechny tyto formy spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Ve sloučeninách obecného vzorce I se pod pojmem alkylskupina s 1 až 8 atomy uhlíku rozumí přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s l až 8 atomy uhlíku, jako například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl, isobutyl, terc.butyl, n-pentyl, 2,2-dimethylpropyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl apod. Přednost se dává alkylskupinám s 1 až 6 atomy uhlíku.

Pod pojmem halogen se rozumí fluor, chlor, brom a jod.

Pod pojmem alkenyskupina se 2 až 8 atomy uhlíku se rozumí přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek se 2 až 8 atomy uhlíku, který obsahuje jednu dvojnou vazbu. Jako příklady alkenylskupin je možno uvést ethenyl, 3-buten-l-yl,

2- ethenylbutyl,, 3-okten-l-yl apod. Alkinylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku zahrnují propinyl, 2-butin-l-yl,

3- pentin-l-yl apod. Přednost se dává alkenylskupinám se 2 až 6 atomy uhlíku.

« 8 » · *

« «β ··

- 17 Pod pojmem cykloalkylskupina se 3 až 10 atomy uhlíku se rozumí cyklická nebo bicyklická uhlovodíková skupina, jako cyklopropyl, cyklobutyl, cyklohexyl, cyklo₍ pentyl, adamantyl, bicyklo[3.2.1]oktyl, bicyklo[2.2.1]heptyl apod, jakož i heterocyklické skupiny, jako piperazinyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl apod.

i Pod pojmem alkoxyskupina s 1 až 8 atomy uhlíku se rozumí alkylskupina, jak je definována výše, která je vázána • ke zbytku molekuly přes atom kyslíku. Jako příklady alkoxyskupin je možno uvést methoxyskupinu, ethoxyskupinu, isopropoxyskupinu, terc.butoxyskupinu, n-oktyloxyskupinu apod. Přednost se dává alkoxyskupinám s 1 až 6 atomy uhlíku.

Jako alkanoylskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku je • možno uvést formylskupinu, acetylskupinu, propionylskupinu, butyrylskupinu a isobutyrylskupinu. Pod pojmem alkanoyl• oxyskupina s l až 8 atomy uhlíku se rozumí acetoxyskupina, terc.butanoyloxyskupina, pentanoyloxyskupina apod.

. Alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny mohou být substituovány skupinou NR₅R₆ a pěti- nebo šestičlennými karbocyklickými a heterocyklickými skupinami, které obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru. Tyto kruhy mohou být substituovány, například jednou nebo dvěma alkylskupinami s • 1 až 6 atomy uhlíku. Jako příklady takových skupin je možno uvést dimethylaminomethyl, 4-diethylamino-3-buten-l-yl, • 5-ethylmethylamino-3-pentin-l-yl-4-morfolinobutyl, 4-(4methylpiperazin-l-yl)butyl, 4-tetrahydropyridylbutyl-,

2- methyltetrahydropyridinomethyl-, 3-imidazolidin-l-ylpropyl, 4-tetrahydrothiazol-3-ylbutyl, fenylmethyl,

3- chlorfenylmethyl apod.

- -18

0<r

C €'

Λ íi Λ C o «^Ί •4'0

CrCt$

W rt í? ’ ftflC .4* f> C ftt. ňft.

o A r. c b’ b b t »· fcl < oeb e. d ·' <j

Λ ·'· <h oř fcí

Pod označenímjAr a kAr', se rozumí nesubstituované a.substituované aromatické-a<heteroaromatické skupiny, jako fenyl, 3-chlorfenyl,’2;e-dibřomfenylp pyridyl,· 3-methylr pyridyl; benzothienyl·, * 2/'4,6-řtribťomfenyl, 4-ethylbenzothienyl, furyl,«.3 ;4-čtiethylfuryl p naftyl, 4,7-dichlornaftyl apod. , . v.·.^J J t.x. ' V . „ u i. dl o Ί λ « .ch :α'·ϊ 31·;·^;.:,. -íC. 'iyťa : 7 Ar)a ArL přednostně,představuje<fenylskupinu nebo fériylskupiriutsubstituovanouťjedním,«dvěma nebo třemi, substiiťuenty nezávisle zvolenými ze 'souboru zahrnujícího atom halogenu, alkylskupinu,* alkoxyskupinu, thioskupinu, thioíalkylskupinu, hydroxyskupinu, alkanoylskupinu, skupinu -CN, -Ň0₂, -COORg, -CF₃, alkanoyloxyskúpinu a aminoskupinu vzorce '-NRgRg,-Přednost se dává disubstituovaná fenylskúpině, izvláště 2,6-disubstituované fenylskúpině. Jako jiné přednostní skupiny ve‘významu Ar a Ar' je možno uvést pyridylskupinu, například 2-pyridyl- a 4-pyridylskupinu.

’Τί ' p> ϊ .. · ‘ Jako jsubstituované feriylskupiny ve významu Ar a Ar' ,je'tedy možno uvést 2-aminofenyl, 3-chlor-4-methoxy- fenyl,

2.6- diethylfenyl, 2-n-hexyl-3-fluorfenyl, 3-hydřoxy- fenyl,

3,4-dimethoxyfenyl, 2,6-dichlorfenyl,,2-chlor-6-methylfenyl,

2.4.6- trichlorfenyl, 2,6rdimethoxyfenyl,^2,6-dihydroxyfenyl, i2,6-dibromfenyl, j2/βτάίηΐtrofenyl,12,6-di(trifluořmethyl)-;· fenyl, ;2,6-dimethylfenyl,x2,3,6-trimethylfenyl,? 2,6-dibrom 4-methylfenyl apod. r^·· ’ .,·« lí

h. -·„ . i *- o ' V¹ -ι~·> ’Ό>η» Γΐ· '’ · ' ,3 4 «£ ji Sloučeniny obecného vzorce ,L jsou dále schopny tvořit 1farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a/nebo bázemi.iVšechny tyto formy spadají·άο rozsahu tohoto irc vynálezu.*.,· . i,

Farmaceuticky vhodné adiční soli sloučenin obecného vzorce I * s 'kyselinami- zahrnuj i: soli netoxickýchy anorganických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyseliná.,iy_fJM, • · « « · * ·· # · • v · • · ··· · * · · ··* ·· a dusičná, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková , kyselina fosforečná apod. a soli organických kyselin, jako například alifatických monokarboxylových a dikarboxylových kyselin, fenylsubstituovaných alkanových kyselin, hydroxyalkanových kyselin, alkandiových kyselin, aromatických kyselin, alifatických a aromatických sulfonových kyselin atd. Tyto soli tedy zahrnují sulfáty, disulfáty, hydrogensulfáty, sulfity, hydrogensulfity, nitráty, fosfáty, monohydrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty, methafosfáty, difosfáty, chloridy, bromidy, jodidy, acetáty, propionáty, kapryláty, __ isobutyráty, oxaláty ,_ma 1 o ná ty,„sukciná ty, suberáty, sebakáty, fumaráty, maleáty, mandeláty, benzoáty, chlorbenzoáty, methylbenzoáty, dinitrobenzoáty, ftaláty, benzensulfonáty, toluensulfonáty, fenylacetáty, citráty, laktáty, maleáty, tartráty, methansulfonáty apod. Do rozsahu solí spadají též soli odvozené od aminokyselin, jako jsou argináty apod. a glukonáty a galakturonáty (viz například Berge, S. M. et al. Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Science, 66, strana 1 až 19 (1977)).

Adiční soli s kyselinami odvozené od bázických sloučenin podle vynálezu se připravují obvyklým způsobem, t j. tak, že se sloučenina ve formě volné báze uvede do styku s dostatečným množstvím požadované kyseliny, aby vznikla sůl. Volnou bázi lze regenerovat ze soli tím, že se sůl uvede do styku s bází a získaná volná báze se obvyklým způsobem izoluje. Volné báze se poněkud liší od odpovídajících solných forem v určitých fyzikálních vlastnostech, . jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale pro účely tohoto vynálezu jsou jinak soli ekvivalentní odpovídajícím volným bázím.

Farmaceuticky vhodné adiční soli s bázemi vznikají s kovy nebo aminy, jako například s alkalickými kovy a kovy

	4	4	♦ ··
	«	•	• ♦ . *
	4		V * ··*
•	•	•	4 ·
		444	• •4 4 ·

alkalických zemin nebo organickými aminy. Jako příklady kovů, kterých se může používat jako kationtů, je možno uvést sodík, draslík, hořčík, vápník apod. Jako příklady vhodných aminů je možno uvést Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin, chlorprokain, cholin, diethanolamin, ethylendiamin, N-methylglukamin a prokain (viz například Berge, S. M. et al. Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Science, 66, strana 1 až 19 (1977)).

Adíční soli s bázemi odvozené od kyselých sloučenin podle vynálezu se připravují obvyklým způsobem, tj. tak, že se sloučenina ve formé volné kyseliny uvede do styku s dostatečným množstvím požadované báze, aby vznikla sůl. Volnou kyselinu lze regenerovat ze soli tím, že se sůl uvede do styku s kyselinou a získaná volná kyselina se obvyklým způsobem izoluje. Volné kyseliny se poněkud liší od odpovídajících solných forem v určitých fyzikálních V-las-tnostscfe·,·- jako je- rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale pro účely tohoto vynálezu jsou jinak soli ekvivalentní odpovídajícím volným kyselinám.

Formám provedení tohoto vynálezu, které jsou popsány v těchto podlohách, se sice v současné době dává přednost, to však neznamená, že by nebyly možné i formy jiné. Není účelem uvádět zde všechny ekvivalentní formy a jejich alternativy. Popis tohoto vynálezu je pouze destriptivní, ale nemá žádný omezující charakter. Všechny změny a modifikace, které se neodchylují od duchu vynálezu i spadají do rozsahu nárokované ochrany.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat syntetickými postupy ilustrovanými ve schématech I až VII.

Přestože jsou v těchto schématech často uvedeny specifické struktury, způsoby se vztahují i na analogické

- 21 «« *·*· sloučeniny obecného vzorce I. Přitom je také nutno brát potřebný ohled na nutnost ochrany reaktivních funkčních skupin a následné odstraňování chránících skupin, tak jak je to běžné v oboru organické chemie. Při zavádění a odstraňování chránících skupin se používá standardních postupů.

Tak například, aby se zabránilo hydroxyskupinám podílet se nežádoucích vedlejších reakcích, obvykle je nutno je převádět na ethery nebo estery před prováděním chemických reakcí na jiných místech molekuly. Chránící skupiny hydroxyskupin se potom snadno odstraní a přitom se regenerují volné hydroxyskupiny. Podobně bývá nutno derivatizovat aminoskupiny a karboxyskupiny, a tím je chránit před nežádoucími vedlejšími reakcemi. Typické chránící skupiny, způsoby jejich zavádění a odštěpování jsou podrobně popsány publikaci Greene a Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York (2. vydání), 1991) a McOmie, Protective Group in Organic Chemistry, Plenům Press, New York, 1973.

Ve schématu I je ilustrován obvyklý způsob výroby 1-terc.butyl-3-[7-(3-terc.butylureido)-6-(aryl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylJmočovin a l-[2-amino-6-(aryl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-terc.butylmočovin z klíčového meziproduktu, 2,7-diamino-6-{aryl)-pyrido[2,3-dJpyrimidinu. Tento klíčový meziprodukt je možno získat způsobem popsaným US patentu č. 3 534 039. Při postupu podle schématu I se obecně nechá reagovat 2,7-diamino-6-(aryl)-pyrido[2,3-d]pyrimidinová sloučenina s jedním ekvivalentem acylačního činidla, jako alkylisokyanátu, isothiokyanátu, karbamóylchloriďu, karbamoylbromidu, sulfamoylchloridu, chlorformiátu nebo jiného aktivovaného derivátu kyseliny, jako symetrického anhydridů, směsného anhydridů apod. Tato reakce se provádí v neředěném isokyanátu nebo za přítomnosti báze, přednostně natriumhydridu ve vhodném nereaktivním rozpouštědle, jako dimethylformamidu, dioxanu apod. Výchozí látku, 2,7-diaminoCi*7Í·

rtcCií? f»o«. núf pon

6-(aryl)-pyrido[ 2,'3-d]pyrimidin/ je možno nechat reagovat stejným'způsobem/·jaký .je ipopsán výše,^Tza použiti dvojnásobného 'nebo'vyššíhoiipřebytku acylačního činidla. Tím se :získá převážněidiacylovaná/sloučenina,.například' 1-terc.butyl-3-[7 t(3-terc.butyluřeido)-6-(aryl)pyrido[2,3-d j pyrimidin-2-yl ]močovina . tvkt · rJ kí ípXít p-t.4 . ? Mru' >«-*(í4ylj~pyrr· ·/* ά J --Lu ~ ϊ·*·ΰ¹ <

,ϊj í

( í' f

í ř

ř !

?λ' ·ι 'Acylace _tje obvykle;, v, podstatě ,dokončena -během 1 až I3thodin při ,teplotě í20:íaž,.80’CΛ·Produkt, se snadno izoluje běžnými¹, postupy,: například ,tak/“ že' se pevná látka odfiltruje ,Í!

«a :odpařením se, odstraní, - reakční ; rozpouštědlo. Je-li to jžádóucí, je produkt možno rutinními postupy čistit. Jako příklady.takových postupů je možno uvést krystalizaci ,z organických rozpouštědel, jako ethylacetátu, dichlormethanu, hexanu apod., jakož i^chromatografii na pevném nosiči,, jako silikagelu. Sloučeniny podle vynálezu jsou obvykle ve -formě; pevné látky a snadno krystalují.

ο,μ-jVÍ Ve schématu II je ilustrována obvyklá acylace 2,7diamino-6-(aryl)-pyrido[2,3-d]pyrimidinu za použití dvojnásobného nebo většího přebytku acetanhydridu za zahřívání., při níž se získá diacylovaný produkt,napříkladN-[2-ace«tylaminó-;6-{aryl)-pyrido[ 2,3-d] pyrimidin-7-yl ] acetamíd. Diacylované.,sloučeniny tohoto typu tíze tímto způsobem obecně í získat < z výchozíí*2, 7-diamino-6-(aryl)-pyrido[ 2,3*-d]pyřimidinovéλsloučeniny;reakcí¹ s přebytkem acylačního činidla, jako anhydridů kyselinysměsného anhydridů kyseliny nebo aktivovaného acylderivátu,i jako chloridu kyseliny- nebo o sulfonylchlóridu:· Réakčé se* obecně provádí při .teplotě, asi 2,0 až 200“C. Pro (zachycování/kyselého/vedlejšího produktu vznikajícího v'.průběhu reakce můžetbýt žádoucí k reakční dr směsiipřidat organickou nebo/anorganickou bázi, jakoy»* triethylamin /nebo; hydroxid: sodný .'•Diacylovaný produkt se snadno izoluje a'purifikuje.chromátografií^nebo;pře-u krystalováním, jak; je uvedeno výše;? d,; ví *.

*	•	« ·« *···
«	•	«		• · ·
•	• »	•		V ··· ·
	•		•	* ·
·« · »	·· ·	···		·· *

Ve schématu III je ilustrována několikastupňová výroba 6-(aryl)-N⁷-alkylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diaminu zá použití 2,7-ďiamino-6-(aryl)-pyrido[2,3-d]pyrimidinu, který je možno vyrobit způsobem popsaným v US patentu č.

534 039. Reakcí výchozí látky s vodnou minerální kyselinou za podmínek zpětného toku se získá hydrolyzovaný produkt, 2-amino-6-(aryl)-pyrido[2,3-ď]pyrimidin-7-ol.

Reakcí 2-amino-6-(aryl)-pyrido[2,3-d)pyrimidin-7-olu s thionylchloridem za podmínek Vilsmeier-Haackovy reakce se získá chlorformamidinový produkt, N'-(7-chlor-6-(aryl)pyridof 2,3-d]pyrimidin-2-yl)-N,N-dimethylformamidin. Tento —reaktivnír meziproduktyje možno nechať-přímo reagovat-s------nukleofilním činidlem, jako aminem, za vzniku N⁷-alkyl6-(aryl)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diaminu. Alternativně je formamidinovou funkční skupinu možno odstranit alkoholýzou za vzniku 7-chlorderivátu, tj. 2-amino-7-chlor-6-(aryl)pyrido[2,3-d]pyrimidinu. Reakcí 7-chlorovaného meziproduktu s nukleofilním činidlem, jako alkylaminem, se získá odpovídáj ící 6-(aryl)-N⁷-alkylpyrido[2,3-dJpyrimidin2,7-diamin.

Ve schématu IV je popsána výroba 3-(aryl)-[1,6]naftyridin-2,7-diaminu, která představuje obecný postup výroby těchto sloučenin. Hydrogenolýzou 6-brom-2,4-diamino-5-kyanopyridinu (JACS, 80: 2838-2840 (1958)) se získá intermediární 2,4-diamino-5-kyanopyridin. Následnou hydrogenací kyanopyridinové sloučeniny, například ve směsi kyseliny mravenčí a vody za použití Raneyova niklu, jako katalyzátoru, se získá klíčový víceúčelový meziprodukt, 2,4-diamino-5-pyridinkarboxaldehyd. Tento aldehyd se poté kondenzuje s arylacetonitrilem způsobem popsaným v reakčním schématu IV na 3-(aryl)-[l,6]naftyridin-2,7-diamin. Kondenzační reakce se provádí za přítomnosti alkoxidové báze, například ethoxidu sodného nebo 2-ethoxyethoxidu sodného, který je možno připravit in sítu přídavkem <· ί 5

- 24 ί: Ι,λ ΐ <κ:

ί

1:

«:

< * 4 « « <ΐ ttč ι «. ιί. ϊ: *:ι . 4ίλ

*. Λ t.

i

I,'! ti t. f, v kovového sodíku ríebó nátriuíiiKydřiďú-k ethánolu nebo 2ethoxyethanolů?¹Ve^schématu- IV je^r popšáň^vobečný postup * ~‘ přípravy 3-(aryl)-[ 1·; 6]náftyridin-2,7-diaminu podle vynálezu.

vý^;.> runkeí u* γλι>.\ vyro.LÍ ebcer·' ..£» ve** schématu* V je iiušťrováha^přímá^diálkyiáce^éaryipyřidó[2y3^d] pyr imidin-2,7-diaminu (US patent č.

534 039) s alkylaminem.v. bombě při vysoké teplotě, při níž _ 9 7 * r***-“ i se získá N^,N^/-dialkyl,76-arylpyrido[2,3-d)pyrimidin-2,7i diamm. Obecně se tato,reakce provádí za použití neředěného aminového reakčního činidla, jako išobutylaminu a n-hexylaminu, při teplotě asi 150 až 300°C v tlakovém zařízení ^ť(bombě)l^fcc- 'i* --‘η, ·. c . efu ý’, . _{x ř} · ·.

rut - 4 - .· řr/kčm - vě schématu VI je ilustrována syntéza sloučenin obecného vzorce I, kde představuje aminoalkylskupinu, jako diethýláminópropylskupinu. 6-(aryl)-2,7-diaminopy^:řidoÍ2,3-d]pýřimidih je možno nechat přímo reagovat s hukieofilhí^amimosloůčeniňóu,'jako aminoalkylaminem ^ř( například¹ vzorce H^Naíkyl-ŇRgRg), ’obvykle¹ v¹ bombě a za přítomnosti“ kyseliny, jako amidosírové kyseliny. Touto reakcí se získá arainoalkylsůbstituovaňá'sloučenina podle

T vynálezu, kterou - je-li to žádoucí - je možno rutiňnými postupy dále acylovat. Získané^sloučeniny se snadno izolují a čistí konvenčními postupy krystalizace a chromátografie.

/r oc '«r,;.·· u V} U 3^ i •n-rtovř .-·ίΐ ^Λ - i--y > ýc'>, >7 . c*yr_VeiSchématu’'VIP jě^Tilustrována syntéza· sloučenin obecného vzorce*Ϊ, kdé^Ry á^ R^ dohromady s atomem dušíku, k ňěmuž> jsou· připójehýT⁵'tvoříčyklícícýzbytek. Tento cýkličlcý⁷zbytek' popřípadě obsahuje'’· další¹ heteroatom, jako dusík kyšlik nebo síruú Při· postupu·¹pódle^: schématu VII se di-^lr*^!ámiňópýřidÓpyřimidiň⁷ necháš reagovat* š halogenethýlisokyaríátem “za^Vžrtiku ímidážolidihonů; Reakce'se obecně provádí v ^řorgáňickém rozpouštědle¹,^ j akó*'dimethýlformáxnidů, obvykle“* za přítomnosti báze/ jako* natriumhýdřiďů; Éókud se^reakče^v*^eT>' • ·* ♦

·♦· ·♦· provádí při asi 30^ec, je obvykle dokončena během asi 8 až 16 hodin. Získaný produkt se snadno izoluje a přečištění se provádí rutinními postupy.

Výše popsanou reakcí se rovněž vyrobí sloučeniny obecného vzorce I, kde R·^ nebo R₃ představuje acylový analog obecného vzorce

1,2 nebo 3

Tato reakce je ilustrována ve schématu Vila. Získaný produkt se izoluje rutinními postupy, jako je chromatografie, frakční krystalizace apod.

Další skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří amidiny, sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ a R₂ dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, a R₃ a R₄ dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny tvoří zbytek obecného vzorce (H, CH₃ nebo NH₂)

I

-N-C-Rg.

Ve schématu VIII je ilustována syntéza obvyklých pyridopyrimidinamidinů, které je možno vyrobit reakcí aminopyridopyrimidinu s acetalem amidu nebo cyklického amidu, například dimethylacetalem Ν,Ν-dimethylformamidu nebo dimethylacetalem N-methylpyrrolidonu. Reakce se obvykle provádí tak, že se aminopyridopyrimidin smísí s asi ekvimolárním množstvím nebo přebytkem acetalu v rozpouštědle, které rozpouští obě tyto složky, jako dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, tetrahydrofuranu apod. Pokud se reakce provádí při teplotě asi 5 až asi 50C, je obvykle dokončena

• · ·	* · ·	•
i» · ♦	•	* « · · ·	•
• ·	•	• »	•
«·· · ···	·♦·		•

po asi 3 až 6 hodinách. Produkt se snadno izoluje za použití rutinních postupů a je-li to žádoucí, lze ho přečistit obvyklými postupy, jako chromatografií, překrystalováním apod.

Předmětem vynálezu jsou také aminopyridopyrimidiny, kde je aminoskupina substituována arylskupinou Ar', například fenylskupinou, substituovanou fenylskupinou, pyridylskupinou, thiazolylskupinou, pyrimidinylskupinou apod. Přednostní N-arylové sloučeniny odpovídají obecnému vzorci

kde Ar, Ar' a B mají výše uvedený význam. Tyto sloučeniny je možno připravovat několika postupy, například postupy, které jsou ilustrovány ve schématech IX a X.

Při postupu podle schématu IX se pyridopyrimidin substituovaný alkylthioskupinou, alkylsulfoxidovou skupinou nebo alkylsulfonovou skupinou, například ve 2-poloze, nechá reagovat s arylaminem (například vzorce Ar*NH₂), čímž se dosáhne vytěsnění thiosubstituentu nebo sulfoxidového nebo sulfonového substituetu, za vzniku odpovídajího N-arylaminopyridopyrimidinu. Vytěsňovací reakce se obvykle provádí v organickém rozpouštědle, jako dimethylformamidu, obvykle při teplotě asi 20 až asi 80’C. Reakce je obvykle dokončena po asi 3 až asi 8 hodinách. Získaný produkt se snadno izoluje tak, že se reakční směs přidá do vody a produkt se z vodné směsi extrahuje do rozpouštědla, jako methylenchloridu apod.

• · ♦ • * ♦··· ··· • · » * ··· ·*·

Ve schématu X je ilustrována syntéza N-arylaminopyridopyrimidinů za použití vhodně substituovaného pyrimidinu, například 4-amino-2-chlorpyrimidin-5-karbonitrilu, jako výchozí látky. Halogenová skupina se vytěsní reakcí s arylaminem (Ar'NH₂) za vzniku odpovídajícího 2-N-arylaminopyrimidinu, který v poloze 5 obsahuje kyanoskupinu. Kyanoskupina se převede redukcí za použití Raneyova niklu ve vodě a kyseliny mravenčí na aldehydickou skupinu a získaný 2-arylamino-4-aminopyrimidin-5-karboxaldehyd se nechá reagovat s arylacetonitrilem (například fenylacetonitřilem, 2-pyridylacetonitrilem apod.) způsobem popsaným ve schématu IV za vzniku odpovídajícího N-arylaminopyridopyrimidinu podle vynálezu.

• · *« • · «« « · • ♦ · • · « ·«· * « β ·« «

Schéma I

1. NaH, DMF

--->

2. (CH₃)₃C—N—C”0

alkyl ·· ····

····

• ·· « *· • · * · • · · · • « • · ·

·· »

nebo 3 ·· »·»·

(pokračování)

·· »«··

- 37 Schéma IX * · • · ι • * · · • · • · · ii 1

MeS Cl

CO,Et

NH^OH

ĚtÓH * 1

Αχ

MeS N NH,

LAH/THF

N' .A.

,ch₂oh ,CHO

MnO₂/CHCl₃ N

MeS N NH,

NaH/DMF

ArCH,CN

N'

A.

MeS N N NH.

<θ)ΐ ne-. Ν'

II bo 2 [ ^Me “^SN N NH,

Ar*NH^ ^N

A.

HN N N NH.

Ar ·· ···· »·*

Schéma X

·· ···· «4 • · «« • · • « • · ···· ··♦ ··· »» « · *Φ· • * • · ·♦· · • · ♦ ♦ ·

Sloučeniny obecného vzorce I jsou cennými inhibitory proteinových tyrosin kinas a mají terapeutickou hodnotu jako celulární antiproliferativní činidla při léčbě proliferativních chorob. Tyto sloučeniny jsou silnými inhibitory jedné nebo více protein kinas, PDGF, FGF, EGF,

V-src a C-src. Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy užitečné při léčbě atherosklerosy, restenosy a rakoviny. Jako konkrétní tumory, které se léčí za použití těchto sloučenin, je možno uvést malobuněčný karcinom plic, jako je karcinom popsaný v An. Rev. Respir. Dis., 142: 554 až 556 (1990); rakovina prsu u člověka, která je popsána v Cancer Research,

52: 4773 až 4778 (1992); nízkostupňové karcinomy močového měchýře u člověka typu popsaného v Cancer Research 52: 1457 až 1462 (1992), rakovina kolorekta u člověka, která je diskutována v J. Clin. Invest. 91: 53 až 60 (1993) a v J.

Surg. Res. 54: 293 až 294 (1993). Tyto sloučeniny jsou také užitečné jako antibiotika proti bakteriím, jako je Streptococcus pneumoniae. Tak například sloučeniny z příkladů 9 a------- 18 vykazují při standardních in vitro testech účinnost proti gram-pozitivním bakteriálním kmenům. Tyto sloučeniny jsou kromě toho také užitečné jak herbicidy proti širokému rozsahu nežádoucích plevelných rostlin, jako jsou širokolisté a travní plevelné rostliny.

Sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovávat na celou řadu dávkovačích forem vhodných pro orální a parenterální podávání, včetně transdermálního a rektálního podávání. Takové dávkovači formy obsahují jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo solvát.

Předmětem vynálezu jsou dále farmaceutické prostředky, jejichž podstata spočívá v tom, že obsahují sloučeninu obecného vzorce I spolu s farmaceuticky vhodným nosičem, ředidlem nebo excipientem.

• ®	•	•	•	« ·	» »· t
* • ··· t	• • · * • «9	• « • • » ·	• • · • ·· 9	9 * ·· · « • *	• • 9

Při výrobě farmaceutických prostředků ze sloučenin podle vynálezu se používá inertních farmaceuticky vhodných nosičů, které mohou být pevné nebo kapalné. Jako pevné farmaceutické prostředky je možno uvést prášky, tablety, dispergovatelné granule, pilule, kapsle, oplatky a čípky. Jako pevných nosičů se může používat jedné nebo více látek, které mohou také působit jako ředidla, ochucovadla, pojivá, konzervační činidla a bubřidla. Do rozsahu pojmu nosič se též zahrnují zapouzdřující látky.

V prášcích se jako nosiče používá jemně rozdělené pevné látky, jako je mastek nebo škrob, která je smísena s jemně rozdělenou účinnou složkou.

V tabletách je účinná složka smísena s vhodným množstvím nosiče, který má potřebné pojivové vlastnosti a slisována na požadovanou velikost a tvar.

Prostředky podle vynálezu přednostně obsahují asi 5 až až asi 70 % hmotnostních účinné přísady. Jako vhodné nosiče je možno uvést uhličitan hořečnatý, stearan hořečnatý, mastek, laktózu, cukr, pektin, dextrin, škrob, želatinu, tragant, methylcelulózu, sodnou sůl karboxymethylcelulosy, nízkotající vosk, kakaové máslo apod.

Přednostní formou pro orální podávání jsou kapsle, v níž je účinná složka (popřípadě ve směsi s nosiči) zapouzdřena.

Spadají sem také oplatky a pastilky. Tablety, prášky, kapsle, pilule, oplatky a pastilky mohou být používány jako pevné dávkovači formy pro orální podávání.

Pro výrobu čípků se používá nízkotajícího vosku, jako směsi glyceridů mastných kyselin nebo kakaového másla.

Tato složka se nejprve roztaví a potom se v ní homogenně disperguje (například mícháním) účinná složka. Roztavená « ·

- 41 ···« »«» ··· homogenní směs se potom nalije do forem vhodné velikosti, nechá zchladnout a přitom ztuhne.

Prostředky v kapalné formě zahrnují roztoky, suspenze a emulze, například roztoky ve vodě nebo ve směsi vody a propylenglykolu. Takové prostředky se hodí pro parenterální podávání ve formě injekcí. Pro tento druh podávání se také může používat roztoků ve vodném polyethylenglykolu. Pro parenterální injekční kapalné přípravky se hodí roztoky ve vodném roztoku polyethylenglykolu, isotozinovaném roztoku chloridu sodného, 5% vodném roztoku glukosy apod.

Vodné roztoky, které se hodí pro orální podávání, je možno vyrábět rozpuštěním účinné složky ve vodě, přičemž se podle potřeby mohou přidat vhodné barvicí látky, příchutě, stabilizátory a zahuštovadla.

Vodné suspenze, které se hodí-pro orální podávání, je možno vyrábět dispergací jemně rozdělené účinné složky ve vodě za přítomnosti viskosní látky, jako jsou přírodní nebo syntetické pryskyřice, methylcelulosa, sodná sůl karboxymethylcelulosy a jiná dobře známá suspenzní činidla.

Do rozsahu vynálezu spadají také pevné prostředky, které mají být krátce před použitím převedeny na prostředky v kapalné formě vhodné pro orální podávání. Takové kapalné formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Kromě účinné složky mohou takové prostředky obsahovat barvicí činidla, příchutě, stabilizátory, pufry, umělá a přírodní sladidla, dispergátory, zahuštovadla, solubilizátory apod. Vosky, polymery a podobné látky mohou sloužit pro výrobu forem s prodlouženým uvolňováním. Pro rovnoměrnou prodlouženou dodávku účinné sloučeniny je také možno použít tzv. osmotických pump.

c. ' říB '·’· C C « ;

e - i č < · f *

G^S' ** 7 ,4 nec ě· j c' c <*'

C fc ® _ Farmaceutické prostředky se přednostně vyrábějí j jako»jednotkové-dávkovači formy.takové formě:je pros;tředek rozdělen(do jednotkových dávek.obsahujících vhodné .množství účinné sloučeniny.: Prostředek obsahující jednotkové (dávkovači formy^může mít .podobu .obalu-obsahujíčího oddělená ^množství v prostředku, například ^tablet,,-kaps-lí nebo prášků, i v. lahvičkách nebo injekcích. *Pod?pojmem'jednotková dávkovači forma ssé rozumí samotná kapsle,roplatka,¹-tabletaýnebo .pastilka nebo též větší počet kapslí, .oplatek,„tablet; nebo pastilek umístěných ,.v_r obalu._Λ fug μύ/ϊ/Η f;

lUí í ' ý· ·ί« t ϊΥ ‘ f * u : 3 tf >../··'<* ' T ¹ ,‘Λ

Terapeuticky-účinnáj dávka sloučeniny obecného vzorce Itbude obvykle ležet v rozmezí od asi 1, mg do· asi 100, mg/kg tělesné hmotnosti,;za ,den< Obvyklá dávka pro dospělého^ člověka búde;činit asi.,50(až asi 800 mg/den. Množství účinné, složky ,v Jednotkové dávkovači formě'prostředku podle vynálezu sel může,měnit a může.být nastaveno od asi 0:,1- do, asi 500,0 mg, přednostněnaasi. 0,5 až do lOO^mg podle konkrétní aplikace a účinnosti zvolené.„účinné^složky. Prostředky podle vynálezu mohou také popřípadě obsahovat jiná kompatibilní terapeutická činidla. Pacientovi,; který .bude,, vyžadovat léčení sloučeninou obecného vzorce I, se tato sloučenina bude podávat v dávce od asi 1 Ido asi 500, mg, za den, ,buď. ve.šfořmě/jediné dávky. ., . nebo vé formě několika dávek.rozložených v průběhu 24 hodin.

” ; ϋ··”.. ¢- i..’ < / ^ř . ς.1 -Ϊ ;ϊ- Λ VITS·') , «. h\ ,,. Sloučeninyfpodle vynálezu byly (podrobeny standardním testům používaným pro(stanovení inhibice tyrosin kinas. Jeden zjtěchto testů se provádí následujícím způsobem: n.

^; t * t', ''ít.· · ' Purifikace ítyrosin ;kinasy receptorů epidermálního .. ,·... L.ij·· 1·.' ·· μγ *i. j růstového faktoru. - ί . ' · p r· / ζ· u . í. ..

,ιί Tyrosin;íkinasa’humánního,'.receptorů. EGF se.izoluje-z -buněk epidermoidníhokarcinomu A4 31 izarpoužití ,následujících postupů:

Buňky se nechají růst v převalovaných lahvích v 50 % Dulbeccem modifikového Eaglova média a 50 % živného média HAM F-12 (Gibco) s obsahem 10 % fetálního telecího séra. Přibližně 10® buněk se podrobí lysí ve dvou objemech pufru obsahujícího 20mM 2-(4N-[2-hydroxyethyl]piperazin-lyl)ethansulfonovou kyselinu (hepes) o pH 7,4, 5mM ethylenglykolbis(2-aminoethylether) Ν,Ν,Ν',N'-tetraoctovou kyselinu, 1% Triton X-100, 10% glycerol, 0,lmM orthovanadičnan sodný, 5mM fluorid sodný, 4mM difosforečnan, 4mM benzamid, lmM dithiothreitol, aprotinin (80 ^g/ml), leupeptin (40 μg/ml) a lmM fenylmethylsulfonylfluorid. Lysat se 10 minut odstřeďuje.při„25^000_xg,-supernatantse2-hodinyekvi-______ libruje při 4’C s 10 ml pryskyřice Sepharose s aglutininem z pšeničných klíčků, která byla před tím ekvilibrována s 50mM Hepes, 10% glycerolem, 0,1% Triton X-100 a 150mM chloridem sodným o pH 7,5 (ekvilibrační pufr). Kontaminační proteiny se z pryskyřice vymyjí 1M chloridem sodným v ekvilibračním pufru a enzym se eluuje 0,5M N-acetyl-l-D-glukosaminem v ekvilibračním pufru.

Stanovení hodnot IC^q

Enzymatická stanovení za účelem získání hodnot IC₅₀se provádějí v celkovém objemu 0,1 ml, v němž je obsažen 25mM Hepes o pH 7,4, 5mM chlorid hořečnatý, 2mM chlorid manganatý, 50μΜ vanadičnan sodný, tyrosin kinasa receptorů EGF (5 až 10 ng), 200μΜ substrátový peptid [například Ac-LysHis-Lys-Lys-Leu-Ala-Glu-Gly-Ser-Ala-Tyr⁴⁷²-Glu-Glu-Val-NH₂] (Wahl, Μ. I. et al., J. Biol. Chem. 265, 3944 až 3948 (1990)), 10μΜ ATP s obsahem 1 μϋί [²²P]ATP a vzniklá směs se inkubuje 10 minut při teplotě místnosti. Reakce se ukončí přídavkem 2 ml 75mM kyseliny fosforečné a vzniklá směs se nechá projít 2,5cm filtračním kotoučkem z fosfocelulosy, aby se peptid navázal. Filtr se promyje 5 x 75mM kyselinou fosforečnou a umístí se do lahvičky spolu s 5 ml scintilační kapaliny (Ready Gel,c.Beckmanjv jr . i rr . r* · * ; ,'i.· i V . ,-.) -í ..í/k··’!.. r. = ..«/.jr ι·’·'ίυί»·ι, . Stanovení tyrosin kinasy receptoru.„PDGF a, FGF ; jcDNA o plné délce tyrosin kinas myšího receptoru PDGF-β a lidského-receptoru‘FGFrr:(flg)'byly získány od J. Escobeda a připraveny způsobem popsaným v J. Biol. Chem.

262: 1482*'ažvl487 í(I991)*. Dále byly sestroj ený/PCR’-primery pro 'amplif ikacň fragmentu - DNA’ kóduj ícího’ intracelulární \ tyrosin kinasovou¹ doménu*.! Fragment* bylí zaveden do · vektoru Baculoviru*, kotransfekován s AcMNPV DNA* a^crekombinantní 1 virus byl>;izolován. Tímto: virem, bylý infikovány hmyzí buňky SF9 za:,účelem nadexpřeše* tohoto proteinu a^y buněčného lyšátu bylo*¹ použito pro vlastní*stanovení.! Toto stanovení, bylo í.,. provedeno podle následujícího protokolu*.? Použije se, 96jamkóvých misek í( 100 μΐ inkubační směsi/.jamka) a. podmínky se optimali zuj í' pro měření inkorporace³-²P z gamma^{3 2}P-ATP do — glutamát-tyrosinového kopolymerního substrátu. Do každé jamky se* přidá’j82/5 μΐ inkubačního pufru obsahujícího HEPES ;(25mMppH77/,0), chlorid šódný/(150mM) ,*-Triton X100 (0,1%), : PMSF...(0 2mM), ’ vanadičnan sodný, Na₃V0₄ (0,2mM),. chlorid ’ manganatý,(lOmM) a:poly(4:l)glutamát-tyrosiní(750 μg/ml) a poté*2,5 _;μ1 inhibitoru a 5 ίμΐχenzymového lyšátu*(7,5 μg/μl FGF-ŤK. nebo *6,0:,μς/μίΐ“ PDGF-TKh za:,účelem¹ iniciace reakce. Po lOminutové ,inkubaci^při 25’C se-do každé* jamky přidá 10 μΐ gamma³²P-ATP (0,4jμθί + 50μΜ ATP) a .vzorky se dalších 10 minuti inkubují’ při'25’C. Reakce se ''zastaví přídavkem 100 μΐ 30% kyseliny .trichloroctové (TCA) obsahující difosforečnan sodný¹ (20mM) a' -látka, ses vysráží na filtrační rohoži ze skleněných* vláken/(Wallac)Filtry se promyjí 3 x 15% kyselinou utrichlořoetovóu s obsahem difosforečnánu sodného .(lOOmM) .a radioaktivitaϊzachycená^na. filtrech se spočítá ve vyhodnocovacím zařízenuWallač:*T250‘ Betápláte.: Nespecif ická aktivita je· definována, jako ;radioaktivita zachycená na *.4.

filtrech po inkubaci vzorků se samotným pufrem (bez enzymu). Specifická enzymatická aktivita je definována jako celková aktivita (enzym + pufr) zmenšená o nespecifickou aktivitu. Koncentrace sloučeniny inhibující specifickou aktivitu z 50 % (IC₅₀) se stanoví z inhibiční křivky.

Stanovení kinasy V-src a C-src

Kinasa V-src a C-src se purifikuje z buněčného lysátu hmyzích buněk infikovaných Baculovirem za použití antipeptidové monoklonální protilátky zaměřené proti N-termi-ná-lním aminokyselinám^2 až 17, Tato protilátka kovalentně vázaná k 0,65μπι latexovým perlám se přidá k suspenzi pufru pro lysy hmyzích buněk, který obsahuje chlorid sodný (150mM), Tris o pH 7,5 (50mM), DTT (lmM), NP-40.(1%), EGTA (2mM), vanadičnan sodný (lmM), PMSF (lmM), leupeptin (1 gg/ml), pepstatin (1 μg/ml) a aprotinin (1 μg/ml). Lysát hmyzích buněk obsahující bučí protein c-src nebo v-src se inkubuje s těmito perlami po dobu 3 až 4 hodin při 4*C, přičemž během inkubace se inkubační nádoba otáčí. Na konci inkubace lysátu se perly 3x opláchnou v pufru pro lysy, resuspendují v pufru pro lysy s obsahem 10 % glycerolu a zmrazí. Zmrazené latexové perly se nechají roztát, 3x se promyjí zkouškovým pufrem, který obsahuje 40mM Tris o pH 7,5 s přísadou chloridu hořečnatého (5mM) a suspendují ve stejném pufru. Do jamek 96-jamkové plotny, které jako dno obsahují 0,65pm polyvinylidenovou membránu, se přidají tyto reakční složky: 10 μΐ perel v-src nebo c-src, 10 μΐ polyGlu-Tyr substrátu (2,5 mg/ml), ΑΤΡ (5μΜ), který obsahuje 0,2 μΰί ³²P-ATP, jako značku., 5 μΐ DMSO s obsahem inhibitorů nebo jako rozpouštědlo (v případě kontrolních vzorků) a pufr do konečného objemu 125 μΐ. Reakce se zahájí při teplotě místnosti přídavkem ATP a ukončí po 10 minutách přídavkem 125 μΐ 30% kyseliny trichloroctové a 0,lM difosforečnanu sodného a chlazením vzniklé směsi po dobu 5 minut na ledu.

oc o

C Q t'C o t o c · c c <;.

OOOC <·'ί'5 (,c^: P-C’..« č·' d'.,,' n ov o c

(. η ·ς o CO

r.r ffC-tfif; t; c <) ά í»' <

<·. <· π c c, ff.

c- c o (Potom se obsah jamek přefiltruje a jamky še promyjí dvěma

250μ1 alikvotními vzorky 1.5 %i kyseliny; trichloroctové s přísadou difosforečnanu’ (O,1M Radioaktivita filtrů se spočítá v kapalinovém scintilačním počítači* a, zjištěnáídata sel λ.λλ,ι .zhodnotí, pokud se týče?inhibiční aktivity,, porovnáním s {' daty naměřenými- za; použití známého inhibitoru‘a jako¹ je' *-$ jeřbstatin. Tentojzpůsob· je podrobněji· popsán v. J. Med.rChem. ,3.7: 598 *až 609 ) (1994) .! or-jřn . , ·. r ; ζρ ) v, *, · ,’r. í;· yl * ohA. >óoj'rrJLehió-Grfevvau,. 1 ,. kýi.ňí je n, íBuněčná kulturaJ aů ce p-.tířo»1' lyii -? t -t .λίίνϊ^-ν»

Η’/ίί.ΓϊϊΧ dc ZSVCij-i-t - » íj '/ •‘ϊη'ζ-.Π ' u ;Λ .- , ‘1.

wnt' ’ ;Buňky :hladkého svalsťvá· krysí aorty, (RASMC) sě izolují ž hrudní aorty krysy a explantuji způsobem popsaným v/Ross/.J; Cell. Biol.s 30,,172 až 186 (1971). Buňky se pěstují v Dulbeccem modifikovaném Eaglově médiu (DMEM,

Gibco) s 10%-obsahem fetálního telecího séra· (FBS, Hyclone, Logan, Utah ,‘„tUSA),\IV obsahem glutáminu h( Gibco ); a · 1%. obsahem směsi- penicilinu-aeštreptomycinu-(Gibco)ťrBuňkyrse^identlf ijkují’ jakožto^buňky hladkého svalstva ná základě ^vzhledu -jejich nárůstu, který obsahuje kopečky a údolí!'_T1 a pomocí , ifluorescehtního barvení ;za použití monoklonální protilátky ..

' specifické i pro SMC. μ-akt in, (Sigma). Při všech, experimentech *šeIpoužije fRASMC _:mezi-,pasážemi, 5 ,a,20.-Zkoušené sloučeniny • se j rozpustí _tv,-jdimethylsulf oxidu (DMSO),. aby, byla zachována*; konsistence vehikula a iaby se zaručilo,yže·sloučenina ( bude rozpustná.'Spolu'se 'zkoušenými sloučeninami setaké,současně /provádí příslušný, kontrolní-pokus, se^samotným dimethylsulfoxidem.;..yůt, ^: ₍ ,,/· < ·, „ . > „yi~

H.nns iv* · -f, ’ ') . '•nr··· '.. ¹ r,· r >

Stanovení-inkorporace [ ^H] -thymidinu < ·, . \_Λί/ í v .,-2 ^r. j ή e-ini.' <·..··,. ·.···» < li?toru Buňky RASMC _;se nanesou do «24-jamkových ploten (30)000 buněk na jamku) .v-DMEMrs 10 .FBS.rPo 4, dnech \dospě j P buňky* ké konf luenci:, a .uvedou se do ?quiescentního. „Inkubací-v médiu DMEM/F12 (Gibco),’S Obsahem^O,2 %,FBS.po

dobu dalších 2 dnů. syntéza DNA se indukuje inkubací buněk po dobu 22 hodin bud s PDGF-BB, bFGF nebo FBS s přísadou zkoušené sloučeniny v substitučním médiu pro sérum (DMEM/F12 + 1 % CPSR-2 od firmy Sigma) (0,5 ml/jamka). Po 18 hodinách se přidá [³H]-thymidin v množství 0,25 μθί/jamka. Po dalších 4 hodinách se inkubace zastaví odstraněním radioaktivního média, buňky se 2x promyjί 1 ml chladného roztoku chloridu sodného pufrovaného fosforečnanem a potom se 2x promyjí chladnou 5% kyselinou trichloroctovou. Frakce, která je nerozpustná v kyselině se podrobí lysi v 0,75 ml 0,25N roztoku hydroxidu sodného a radioaktivita se stanoví v kapalinovém scintilaěním-počítači. Hodnoty IC₅Q^se_stanoví_graficky.__

Autofosforylace receptoru PDGF

Buňky RASMC sé pěstují do konfluence ve lOOmm miskách. Růstové médium se odstraní a nahradí séraprostým médiem, načež se buňky inkubují dalších 24 hodin při 37*0.

Potom se přímo k médiu přidají zkoušené sloučeniny a buňky se inkubují další 2 hodiny. Po 2 hodinách se přidá PDGF-BB do konečné koncentrace 30 ng/ml (5 minut při 37 *C) za účelem stimulace autofosforylace receptoru PDGF. Potom se médium odstraní a buňky se promyjí chladným roztokem chloridu sodného pufrovaným fosforečnanem a ihned podrobí lysy v 1 ml lysačního pufru (50mM HEPES (pH 7,5), 150mM chlorid sodný,

10% glycerol, 1% Triton X100, lmM EDTA, lmM EGTA, 50mM fluorid sodný, lmM orthovanadičnan sodný, 30mM p-nitrofenylfosfát, lOmM difosforečnan sodný, lmM fenylmethylsulfonylfluorid, 10 gg/ml aprotininu a 10 pg/ml leupeptinu). Lysáty se 10 minut odstřečfují při 10 000 x g. Supernatanty se inkubují s 10 μΐ králičí anti-humánní protilátky vůči receptoru PDGF typu AB (1 : 1000) po dobu 2 hodin. Po inkubaci se na dobu 2 hodin přidají perly obsahující protein-A na sepharose, přičemž směs se neustále míchá a imunitní komplexy navázané na perly se 4 x promyjί 1 ml

»·	•	•		·· ····
• • • ··« *	• • · *··	* • « • · ♦	999	9 · · > · · « · ♦ * 99 9

promývacího lysačního pufru. Imunitní komplexy se solubilizují ve 30 μΐ Laemliho vzorkového pufru a podrobí elektroforéze v 4 až 20% SDS-polyakrylamidovém gelu. Po elektroforéze se oddělené proteiny přenesou na nitrocelulosu a imunoblotují se za použití anti-fosfotyrosinového antiséra. Po inkubaci s [¹²⁵I]-proteinem-A se deteguje hladina tyrosinem fosforylovaných proteinů analýzou za použití zobrazení fosforu a proteinové pásy se kvantifikují densitometricky. Z densitometrických dat sé určí hodnoty IC₅₀.

Biologická data pro reprezentativní sloučeniny podle vynálezu analyzované pomocí výše uvedených stanovení jsou uvedena v následujících tabulkách I a II.

i ·» «* ·♦*· • ·· ♦··· ··· • « · » · ·♦ ·

Tabulka I

Inhibice proteinových tyrosin kinas vyjádřená jako IC₅₀ (μΜ) nebo inhibice (%) při 50μΜ koncentraci

Příklad	PDGF	FGF	EGF	V-src	C-src
1	21,2	2,99		(-2,4%)	0,21
2	10,2	1,60	(52,3%)	(27,4%)	. 19,5
3	1,25	0,140		(46,8%)	0,22
4	(31,9%)	(21,5%)	(36,65%)	(3,1%)	(33,6%)
5	0,466	1,40	0,928	(23,3%)	0,407
6	0,34	0,397	0,457	(39,8%)	0,11
7	(33,5%)	17,9	(25,15%)	(7,6%)	2,3
9	25,1	10,56		18,3 (15,9%)
13	(18.2%)	30,3		(21,2%)
16	10,72	9,21	7,08	(10,3%)	1.38
17	27,0	4,50	7,22	(5,3%)	2^76
18	21,3	1,19	18,2	(21,4%)	0_;514
19	(47,7%)	16,93	(26,1%)	(5,2%)	(52,8%)
20	46,1	2,38		(51,7%)	0,748
21	0,66	0,0824	6,97	(49,4%)	0,073
22	1,3	0,128	(90,4%)	(46,9%)	0,077
23	4,51	0,291	(104,8%)	(10,2%)	0,613 0,214 '
. . 24_____	11,38 - -	7,29 -	• (58,3%) '	(15,6%)
25	6,04	11,82	(57,55%)	(0,0%)	0,207
26	1,08	0,116		0,0395 0,117
28	0,676	0,075
30	1,78	0,264			(46,8%)
32	0,415	0,0739			5.0
34	0,349	0,0552			o'011
35	2,08	(97,9%)
36	22,88	0,523			0,184
37	0,263	0,0401			(106,5%)
38	0,360	0,047			0,019
39	1,98	0,125			0,021
40	0,697	0,0574
41	0,793	0,139			0,086 0,032
42	0,624	0,108
43	0,405	0,091			0,011 0,023
44	1,55	0,196
45	1,85	0,198 0,637			0,04 0,161 0,26
47	6,17
48	5,32	0,613
49	0,420	0,0535			0,024
50	2,60	0,305
51	0,573	0,084			0,10
52	0,468	0,051			0.032
53	7,08	0,693			0,153
54	0,231	0,0954
58	19,0	3,46			(109,8%)
59	0,838	0,072			0,085

Tabulka I - pokračování i

Příklad PDGF 'FGF

- 50 EGF

V-src «

θ' <

* ''Λ;

V *L1 n;.<1i <ι <l #i c 4ί t <

V*!#?

C-src f, ti, «, «. *i. t« f, <J «, t:' ti. li C i ,63

64* ěV 66' :eř .79 ,86

100 101 102

103

104

105

106

107

108

109

110 111 112

113 .

114

35,9 45,6 .7,01 {13,0,%) (29,6%) ' '5‘, 19 12,05 15,55.

-31,35-13,0\ 7,85 0,543 (23,8%).

17, 0, „ .

b²⁸.

1,39'

- 2,59· ·· , 1-,57 ^Π%'764

1^78 (0_;0%) . (95,0%) 3,42 .1,56, ' 4'.66'

	32,9 17,76 (22,9%)	4,01 8,09 t O • 10,2
	4,67 42,5 2,26 7,63‘h’·	Kir3,71i 1,98 0,162 t aC:o,129-^;·'· ^: t i-a» 0,114
	2,96 ,
t	1,88 0,711 ‘ 0,857 8,01 (33,1%)~~ 6,05	0,118 0,148 • :,.0,.111 * 11,46 ·<*»'· 3. — 2,01 0,343
	(11,5%) 41,6	17,6 , 0,605
,23	27,4	3,84,.
,, >	1,73 (34,3%)	0,34 /so'
	(15,5%)	0,708
;.í’	(22,3%)	(27,1%)
.-3	4,46	11,22
	(44,4%)	3,11 '
	19,6	0,300
	36,7	5,32
-	0,618	0,181
s	V (20,5%) 13,7	0,361 (37,2%). 4,48.; ,
	(23,6%)	(10,3%) .
	11,5	12.8*(47,7%)i ^M
4-	23,3
Ϊ	1,26	0,128'·
Λ	1,09	0,077,. i, 19,2 ·,.λ
i	23,9
	,·...·

(34,4%)

22_;75 (60/93%)* I 1

OJ 929, 3,99 (-20,3%) * ’ 5 <· ^A ' ' (-9,8%).

a:4' ;

(16,8%) ’ϊ-ΐο. 1%) * '·· .-A.* (67,5%) (77,6%) (53,6%)

3,82

4/46

1,41 (92,7%)

0,213

0,036

1,63 (44,5%) ' .4,17 * '· I

Ί ί (0,01) * J*·: i ^#(28,9%)^,., ílrf ti f \ _{in CQ}.i’ ·*! f (6,0%) (-8,2%).

(1,4%) (0,5%)‘ (17,1%) (46,6%)

19.3 (0,8%)

36.4 l

0,214

0,236 (37,0%)

5,66 (-26,4%) (27,5%) (15,7%)

0,077

0,078 • ·

-51-52

Tabulka I- pokračování • « « · • · · ··· ·> ·

Příklad	PDGF	FGF	EGF	V-src	C-src
115	2,63	1,24			0,024
116	0.604	0.335			0,098
117	2^79	θ', 135			(100%)
11S	1,92 62,4	0,126
119	7,71
120	3,84	3,27			42,7
121	(21,8%)	0,142
122	1,46	0,171
123	0,26	0,045			0, 029
124	0,253	0,059			0,026

Tabulka II

Buněčná stanovení [IC₅₀ (μΜ)]

Příklad Inhibice autofosforylace číslo receptoru stimulovaného

PDGF [IC₅₀ (μΜ)]

Inhibice inkorporace [³H]-thymidinu stimulované růstovým faktorem [IC₅₀ (μΜ)]

3	0,97	2,7 (PDGF), 0,9 (FGF)
124	0,245	0,55 (PDGF), 0,93 (FGF)
51	0,365
123	0,296	< 0,30 (PDGF), 0,32 (FGF)
52	0,241	0,45 (PDGF), 0,40 (FGF)
69	6,46
113	1/1
89	1,63 .
59	1,19
67	9,42
115	5,13
66	5,29
116	0,91
28	1,38
114	15,86
112	1,08
22	3,73
21	M
6	0,35
90		>10 (PDGF), 20,0 (FGF)

·« ·

Sloučeniny podle vynálezu jsou zejména užitečné pro léčení restenosy po balónkové angioplastice okludovaných artérií. K restenose dochází u asi 40 % pacientů, kteří prodělali angioplastiku kalcifikovaných artérií a představuje hlavním problém spojený s touto formou léčení pacientů postižených touto srdeční poruchou. Sloučeniny podle vynálezu vykazují dobrou účinnost při zkoušení standardními testy, jako jsou testy uvedené dále.

Balónková angioplastika na krysí karotidové artérii

Samci krysy Sprague-Dawley o hmotnosti 350 až 450 g se podle ošetření rozdělí do dvou skupin: jedna skupina (počet krys ve skupině =10) se léčí podáváním léčiva (100 mg/kg p.o., BID) a druhé skupině še podává samotné vehikulum (2 ml/kg p.o., BID, n = 10). Všechna zvířata jsou medikována 2 dny před chirurgickým zásahem a v denním podávání léčiva se pokračuje po chirurgickém zásahu až do doby usmrcení.

Poškození balónkovou angioplastikou karotidové artérie krysy se provede podle následujícího protokolu.

Krysy se anestetizují Telazolem (0,1 ml/100 g intramuskulárně) a exponuje se jejich karotidové artérie pomocí přední incise ve středové čáře krku. Karotidová artérie se izoluje u rozvětvení na vnitřní a vnější karotidovou artérii. Do vnější karotidové artérie se vloží embolektomický katetr 2F a posune se směrem dolů až na úroveň aortálního oblouku. Balónek se nafoukne a katetr se vleče zpět do místa vstupu a potom se vyfoukne. Tento postup se ještě dvakrát opakuje. Potom se eroboleptomický katetr vyjme a vnější karotidová artérie se podváže, přičemž tok vnitřní karotidovou artérií se nechá nezměněn. Incise se uzavřou a zvíře se nechá zotavit z aňesteze a poté se vrátí do domovské klece.

··· * · * · · » ··» ··» ··· ·· ♦

V různých dobách po poškození se zvířata usmrtí vdechováním oxidu uhličitého, jejich karotidová artérie se fixuje perfusí a připraví pro histologické vyšetření. Morfologické stanovení velikosti lézí se provede změřením oblasti intimy karotidové artérie a vyjádří se jako poměr média u jednotlivých zvířat, od každého zvířete se zhotoví až 16 řezů, aby se dosáhlo rovnoměrného zastoupení velikosti ? leze podél celé karotidové artérie. Průřezová plocha cév se kvantifikuje za použití programu pro obrazovou analýzu od ? firmy Princeton Gamma Tech (Princeton, New Jersey, USA).

_________________. Vynález^j e-blí že^objasněn v~ následuj ící ch-příkla-------i dech provedení. Tyto příklady, v nichž jsou popsány způsoby přípravy meziproduktů a konečných sloučenin, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Poměry u rozpouštědlových směsí jsou objemové.

· j

I ·· ··*· ·» · · * • · ♦ · * · 9 ·· · • * · ·»♦ ··

Příklad l

2,7-Diamino-6- (2,6-dichlorfenyl) pyridof 2,3-d]pyrimidin (připravený způsobem popsaným v US patentu č. 3 534 039)

K roztoku 2-ethoxyethoxidu sodného připravenému z 0,14 g sodíku a 60 ml 2-ethoxyethanolu se přidá 2,07 g 2,4-diamino-5-pyrimidinkarboxaldehydu a 2,79 g 2,6-dichlorfenylacetonitrilu. Reakční směs se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a nerozpustný produkt se promyje diethyletherem. Získá se 2,7-diamino-6-(2,6-dichlorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidín o teplotě tání 325 až 332’C (MS).

Příklad 2

1-terc. Butyl-3-[7-(3-terc .butylureido) -6- (2,6-dichlorfenylJpyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylJmočovina

K suspenzi 3,0 g 2,7-diamino-6-(2,6-dichlorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidinu připraveného podle předchozího příkladu ve 45 ml dimethylformamidu se po částech přidá 0,48 g natriumhydridu (50% v minerálním oleji). Reakční směs se 1 hodinu míchá a přidá se k ní 1,0 g terč.butylisokyanátu a v míchání při teplotě okolí se pokračuje 16 hodin. Poté se reakční směs přefiltruje, čímž se odstraní malé množství nerozpustné látky a filtrát se zředí 500 ml vody. Nerozpustný produkt se shromáždí filtrací, promyje vodou a poté etherem a na filtru vysuší vzduchem. Získaný produkt se přečistí chromátografii na silikagelu za použití gradientu 0 až 1% methanolu v chloroformu a poté překrystalováním z ethanolu. Získá se 0,7 g l-terc.butyl-3-[7-(3-terc.butylureido)-6-(2,6-dichlorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]močoviny o teplotě tání 200“C (za rozkladu).

·· ·««« »··« »r· • * · »· ί

Analýza pro ^C23^H22^C12^N7°2*⁰'^1H2^0: vypočteno: C 54,57, H 5,42, N 19,37, H₂0 0,36 nalezeno: C 54,05, H 5,43, N 19,08, H₂O 0,37

I

Příklad 3

1-[2-Amíno-6-(2,6-dichlorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin7-yl)-3-terc.butylmočovina

Pokračováním v eluci, která je popsána v příkladu 2, se získá 1,5 g l-[2-amino-6-(2,6-dichlorfeiiyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-terc.butylmočoviny, která má po překrystalování z ethanolu teplotu tání 335”C.

Analýza pro ^C18^H18^C12^N6^O-°'^5H2^O: vypočteno: C 52,18, H 4,62, N 20,28, H₂O 2,17 nalezeno: C 51,90, H 4,56, N 20,01, H₂O 2,39 ' P ř í k 1 a d 4

1-terc.Butyl-3- [7-(3-terc.butylureido)-6-o-tolylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]močovina

Suspenze 0,5 g 2,7-diamino-6-o-tolylpyrido[2,3-d]pyrimidinu vyrobeného podle výše uvedeného příkladu 1 v 10 ml dimethylformamidu se nechá reagovat s 0,16 g 60% natriumhydridu. Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě okolí. Ke vzniklé suspenzi se přidá 0,49 ml terc.butylisokyanátu a výsledná směs se míchá přes noc při teplotě okolí a poté přefiltruje, čímž se odstraní nerozpustné soli. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se zředí vodou. Nerozpustný surový produkt se shromáždí filtrací, vysuší za vakua a překrystaluje ze směsi hexanu, ethylacetátu a dichlormethanu v poměru 3:2:5 (objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 209 až 212‘C (za rozkladu).

- 57 • ··

Analýza pro ^C24^H31^N7°2·^0,3H2^O: vypočteno: C 63,36, H 7,00, N 21,55 nalezeno: C 63,37, H 6,92,, N 21,16

Příklad 5

1-[2-amino-6-o-tolylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-terc. butylmočovina

Způsobem popsaným výše v příkladu 2 se za použití

2.7- diamino-6-o-tolylpyrido(2,3-d)pyrimidinu, jako výchozí látky7~vyrobr~titulníML-[2-amino-6-o-toiylpyrido[-2-_r3-d]-----— pyrimidin-7-yl]-3-terc.butylmočovina o teplotě tání 285 až 290C (za rozkladu), MS (Cl).

I

Příklad 6

1-[2-amino-6-(2,6-dimethylfenyl)pyrido [ 2,3-d]pyrimidin-7-y 1 ] 3-terc.butylmočovina

Způsobem popsaným výše v příkladu 2 se za použití

2.7- diamino-6-(2,6-dimethylfenyl)pyrido [ 2,3-d]pyrimidinu, jako výchozí látky, vyrobí titulní l-[2-amirio-6-(2,6-dimethylfeny1) pyr ido [ 2,3 -d ] pyrimidin-7-yl ] -3-terc. butylmočovina o teplotě tání 203 až 205’C (za rozkladu), CIMS (1% amoniak v methanu) 365 (M+l, 50), 366 (M+2, 10), 84 (100).

Příklad 7

N- [ 2-Acetylamino-6- (2,6-dichlorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]acetamid

Směs 10 g 2,7-diamino-6-(2,6-dichlorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidinu vyrobeného způsobem popsaným v příkladu 1 ve 100 ml acetanhydridu se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému

- 58 toku. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a přebytek acetanhydridu se odstraní za vakua. Zbytek se rozpustí v ethanolu, ethanolický roztok smísí s aktivním uhlím a vzniklá směs se přefiltruje, Filtrát se přes noc chladí na 0’C. Nerozpustný surový produkt se shromáždí filtrací, promyje diethyletherem a vysuší za vakua. Surový produkt se překrystaluje z vroucího ethylacetátu za použití aktivního uhlí. Získá se 2,7 g nečistého produktu, který se dále přečistí tak, že se suspenduje v horkém ethylacetátu. Shromáždí se nerozpustný čistý produkt (1,2 g) o teplotě tání 223 až 225°C.

Analýza pro e^H^Gl^N^O^:——----------------------vypočteno: C 52,32, H 3,36, N 17,95 nalezeno: C 51,92, H 3,43, N 17,78.

Příklad 8

2-Amino-6-fenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ol

K roztoku 2 litrů koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 1 litru vody se přidá 300 g disulfátové soli

2,7-diamino-6-fenylpyrido[2,3-d]pyrimidinu. Vzniklá směs se za míchání přes noc zahřívá ke zpětnému toku, ochladí v ledové lázni a přefiltruje. Nerozpustný produkt se promyje vodou a poté ethanolem. Získá se 149 g titulního 2-amino6-fenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-olu o teplotě tání 390 až 395 °C (při teplotách nad 350'C pomalu tmavne).

Příklad 9

N⁷=Butyl-6-fenyipyrido[2,3-d)pyrimidin-2,7-diamin

Ke směsi 23,8 g 2-amino-6-f eny lpyrido[ 2,3-d ]pyrimidin-7-olu vyrobeného způsobem popsaným výše v příkladu 8, 250 ml dichlormethanu a 77,5 ml dimethylformamidu se za

- 59 » ·

chlazení přikape 36 ml thionylchloridu, přičemž se teplota udržuje pod 15’C. Po dokončeni přídavku se vzniklá suspenze 5 hodin za míchání zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku, přičemž se teplota udržuje pod 60°C. Výsledná pevná látka se za chlazení přidá ke 250 ml n-butylaminu a vzniklá suspenze se 6 hodin za míchání zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti, přefiltruje a z filtrátu se v rotačním odpařováku za sníženého tlaku odstraní těkavé látky.

Viskózní olejovitý zbytek se rozdělí mezi diethylether a vodu. Vrstvy se oddělí a etherová vrstva se promyje vodou. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem horečnatým, , · i přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi diethyleter a zředěnou IN kyselinu chlorovodíkovou. Vodná vrstva se promyje třikrát diethyletherem a přídavkem hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 12. Pevný produkt se shromáždí filtrací a vysuší za vakua. Získá se 6,5 g titulního N⁷-butyl-6-fěriýTpyřfdo[2 ,*3-d]pýrimidin-2,7-ďiam'iňu

o teplotě tání 174 až	181’C	(za rozkladu).
Analýza pro C₁₇H₁₉N₅:
vypočteno: C 69,60, H	6,53,	N	23,87
nalezeno: C 69,53, H	6,63,	N	24,37.
P	ř í k	1	ad 10

2-Amino-6-(4-methoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ol

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným výše v příkladu 8 za použití 2,7-diamino-6-{4methoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidinu, jako výchozí látky (US patent č. 3 534 039). Titulní sloučenina má teplotu tání 380 až 385°C (za rozkladu).

Analýza pro C₁₄H₁₂N₄O₂.0,75H₂O:

vypočteno: C 59,90, H 4,42, N 19,88 nalezeno: C 60,10, H 4,32, N 19,64,

- 60 ··«» ··· *

• »*

Příklad 11

N' - (7-Chlor-6- (4-methoxyf enyl) pyrido [2,3-d] pyrimidin-2-yl) N,N-dimethylformamidin

Ke směsi 67,0 g 2-amino-6-(4-methoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-olu z příkladu 10, 1 litru dichlormethanu a 155 ml dimethylformamidu se za chlazení přikape 72 ml thionylchloridu, přičemž se teplota udržuje pod 15’C. Výsledná suspenze se za míchání 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku, přičemž se teplota udržuje pod 60’C. Zbytek se rozpustí v ledové vodě ke vzniklému roztoku se přidá vodný hyroxid sodný s ledem. Produkt se vyjme do chloroformu, promyje vodou, vysuší bezvodým uhličitanem draselným a odpaří. Zbytek se suspenduje v acetonitrilu a nerozpustný produkt se shromáždí filtrací. Získá se 31 g titulního N'(7-chlor-6-( 4-methoxyf enyl)pyrido[ 2,3-d]pyrimidin-2-ýIj- Ν,Ν-dimethylformamidinu. Produktu se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.

Příklad 12

2-Amino-7-chlor-6- (4 -methoxyfenyl) pyrido [2,3-d] pyr imidin

Směs 10 g N*-(7-chlor-6-(4-methoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl)-Ν,Ν-dimethylformamidinu z příkladu 11 a 500 ml 95% ethanolu se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a vyloučená sraženina se shromáždí filtrací. Překrystalováním z ethanolu se získá 2,7 g titulního 2-amino-7-chlor-6-(4methoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidinu o teplotě tání 275 až 280 °C (za rozkladu).

Analýza pro C^H-^N^CIO:

vypočteno; C 58,64, H 3,87, N 19,54 nalezeno: C 58,70, H 3,94, N 19,51.

_; Příklad 13

6-(4-Methoxyfenyl)-N^-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7diamin :

g‘2_t4.*diíscino'*S*kyítóopyri4lnw- » příkŮdU SitéS53 ,,4jg_r2jaminp₇7₇chlorj-6-(4_rmethpxyfenyl)pyri_7?do[ 2 ;3₇d JpyrimidinujjZ^příkladu 12, ^O^ml^bezvodého^methylami-nuf ái'10_£ml_směthánolu se_;j4khodinY^zahřívá5>vvbomběsy_í?parní láznijra-ochladí .^yzniklásSušpenzejse^Zůbpmbynyypláchne^SO^ml směsi methanolu^a vodyf(50 j: 5,0) .Rozpouštědla^se^odstraní^. ža_vsníženého^tlaku^a^pevný zbytek^^e^suspenduje^ygSO ml_r- pírí vody.^Výsledná suspenze_rse,přefiltrujej ajoddélená^pevnáyjí látka se překrystaluje_c z^ethanolu. ».Zí ská («sej 2,2 _r, g j titulního 6-(4-methoxyfeny1) -N^methy lpyr ido [ 2_;, 3-d ] pyrimidin- 2,7j, _{n 4}diáminu^osteplotěatáníj^VP až 275*C (za rozkladu).

Analýza pro ^ci5^15^5°^: vypočteno: C 64,03, H 5,37, N 24,90 nalezeno: C 63,82, H 5,17, N 24,94.

P říklad l4 k

2,4-Diamino-5-kyanopyridin i-o-Taly)-1·.· sfthyrldin-S

Suspenze 21,3 g 6-brom-2,4-diamino-5-kyanopyridinu (JACS, 80:.283812840 e (1958)) - a - lj-gr 20$<;pa 1ladiayna^aktivním uhlí· vet 25ρ,_;ϊη1 tetrahydrofuranu sej, třepe^v 1 Parroyétzařízení pod atmosférou vodíku. Po 2 hodinách se,reakce zastaví a k reakční směs i se přidá 10 g octanu draselného,· a 50 ml methanolu. Reakční nádoba se znovu naplní vodíkem a směs se třepe 18 hodin. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z isopropylalkoholu. Získá se titulní 2,4-diamino-5-kyanopyridin o teplotě tání 201 až 202’C.

Analýza pro C₆H₆N₄:

vypočteno: C 53,73, H 4,51, N 41,78 nalezeno: C 53,69, H 4,18, N 41,40.

- 62 cr.i oc

Cí:

<

Cf *

Λ . lý^r . T)--'·* Γ í^w- i* ^příklad 1 5 ν/~ΐη·ηο?· i ’ί,'η, κ ‘i.

?r .3:

^?1 »⁷ ₂,4-Diaminonikóťihaldehyd

Suspenze 13,4 g’2 ;4-diamino’-5-kyanopyridinu z příkladu 14, 2 g Raneyova niklu, jako katalyzátoru, 40 ml 97 až 100%¹ kyselí ny^imrá věnčí’ a 80^lml* vody*šě’ třepe v 'Par rove zařízení pod atmosférou dusíku až do spotřebování požadovaného množšťvPvodíkuT Rozpouštědla^' se odstraní-zá-sníženého tlákwa⁷’žbytek- sš smísí’¹ s¹' 17‘ mi³ koncentrované -'kysel iny' chlorovodíkové’?·’ Získaná^ růžová* pevná!látka’ se suspenduje v malém množství vodypvzniklá suspenze se přefiltruje, filtrační koláč se promyje isopropylalkoholem a poté diethyletherem a

». *· t » ·.

vysusi. Prekrystalováníiif z ‘ethanolu se získá 6,5 g titulního 2,4-diaminonikotinaldehydu.

Analýza^ pro^G^HQŇgčiór⁴^ ¹' · ^1Λ “ · vypočteno: C 41,52, H 4,65, N 24,21 nalezeno:*) C‘41,47, H 4,63, N 24,05 ?,. •••^ť.a-Tí. ·. - i i-·, .

31*.A,·t P'ř i k Ί^;a) d

7' d-' '3-o_TTolýl-[ 1,6]nafthyridin-2,7-diamin

C Ϊ» ' 0, I. ' úl ~ .r*

--.^+ i ‘ .....“

K roztoku*0)55 g sodíku rozpuštěnému v 50 ml 2ethoxyethanolu se přidá 2,3 g 2-methylfenylacetonitrilu a 3,0 g 2,4-diaminonikotináldehydú*z příkladu 15. Reakční směs se

Λ se 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku.^Nerozpustné soli odstraní filtrací¹ á^próínyjí^2-ethoxyetřianolem. Filtráť^šě smísí s aktivním uhlím, výsledná směs se přefiltruje a filtrát sé^-íodpaří-dů^; sucha ž Zbytek³ še přečistí čhromat^o*^rgrafi’r na’ flóřosiiií za^s póužiťí^gradientu 0 až 8% methanolu v chloroformu. Získá še' 0)7 g titulního'S-o-toíýlll/eJnafthy^riďih-ZiTAdiamňu^o^ teplotě tání^r200’ až 201,5 Č (áa^J^{1 1}rozkláďu) ? · vy :Wť» t-C íMhrrjr k vi-nj, tu·¹ ><1

Analýza pro CisH₁₄N₄:

vypočteno:	C	72,03,	H	5,63,	N	22,38
nalezeno:	C	71,79,	H	5,4ř,	N	22,18.
			P	ř i k	1	ad 17

3-(2-Chlorfenyl)-[l,6]nafthyridin-2,7-diamin

Způsobem popsaným výše v příkladu 16 se za použití

1·

2-chlorfenylacetonitrilu namísto 2-methylfenylacetonitrilu získá 3-(2-chlorfenyl)-[l,6]nafthyridin-2,7-diamin o teplotě

-_{ťáňí 175}._c (_MS)7 - - — - -· - - Příklad 18

3-( 2,6-Dichlorfenyl)-[l,6]nafthyridin-2,7-diamin

Způsobem popsaným výše v příkladu 16 se za použití 2,6-dichlorfenylacetonitrilu namísto 2-methylfenylacetonitrilu získá 3-(2,6-dichlorfenyl)-[l,6]nafthyridin-2,7diamin o teplotě tání 235 až 237’C (za rozkladu).

Analýza pro c₁₄Hi₀n₄ci₂:

vypočteno: C 55,10, H 3,30, N 18,36, Cl 23,23 nalezeno: C 54,87, H 3,21, N 18,45, Cl.23,04.

Příklad 19 . N²,N⁷-Dimethyl-6-fenylpyrido[ 2,3-d]pyrimidin-2,7-diamin

Směs 45 g disulfamátové soli 6-fenylpyrido[2,3-d]pyrÍmidin-2,7-diaminu (US patent č. 3 534 039) a 500 g methylaminu se v bombě 10 hodin zahřívá na 205 až 210“. Bomba se promyje methanolem a promývací kapalina se spojí s reakční směsí. Výsledná směs se zahřeje k varu, přefiltruje a zředí 200 ml vody. Zředěný filtrát se odpaří za • · · · * i“ 4 » · · ♦ ·*4 * ·

·· * sníženého tlaku a zbytek se suspenduje ve směsi ledu a vody. Nerozpustná látka se odfiltruje, promyje chladnou vodou a rozpustí v chloroformu. Chloroformový roztok se přefiltruje, aby se odstranily nečistoty a promyje několikrát vodou. Organická vrstva se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Získaný produkt se překrystaluje z isopropylalkoholu. Získá se 15 g titulního N²,N⁷-dimethyl-6-fenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diaminu o teplotě tání 204 až 205’C.

Analýza pro C₁₅H₁₅N₅:

vypočteno; C 67,90, H 5,70, N 26,90 nalezeno: C 67,89, H 5,62, N 26,66.

Příklad 20 f

7-Amino-6-(2,6-dichlorfenyl)-2-(3-diethylaminopropylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin

Směs 2,7-diamino-6-(2,6-dichlorfeny1)pyrido[2,3-d]pyrimidinu (3,0 g) z příkladu l, kyseliny amidosírové (2 g) a

3-(diethylamino)propylaminu (30 ml) se za míchání 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a nalije do směsi ledu a vody (500 ml). Nerozpustný produkt se odfiltruje, promyje vodou a suspenduje v teplém diišopropyletheru. Vzniklá suspenze se přefiltruje, čímž se získá bílá pevná látka. Překrystalováním z ethylacetátu se získá 1,5 g 7-amino-6-(2,6-dichlorfenyl)-2-(3diethylaminoprópylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidinu o teplotě tání 220 až 230’C.

Příklad 21

1-terc.Butyl-3-[6-(2,6-dichlorfenyl)-2-(3-diethylaminopropylamino )pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl3močovina

'^f ί’Κ roztoku 7-amino-6-(2,6-dichlorfenyl)r2-(3-di- ,' ěthylaminopropylamiho)pyrido[2,3-d]pyrimidinu (O’,48’ g) z «příkladu 20 v dimethýlformamidu^Ví(5^kml) se přidá 60% suspenze natriumhydridu (46 mg)'. Reakčni'směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti* a přidáš seík?ní terč.butylisokyanát (0,113 g). Vzniklá směs se 18 hodin míchá a zředí vodou. Nerozpustná látka se shromáždí filtrací-aísuspenduje ve vodě (20 ml). Vodná suspenze se okyselí l,0N kyselinou chlorovodíko.vou/ čímží vznikne řožtók^ Ki Vyslédnémú) roztoku’ seipřidá-ý*⁷aktivní uhlí/ vzniklá, suspenze;· se^J přefiltruje· přes celit a filtrační vrstva se promyje vodou. Filtrát se zalkalizuje . 1,0Nhydrox idemvsoďnýirrarnerozpustný produkt šě -shřoiná z'dí™⁵' ifiltrací a^ promyje vodou/Vzorek-produktu. (180 mg) se.dále . -přečistí- preparativní. vysokotlakou kapalinovou chromato\grafií s obrácenými fázemi; na. sloupci? C18', přičemž eluce se iprovádí gradientem!86i%^0,l%řtrifluoroctové kyseliny ve vodě/14 % .aceťonitřilu až 14 % 0,1% trifluoroctové kyseliny ;ve vodě/86 '%/aceťonitřilu. po dobu 22 minut. Získá se 165 mg ?l-terc.butylt3^[6^(2,6-dichlořfenyl)-2-(3-diethylamino; propylamino)pyrido[2, 3-d ]pyrimidin-7-yl ]močoviny, která se 'rozkládá-při'teplo,táčh nád 80°C«,>x lAnalýza. pro' C₂ ^r5^H33^N7°l^cl2*⁰'²² CF^COjH:

vypočteno: C 56,21, H 6,16, N 18,04 nalezeno: C 56,13, H 6,02; N IS',14/ 4 ?*l7-Amiřio «.-·(2,' p f í k-1 a>ď 2 2,'·^γ «η _^τ' * “l

1—[ 2-Amino-6- (2,6-dichiorfenyl)pyrido[ 2,3-d]pyrimidin-7-yl ]íí i A-ipcí»,. S, 2, 3-ethylmočovina : . {5 0 ^rjj 2 _ř.i >

11) ~^r-2 /7-0ΪΈπίίηο-6=·(^:2, 6-dichÍořfenyl) pyrido [ 2,3-d) pyr1midin.se nechá;řěágovatis ethylisokyanátem způsobem3popsa- k ným·v ipříkládu''2.t'Surový;produkt sě.’přečisti radiální¹ chromatograf ifp přičemž¹ eluce¹. se. provádí t gradientem► 70> % ethylacětátú/30. %^schloroformu až 100% chloroformem; Získá_tsé.’

_Λ ~ . j'
• ·	«	• # * ♦
é 9 9	•	• · · *
9 9	•	^b * t
··· · ···	♦ · ·	··· ·· 1

titulní l-[2-amino-6-{2,6-dichlorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimi* din-7-yl]-3-ethylmočovina o teplotě tání 185 až 187C,

Analýza pro C₁₆H₁₄NgO₁Cl₂.0,15 EtOAc:

vypočteno: C 51,07, H 3,92, N 21,52 nalezeno: C 50,74, H 3,75, N 21,50.

Příklad 23

B

1- [2-Amino-6-(2,6-dichlorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]3-(3-morfolin-4-ylpropyl)thiomočovina __2,7-Diamino-6-(2,6-dimethylfeny1)pyrido[2,3-d]pyri-_ ·* midin se za použití obecného postupu popsaného v příkladu 21 nechá reagovat s 3-morfolinopropylisothiokyanátem. Surový produkt se přečistí radiální chromatografií za použití gradientu 2 až 8% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se l-[2-amino-6-(2,6-dichlofenyl)- pyrido[ 2,3-d ]pyrimidin-7-yl ] -3- (3-morfolin-4-ylpropyl) thio’ močovina o teplotě tání 178 až 181°C (za rozkladu).

Analýza pro ^C21^H23^N7°1^C12^:vypočteno: C 51,22, H 4,71, N 19,91 nalezeno: C 50,95, H 4,63, N 19,74.

Příklad 24

2- [ 2-Amino-6-( 2,6-dichlorf enyl)pyrido[ 2,3-d]pyrimidin-7-yl ] ní:

amino-4,5-dihydrooxazol * K suspenzi 2,7-diamino-6-(2,6-dichlorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidinu (5,0 g) z příkladu l v dimethylformamidu (50 rol) se po částech přidá 0,65 g 60% natriumhydridu.

'¹ Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě okolí a poté se k ní přidá 2-chlorethylisokyanát (1,72 g). Výsledná směs se míchá dalších 18 hodin při teplotě okolí a zředí 100 rol ’ vody. Vodná směs se přefiltruje. Oddělený nerozpustný suť · · » · · ο··« «·» «·· *·· «« « rový produkt se přečistí mžikovou chromatografií za použití gradientu 2 až 3% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 1,0 g bílé pevné látky, která se dále přečistí překrystalováním ze směsi chloroformu a ethylacetátu. Získá se titulní 2-[2-amino-6-(2,6-dichlorfenyl)‘ pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]amino-4,5-dihydrooxazol. Další analýza reakční směsi ukáže také přítomnost l-[2-amino-6 (2,6-dichlorfenyl) pyrido[ 2,3-d]pyrimidin-7-yl ] imidazolidin2-onu, MS(FAB).

Analýza pro C₁₆H₁₃N₆0₁C1₂.0,12CHC1₃.0,04:

„ vypočteno: C 51,22, H 4,71, N 19,91 nalezeno: C 50,95, H 4,63, N 19,74._____ .__

Příklad 25 l-Butyl-3- [ 7- (3-butylureido) -6- (2,6-dichlorf enyl) pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]močovina

Směs 0,5 g 2,7-diamino-6-{2,6-dichlorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidinu z příkladu 1 a 15 ml n-butylisokyanátu se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a filtrací se oddělí nerozpustná látka, která se několikrát překrystaluje z ethanolu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 200 až 202’C,

Analýza pro C₂₃H₂₇C1₂N₇0₂.0,35 H₂0 vypočteno: C 54,09, H 5,47, N 19,20 nalezeno: C 54,09, H 5,27, N 19,14.

Příklad26

1- [ 2-Amino-6-{2,6-dichlorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7y1]-3-propylmočovina ·· ♦ · ·· [ ··· *·'« ·· «·· ·

• » «» «

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 2 reakcí 1,0 g 2,7-diamino-6-(2,6dichlorfenyl)pyrido[2,3-d)pyrimidinu z příkladu 1 a 0,339 g n-propylisokyanátu. Surový produkt se přečistí radiální chromatografií za použití gradientu 10 až 100% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. MS(CI).

Analýza pro ^Cl7^H16^Cl2^N6°l·⁰'^{43 H}2^0: vypočteno; C 51,17, H 4,26, N 21,06 nalezeno: C 51,15, H 3,90, N 20,80,

Příklad 27

7-Amino-6-(2,6-dichlorfenyl )-2-( 3-dimethylaminopropylamino) pyrido[2,3-d]pyrimidin

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 20 reakcí 3,0 g 2,7-diamino-6-(2,6dichlorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidinu z příkladu 1 a 60 ml

3-(dimethylamino)propylaminu.

Příklad 28

1-terc.Butyl-3-[6-(2,6-dichlorfenyl)-2-( 3-dimethylaminopropylamino) pyrido [ 2,3 -d ] pyrimidin-7-y 1 ] močovina

Způsobem popsaným v příkladu 21 se 1,62 g 7-amino6- (2,6-dichlorfenyl) -2- (3-dimethylaminopropylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidinu z příkladu 27 nechá reagovat s 0,48 g terc.butylisokyanátu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu, která se postupně rozkládá při teplotách nad 130°C.

Analýza pro C₂₃H_2gCl₁₂N₇O₁.l,45 H₂0:

vypočteno: C 53,48, H 6,22, N 18,98 nalezeno: C 53,50, H 5,84, N 18,73, «« «·<·

Příklad 29

7-Amino-6- (2,6-dichlorf enyl) -2- (3-dimethy lamino-2,2-dimethy lpropylamino )pyrido[2,3-d]pyrimidin

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 20 reakcí 2,0 g 2,7-diamino-6-(2,6dichlorfenyl)pyrido[2,3-d)pyrimidinu z příkladu 1 a 15 ml N,N,2,2-tetramethyl-l,3-propandiaminu.

Příklad 30

1-terc. Butyl-3 - (6-(2,6-dichlorf enyl )-2-( 3-dimethylamino2,2-dimethylpropylamino) pyrido [ 2,3 -d ] pyrimid in-7 -y 1 ) močovina

Způsobem popsaným v příkladu 21 se z 1,0 g 7-amino-6(2,6-dichlorf enyl )-2- (3 -dimethy lamino-2,2-dÍmethylpropylamino)pyrido[2,3-d3pyrimidinu z příkladu 29 reakcí s 0,26 g terc.butylisokyanátu získá sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 161 až 170’C.

Analýza pro C₂₅H₃₃C1₂N₇0₁.0,74 H₂0

Příklad 31

7-Amino-6-( 2,6-dichlorf enyl )-2-(3-( 2-pikolin) propylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin

Způsobem popsaným výše v příkladu 20 se za použití 2,0 g 2,7-diamino-6-(2,6-dichlorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidinu z příkladu 1 a 15 ml l-(3-aminopřopýl)-2-pikolinu získá sloučenina uvedená v nadpisu.

»♦ ·*«♦

Příklad 32

1-terc. Butyl-3- {6- (2,6-dichlorfenyl )-2-(3-( 2-methylpiperidin-l-yl)propylamino]pyrido[ 2,3-d]pyrimidin-7-yl}močovina

Způsobem popsaným v příkladu 21 se 1,54 g 7-amino6- (2,6-dichlorf enyl )-2-( 3-(2-pikolin)propylamino)pyrido(2,3-d]pyrimidinu z příkladu 31 nechá reagovat s 0,377 g terc.butylisokyanátu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu.

Analýza pro ^C27^H35^c3-2^N7°l^: vypočteno: C 59,56, H 6,48, N 18,01 nalezeno:—€^59τ71γ~Η-6753τ N~17,62T

Příklad 33

7- Amino-6- (2,6-dichlorf enyl )-2-(4- (4-methylpiperazin-l-yl) butylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin

Způsobem popsaným v příkladu 20 se 2,0 g 2,7-diamino-6-(2,6-dichlorfenyl)pyrido[2,3-dJpyrimidinu z příkladu 1 nechá reagovat 15 ml l-(4-aminobutyl)-4-methylpiperazinu, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu.

Příklad 34

1-terc. Butyl-3 - {6- (2,6-dichlorf enyl )-2-(4-( 4-methylpipera zin1-yl) butylamino Jpyrido [ 2,3-d ]pyrimidin-7-yl}močovina

Způsobem popsaným v příkladu 21 se 1,07 g 7-amino6-(2,6-dichlorfenyl)-2-(4-(4-methylpiperazin-l-yl)butylamino)pyrido(2,3-dJpyrimidinu z příkladu 33 nechá reagovat s 0,253 g terc.butylisokyanátu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu.

ESMS (m/z) (relativní intenzita) 559 (M⁺,100)

- 71 9 · ·.

• 9 »··· 999 ·· · 9 • φ 9 « • 9 ·9· 9 · 9 9 • 9*9 4« 9

Analýza pro C₂₇H₃₆Cl₂N₈0₁.0,6H₂0:

a,	vypočteno:	C	56,86,	H	6,57,	N	19,65
&	nalezeno:	C	56,87,	H	6,31,	N	19,57.
€				P	ř í k	1	ad 3 5

6- (2,6-Dichlorfenyl) -N⁷-{ 5,6-dihydro-4H- [ 1,3 ]oxazin-2-yl) N²-[3-(4-methylpiperazin-l-yl) propyl ] pyr ido (2,3-d ] pyr imimidin-2,7-diamin

K roztoku 1,0 g 6-(2,6-dichlorfenyl)-N²-[3-(4methylpiperazin-l-yl)propyl [ 2,3-d]pyrimidin-2,7-diaminu z příkladu 36 v 10 ml dimethylformamidu se přidá natriumhydrid (60% v oleji, 0,094 g). Vzniklá směs se 1 hodinu míchá při teplotě okolí. K reakční směsi se piřdá 0,268 g

3-chlorpropylisokyanátu, výsledná směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří. Surový produkt se přečistí dvakrát radiální chromatografií za použití směsi ethylacetátu, methanolu a triethylaminu v poměru 89 : 10 : 1 (objemově), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu.

ESMS (m/z) (relativní intenzita) 529,4 (M⁺,100)

Příklad 36

N²- [ 3- (4-methylpiperazin-l-yl) propyl ] -6- (2,6-dichlorf enyl) pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diamin

Směs 2,7-diamino-6- (2,6-dichlorf enyl) pyr ido [ 2,3-d ] pyrimidinu (3,0 g) z příkladu 1, amidosírové kyseliny (1,9 g) a l-(3-aminopropyl)-4-methylpiperazinu (15 ml) se 24 hodin zahřívá na asi 150“C, ochladí a zbytek se rozpustí ve vodě. Vodný roztok se zalkalizuje za použití nasyceného roztoku ···· hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje několikrát dichlormethanem. Dichlormethanové vrstvy se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje z ethylaceátu. Získá se 2,0 g N²-[3-(4-methylpiperazin-1-yl) propyl ] -6- {2,6-dichlorf enyl) pyrido [ 2,3-d ] pyrimidin-2,7-diaminu, CIMS (1% NH3 v CH4): 474 = M⁺ + C2H₅,

446 = M⁺+ H (báze), o teplotě tání 208 až 211’C.

Analýza pro ^C2i^H25^N7^C12*^0,25 H₂O:

vypočteno: C 55,94, H 5,70, N 21,75 nalezeno: C 55,85, H 5,55, N 21,65.

, . ,...... . ._p._R.._χ..._a_ _{d 3}_ l-Cyklohexyl-3- {6- (2,6-dichlorf enyl)-2- [ 3- (4-methylpiperazin1-y1)propylamino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl}močovina

K roztoku 6-(2,6-dichlorfenyl)-N²-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl ]pyrido[ 2,3-d]pyrimidin-2,7-diaminu (1,0 g) z příkladu 36 v dimethylformamidu (15 ml) se přidá jeden ekvivalent 60% suspenze natriumhydridu (0,90 g). Vzniklá směs se míchá asi 1 hodinu při teplotě místnosti a přidá se k ní jeden ekvivalent cyklohexylisokyanátu (0,19 g). Průběh reakce se monitoruje chromatografií na tenké vrstvě. Po asi 24 hodinách se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a ethylacetátový roztok se několikrát promyje, nejprve vodou a poté nasyceným roztokem chloridu sodného. Ethylacetátová vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu, ethanolu a triethylaminu v poměru 9:2:1 (objemově). Získá se 0,75 g l-cyklohexyl-3-{6-(2,6-dichlorfenyl)-2-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propylamino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl)močoviny, ESMS (20/80 MeOH/CH₃CN +

0,1% AcOH): M⁺ + H = 571; o teplotě tání 101 až 106,5C.

	• ·	·*	· ·
•			•	• ·	«
«	* ·		•	·»·	•
•				*	*
·			···		♦

Analýza pro C₂₈H₃₆N	gCl	₂θ·θί	50	H₂°:
vypočteno: c 57,93,	H	6,42,	N	19,30,	Cl	12,21,	h₂°	1,55
nalezeno: C 58,06,	H	6,32,	N	18,91,	Cl	12,11,	h₂o	1,68.
	P	ř í k	1	a d	3 8

1-(6-(2,6-dichlorfenyl )-2- [ 3- (4-methylpiperazin-l-ylpropylamino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-y1}-3-isopropylmočovina

6-(2,6-Dichlorfenyl)-N²-[3-(4-methylpiperazin-lyl)propyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diamin (1,09 g) z přikladu—3 6-se způsobenr popsaným v přírktaďu^í^ňecKá^e^Kžiďiň reagovat s 0,19 g isopropylisokyanátu. Získá se 0,291 g 1(6-(2,6-dichlorfenyl)-2-(3-(4-methylpiperazin-l-ylpropylamino]pyrido[2,3-d]pyrimidín-7-yl}-3-isopropylmočovina, MS (ES + 20/80 MeOH/CH₃CN + 0,1% AcOH): M⁺ + H = 531, o teplotě tání 94 až 98’C.

Analýza pro C₂₅H₃₂N₈Cl₂O.0,75 H₂0/0,10 EtOAc:

vypočteno: C 55,09, H 6,24, N 20,23, Cl 12,80, H₂O 2,44 nalezeno: C 55,14, H 6,19, N 20,03, Cl 13,17, H₂O 2,14

Příklad 39 l-Benzyl-3-{6-(2,6-dichlorf enyl )-2-(3-( 4-methylpiperazin-lyl)propylamino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-y1}močovina

6-(2,6-Dichlorfenyl)-N²-[3-(4-methylpiperazin-lyl)propyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diamin (1,08 g) z příkladu 36 se nechá reagovat s 0,298 g benzylisokyanátu za použití obecného postupu popsaného v příkladu 37. Získá se 0,822 g l-benzyl-3-{6-(2,6-dichlorfenyl)-2-(3-( 4-methylpiperazin-l-yl)propylamino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl}močovina, ESMS (20/80 MeOH/CH₃CN + 0,1% AcOH): M⁺ + H = 579, o teplotě tání 144 až 148,5‘C.

• · · » * 9 · • · · · · ··· » • · « · « * ·««· ·♦ ··· ··* «* ·

Analýza pro c₂gH₃2N	₈C1	₂o. 0,	10	H₂O .0,10	Et₂O:
vypočteno: C 59,98,	H	5,68,	N	19,03, Cl	12,04,	h₂o	0,31
nalezeno: C 59,60,	H	5,63,	N	18,87, Cl	12,15,	h₂o	0,49
	P	ř í k	1	ad 4 0

l-Allyl-3-{6-(2,6-dichlorfenyl)-2-[3-(4-methylpiperazin-lyl)propylamino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl}močovina

6-{2,6-Dichlorfenyl)-N²-[3-{4-methylpiperazin-lyl )propyl]pyrido[ 2, 3-d ]pyrimidin-2,7-diamin (1,0 g) z přikradu' 36 seněcháreagováts' Ό', 186~g allylisokyanátvrza použití obecného postupu popsaného v příkladu 37. Produkt se přečistí chromatografií a překrystalováním z ethylacetátu. Získá se 0,31 g l-allyl-3-(6-(2,6-dichlorfenyl)-2-[3-(4methy lpiperaz in-l-yl) propylamino ] pyrido [ 2,3-d ] pyr imidin-7yljmočoviny, ESMS (20/80 MeOH/CH₃CN + 0,1% AcOH): M⁺ + H = 529 (báze), 472, 446, o teplotě tání 104 až 108°C.

Analýza pro ^C25^H30^N8^C3-2^O’1,^{00 H}2^0: vypočteno: C 45,85, H 5,89, N 20,47, Cl 12,95, H₂O 3,29 nalezeno: C 55,08, H 5,68, N 20,33, Cl 12,65, H₂O 3,60

Příklad 41

1-(6-(2,6-Dichlorf enyl) -2- [ 3- (4-methylpiperazin-l-yl) propylamino ] pyrido [ 2,3-d ] pyrimidin-7-yl} -3- (4-methoxyf eny 1) močovina

6-(2,6-Dichlorfenyl)-N²-[3-(4-methylpiperazin-lyl Jpropyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diamin (1,0 g) z příkladu 36 se nechá reagovat s 4-methoxyfenylisokyanátem (0,334) za použití obecného postupu popsaného v příkladu 37. Získá se 1,16 g 1-(6-(2,6-dichlorfenyl)-2-(3-(4-methylpiperazin-l-yl )propylamino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3- (475 • · · * » · « * * · ·«*«« • · ♦ » · * ·««· ··· ' ··· ··· ·· ♦ methoxyfenyl)močovina, ESMS (20/80 MeOH/CH^CN + 0,1% AcOH): M⁺ + H = 595, o teplotě tání 93,5 až 100,5°C.

Analýza pro ^c29^H32^8^C^2°2*^0/^° H₂0.0,10 EtOAc: vypočteno: C 57,74, H 5,54, N 18,32, Cl 11,59, H₂O 1,18 nalezeno: C 58,04, H 5,51, N 18,15, Cl 11,25, H₂O 1,38.

Příklad 42

1-(6-(2,6-Dichlorfenyl) -2- [ 3- (4-methylpiperazin-l-yl) propylamino ] pyrido [2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-(3-methoxyfenyl)močovina

6- (2,6-Dichlorfeny1) -N²- (3- (4-methylpiperazin-lyl)propyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diamin (1,0 g) z příkladu 36 se nechá reagovat s 3-methoxyfenylisokyanátem (0,334) za použití obecného postupu popsaného v příkladu 37. Získá se 0,920 g 1-(6-( 2,6-dichlorf enyl)-2-[3-(4-methylpiperazin-l-yl ) propylamino ] pyrido [ 2,3-d ] pyrimidin-7-y 1 )-3-(3methoxyfenyl)močovina, ESMS (20/80 MeOH/CH₃CN + 0,1% AcOH): M⁺ + H = 595, o teplotě tání 87,5 až 92,5°C.

Analýza pro ^C29^H32^N8^C12°2·⁰'^{50 H}2^0: vypočteno: C 57,62, H 5,50, N 18,54, Cl 11,73, H₂0 1,49 nalezeno: C 57,93, H 5,62, N 18,47, Cl 11,66, H₂O 1,10

Příklad 43

1-(6-(2,6-Dichlorfenyl )-2-(3-( 4-methylpiperazin-l-yl) propylamino ] pyrido [ 2,3-d]pyrimidin-7-yl) -3- (2-methoxyfenyl) močovina

6-(2,6-Dichlorfenyl)-N²-[ 3- (4-methylpiperazin-lyl )propyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diamin (1,0 g) z příkladu 36 se nechá reagovat s 2-methoxyfenylisokyanátem (0,334) za použití obecného postupu popsaného v příkladu 37. Získá se 0,9232 g 1-(6-( 2,6-dichlorf enyl )-2-( 3-(4-methylpipe76

··	v
•				0 ·
♦				a 0··	•
β				•	0
• · · *	0 00	• 00	»00	··	0

razin-l-yl)propylamino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl}-3-farně thoxyf enyl) močoviny, ESMS (20/80 MeOH/CHgCN + 0,1% AcOH):

M⁺ + H - 595, O teplotě tání 152,5 až 154^eC.

Analýza pro ^c29^H32^N8^Cl2°2^: vypočteno: C 58,49, H 5,42, N 18,82, Cl 11,91 nalezeno: C 58,42, H 5,56, N 18,59, Cl 11,82

Příklad 44 l-(4-Bromfenyl)-3-(6-(2,6-Dichlorfenyl)-2-(3-(4-methylpiperazin-l-y1)propylamino]pyrido[2,3-d j pyrimidin-7-yl} * močovina

6-(2,6-Dichlorfenyl)-N²-[3-(4-methylpiperazin-lyl)propyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diamin (1,0 g) z příkladu 36 se nechá reagovat s 0,44 g 4-bromfenylisokyanátu za použití obecného postupu popsaného v příkladu 37.

Získá se 0,97 g l-(4-bromfenyl)-3-(6-(2,6-dichlorfenyl)2-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propylamino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl)methoxyf enyl) močoviny, ESMS (20/8G MeOH/CH₃CN +0,1% AcOH + DMSO): M⁺ + H = 645, o teplotě tání. . 171 až 175‘C.

Analýza pro ^c28^H29^N8^cl2^OBr:

vypočteno:	C	52,19,	H	4,45,	N	17,39, Cl	11,00,	Br	12,40
nalezeno:	C	51,93,	H	4,71,	N	17,14, Cl	10,81,	Br	12,18
			P	ř í k	1	ad 4 5

1- (4-Chlorfeny1 )-3-(6-(2,6-Dichlorf enyl )-2-(3-( 4-methylpipera z in- 1-y 1) propylamino ] pyr ido [ 2,3 -d ] pyrimidin-7-yl) močovina

6- (2,6-Dichlorf enyl) -N²- [ 3- (4-methylpiperazin-1yl)propyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diamin (1,0 g) z příkladu 36 se nechá reagovat s 0,344 g 4-chlorfenyliso77 ·· * *

• * »	• · ·	•
' · · ·			• ···	9
9 «			•	•
MM ···	···	···	• ·	•

kyanátu za použití obecného postupu popsaného v příkladu 37. Získá se 0,8424 g l-(4-chlorfenyl)-3-{6-(2,6-dichlorfenyl)2-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propylamino Jpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl)methoxyfenyl)močoviny, ESMS (20/80

MeOH/CH₃CN + 0,1% AcOH + DMSO): M⁺ + H = 601, o teplotě tání

175,5 až 181’C.

Analýza pro ^C28^H29^N8^Cl3^O: vypočteno: C 56,06, H 4,87, N 18,68, Cl 17,73 nalezeno: C 56,11, H 5,14, N 18,47, Cl 17,67.

Příklad 46

1-(6-(2,6-Dichlorfenyl)-2-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propy lamino ] pyr ido [2,3-d] pyrimidin-7-yl}-3-p-tolylmočovina

6-(2,6-Dichlorfenyl)-N²-[3-(4-methylpiperazin-lyl )propyl]pyrido[ 2, 3-d]pyrimidin-2, 7-diamin (z příkladu 36 se nechá reagovat s 0,29 g 4-tolylisokyanátu za použití obecného postupu popsaného v příkladu 37. Získá se 0,9492 g sloučeniny uvedené v nadpisu, ESMS (20/80 MeOH/CH₃CN +

0,1% AcOH): M⁺ + H = 579.

Analýza pro C₂₉H₃₂N_gCl₂O . 0,30 H₂O + 0,20 EtOAc:

vypočteno: C 59,40, H 5,72, N 18,60, Cl 11,77, H₂O 0,90 nalezeno: C 59,69, H 5,61, N 18,41, Cl 11,50, H₂O 1,31

Příklad 47

1-(6-(2,6-Dichlorfenyl)-2-[3-(4-methylpiperazin-l-yl )propylamino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl}-3-oktylmočovina

6-(2,6-Dichlorfenyl)-N²-[3-(4-methylpiperazin-lyl Jpropyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diamin (1,0 g) z příkladu 36 se nechá reagovat s 0,348 oktylisokyanátu za použití obecného postupu popsaného v příkladu 21. Chromatografie se provádí za použití nejprve směsi ethyl78 • » · · · · 4 * 4 4 4 * ··· · . 4 4 4 * ·

4·4« ··· »»· ·4· ·4 · acetátu, methanolu a triethylaminu v poměru 90 : 10 ; 1, která se nahradí směsí ethylacetátu, ethanolu a triethylaminu v poměru 9:2:1, jako elučního činidla. Získá se 1,011 g titulní l-(6-(2,6-dichlorfenyl)-2-[3-(4-methylpiperazin-l-yl )propylamino]pyrido( 2,3-d]pyrimidin-7-yl}-3oktylmočoviny, ESMS (20/80 MeOH/CH₃CN +0,1% AcOH): M⁺ +

H = 601, o teplotě tání 54,5 až 57,5’C.

Analýza pro ^C30^H42^N8^Cl2°-°'^75H2^O:

	vypočteno:	C	58,58,	H	7,13,	N 18,22, Cl	11,53,	H₂O 2,20
« «	nalezeno:	C	58,51,	H	7,13,	N 18,13, Cl	11,55,	H₂O 2,32
				P	ř í k	lad 48

ť

1-(6-(2,6-Dichlorf enyl )-2-(3-( 4-methylpiperazin-l-yl) propylamino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl )-3-( 4-trifluormethylfenyl)močovina

6-(2,6-Dichlorfenyl)-N²-[3-(4-methylpiperazin-lyl )propyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diamin z příkladu 36 se nechá reagovat s trifluor-p-tolylisokyanátem za použití obecného postupu popsaného v příkladu 37. Chromátografie se provádí za použití nejprve směsi ethylacetátu, methanolu a triethylaminu v poměru 90 : 10 : 1, která se nahradí směsí ethylacetátu, ethanolu a triethylaminu v poměru 9:2:1, jako elučního činidla. Získá se 0,8650 g titulní 1-(6-(2,6dichlorfenyl)-2-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)propylamino]pyrido [ 2,3-d ] pyrimidin- 7 -y 1}-3-{trif luormethy1) močoviny,

ESMS (20/80 MeOH/CH₃CN + 0,1% AcOH): M⁺ + H = 633, o teplotě tání 145,5 až 151’C.

Analýza pro ^c29^H29^N8^C^2^F3°'^0í50H₂0:

vypočteno: C 54,21, H 4,71, N 17,44, Cl 11,04, F 8,87,

H₂O 1,40 nalezeno: C 54,39, H 4,59, N 17,28, Cl 11,10, F 9,17,

H₂O 1,61.

9999 9 • 9 9 · ·*· 9

9 9 ·

999 »99 9» 9

Příklad 49

1-(6-(2,6-Dichlorfenyl)-2-(3-(4-methylpiperazin-l-yl) propylamino ] pyr ido [ 2,3 -d ] pyr imidin-7 -y 1}-3-ethylmočovina

6-(2,6-Dichlorfenyl)-N²-[3-(4-methylpiperazin-lyl)propyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diamin (1,0 g) z příkladu 36 se nechá reagovat s 0,159 g ethylisokyanátu za použití obecného postupu popsaného v příkladu 37. Získá se 0,86 g l-{6-(2,6-dichlorfenyl)-2-(3-(4-methylpiperazin-lyl ) propylamino ] pyriďo [ 2,3-d ] pyr imidin-7 -yl} - 3 -ethylmočoviny, MS (ES+20/80 MeOH/CH-jCN + 0,1% AcOH): M⁺ + H = 517, o teplotě tání 82 až 90*C.

Analýza pro ^C24^H30^N8^C^2° ’ ^H2^0:

vypočteno:	C 53,83,	H	6,02,	N 20,93, Cl	13,24, H₂O 3,26
nalezeno:	C 53,94,	H	6,07,	N 20,53, Cl	13,14, H₂O 3,28
		P	ř i k	lad 50

1-(6-(2,6-Dichlorfenyl)-2-(3-(4-methylpiperazin-l-yl) propylamino ] pyr ido [2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-naftalen-l-ylmočovina

6-(2,6-Dichlorfenyl)-N²-[3-(4-methylpiperazin-lyl)propyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diamin (1,0 g) z příkladu 36 se nechá reagovat s 0,378 g 1-naftylisokyanátu za použití obecného postupu popsaného v příkladu 36. Chromatografie se provádí za použití nejprve směsi ethylacetátu, methanolu a triethylaminu v poměru 90 : 10 : 1, která se nahradí směsí ethylacetátu, ethanolu a triethylaminu v poměru 9:2:1, jako elučního činidla. Získá se 0,97 g titulní 1-(6-(2,6-dichlorfenyl)-2-(3-(4-methylpiperazinl-yl ) propylamino ] pyrido [ 2,3-d ] pyr imidin-7-yl} -3-naftalenl-ylmočoviny, ESMS (20/80 Me0H/CH₃CN +0,1% AcOH): M⁺ + H = 615 (báze), 446, o teplotě tání 186,5 až 189^flC.

-	80 -	»· ♦ · • * • ····	* · • · »	« · • » « ·
· θ	10 H₂0:
5,26,	N 18,15, Cl	11,49,	h₂o	0,29
5,26,	N 18,38, Cl	11,39,	h₂0	0,51.
ř í k	lad 51

···

1-(6-(2,6-Dichlorfenyl)-2-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propylamino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl}-3-fenylmočovina

6-(2,6-Dichlorfenyl)-N²-[3-(4-methylpiperazin-lyl )propyl]pyrido[ 2, 3-d]pyrimidin-2,7-diamin (13,0 g) z příkladu 36 v dimethylformamidu (160 ml) se nechá reagovat s 60% suspenzí natriumhydridu (1,16 g) a fenylisokyanátem (3,47 g) za použití obecného postupu popsaného v příkladu

37. Získaný produkt se chromatografuje a překrystaluje z ethylacetátu. Získá se titulní 1-(6-(2,6-dichlorfenyl)2-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)propylamino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl}-3-fenylmočovina (10,78 g) ESMS (20/80 MeOH/CH₃CN +0,1% AcOH): M⁺ + H = 565.

Analýza pro ^c28^H30^N8^C’^L2°*^0,3° H₂0.0,20 EtOAc:

vypočteno: C 58,78, H 5,51, N 19,04, Cl 12,05, H₂O 0,92 nalezeno: C 58,72, H 5,55, N 18,84, Cl 11,98, H₂0 1,01.

Příklad 52

1-terc.Butyl-3-{6-(2,6-dichlorfenyl)-2-[3-(4-methylpiperazin1-y1)propylamino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-y1)močovina

6-(2,6-Dichlorfenyl)—N²—[3—(4-methylpiperazin-lyl)propyl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diamin (1,0 g) z příkladu 36 se 1,5 hodiny nechá reagovat s 0,22 g terc.butylisokyanátu za použití obecného postupu popsaného v příkladu 21. Získá se 0,85 g titulní 1-terc.butyl-3-(6-(2,6-dichlorf enyl)-2-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propylamino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl}močoviny, CIMS (1% NH₃ v CH₄): 545 =

44	4	4	4	44 444«
• • • 4444	4 4 4 • • 44	4 4 4 44*	4 4 4 *44	4 · 4 4 444 · 4 4 4 4 4

M⁺ + Η, 544 = M⁺, 446, 84 (báze), která se rozkládá při 97,5’C a taje při 106 až 109’C.

Analýza pro ^C26^H34^N8^C12^O:

vypočteno:	C	57,25,	H 6,28,	N	20,25
nalezeno:	c	56,91,	H 6,31,	N	20,30.
			P ř i k	1	ad 5 3

6-(2,6-Dichlorfenyl)-N²-(4-diethylaminobutyl)pyrido[2,3-d]_? pyrimidin-2,7-diamin

Směs 2,7-diamino-6-(2,6-dichlorfenyl)pyrido[2,3-d)pyrimidinz (40 g) z příkladu 1, amidosírové kyseliny (25,4 g) a diethylaminobutylaminu (205 ml) se 28 hodin zahřívá na asi 150’C. Reakční teplota se sníží na 50’C a za sníženého tlaku u se odstraní přebytek diethylaminobutylaminu. Po ochlazení na

25’C se zbytek suspenduje ve vodě. Vodný roztok se zalkali. zuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a * extrahuje několikrát dichlormethanem. Dichlormethanové vrstvy se spojí, několikrát promyjí nejprve nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se opakovaně promyje diethyletherem a poté překrystaluje z ethylacetátu. Překrystalovaný produkt se dále přečistí sloupcovou chromatografii za použití nejprve směsi ethylacetátu, methanolu a triethyl_; aminu v poměru 85 : 14 : 1 a poté směsi ethylacetátu, ethanolu a triethylaminu v poměru 9:2:1, jako elučního _f činidla. Získá se 36,2 g titulního 6-(2,6-dichlorfenyl)-N²* (4-diethylaminobutyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diaminu,

CXMS (1% N₃ v CH₄): 461 = M⁺ + C₂H₅, 433 = M⁺ + H (báze),

417, 403, 360.

Analýza pro ^C21^H26^N6^C12^: vypočteno: C 58,20, H 6,05, N 19,39, Cl 16,36 . nalezeno: .C 58,11, H 6,21, N 19,09, Cl 16,55

Π) <U «>

- . -í/v>'p)*ř‘·· fk-iV d 54 -’í i . .ba-2.;7.^iu’p t ';. ) ’* - Si Í,|J P '·'

H’ ~ ' l-[ 6- (2\6-Dichlórfenyl) -2-(4-diethyIáminobutylamino) ‘^f »** pyridó[ 2> 3-d]pyrimidín-7-ýl].-3^fénýlmóčóvihai ^Λ j t ' .· ? u/fVvitva: >5. 'C‘*rsw* .v '' ϊ * K* roztoků; 6^ (2’, 6-dichlorf enyl) -N²-(4-diethylaminobutýl·)pyridó (2,3 -d ] pyrimidin-2',’ 7—ďiainiriu'¹'· (ϊΥ<Γ g P ^;z« příkladu- 53^ v'dimethylf órmamidů- (Ϊ5- mť)^A*se přidá’ jeden ekvivalent’ 60%’suspenze' natríumhydridu (0,93 g).ⁿ.Vzmkla • směs» ée^ míchá*-aši í-ííodihú při 'te'plotě'místnosti* a přidá se k‘hí jeden*ekvivalent fenylisokyanátu (0,275 g). Průběh reakce se monitoruje chromatografií ňa tenké vrstvě. Po asi 24 hodinách se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a ethylacetátový roztok se několikrát promyje/ nejprve vodou a poté a poté nasyceným roztokem chloridu sodného. Ethylacetátová vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití nejprve směsi ethylacetátu, methanolu a triethylamiriu v poměru 90 : 10 : 1 a*^J poté* směsi ethylacetátu, ethanolu a trieťhylaminu v poměru 90 :2 : 1, jako elučního činidla.⁴-Získá sé 0,8461 g titulní* í- [ 6- (2,6-ďichlorf enyl j¹- 2- (4-díethy iaminóbůtylamino) pýridot2,^J3-d]pýrimídin-7-yl]-3-fenylmóčoviríy, ESMS· (20/80 MeÓH/ČH₃CN +*'0,1% AcOH): M⁺ + H = 552* (báze)V‘ '433;· o teplotě táni^ť8?*až ·'··'·! ¹ ,=.-u7«\pr_O'c₂₈” l·.,.

«:' t •J· . .. Ϊ,

Analýza · pro¹ C28H31NyCl2O.0y25H2O: ^p ”^Τϊ i’?<’bf'^!vypočteno:-c*6ο',Όδ,^Η?’5,‘ťof%^fÍ7,6oY Cl ^12,73, K20 0,81 ·'· nalezeno: ^C'60^24,-Η^Ί5,61^?, N ^:Í7;42V Cl 12,61, H₂0 0,54.

«ϊκ’Ι^ϊι»! ^í-f⁴ C *> * H-₃ 1,.,: O '/i . í _t :0‘t, ' c: C ? , Ť1, 'p ’*ř *í k' 1 *a d ' 5 5 a ort⁴ ,<P 8 C j/ l-[6-(2/6-Ďichlořferiýl)-2-(4-diethylaminobutylamino)pyridoQ 2,3rd]pýrimidiň-7-yl]-3-ethylmočovina

• ·	•	4		• 4	4*4 4
• • 4 «4*4	4 4 4 • 4 4	4 • 4 44 4	• 44	4 4 • 444 • »4	4 4 • 4

6-(2,6-Dichlorf enyl) -N²- (4-diethylaminobutyl) pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diamin (5,0 g) z příkladu 53 v dimethylformamidu (75 ml) se nechá reagovat s 60% suspenzí natriumhydridu (0,461 g) a ethylisokyanátem (0,820 g) za použití obecného postupu popsaného v příkladu 54. Chromatograf ií za použití směsi ethylacetátu, ethanolu a triethylaminu v poměru 9 : 2 : 1, jako elučního činidla, se získá 4,26 g titulní l-[6-(2,6-dichlorfenyl)-2-(4-diethylaminobutylamino)pyrido[ 2,3-d]pyrimidn-7-yl ]-3-ethylmočoviny, ESMS (20/80 MeOH/CH₃CN + 0,1% AcOH): M⁺ + H = 504 (báze), 433.

Příklad 56

Hydrochloridová sůl i-[6-(2,6-dichlorfenyl)-2-(4-diethylaminobutylamino)pyrido[2,3-djpyrimidin-7-yl ] -3ethylmočoviny

K roztoku 1-[6-(2,6-dichlorfenyl)-2-(4-diethylaminobutylamino) pyrido [ 2,3 -d ] pyrimidin-7-yl ] - 3 -ethylmočoviny (3,253 g) z příkladu 55 ve vodě (250 ml) se přidá jeden ekvivalent IN kyseliny chlorovodíkové (6,44 ml).

Vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti, dokud se pevná látka nerozpustí, přefiltruje a zmrazí. Lyofilizací se získá 3,63 g hydrochloridové soli 1-[6-(2,6-dichlorfenyl)-2-(4-diethylaminobutylamino) pyrido [ 2,3-d ] pyrimidin-7-yl ] -3-ethylmočoviny, ESMS (20/80 Me0H/CH₃CN +0,1% AcOH): M⁺ + H = 504 o teplotě tání nad 50’C (za rozkladu).

Analýza pro ^c24H₃₁N₇Cl₂0.l,10HCl.2,20H₂O:

vypočteno: C 49,34, H 6,30, N 16,78, ^Cl_ceik_em 18,81 ^cliont⁶'⁶⁷' «2° ⁶'⁷⁸ nalezeno: C 54,61, H 6,21, N 16,75, Cl_celkem 18,70 ^C1iont⁶'⁶⁸' ^0 6,88.

ccc-c crc:

c ς <<.<.<?

c. c ; <4 <··

CC*i f4 c.

cc .<·

Příklad 57

11-Cyklohexýlř37 [ 6-7 (2; G^dichlořf enyl) -27 (4-diethylaminó£ butylamino) pyrido [ 2, 3-d]pyrimidin-7-yl ]močovina

6-(2 76-Dichlořf enýí)-N²-(4-diěthyláminobútyl) pyridó[273-d]pyrímidin-20rdiániiňi(i;q?gjlz£ příkladu 53 v di-. methylformamidu.l (15t mlse nechá(reagovat sf60%lsuspenzí natriumhydridú (0^a,-092tg)rs^cyklohéxýlisókyáňátem (0)289íg) za použití obecnéhoipóstupuTjpopsánéhoiVtpříkládu^54 .iiZískáiser 0,927 tg titulnívsloučeniny, L ESMS í (20/80 ;MeOH/CH₃CN,j+, 0 (

AcOH): MÍ +_:tHi=fc558; 433^1 V ίϊ.Α t % tctvú , ř o tv/ ϊ

AnálýzaApřo..C₂QH₃₇NýC1^0.0,10H₂0:4V tr *71 vypočteno Jí C. 60,027/Hí 6,69, NJ17 (507 Clí 12,65;’hH₂O507‘323 nalezeno: <C 59,75,JHí 6)69, N. 17,417^01^12)71,’·Η₂ΟγΟ, 40.9“

Í·’·’·',*· i h- Λ :S*v?U’.'i. titru) í ,ώ.ί I. *.«' /'» ⁴ · ' · ϊ chrp ř i k la d 5« >. j.

- » .. · . Λ· »-t .V- ’ O \ \ ? ’ ' . ' Λ

6-(2)6-Dichlorfenyl)-N²-(3-mórfolin-4-ylpropyl)pyrido[2,3-d j>- · á tpýrimidin-2,7-diámin, d > i

Λ/))--¹* '-•'.cr-oIlh-A-jV-r ·' .ρσ,’ΐ.-χχνίΌ*, 3*0'f-ýi ·' ’ ‘ r 7*7 1jcsměs, 2?7rdiaininó-6-( 2,’6;rďichlorfenyl) pyrido[ 2; 3-d]pyrimidinu,(4,00 g))z příkladů/Γ, amidosírověíkyseliny (2,53 g) á^amínopropylmořfoliňu_í(30binl).sé?nechá reagovat za podmínek popsaných ivlpřikládui 53. jV tomto,případě se surový zbytek promyje horkým^ethylacetátem a poté diethyletherem, čímž se , 433 = M⁺ + H (báze), 346, 332; o získá 3,95 g titulního 6-(2,6-dichlorfenyl)-N²-(3-morfolin4-ylpropyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diaminu, CIMS (1% NH3 v CH4): 461 = M⁺ + C2H₅, teplotě tání 224 až 230,5’C.

Analýza pro ^C20^H22^N6^C12^0: vypočteno: C 55,43, H’5,12, N 19,39:/ 11,ϋ nalezeno:rjCt55,12; H 5,12) 1B19,14'.; < .-i* . / . 1 nitrtlv a <7 <4,4 ,

Tťr*·' ιίΛ: ; / >,· ,.,- ..ř; λ! ; / ..•.jrJ.lFi;-85

« v	*	9	4	4 4	4 4 4 4
4 » • 4444	• • 4 •	• • • ·· 4	4 4 4 4 4«	• 9 4 4 4 4 4 4 4	4 4 4 4

Příklad 59

1-terc. Butyl-3- [ 6- (2,6-dichlorf enyl )-2-( 3-morfolin-4-ylpropyl amino) pyr ido [ 2,3-d ] pyr imid in-7-yl ] močovina

K roztoku 6-(2,6-dichlorfenyl)-N²-(3-morfolin-4ylpropyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diaminu (1,0 g) z příkladu 58 v dimethylformamidu (15 ml) se přidá jeden ekvivalent 60% suspenze natriumhydridu (0,92 g). Reakční směs se míchá asi 1 hodinu při teplotě místnosti a přidá se k ní jeden ekvivalent terc.butylisokyanátu (0,230 g). Průběh reakce_sejmonitoruj echromatografi-í_na—tenké~yrstvě . Po asi 4 hodinách se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vodná fáze se promyje několikrát ethylácetátem. Ethylacetátové vrstvy se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití nejprve ethylacetátu a poté směsi ethylacetátu, ethanolu á triethylaminu v poměru 18 : 2 : 1, jako elučního činidla. Získá se 0,98 g titulní 1-terc.butyl-3-[6-(2,6-dichlorfenyl) -2- (3-morf olin-4-ylpropy lamino) pyrido [ 2,3-d ] pyr imidin7-yl]močoviny, CIMS (1% NH3 v CH4): 532 = M⁺ + C2H₅, 531 =

M⁺ + H 433,84 (báze); o teplotě tání 236 až 240’C.

Analýza pro C₂₅H₃₁N₇Cl₂O₂.0,25EtOAc:

vypočteno:	C	56,32,	H	6,00,	N	17,68
nalezeno:	C	56,48,	H	6,06,	N	17,63.
			P	ř í k	1	ad 6 0

6- (2,6-Dibromfenyl) pyrido [ 2,3-d ]pyrimidin-2,7-diamin

K roztoku 0,23 g 60% suspenze natriumhydridu v 11,0 ml 2-ethoxyethanolu se přidá 4,18 g 2,6-dibromfenylacetonitrilu a 2,00 g 2,4-diaminopyrimidin-5-karboxaldehydu. Reakční směs se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a *· 9*99 nalije do ledové vody. Zbytek se důkladné promyje acetonitrilem a poté diethyletherem. Získá se 3,62 g 6-(2,6-dibromfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diaminu, CIMS (1% NH₃V CH₄): 422 = M⁺ + C₂H₅, 396 (báze), 394 = M⁺ + H, 393 = M⁺, o teplotě tání 284 až 289C.

Analýza pro C₁₃H₉N₅Br₂:

vypočteno: C 39,52, H 2,30, N 17,73 nalezeno: C 39,20, H 2,27, N 17,77.

Příklad 61

6-( 2,6-Dibromfenyl).-N²--_(3-rdiethy.1aminopro-— pyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diamin

Směs 6-(2,6-dibromfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin2,7-diaminu (1,0 g) z příkladu 60, amidosírové kyseliny (0,49; g) a diethylaminopropylaminu (8,0 ml) se nechá 5 hodin reagovat a zpracuje způsobem popsaným v příkladu 53. Získá se 0,79 g titulního 6-(2,6-dibromfenyl)-N²-(3-diethylaminopropyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diaminu, CIMS (1%

NH₃ v ch₄): 507 = M⁺ + H, 506 = M⁺, 112 (báze); o teplotě tání 226 až 230°C.

Analýza pro C₂₀H₂₄NgBr₂: vypočteno: C 47,26, H 4,76, N 16,53 nalezeno: C 47,61, H 4,69, N 16,40.

Příklad62 l-terc.Butyl-3-[6-(2,6-dibromfenyl)-2-(3-diethylaminopropy lamino) pyrido [ 2,3-d ] pyrimidin- 7 -y 1 ] močovina

6- (2,6-Dibromfenyl) -N²- (3-diethylaminopropyl) pyridot2,3-d]pyrimidin-2,7-diamin (0,34 g) z příkladu 61 se /

nechá reagovat s 0,066 g terc.butyl isokyaná tu za použití obecného postupu popsaného v příkladu 54. Surový zbytek se ·· *··· *·«« ·«· νν· ··· ·· · přečistí chromatografiί na tenké vrstvě za použití směsi ^a ethylacetátu, ethanolu a triethylaminu v poměru 9:2:1, jako elučního činidla a poté preparativní vysokotlakou kapalinovou chromátografií s obrácenými fázemi na sloupci Vydac 218 TP 1022 za použití gradientu 0,1% trifluoroctová kyselina ve vodě až 0,1% trifluoroctová kyselina v acetonitrilu. Získá se 0,214 g titulní sloučeniny, ESMS (20/80 Me0H/CH₃CN +0,1% AcOH): 606 = M⁺ + H, o teplotě táni nad 45°C (za rozkladu).

ě Analýza pro C₂₅H₃₃N₇Br₂0.2,50TFA.H₂O:

^a vypočteno: C 39,58, H 4,25, N 10,77 _ nalezeno: C 39.54, H 3.82, N..10,4 9 . ............

•Λ

Příklad 63

*. 6-(2,6-Dif luorfenyl )pyrido[ 2,3-d]pyrimidin-2,7-diamin « Způsobem popsaným výše v příkladu 60 se za použití

-¹ 2,6-difluorfenylacetonitrilu vyrobí 6-(2,6-difluorfenyl)pyrido[ 2,3-d ]pyrimidin-2,7-diamin, CIMS (1% NH₃ v CH₄):

414 = M⁺ + C3Hg, 302 = M⁺ + C2H₅, 274 = M⁺ + H (báze), 273. » M⁺, 254 = M⁺-F; o teplotě tání nad 300’C.

Analýza pro C₁₃HgN₅F₂: vypočteno: C 57,14, H 3,32, N 25,63 nalezeno: C 57,30, H 3,52, N 25,62 t P ř í k 1 a d 6 4 τ 6-(2,6-Dimethoxyfenyl )pyrido [ 2,3-d ] pyrimidin-2,7-diamin

Způsobem popsaným výše v příkladu 60 za použití 2,6-dimethoxybenzylacetonitrilu namísto 2,6-dibromfenylacetonitrilu se tříhodinovou reakcí a překrystalováním produktu z ethylalkoholu získá 6-(2,6-dimethoxyfenyl)pyri* do [2,3-d]pyrimidin-2,7-diamin, CIMS (1% NH^ v CH₄):

326 = Μ⁺ + C₂H₅, 298 = Μ⁺ + Η (báze), 297 = Μ⁺, 266 = M⁺-OMe; ο teplotě tání nad 300’C.

Analýza pro ^C15^H15^N5°2* ⁰'^50H2^0:

vypočteno:	C	58,82,	H	5,26,	N	22,86
nalezeno:	C	58,81,	H	5,04,	N	22,54.
			P	ř í k	1	ad 6 5

·#|.

>*

6- (2,6-Dichlorfenyl) -N²- (2-diethylaminoethyl)pyrido[ 2,3-d ] pyrimidin-2,7-diamin _ Směs 2,7^diamino-6^(12.6^dichlorfenyl·)pyridoF2v3-dT-~— pyrimidinu (4,00 g) z příkladu 1, amidosírové kyseliny (2,53 g) a diethylaminoethylaminu (40 ml) se 20 hodin zahřívá asi na 150’C. Přebytek diethylaminoethylaminu se odstraní za sní» zeného tlaku. Olejovitý zbytek se rozpustí v diethyletheru, vzniklý roztok se zředí hexanem a poté přefiltruje. Oddělená * pevná látka se rozpustí v dichlormethanu, roztok se promyje

-¹ několikrát vodou, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje z ethylacetátu.

Získá se titulní 6-(2,6-dichlorfenyl)-N²-(3-diethylaminoř ethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diamin, CIMS (1% NH₃ v CH₄): 433 = M⁺ + C₂H₅, 405 = M⁺ + H, 389 = M⁺ - Et, 360, o teplotě tání 216 až 219,5’C.

Analýza pro ^cig^H22^N6^cl2^:vypočteno: C 56,30, H 5,47, N 20,73 a¹· £ nalezeno: C 56,31, H 5,39, N 20,46.

* Příklad66

1-terc. Buty 1-3-[ 6- (2,6-dichlorf enyl )-2-( 2-rdiethylaminoethy lamino) pyrido [ 2,3-d ] pyrimidin-7 -y 1 ] močovina

6- (2,6-Dichlorf enyl) -N²- (3-diethylaminoethyl) pyri* do[ 2,3-d] pyr imidin-2,7-diamin (1,0 g) z příkladu 65 v di- 89

• 0				0 0
• • * • 000	« 0 0 0 0	0« 0	000	0 0 « 0 0 0 0 0 0

methylformamidu (10 ml) se nechá 1 hodinu reagovat se 60% suspenzí natriumhydridu (0,099 g) a terč.butylisokyanátem (0,244 g) za použití obecného postupu popsaného v příkladu 54. Chromatografií za použití směsi ethylacetátu, ethanolu a triethylaminu v poměru 18 : 2 : 1, jako elučního činidla, se získá 0,76 titulní l-terc.butyl-3-[6-(2,6-dichlorfenyl)-2(2-diethylaminoethylamiho)pyrido(2,3-d]pyrimidin-7-ylJmočoviny, CIMS (1% NH₃ v CH₄): 504 = M⁺ + H, 84 (báze), o teplotě tání 94,5 až 96,5’C.

Analýza pro C₂₄H₃₁N₇C1₂O:

vypočteno; C 57,14, H 6,19, N 19,44 nalezeno: C 56,94, H 6,18, N 19,22 ..............

Příklad 67

1-[6-{2,6-Dichlorfeny1)-2-(2-diethylaminoethylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-ethylmočovina

6-(2,6-Dichlorfenyl)-N²-(3-diethylaminoethyl)pyrido [ 2, 3-d] pyr imidin- 2, 7-di amin (1,0 g) z příkladu 65 v dimethylformamidu (10 ml) se nechá reagovat s 60% suspenzi natriumhydridu (0,099 g) a ethylisokyanátem (0,175 g) za použití obecného postupu popsaného v příkladu 54. Získá se titulní 0,86 g 1-(6-(2,6-dichlorfenyl)-2-(2-díethylaminoethylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-ethylmočoviny, CIMS (1%

NH₃ v CH₄): 476 = M⁺ + H, 86 (báze), o teplotě tání 86,5 až 89,5‘C.

Analýza pro ^C22^H23^N7^C12^O: vypočteno: C 55,47, H 5,71, N 20,58 nalezeno: C 55,18, H 5,74, N 20,20

Příklad 6 8

6-(2,6-Dichlorfenyl)-N²-(3-dimethylaminopropyl)-N²-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diamin * » · · · · · • · ♦ · • · * *·« * * a .ř?

(,·

Směs 2,7-diamino-6-{2,6-dichlorfeny1)pyrido[ 2,3-d ] pyrimidinu (4,00 g) z příkladu 1, amidosírové kyseliny (2,53 g) a N,N,N'-trimethyl-l,3-propandiaminu (20 ml) se zahřívá v bombě, nejrpve 16 hodin na 165’C a poté 16 hodin na 225’C.

Po ochlazení se reakční směs zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi zředěný hydrogenuhličitan sodný a dichlormethan. Vodný roztok se extrahuje několikrát dichlormethanem. Dichlormethanové vrstvy se spojí, přefiltrují a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se chromátografuje za použití směsi ethylacetátu, ethanolu a triethylaminu v poměru 9:3:1, jako elučního činidla. Získá se titulní 6-(2,6-dichlorfenyl)-N²-(3-dimethylaminopropyl) -N²-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diamin.

Příklad 69 i

1-terc.Butyl-3-[6-(2,6-dichlorfenyl)-2-[(3-dimethylaminopropy 1) methylamino] pyrido [ 2,3 -d ] pyrimidin-7-yl ] močovina

6-(2,6-dichlorfenyl)-N²-(3-dimethylaminopropyl)N²-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diamin (0,38 g) z příkladu 68 v dimethylformamidu (7,0 ml) se nechá reagovat s 60% suspenzí natriumhydridu (0,022 g) a terc.butylisokyanátem (0,093) za použití obecného postupu popsaného v příkladu 54. Získá se 0,25 titulní 1-terc.butyl-3-[6-(2,6-dichlorfenyl) -2-[ (3-dimethylaminopropylJmethylamino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]močoviny, CIMS (1% NH₃ v CH₄): 504 = M⁺ + H, 84 (báze), která se rozkládá při 76’C a taje při 87,5 až 91°C.

Analýza pro C2₄H₃₁N₇Cl₂O.0,25H₂O:

vypočteno: C 56,64, H 6,24, N 19,26 nalezeno: C 56,55, H 6,07, N 18,94.

·· «··» • · * · · • · · · · · * * · ·

- 91 - .............

Příklad 70

2-({3-[7-Amino-6-(2,6-dichlorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin2-ylamino]propyl}ethylamino)ethanol

Směs 2,7-diamino-6-(2,6-dichlorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidinu (3,0 g) z příkladu 1, amidosírové kyseliny (1,9 g) a N¹-ethyl-N¹-(2-hydroxyethyl)propylendiaminu (10,0 g) (J.

Med. Chem., 11(3): 583 až 591 (1968)) se nechá reagovat 18 hodin za použití obecného postupu popsaného v příkladu 36.

V tomto případě se zbytek chromatografuje za použití směsi ethylacetátu, ethanolu a triethylaminu v poměru 9:3:1, jako elučního činidla. Získá se 2,71 titulního 2-({3-[7-amino6-(2,6-dichlorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-ylamino]propyl·}ethylamino)ethanolu, CIMS (1% NH₃ v CH₄): 463 = M⁺ + C₂H₅,

435 = M⁺ + H, 346 (báze); o teplotě tání 201 až 204’C.

Analýza pro C₂₀H₂₄N₆C1₂0:

vypočteno: C 55,18, H 5,56, N 19,30 nalezeno: C 55,11, H 5,53, N 19,09.

Příklad 71

4-Amino-2-fenylaminopyrimidin-5-karbonitril

Roztok anilinu (3,31 g) v tetrahydrofuranu (40,0 ml) a diisopropylethylaminu’(4,60 g) se přidá k roztoku 4amino-2-chlorpyrimidin-5-karbonitrilu (5,00 g) v tetrahydrof uranu (50,0 ml). Reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku. Po 3 dnech se k reakční směsi přidá další anilin (6,02 g) a diisopropylethylamin (8,36 g). Po 24 hodinách še reakční směs zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátová vrstva se promyje dvakrát vodou a poté přefiltruje přes filtr ze skleněných vláken, aby se dispergovala přítomná emulze. Filtrát se promyje vodou a poté nasyceným chloridem sodným, vysuší síranem — 92 <»< C G

C C O C d Č c c· c;

G C ¹C G

C C G

HOO9 <»(·0 6 <

c c. / «; r

G C 6*0 «: i;

G ' ' r, r

r. o horečnatým a zkoncentruje za_; sníženého tlaku. Zbytek se promyje diethyletherem, čímž se získá 6,00 g sloučeniny uvedené v nadpisu, CIMS' {l%<NHy v iCH^): 252. = M⁺f + C3H5*·,·

240 = M⁺ + C₂H₅, 212 = M⁺ X H (báze), 211 = M⁺.

Analýza pro Ws¹ vypočteno: C 62,55H ,4,293.3,16.-nu ; v _ť, Λ,hy· Τ’,λ ,v nalezeno: C ť62,8ř, H/4,47, N.:33.,18 <<i ? , 'klůmtW· ¹ r.<; í Λί tr

Í ,r 0.1 P ř /í k^l. l<a .d <:7?2 *·

Γ-.

ΤΛ:,,ί η ν·- λ ·.

t'

4-Amino-2-fenylaminopyrimidin-5-karboxaldehyd , ·' Ο ’ Í' J·“ ’ r>” λ •^4*Smino-2-fenylaminopyrimidin-5-karbf>nitril' (2,00 g). získaný podle příkladu 71 se spojí s vlhkým Raneyovým niklem (2,00 g), 98% kyselinou mravenčí (60 ml) a vodou (40 ml); v Parrové třepaném zařízení. Reakční smés.se umístí pod atmosféru vodíku (288,54 kPa) a 20 minut třepe, poté přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku.

Zbytek se suspenduje ve vodě, vzniklá suspenzi se zalkalizuje nasyceným hydrogenuhličitaném sodným a extrahuje .

^třikrát ethylacetátem. Vodná.vrstva se přefiltruje přes filtr ze skleněných vláken, aby se dispergovala přítomná emulze. Vodný filtrát:se promyje; ethylacetátem. Ethylacetátové promývací louhy se spojí, přefiltrují, promyjí nasyceným ;chloridem sodným,; vysuší síranem ‘horečnatým, a/žkoncentruji za sníženého tlaku. Chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 2:1, činidla,'se'získá: 0,73rg?sloučeniny:uvedené •(1% ;NH₃ V íCH₄) : «.243· = M⁺· + ,C₂H₅ ;><215 = -MŤ + = . .'i L 'O -vte ί ·.: r.íčl·'·* -

Analýza pro íC^jH-j^q^O:, · '* '· fc> ťovypočteno : C 61-, 67,· H-<4';71,tN- 26,15W «ř. f nalezeno: v C :61,79, ;H<4,71, ’N.i26,ll.wib· ť. i ' I / - £ ff ~ í UVv (·% 4 s V/pl ;

jako elučního v nadpisu,iCIMS H (báze) 214.

i ...- ·· rN' .,0' ; „t- f -Ý

- 93 ·* *

Příklad

3

6-(2,6-Dichlorfenyl)-N²-fenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7diamin

K roztoku 0,022 g 60% suspenze v natriumhydridu ve 2,00 ml 2-ethoxyethanolu se přidá 0,46 g 2,6-dichlorfenylacetonitrilu a 0,50 g 4-amino-2-fenylaminopyrimidin-5-karboxaldehydu z příkladu 72. Reakční směs se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a nalije do vody. Vodná směs se extrahuje několikrát dichlormethanem. Dichlormethanové promývací louhy se spoji, promyji nasyceným chloridem____ sodným, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se promyje diethyletherem, čímž se získá 0,61 g sloučeniny uvedené v nadpisu, CIMS (1% NH₃v CH₄): 410 = M⁺ + CjHg, 382 = M⁺ + H, 381 = M⁺.

Výše uvedenou sloučeninu je možno nechat reagovat s terc.butylisokyanátem za použití postupu popsaného v příkladu 52, čímž se získá 1-terc.butyl-3-([6-(2,6-dichlorfenyl )-2-fenylamino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]močovina.

P ř í k 1 a d 7 4

Ethylester 4-amino-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karboxylové kyseliny

K suspenzi ethyl-4-chlor-2-methylthÍo-5-pyrimidinkarboxylátu (25 g) v ethanolu (200 ml) se přidá 30% hydroxid amonný (38 ml). Reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje ve vodě a vodná suspenze se přefiltruje.

Filtrační vrstva se promyje vodou a poté diethyletherem. Získá se 17,68 g sloučeniny uvedené v nadpisu, CIMS (1% NH₃ ·· ···· • · · · ··»··· • · · » « ♦ ··· «·· ·«· «»· «φ ι

V CH₄): 242 = M⁺ + C₂H₅, 214 = M⁺ + H (báze), 213 = M⁺, 168 = M⁺ - OEt.

Analýza pro C₈ ^Hn^N3SO₂:

vypočteno:	C 45,06,	H	5,20,	N	19,70
nalezeno:	C 44,84,	H	5,14,	N	19,64.
		P	ř í k	1	ad 7 5

4-Amino-2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl)methanol

K suspenzi lithiumaluminiumhydridu (1,45 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) se přikape roztok 4-aTnino-2- . methylsulfanylpyrimidin-5-yl) methanolu (5,00 g) z příkladu 74 v tetrahydrofuanu (120 ml). Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a rozloží vodou (1,5 ml), 15% hydroxidem sodným (1,5 ml) a nakonec opět vodou (4,5 ml), přefiltruje a filtrační vrstva se promyje tetrahydrofuranem. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 3,83 g sloučeniny uvedené v nadpisu, CIMS (1% NH₃ v CH₄):

200 = M⁺ + C₂H₅, 172 = M⁺ + H (báze), 171 = M⁺, 154 = M+-0H.

Příklad 76

4-Amino-2-methylsulfanylpyrimidin-5-karboxaldehyd

K roztoku surového 4-amino-2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl)methanolu (1,5 g) z příkladu 76 v chloroformu (150 ml) se po částech během 3 minut přidá oxid manganičitý (5,67 g). Po 6 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs přefiltruje přes celit. Filtrační vrstva se promyje chloroformem a poté ethylacetátem. Filtráty se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 1,40 g sloučeniny uvedené v nadpisu.

♦ · · »«·

Příklad 77

6-( 2,6-Dichlorfenyl)-2-methylsulfanylpyrido[2,3-d Jpyrimidin-7-ylamin

K roztoku 2,6-dichlorfenylacetonitrilu (0,55 g) v dimethylformamidu (5 ml) se přidá 1 ekvivalent 60% suspenze natriumhydridu (0,12 g) a po 10 minutách 4-amino-2methylsulfanylpyrimidin-5-karbaldehyd (0,50 g) získaný podle příkladu 76. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a rozloží vodou. Vodný roztok se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou na pH 7 a extrahuje několikrát dichlormethanem. Spojené dichlormethanové vrstvy se promyjí nasyceným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 2:1, jako elučního činidla. Získá se 0,32 sloučeniny uvedené v nadpisu, CIMS (1% NH₃ v CH₄): 365 = M⁺ + C₂H₅, 337 = M⁺ + H (báze), 336 = M⁺.

Příklad 78

N'-[6-(2,6-Dichlorfenyl)-2-(3-(diethylamino)propylamino) pyrido [ 2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N,N-dimethylforraamidin

K suspenzi 210 mg (1 mmol) 7-amino-6-(2,6-dichlorf enyl)-2-[ 3-(diethylamino) propylamino ] pyrido [ 2,3-d ] pyr imidinu z příkladu 20 v 0,8 ml dimethylformamidu se přidá 0,8 ml dimethylacetalu dimethylformamidu. Reakční směs se 5,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a poté zkoncentruje. Sklovitý produkt se nechá vykrystalovat z acetonitrilu, čímž se získá 160 mg (68 %) Ν’-[6-(2,6-dichlorf enyl )-2-(3-(diethylamino)propylamino}pyrido[2,3-d]I • · · · · · ··· · · · · · « ·*·· ··· ··· ·* ·· *

- 96 pyrimidin-7-yl]-N,N-dimethylformamidinu o teplotě tání 100 až 104°C.

CIMS (1% amoniak v methanu): m/z (relativní intenzita) 476 (MH⁺ + 2, 60), 474 (MH⁺, 94), 361 (100).

Analýza pro C₂3H2₉Cl2N₇.0,4H₂0: vypočteno: C 57,36, H 6,24, N 20,36 nalezeno: C 57,28, H 6,05, N 20,07.

Příklad 79

N·-[7-(3-terc.Butylureido)-6-(2,6-dichlorfenyl)pyrido[ 2,3-d]pyrimidin-2-yl]-N,N-dimethylformamidin__

1-(2-Amino-6-(2,6-dichlorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-terc.butylmočovína z příkladu 3 se způsobem popsaným v příkladu 78 13,5 hodiny nechá reagovat s dimethylacetalem dimethylformamidu. Výše popsaným zpracováním a následným přečištěním mžikovou chromatografií na silikagelu zapoužití směsi dichlormethanu a ethylacetátu, postupně v poměru 100 :0,3:l,l:la0: 100 se získá pevná látka, která se trituruje ve 2-propanolu. Získá se titulní N'-(7-(3-terc.butylureido)-6-(2,6-dichlorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-N,N-dimethylformamidin o teplotě tání 190 až 193’C.

CIMS (1% amoniak v methanu): m/z (relativní intenzita) 462 (MH⁺ + 2, 0,78), 460 (MH⁺, 0,93).

Analýza pro ^c2i^H23^cl2^N7^0,0'^2<23^H8°*^0,2C3^H7^NO: vypočteno: C 54,75, H 5,38, N 20,71 nalezeno: C 5č,73, H 5,31, N 20,65.

Příklad 80

N' - [ 6-(2,6-Dichlorfenyl)-7-((dimethylamino Jmethylenamino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-N,N-dimethylformamidin

	•		a		··«·
• « •	• b « •	• * ·	• • ·*·	• * • ··· ♦	• • • V

2,7-diamino-6-(2,6-dichlorfenyl)pyrido[2,3-d], pyrimidin z příkladu 1 se postupem popsaným v příkladu 78 se ^ř nechá 23 hodin reagovat a dimethylacetalem dimethylformamidu. Po výše popsaném zpracování se provede následné přečištění mžikovou chromátografií na silikagelu za použití * směsi ethylacetátu a methanolu postupně v poměru 100 : o, 9 : 1, 4 : 1 a 7 : 3, jako elučního činidla. Olejovitý produkt / se nechá vykrystalovat z ethylacetátu, čímž se získá N'-[6{2,6-dichlorfenyl)-7-[ {dimethylaminoJmethylenamino]pyrido, [2,3-d]pyrimidin-2-yl]-N,N-dimethylformamidin o teplotě tání

269 až 272’C.

CIMS (1% amoniak v methanu): m/z (relativní intenzita) 418 (MH⁺ + 2, 60), 416 (MH⁺, 100).

Analýza pro Ο^θΗ^^ΟΙ^Ν^.Ο,ΙΗ^Ο: vypočteno: C 54,11, H 4,68, N 23,25 nalezeno: C 54,21, H 4,58, N 22,89

Příklad 81

ΊΙ

6-Fenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diamin

Způsobem popsaným v příkladu 1 se fenylacetonitril nechá reagovat s 2,4-diamino-5-pyrimidinkarboxaldehydem za vzniku sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 317 až 318’C.

Příklad 8 2

1-(2-Amino-6-fenylpyridof 2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-terc.- butylmočovina * Způsobem popsaným v příkladu 2 se 0,246 g 6-fenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diaminu z příkladu 81 nechá reagovat s 0,128 ml terc.butylisokyanátu. Získaný produkt se přečistí středotlakou chromatografií na silikagelu za '1.

O* •ΐ · * ť- ' ·:>«' ii»'«' »' >r* í ♦ i !'í·' ·: ♦' »r *· · * · ♦:

- 98 <» » I» < Q Í> C ť· *1 ť <·· «1 ť použití gradientu směsi; trichlormethanu a ethylacetátu od -1-,.:-1 do 0 : l, jako elučního činidla. Získá; se sloučenina ^uvedená .v nadpisu? pf-teplotě) tání nad ,/250 “C, CIMS (1% amoniak y methanu): m/z/(relativní intenzita) 337 (MH⁺ + 1, 64), <338 (MH⁺ + 2,, 11) ,₄ 236 (100) .

r v

r.?: Í 4 ·-, ύ, )Ρ ή í'\k»ra)ď>< 8 3

6-( 2,3-Dichlorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diamin

1- j Způsobem popsaným _tv- příkladu li se 2, Ši-dichlorf enylacetonitril nechá reagovat s_ř2,4-diamino;-5-pyrimidinkarboxaldehydem za vzniku sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 366 až <369°C (za . rozkladu} .v .·»£₄ 1 .

í.řMv . '· .<.·*>, \ i řV< ? .. -i - : h-_M.-t .-?, t*„ .-vťAtb· í: '·«-í-rf.».;· λ fP,.ř i k T a d-r, , 8.,4 ( g ,

1- [ 2-Amino-6- (2,3-dichlor f enyl) pyrido [ 2., 3-d ]pyrimidin-7-y 1 ] i 3-terč.butylmočovina;

tú,* aŠ Γ. V

Cf £ Za-použití obecného ^postupu popsaného;.^ příkladu^ 2 se 0,502 g ;6-(2;3-dichlorfényl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7diamihu z příkladu 83 nechá reagovat s 0,206 ml terc.butylisokyanátu. Získaný produkt se přečistí chromatografii na silikagelu za použití gradientu směsi trichlormethanu a ethylacetátu y. poměru 98-1:^ aži l -d) 2,t čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu- o ^teplotě) tání 356 až 358’C. Analýza pro ^C18^H18^C12^N6°1*⁰·^o5H2°^: vypočteno :/C, 5 3,3 4 ,.Η.4,48,, N_; 20,74 λ : .nalezenoi?}tC.)5;3,.44,'->K-i4;-47,.> N> 20,-?9t ··· i Hítta-ii. ííj .. iu rl' t i*-.-¹' /.-n-a λ* ’ ,_r-ob< írktl^a-i d. i, 8-.-5_; i', v ^iirwí ntrz-č^fclakoe· cř-ov itc; ., í /- .

,.67( 2/3, S^Trichlorf enyl )pyrido[ 2,3-d] pyrimidin;: 2,7-diamin

01/. Libí·: ný t !.í-t-y ?-»ťr

• · * · · · ·« φ « * ' · * · · · 4 • · » ····»« * · · · · « *«*« ··· ·«· »«· «4 φ ^K.-J^,..WWi ι·Ί.ι^:.· ι.:)ί·ν«Γ.η»ι»·*»;ΜΤ· -V··.-.--Ή* · >

Způsobem popsaným v příkladu 1 za použití 1,0 g (2,3,6-trichlor)fenylacetonitrilu a 0,6 g 2,4-diamino-5pyrimidinkarboxaldehydu se získá sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 320 až 322°C.

Analýza pro ^C13^H8^C13^N5^:vypočteno: C 45,84, H 2,37, N 20,56 nalezeno: C 46,22, H 2,57, N 20,54.

Příklad 86

1- [ 2-Amino-6- (2,3,6-trichlorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin7-yl]-3-terc.butvlmočovina _

Způsobem popsaným v příkladu 2 se 0,30 g 6-(2,3,6trichlorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diaminu z příkladu 85 nechá reagovat s terc.butylisokanátem (0,108 ml). Získaný produkt se přečistí středotlakou chromatografií (MPLC) na silikagelu za použití směsi trichlormethanu a ethylacetátu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 329 až 330’C,

CIMS (1% amoniak v methanu): m/z (relativní intenzita) 439 (MH⁺ - 1, 3), 441 (MH⁺ + 1, 3), 84 (100).

Příklad 87 l-[2-Amino-6-(2, 6-dif luorfenyl )pyrido[ 2,3-d] pyrimidin-7-yl]3-terc.butylmočovina

Způsobem popsaným v příkladu 2 se za použití 0,25 g 6-(2,6-difluorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diaminu z příkladu 63 a 0,112 ml terc.butylisokyanátu, jako výchozích látek, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu, získaný produkt se přečistí středotlakou chromatografii za použití gradientu směsi trichlormethanu a ethylacetátu v poměru od 1 : 1 až 0:1. Získaný čistý produkt má teplotu tání nad 300’C, CIMS

100

* v * *	4	* ·
•		9		i 9 ·
e	• e	•	• ·	··* ·
•		•		•	•
e· *·	« · ·		···		4

(1% amoniak v methanu): m/z (relativní intenzita) 373 (MH⁺ + 1, 60), 374 (MH⁺ + 2, 10), 274 (100).

Příklad 88 l-[2-Amino-6-(2,6-dibromfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]3-terc.butylmočovina

Způsobem popsaným v příkladu 2 se za použití 0,25 g 6-(2,6-dibromfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diaminu z příkladu 60 a 0,077 ml terc.butylisokyanátu, jako výchozích látek, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu. Získaný produkt se přečistí středotlakou chromatografií za použití gradientu směsi trichlormethanu a ethylacetátu v poměru od 1 : 1 do 0:1, čímž se získá čistý produkt o teplotě tání nad 300’C (za rozkladu).

Analýza pro C_lgH₁₈Br₂N₆0₁.0,35H₂0:

	vypočteno:	C	43,20,	H	3/77,	N	16,79, Br	31,93
•í,	nalezeno:	C	43,53,	H	3,64,	N	16,41, Br	31,79.
*				P	ř í k	1	ad 8 9

1-[2-Amino-6-(2,6-dichlorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]3-isopropylmočovina

Způsobem popsaným v příkladu 2 se z 0,5 g 6-(2,6dichlorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diaminu z příkladu 1 a 0,172 ml.isopropylisokyanátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu. Získaný produkt se přečistí středotlakou chromatografií za použití gradientu směsi trichlormethanu a ethylacetátu v poměru 1 : l, jako elučního činidla, čímž se získá čistý produkt o teplotě tání 184 až 188‘C, , CIMS (1% amoniak v methanu): m/z (relativní intenzita) 391 (MH⁺, 16), 393 (MH⁺ + 2, 11), 306 (100).

101

• 4				4» 4444
4				• 4 4
•	• 4			4 44 4 4
4				4 »
«· ··	• ··	«· ·	·· 4	44 4

Příklad 90

6-o-Tolylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diamin

Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 2* methylbenzylkyanidu a 2,4-diamino-5-pyrimidmkarboxaldehydu, jako výchozích látek, vyrobí sloučenina uvedená v ’ nadpisu o teplotě tání 300 až 302’C.

Analýza pro vypočteno: C 66,92, H 5,21, N 27,87 * nalezeno: C 66,4, H 5,2, N 27,9.

» Příklad - 91

1-(2-Amino-6-o-tolylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl}-3-terc.butylmočovina

Způsobem popsaným v příkladu 2 se z 6-o-tolylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diaminu z příkladu 90 a terc.butylisokyanátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu. Získaný produkt se přečistí středotlakou chromatografií za použiti směsi trichlormethanu a ethylacetátu v poměru 1:1, jako elučního činidla, čímž se získá čistý produkt o teplotě tání 195 až 197°c, CIMS (1% amoniak v methanu): m/z (relativní intenzita) 351 (MH⁺ + 1, 55), 352 (MH⁺ + 2, 12), 84 (100).

P ř i k 1 a d 9 2

6-(2,3-Dimethylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diamin

Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 2,3dimethylfenylacetonitrilu a 2,4-diamino-5-pyrimidinkarboxaldehydu, jako výchozích látek, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 330 až 333“C.

102

Příklad 93

1—[2—Amino—6—(2,3-dimethylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7yl]-3-terc.butylmočovina

Způsobem popsaným v příkladu 2 se z 0,5007 g 6(2,3-dimethylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diaminu z příkladu 92 a 0,23 ml terc.butylisokyanátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu. Získaný produkt se přečistí středotlakou chromatografii za soužití gradientu směsi trichlormethanu a ethylacetátu v poměru od 2 : 1 do 1:1, jako elučního činidla. Čistý produkt má teplotu tání 326 až 330°C, MS (Cl).

Analýza pro ^C20^H24^N6°l ·⁰'^81ÍI2^O:

vypočteno:	C	63,38,	H	6,81,	N	22,17
nalezeno:	C	63,54,	H	6,47,	N	21,77
			P	ř i k	1	ad 9 4

6-( 3,5-Dimethylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diamin

Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 2,0 g 3,5-dimethylfenylacetonitrilu a 1,81 g 2,4-diamino-5-pyrimidinkarboxaldehydu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 298 až 302’C MS (Cl).

Analýza pro ^C15^H15^N5^:

vypočteno: nalezeno:	C 67,91,	H 5,70,	N 26,40
C	67,87,	H	5,75,	N	26,38
			P	ř i k	1	ad 9 5

l-[2-Amino-6-(3,5-dimethylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7yl]-3-terc.butylmočovina

- 103 99 9 » 9 9· ·· 9 999 • » « ·

>··♦ 999 * · · 9 9 9 ♦ * · » » ··* 999 «4 - 4

Postupem popsaným v příkladu 2 se z 0,3 g 6-(3,5dimethylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diaminu z příkladu 94 a 0,14 ml terc.butylisokyanátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu. Získaný produkt se přečistí středotlakou chromatografií za použití směsi trichlormethanu a ethylacetátu v poměru 1:1, jako elučního činidla, čistý produkt má teplotu tání 180 až 182“C, CIMS (1% amoniak v methanu): m/z (relativní intenzita) 365 (MH⁺ + 1, 16),

366 (MH⁺ + 2, 3), 84 (100).

Příklad 96

6-(2,4,6-Trimethylfenyl )pyrido[ 2,3-d ] pyrimidin-2,7-diamin

Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 0,915 g 2,4,6-trimethylbenzylkyanidu a 0,76 g 2,4-diamino-5-pyrimidinkarboxaldehydu, jako výchozích látek, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 276 až 282’C, CIMS (1% amoniak v methanu): m/z (relativní intenzita) 279 (MH⁺, 54), 280 (MH⁺ + 1, 100).

Příklad 97

1- [ 2-Amino-6- (2,4,6-trimethylfenyl) pyrido [ 2,3-d]pyrimidin7-yl]-3-terč.butýlmočovina

Způsobem popsaným v příkladu 2 se z 0,25 g 6-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrido[ 2,3-d]pyrimidin-2,7-diaminu z příkladu 96 a 0,109 ml terc.butylisokyanátu získá sloučenina uvedená v nadpisu. Získaný produkt se přečistí středotlakou kapalinovou chromatografií za použití směsi trichlormethanu a ethylacetátu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Čistý produkt má teplotu tání 281 až 297’C, CIMS (1% amoniak v methanu): m/z (relativní intenzita) 379 (MH⁺ + 1, 100), 380 (MH⁺ + 2, 23).

- .104

Oů, IV ř 17 p č; a fc «· <:

C řt t: · ' <ř!

C ft^J? ft⁵ r· r- r« r o c. o p g <·.

c. .. ♦·»»·· ťi-cs »>«;· f. *' * *>?- í; «· ,7

Ui . c, */<·»·· v

W »:· í:

λ n ť - «1 «5 •s

- - X. u Příklad 98 • ' ^Γ -WH : - ' +.·< . V 5f . X, ?ž , 2

6-(2,3/5,6-Tetraměthy lf enyl) pyrido [2,3-d] pyrimidin-2,7-diamin

Způsobem popsaným v příkladů 1 se za použití 1,999 g 2,3,5,6-trimethylbenzylkyanidu a 1,52 g 2,4-diamiňo-5pyrimidinkarboxaldehydu', ;jako\výchozích látek ,'tvyrobí- sloučenina uvedená v nadpisu'-ó teplotě''tání 327 až 331‘C, CIMS (1% amoniak v methanu): m/z (relativní intenzita) 293 (MH⁺, 65) , 294 <(MHt +ΜΓ 10Ό)Λ?^ . V.‘ ?' ‘ · i” ' ¹ <·· — *-> ' >

X'3 λ ’P ř í’k 1 a d 9 9 ·/

5-1- [ 2-Amino-6- (2,3,5,6-tetramethy lf enyl ] pyrido [2,3-d] pyrimi·. u.· . .u a i. ‘ din-7-yl]-3-terc.butylmočovina . (.

⁴ Způsobem popsaným v příkladu 2 se z 0,3 g 6(2,3,5,6-tetramethylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diaminu z příkladu 98 a 0,125 ml terč.butylisokyanátu získá sloučenina uvedená v nadpisu. Získaný produkt se přečistí středotlakou kapalinovou chromatografií za použití směsi trichlormethanu’a’ ethylacetátu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Čistý produkt má teplotá tání nad 300’C, CIMS (1% amoniak v-.methanu):^; m/z (relativní 'intenzita) '393' (MH⁺ ,·· »55)'?-394 (MH⁺ / 1-, 13) ,? 84 (100)'.

v 4 b >'„ΐκχ·:1 tp ř -í kil ald^;’€l 0 0 ' ‘.ý ··& f»r& ií* i : 6-(2-Methoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diamin /.i v/.lib i C X,./, II , ,0, ϋ X . ,

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu* Γ za použití 2-methoxybenzylkyanidu a 2,4-diamíno-5-pyrimidinkarboxaldehydu, jako výchozích látek. * Získaný produkt má teplotu'-tání 304 až· 306 ’C J(za* rozkladu).

z * iw-iž i1' /ÍC

105

Analýza pro ^ci4^Hi3^N5°i^: vypočteno: C 62,91, H 4,90, N 26,20 nalezeno: C 63,16, H 5,13, N 26,42

Příklad 101 l-[2-Amino-6-(2-methoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]3-terč.butylmočovina

Způsobem popsaným v příkladu 2 se z 0,203 g 6-(2* methoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diaminu z příkladu __100 a 0,093 ml terč.butylisokyanátu vyrobí sloučenina_ ť uvedená v nadpisu. Získaný produkt se přečistí středotlakou kapalinovou chromatografií za použití směsi trichlormethanu a ethylacetátu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Čistý produkt má teplotu tání 300 až 301C, CIMS (1% amoniak v methanu): m/z (relativní intenzita) 367 (MH⁺+ 1, 67), 368 (MH⁺ + 2, 14), 236 (100).

Příkladl02

6-(3-Methoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diamin

Způsobem popsaným v příkladu 1 se za použití 3methoxybenzylkyanidu a 2,4-diamino-5-pyrimidinkarboxaldehydu, jako výchozích látek, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 284 až 286°C.

Analýza pro vypočteno: C 62,9, H 4,9, N 26,2 nalezeno: C 62,8, H 5,0, N 26,3.

Příklad 103

1- [ 2-Amino-6- (3-methoxyf enyl) pyrido [2,3-d] pyr imidin-7-yl ] 3-terč.butylmočovina ·· »···

- 106 » · « ·· * ♦ • ♦

9» ·

Způsobem popsaným v příkladu 2 se z 0,50 g 6-{3methoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diaminu z příkladu 102 a 0,23 ml terč.butylisokyanátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu. Získaný produkt se přečistí středotlakou kapalinovou chromatografií za použití gradientu směsi trichlormethanu a ethylacetátu v poměru od 2 : 1 až 1 : 1 až 0:1, jako elučního činidla. Čistý produkt má teplotu tání 275 až 280°C MS(CI).

Analýza pro C₁₉H₂2Ng0₂.0,45H₂0:

vypočteno: C 60,93, H 6,16, N 22,44 nalezeno: C 61,22, H 5,89, N 22,09.

Příklad 104

6-( 2-Brom-6-chlorfenyl )pyrido[ 2,3-d]pyrimidin-2,7-diamin

Způsobem popsaným v příkladu 1 za použití 1,0 g 2-brom-6-chlorfenylacetonitrilu a 0,57 g 2,4-diamino-5pyrimidinkarboxaldehydu, jako výchozích látek, se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 264 až 280°C,

MS(Cl).

Analýzy pro C₁₃H₉Cl₁Br₁N₅:

vypočteno: C 44,53, H 2,59, N 19,97 nalezeno: C 44,48, H 2,87, N 20,10.

Příklad 105 <1

1- [ 2-Amino-6- (2-brom-6-chlorf enyl )pyrido[ 2,3-d]pyrimidin7-yl]-3-terc.butylmočovina

Způsobem popsaným v příkladu 2 se za použití 0,30 g 6-(2-brom-6-chlorf enyl )pyrido[ 2,3-d] pyrimidin-2,7-diaminu z příkladu 104 a 0,105 ml terc.butylisokyanátu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu. Získaný produkt se přečisti středotlakou kapalinovou chromatografií za použití směsi trichlor107

··			*		···*
• • « ·!··	« • · • • · ·	• • ···	« • « •	· • · » •	• • • *

methanu a ethylacetátu v poměru 1:1, jako elučního činidla. čistý produkt má teplotu tání 314°C (za rozkladu),

MS(Cl).

Analýza pro C₁₈H_lgBr₁Cl₁N₆0₁.0,43CHCl₃.0,27C₄H₈0₂:

vypočteno: C 44,65, H 3,95, N 16,01, Br 15,22, Cl 15,47 nalezeno: C 44,39, H 3,96, N 15,82, Br 14,83, Cl 15,39.

Příklad 106 [2-Amino-6-(2,6-dichlorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]amid propan-l-sulfonové kyseliny

K suspenzi 1,00 g 2,7-diamino-6-(2,6-dichlorfenyl)· pyrido[2,3-d]pyrimidinu z příkladu 1 v 15 ml dimethylformamidu se po částech přidá 0,15 g natriumhydridu (60% v minerálním oleji). Výsledná směs se 1 hodinu míchá a přikape se k ní propansulfonylchlorid (0,39 ml). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a filtrací se odstraní malé množství nerozpustné látky. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získaný produkt se přečistí středotlakou kapalinovou chromatografií na silikagelu za použití gradientu směsi trichlormethanu a ethylacetátu v poměru od 2 :

do 1 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu.

Analýza pro C₁₆H₁₅C1₂N₅0₂S₁.0,25CHC1₃:

vypočteno: C 44,14, H 3,48, N 15,84, S 7,25 nalezeno: C 43,92, H 3,38, N 15,54, S 7,04

Příklad 10 7

6-Pyridin-3-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diamin

Způsobem popsaným v příkladu 1 se 3-pyridylacetonitril nechá reagovat s 2,4-diamino-5-pyrimidinkarboxalde• »·♦

- 108

4*4 *

4 • 4 4 hydem, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 317 až 319C (za rozkladu).

Analýza pro ^ci2^H10^N6^: vypočteno: C 60,50, H 4,23, N 35,27 nalezeno: c 60,50, H 4,30, N 35,6.

Příklad 108

1- (2-Amino-6-pyridin-3-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3terc.butylmočovina

Způsobem popsaným v příkladu 2 se 0,30 g 2,7-diamino-6-(3-pyridy 1)pyrido[ 2,3-d)pyrido[ 2,3-d)pyrimidinu z příkladu 107 nechá reagovat s 0,16 ml terc.butylisokyanátu. Získaný produkt se přečistí středotlakou chromátografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu, methanolu a triethylaminu v poměru 90 : 10 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání nad 300’C, CIMS (1% amoniak v methanu): m/z (relativní intenzita) 338 (MH⁺+ 1, 8), 339 (MH⁺ +2, 1), 84 (100).

Příkladl09

6-Pyridin-4-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diamin

K ethoxyethanolu ochlazenému na 0°C (13 ml) se po částech přidá 0,30 g natriumhydridu (60% v minerálním oleji). Vzniklá suspenze se 10 minut míchá a přidá se k ní 1,06 g hydrochloridu 4-pyridylacetonitrilu. Vzniklá směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Neutralizovaný roztok

4-pyridylacetonitrilu v 2-ethoxyethanolu se přidá k reakční směsi obsahující 2-ethoxyethoxid (vyrobený z 0,11 g natriumhydridu a 4,76 ml 2-ethoxyethanolu) a 0,9 g 2,4-diamino-5pyrímidinkarboxaldehydu. Vzniklá směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a nerozpustný produkt se promyje

- 109 ** · • · ·· · • · · • t · * ··· ♦ « 4 diethyletherem a ethylacetátem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání nad 340’C, MS (Cl).

Analýza pro ^ci2^H10^N6’⁰'°⁵ H₂0:

vypočteno: C 60,27, H 4,26, N 35,14 nalezeno: C 60,35, H 4,31, N 34,75.

Příklad 110

1-(2-Amino-6-pyridin-4-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3terc.butylmočovina

Způsobem popsaným v příkladu 2 se 0,30 g 2,7-diamino-6-(4-pyridyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin z příkladu 109 nechá reagovat š 0,154 ml terc.butylisokyanátu. Získaný produkt se přečistí středotlakou kapalinovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu, methanolu a triethylaminu v poměru 90 : 10 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání nad 350°C, CIMS (1% amoniak v methanu): m/z (relativní intenzita) 338 (MH⁺+ 1, 6), 339 (MH⁺ + 2, 1), 84 (100).

Příklad 111

6-Pyridin-2-ylpyrído[2,3-d]pyrimidin-2,7-diamin

Způsobem popsaným v příkladu 1 se 0,84 ml 2-pyridylacetonitrilu nechá reagovat s 1,0 g 2,4-diamino-5-pyrimidinkarboxaldehydu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 312 až 321C.

Analýza pro C₁₂H₁₀N₆.0,07H₂0:

vypočteno: C 60,18, H 4,27, N 35,09 nalezeno: C 60,46, H 4,34, N 34,70.

·« ·♦·* • · * · *··· «»· *··

Příklad 112

1-(6-(2,6-Dichlorf enyl) -2- (3-diethylaminopropylamino) pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-ethylmočovina

Obecným postupem popsaným v příkladu 21 se 0,85 g 7-amino-6- (2,6-dichlorf enyl} -2- (3-diethylaminopropylamino) pyrido[2,3-d]pyrimidinu z příkladu 20 nechá reagovat s 0,176 ml ethylisokyanátu. Získaný produkt se přečistí preparativní vysokotlakou chromatografií s obrácenými fázemi na sloupci C18 za použití gradientu směsi 90 % 0,1% trifluoroctové kyseliny ve vodě/10 % 0,1% trifluoroctové kyseliny v acetonitrilu až 60 % 0,1% trifluoroctové kyseliny ve vodě/40 % 0,1% trifluorctové kyseliny v acetonitrilu. Získaný produkt má teplotá tání 92 až 108’C.

Analýza pro C₂₃H₂gCl₂N₇O₁.0,25H₂O:

vypočteno: C 55,82, H 6,01, N 19,81 nalezeno: C 55,84, H 6,02, N 19,68.

Příklad 113

1-(6-(2,6-Dichlorfenyl)-2-(3-diethylaminopropylamino) pyridof 2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-isopropylmočovina

Způsobem popsaným v příkladu 21 se 0,30 g 7-amino6-( 2,6-dichlorf enyl )-2-( 3-diethylaminopropylamino )pyrido[2,3-d]pyrimidinu z příkladu 20 nechá reagovat s 0,077 ml isopropylisokyanátu. Získaný produkt se přečistí středotlakou kapalinovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu, methanolu a triethylaminu v poměru 90 : 10 : l, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 88 až 100’C, CIMS (1% amoniak v methanu): m/z (relativní intenzita) 504 (MH⁺, 3), 506 (MH⁺ + 2, 2), 86 (100).

111

	9 ·	9	9	9	99	9 · «9
	• 9	9 9 · 9 99	9 9 9 «99	9 • 9 9 · 9	9 · 9 9*9 « 9 9	9 • 9 9

Příklad 114

N²-(3-Diethylaminopropyl)-6-(2,6-dimethylfenyl)pyridot2,3-d]pyrimidin-2,7-diamin

Způsobem popsaným v příkladu 20 se 3,0 g 2,7-diamino-6-(2,6-dimethylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidinu z příkladu 6 nechají reagovat s 30 ml l-amino-3-(N,N-diethylamino)propanu, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 216 až 219°C.

Analýza pro C₂2^H30^N6*⁰'^15H2^O: vypočteno: C 69,31, H 8,01, N 22,04 nalezeno: C 69,29, H 7,89, N 22,04.

Příklad 115

1-[2-(3-Dimethylaminopropylamino) -6- (2,6-dimethylfenyl)pyridot 2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-ethylmočovina

Způsobem popsaným v příkladu 21 se za použití 7amino-6- (2,6-dimethylfenyl )-2-( 3-diethylaminopropylamino) pyridot2,3-d]pyrimidinu z příkladu 114 a ethylisokyanátu, jako výchozích látek, vyrobí požadovaný produkt. Tento produkt se přečistí preparativní vysokotlakou chromatografií s obrácenými fázemi na sloupci C18 za použití gradientu směsi 100 % 0,1% trifluoroctové kyseliny ve vodě/0 % 0,1% trifluoroctové kyseliny v acetonitrilu až 70 % 0,1% trifluoroctové kyseliny ve vodě/30 % 0,1% trifluorctové kyseliny v acetonitrilu. Sloučenina uvedená v nadpisu má teplotu tání 64 až 70*C.

Analýza pro ^c25^H35^N7⁰i*°ř^35H2^0: vypočteno: C 65,86, H 7,89, N 21,51 nalezeno: C 65,78, H 7,63, N 21,39.

- 112 · a » • · ·· ·· ·· • · · * • · · · · • · · t ···· ·»« »«· _IM • « · ··

Příklad 116

1-terc.Butyl-3-[2-(3-diethylaminopropylamino)-6-(2,6dinte thylf eny 1) pyrido [ 2,3-d]pyrimidin-7-yl Jmočovina

Způsobem popsaným v příkladu 21 se za použití 0,50 g 7-amino-6-(2,6-dimethylfenyl)-2-(3-diethylaminopropylamino) pyr ido [2,3-d] pyr imidinu z příkladu 114 a 0,17 ml terc.butylisokyanátu, jako výchozích látek, vyrobí požadovaný produkt. Tento produkt se přečistí preparativní vysokotlakou chromatografií s obrácenými fázemi na sloupci C18 za použití gradientu směsi 95 % 0,1% trifluoroctové kyseliny ve vodě/5 .

% 0,1% trifluoroctové kyseliny v acetonitrilu až 65 % 0,1% trifluoroctové kyseliny ve vodě/35 % 0,1% trifluorctové kyseliny v acetonitrilu. Sloučenina uvedená v nadpisu pak má ' teplotu tání 86 až 91’C.

Analýza pro C₂₇H_3gN₇O₁:

vypočteno: C 67,89, H 8,23, N 20,53 nalezeno: C 67,70, H 8,24, N 20,43.

Příklad 117 l-Adamantan-l-yl-3- {6- (2,6-dichlorf enyl)-2-[ 3- (4-methylpiperazin-l-yl)propylamino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl} močovina

Způsobem popsaným v příkladu 37 se z 0,5 g N²[3-(4-methylpiperazin-l-ylJpropyl]-6-(2,6-dichlorfenyl) pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diaminu z příkladu 36 a 0,218 g l-adamantylisokyanátu získá požadovaný produkt. Vyrobený produkt se přečistí středotlakou kapalinovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu, methanolu a triethylaminu v poměru 90 : 10 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání nad

- 113 *» • · • ♦ · v * · ··♦ · • t · ··♦ ·· ·

200'C (za rozkladu), ESMS (20/80 MeOH/CH₃CN +0,1% AcOH): m/z (relativní intenzita) 623,4 (MH⁺, 100), 625,5 (MH⁺ + 2, 48) .

Analýza pro ^C32^H4O^C12^N8°l*⁰'^52H2^O: vypočteno: C 60,72, H 6,54, N 17,70 nalezeno: C 61,06, H 6,58, N 17,30.

Příklad 118

1-terc.Butyl-3-{6-(2,6-dichlorfenyl)-2-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)propylamino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl} thiomočovina

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 37 z 0,5 g N²-[3-(4-methylpiperazin-lyl)propyl]-6-(2,6-dichlorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7diaminu z příkladu 36 a 0,142 g terč.butylisothiokyanátu. Vyrobený produkt se přečistí středotlakou kapalinovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu, methanolu a triethylaminu v poměru 90 : 10 : 1, jako elučního činidla. Získá se směs dvou produktů, která se dále přečistí preparativní vysokotlakou chromatografií s obrácenými fázemi na sloupci C18 za použití gradientu směsi 95 % 0,1% trifluoroctové kyseliny ve vodě/5 % 0,1% trifluoroctové kyseliny v acetonitrilu až 65 % 0,1% trifluoroctové kyseliny ve vodě/35 % 0,1% trifluorctové kyseliny v acetonitrilu. Sloučenina uvedená v nadpisu má teplotu tání nad 200“C (za rozkladu), MS(ES).

Příklad 119

3-(6-(2,6-Dichlorfenyl)-2-[3-(4-methylpiperazin-l-yl) propylamino ] pyrido (2,3-d ]pyr imidin-7-yl} 1,1-diethylmočovina

- 114 K roztoku 0,5 g N²-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl ] -6- (2,6-dichlorf enyl) pyrido [ 2,3-d ] pyr imidin-2,7-diaminu z příkladu 36 v 5 ml dimethylformamidu se přidá 0,10 g 60% natriumhydridu. Vzniklá směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Výsledná suspenze se ochladí na 0’C přikape se k ní 0,15 ml diethylkarbamoylchloridu. Po dokončení přídavku se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti, při této teplotě 18 hodin míchá a zkoncentruje za sníženého tlaku.

Získaný produkt se přečistí středotlakou kapalinovou chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu, methanolu a triethylaminu v poměru 90 : 10 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání nad 200'C (za rozkladu), MS(ES).

Příklad 120

N²- [ 3- (4-Methylpiperazin-l-yl )propyl ] -6-( 2,3,5,6-tetramethylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diamin

Směs 1,00 g 6-(2,3,5,6-tetramethylfenyl)pyrido [2, 3-d ]pyrimidin-2, 7-diaminu z příkladu 98, 0,66 g kyseliny amidosírové a 10 ml l-(3-aminopropyl)-4-methylpiperazinu se za míchání 34 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční nádoba se opatří destilační kolonou s krátkou dráhou a destilací za vysokého vakua se odstraní přebytek aminu.

Zbytek se zředí 40 ml dichlormethanu, promyje 10 ml vody a poté 15 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného. Bázická vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3 x 25 ml).

Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného (3 x 25 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Získaný produkt se přečistí středotlakou kapalinovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu, methanolu a triethylaminu v poměru 90 : 10 : 1, jako elučního činidla. Získá se

- 115 sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 218 až 223’C, MS(APCI).

Analýza pro ·0,30C₄HgO2 :

vypočteno: C 68,41, H 8,19, N 21,31 nalezeno: C 68,05, H 7,95, N 21,70.

Příklad 121

1-terc. Butyl-3- {2- [ 3- (4-methylpiperazin-l-yl) propylamino ] 6-(2,3,5,6-tetramethylf enyl)pyrido[ 2,3-d ]pyrimidin-7-yl} močovina

Způsobem popsaným v příkladu 37 za použití 0,41 g N²-[ 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propy1 ]-6-( 2,3,5,6-tetramethylfenyl)pyrido[2,3-dJpyrimidin-2,7-diaminu z příkladu 120 a 0,12 ml terc.butylisokyanátu, jako výchozích látek se získá požadovaný produkt. Tento produkt se přečistí středotlakou kapalinovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu, methanolu a triethylaminu v poměru 90 : 10 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 185 až 198°C

Analýza pro ^c3o^H44^N8°l^: vypočteno: C 67,64, H 8,33, N 21,03 nalezeno: C 67,31, H 8,23, N 20,87

Příklad 122

1- [ 6- (2,6-Dichlorf enyl )-2-( 4-diethylaminobutylamino) pyrido [ 2,3-d ] pyrimidin-7-yl ] -3- (3-morf olin-4-ylpropyl) thiomočovina

Způsobem popsaným v příkladu 37 se za použití 0,3926 g N²-[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]-6-(2,6dichlorfenyl)pyrido[ 2,3-d]pyrimidin-2,7-diaminu z příkladu 53 a 0,18 g 3-morfolinopropylisothiokyanátu, jako výchozích

- 116 ίο c c ώ c

C'S c C c látek vyrobí požadovaný, produkt? Tento produkt se přečistí středotlakou kapalinovou chromatografií na silikagelu za použitíšměši ’ěthýláčětátu;*méthánolu‘iá~ tři’éthýiaminu'^~ v poměru)90^: *10^:^ÍFse*získá*sloučenina^uvedená Λ? nadpisu o teplotě tání nad 200’C (za rozkladu), ESMS (20/80 MeOH/CH₃CŇ + íO?l%VAČOH): >m/z4( relativní *intěrízíta p6Í9 -’4hČ* (MHÍ) í 100)-/- 621?5^(ΜΗ⁺ΐ2ϊ^77 ) ?ι g) ? XkÁ, .ji i r K 1) Ciť-hUíS/i/Ůnv·· m t Č δ-3 ?h vli-í ) -)C4l.H’phřx.ítktÍyáí-'á'/*íl^2T-3^#O«-*O'S áčskíňi srár, j-hchů cJí-řuL nh Úplatu jdMJWti t 30 Mnut j UM,, n Ί-terC.Butýl-3-[6-(276-dičhlóřfěnyí )-2-(4“diethylamirió·^ dA í C v - butýlamino) pýr idó [2 7 3-d ] pýř imidin-7-ýl^l] močovina' s4*»kt tak, -Vc v reítón do

0, 2&K voí^,K: rbžtókúy6-('276-dič:hlórfeňyl)-N²-(4-diéthylaminobútyl)pyrido[2;3-d]pyrimidin-2z*7-diaminu< (25;0 g) ž⁴příkladu'53 v(dimethylformamidu (300íml)·še přidá 1 ekvivalent60%(suspenze natriumhydřidu (2,3Í’ ^Jg) ?·' Vzniklá «směs se asii2lhodíny míčhátpři teplotě místnosti a^přidá-se k ní 1 ekvivalent fenýiišókýanátu (5,72 g)í-Průběh reakce se monitoru* jěfchřomátógrafií^ná^řténké vrstvě. Po^Tasi 24hodinách se za sníženého tlaku^Ódštřáňí' rozpouštědlo.i' Zbytek še^rrožpúští v dichlóimetháriú^á¹vzniklý roztok se několikrát promyje, nejpřvě vodou;a-poté;nasyceným roztokem chloridu sodného. Dičhlofméthánová-vrstva t še»vysuší síranem hořečnátým á žkoncentrůje-zá·sníženého tlaku.'Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu, ethanolu a triethylaminu v poměrů 9:2:1, jako elučního činidla. Výsledný produkt se překrystaluje z terc.butylmethylesteru, čímž íse ízíská 21',^58 ‘g⁵ titulní' 1-teřc.butyl-3-[ 6- (2 ,’6-dichlorfenyl j -’2Í (4-diethylámirióbutylamínó )pyrido[2,3-d] pyrimidin-7-yl]močoviny, ESMS (20/80 MeOH/CH₃CN + 0,1%

AcOH): Μ⁺Γ+ϊΗ'=4532,o’teplotě-tání4157-0 (za rozkladu) Análýža'Jpró’tC^ň^Ň₇CÍ^Ora;iOH₂Órt''’?/^ftl· * '·**?) výpdČténo:^Ct58;45fÍHJ67647'Ň<18;35^Clíl3;2Tp*H^O'0;34íP^^ nalezeno:*0^58 J51, ÍH 75, ·N 18,37 f- Cl¹ 13*' 17, 'H^O 0',’57 / F >

il

- 117 *«·

Příklad 124

1-(6-(2,6-dichlorfenyl)-2-(4-diethylaminobutylamino) pyrido[2,3-d]pyrimidiri-7-yl]-3-ethylmočovina

K roztoku 6-(2,6-dichlorfenyl)-N²-(4-diethylaminobutyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diaminu (0,61 g) z příkladu 53 v tetrahydrofuranu (6 ml) ochlazenému na 5’C se po částech přidá kaliumhexamethyldisilazan (0,308 g). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a 30 minut míchá, načež se k ní přidá ethylisokyanát. Vzniklá směs se míchá dalších 18 hodin při teplotě místnosti .^Požadovaný^produkt_ se izoluje tak, že se reakční směs nalije do asi 200 ml 0,25N vodné kyeliny chlorovodíkové a vzniklý roztok se přefiltruje. Filtrát se zalkalizuje 50% vodným hydroxidem sodným a vodná vrstva se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Produkt se přečistí radiální chromatografií za použití směsi ethylacetátu, methanolu a ethylaminu v poměru : 10 : 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu.

Analýza pro C₂4H₃₁C1₂ ⁿ70i·0,78H₂0: vypočteno: C 55,59, H 6,33, N 18,91 nalezeno: C 55,59, H 5,93, N 18,62.

Příklad 125

N- [ 6- (2,6-dichlorf enyl )-2-( 3-diethylaminopropylamino) pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl-N-ethylguanidin

K roztoku 7-amino-6-(2,6-dichlorfenyl)-2-(3-diethylaminopropylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidinu (42 mg) z příkladu 20 v dimethylformamidu (1 ml) se přidá 60% suspenze natriumhydridu (5 mg). Výsledná směs se míchá 0,5 hodiny při

- 118 • 4 • , „ 4

teplotě místnosti a přidá se k ní N,N'~bis(terc.butoxykarbonyl)-N-(ethyl>—S—(ethylJisothiomočovina (37 mg).

Vzniklá směs se 18 hodin míchá a poté zředí dichlormethanem (50 ml). Zředěná směs se promyje vodou (2 x 15 ml). Organická vrstva se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Olejovitý zbytek se přečistí na silikagelu za použití směsi methanolu, ethylacetátu a triethylaminu v poměru 8,5 : 1,5 : 0,3, jako elučního činidla. Získá se směs 7-amino-6-(2,6dichlorf enyl )-2-( 3-diethylaminopropylaminopyrido[ 2,3-d ] pyrimidinu (40 mg) a 1,1-dimethylethylesteru 7-amino-6(2,6-dichlorfenyl)-2-(3-diethylaminopropylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin*-7-yl]imino[ [ 1 ,l-dimethylethoxy)karbo- — nyllamino]methyl]ethylaminoJkarbamové kyseliny. Tato směs se rozpustí v bezvodém dichlormethanu (0,5 ml), který obsahuje 2,6-lutidin (8 mg). Ke vzniklému roztoku se přidá trimethylsilyltrifluormethansulfonát (6 mg). Výsledná směs se míchá 30 hodin při teplotě místnosti a nalije do nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá směs se extrahuje dichlormethanu, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methanolu, ethylacetátu a triethylaminu v poměru

8,5 : 1,5 : 0,3, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (7 mg), ESMS (1/4 MeŮH/CH₃CN + 0,1% AcOH): m/z (relativní intenzita) 490,5 (MH⁺, 100), 491,5 (MH⁺ + 1,

27), 492,5 (MH⁺, 2, 64).

*

Následující příklady dále ilustrují obvyklé farmaceutické prostředky získané podle vynálezu.

Příklad 126

Farmaceutický prostředek ve formě tvrdých želatinových kapslí pro orální podávání se vyrobí za použití následujících složek:

« 444·

- 119 • 4 • · 4 · «· · 444· ··· « *

Složka	Množství (mg/kapsle)
Účinná sloučenina	250
Práškový škrob	200
Stearan hořečnatý	10

460 mg

Celkem 'iřil

Výše uvedené složky se smísí a vzniklou směsí se v množství vždy 460 mg naplní tvrdé zela tinové kapsle...........

Jako příklad účinné sloučeniny je možno uvést N-[2-formylamino-6-(3,5-dimethylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl ]n-butyamid. Získaný přípravek se podává 2 až 4 x denně při léčení pooperační restenosy.

Příklad 127

Přípravek ve formě suspenze pro orální podávání

Složka

Množství

3-(4,5-Dibromfenyl)—[1,6]—

naftyridin-2,7-diamin	500 mg
Roztok sorbitolu (70% N.F.)	40 ml
Benzoan sodný	150 mg
Sacharin	10 mg
Třešňové aroma	50 mg
Destilovaná voda g.s. do	100 ml

Roztok sorbitolu se přidá ke 40 ml destilované vody a ve vzniklém roztoku se suspenduje naftyridin. K výsledné suspenzi se přidá sacharin, benzoan sodný a aroma. Po jejich rozpuštění se objem suspenze destilovanou vodou doplní do 100 ml. Každý mililitr sirupu obsahuje 5 mg účinné složky.

Příklad 128

Tablety obsahující vždy 60 mg účinné složky

Složka Množství

Účinná složka	60	mg
Škrob	45	mg
Mikrokrystalická celulóza	³⁵	mg
Polyvinylpyrrolidon
(jako 10% roztok ve vodě)	4	mg
Sodná sůl karboxymethylškrobu	4,5	mg
Stearan hořečnatý	0,5	mg
Mastek	1,0	mg
Celkem	150	mg

Účinná přísada, škrob a celulóza se protlačí přes síto o velikosti oka 355 μιη a důkladně promísí. Roztok polyvinylpyrrolidonu se smísí se získaným práškem a poté protlačí přes síto o velikosti oka 1400 μπι. Granule se vysuší při 50 až 60’C a protlačí přes síto o velikosti oka 1000 μιη. Sodná sůl karboxymethylškrobu, stearan hořečnatý a mastek se protlačí přes síto o velikosti oka 250 μιη a poté přidají ke granulím. Vzniklá směs se po promísení lisuje v tabletovacím stroji. Získají se tablety, z nichž každá má hmotnost 150 mg.

Jako typickou účinnou přísadu používanou při výše popsaném postupu je možno uvést sloučeninu z příkladu 21.

· 9Q

- *121 C 4 , c c c *<? . c < c i · c

I#»v ^L · ·

C * Cl h c o · · c c

- c . c • <3 “ (

P ř í-X'1 a*d 1-29

Parenterální_tprostředekivhodný pro injekční podávání se vyrobí tak, že se 100 mg l-[2-amino-6-(2,6dichlorfenyljpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-(3-morfolin4-ylpropyl)thiomočoviny rozpustí ve 250 mlV6,9% vodného roztoku chloridu'sodného. Hodnota'pHzískanéhcrroztoku se nastaví na 7,0ΛTento prostředek*je vhodný pro léčbu rakoviny prsu

*	{3-c.í]pyrAú.t - in «,7-C i--.73.--1(1	*3
	pýl«’.glj,P; ř i k 1 a d 13	0 L i’
	LI j ¥<>..., 'lir	„Gí
	'„• '•-itti a.λ Příprava čípků	í P
	čij	w

^Šměs<500 mg l-[2+áminó-6-(2,6-dichlorfenyl)pyridot2,3-d]pyrimidin-7-yl]imidázolidin-2-onu a 1500 mg theobroma '(olěj). se mísí při 60’C až do dosažení homogenity. Poté 'se* směs';·'v* kónické 'licí formě ochladí na 24 ‘C. Každý čípek má^Hmotnost asi 2 g. Čípky vyrobené· podle výše popsaného způsobu'je možno'podávat 1 až 2 x denně při léčbě bakteriálňíčlPinfekcí. * ‘

- 122 a·· aaa aaa 4·· · +

Složka

Příklad 131

Topický prostředek

Množství (mg)

N⁷-(3-Methylaminopropyl)-6(3,5-dimethoxyfenylJpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diamin Propylenglykol

Bílá vaselina

Cetearylalkohol

Glycerylstearát stearan polyethylenglykolu o molekulové hmotnosti 100 Ceteth-20

Monobázický fosforečnan

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučeniny obecného vzorce I kde (I) představuje skupinu CH nebo atom dusíku;

představuje atom halogenu, hydroxyskupinu nebo skupinu NR₃R₄;

R_1# R₂, R₃ a R₄ představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, Ar', aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, přičemž uvedené alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny jsou popřípadě substituovány skupinou NR₅R₆, kde R₅ a R₆ představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,’alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku nebo skupinou obecného vzorce

124 x<-_ ^R1 a ^r2 ^r3 ^{a R}4

Β •i • 4 4 • 4» ··· ·· ····

44 4 a kde výše uvedené alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny jsou popřípadě substituovány hydroxyskupinou nebo pěti- nebo šestičlenným karbocyklickým nebo heterocyklickým kruhem, který obsahuje jeden nebo dva heteroatorny zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru a R_g, R_lo, ^R11 ^{a R}12 představuje každý nezávisle atom vodíku, nitroskupinu, trifluormethylskupinu, fenylskupinu, substituovanou fenylskupinu, skupinu -C=n, -COORg,

S NH

II II

-CORg, -CRg, -C-Rg, -SOjRg, atom halogenu, alkylskupinu s -l_až 8 atomy uhl_Tíkuy-ralkoxyskupinuS“l—až~ 8 atomy uhlíku, thioskupinu, skupinu -S-alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkanoylskupinu. s 1 až 8 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu -NR₅R_g, nebo R_g a R₁₀dohromady, pokud spolu sousedí, popřípadě představují methylendioxyskupinu; n představuje číslo 0,

1, 2 nebo 3; a kde R_g a R_g dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, popřípadě tvoří kruh se 3 až 6 atomy uhlíku, který popřípadě obsahuje heteratom zvolený ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry;

dohromady s atomem dusíku, dohromady s atomem dusíku, popřípadě tvoří skupinu k němuž jsou připojeny a k němuž jsou připojeny, (H, CH,» nebo NH_O) | 3 2

-N=C-Rg nebo vytvářejí kruh se 3 až 6 atomy uhlíku, který popřípadě obsahuje 1 až 2 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry a • ·, .1

- 125 a R₃ navíc popřípadě představuje vždy acylový analog zvolený ze souboru zahrnujícího skupiny vzorce

0 0 Ξ

1 8 8

-C-Rg, -C-ORg, -C-Rg,

NH 0

8 8 —C R_e, S-Rq a !O)

1 nebo 2

N[CH₂)_b2 nebo 3 kde R_g představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, která popřípadě obsahuje atom kyslíku, dusíku nebo síry, skupinu vzorce a -NR^Rg, přičemž alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny ve významu R_g jsou popřípadě substituovány skupinou NR₅R₆;

Ar a Ar' představuje nesubstituovanou nebo substituovanou aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, imidazolylskupinu, pyrrolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, benzimidazolylskupinu, benzothienylskupinu, benzofurylskupinu, indolylskupinu, pyrazinylskupinu, thiazolylskupinu, oxazolyl4 4

126 skupinu, isoxazolylskupinu, furylskupinu, thienylskupinu a naftylskupinu; a ^R9' ^R10' ^R 11 ^{a R}12 roají ^výše uvedený význam;

a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a bázemi;

přičemž však, když X představuje atom dusíku a B představuje skupinu NR₃R₄, potom se jeden ze zbytků R₃ a R₄ lisí od vodíku.
2. Sloučeniny obecného vzorce

R.

kde ¹

X představuje skupinu CH nebo atom dusíku;

B představuje atom halogenu, hydroxyskupinu nebo skupinu NR₃R₄;

Rj, R₂, R₃ a R₄ představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, přičemž uvedené alkylové, alkenylové a alkínylové skupiny jsou popřípadě substituovány skupinou NR₅R₆, kde R₅ a Rg představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6

127 • · · * atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo skupinou obecného vzorce a kde výše uvedené alkylové, alkenvlové a alkinylové skupiny jsou popřípadě substituovány pětinebo šestičlenným karbocyklickým nebo heterocyklickým kruhem, který obsahuje jeden nebo dva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru a R_g, R_lo, a představuje každý nezávisle atom vodíku, nitroskupinu, trifluormethylskupinu, fenylskupinu, substituovanou fenylskupinu, skupinu -ON, -COOR_g,

S NH

II II

-CORg, -CRg, -C-Rg, -SO₂Rq, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, thioskupinu, skupinu -s-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkanoylskupinu ε 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -NRgRg, nebo R_g a R₁₀dohromady, pokud spolu sousedi, popřípadě představují methylendioxyskupinu; n představuje číslo 0,

1, 2 nebo 3; a kde Rg a R_g dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, popřípadě tvoří kruh se 3 až 6 atomy uhlíku, který popřípadě obsahuje heteratom zvolený ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry;

• · ·♦

- 128 • · · · » ^R1 a ^r2 dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny a R₃ a dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, popřípadě vytvářejí kruh se 3 až 6 atomy uhlíku, který popřípadě obsahuje heteroatom zvolený ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry a

Rj a R₃ navíc popřípadě představuje vždy acylskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího skupiny vzorce

00 S NH 0 i i D I r>

-C-R₈, -C-OR₈, -C-Rg, -C-R_e, -S-R₈, kde Rg představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce a “NR₅Rg, přičemž alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny jsou popřípadě substituovány skupinou NR₅R₆;

Ar představuje nesubstituovanou nebo substituovanou aromatickou nebo heteroaromatickou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího fenylskupinu, imidazolylskupinu, pyrrolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, benzimidazolylskupinu, benzothienylskupinu, benzofurylskupinu, indolylskupinu, pyrazinylskupinu, thiazolylskupinu, oxazolyl- 129 <0 0 0 • ♦ ·* 0« .· i . i

0 · 0 • ·00 B«0 0·· J • 0 0 0·· • · 9

0 0 0 • 000 · skupinu, isoxazolylskupinu, furylskupinu, thienylskupinu a naftylskupinu; a

Rg, R^_o a R-q mají výše uvedený význam;

a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a bázemi;

přičemž však, když X představuje atom dusíku a B představuje skupinu NR₃R₄, potom se jeden ze zbytků R₃ a R₄ liší od vodíku.
3. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde

B představuje atom halogenu nebo hydroxyskupinu.

/
4. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde B představuje skupinu NR₃R₄.
5. Sloučeniny podle nároku 4, kde X představuje skupinu CH.
6. Sloučeniny podle nároku 5, kde Ar představujepopřípadě substituovanou fenylskupinu vzorce
7. Sloučeniny podle nároku 6, kde R₂ a R₄ představují atomy vodíku.
8. Sloučeniny podle nároku 7, kde a R₃ představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku

130 ·· · · s o

II II nebo skupinu -CR_g nebo -C-R_g.
9. Sloučeniny podle nároku 8, kde R_g představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -NR_gR_g nebo alkyl-NR₅R₆, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku.
10. Sloučeniny podle nároku 9, kde R₅ a R_g nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo alkyl-NR₅R₆, kde alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku.
11. Sloučenina podle nároku 8, kterou je 3-o-tolyl [1,6]naftyridin-2,7-diamin.
12. Sloučenina podle nároku 8, kterou je 3-(2chlorfenyl)[1,6]naftyridin-2,7-diamin.
13. Sloučeniny podle nároku 5, kde Ar představuje popřípadě substituovanou heteroaromatickou skupinu.
14. Sloučeniny podle nároku 4, kde X představuje atom dusíku.
15. Sloučeniny podle nároku 14, kde Ar představuje popřípadě substituovanou fenylskupinu vzorce
16. Sloučeniny podle nároku 15, kde R₂ a R₄ představují atomy vodíku.

131
17. Sloučeniny podle nároku 16, kde a R₃ představuje každý nezávisle atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku

S 0

II II nebo skupinu -CR_g nebo -C-R_g.
18. Sloučeniny podle nároku 17, kde R_g představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -NR₅R₆ nebo alkyl-NR₅R₆, kde alkyl obsahuje l až 6 atomů uhlíku.
19. Sloučeniny podle nároku 18, kde R₅ představuje atom vodíku a R_fi představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo aÍkyí-NR₅Ř_g, kde alkyl obsahuje i až 6 atomů uhlíku.
20. Sloučenina podle nároku 19, zvolená ze souboru zahrnujícího

1-terc.butyl-3-[7-(3-terč.butylureido)-6-(2,6dichlorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]močovinu;

l-[2-amino-6-(2,6-dichlorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-terc.butylmočovinu;

1-terc.butyl-3-[7-(3-terc.butylureido)-6-otolylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]močovinu;

1-[2-amino-6-o-tolylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]3-terč.butylmočovinu;

l-[2-amino-6-(2,6-dimethylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-terc.butylmočovinu;

N-[2-acetylamino-6-(2,6-dichlorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]acetamid;

N⁷-butyl-6-fenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diamin;

1-[2-amino-6-(2,6-dichlorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-ethylmočovinu;

132

• v * v v w W WWV e e 4 • i « • i * • 4 4 * i 4 ·' « · · « • · · *· * ·♦· «'· <·

N²,N⁷-dimethyl-6-fenylpyridof 2,3-d]pyrimidin-2,7diamin;

1-[2-amino-6-(2,3-dichlorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-terc.butylmočovinu;

1-[2-amino-6-(2,6-difluorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-terc.butylmočovinu;

1—[2-amino-6-(2,6-dibromfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-terc.butylmočovinu;

1-[2-amino-6-(2,6-dichlorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-isopropylmočovinu;

l-(2-amino-6-fenylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3_terc.. bv^yJmočoyinu;

l-[2-amino-6-(2,3-dimethyÍfenyÍ)pýrido[2,3-d]pyrÍmidin-7-yl]-3-terc.butylmočovinu;

l-[2-amino-6-(3,5-dimethylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-terc.butylmočovinu;

1-[2-amino-6-(2-methoxyfeny1)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-terc.butylmočovinu;

l-[2-amino-6-(3-methoxyfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-terc.butylmočovinu a

1-[2-amino-6-(2-brom-6-chlorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-terc.butylmočovinu.
21. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce kde R_v R₂, R₉ a R_lo mají význam uvedený v nároku 1.

133 «· v « · ·*
22. Sloučeniny podle nároku 21, kde R_g a R_looba představují vždy atom halogenu nebo methylskupinu.
23. Sloučeniny podle nároku 22, kde R·^ a R₂oba představují vždy atom vodíku.
24. Sloučenina podle nároku 23, kterou je 1—[2 amino-6-(2,6-dichlorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]ímidazolidin-2-on.
25. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce kde R_v R₂, R₅, R₆, Rg a R₁₀ mají význam uvedený v nároku 1.
26. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce

1 I

R₅R₆N—C_rC₆ alkyl—NH N N N ·

I · ^R<
27. Sloučenina podle nároku 26, kde R₃ představuje 0 II skupinu vzorce -CR₈ a R₄ představuje atom vodíku.

134 ť

«*·· » b’ ·· ·
28. Sloučenina podle nároku 27, zvolená ze souboru zahrnujícího

1-terc.butyl-3-[6- (2,6-dichlorfenyl)-2-(3-diethylaminopropylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]močovinu;

1-terc.butyl-3-[6-(2,6-dichlorfenyl)-2-(3-dimethy laminopropylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-y1]močovinu;

1-terc.butyl-3-[6- (2,6-dichlorfenyl)-2-(3-dimethylamino-2,2-dimethylpropylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin7-yl]močovinu;

1-terc.butyl-3-{6-(2,6-dichlorfenyl)-2-[3-(2methylpiperidin-l-yl)propylamino)pyrido[ 2,3-d]pyrimidin7-yllmočovinu;

1-[6-(2,6-dichlorfenyl)-2-(4-diethylaminobutylamino)pyrido[2,3-d]pyrimiďin-7-yl]-3-fenylmočovinu;

1-[6-(2,6-dichlorfenyl)-2-(4-diethylaminobutylamino)pyrido[ 2,3-d ]pyrimidin-7-yl]-3-ethy lmočovinu, hydrochlorid 1-(6-(2,6-dichlorfenyl)-2-(4-diethylaminobutylamino)pyrido[2,3-dJpyrimidin-7-yl]-3-ethylmočoviny, l-cyklohexyl-3-[6-{2,6-dichlorfenyl)-2-(4-diethylaminobutylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-y1]močovinu;

l-terc.butyl-3-(6-(2,6-dibromfenyl)-2-(3-diethylaminopropylaminoJpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]močovinu;

1-terc,butyl-3-[6-(2,6-dichlorfenyl)-2-(2-diethylaminoethylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yllmočovinu;

1-(6-(2,6-dichlorfenyl)-2-(2-diethylaminoethylamino) pyrido [ 2,3-d ] pyrimidin-7-yl) -3-ethylmočovinu ;

1-terc.butyl-3-(6-(2,6-dichlorfenyl)-2-[(3-dimethylaminopropy1 )methylamino Jpyrido [ 2,3-d ] pyrimidin-7yl)močovinu;

1-(6-(2,6-dichlorfenyl)-2-(3-diethylaminopropylamino )pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-ethylmočovinu;

l-[6-(2,6-dichlorfenyl)-2-(3-diethylaminopropylamino)pyrido(2,3-d]pyrimidin-7-ylJ-3-isopropylmočovinu;

135 t

«· · v ·· 4 * • » · • 4 ·· · • · » «·· ·♦ ·

1-[2-(3-dimethylaminopropylamino)-6-(2,6-dimethylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-ethylmočovinu;

1-terc.butyl-3-[2-(3-diethylaminopropylamino)-6(2,6-dimethylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ylJmočovinu;

1-terc.butyl-3-[6-(2,6-dichlorfenyl)-2-(4-diethylaminobutylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]močovinu a l-[6-(2,6-dichlorfenyl)-2-(4-diethylaminobutylamino )pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-ethylmočovinu.
29. Sloučenina podle nároku 27 obecného vzorce
30. Sloučenina podle nároku 29, zvolená ze souboru zahrnujícího

1-terc.butyl-3-{6-(2,6-dichlorfenyl)-2-(4-(4methylpiperazin-l-yl)butylamino]pyrido[2,3-d]pyrimidin7-ylJmočovinu;

l-cyklohexyl-3-{6-(2,6-dichlorfenyl)-2-(3-(4methylpiperazin-l-yl)propylamino]pyrido[2,3-dJpyrimidin7-ylJmočovinu;

1-(6-(2,6-dichlorfenyl)-2-(3-(4-methylpiperazin1-ylpropylamino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl}-3-isopropylmočovinu;

l-benzyl-3-{6-(2,6-dichlorfenyl)-2-[3-(4-methylpiperazin-l-yl ) propylamino] pyrido [ 2 ,3-d]pyrimidin-7-ylJmočovinu;

l-allyl-3-{6-(2,6-dichlorfenyl)-2-(3-(4-methylpiperazin-l-yl )propylamino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl}močovinu;

- 136 «* ϊ *

44 4 4 ···

4·4

λ.

1-(6-(2,6-dichlorfenyl)-2-[3-(4-methylpiperazinl-yl )propylamino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-y1}-3-(4-methoxyfenyl )močovinu;

1-(6-(2,6-dichlorfenyl)-2-[3-(4-methylpiperazinl-yl ) propy lamino] pyrido [ 2,3-d]pyrimidin-7-yl}-3-(3-methoxyf enyl)močovinu;

1-(6-(2,6-dichlorfenyl-2-[3-(4-methylpiperazinl-yl ) propylamino ] pyrido [ 2 ,3-d]pyrimidin-7-yl}-3-(2methoxyfenyl)močovinu;

1-(4-bromfenyl)-3-(6-(2,6-dichlorfenyl)-2-[3(4-methylpipera z in-1-y1)propylamino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl)močovinu;.

l-(4-chlorfenyl)-3-{6-(2,6-dichlorfenylj-2-[3(4-methylpiperazin-l-yl)propylamino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-y1}močovinu;

1-(6-(2,6-dichlorfenyl-2-[3-(4-methylpiperazinl-yl )propylamino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl}-3-p-tolylmočovinu;

1-(6-(2,6-dichlorfenyl-2-[3-(4-methylpiperazinl-yl )propylamino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl}-3-okty1močovinu;

1-(6-(2,6-dichlorfenyl-2-[3-(4-methylpiperazinl-yl ) propylamino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-(4-trifluormethy1fenyl)močovinu;

1-(6-(2,6-dichlorfenyl-2-[3-(4-methylpiperazinl-yl )propylamino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl}-3-ethylmočovinu;

1-(6-(2,6-dichlorfenyl-2-[3-(4-methylpiperazinl-yl )propylamino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl}-3,3-diethylmočovinu;

1-(6-(2,6-dichlorfenyl-2-[3-(4-methylpiperazinl-yl )propylamino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl}-3-naftalen1-ylmočovinu;

137

». .«MRK.· .

1-(6-(2,6-dichlorfenyl-2-[3-(4-methylpiperazin1-yl)propylamino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl}-3-fenylmočovinu;

1-terc.butyl-3-{6-{2,6-dichlorfenyl)-2-[3-(4methylpiperazin-l-yl)propylamino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl}močovinu;

l-adamantan-l-yl-3-(6-(2,6-dichlorfenyl)-2-[3(4 -methylpiperazin-l-yl)propylamino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl}močovinu a

1-terc.butyl-3-{2-[3-{4-methylpiperazin-l-yl)propylamino]-6-(2,3,5,6-tetramethylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl}močovinu._ .__
31. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce
32. Sloučenina podle nároku 31, kterou je 6-(4-methoxyfenyl)-N⁷-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin2,7-diamin.
33. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce

- 138

Sloučenina podle nároku 33, zvolená •0 000·

0i «00 ze souboru zahrnujícího

2-[2-amino-6-(2,6-dichlorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]amino-4,5-dihydrooxazol a

6-(2,6-dichlorfenyl)-N²-[3-(4-methylpiperazin-1yl)propyl]-N⁷-(5,6-dihydro-4H-[1,3]oxazin-2-ylJpyrido[2,3-d]pyrimidin-2,7-diamin.
35. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce
36. Sloučenina podle nároku 35, zvolená ze souboru zazhrnujícího l-[2-amino-6-(2,6-dichlorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl ] -3- (3-morf olin-4-y lpropy 1) thiomočovinu;

l-butyl-3-[7-(3-butylureido)-6-(2,6-dichlorfeny1)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]močovinu;

1-[2-amino-6-(2,6-dichlorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-y1]-3-propylmočovinu;

1-terc.butyl-3-[6-(2,6-dichlorfenyl)-2-(3-morfolin-4-ylpropylamino) pyrido [ 2,3-d ] pyrimidin-7-yl ] močovinu;

1-terc.butyl-3-{6-(2,6-dichlorfenyl)-2-[3-(4methylpiperazin-l-yl) propylamino ]pyrido[ 2,3-d]pyrimidin-7yl}thiomočovinu;

1-terc.butyl-3-{6-(2,6-dichlorfenýl)-2-[N-(3-dimethylaminopropyl )-N-methylamino] pyridof 2 ,3-d]pyrimidin-7yl)močovinu;

.- 139

Ci líl l'i h t *3 Ó? řrti ta *:>«’ *i.

* í < ». < « *'* « I*. í í -4/

1—[6—(2>6-dichlorfenyl)-2-(4-diethylaminobutylamino)pyrido( 2,3-d]pyrimidln-7-yl ]-3-( 3-morfolin-4-ylpropyl)thiomočovinu a

1-terc¹. butyl-3- {6- (2,6-dichlorfenyl)-2-[N- (3dimethylaminopropýl)-N-methylamino]pyrido[2,3_rd]pyrimidin7-yÍ}močovinu.' /·., i _f ‘ '

,./·^γ. . ’.!·.·>í.«;Ηΐ:- (f.·,j «uwr*'

....... í
37. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce ' P ·%-(;· , j 'ď» . .'·*.&).·⁴ )*.'«· ’l.i '^r’' J ť . -i ' * , A-
38. Sloučenina podle nároku 37, zvolená ze souboru zahrnujícího •4

1- [2-amino-6-(pyridin-2-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidinΐ.. 7-yl]-3-terc.butylmočovinu;

1- [2-amino-6-(pyridin-3-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin7-yl]-3-terc.butylmočovinu a l-[ 2-amino-6-(pyridin-4-yl)pyrido[ 2,3-d,]pyrimidin’ , í.7_-yl]-3-terc.butylmočovinu. c - ;

*
39. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce : 2 <n. -» í

CH₃.neboNH_á)

140
40. Sloučenina podle nároku 39, zvolená ze souboru zahrnujícího

N-[6-(2,6-dichlorfenyl)-2-(3-diethylaminopropylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl-N-ethylguanidin;

N'-[6-(2,6-dichlorfenyl)-2-[3-(diethylamino)propylamino}pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-N,N-dimethylformamidin;

N6-(2,6-dichlorfenyl)-7-[{dimethylamino)methylenamino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-N,N-dimethylformamidin a

N'-[7-(3-terc.butylureido)-6-(2,6-dichlorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]-N,N-dimethylformamidin.
41, Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce
42. Sloučenina podle nároku 41, kterou je l-terc.butyl-3-[[6-(2,6-dichlorfenyl)-2-fenylamino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]močovina.

141

·· • • • ·· ···· • t ·· · · * • < • *·· • * • v · · * · · » ·· · 4 « · * » 4
44. Sloučenina podle nároku 43, zvolená ze souboru zahrnujícího

1-[2-amino-6-(2,3,5,6-tetramethylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-terc.butylmočovinu;

1-[2-amino-6-(2,4,6-trimethylfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-y1]-3-terc.butylmočovinu a l-[2-amino-6-(2,3,6-trichlorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-3-terc.butylmočovinu.
45. Sloučenina podle nároku 1, kterou je [2-amino6-(2,6-dichlorfenyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]amid propan1-sulfonové kyseliny.
46. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 spolu s farmaceuticky vhodným nosičem, ředidlem nebo excipientem pro tuto sloučeninu.
47. Farmaceutický prostředek podle nároku 46, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu, kde B představuje skupinu NR₃R₄.
48. Farmaceutický prostředek podle nároku 47, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu, kde X představuje CH.
49. Farmaceutický prostředek podle nároku 48, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu, kde Ar představuje popřípadě substituovanou fenylskupinu obecného vzorce

- 142

»· • * • • v * • • « • i • • · • • • · · • • ·**« »· · ·· · ···

• · ·*
50. Farmaceutický prostředek podle nároku 49, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu, kde R₂ a R₄ představují atomy vodíku a R_x a R₃nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -C(=0)-R_g nebo -C(=S)-R₈, kde Rg představuje alkylskupinu s l až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -NRgRg.
51. Farmaceutický prostředek podle nároku 47, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu, kde X představuje atom dusíku.
52. Farmaceutický prostředek podle nároku 51, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu, kde Ar představuje popřípadě substituovanou fenylskupinu obecného vzorce

R, \\ '10
53. Farmaceutický prostředek podle nároku 52, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu, kde R₂ a R₄ představují atomy vodíku a Rj a R₃nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -C(=O)-R₈ nebo -C(=s)-R_g, kde R_g \ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu “NRgRg.

·► . .’ · · o
54. Sloučeniny podle nároku 1 pro použití jako léčiva pro léčení proliferativních chorob vaskulárního

- hladkého svalstva, včetně atherosklerosy a postchirurgické restenosy.

143

• · * * ♦ 9 · ».·· 9 9 • • · · 9 9 • · • • * · « • • • • · »· ··· ♦· •
55. Sloučeniny podle nároku 1 pro použití jako léčiva pro inhibici proliferace a migrace buněk.
56. Sloučeniny podle nároku 1 pro použití jako léčiva pro léčení psoriasis.
57. Sloučeniny podle nároku 1 pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy receptoru epidermál- ního růstového faktoru.

i* i

t·
58. Sloučeniny podle nároku 1 pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy Erb-B2 nebo Erb-B3 nebo Erb-B4.
59. Sloučeniny podle nároku 1 pro použití jako léčiva pro inhibici proteinových tyrosin kinas.
60. Sloučeniny podle nároku 1 pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy C-src.

.
61. Sloučeniny podle nároků 1 pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy V-src.
62. Sloučeniny podle nároku 1 pro použití jako léčiva pro inhibici tyrosin kinasy bázického růstového faktoru fibroblastů a/nebo kyselého růstového faktoru fibroblastů.
63. Sloučeniny podle nároku 1 pro použití jako léčiva pro léčení bakteriálních infekcí savců.
64. Sloučeniny podle nároku 1 pro použití jako léčiva pro léčení restenosy u savců.

144 ·· *

**»* b · «· · *
65. Sloučeniny podle nároku 1 pro použití jako léčiva pro léčení restenosy koronárních artérií po balónkové antioplastice.
66. Sloučeniny podle nároku 1 pro použití jako ¹ léčiva pro inhibici stenosy po transplantaci orgánu.

/
67. Sloučeniny podle nároku 1 pro použití jako léčiva pro inhibici stenosy po zavedení roubu by-pass.

f
68. Sloučeniny podle nároku 1 pro použití jako léčiva pro inhibici stenosy po zavedení cévního roubu.

í
69. Sloučeniny podle nároku 1 pro použití jako léčiva pro inhibici restenosy periferních cév po angioplastice.

λ
70. Sloučeniny podle nároku 1 pro použití jako h léčiva pro inhibici tyrosin kinas receptoru růstového faktoru pocházejícího z krevních destiček.