HUT76853A

HUT76853A - 6-aryl pyrido[2,3-d]pyrimidines and naphthyridines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation and pharmaceutical compositions containing the same

Info

Publication number: HUT76853A
Application number: HU9701511A
Authority: HU
Inventors: Clifton John Blankley; Cleo Connolly; Annette Marian Doherty; James Marino Hamby; Robert Lee Panek; Mel Conrad Schroeder; Howard Daniel Hollis Showalter
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1994-11-14
Filing date: 1995-11-13
Publication date: 1997-12-29
Also published as: CZ286160B6; AU4107896A; WO1996015128A3; MX9702245A; BG101326A; NZ296456A; DE69515898T2; FI971953A0; SK60997A3; CZ139097A3; EP0790997A2; CN1169726A; EP0790997B1; NO972198D0; MD1861F2; PL320169A1; FI971953A; IL115970A; PT790997E; WO1996015128A2

Description

A találmány a protein tirozin-kináz (PTK) által médiáit sejtproliferáció gátlására, közelebbről pirido[2,3-d]pirimidinés naftiridinvegyületeknek a sejtproliferáció gátlásában, illetve a protein tirozin-kináz enzimatikus aktivitásának gátlásában történő felhasználására vonatkozik.

Számos betegséget a sejtek szabályozatlan proliierációja és differenciálódása jellemez. Ezek a betegségek rendkívül sok féle sejttípust és betegséget foglalnak magukban, amilyen például a rák, az atherosclerosis és a restenosis. A proliferatív betegségek patomechanizmusában igen lényeges biológiai folyamat a növekedésifaktor-stimuláció, az autofoszforiláció és az intracelluláris protein szubsztrátok foszforilációja.

A normális sejtekben a protein szubsztrátokon lévő tirozincsoportok foszforilációja kritikus funkciót tölt be az intracelluláris növekedésben, jelezve (szignalizálva) a stimulált extracelluláris növekedési faktor receptorok által iniciált reakciósorokat (pathways). Például a növekedési faktoroknak, így a vérlemezke-eredetű növekedési faktornak (Piatelet Derived

Growth Factor; PDGF), a fibroblaszt növekedési faktornak (Fi— broblast Growth Factor; FGF) és az epidermális növekedési faktornak (Epidermal Growth Factor; EGF) a megfelelő extracelluláris receptoraikkal történő asszociációja aktiválja ezeknek a receptoroknak az intracelluláris tirozin-kináz enzim doménjeit, és ily módon katalizálja az intracelluláris szubsztrátok vagy maguknak a'receptoroknak a foszforilációját. A növekedési faktor receptoroknak a ligandkötéssel együtt járó foszforilációja autofoszforiláció néven ismert.

Például az epidermális növekedési faktor (EGF) receptor két legfontosabb ligandja az EGF és a transzformáló növekedési faktor a (Transforming Growth Factor a; TGFa). A receptoroknak az egészséges felnőtt emberekben csak kisebb jelentőségű funkciói vannak, viszont jelentős szerepet játszanak valamennyi rák, különösen a vastagbél- és emlőrák betegségi folyamataiban. Az egymással szoros kapcsolatban álló Erb-B2 és Erb-B3 receptorok elsődleges ligandjai a Heregulin család tagjai. A receptor túlzott expressziója és mutációja egyértelműen bizonyítottan a leglényegesebb kockázati tényező a gyenge prognózisú emlőrák esetében.

A vascularis simaizomsejtek (vascular smooth muscle cells;

VSMC) proliferációja és irányított migrációja lényeges összetevő az olyan folyamatokban, amilyen például a vascularis átalakulás, a restenosis és az atherosclerosis. A vérlemezke-eredetű növekedési faktort a leghatékonyabb endogén VSMC mitogének és kemoattraktánsok egyikeként azonosították. A PDGF-A és -B láncok, valamint a PDGF receptorok fokozott mRNS expresszióját figyelték meg a ballonsérüléses patkány artéria carotisban (nyaki verőérben) [J. Cell. Biol., 111, 2149-2158 (1990)]. Ebben a sérülésmodellben a PDGF infúziója ugyancsak nagy mértékben növeli a belső vastagodást és a VSCM migrációját [J. Clin. Invest. 89,

507-511 (1992)]. Ezen túlmenően a PDGF-neutralizáló antitestek szignifikáns módon csökkentik a ballonsérülést követő belső vastagodást [Science, 253, 1129-1132 (1991) ] .

A savas fibroblaszt növekedési faktor (acidic fibroblast growth factor (aFGF) és a bázikus fibroblaszt növekedési faktor (basic fibroblast growth factor (bFGF) egyaránt számos biológiai hatással rendelkezik, egyebek mellett képes elősegíteni a sejtproliferációt és a sejtek differenciálódását. A PDGF szignál transzdukciós reakciósort blokkoló tirfosztin (tyrphostin) receptor tirozin-kináz inhibitorokról bebizonyították, hogy a ballon-angioplasticás patkánymodellben in vivő gátolják a PDGF stimulált receptor tirozin-kináz foszforilációt [Drug Develop. Rés., 29, 158-166 (1993)]. Annak alátámasztására, hogy a fibroblaszt növekedési faktor (FGF) szerepet játszik a vascularis simaizomsejtek (VSMC) működésében, Lindner és Reidy közvetlen bizonyítékot ismertettek [Lindner and Reidy, Proc. Natl. Acad.

Sci. USA, 88, 3739-3743 (1991)]; az említett szerzők bemutatták, hogy egy, a bFGF-fel szembeni neutralizáló antitestnek a patkány nyaki verőér ballon-angioplasticát megelőző szisztémás injekciója a sérülés után két nappal mérve 80 %-nál nagyobb mértékben gátolta a sérülés által indukált közepes simaizomsejt (SMC) proliferációt. Ez valószínűleg azt jelenti, hogy a károsodott sejtekből felszabaduló bFGF paracrine-szerűen hatva VSCM növekedést indukál. A közelmúltban ugyancsak Lindner és Reidy igazolta azt is, hogy a replikáló vascularis simaizomsejtekben és az endotheliumban a bFGF és az FGFR-1 mRNS fokozottan expresszálódik a ballonsérüléses patkány nyaki verőerek preparátumaiban [Lindner and Reidy, Cir. Rés., 73, 589-595 (1993)]. Az adatok bizonyítékot nyújtanak arra, hogy a sérült artériákban a bFGF és FGFR-1 ligand/receptor rendszere részt vehet a vascularis simaizomsejteknek a neointima-képződéshez vezető tartós proliferatív válaszreakciójában.

Tehát az epidermális növekedési faktor (EGF) , a vérlemezke-eredetű növekedési faktor (EDGF), a fibroblaszt növekedési faktor (FGF) és egyéb növekedési faktorok döntő fontosságú szerepet játszanak a celluláris proliferativ betegségek, például a rák, az atherosclerosis és a restenosis petomechanizmusában. A megfelelő receptoraikkal történő asszociáció során ezek a növekedési faktorok — a DNS-szintézishez és sejtosztódáshoz vezető kezdeti biokémiai folyamatok egyikeként — stimulálják a tirozin-kináz-aktivitást. Ebből az következik, hogy az olyan vegyületek, amelyek gátolják az intracelluláris növekedési faktor szignál transzdukciós reakciósorokat, jól hasznosítható hatóanyagok a celluláris proliferativ betegségek kezelésére. Vizsgálataink során megállapítottuk, hogy bizonyos pirido [2,3-d]pirimidinek és naftiridinek gátolják a protein tirozin-kinázokat, és így felhasználhatók az atherosclerosis, a restenosis és a rák kezelésében és megelőzésében.

Számos pirido[2,3-d]pirimidin- és naftiridinvegyület ismert. Például a 3 534 039. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban diuretikus hatóanyagokként alkalmazható

2.7- diamino-6-aril-pirido [2,3-cí] pirimidin-vegyületeket ismertetnek. A 3 639 401. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban diuretikus hatóanyagokként alkalmazható 6-aril2.7- bisz[(trialkil-szilil)-amino]-pirido[2,3-d]pirimidin-vegyületeket ismertetnek. A 4 271 164. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban antihipertenzív hatóanyagokként felhasználható 7-amino-6-(szubsztituált aril)-pirido[2,3-d]pirimidin-vegyületeket és származékokat írnak le. A 0 537 463 A2.

számú európai szabadalmi bejelentésben herbicidekként hasznosítható szubsztituált pirido[2,3-d]pirimidineket írnak le. A

771 054. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban antibiotikumokként alkalmazható naftiridinvegyületeket ismertetnek. A korábbiakban említett szakirodalmi, illetve szabadalmi dokumentumok egyikében sincs kitanítás a jelen találmány szerinti vegyületekre vonatkozóan, illetve sehol sem történik utalás az ilyen vegyületeknek az atherosclerosis, a restenosis és/vagy a rák kezelésében történő felhasználására.

A jelen találmány olyan, új pirido(2,3-d]pirimidinekként és 1,6 naftiridinekként jellemezhető vegyületekre vonatkozik, amelyek felhasználhatók a protein tirozin-kináz gátlására, és így hatékonyan alkalmazhatók a celluláris proliferatív betegségek, például az atherosclerosis, a restenosis és a rák kezelésében. Közelebbről a találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek

R₂ (I) — amelyek képletében

X jelentése metincsoport vagy nitrogénatom;

B jelentése halogénatom, hidroxicsoport vagy -NR₃R₄ általános képletű csoport;

R_x, R₂, R3 és R₄ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilcso7 port, 2-8 szénatomos alkinilcsoport, Ar' általános képletű csoport, aminocsoport, 1-8 szénatomos alkil-amino-csoport, di(l-8 szénatomos alkil)-amino-csoport; amelyekben az alkil-, alkenii- és alkinilcsoportok adott esetben -NR₅Rg általános képletű csoporttal szubsztituáltak, ahol R5 és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 2-8 szénatomos alkinilcsoport, 3-10 szénatomos

cikloalkilcsoport vagy általános képletű csoport, ahol az előbbi alkil-, alkenii- és alkinilcsoportok adott esetben hidroxicsoporttal vagy egy öt- vagy hattagú karbociklusos vagy a nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatom közül kiválasztott egy vagy két heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoporttal szubsztituáltak, és

Rg, R₁₀, R_X1 és R₁₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, nitro-, trifluor-metil-csoport, adott esetben szubsztituált fenilcsoport, cianoS NH

I I csoport, -COORg, -CORg, “^cr8' C-R₈, -so₂Rg általános képletű csoport, halogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, merkaptocsoport, 1-8 szénatomos alkil-tio-csoport, hidroxicsoport, 1-8 szénatomos alkanoil··· csoport, 1-8 szénatomos alkanoil-oxi-csoport vagy -NR₅Rg általános képletű csoport, vagy

R₉ és R₁₀ együtt, ha a két szubsztituens szomszédos helyzetben van, metilén-dioxi-csoportot képeznek;

n értéke 0, 1, 2 vagy 3;

R₅ és Rg azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak,

3-6 szénatomos és adott esetben egy, a nitrogén-, oxigén- vagy kénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó gyűrűt képeznek;

R₃ és R₂ azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, valamint R₃ és R₄ azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolód(H, CH₃vagyNH₂) nak, “N-C-Rg általános képletű csoportot vagy egy 3-6 szénatomos és adott esetben egy, a nitrogén-, oxigén- vagy kénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó gyűrűt képeznek, valamint

R₃ és R₂ továbbá jelenthet egy, a következők közül kiválasztott

0 S NH _c_d ^{1 1} Λ J- í acilanalógot is: ^8' ”C-OR₈, C-Rg, -C Rg, q vagy . í θ vagy 1 \\_

N (CHj2vagy3 általános képletű csoport, ahol

Rg jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport,

2-8 szénatomos alkenilcsoport, 2-8 szénatomos alkinilcsoport, adott esetben egy oxigén-, nitrogén- vagy kénatomot tartalmazó 3-10 szénatomos cikloalkilcso* · port,

vagy -NR₅R₆ általános képletű csoport, és az R₈ jelentésében szereplő alkil-, alkenil- és alkinilcsoportokat adott esetben -NR₅R₆ általános képletű csoport szubsztituálhatja;

Ar és Ar' egy, a következők közül kiválasztott, adott esetben szubsztituált aromás vagy heteroaromás csoport: fenil-, imidazolil-, pirrolil-, piridil-, pirimidinil-, benzimidazolil-, benzotienil-, benzofuranil-, indolil-, pirazinil-, tiazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, furil-, tienil- és naftilcsoport; ahol az adott esetben jelen lévő szubsztituensek jelentése azonos a fentiekben meghatározott Rg, R₁₀, R_n és R₁₂ szubsztituensek jelentésével — és gyógyszerészetileg elfogadható sav- és bázisaddíciós sóik képezik;

azzal a megkötéssel, hogy ha X jelentése nitrogénatom, és B jelentése -NR3R4 általános képletű csoport, akkor R₃ és R₄ egyikének jelentése hidrogénatomtól eltérő.

Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben Ar jelentése fenilcsoport vagy ^Rio általános képletű szubsztituált fenilcsoport.

Ugyancsak előnyösek azok a vegyületek, amelyekben B jelen10

tése -NR3R4 általános képletű csoport.

További előnyös vegyületek azok, amelyekben

R II / ⁵

-C—N \

p

R]. és R₃ egyikének vagy mindegyikének jelentése 6 vagy \

p altalános képletű csoport, valamint R₂ és R₄ jelentése hidrogénatom.

Még előnyösebbek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

B jelentése -NR3R4 általános képletű csoport,

S

I

Rj_ és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, ~CR₈

I vagy általános képletű csoport, ahol

Rg jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy -NR5R5 általános képletű csoport.

Különösen előnyösek a

általános képletű vegyületek, amelyek képletében

R₂ és R₄ jelentése hidrogénatom,

Rg_ és R₃ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8

S ο ¹ L szénatomos alkilcsoport, ”^8 vagy általános képletű csoport, ahol

Rg jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy -NR₅R₆ általános képletű csoport,

R₅ jelentése hidrogénatom,

Rg jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, valamint

R₉ és R₁₀ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoport.

A vegyületeknek egy további előnyös csoportja a

általános képletekkel írhatók le, amelyekben R_lr R₂, Rg és R₁₀jelentése a fentiekben meghatározott.

Szintén előnyösek a

általános képletű vegyületek. Ugyancsak előnyösek a » « ·· · · • ·

általános képletű vegyületek, különösen azok, amelyekben R₅ és R₆ azzal nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy ciklusos csoportot, például morfolino-, piperazino-, 4-alkil-piperazino-csoportot stb. képeznek.

Előnyösek továbbá az olyan

általános képletű vegyületek, amelyek kepleteben

R₂ és R₄ jelentése hidrogénatom,

Rx és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, csoport, ahol

Rg, Rg és R₁₀ jelentése a

S 0

I I

C^-8 vagy ^8 általános képletű fentiekben meghatározott.

Ugyancsak előnyösek a • c ··· · ·* « · · · · · * * · **·*· ·· · •·♦ * ·· *«

A legelőnyösebb találmány szerinti vegyületek közé tartoznak a következők:

1-terc-butil-3-{7-(3-terc-butil-ureido)-6-(2, 6-diklór-fenil)-piridő[2,3-d]pirimidin-2-il}-karbamid;

1-{2-amino-6-(2,6-diklór-feni1)-piridő[2,3-d)pirimidin-7-il[-3-tere-butil-karbamid;

1-terc-butil-3-{7-(3-terc-butil-ureido)-6-o-tolil-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il}-karbamid;

1-{2-amino-6-o-toli1-piridő[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-terc-butil-karbamid;

1-{2-amino-6-(2,6-dimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-terc-butil-karbamid;

N- {2-(acetil-amino)-6-(2,6-diklór-fenil)-pirido[2,3-d] pirimidin-7-il}-acetamid;

N -butil-2,7-diamino-6-fenil-pirido [2,3-d] pinmidin;

2.7- diamino-3-o-tolil-l,6-naftiridin;

2.7- diamino-3-(2-klór-fenil)-1,6-naftiridin;

N², W⁷-dimetil-2,7-diamino-6-fenil-pirido[2,3-d]pirimidin;

··« « ··

7-amino-6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[3-(dietil-amino)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin;

l-terc-butil-3-{6-(2, 6-diklór-fenil)-2-{[3-(dietil-amino)-propil]-amino}-pirido[2,3-d] pirimidin-7-i1}-karbamid; 1-{2-amino-6-(2,6-diklórfenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-etil-karbamid;

1-{2-amino-6-(2,6-diklór-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-(3-morfolino-propil)-tiokarbamid;

1-{2-amino-6-(2,6-diklór-fenil)-pirido[2,3-d)pirimidin-7-il}-2-oxo-imidazolidin;

Ν'-{7-(3-terc-butil-ureido)-6-(2,6-diklór-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2-i1}-N,N-dimetil-formamidin;

Ν'-{6-(2,6-diklór-fenil)-7-{[(dimetil-amino)-metilén]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il}-N, N-dimetil-formamidin;

1-tere-butil-3-{2-{[3-(dietil-amino)-propil]-amino}-6-(2,6-dimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamid;

1-tere-butil-3-{6-(2, 6-diklór-fenil)-2-{[4-(dietil-amino)-butil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamid;

1-{2-amino-6-(2,3-diklór-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-terc-butil-karbamid;

l-{2-amino-6-(3-metoxi-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-terc-butil-karbamid;

1-{2-amino-6-(2,3-dimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-terc-butil-karbamid;

1-tere-butil-3-{6-(2, 6-diklór-fenil)-2-{[3-(4-meti1-1-piperazinil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamid;

• · «·· »· · * * • ··«· * » «

- 15 W’-{6-(2, 6-diklór-fenil)-2-{[3-(dietil-amino)-propil]-amino}-pirido [2,3-d]pirimidin-7-il}-W, W-dimetil-formamidin;

1-{2-amino-6- (2,3,6-triklór-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin

7-il}-3-tere-butil-karbamid;

1-[2-amino-6-(2-metoxi-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-tere-buti1-karbamid;

l-terc-butil-3-{6-(2, 6-diklór-fenil)-2-[{[(3-(dimetil-amino)-propil]-metil}-amino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-karbamid;

1-{2-amino-6-(3-piridinil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-terc-butil-karbamid;

l-{6-(2, 6-diklór-fenil)-2-{[3-(4-metil-l-piperazinil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-fenil-karbamid;

1-{2-amino-6-(2,3,5,6-tetrametil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-terc-butil-karbamid;

1-{2-amino-6-(2-bróm-6-klór-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-terc-butil-karbamid;

1-{2-amino-6-(4-piridil)-pirido[2,3-d)pirimidin-7-il}-3- tere-butil-karbamid;

1-{2—amino—6—(3,5-dimetil-fenil)-pirido[2,3-d)pirimidin-7-il}-3-terc-butil-karbamid;

1-{2-amino-6-(2-bróm-6-klór-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin

-7-il}-3-terc-butil-karbamid;

l-{6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[4-(dietil-amino)-butil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-etil-karbamid;

N- {2-amino-6-(2,6-diklór-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-propánszulfonsav-amid;

·»«· · ···

1-{2-amino-6-(2,6-difluor-fenil)-píridő[2,3-d]pirimidiri-7-il)-3-terc-butil-karbamid;

1-tere-buti1-3-(6-(2,6-dibróm-fenil)-2-{[3-(dietil-amino) -propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamid;

1-tere-butil-3-{6-(2, 6-diklór-fenil)-2-{[3-(dimetil-amino)-2,2-dimetil-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamid;

1-terc-butil-3-(6-(2, 6-diklór-fenil}-2-{[3-(2-metil-l-piperidil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamid;

1-{2-amino-6-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-tere-butil-karbamid;

1-(1-adamantil)-3-(6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[3-(4-metil-1-piperazinil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamid;

1-ciklohexi1-3-(6-(2, 6-diklór-fenil)-2-{[3-(4-metil-1-piperazinil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d] pirimidin-7-il}-karbamid;

l-(6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[3-(4-metil-l-piperazinil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-(3-metoxi-fenil)-karbamid;

1-tere-buti1-3-(6-(2, 6-diklór-fenil)-2-{[4-(4-metil-1-piperazinil)-butil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamid;

l-terc-butii-3-{6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[3-(4-metil-1-piperazinil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-tiokarbamid;

« · »» ··· · ·· « · · · · · • · · ··· · ·· • ** ·· » · « ·-» · ·· ·-»

1-terc-butil-3-{2-{[3-(4-meti1-1-piperazinil)-propil]-amino}-6-(2,3,5,6-tetrametil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamid;

l-allil-3-{6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[3-(4-metil-1-piperazinil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamid;

2,7-diamino-6- (2,6-di klór-fenil) -TV⁷- (5, 6-dihidro-477-1,3-oxazin-2-il) -N²'- [3- (4-metil-l-piperazinil) -propil] -pirido[2,3-cí]pirimidin; és

1,l-dietil-3-{6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[3-(4-metil-1-piperazinil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamid.

Még előnyösebb vegyületek a

(H, CH₃vagyNH₂) általános képletű amidinek, különösen azok, amelyekben R₈ jelentése -NR₅R₆ általános képletű csoport.

Az (I) általános képletű vegyületek egy másik előnyös csoportjába azok a vegyületek tartoznak, amelyekben Ar jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoporttól eltérő. Az ilyen típusú vegyületek jellegzetes példái közé tartoznak a • · · · ···· · · «·· · * «·· • · t, · ** »«·«· ·· · ·

^R2 általános képletű piridinszármazékok.

A találmány magában foglalja az olyan gyógyszerkészítményeket is, amelyek egy gyógyszerészetileg elfogadható hodrozó, hígító vagy vivőanyag mellett egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak.

A találmány szerinti vegyületek specifikus affinitást mutatnak az EGF, FGF, PDGF, V-src és C-src tirozin-kináz domének egy vagy több szubsztráthelye iránt. A találmány szerinti vegyületek hatékonyan gátolják a receptor EGF és PDGF autofoszforilációját, valamint gátolják a vascularis simaizomsejtek proliferációját és migrációját.

Protein-kináz inhibitorokként a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók emlősökben a proliferatív rendellenességek, köztük a leukémia, a rák, a psoriasis, az atherosclerosissal társult vascularis simaizom-proliferáció, valamint a műtét utáni vascularis stenosis és restenosis szabályozására.

A jelen találmánynak egy további tárgya a találmány szerinti vegyületeknek egy vascularis simaizom-proliferáció által okozott betegségekben szenvedő alany kezelésére történő alkalmazására vonatkozik. Ennek során a vascularis sejtproliferációt és/vagy -migrációt oly módon gátoljuk, hogy az ilyen kezelést igénylő alanynak hatásos mennyiségben beadunk egy (I) általános ···· ··· «· ·«· • · 9 ♦ ·· · ·· ···«· · * « · «·* « «· »·

- 19 képletű vegyületet.

A jelen találmány a fentieken kívül magában foglalja az (I) általános képletű vegyületek, valamint az ezek szintézise során alkalmazható köztitermékek előállítási eljárásait is.

A találmány szerinti vegyületek szolvatálatlan, valamint szolvatált, például hidratált formákban létezhetnek. A szolvatált formák, köztük a hidratált formák a szolvatálatlan formákkal ekvivalensek, így ezek mindegyike a találmány oltalmi körébe tartozik.

Az (I) általános képletű vegyületekben az 1-8 szénatomos alkilcsoport kifejezés egy 1-8 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogéncsoportra vonatkozik, amilyenek például a következők: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, 2,2-dimetil-propil-, hexil-, heptil-, oktilcsoport stb. Előnyösek az 1-6 szénatomos alkilcsoportok.

A halogénatom kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot foglalja magában.

A 2-8 szénatomos alkenilcsoport kifejezés egy 2-8 szénatomot és egy kettős kötést tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogéncsoportra vonatkozik, amilyenek például a következők: vinil-, 3-butenil-, 2-vinil-butil-, 3-oktenil-csoport stb. A 2-8 szénatomos alkinilcsoportok jellegzetes példái közé tartoznak a következők: propinil-, 2-butinil-, 3-pentinil-csoport stb. Előnyösek a 2-6 szénatomos alkenilcsoportok.

A 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport kifejezés ciklusos ·♦ ···* ·· • · · · · · · * · * ··· · ·« » ···· 9 9 9 »Λ9 9 99 »·

- 20 vagy biciklusos szénhidrogéncsoportokat, például ciklopropil-, ciklobutil·-, ciklohexil-, ciklopentil-, adamantil-, biciklo[3.2.1]oktil-, biciklo[2.2.1]heptil-csoportot stb., valamint heterociklusos csoportokat, például piperazinil-, tetrahidropiranil-, pirrolidinilcsoportot stb. jelent.

Az 1-8 szénatomos alkoxicsoport kifejezés olyan, a fentiekben említett alkilcsoportokra vonatkozik, amelyek egy oxigénatomon keresztül kapcsolódnak a molekula további részéhez. Az alkoxicsoportok közé tartozik —- egyebek mellett — például a metoxi-, etoxi-, izopropoxi-, terc-butoxi-, oktil-oxi-csoport stb.

Az 1-8 szénatomos alkanoilcsoport kifejezés jellegzetes példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutirilcsoport stb. Az 1-8 szénatomos alkanoil-oxi-csoport kifejezés jellegzetes példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: acetoxi-, terc-butanoil-oxi-, valerilcsoport stb.

Az alkil-, alkenil- és alkinilcsoportokat -NR₅R₆ általános képletű és öt- vagy hattagú karbociklusos vagy a nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül kiválasztott egy vagy két heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoportok szubsztituálhatják. Az ilyen gyűrűk is szubsztituáltak lehetnek, például egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoport szubsztituálhatja a ciklusos csoportokat. Az előbbi szubsztitüensek példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: dimetil-amino-metil-, 4-(dietil-amino)-3-butenil-, 5-(N-etil-N-metil-amino)-3-pentinil-, morfolino-butil-, 4-(4-metil-l-piperazinil)-butil-, 4-tetrahid* ♦ ··· · ·· ···« · · · ropiridil-butil-, (2-metil-tetrahidropirido)-metil-, 3-(l-imidazolidinil)-propil-, 4-(3-tetrahidrotiazolil)-butil-, benzil-,

3-klór-benzil-csoport stb.

Az Ar és Ar' jelölés adott esetben szubsztituált aromás és heteroaromás csoportokra vonatkozik, amilyenek — egyebek mellett — például a következők: fenil-, 3-klór-fenil-,

2.6- dibróm-fenil-, piridil-, 3-metil-piridil-, benzotienil-,

2.4.6- tribróm-fenil-, 4-etil-benzotienil-, furil-, 3,4-dietil-furil-, naftil-, 4,7-diklór-naftil-csoport stb.

Az Ar és Ar' szubsztituensek előnyös példái közé tartoznak az adott esetben halogénatommal, alkil-, alkoxi-, merkapto-, alkil-tio-, hidroxi-, alkanoil-, ciano-, nitrocsoporttal, -COORg általános képletű csoporttal, trifluor-metil-, alkanoil—oxi—, aminocsoporttal és/vagy -NR₅R₆ általános képletű csoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált fenilcsoportok. Még előnyösebbek a kétszeresen szubsztituált fenilcsoportok, amelyek közül különösen előnyösek a 2,6-diszubsztituált fenilcsoportok. Az Ar és Ar' szubsztituensek további előnyös példái közé tartoznak a piridilcsoportok, például a 2-pridil- és a 4-piridil-csoport.

Az Ar és Ar' szubsztituensek jellegzetes példái közé tartoznak a szubsztituált fenilcsoportok, amilyenek — egyebek mellett — például a következők: 2-amino-fenil-, 3-klór-4-metoxi-fenil-, 2,6-dietil-fenil-, 3-fluor-2-hexil-fenil-, 3-hidroxi-fenil-, 3,4-dimetoxi-fenil-, 2,6-diklór-fenil-, 2-klór-6-metil-fenil-, 2,4,6-triklór-fenil-, 2,6-dimetoxi-fenil-, 2,6-dihidroxi-fenil-, 2,6-dibróm-fenil-, 2,6-dinitro-fenil-, 2,6- 22 • 4 *« * ·· · · ·

-bisz(trifluor-metil)-fenil-, 2,6-dimetil-fenil-, 2,3,6-trimetil-fenil-, 2,6-dibróm-4-metil-fenil-csoport stb.

Az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddiciós sók és/vagy bázisokkal alkotott, gyógyszerészeti szempontból elfogadható sók kialakítására. Valamennyi ilyen forma a találmány oltalmi körébe tartozik.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddiciós sói magukban foglalják azokat a sókat, amelyek szervetlen savakból, így például hidrogén-kloridból, salétromsavból, foszforsavból, kénsavból, hidrogén-bromidból, hidrogén-jodidból, foszforossavból stb. származnak, valamint azokat a sókat, amelyek szerves savakkal, így például alifás mono- és dikarbonsavakkal, fenilcsoporttal helyettesített alkánsavakkal, hidroxi-alkánsavakkal, alkándisavakkal, aromás karbonsavakkal, alifás és aromás szulfonsavakkal stb.

képezhetők. Az ilyen sók közé tartoznak például a szulfátok, piroszulfátok, hidrogén-szulfátok, szulfitok, hidrogén-szulfitok, nitrátok, foszfátok, monohidrogén-foszfátok, dihidrogén-foszfátok, metafoszfátok, pirofoszfátok, kloridok, bromidok, jodidok, acetátok, propionátok, kaprilátok, izobutirátok, oxalátok, malonátok, szukcinátok, szuberátok, szebacátok, fumarátok, maleátok, fenil-glikolátok, benzoátok, klór-benzoátok, metil-benzoátok, dinitro-benzoátok, ftalátok, benzolszulfonátok, toluolszulfonátok, fenil-acetátok, cifrátok, laktátok, maleátok, tartarátok, metánszulfonátok és az ezekhez hasonló anionokat tartalmazó sók. Hasonlóképpen figyelemre méltóak az amino23 *··1 *· > · · · «·· · ·« « * · « ·» ·» savak sói, amilyen például az arginátok stb., továbbá az uronsavak sói, például a glükonátok és a galakturonátok [lásd például: Berge, S. M. et al., Pharmaceutical Salts, Journal of

Pharmaceutical Science, 66, 1-19 (1977)].

Az említett bázikus vegyületek savaddíciós sóit úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázis formájában lévő vegyületet a kívánt sav megfelelő mennyiségével szokásos módon érintkeztetjuk. A szabad bázis formát úgy nyerhetjük vissza (regenerálhatjuk) a megfelelő savaddíciós sóból, hogy a sót egy bázissal reagáltatjuk, majd a szabad bázist hagyományos módon elkülönítjük. Noha a szabad bázis formák bizonyos fizikai tulajdonságaikat tekintve, például a poláros oldószerekben való oldékonyságuk vonatkozásában különböznek a savaddíciós sóiktól, azonban a találmány szerinti célkitűzések szempontjából a savaddíciós sók egyenértékűek a szabad bázisokkal.

A bázis hozzáadásával képződő, gyógyszerészeti szempontból elfogadható sókat fémekkel vagy aminokkal, így alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekkel, illetve szerves aminokkal alakíthatjuk ki. A kationként alkalmazott fémek példái közé tartoznak a nátrium, a kálium, a magnézium, a kalcium és az ezekhez hasonló fémek. Az alkalmas aminok példái közé tartozik — egyebek mellett — az W^N'-dibenzil-etilén-diamin, a klór-prokain, a kólán, a dietanol-amin, az etiléndiamin, az N-metil-glükamin, valamint a prokain [lásd például: Berge, S. M. et al., Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Science, 66, 1-19 (1977) ] .

Az említett savas vegyületek bázis hozzáadásával képezett • · *· »··· «· « tf tf i · ft · « «4· · • ···· · · « ·· *· sóit úgy állítjuk elő, hogy a szabad sav formájában lévő vegyületet a kívánt bázis megfelelő mennyiségével szokásos módon érintkeztetjük. A szabad savas formát úgy nyerhetjük vissza (regenerálhatjuk) a megfelelő, bázis hozzáadásával képezett sóból, hogy a sót egy savval reagáltatjuk, majd a szabad savat hagyományos módon elkülönítjük. Noha a szabad savas formák bizonyos fizikai tulajdonságaikat tekintve, például a poláros oldószerekben való oldékonyságuk vonatkozásában különböznek a bázisok hozzáadásával képezett sóiktól, azonban a találmány szerinti célkitűzések szempontjából a bázisok hozzáadásával képezett sók egyenértékűek a szabad savakkal.

A jelen leírásban elsősorban az előnyös találmány szerinti megoldásokat ismertetjük, amelyek mellett természetesen számos más megoldás is lehetséges. Nincs szándékunkban felsorolni a találmány valamennyi lehetséges formáját és részmegoldását, illetve kiterjesztését. Nyilvánvaló, hogy a jelen leírásban alkalmazott kifejezések és meghatározások inkább csak leíró, nem pedig korlátozó jellegűek, amelyekben számos, a találmány lényegétől el nem térő változtatás hajtható végre.

Az (I) általános képletű vegyületeket az I-VII. reakcióvázlatokon bemutatott szintéziseknek megfelelően állíthatjuk elő. Annak ellenére, hogy a reakcióvázlatok gyakran konkrét szerkezeteket tartalmaznak, a reaktív funkciós csoportoknak a szerves kémia jól ismert módszereivel végzett megfelelő védésével, illetve a védőcsoportok hasonló eltávolításával az eljárások széles körben alkalmazhatók az (I) általános képletű vegyületek analógjainak előállítására. Például a nemkívánt mellékre25 • · ·· ·»·· ·· • · J · 4 · · · • · · ··· · ·· • ··* · · · » «·» · ·· ·· akciók megelőzése érdekében szükség van arra, hogy a molekula egyéb helyein lévő hidroxicsoportokat kémiai reakciók útján éterekké vagy észterekké alakítsuk. A szabad hidroxicsoportok visszaállításához a hidroxi-védőcsoportok egyszerűen eltávolíthatók. Hasonló módon képezhetünk megfelelő származékokat az amino- és a karboxicsoportokból is annak érdekében, hogy elkerüljük a nemkívánt mellékreakciókat. Jellegzetes védőcsoportokat, valamint ezek kapcsolására, illetve lehasítására szolgáló eljárásokat ismertetnek — egyebek mellett — például a következő szakkönyvekben: Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York (2nd Ed, 1991);

valamint McOmie, Protective Groups in Organic Synthesis,

Planum Press, New York (1973).

Az I. reakcióvázlat az l-terc-butil-3-{7-(3-terc-butil-ureido)-6-aril-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il}-karbamidoknak és az 1-{2-amino-6-aril-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-terc-butil-karbamidoknak a 3 534 039. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással előállítható 2,7-diamino-6-aril-pirido[2,3-d]pirimidin kulcsintermedierekből kiinduló egyik jellegzetes előállítási eljárását mutatja be. A reakciót például úgy hajthatjuk végre, hogy a 2,7-diamino-6-aril-pirido[2,3-d]pirimidin vegyületeket egy acilezőszer, például egy alkil-izocianát, -izotiocianát, -karbamoil-klorid,

-karbamoil-bromid, -szulfamoil-klorid, -klór-formiát, illetve más aktivált savszármazékok, például szimmetrikus anhidridek, vegyes anhidridek stb. egy ekvivalensével reagáltatjuk. A reakciót elvégezhetjük például tiszta izocianátban, vagy egy alkal• « ···· ·· • « »·· ···· ·· • · « ·♦ más, nemreaktív oldószerben, például N, N-dimetil-formamidban, dioxánban stb. és egy bázis, előnyösen nátrium-hidrid jelenlétében. A kiindulási anyagot, azaz egy 2,7-diamino-6-aril-pirido[2,3-d]pirimidint a fentieknek megfelelően az acilező reagens kétszeres vagy még nagyobb feleslegével is reagáltathatjuk, és ebben az esetben egy 1-terc-butil-3-{7-(3-terc-butil-ureido)-6-aril-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il}-karbamidot állíthatunk elő.

Az acilezési reakció körülbelül 1-3 órás reakcióidő mellett és körülbelül 20 °C és körülbelül 80 °C közötti hőmérséklet-tartományban lényegében teljesen lezajlik. A terméket szokásos módszerekkel, például a szilárd anyagok kiszűrésével, illetve a reakció-oldószer lepárlással történő eltávolításával egyszerűen izolálhatjuk. Kívánt esetben a terméket hagyományos módszerek, például szerves oldószerekből, így etil-acetátból, metilén-dikloridból, hexánból stb. történő kristályosítás, illetve szilárd hordozókon, például szilikagélen végzett kromatográfia alkalmazásával tisztíthatjuk. A találmány szerinti vegyületek általában szilárd anyagok, amelyek könnyen kristályosíthatok.

A II. reakcióvázlat egy 2,7-diamino-6-aril-pirido [2,3-d]pirimidin jellegzetes acilezését mutatja be, amelynek során melegítés közben kétszeres vagy még nagyobb ecetsavanhidridfelesleget alkalmazva a diacilezett terméket állítjuk elő, amilyen például egy N-{2-(acetil-amino)-6-aril-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-acetamid. Általánosabb megfogalmazásban, az ilyen típusú diacilezett vegyületeket ezzel a módszerrel úgy állíthatjuk elő, hogy kiindulási vegyületként a megfelelő 2,7-diami·· ··»· ·<• · · · « ··· · ··

- 27 no-6-aril-pirido [2, 3-d]pirimidin vegyületeket alkalmazzuk, és ezeket a vegyületeket acilezőszerek, például savanhidridek, vegyes anhidridek, illetve aktivált savszármazékok, például savkloridok és szulfonil-kloridok feleslegével reagáltatjuk. A reakciót általában körülbelül 20 °C és 200 °C közötti hőmérséklet-tartományban hajtjuk végre. A reakció során képződő savas melléktermékek megkötése érdekében előnyös lehet szerves vagy szervetlen bázisok, például trietil-amin vagy nátrium-hidroxid alkalmazása. A diacilezett termék a fentieknek megfelelően egyszerűen izolálható és tisztítható például kromatográfia vagy kristályosítás alkalmazásával.

A III. reakcióvázlat egy 6-aril-2,7-diamino-W -alkil-pirido[2,3-d]pirimidin többlépéses előállítását mutatja be. Az eljárás kiindulási anyaga egy, a 3 534 039. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti eljárással előállítható 2,7-diamino-6-aril-pirido[2,3-d]pirimidin. A kiindulási anyagot refluxálás közben vizes ásványi savval reagáltatjuk, és így a 2-amino-6-aril-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ol hidrolízisterméket nyerjük. A 2-amino-6-aril-pirido[2,3-d]pirimidin-7-olt a Vilsmeier-Haack-reakció körülményei között szulfinil-kloriddal reagáltatva az Ν'-{7-klór-6-aril-pirido[2,3-d] pirimidin-2-il}-N, N-dimetil-formamidin klór-formamidin-terméket állítunk elő.

Ezt a reaktív intermediert közvetlenül nukleofil reagensekkel, például aminokkal reagáltathatjuk, és így például egy N -alkil-6-aril-2,7-diamino-pirido[2,3-d]pirimidint nyerünk. Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy a formamidin funkciós csoportot alkohol!zissel eltávolítjuk, amelynek eredményeként a megfelelő

7-klór-származékok, azaz egy 2-amino-7-klór-6-aril-pirido[2,3-d]pirimidint állítunk elő. A 7-klór-intermediert nukleofil reagensekkel, például alkil-aminokkal reagáltathatjuk, amelynek eredményeként a megfelelő W-alkil-6-aril-2, 7-diamrno-pirido[2,3-d]pirimidint állíthatjuk elő.

A IV. reakcióvázlat egy 3-aril-2,7-diamino-l,6-naftiridin előállítását ismerteti, illetve bemutatja az ilyen vegyületek előállításának általános eljárását. A 6-bróm-2,4-diamino-5-ciano-piridin [J. Amer. Chem. Soc., 80, 2838-2840 (1958)] hidrogenolízise a 2,4-diamino-5-ciano-piridin intermediert eredményezi. A ciano-piridin-vegyületnek az ezt követő, például vizes hangyasavban Raney-nikkel-katalizátor alkalmazásával végrehajtott hidrogénezése a sokoldalúan hasznosítható 2,4-diamino-5-formil-piridin köztitermékhez vezet. Az aldehidet ezt követően a IV. reakcióvázlatnak megfelelően egy aril-acetonitrillel kondenzálva egy 3-aril-2,7-diamino-l,6-naftiridint állítunk elő. A kondenzációs reakciót egy alkoxidbázis, például nátrium-etanolát vagy nátrium-(2-etoxi-etanolát) jelenlétében hajthatjuk végre. Az alkoxidbázist in situ állíthatjuk elő, például oly módon, hogy etanolhoz vagy 2-etoxi-etanolhoz fémnátriumot vagy nátrium-hidridet adunk. A IV. reakcióvázlat általános metodikát ismertet a találmány szerinti 3-aril-2,7-diamino-l,6-naftiridinek előállítására.

Az V. reakcióvázlat egy 6-aril-2,7-diamino-pirido[2,3-d]pirimidinnek (3 534 039. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) egy alkil-aminnal, magas hőmérsékleten bombában végzett közvetlen dialkilezését mutatja be, amelynek eredményeként egy N²,N⁷-dialkil-6-aril-2,7-diamino-pirido[2,3-d]pirimidint állítunk elő. A reakciót bombában, általában önmagukban a tiszta aminreagensek alkalmazásával, például 150 °C és 300 ’C közötti hőmérséklet-tartományban hajtjuk végre.

A VI .· reakcióvázlat az olyan (I) általános képletű vegyületek szintézisét mutatja be, amelyek képletében R₃ egy amino-alkil-csoportot, például egy (dietil-amino)-propil-csoportot jelent. Egy 6-aril-2,7-diamino-pirido[2,3-d]pirimidint általában bombában és egy sav, például amido-kénsav jelenlétében közvetlenül egy amin nukleofillel reagáltatunk, és így egy aminoalkil-szubsztituált találmány szerinti vegyületet állítunk elő.

Kívánt esetben a vegyületet szokásos módszerekkel tovább acilezhetjük. A vegyületeket szokásos módszerek, például kristályosítás és kromatográfia alkalmazásával egyszerűen izolálhatjuk.

A VII. reakcióvázlat az olyan (I) általános képletű vegyületek szintézisét mutatja be, amelyek képletében R₃ és R₄ azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy ciklusos csoportot képeznek. Az említett nitrogénatomon kívül a gyűrű további heteroatomot, például nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot is tartalmazhat. A VII. reakcióvázlat értelmében egy diamino-pirido[2,3-d] pirimidin-t egy (halogén-etil)-izocianáttal reagáltatunk, és így egy imidazolidinont állítunk elő. A reakciót általában szerves oldószerben, például N, JV-dimetil-formamidban, valamint szokásos bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót körülbelül 30 °C hőmérsékleten végezve az átalakulás jellegzetesen körülbelül 8-16 óra közötti idő• ·· ··· · · · ····· · · · · ··· · ·· · ·

tartamban teljessé válik. A terméket szokásos módszerekkel könnyen izolálhatjuk és tisztíthatjuk.

A fenti reakció segítségével olyan (I) általános képletű vegyületeket is előállíthatunk, amelyek képletében R]^ vagy R₃ (°)o~

V^· _MMM_ CH ) egy ^z/l- ^{2 va}^ ³ általános képletű acilanalógot jelent .

Ezt a reakciót a Vlla. reakcióvázlat mutatja be. A terméket szokásos módszerek, például kromatográfia, frakcionált kristályosítás stb. alkalmazásával izolálhatjuk.

A találmány szerinti vegyületek egy másik csoportját amidinszármazékok, azaz olyan (I) általános képletű vegyületek képezik, amelyekben R₃ és R₂ azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, valamint R₃ és R₄ azzal a nitrogénatommal, amely(H, CH₃vagyNH₂) hez kapcsolódnak, ~N=C-R₈ általános képletű csoportot alkotnak.

A VIII. reakcióvázlat a pirido[2,3-d]pirimidinek jellegzetes amidinszármazékainak szintézisét mutatja be. Ezeket a vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy amino-pirido[2,3-d]pirimidint egy amid vagy egy ciklusos amid dimetil-acetáljával, illetve az N-metil-pirrolidon dimetil-acetáljával reagáltatunk. A reakciót jellegzetesen úgy hajtjuk végre, hogy egy amino-pirido[2,3-d]pirimidint egy kölcsönösen megfelelő oldószerben, például N, N-dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, tetrahidrofuránban stb. összekeverünk egy acetál ekvimoláris mennyi31 ··· * · · · · • · · ··· · · · ····· « - · · ··· · ·· · · ségével vagy feleslegével. A reakciót körülbelül 5 °C és körülbelül 50 ’C közötti hőmérséklet-tartományban végezve, az átalakulás általában körülbelül 3-6 óra közötti időtartam alatt teljessé válik. A terméket szokásos módszerek alkalmazásával egyszerűen izolálhatjuk, és kívánt esetben szokásos eljárásokkal, például kromatográfiával és/vagy kristályosítással stb. tisztíthatjuk.

A találmány magában foglalja az olyan amino-pirido[2,3-d]pirimidineket is, amelyekben az aminocsoportot egy Ar' arilcsoport, például adott esetben szubsztituált fenilcsoport, piridil-, tiazolil-, pirimidinilcsoport stb. szubsztituálja. Előnyösek az olyan

Ar ’ általános képletű vegyületek, amelyek képletében Ar, Ar' és B jelentése a fentiekben meghatározott. Az ilyen vegyületeket sokféle módszerrel előállíthatjuk, például a IX. és X reakcióvázlat szerinti eljárások alkalmazásával.

A IX. reakcióvázlat értelmében egy — például a 2-es helyzetben — alkil-tio-, alkil-szulfinil- vagy alkil-szulfonilcsoporttal szubsztituált pirido[2,3-d]pirimidint egy aril-aminnal (például egy Ar'-NH₂ általános képletű aril-aminnal) reagáltatva az alkil-tio-, alkil-szulfinil- vagy alkil-szulfonil-szubsztituenst helyettesítjük, és így a megfelelő (aril-ami• · *

- 32 no) -pirido [2, 3-d]pirimidint állítjuk elő. A helyettesítési reakciót általában egy szerves oldószerben, például N, N-dimetil-formamidban, szokásosan körülbelül 20 °C és körülbelül 80 °C közötti hőmérséklet-tartományban hajtjuk végre. A reakció körülbelül 3 óra és körülbelül 8 óra közötti reakcióidő mellett teljessé válik. A terméket egyszerűen izolálhatjuk, például oly módon, hogy a reakciókeverékhez vizet adunk, majd az így nyert keverékből a terméket egy oldószerrel, például metilén-dikloriddal stb. kiextraháljuk.

A X. reakcióvázlat az (aril-amino)-pirido[2,3-d]pirimidineknek egy alkalmasan szubsztituált pirimidinből, például 4amino-5-ciano-2-klór-pirimidinből kiinduló szintézisét mutatja be. A halogénatomot egy Ar'-NH₂ általános képletű aril-aminnal helyettesítjük, amelynek eredményeként a megfelelő olyan 2-(aril-amino)-pirimidint nyerjük, amely az 5-ös helyzetében egy cianocsoportot tartalmaz. A cianocsoportot ezt követően Raney-nikkel jelenlétében vizes hangyasavval reagáltatva formilcsoporttá alakítjuk át, és az így nyert 4-amino-2-(aril-amino)-5-formil-pirimidint a IV. reakcióvázlatnak megfelelő módon egy aril-acetonitrillel, például fenil-acetonitrillel, (2-piridil)-acetonitrillel stb. reagáltatjuk, amelynek eredményeként a találmány szerinti, megfelelő (aril-amino-pirido[2,3-d]pirimidint nyerjük.

• ·

- 33 I. REAKCIÓVÁZLAT

Η

• · • · · ·

III. REAKCIÓVÁZLAT

alkil ··· · · ··· • ·· ··· · · · ····· ·· · · •·· · ·· · ·

- 35 ·· · ·

···· ··

• ·· • · · · · · ·· ··· · · · ···· · · · · • · · · · · ·· ·· · · • · • · · · · · · • · · ··· · ·· • · · · · · · · ··· · ·· ··

X

- 38 VII. REAKCIÓVÁZLAT

va«

Χ

VIII. REAKCIÓVÁZLAT (folytatás)

) 1, 2 vagy 3 ··· · * « · · • » · ·»· » ·· • •«I»· ·· · 4 ·»·> · ·« ♦ ·

- 41 ·* ··»·

IX. REAKCIÓVÁZLAT

NH₄OH

EtOH ♦

MeS

N NH,

CO_zEt

LAH/THF

-►

MeS

N NH,

CH₂OH

ΜηΟ,/CHCl^

CHO

NaH/DMF

ArCH,CN

MeS

NH,

Ar

X. REAKCIÓVÁZLAT

·»

«·«· *>·♦ f » ·· » * ·· » · ··

Az (I) általános képletű vegyületek a protein tirozin-kinázok fontos inhibitorai, és így celluláris antiproliferatív hatóanyagokként komoly terápiás jelentőséggel rendelkeznek a proliferatív rendellenességek kezelésében. A találmány szerinti vegyületek a következőkben felsoroltak egy vagy több tagjának hatásos inhibitorai: protein-kinázok, PDGF, EGF, V-src és C-src. A találmány szerinti vegyületekfelhasználhatók az atherosclerosis, a restenosis és a rák kezelésére. A vegyületekkel kezelendő tumorok specifikus példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: kis sejtű tüdőkarcinóma [An. Rév.

Respir. Dis ., 142, 554-556 (1990)]; humán emlőrák [Cancer Research,

52, 4773-4778 (1992)]; a következő szakirodalmi helyen ismertetett típusú alacsony fokú humán hólyagkarcinómák: Cancer Research, 52, 1457-1462 (1992); humán colorectalis rák [J. Clin.

Invest., 91, 53-60 (1993); valamint J. Surg. Rés., 54, 293-294 (1993)]. A találmány szerinti vegyületek antibiotikumokként baktériumokkal szemben, például Streptococcus pneumoniae ellen is felhasználhatók. Például a 9. és a 18. példa szerinti vegyület a standard in vitro vizsgálatokban történő értékelés során Gram-pozitív baktériumtörzsekkel szemben aktívnak bizonyult. A találmány szerinti vegyületek ezeken kívül herbicidekként is felhasználhatjuk a nemkívánatos növények tág körével szemben, például a széles levelű gyomnövények és füvek ellen.

A találmány szerinti vegyületek formálását és beadását a legkülönfélébb orális és parenteralis dózisformákban, egyebek mellett például transdermalis és rectalis úton végezhetjük el. Az ezen a területen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy az alábbi dózisformákban hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyület vagy az (I) általános képletű vegyületnek egy megfelelő, gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja lehet jelen.

A jelen találmánynak egy további tárgyát az olyan gyógyszerkészítmények képezik, amelyek egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval, hígítóval vagy vivőanyaggal· együtt egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállításához alkalmazott, gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyagok szilárd vagy folyadék halmazállapotúak lehetnek. A szilárd formájú készítmények közé tartoznak — egyebek mellett — például a porok, a tabletták, a pirulák, a kapszulák, az ostyák, a kúpok, valamint a diszpergálható granulátumok. A szilárd hordozóanyag egy vagy több olyan anyagból állhat, amely egyúttal hígítószerként, ízesítőanyagként, kötőanyagként, a tabletta szétesését elősegítő szerként vagy kapszulázóanyagként is funkcionálhat.

A porokban a hordozóanyag egy finoman eloszlatott szilárd anyag, például talkum vagy keményítő, amely a finoman eloszlatott hatóanyaggal alkot keveréket.

A tablettákban a hatóanyag egy olyan hordozóanyaggal van összekeverve, amely hordozóanyag rendelkezik azokkal a kötőtulajdonságokkal, amelyek a kívánt forma és méret kialakításához szükségesek.

A találmány szerinti készítmények a hatóanyagot előnyösen körülbelül 5 tömeg% és körülbelül 70 tömeg% közötti mennyiségben tartalmazzák. Az alkalmas hordozóanyagok között megemlíthe• · · · · · tők például a következők: magnézium-karbonát, magnézium-sztearát, talkum, cukor, laktóz, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragakant, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, alacsony olvadáspontú viasz, kakaóvaj és más, ezekhez hasonló anyagok. Az egyik előnyös orális készítményformát a kapszulák alkotják, amelyek magukban foglalják a hatóanyagnak egy kapszulázóanyaggal mint hordozóval készült formáját is. Az ennek megfelelő kapszulában a hatóanyag önmagában vagy más hordozóanyagokkal együtt a kapszulázóanyaggal (hordozóanyaggal) van körülvéve. Hasonlóképpen ebbe a körbe tartoznak az ostyák és a gyógycukorkák is. A tablettákat, porokat, kapszulákat, pirulákat, ostyákat és gyógycukorkákat orális beadásra alkalmas szilárd dózisformákként használhatjuk fel.

A kúpok előállításához először megolvasztunk egy alacsony olvadáspontú viaszt, például zsírsavgliceridek keverékét vagy kakaóvajat, majd a hatóanyagot keverés közben ebben az olvadékban a teljes homogenitás eléréséig diszpergáljuk. Ezt követően a homogén olbadékkeveréket szokásos méretű formákba öntjük, majd hagyjuk lehűlni és ezáltal megszilárdulni.

A folyadék formájú készítmények magukban foglalják az oldatokat, szuszpenziókat és emulziókat, például a vizes vagy vizes propilénglikolos oldatokat. A parenterális injekciók céljára szolgáló folyékony készítményeket vizes polietilénglikol-oldatban, izotóniás vizes nátrium-klorid-oldatban, 5-tömeg%-os vizes glükózoldatban stb. történő oldással formálhatjuk.

Az orális beadás céljaira szolgáló vizes oldatokat úgy állíthatjuk elő, hogy a finoman eloszlatott hatóanyagot vízben • ·· · · · · ** ····· · · · · ··· · ·· ··

- 46 oldjuk, majd kívánság szerint alkalmas színezőanyagokat, ízesítőanyagokat, stabilizálószereket és sűrítőszereket adunk az oldathoz .

Az orális beadás céljaira szolgáló vizes szuszpenziókat úgy állíthatjuk elő, hogy a finoman eloszlatott hatóanyagot vízben szuszpendáljuk valamely szuszpendálószer, azaz olyan viszkózus anyag jelenlétében, amilyenek például a természetes vagy szintetikus gumik, gyanták, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz és más, jól ismert szuszpendálószerek.

Ugyancsak ebbe a körbe tartoznak azok a szilárd formájú készítmények is, amelyek röviddel a felhasználás előtt alakítunk át orális beadásra alkalmas folyadékformájú készítményekké. Az ilyen kompozíciók a hatóanyag mellett színezőanyagokat, ízesítőszereket, stabilizátorokat, puffereket, mesterséges és természetes édesítőszereket, diszpergálószereket, sűrítőanyagokat, szolubilizálószereket stb. is tartalmazhatnak. A késleltetett, illetve elnyújtott hatású dózisformák előállításához viaszokat, polimereket stb. is felhasználhatunk. A hatóanyag hoszszú időn keresztüli egyenletes eloszlásának biztosításához ozmotikus pumpákat is felhasználhatunk.

A gyógyászati készítmények előnyösen egységdózis formájában vannak. Ebben a formában a készítmény a hatóanyag megfelelő mennyiségeit tartalmazó egységdózisokra van osztva. Az egységdózis forma lehet egy olyan csomagolt készítmény, amely a készítmény diszkrét mennyiségeit tartalmazza, például csomagolt tabletták, kapszulák és fiolákban vagy ampullákban lévő porok formájában. Az egységdózis forma lehet önmagában egy kapszula, • · · · · · · · ·· ·· · · · · · · • · · · · · · · · ····· «· · · ··· · ·· ·· tabletta, ostya vagy gyógycukorka, illetve ezeknek egy megfelelő darabszámú mennyiségét tartalmazó csomagolt forma.

Egy (I) általános képletű vegyület terápiásán hatásos mennyisége naponként általában körülbelül 1 mg/testtömeg-kg és körülbelül 100 mg/testtömeg-kg közötti értékű. Felnőttek esetén a jellegzetes napi dózis körülbelül 50 mg és körülbelül 800 mg közötti értékű. Az egységdózis formában lévő hatóanyag-mennyiség az adott alkalmazásnak és a hatóanyag erősségének megfelelően változtatható. Az egységdózisok körülbelül 0,1 mg és körülbelül 500,0 mg, előnyösen körülbelül 0,5 mg és körülbelül

100 mg közötti mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot. A találmány szerinti készítmények kívánt esetben más, kompetíbilis terápiás hatóanyagokat is tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyülettel végzett kezelésre szoruló alanynak naponként körülbelül 1 mg és körülbelül 500 mg közötti értékű dózist adunk be; ezt a dózist beadhatjuk egyszerre, illetve egy 24 órás periódus alatt több részletben.

A találmány szerinti vegyületeket standard vizsgálatokban értékeltük, és az így nyert adatok alapján határoztuk meg a tirozin-kináz gátlását. Az egyik ilyen vizsgálatot a következők szerint hajtottuk végre.

Az epidermális növekedési faktor receptor tirozin-kináz tisztitása

A humán epidermális növekedési faktor receptor tirozin-kinázt az alábbi módszerrel epidermális növekedési faktor receptort túlexpresszáló, A431 humán epidermoid carcinoma sejtekből • · · • · · ·

- 48 izoláltuk. A sejteket forgó hengerekben és olyan, 50 % Dulbecco's Modified Eagle és 50 % HAM F-12 (Gibco) tápközegben tenyésztettük, amely 10 % magzati borjúszérumot tartalmazott.

q

Kétszeres mennyisegű pufferben hozzávetőleg 10 sejtet lizáltunk; az alkalmazott puffer a következőket tartalmazta: 20 mM

2-[4-(2-hidroxi-etil)-1-piperazinil]-etánszulfonsav (HEPES) (pH 7,4), 5 mM etilénglikol-bisz(2-amino-etil)-éter-N,N,N' raecetsav, 1 % Triton X-100, 10 1 glicerin, 0,1 mM nátrium-ortovanadát, 5 mM nátrium-fluorid, 4 mM pirofoszfát, 4 mM benzamid, 1 mM ditiotreit, 80 pg/ml aprotinin, 40 gg/ml leupeptin és 1 mM fenil-metánszulfonil-fluorid. Tíz percen keresztül

000 χ g érték mellett végzett centrifugálás után a felülúszót 2 órán keresztül 4 °C hőmérsékleten 10 ml olyan búzacsíra agglutinin Sepharose-zal ekvilibráltuk, amelyet előzetesen ekvilibrációs pufferrel ekvilibráltunk (az ekvilibrációs puffer a következőket tartalmazta: 50 mM HEPES, 10 % glicerin, 0,1 %

Triton X-100 és 150 mM nátrium-klorid, pH 7,5). A szennyező proteineket az ekvilibrációs pufferrel készített 1 M nátrium-klorid-oldattal lemostuk a gyantáról, ezt követően az enzimet az ekvilibrációs pufferrel készített 0,5 M N-acetil-l-D-glükózamin-oldattal, majd 1 mM karbamidoldattal eluáltuk.

Az IC₅₀ értékek meghatározása

Az IC₅₀ értékek meghatározása érdekében végzett enzimvizsgálatokat 0,1 ml össztérfogatban hajtottuk végre; ez a mennyiség a következőket tartalmazta: 25 mM HEPES (pH 7,4), 5 mM magnézium- klorid, 2 mM mangán(II)-klorid, 50 μΜ nátrium-vanadát,

- 49 5-10 ng epidermális növekedési faktor receptor tirozin-kináz, 200 μΜ szubsztrát peptid {például Ac-Lys-His-Lys-Lys-Leu-Ala-Glu-Gly-Ser-Ala-Tyr⁴⁷²-Glu-Glu-Val-NH₂; [Wahl, Μ. I., Nishibe, S._z Kim, J. W., Kim, H., Rhee, S. G., Carpenter, G., J. Biol. Chem., 265, 3944-3948 (1990)]}, 1 μθϊ [³²P]ATP-t tartalmazó 10 μΜ ATP. Az inkubálást 10 percen keresztül szobahőmérsékleten végeztük. A reakciót 2 ml 75 mM foszforsav hozzáadásával leállítottuk, majd a peptid megkötése érdekében a keveréket 2,5 cmes foszfocellulóz szűrőn juttattuk keresztül. A szűrőt 75 mM foszforsavval ötször mostuk, majd 5 ml szcintillációs folyadékkal (Ready gél Beckman) együtt egy ampullába helyeztük.

PDGF és FGF receptor tirozin-kináz vizsgálatok

Az egér PDGF-β és humán FGF-1 (flg) receptor tirozin-kinázok számára szolgáló teljes hosszúságú cDNS-eket J. Escobedo bocsátotta rendelkezésünkre; a cDNS-ek előállítása a következő szakirodalmi helyen ismertetetteknek megfelelően történt: J.

Biol. Chem., 262, 1482-1487 (1991). Ezenkívül PCR primereket konstruáltunk az intracelluláris tirozin-kináz domént kódoló

DNS fragmentumának amplifikálásához. A fragmentumot beolvasztottuk egy baculovirus vektorba, AcMNPV DNS-sel ko-transzfektáltuk, majd a rekombináns vírust izoláltuk. A protein túlzott expressziója érdekében a vírussal SF9 rovarsejteket fertőztünk meg, majd a sejtlizátumot használtuk fel a vizsgálathoz. A vizsgálatot 96-lyukú lemezeken (100 μΐ/inkubácip/lyuk) hajtőt32 tűk végre, amelynek során a körülményeket a γ P-ATP-bol szár32 mazó P-nek a glutamát-tirozin kopolimer szubsztratba történő • ·

- 50 • * ·*·· · · • · · · · ««♦ · *♦ ····· ·· · · ··· · ·· · · beépülésének mérése szempontjából optimalizáltuk. Az egyes lyukakba bemértünk 82,5 μΐ inkubációs puffért [az inkubációs puffer a következőket tartalmazta: 25 mM HEPES (pH 7,0), 150 mM nátrium-klorid, 0,1 1 Triton X-100, 0,2 mM PMSF, 0,2 mM nátrium-ortovanadát, 10 mM mangán(II)-klorid és 750 μg/ml poli- (4:1)-glutamát-tirozin], 2,5 μΐ inhibitort, majd a reakció iniciálásához 5 μΐ enzimlizátumot (7,5 μ^/πιΐ FGF-TK vagy 6,0 μg/μl PDGF-TK). Ezt követően 25 °C hőmérsékleten 10 perces in32 kubálást végeztünk, majd az egyes lyukakhoz 10 μΐ γ P-ATP-t (0,4 μθί + 50 μΜ ΑΤΡ), és a mintákat 25 °C hőmérsékleten további 10 percen keresztül inkubáltuk. A reakciót 20 mM nátrium-pirofoszfátot tartalmazó 30 %-os triklór-ecetsav 100 μΐ-ének hozzáadásával állítottuk le és az anyagot üvegszálas filterhálókra (Wallac) precipitáltuk. A filtereket 100 mM nátrium-pirofoszfátot tartalmazó 15 %-os triklór-ecetsavval háromszor mostuk, majd a filtereken visszamaradt radioaktivitást egy Wallac 1250 Betaplate leolvasóval mértük. A nemspecifikus aktivitást úgy határoztuk meg, hogy a mintákat csak pufferrel (enzim nélkül) inkubáltuk, és ezt követően mértük a filtereken visszamaradt radioaktivitást. A specifikus aktivitást a teljes aktivitás (enzim + puffer) és a nemspecifikus aktivitás különbségeként határoztuk meg. Egy vegyületnek a specifikus aktivitás 50 %-os gátlásához szükséges koncentrációját (IC50) a gátlási görbe alapján határoztuk meg.

V-src és C-src kináz vizsgálatok

A V-src vagy C-src kinázt baculovirussal fertőzött rovar• · ···

- 51 sejt-lizátumokból tisztítottuk, amelynek során egy, az N-terminális 2-17 aminosavak ellen irányuló antipeptid monoklonális antitestet használtunk. A 0,65 pm-es latexgyöngyökhöz kovalensen kötött antitestet hozzáadtuk a rovarsejtlizáló puffer szuszpenziójához, amelya következő összetevőket tartalmazta: 150 mM nátrium-klorid, 50 mM Tris (pH 7,5), 1 mM DTT, 1 % NP40, 2 mM EGTA, 1 mM nátrium-vanadát, 1 mM PMSF, 1 pg/ml leupeptin, 1 pg/ml pepstatin és 1 pg/ml aprotinin. A C-src vagy V-src proteint tartalmazó rovarsejt-lizátumot ezekkel a gyöngyökkel forgatás közben 3-4 órán keresztül 4 °C hőmérsékleten inkubáltuk. A lizátum inkubálásának végén a gyöngyöket háromszor lemostuk a lízispufferben, 10 % glicerint tartalmazó lízispufferben szuszpendáltuk, majd lefagyasztottuk. A latexgyöngyöket felolvasztottuk, majd a vizsgálati pufferben [40 mM Tris (pH

7,5), 5 mM magnézium-klorid] háromszor lemostuk, majd ugyanebben a pufferben szuszpendáltuk. Egy 0,65 pm polivinilidén membrán fenekű Millipore 96-lyukú lemezre bemértük a reakciókomponenseket: 10 μΐ V-src vagy C-src gyöngy, 10 μΐ 2,5 mg/ml poli GluTyr szubsztrát, 0,2 pCi jelzett ³²P-ATP-t tartalmazó 5 μΜ ATP, az inhibitorokat tartalmazó 5 μΐ dimetil-szulfoxid vagy egy kontrolloldószer, valamint a 125 μΐ-es végtérfogathoz szükséges mennyiségű puffer. A reakciót az ATP szobahőmérsékleten történő hozzáadásával indítottuk meg, majd úgy állítottuk le, hogy 10 perccel később 5 perc alatt jégen 125 μΐ 30 %-os triklór-ecetsavat (0,1 M nátrium-pirofoszfát) adtunk a reakcióhoz.

A lemezt ezt követően szűrtük, majd a lyukakat kétszer 250 μΐ %-os triklór-ecetsavval (0,1 M nátrium-pirofoszfát) mostuk.

***♦ ·

A szűrőket kilyukasztottuk, majd a kivágott mintákat folyadékszcintillációs számlálóval mértük. Az adatok alapján megvizsgáltuk az inhibitoraktivitást, amelynek során összehasonlítást végeztünk egy ismert inhibitorral, például az erbstatinnal. Az eljárás részletesebb leírása például a következő szakirodalmi helyen található: J. Med. Chem., 37, 598-609 (1994).

Sej ttenyésztés

Patkány aorta simaizomsejteket (rat aorta smooth muscle cells, RASMC) izoláltunk a patkányok mellkasi aortájából, majd a sejteket Ross módszerének [Ross, J. Cell. Biol., 30, 172-186 (1971)] megfelelően tenyésztettük. A sejteket olyan Dulbecco's

Modified Eagle tápközegben (DMEM, Gibco) növesztettük, amely 10 % magzati borjúszérumot (FBS, Hyclone, Logan, Utah, Amerikai Egyesült Államok), 1 % glutamint (Gibco) és 1 % penicillin/streptomicint (Gibco) tartalmazott. A sejteket a hegy és völgy növekedési tulajdonságuk és az SMC μ-aktin (Sigma) számára specifikus monoklonális antitesttel végzett fluoreszcens festés alapján simaizomsejtekként azonosítottuk. Az RASMC-t valamennyi kísérletben az 5. és 20. passzázs között alkalmaztuk.

A vivőanyag állandósága és a vegyület oldódásának biztosítása érdekében előállítottuk a tesztvegyületek dimetil-szulfoxidos oldatait. A megfelelő dimetil-szulfoxid kontrollokat a tesztvegyületekkei egyidejűleg értékeltük.

A [ H]-timidin beépülésének vizsgálata

A 10 % FBS-t tartalmazó DMEM-ben lévő RASMC-t 24-lyukú le¥»» ♦ ·

- 53 mezre vittük (30 000 sejt/lyuk). Négy nap elteltével a sejtek konfluenssé váltak. Ezt követően további két napon keresztül

0,2 % FBS-t tartalmazó DMEM/F12 médiumban (Gibco) végeztünk inkubálást. A DNS-szintézist úgy indítottuk meg, hogy a sejteket 0,5 ml/lyuk szérum-szubsztituált médiumban [DMEM/F12 + 1 %

CPSR-2 (Sigma)] 22 órán keresztül PDGF-BB-vel, bFGF-fel vagy

FBS-sel, valamint a tesztvegyülettel inkubáltuk. 18 óra elteltével 0,25 ^tCi/lyuk [ H]-timidint adtunk a lyukakhoz. Négy órával később a radioaktív médium eltávolításával leállítottuk az inkubálást, a sejteket kétszer 1 ml hideg, foszfát-pufterelt nátrium-klorid-oldattal, majd kétszer 5 %-os hideg triklór-ecetsavval mostuk. A savban nem oldódó frakciót 0,75 ml 0,25 M nátrium-hidroxid-oldatban lizáltuk, majd folyadékszcintillációs számlálóval meghatároztuk a radioaktivitást. Az ICsq értékeket grafikus úton határoztuk meg.

PDGF receptor autofoszforiláció

Patkány aorta simaizomsejteket (RASMC) 100 mm-es Petri-csészékben konfluenssé válásig növesztettünk. A tenyésztőközeget eltávolítottuk és szérummentes médiummal helyettesítettük, majd a sejteket további 24 órán keresztül 37 °C hőmérsékleten inkubáltuk. Ezt követően közvetlenül a médiumhoz hozzáadtuk a tesztvegyületeket, majd a sejteket újabb 2 órán keresztül inkubáltuk. Két óra elteltével a PDGF receptor stimulált autofoszforilációja érdekében 37 °C hőmérsékleten 5 perc alatt 30 ng/ml végkoncentrációban PDGF-BB-t adtunk a sejtekhez. A növekedési faktor kezelés után a médiumot eltávolítottuk, a sejteket hi• ·

- 54 deg, foszfát-pufferelt nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd 1 ml lizálópufferrel [50 mM HEPES (pH 7,5), 150 mM nátrium-klorid, 10 % glicerin, 1 % Triton X-100, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 50 mM nátrium-fluorid, 1 mM nátrium-ortovanadát, 30 mM p-nitro-fenil-foszfát, 10 mM nátrium-pirofoszfát, 1 mM benzil-szulfonil-fluorid, 10 pg/ml aprotinin, valamint 10 pg/ml leupeptin] azonnal lizáltuk. A lizátumokat 10 percen keresztül 10 000 χ g értékkel centrifugáltuk. A felülúszókat 2 órán keresztül 10 μΐ nyúl anti-humán PDGF típusú AB receptor antitesttel (1:1000) inkubáltuk. Az inkubálás után folyamatos keverés közben 2 óra alatt protein-A-Sepharose gyöngyöket adtunk hozzá, majd a gyöngyökhöz kötött immunkomplexeket négyszer 1 ml lízismosó pufferrel mostuk. Az immunkomplexeket 30 μΐ Laemmli-minta pufferben szolubilizáltuk, majd 4-20 % SDS poli(akril-amid) gélekben elektroforetizáltuk. Az elektroforézis után az elkülönített proteineket nitro-cellulózra vittük át, majd anti-foszfotirozin 125 antiszérummal immunblottoltuk. A [ I]-protein-A-val végzett inkubálás után a tirozin foszforilezett proteinek mennyiségeit foszforleképzéses (phosphorimage) analízissel detektáltuk. A proteinsávok mennyiségi meghatározásait denzitometriás úton hajtottuk végre. Az IC50 értékeket a denzitometriás adatokból számítottuk.

Az alábbi I. és II. táblázat a reprezentatív találmány szerinti vegyületeknek az előbbi vizsgálatokban nyert biológiai adatait mutatja be.

«··· ·«

- 55 • · · « » « • «4·* · • r» » »« » 4 »4

I. TÁBLÁZAT

A protein tirozin-kináz gátlása [IC₅₀ (μΜ) vagy gátlás (%) 50 μΜ-nál]

Példa	PDGF	FGF	EGF	V-src	C-src
1	21.2	2.99		(-2.4%)	0.21
2	10.2	1.60	(52.3%)	(27.4%)	19.5
3	1.25	0.140	1.17	(46.8%)	0.22
4	(31.9%)	(21.5%)	(36.65%)	(3.1%)	(33.6%)
5	0.466	1.40	0.928	(23.3%)	0.407
6	0.34	0.397	0.457	(39.8%)	0.11
7	(33.5%)	17.9	(25.15%)	(7.6%)	2.3
9	25.1	10.56			18.3
13	(18.2%)	30.3		(21.2%)	(15.9%)
16	10.72	9.21	7.08	(10.3%)	1.38
17	27.0	4.50	7.22	(5.3%)	2.76
18	21.3	1.19	18.2	(21.4%)	0.514
19	(47.7%)	16.93	(26.1%)	(5.2%)	(52.8%)
20	46.1	2.38		(51.7%)	0.748
21	0.66	0.0824	6.97	(49.4%)	0.073
22	1.3	0.128	(90.4%)	(46.9%)	0.077
23	4.51	0.291	(104.8%)	(10.2%)	0.613
24	11.38	7.29	(58.3%)	(15.6%)	0.214
25	6.04	11.82	(57.55%)	(0.0%)	0.207
26	1.08	0.116			0.0395
28	0.676	0.075			0.117
30	1.78	0.264			(46.8%)
32	0.415	0.0739			5.0
34	0.349	0.0552			0.011
35	2.08	(97.9%)
36	22.88	0.523			0.184
37	0.263	0.0401			(106.5%)
38	0.360	0.047			0.019
39	1.98	0.125			0.021
40	0.697	0.0574
41	0.793	0.139			0.086
42	0.624	0.108			0.032
43	0.405	0.091			0.011
44	1.55	0.196			0.023
45	1.85	0.198			0.04
47	6.17	0.637			0.161
48	5.32	0.613			0.26
49	0.420	0.0535			0.024
50	2.60	0.305
51	0.573	0.084			0.10
52	0.468	0.051			0.032
53	7.08	0.693			0.153
54	0.231	0.0954
58	19.0	3.46			(109.8%)
59	0.838	0.072			0.085

• · ·

- 56 I. TÁBLÁZAT (folytatás)

A protein tirozin-kináz gátlása

[IC₅₀ (μΜ) vagy gátlás (¾)	50 μΜ-nál]
Példa	PDGF	FGF	EGF	V-src	C-src
60	35.9	13.0			1.57
61	45.6	7.85			0.764
63	7.01	0.543			1.78
64	(13.0%)	(23.8%)			(0.0%)
65	(29.6%)	17.0			(95.0%)
66	5.19	1.28			3.42
67	12.05	1.39			1.56
69	15.55	1.96			4.66
70	31.35	2.59			0.929
78	32.9	4.01			3.99
79	17.78	8.09	(60.93%)
80	(22.9%)	10.2
81				(-20.3%)	(67.5%)
82	4.67	3.71			(77.6%)
83	42.5	1.98		(-9.8%)	(53.6%)
84	2.26	0.162			3.82
85	7.63	0.129			4.46
86	2.96	0.114			1.41
87	1.88	0.118			(92.7%)
88	0.711	0.148	(34.4%)		0.213
89	0.857	0.111			0.036
90	8.01	11.46	22.75	(16.8%)	1.63
92	(33.1%)	2.01		(-10.1%)	(44.5%)
93	6.05	0.343			4.17
94	(11.5%)	17.6
95	41.6	0.605			(0.0%)
96	27.4	3.84
97	1.73	0.34			(28.9%)
98	(34.3%)	1.80			(0.5%)
99	(15.5%)	0.708			(17.1%)
100	(22.3%)	(27.1%)		(6.0%,	(46.6%)
101	4.48	11.22			19.3
102	(44.4%)	3.11		(-8.2%)	(0.8%)
103	19.6	0.300			36.4
104	36.7	5.32
105	0.618	0.181			0.214
106	4.8	0.361			0.236
107	(20.5%)	(37.2%)		(1.4%,	(37.0%,
108	13.7	4.48			5.66
109	(23.6%)	(10.3%)
110	11.5	12.8			(27.5%)
111	23.3	(47.7%)		(-26.4%)	(15.7%)
112	1.26	0.128			0.077
113	1.09	0.077			0.078
114	23.9	19.2

• · ·

I. TÁBLÁZAT (folytatás)

A protein tirozin-kináz gátlása [IC50 (μΜ) vagy gátlás (%) 50 μΜ-nál]

Példa	PDGF	FGF	EGF	V-src	C-src
115	2.63	1.24			0.024
116	0.804	0.335			0.098
117	2.79	0.135			(100%)
118	1.92	0.126
119	62.4	7.71
120	3.84	3.27			42.7
121	(21.8%)	0.142
122	1.46	0.171
123	0.26	0.045			0.029
124	0.253	0.059			0.026

II. TÁBLÁZAT
	Celluláris vizsgálatok	(IC₅₀ = μΜ)
Példa	“ A PDGF által stimulált receptor-autofoszforiláció gátlása (IC₅₀ = μΜ)	A növekedési faktor által stimulált [³H]-timidin-felvétel gátlása (IC₅₀ ' μΜ)
3	0.97	2.7 (PDGF), 0.9 (FGF)
124	0.245	0.55 (PDGF), 0.93 (FGF)
51	0.365
123	0.296 <	0.30 (PDGF), 0.32 (FGF)
52	0.241	0.45 (PDGF), 0.40 (FGF)
69	6.46
113	1.1
89	1.63
59	1.19
67	9.42
115	5.13
66	5.29
116	0.91
28	1.38
114	15.86
112	1.08
22	3.73
21	1.8
6	0.35
90		>10 (PDGF), 20.0 (FGF)

• · · · · · • · ·

- 58 A találmány szerinti vegyületek különösen jól alkalmazhatók az elzáródott artériák ballon-angioplasztikáját követő restenosis kezelésére. Restenosis az elmeszesedett erek angioplasztikáján átesett egyedek körülbelül 40 %-ában fordul elő. A restenosis jelenti a szívbetegek ilyen jellegű kezelésével kapcsolatos legsúlyosabb problémát. A találmány szerinti vegyületek igen jó aktivitást mutattak az alábbiakban ismertetett standard tesztekben végzett értékelés során.

A patkány nyaki artériák ballon-angioplasztikája

Hím Sprague-Dawley patkányokat (350-450 g) két kezelési csoportba osztottunk: a patkányok egyik csoportját (n = 10) hatóanyaggal kezeltük (100 mg/kg PO, BID), míg a másik csoport (n = 10) csak vivőanyagot kapott (2 ml/kg PO, BID). A műtét előtt valamennyi állatot 2 napon keresztül előkezeltük, majd a hatóanyaggal végzett kezelést a műtét után is folytattuk, egészen az állatok leöléséig.

A patkány nyaki artériákban a következő protokoll szerint idéztük elő a ballon-sérülést. A patkányokat Telazollal (0,1 ml/100 g IM) anesztetizáltuk, majd egy, a nyak mellső középvonalán végzett metszéssel feltártuk a nyaki artériát. A nyaki artériát a belső és külső nyaki artériák kettéágazásánál izoláltuk. A külső nyaki artériába egy 2F embolectomiás katétert illesztettünk, majd a katétert bevezettük egészen az aortaívig.

A ballont felfújtuk, majd a ballont visszahúztuk a belépőnyílásig és leeresztettük. Ezt az eljárást további két alkalommal megismételtük. Ezt követően az embolectomiás katétert eltávolí• · «·· ·· · · · • ·· ··· · · · ··«·· ·· · · ··· · ·· · · tottuk, és a külső nyaki artériát elkötöttük oly módon, hogy a belső nyaki artérián keresztül történő áramlás sértetlen maradt. A műtéti metszéseket lezártuk, majd az állatokat hagytuk az anesztéziából magukhoz térni, ezt követően pedig visszahelyeztük a patkányokat a ketreceikbe.

Az állatokat a műtét után különböző időpontokban szén-dioxid-belélegeztetéssel fájdalommentesen leöltük. A nyaki artériát pefúzióval fixáltuk, majd előkészítettük a hisztológiai vizsgálathoz. A sérülés méretének morfológiai meghatározását úgy végeztük, hogy megmértük a nyaki artéria intima területét;

a sérülés méretét az egyes állatok átlagainak arányaként fejeztük ki. Minden egyes állat esetén 16 metszetet preparáltunk annak érdekében, hogy a nyaki artéria hossza mentén egyenletesen reprezentáljuk a sérülés méretét. A vérerek keresztmetszeti területeinek mennyiségi meghatározásához egy képanalízis programot (Princeton Gamma Tech, Princeton, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok) alkalmaztunk.

Az alábbi példák a találmány szerinti intermedierek és végtermékek előállítási eljárásait mutatják be. A példák a találmány oltalmi körét, illetve terjedelmét nem korlátozzák. Az oldószerek keverékeinek összetételét térfogatarányban adjuk meg.

• ·

- 60 1. példa

2,7-Diamino-6-(2,6-diklór-fenil)-píridő[2,3-d]pirimidin (A 3 534 039. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti eljárás)

0,14 g fémnátriumból és 60 ml 2-etoxi-etanolból előállított nátrium-2-etoxi-etanolát-oldathoz hozzáadtunk 2,07 g 2,4-diamino-5-formil-piridint és 2,79 g (2,6-diklór-fenil)-acetonitrilt. A keveréket 4 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd iehűtöttük, és az oldhatatlan terméket dietil-éterrel mosva a 2,7-diamino-6-(2,6-diklór-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidint nyertük.

Olvadáspont: 325-332 °C (MS).

2. példa

1-terc-Butil-3-{7-(3-terc-butil-ureido)-6-(2,6-diklór-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamid

Az előbbi példában nyert 2,7-diamino-6-(2,6-diklór-fenil)-pirido [2,3-d]pirimidin 45 ml N, ΔΓ-dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához részletekben hozzáadtunk 0,48 g 50 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót. A keveréket egy órán keresztül kevertettük, majd hozzáadtunk 1,0 g terc-butil-izocianátot, ezt követően pedig a keveréket 16 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük. A kis mennyiségű oldhatatlan anyag eltávolítása érdekében a reakciókeveréket szűrtük, majd a szűrletet meghígítottuk 500 ml vízzel. Az oldhatatlan terméket kiszűrtük, vízzel, majd dietil-éterrel mostuk, ezt követően pedig a szűrőn hagyva levegőn szárítottuk. A terméket szilikagé• ·

- 61 len kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként

0-1:100-99 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Etanolból végzett átkristályosítás után 0,7 g menynyiségben nyertük az l-terc-butil-3-{7-(3-terc-butil-ureido)-6-(2, 6-diklór-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamidot.

Olvadáspont: 200 °C (bomlik).

Elementáranalízis C23H22CI2N7O2 . 0,1 H₂O összegképletre: számított (%) : C 54,57; H 5,42; N 19,37; H₂O 0,36; talált (¾): C 54,05; H 5,43; N 19,08; H₂O 0,37.

3. példa

1-{2-Amino-6-(2,6-diklór-fenil)-pirido[2,3-d)pirimidin-7-il}-3-terc-butil-karbamid

Folytatva a 2. példa szerinti elúciót, etanolból végzett kristályosítás után 1,5 g mennyiségben nyertük az 1-{2-amino-6-(2, 6-diklór-fenil)-pirido[2,3-d)pirimidin-7-il}-3-terc-butil-karbamidot.

Olvadáspont: 335 °C.

Elementáranalí zis CigH^gC^NgO . 0,5 H₂O összegképletre: számított (%): C 52,18; H 4,62; N 20,28; H₂O 2,17; talált (%): C 51,90; H 4,56; N 20,01; H₂O 2,39.

4. példa

1-terc-Butil-3-{7-(3-tere-butil-ureido)-6-o-tolil-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il}-karbamid

Az 1. példa szerinti eljárással előállított 2,7-diamino-6-o-tolil-pirido[2,3-d]pirimidin 0,5 grammját 10 ml N, W-dimetil• ·

-formamidban szuszpendáltuk, majd a szuszpenzióhoz hozzáadtunk 0,16 g 60 tömeg?5-os nátrium-hidridet, és a keveréket 1,5 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük. A szuszpenzióhoz hozzáadtunk 0,49 ml terc-butil-izocianátot, majd a reakciókeveréket egy éjszakán át környezeti hőmérsékleten kevertettük.

Ezt követően az oldhatatlan sók eltávolítása érdekében a reakciókeveréket szűrtük és a szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékot meghígítottuk vízzel, az oldhatatlan nyers terméket kiszűrtük, vákuum alatt szárítottuk, majd 3:2:5 térfogatarányú hexán/etil-acetát/metilén-diklorid oldószerelegyből kristályosítva a címvegyületet nyertük.

Olvadáspont: 209-212 °C (bomlik).

Elementáranalízis 024Η₃₁Ν₇0₂ . 0,3 H₂O összegképletre:

számított ('4): C 63, 36; H 7,00; N 21,55;

talált (¾): C 63,37; H 6,92; N 21,16.

5. példa

1- {2-Amino-6-o-tolil-pirido [2,3-djpirimidin-7-il}-3- terc-butil-karbamid

A címvegyületet 2,7-diamino-6-o-tolil-pirido[2,3-d]pirimidinből kiindulva a 2. példa szerinti eljárással állítottuk elő, és így az 1-{2-amino-6-o-tolil-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-terc-butil-karbamidot nyertük.

Olvadáspont: 285-290 °C (bomlik); MS (Cl).

• · · ·

6. példa

1-{2-Amino-6-(2,6-dimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-terc-butil-karbamid

A címvegyületet 2, 7-diamino-6-(2,6-dimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidinből kiindulva a 2. példa szerinti eljárással állítottuk elő. Ennek eredményeként az 1-(2-amino-6-(2,6-dimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-terc-butil-karbamidot nyertük.

Olvadáspont: 203-205 °C (bomlik).

CIMS (1 %-os metanol ammónia) 365 (M + 1, 50), 366 (M + 2,

10), 84 (100).

7. példa

N-{2- (Acetil-amino) - 6-(2,6-diklór-fenil) -pirido [2, 3-d] pirimidin-7-il}-acetamid

Az 1. példa szerinti 2,7-diamino-6-(2,6-diklór-fenil)-pirido [2,3-d]pirimidin 10 grammját 100 ml ecetsavanhidriddel 2 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A reakciókeveréket hagytuk szobahőmérsékletre hűlni, majd az ecetsavanhidrid feleslegét vákuum alatt eltávolitottuk. A maradékot feloldottuk etanolban, az oldatot aktív szénnel derítettük, szűrtük, majd a szűrletet egy éjszakán át 0 °C hőmérsékleten tartottuk. Az oldhatatlan nyers terméket kiszűrtük, dietil-éterrel mostuk és vákuum alatt szárítottuk. A nyers terméket aktív szén alkalmazásával forró etil-acetátból kristályosítottuk, amelynek eredményeként 2,7 g szennyezett terméket nyertünk. Ezt az anyagot forró etil-acetátban történő szuszpendálással tovább tisztítót- 64 • ·« ···· ti • · · · * · • t ··· · · • ♦ · · · · · · tűk, majd az oldhatatlan terméket kiszűrve 1,2 g mennyiségben nyertük a tiszta címvegyületet.

Olvadáspont: 223-225 ’C.

Elementáranalízis C₁7H₁3C1₂N₅O2 összegképletre:

számított (%) : C 52,32; H 3,36; N 17,95;

talált (%) : C 51,92; H 3,43; N 17,78.

8. példa

2-Amino-6-fenil-7-hidroxi-pirido[2,3-d]pirimidin liter tömény sósav és 1 liter víz oldatához hozzáadtuk a

2,7-diamino-6-fenil-pirido[2,3-d]pirimidin diszulfátsójának 300 grammját, majd az így nyert keveréket egy éjszakán át keverés közben visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket jégfürdőben lehűtöttük, szűrtük, és az oldhatatlan terméket vízzel, majd etanollal mostuk. Ennek eredményeként 149 g mennyiségben nyertük a 2-amino-6-fenil-7-hidroxi-pirido[2,3-d]pirimidin címvegyületet.

Olvadáspont: 390-395 °C (350 °C felett lassan megfeketedik) .

9. példa

N -Butil-2,7-diamino-6-fenil-pindo [2,3-d] pirimidin

23,8 g 2-amino-6-fenil-7-hidroxi-pirido[2,3-d]pirimidin (8. példa szerinti vegyület), 250 ml metilén-diklorid és 77,5 ml N, N-dimetil-formamid keverékéhez hűtés közben cseppenként hozzáadtunk 36 ml szulfinil-kloridot, miközben a keverék hőmérsékletét 15 °C alatti értéken tartottuk. A beadagolás befejezé- 65

··· se után a szuszpenziót keverés közben 5 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A hőmérséklet értékét 60 °C alatt tartva az oldószereket vákuum alatt eltávolítottuk. Az így nyert szilárd anyagot hűtés közben hozzáadtuk 250 ml butilaminhoz, majd a szuszpenziót keverés közben 6 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A reakciókeveréket hagytuk szobahőmérsékletre hülni, szűrtük, majd a szürlet illékony komponenseit rotációs vákuumbepárlón eltávolítottuk. A maradékként kapott viszkózus olajat megosztottuk dietil-éter és víz között, a rétegeket elkülönítettük, majd a dietil-éteres fázist vízzel mostuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményítettük. A maradékot megosztottuk dietil-éter és 1 M sósavoldat között. A vizes fázist dietil-éterrel háromszor mostuk, majd nátrium-hidroxid hozzáadásával 12-es pH-értéig meglúgosítottuk. A szilárd terméket kiszűrtük és vákuum alatt szárítottuk. Ennek eredményeként 6,5 g mennyiségben nyertük az W -butil-2,7-diamino-6-fenil-pirido[2,3-d] pirimidin címvegyületet.

Olvadáspont: 174-181 °C (bomlik).

Elementáranalízis Ο₁₇Η₁₉Ν₅ összegképletre:

számított (%): C 69, 60; H 6,53; N 23,87;

talált (%): C 69, 53; H 6,63; N 24,37.

10. példa

2-Amino-7-hidroxi-6-(4-metoxi-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin

A címvegyületet a 8. példa szerinti eljárással, a

534 039. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi le*♦· • · írás szerinti 2,7-diamino-6-(4-metoxi-fenil)-pirido[2,3-d] pirimidinből kiindulva állítottuk elő.

Olvadáspont: 380-385 °C (bomlik).

Elementáranalízis Ο₁₄Η₁₂Ν4Ο₂ . 0,75 H₂O összegképletre: számított (%): C 59,90; H 4,42; N 19,88;

talált (¾) : C 60,10; H 4,32; N 19,64.

11. példa

Ν'-{7-Klór-6-(4-metoxi-fenil)-pirido[2, 3-d] pirimidin-2-il}-Ν, N-dimetil-formamidin

67,0 g 2-amino-7-hidroxi-6-(4-metoxi-fenil)-pirido(2,3-d] pirimidin (10. példa szerinti vegyület), 1 liter metilén-diklorid és 155 ml Ν,Ν-dimetil-formamid keverékéhez hűtés közben cseppenként hozzáadtunk 72 ml szulfinil-kloridot, miközben a keverék hőmérsékletét 15 ’C alatti értéken tartottuk. A szuszpenziót keverés közben 6 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A reakciókeveréket szűrtük, majd hőmérséklet értékét 60 ’C alatt tartva a szűrletet vákuum alatt betöményítettük. Az így nyert maradékot feloldottuk jeges vízben, majd az oldathoz jéghideg, vizes nátrium-hidroxid-oldatot adtunk. A terméket feloldottuk kloroformban, majd az oldatot vízzel mostuk, vízmentes kálium-karbonát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot acetonitrilben szuszpendáltuk, és az oldhatatlan terméket kiszűrtük. Ennek eredményeként 31 g mennyiségben nyertük az Ν'-{7-klór-6-(4-metoxi-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il}-N, N-dimetil-formamidin címvegyületet. A terméket további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.

·«·

12. példa

2-Amino-7-klór-6-(4-metoxi-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin g N'-{7-klór-6-(4-metoxi-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il}-N, W-dimetil-formamidin (11. példa szerinti vegyület) és

500 ml 95 %-os etanol keverékét 3 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Az oldatot .vákuum alatt betöményítettük, majd a csapadékot kiszűrtük. A kiszűrt anyag etanolból végzett kristályosítása 2,7 g mennyiségben eredményezte a 2-amino-7-klór-6-(4-metoxi-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin címvegyületet.

Olvadáspont: 275-280 °C (bomlik).

Elementáranalízis C₁₄H₁₁C1N₄O összegképletre:

számított (%): C 58,64; H 3,87; N 19,54;

talált (%): C 58,70; H 3,94; N 19,51.

13. példa

2,7-Diamino-N -meti1-6-(4-metoxi-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin

3,4 g 2-amino-7-klór-6-(4-metoxi-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin (12. példa szerinti vegyület), 40 ml vízmentes metil-amin és 10 ml metanol keverékét bombába helyeztük, majd a bombát 4 órán keresztül gőzfürdőn melegítettük. Lehűtés után a bombában lévő szuszpenziót 50:50 térfogatarányú metanol/víz oldószereleggyel mostuk, majd az oldószereket vákuum alatt eltávolítottuk. A szilárd maradékot 50 ml vízben szuszpendáltuk, szűrtük, és a kiszűrt anyagot etanolból kristályosítottuk. Ennek eredmé7 nyeként 2,2 g mennyiségben nyertük a 2,7-diammo-W -metil-6-(4-metoxi-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin címvegyületet.

Olvadáspont: 270-275 °C (bomlik).

• ·· · ·· • · · ·· ··· • · · ··· · ·· ····· ·· · · ··· » ·· ··

- 68 Elementáranalízis C₁₅H₁5N₅O összegképletre:

számított (%): C 64,03; H 5,37; N 24,90;

talált (%): C 63,82; H 5,17; N 24,94.

14. példa

5-Ciano-2,4-diamino-piridin

21.3 g 6-bróm-5-ciano-2,4-diamino-piridin [J. Amer. Chem.

Soc., 80., 2838-2840 (1958)] és 1 g 20 tömeg%-os palládium/szén katalizátor 250 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját Parr-készülékben hidrogénatmoszféra alatt két órán keresztül rázattuk. Ezt követően a reakciót leállítottuk és 10 g kálium-acetátot, valamint 50 ml metanolt adtunk hozzá. A reakciókeveréket ismét hidrogénatmoszféra alá helyeztük, majd 18 órán keresztül folytattuk a rázatást. Az oldószereket csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, majd a maradékot izopropil-alkoholból kristályosítva az 5-ciano-2,4-diamino-piridin címvegyületet nyertük.

Olvadáspont: 201-202 °C.

Elementáranalízis összegképletre:

számított (%) : C 53,73; H 4,51; N 41,78;

talált (%): C 53,69; H 4,18; N 41,40.

15. példa

2,4-Diamino-nikotinaldehid

13.4 g 5-ciano-2,4-diamino-piridin (14. példa szerinti vegyület) , 2 g Raney—nikkel-katalizátor, 40 ml 97-100 %-os hangyasav és 80 ml víz szuszpenzióját Parr-készülékben a szükséges ··· ···· »··· ·· t · · • · · • · · ·«

- 69 mennyiségű hidrogén felhasználásáig hidrogénatmoszféra alatt rázattuk. Az oldószereket csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, majd a maradékhoz 17 ml tömény sósavat adtunk. Az így nyert rózsaszínű, szilárd anyagot kis mennyiségű vízben szuszpendáltuk, szűrtük, a kiszűrt anyagot izopropil-alkohollal, majd dietil-éterrel mostuk, ezt követően pedig szárítottuk. Az etanolból végzett kristályosítás 6,5 g mennyiségben eredményezte a 2,4-diamino-nikotinaldehid címvegyületet.

Elementáranalízis C₆H₈C1N₃O összegképletre:

számított (%) : C 41,52; H 4,65; N 24,21;

talált (%): C 41,47; H 4,63; N 24,05.

16. példa

2,7-Diamino-3-o-tolil-l,6-naftiridin

0,55 g fémnátrium 50 ml 2-etoxi-etanollal készített oldatához hozzáadtunk 2,3 g (2-metil-fenil)-acetonitrilt és 3,0 g 2,4-diamino-nikotinaldehidet (15. példa szerinti vegyületet). A reakciókeveréket 6 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Az oldhatatlan sókat kiszűrtük és 2-etoxi-etanollal mostuk. A szűrletet aktív szénnel derítettük, szűrtük, majd szárazra pároltuk. A maradékot floroszilen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként kloroform —> 8:92 térfogatarányú metanol/kloroform oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,7 g mennyiségben nyertük a 2,7-diamino-3-o-tolil-1,β-naftiridin címvegyületet.

Olvadáspont: 200-201,5 °C (bomlik).

Elementáranalízis Ci5H₁₄N₄ összegképletre:

·«· • ·· ·» t · · • · · • · · « * « számított (□): C 72,03; H 5,63; N 22,38;

talált (%) : C 71,79; H 5,45; N 22,18.

17. példa

2,7-Diamino-3-(2-klór-fenil)-1,6-naftiridin

A 16. példa szerinti eljárásnak megfelelően, azonban a (2-metil-fenil)-acetonitril helyett (2-klór-fenil)-acetonitrilt alkalmazva állítottuk elő a 2,7-diamino-3-(2-klór-fenil)-1,6-naftiridin címvegyületet.

Olvadáspont: 175 °C (MS).

18. példa

2,7-Diamino-3-(2,6-diklór-fenil)-1, 6-naftiridin

A 16. példa szerinti eljárásnak megfelelően, azonban a (2-metil-fenil)-acetonitril helyett (2,6-diklór-fenil)-acetonitrilt alkalmazva állítottuk elő a 2,7-diamino-3-(2,6-diklór-fenil) -1, 6-naftiridin címvegyületet.

Olvadáspont: 235-237 °C (bomlik).

Elementáranalí zis összegképletre:

számított (%): C 55,10; H 3,30; N 18,36; Cl 23,24;

talált (%): C 54,87; H 3,21; N 18,45; Cl 23,04.

19. példa

Ν², N⁷-Dlmetil-2,7-diamino-6-fenil-pirido [2,3-d]pirimidin g 2,7-diamino-6-fenil-pirido[2,3-d]pirimidin-diszulfamát-só (3 534 039. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) és 500 g metil-amin keverékét bombában 10 órán ··· ·* » · » · keresztül 205-210 °C hőmérsékleten melegítettük. A bombát metanollal mostuk és a mosófolyadékot egyesítettük a reakciókeverékkel. Az így nyert keveréket felforraltuk, szűrtük, majd 200 ml vízzel meghígítottuk. A szűrletet vákuum alatt betöményítettük és a maradékot jeges vízben szuszpendáltuk. Az oldhatatlan anyagot kiszűrtük és hideg vízzel mostuk. A szilárd anyagot feloldottuk kloroformban, a szennyezőanyagok eltávolítása érdekében az oldatot szűrtük, majd a szűrletet vízzel többször mostuk. A szerves fázist vízmentes kálium-karbonát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot izopropil-alkoholból kristályosítva 15 g mennyiségben nyertük az N², N⁷-dimetil-2,7-diamino-6-fenil-pirido[2,3-d]pirimidin címvegyületet.

Olvadáspont: 204-205 ’C.

Elementáranalízis összegképletre:

számított (%) : C 67, 90; H 5,70; N 26, 90;

talált (%): C 67, 89; H 5,62; N 26, 66.

20. példa

7-Amino-6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[3-(dietil-amino)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin

3,0 g 2,7-diamino-6-(2,6-diklór-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin (1. példa szerinti vegyület), 2 g amido-kénsav és 30 ml

3-(dietil-amino)-propil-amin keverékét keverés közben 18 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A reakciókeveréket hagytuk szobahőmérsékletre hűlni, majd 500 ml jeges vízre öntöttük. Az oldhatatlan terméket kiszűrtük, vízzel mostuk, meleg diizopropil-éterben szuszpendáltuk, majd szűrtük. A kiszűrt fe72 ·* ···►♦ ·9 • · * · · ·*· · ·« hér, szilárd anyagot etil-acetátból kristályosítva 1,5 g menynyiségben nyertük a 7-amino-6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[3-(dietil-amino)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin címvegyületet.

Olvadáspont: 220-230 ’C.

21. példa l-terc-Butil-3-{2-{[3-(dietil-amino)-propil]-amino}-6-(2,6-diklór-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamid 0,48 g 7-amino-6-(2, 6-diklór-fenil)-2-{[3-(dietil-amino)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin (20. példa szerinti vegyület) 5 ml N, N-dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadtunk 46 mg 60 tömeg%-os nátrium-hidrid-diszperziót, majd a keveréket egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük.

Ezt követően a keverékhez hozzáadtunk 0,113 g terc-butil-izocianátot, majd a reakciókeveréket 18 órán keresztül kevertettük. A reakciókeveréket vízzel meghígítottuk és az oldhatatlan anyagot kiszűrtük. A szilárd anyagot 20 ml vízben szuszpendáltuk, majd 1,0 M sósavoldattal megsavanyítottuk. Az így nyert oldathoz aktív szenet adtunk, a szuszpenziót celiten szűrtük, majd a szűrőt vízzel mostuk. A szűrletet 1,0 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk, az oldhatatlan terméket kiszűrtük és vízzel mostuk. A termék 180 mg-os mintáját C18 reverz (fordított) fázisú kolonnán végzett reverz fázisú HPLC útján tovább tisztítottuk, amelynek során eluensként 22 perces időtartam alatt 86:14 térfogatarányú 0,1 %-os vizes trifluor-ecetsav-oldat/acetonitril —> 14:86 térfogatarányú 0,1 %-os vizes trifluor-ecetsav-oldat/acetonitril oldószergradienst alkalmaztunk.

- 73 Ennek eredményeként 165 mg mennyiségben nyertük az 1-terc-butil- 3- {2-{ [3-(dietil-amino)-propil]-amino}-6-(2,6-diklór-fenil) -pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamidot.

Olvadáspont: > 80 ^eC (bomlik).

Elementáranalízis C25H33CI2N7O . 0,22 CF3CO2H összegképletre :

számított (%) : C 56,21; H 6,16; N 18,04;

talált (%) : C 56,13; H 6,02; N 18,14.

22. példa

1—{2—Amino—6—(2,6-diklór-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-etil-karbamid

A 2. példa szerinti általános eljárásnak megfelelően 2,7-diamino-6-(2,6-diklór-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidint etil-izocianáttal reagáltattunk. A nyers terméket radiális kromatográfia útján tisztítottuk, amelynek során eluensként 70:30 térfogatarányú etil-acetát/kloroform -> kloroform oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként az 1-[2-amino-6-(2,6-diklór-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il·}-3-etil-karbamid címvegyületet nyertük.

Elementáranalízis C₁gH₁4Cl₂N₆O . 0,15 EtOAc összegképletre :

számított (%): C 51,07; H 3,92; N 21,52;

talált (%):

C 50,74; H 3,75; N 21,50.

• · ·· ·*·ι ·· • * · · · · · » • a · ««· · a *··· a · · ♦ ·· a · #· *·

23. példa

1- {2-Amino-6-(2,6-diklór-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-(3-morfolino-propil)-tiokarbamid

A 21. példa szerinti általános eljárásnak megfelelően 2,7-diamino-6-(2,6-diklór-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidint (3-morfolino-propil) -izoci.ánáttal reagáltattunk. A nyers terméket radiális kromatográfia útján tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:98 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid -» 8:92 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként az 1-{2-amino-6-(2,6-diklór-fenil) -pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-(3-morfolino-propil)-tiokarbamidot nyertük.

Olvadáspont: 178-181 °C (bomlik).

Elementáranalízis C21H23CI2N7O összegképletre:

számított (%): C 51,22; H 4,71; N 19,91;

talált (%) : C 50, 95; H 4,63; N 19,74.

24. példa

2- {{2-Amino-6-(2,6-diklór-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-amino}-4,5-dihidrooxazol

5,0 g 2,7-diamino-6-(2, 6-diklór-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin (1. példa szerinti vegyület) 50 ml N, N-dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához részletekben hozzáadtunk 0,65 g 60 tömeg%-os nátrium-hidrid-diszperziót. A keveréket egy órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 1,72 g (2-klór-etil)-izocianátot, majd az így nyert reakciókeveréket további 18 órán keresztül környezeti hőmérsékleten • · ·· ·»*? *· • · · » « 4 » w • · · ««· » ·« β *··· · · « · ·· · · ·· «·

- 75 kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket meghígítottuk 100 ml vízzel, majd az oldhatatlan nyers terméket kiszűrtük. A nyers terméket gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:98 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid -> 3:97 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószergradienst alkalmaztunk. Az ennek eredményeként kapott 1,0 g fehér, szilárd anyagot kloroform/etil-acetát oldószerelegyből átkristályosítva tovább tisztítottuk, és így a 2-{{2-amino-6-(2,6-diklór-fenil) -pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-amino}-4,5-dihidrooxazol címvegyületet nyertük. A reakciókeverék további analízise kimutatta az 1-{2-amino-6-(2,6-diklór-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-2-oxo-imidazolidin jelenlétét is [MS (FAB)].

Elementáranalízis CTgH^CljNgO . 0,12 CHCI3 . 0,04 összegképletre :

számított (¾): C 51,22; H 4,71; N 19,91;

talált (%): C 50, 95; H 4,63; N 19,74.

25. példa l-Butil-3-{7-(3-butil-ureido)-6-(2,6-diklór-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il}-karbamid

0,5 g 2,7-diamino-6-(2,6-diklór-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin (1. példa szerinti vegyület) és 15 ml butil-izocianát keverékét 2 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A reakciókeveréket hagytuk szobahőmérsékletre hülni, majd az oldhatatlan anyagot kiszűrtük. A szilárd anyagot etanolból többször átkristályosítva a címvegyületet nyertük.

Olvadáspont: 200-202 °C.

*· ···· • V ·

V·· V • · »· ·· ·»

Elementáranalízis C23H27CI2N7O2 . 0,35 H₂O összegképletre:

számított (%): C 54,09; H 5,47; N 19,20;

talált (¾): C 54,09; H 5,27; N 19,14.

26. példa

1-{2-Amino-6-(2,6-diklór-fenil)-pirido[2,3-d)pirimidin-7-il}-3

-propil-karbamid

A címvegyületet a 2. példában ismertetett eljárásnak meg felelően úgy állítottuk elő, hogy 1,0 g 2,7-diamino-6-(2, 6-di klór-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidint (1. példa szerinti vegyüle tét) 0,339 g propil-izocianáttal reagáltattunk. A terméket ra diális kromatográfia útján tisztítottuk, amelynek során eluens ként 10:90 térfogatarányú etil-acetát/hexán -+ etil-acetát ol dószergradienst alkalmaztunk. MS (Cl).

Elementáranalízis C^H^C^NgO . 0,43 H₂O összegképletre:

számított (%): C 51,17; H 4,26; N 21,06;

talált (%): C 51,15; H 3,90; N 20,80.

27. példa

7-Amino-6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[3-(dimetil-amino)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin

A címvegyületet a 20. példában ismertetett eljárásnak meg felelően úgy állítottuk elő, hogy 3,0 g 2,7-diamino-6-(2,6-di klór-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidint (1. példa szerinti vegyüle tét) 60 ml [3-(dimetil-amino)-propil]-izocianáttal reagáltat tünk.

28. példa l-terc-Butil-3-{6-(2, 6-diklór-fenil)-2-{[3-(dimetil-amino)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamid

A 21. példában ismertetett eljárásnak megfelelően 1,62 g 7-amino-6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[3-(dimetil-amino)-propil]-amino} -píridő[2,3-d]pirimidint (27. példa szerinti vegyületet) 0,48 g terc-butil-izocianáttal reagáltattunk.

Olvadáspont: 130 °C felett fokozatosan bomlik.

Elementáranalí zis C23H29CI2N7O . 1,45 H₂O összegképletre:

számított (%): C 53,48; H 6,22; N 18,98;

talált (%): C 53,50; H 5,48; N 18,73.

29. példa

7-Amino-6-(2,6-diklór-fenil)-2-([3-(dimetil-amino)-2,2-dimetil-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin

A címvegyületet a 20. példában ismertetett eljárásnak megfelelően úgy állítottuk elő, hogy 2,0 g 2,7-diamino-6-(2,6-diklór-fenil) -pirido [2, 3-d] pirimidint (1. példa szerinti vegyületet) 15 ml N, N, 2,2-tetrametil-l,3-diamino-propánnal reagáltattunk .

30. példa

1—tere-Búti1—3—{6—(2, 6-diklór-fenil)-2-([3-(dimetil-amino)-2,2-dimetil-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamid

A 21. példa szerinti eljárásnak megfelelően 1,0 g 7-amino-6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[3-(dimetil-amino)-2,2-dimetil-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidint (29. példa szerinti vegyü• ·· ·«· · ·· ····· · · · · ··· · ·· ··

- 78 letet) 0,26 g terc-butil-izocianáttal reagáltatva állítottuk elő a címvegyületet.

Olvadáspont: 161-170 °C.

Elementáranalízis C25H33CI2N7O . 0,74 H₂O összegképletre:

számított (%): C 56,46; H 6,54; N 18,44;

talált (%) : C 56,47; H 6,24; N 18,41.

31. példa

7-Amino-6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[3-(2-pikolin-l-il)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin

A címvegyületet a 20. példában ismertetett eljárásnak megfelelően, 2,0 g 2,7-diamino-6-(2,6-diklór-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidinből (1. példa szerinti vegyületböl) és 15 ml l-(3-amino-propil)-2-pikolinból kiindulva állítottuk elő.

32. példa l-terc-Butil-3-{6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[3-(2-metil-l-piperidil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamid

A 21. példa szerinti eljárásnak megfelelően 1,54 g 7-amino-6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[3-(2-pikolin-l-il)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidint (31. példa szerinti vegyületet) 0,377 g terc-butil-izocianáttal reagáltatva állítottuk elő a címvegyületet .

Elementáranalízis C27H35CI2N7O összegképletre:

számított (%): C 59,56; H 6,48; N 18,01;

talált (%):

C 59,71; H 6,53; N 17,62.

33. példa

7-Amino-6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[4-(4-meti1-1-piperazinil)4 -butil]-amino}-pirido[2,3-d] pirimidin

A 20. példában ismertetett eljárásnak megfelelően 2,0 g

2,7-diamino-6-(2,6-diklór-fenil)-pirido[2,3-d] pirimidint (1.

példa szerinti vegyületet) 15 ml 1-(4-amino-butil)-4-metil-piperazinnal reagáltatva állítottuk elő a címvegyületet.

34. példa l-terc-Butil-3-{6-(2, 6-diklór-fenil)-2-{[4-(4-metil-1-piperazinil)-butil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamid

A 21. példa szerinti eljárásnak megfelelően 1,07 g 7-amino-6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[4-(4-metil-l-piperazinil)-butil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidint (33. példa szerinti vegyületet) 0,253 g terc-butil-izocianáttal reagáltatva állítottuk elő a címvegyületet.

Elementáranalízis 0₂7Η₃₆01₂Ν₈0 . 0,6 H₂O összegképletre:

számított (%) : C 56, 86; H 6,57; N 19,65;

talált (%) : C 56,87; H 6,31; N 19,57.

35. példa

2,7-Diamino-6- (2, 6-diklór-fenil) -N⁷- (5, 6-dihidro-477-1,3-oxazin-2-il) -A7²- [3- (4-metil-l-piperazinil) -propil] -pirido[2,3-d]pirimidin

1,0 g 2,7-diamino-6-(2,6-diklór-fenil)-N²-[3-(4-metil-l-piperazinil)-propil]-pirido[2,3-d]pirimidin (36. példa szerin-

ti vegyület) 10 ml N, N-dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadtunk 0,094 g 60 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót, majd a keveréket egy órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a keverékhez hozzáadtunk 0,268 g (3-klór-propil)-izocianátot, majd a reakciókeveréket 18 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket meghígítottuk vízzel, majd az így nyert keveréket etil-acetáttal kétszer extraháltuk. Az egyesített szerves oldatokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményítettük. A nyers terméket radiális kromatográfia útján kétszer tisztítottuk, amelynek során eluensként 89:10:1 térfogatarányú etil-acetát/metanol/trietil-amin oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként a címvegyületet nyertük.

ESMS m/z (relatív intenzitás) 529,4 (M⁺, 100).

36. példa

2,7-Diamino-6-(2, 6-diklór-fenil)-N²-[3-(4-metil-l-piperazinil)-propil]-pirido[2,3-d]pirimidin 3,0 g 2,7-diamino-6-(2,6-diklór-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin (1. példa szerinti vegyület), 1,9 g amido-kénsav és 15 ml

1-(3-amino-propil)-4-metil-piperazin keverékét 24 órán keresztül hozzávetőleg 150 °C hőmérsékleten melegítettük. Lehűtés után a maradékot vízben oldottuk, a vizes oldatot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítottuk, majd metilén-dikloriddal többször extraháltuk. A metilén-dikloridos fázisokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szá81 rítottuk, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot etil-acetátból átkristályosítottuk. Ennek eredményeként 2,0 g menynyiségben nyertük a 2,7-diamino-6-(2,6-diklór-fenil)-N²-[3-(4-metil-l-piperazinil)-propil]-pirido[2,3-d]pirimidint.

CIMS (1 % NH₃ CH₄-ben): 474 = M⁺ + C₂H₅, 446 = M⁺ + H (bázis) .

Olvadáspont: 208-211 ’C.

Elementáranalízis C₂₁H₂5C1₂N₇ . 0,25 H₂O összegképletre:

számított (%): C 55,94; H 5,70; N 21,75;

talált (%): C 55,85; H 5,55; N 21,65.

37. példa

1-Ciklohexil-3-{6-(2, 6-diklór-fenil)-2-{[3-(4-metil-1-piperazinil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamid

1,0 g 2,7-diamino-6-(2,6-diklór-fenil)-N²-[3-(4-metil-l-piperazinil)-propil]-pirido[2,3-d]pirimidin (36. példa szerinti vegyület) 15 ml N, N-dimeti1-formamiddal készített oldatához hozzáadtunk 0,09 g (1 ekvivalens) 60 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót, majd a keveréket egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a keverékhez hozzáadtunk 0,19 g (1 ekvivalens) ciklohexil-izocianátot. A reakció lefutását vékonyréteg-kromatográfiás úton követtük nyomon. Hozzávetőleg 24 óra elteltével az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. A maradékot feloldottuk etil-acetátban, majd az oldatot többször mostuk, először vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal. Az etil-acetátos fázist vízmentes mag• · · ·

- 82 nézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és vákuum alatt betöményí tettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 9:2:1 térfogatarányú etil-acetát/etanol/trietil-amin oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,75 g mennyiségben nyertük az l-ciklohexil-3-{6-(2,6diklór-fenil)-2-{[3-(4-metil-l-piperazinil)-propil]-amino}-pirido [2, 3 -d]pirimidin-7-il}-karbamidot.

ESMS (20:80 térfogatarányú metanol/acetonitril + 0,1 % ecetsav): M⁺ + H = 571.

Olvadáspont: 101-106,5 °C.

Elementáranalízis Ο₂8Η36Ο1₂Ν₈Ο . 0,50 H₂O összegképletre: számított (%): C 57,93; H 6,42; N 19,30; Cl 12,21; H₂O 1,55; talált (%): C 58,06; H 6,32; N 18,91; Cl 12,11; H₂O 1,68.

38. példa

1—{6—(2,6-Diklór-fenil)-2-{[3-(4-metil-l-piperazinil)-propil]-amino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-izopropil-karbamid

1,09 g 2,7-diamino-6-(2,6-diklór-fenil)-N²-[3-(4-metil-l-piperazinil)-propil]-pirido[2,3-d]pirimidint (36. példa szerinti vegyületet) a 37. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően 8 órán keresztül 0,19 g izopropil-izocianáttal reagáltattunk. Ennek eredményeként 0,291 g mennyiségben nyertük az 1-(6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[3-(4-metil-l-piperazinil)-propil] -amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-izopropil-karbamidot.

MS (ES + 20:80 térfogatarányú metanol/acetonitril +0,1 ecetsav): M⁺ + H = 531.

- 83 Olvadáspont: 94-98 °C.

Elementáranalí zis C25H32CI2NQO . 0,75 H₂O . 0,10 EtOAc ősz szegképletre:

számított (%): C 55,09; H 6,24; N 20,23; Cl 12,80; H₂O 2,44; talált (%): C 55,14; H 6,19; N 20,03; Cl 13,17; H₂O 2,14.

39. példa l-Benzil-3-{6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[3-(4-meti1-1-piperazinil)

-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamid

1,08 g 2,7-diamino-6-(2,6-diklór-fenil)-N²-[3-(4-metil-l -piperazinil)-propil]-pirido[2,3-d]pirimidint (36. példa sze rinti vegyületet) a 37. példában ismertetett általános eljárás nak megfelelően 0,298 g benzil-izocianáttal reagáltattunk. En nek eredményeként 0,822 g mennyiségben nyertük az l-benzil-3 -{6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[3-(4-meti1-1-piperazinil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d] pirimidin-7-il}-karbamidot.

ESMS (20:80 térfogatarányú metanol/acetonitril + 0,1 ecetsav): M⁺ + H = 579.

Olvadáspont: 144-148,5 °C.

Elementáranalízis 0₂5Η3₂012Ν₈0 . 0,10 H₂O . 0,10 Et₂O öszszegképletre:

számított (%): C 59,98; H 5,68; N 19,03; Cl 12,04; H₂O 0,31; talált (%): C 59,60; H 5,63; N 18,87; Cl 12,25; H₂O 0,49.

40. példa l-Allil-3-{6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[3-(4-meti1-1-piperazinil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d] pirimidin-7-il)-karbamid • ·

- 84 1,0 g 2,7-diamino-6-(2,6-diklór-fenil)-N²-[3-(4-metil-l-piperazinil)-propil]-pirido[2,3-d]pirimidint (36. példa szerinti vegyületet) a 37. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően 0,186 g allil-izocianáttal reagáltattunk. A terméket kromatográfiás úton és etil-acetátból végzett kristályosítással tisztítottuk. Ennek eredményeként 0,31 g mennyiségben nyertük az l-allil-3-{6-(2, 6-diklór-fenil)-2-{[3-(4-metil-1-piperazinil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamidot.

ESMS (20:80 térfogatarányú metanol/acetonitril + 0,1 % ecetsav): M⁺ + H = 529 (bázis), 472, 446.

Olvadáspont: 104-108 °C.

Elementáranalízis C₂5H₃₀Cl₂NgO . 1,00 H₂O összegképletre: számított (%) : C 54,85; H 5,89; N 20,47; Cl 12,95; H₂O 3,29; talált (%) : C 55, 08; H 5,68; N 20,33; Cl 12,65; H₂O 3,60.

41. példa l-{6-(2,6-Diklór-fenil)-2-{[3-(4-metil-l-piperazinil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-(4-metoxi-fenil)-karbamid

1,0 g 2,7-diamino-6-(2,6-diklór-fenil)-N²-[3-(4-metil-l-piperazinil)-propil]-pirido[2,3-d]pirimidint (36. példa szerinti vegyületet) a 37. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően 0,334 g (4-metoxi-fenil)-izocianáttal reagáltattunk. Ennek eredményeként 1,16 g mennyiségben nyertük az 1-{6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[3-(4-metil-l-piperazinil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-(4-metoxi-fenil)-karba- 85 midot.

ESMS (20:80 térfogatarányú metanol/acetonitril + 0,1 % ecetsav): M⁺ + H = 595.

Olvadáspont: 93,5-100,5 °C.

Elementáranalízis C₂9H3₂C1₂N₈O₂ . 0,40 H₂O . 0,10 EtOAc összegképletre:

számított (¾): C 57,74; H 5,54; N 18,32; Cl 11,59; H₂O 1,18; talált (%): C 58,04; H 5,51; N 18,15; Cl 11,25; H₂O 1,38.

42. példa l-{6-(2,6-Diklór-fenil)-2-{[3-(4-metil-1-piperazinil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-(3-metoxi-fenil)-karbamid

1,0 g 2,7-diamino-6-(2, 6-diklór-fenil)-Λ/²-[3-(4-metil-l-piperazinil)-propil]-pirido[2,3-d]pirimidint (36. példa szerinti vegyületet) a 37. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően 0,334 g (3-metoxi-fenil)-izocianáttal reagáltattunk. Ennek eredményeként 0,920 g mennyiségben nyertük az 1-{6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[3-(4-metil-1-piperazinil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-(3-metoxi-fenil)-karbamidot .

Olvadáspont: 87,5-92,5 °C.

Elementáranalí zis C₂9H3₂C1₂N₈O₂ . 0,50 H₂O összegképletre: számított (%): C 57,62; H 5,50; N 18,54; Cl 11,73; H₂O 1,49;

C 57, 93; H 5,62; N 18,47; Cl 11,66; H₂O 1,10.

talált (%):

- 86 43. példa

1-(6-(2,6-Diklór-fenil)-2-([3-(4-metil-l-piperazinil)-propil]-amino }-pirido [2,3-d]pirimidin-7-il}-3- (2-metoxi-fenil) -karbamid

1,0 g 2,7-diamino-6-(2,6-diklór-fenil)-N²-[3-(4-metil-l-piperazinil)-propil]-pirido[2,3-d]pirimidint (36. példa szerinti vegyületet) a 37. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően 0,334 g (2-metoxi-fenil)-izocianáttal reagáltattunk. Ennek eredményeként 0,9232 g mennyiségben nyertük az 1-(6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[3-(4-metil-l-piperazinil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-(2-metoxi-fenil)-karbamidot .

Olvadáspont: 152,5-154 °C.

Elementáranalízis Ο29Η₃₂Ο12Ν₉Ο₂ összegképletre:

számított (%): C 58,49; H 5,42; N 18,82; Cl 11,91;

talált (%): C 58,42; H 5,56; N 18,59; Cl 11,82.

44. példa

1-(4-Bróm-fenil)-3-(6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[3-(4-metil-1-piperazinil)-propil]-amino}-pirido[2, 3-d]pirimidin-7-il}-karbamid

1,0 g 2,7-diamino-6-(2,6-diklór-fenil)-N²-[3-(4-metil-l-piperazinil)-propil]-pirido[2,3-d] pirimidint (36. példa szerinti vegyületet) a 37. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően 0,44 g (4-bróm-fenil)-izocianáttal reagáltat« «

- 87 tünk. Ennek eredményeként 0,97 g mennyiségben nyertük az l—(4— -bróm-fenil)-3-{6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[3-(4-metil-l-piperazinil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamidot.

ESMS (20:80 térfogatarányú metanol/acetonitril + 0,1 % ecetsav + dimetil-szulfoxid): M⁺ + H = 645.

Olvadáspont: 171-175 ’C.

Elementáranalí zis C28^H29°l2^N8^OBr összegképletre:

számított (%) : C 52,19; H 4,54; N 17,39; Cl 11,00; Br 12,40;

talált (%): C 51,93; H 4,71; N 17,14; Cl 10,81; Br 12,18.

45. példa

1-(4-Klór-fenil)-3-{6-(2, 6-diklór-fenil)-2-{[3-(4-metil-1-piperazinil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamid

1,0 g 2,7-diamino-6-(2,6-diklór-fenil)-N²-[3-(4-metil-l-piperazinil)-propil]-pirido[2, 3-d]pirimidint (36. példa szerinti vegyületet) a 37. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően 0,344 g (4-klór-fenil)-izocianáttal reagáltattunk. Ennek eredményeként 0,8424 g mennyiségben nyertük az 1-(4-klór-fenil)-3-{6-(2, 6-diklór-fenil)-2-{[3-(4-metil-l-piperazinil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d] pirimidin-7-il}-karbamidot.

ESMS (20:80 térfogatarányú metanol/acetonitril + 0,1 % ecetsav + dimetil-szulfoxid): M⁺ + H = 601.

Olvadáspont: 175,5-181 ’C.

Elementáranalízis C28H29CI3N9O összegképletre: számított (%): C 56,06; H 4,87; N 18,68; Cl 17,73;

···· • · · ··· · ·· ····· » » · · ··*··· ··

- 88 talált (%) : C 56,11; H 5,14; N 18,47; Cl 17,67.

6. példa

1-(6-(2,6-Diklór-fenil)-2-{[3-(4-metil-l-piperazinil) -propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-p-tolil-karbamid

1,0 g 2,7-diamino-6-(2,6-diklór-fenil)-N²-[3-(4-metil-l-piperazinil)-propil]-pirido[2,3-d]pirimidint (36. példa szerinti vegyületet) a 37. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően 0,29 g 4-tolil-izocianáttal reagáltattunk. Ennek eredményeként 0,9492 g mennyiségben nyertük a címvegyületet.

ESMS (20:80 térfogatarányú metanol/acetonitril + 0,1 % ecetsav): M⁺ + H = 579.

Elementáranalí zis C29H32Cl2N₈O . 0,30 H₂O . 0,20 EtOAc öszszegképletre:

számított (¾): C 59,40; H 5,72; N 18,60; Cl 11,77; H₂O 0,90; talált (%) : C 59, 69; H 5,61; N 18,41; Cl 11,50; H₂O 1,31.

47. példa l-(6-(2,6-Diklór-fenil)-2-{[3-(4-metil-l-piperazinil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-oktil-karbamid

1,0 g 2,7-diamino-6-(2, 6-diklór-fenil)-TV²-[3-(4-metil-l-piperazinil)-propil]-pirido[2,3-d]pirimidint (36. példa szerinti vegyületet) a 37. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően 0,348 g oktil-izocianáttal reagáltattunk. A nyers terméket kromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként először 90:10:1 térfogatarányú etil-acetát/metanol/- 89 trietil-amin oldószerelegyet, majd 9:2:1 térfogatarányú etil-acetát/etanol/trietil-amin oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 1,011 g mennyiségben nyertük az l-{6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[3-(4-metil-l-piperazinil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-oktil-karbamidot.

ESMS (20:80 térfogatarányú metanol/acetonitril + 0,1 % ecetsav): M⁺ + H - 601.

Olvadáspont: 54,5-57,5 °C.

Elementáranalizis C3qH₄₂C1₂N₈O . 0,75 H₂O összegképletre: számított (%) : C 58,58; H 7,13; N 18,22; Cl 11,53; H₂0 2,20; talált (%) : C 58,51; H 7,13; N 18,13; Cl 11,55; H₂0 2,32.

48. példa l-{6-(2,6-Diklór-fenil)-2-{[3-(4-metil-l-piperazinil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-[4-(trifluor-metil)-fenil]-karbamid

2,7-diamino-6-(2,6-diklór-fenil)-N²-[3-(4-metil-l--piperazinil)-propil]-pirido[2,3-d]pirimidint (36. példa szerinti vegyületet) a 37. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően [4-(trifluor-metil)-fenil]-izocianáttal reagáltattunk. A nyers terméket kromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként először 90:10:1 térfogatarányú etil-acetát/metanol/trietil-amin oldószerelegyet, majd 9:2:1 térfogatarányú etil-acetát/etanol/trietil-amin oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,8650 g mennyiségben nyertük az l-{6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[3-(4-metil-l-piperazinil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-[4-(trifluor-metil)-fe- 90 • · ···· nil]-karbamid címvegyületet.

ESMS (20:80 térfogatarányú metanol/acetonitril + 0,1 % ecetsav): M⁺ + H = 633.

Olvadáspont: 145,5-151 °C.

Elementáranalízis C₂9H29Cl2F₃NgO . 0,50 H₂O összegképletre: számított (%): C 54,21; H 4,71; N 17,44; Cl 11,04; F 8,87;

H₂O 2,20;

talált (%): C 54,39; H 4,59; N 17,28; Cl 11,10; F 9.17;

H₂O 1,61.

9. példa

1-(6-(2,6-Diklór-feni1)-2-{[3-(4-metil-l-piperazinil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-etil-karbamid 1,0 g 2,7-diamino-6-(2, 6-diklór-fenil)-Λ/²-[3-(4-metil-l-piperazinil)-propil]-pirido[2,3-d]pirimidint (36. példa szerinti vegyületet) a 37. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően 0,159 g etil-izocianáttal reagáltattunk. Ennek eredményeként 0,86 g mennyiségben nyertük az l-(6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[3-(4-metil-l-piperazinil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d] pirimidin-7-il}-3-etil-karbamidot.

ESMS (20:80 térfogatarányú metanol/acetonitril + 0,1 % ecetsav): M⁺ + H = 517.

Olvadáspont: 82-90 °C.

Elementáranalízis C₂4H3₀Cl₂NgO . 1,00 H₂O összegképletre: számított (%) : C 53,83; H 6,02; N 20,93; Cl 13,24; H₂O 3,26;

talált (%): C 53,94; H 6,07; N 20,53; Cl 13,14; H₂O 3,28.

• · • · ··· ···« * · • ··

- 91 50. példa l-{6- (2,6-Diklór-fenil) -2-{ [3- (4-metil-l-piperazinil) -propil] -amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-(1-naftil)-karbamid

1,0 g 2,7-diamino-6-(2,6-diklór-fenil)-N²-[3-(4-metil-l-piperazinil)-propil]-pirido[2,3-d]pirimidint (36. példa szerinti vegyületet) a 37., példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően 0,378 g 1-naftil-izocianáttai reagáltattunk. A nyers terméket kromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként először 90:10:1 térfogatarányú etil-acetát/metanol/trietil-amin oldószerelegyet, majd 9:2:1 térfogatarányú etil-acetát/etanol/trietil-amin oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,97 g mennyiségben nyertük az l-{6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[3-(4-metil-l-piperazinil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-(1-naftil)-karbamidot.

ESMS (20:80 térfogatarányú metanol/acetonitril + 0,1 % ecetsav): M⁺ + H = 615 (bázis), 446.

Olvadáspont: 186,5-189 °C.

Elementáranalízis C32H32CI2N8O . 0,10 H₂0 összegképletre: számított (%): C 62,26; H 5,26; N 18,15; Cl 11,49; H₂0 0,29; talált (%): C 62,25; H 5,26; N 18,38; Cl 11,39; H₂0 0,51.

51. példa l-{6-(2,6-Diklór-fenil)-2-{[3-(4-metil-l-piperazinil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-fenil-karbamid

13,0 g 2,7-diamino-6-(2,6-diklór-fenil)-N²-[3-(4-metil-l-piperazinil)-propil]-pirido[2,3-d]pirimidint (36. példa szerinti vegyületet) 1,16 g 60 tömeg%-os nátrium-hidrid-diszperzi-

··· « ·· • · · ·*··

- 92 óval, majd a 37. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően 3,47 g fenil-izocianáttal reagáltattunk. A kromatografált terméket etil-acetátból átkristályosítva 10,78 g mennyiségben nyertük az l-{6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[3-(4-metil-l-piperazinil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-fenil-karbamid címvegyületet.

ESMS (20:80 térfogatarányú metanol/acetonitril + 0,1 % ecetsav): M⁺ + H = 565.

Elementáranalízis C₂gH₃₀Cl₂NgO . 0,30 H₂O . 0,20 EtOAc öszszegképletre:

számított (%) : C 58,78; H 5,51; N 19,04; Cl 12,05; H₂O 0,92; talált (%) : C 58,72; H 5,55; N 18,84; Cl 11,98; H₂O 1,01.

52. példa

1— tere-Búti1 — 36 —(2, 6-diklór-fenil)-2-{[3-(4-metil-1-piperazinil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d] pirimidin-7-il}-karbamid

1,0 g 2,7-diamino-6-(2,6-diklór-fenil)-N²-[3-(4-metil-l-piperazinil)-propil]-pirido[2,3-d]pirimidint (36. példa szerinti vegyületet) a 21. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően 1,5 órán keresztül 0,22 g terc-butil-izocianáttal reagáltattunk. Ennek eredményeként 0,95 g mennyiségben nyertük az l-terc-butil-3-{6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[3-(4-metil-1-piperazinil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamid címvegyületet.

CIMS (1 % NH₃ CH₄-ben): 545 = M⁺ + C₂H₅, 544 = M⁺, 446, 84 (bázis).

- 93 ····

Olvadáspont: 97,5 °C (bomlik); 106-109 °C (olvad). Elementáranalízis C26^H34^cl2^N8° összegképletre:

számított (%): C 57,25; H 6,28; N 20, 25;

talált (%): C 56,91; H 6,31; N 20,30.

53. példa

2,7-Diamino-6-(2,6-diklór-fenil)-N²-[4-(dietil-amino)-butil]-pirido[2,3-d] pirimidin g 2,7-diamino-6-(2, 6-diklór-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin (1. példa szerinti vegyület), 25,4 g amido-kénsav és 205 ml

4-(dietil-amino)-butil-amin keverékét 28 órán keresztül hozzávetőleg 150 °C hőmérsékleten melegítettük. Ezt követően a reakciókeverék hőmérsékletét 50 °C-ra csökkentettük, majd a 4-(dietil-amino) -butil-amin feleslegét vákuum alatt eltávolítottuk.

A maradékot 25 °C hőmérsékletre hűtöttük, ezt követően vízben szuszpendáltuk, a vizes keveréket telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítottuk, majd metilén-dikloriddal többször extraháltuk. A metilén-dikloridos fázisokat egyesítettük, először telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, végül vákuum alatt betöményítettük. A maradékot dietil-éterrel ismételten mostuk, majd etil-acetátból átkristályosítottuk. Az átkristályosított terméket oszlopkromatográfiás úton tovább tisztítottuk, amelynek során eluensként először 85:14:1 térfogatarányú etil-acetát/metanol/trietil-amin oldószerelegyet, majd 9:2:1 térfogatarányú etil-acetát/etanol/trietil-amin oldószerelegyet ···· ··

- 94 alkalmaztunk. Ennek eredményeként 36,2 g mennyiségben nyertük a

2,7-diamino-6-(2,6-diklór-fenil)-N²-[4-(dietil-amino)-butil]-pirido[2,3-d]pirimidin címvegyületet.

CIMS (1 % N₃ CH₄-ben): 461 = M⁺ + C₂H₅, 433 = M⁺ + H (bázis) , 417, 403, 360.

Elementáranalízis C₂₁H₂₆C1₂N₆ összegképletre: számított (%): C 58,20; H 6,05; N 19,39; Cl 16,36;

talált (%): C 58,11; H 6,21; N 19,09; Cl 16,55.

54. példa

1-(6-(2, 6-Diklór-feni1)-2- ([4-(dietil-amino)-butil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-fenil-karbamid 1,0 g 2,7-diamino-6-(2,6-diklór-fenil)-N²-[4-(dietil-amino) -butil]-pirido[2,3-d]pirimidin (53. példa szerinti vegyület) ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadtunk

0,93 g (1 ekvivalens) 60 tömeg%-os nátrium-hidrid-diszperziót. A keveréket körülbelül egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 0,275 g (1 ekvivalens) fenil-izocianátot. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiás úton követtük nyomon. Hozzávetőleg 24 óra elteltével az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. A maradékot feloldottuk etil-acetátban, a szerves oldatot először vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal többször mostuk. Az etil-acetátos fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eiuensként először 90:10:1 térfogatarányú etil-acetát/metanol/trietil-amin oldó»» »· ·» • · ···

- 95 szerelegyet, majd 9:2:1 térfogatarányú etil-acetát/etanol/trietil-amin oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,8461 g mennyiségben nyertük a l-{6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[4-(dietil-amino)-butil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-fenil-karbamid címvegyületet.

ESMS (20:80 térfogatarányú metanol/acetonitril + 0,1 % ecetsav): M⁺ + H = 552 (bázis), 433.

Olvadáspont: 81-87,5 °C.

Elementáranalízis C28H31CI2N7O . 0,25 H₂O összegképletre: számított (¾): C 60,38; H 5,70; N 17,60; Cl 12,73; H₂O 0,81; talált (¾): C 60,24; H 5,61; N 17,42; Cl 12,61; H₂O 0,54.

55. példa l-(6-(2,6-Diklór-fenil)-2-{[4-(dietil-amino)-butil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-etil-karbamid

5,0 g 2,7-diamino-6-(2,6-diklór-fenil)-W²-[4-(dietil-amino) -butil]-pirido[2,3-d]pirimidin (53. példa szerinti vegyület) 75 ml N, N-dimetil-formamiddal készített oldatát az 54. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően 0,461 g 60 tömeg%os nátrium-hidrid-diszperzióval és 0,820 g etil-izocianáttal reagáltattuk. A nyers terméket kromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 9:2:1 térfogatarányú etil-acetát/etanol/trietil-amin oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 4,26 g mennyiségben nyertük az l-{6-(2, 6-diklór-fenil)-2-{[4-(dietil-amino)-butil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-etil-karbamid címvegyületet.

ESMS (20:80 térfogatarányú metanol/acetonitril + 0,1 % • · ·» »··· 99 « « · · · · · • · · ··* · ·♦ « tn· · ♦ · * ·· · ·· ** ecetsav): M⁺ + H = 504 (bázis), 433.

56. példa

1-(6-(2,6-Diklór-fenil)-2-{[4-(dietil-amino)-butil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-etil-karbamid—hidroklorid

3,253 g l-{6-(2, 6-diklór-fenil)-2-{[4-(dietil-amino)-butil] -amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-etil-karbamid (55. példa szerinti vegyület) 250 ml vízzel készített oldatához hozzáadtunk 6,44 ml (1 ekvivalens) 1 M sósavoldatot. Az így nyert keveréket szobahőmérsékleten a szilárd anyag teljes oldódásáig kevertettük, az oldatot szűrtük, lefagyasztottuk, majd liofilizáltuk. Ennek eredményeként 3,63 g mennyiségben nyertük az 1-{6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[4-(dietil-amino)-butil]-amino}-pirido [2, 3 -d]pirimidin-7-il}-3-etil-karbamid hidrokloridsóját.

ESMS (20:80 térfogatarányú metanol/acetonitril + 0,1 % ecetsav): M⁺ + H = 504.

Olvadáspont: 50 °C felett bomlik.

Elementáranalí zis C24H31CI2N7O . 1,10 HC1 . 2,20 H₂O öszszegképletre:

számított (%) : C 49,34; H 6,30; N 16,78; Cl_összes 18,81; ^clionos 6,67; H₂0 6, 78;

talált (%) : C 49,61; H 6,21; N 16,75; Cl_összeg 18,70;

Clionos 6,68; H₂O 6,88.

57. példa l-Ciklohexil-3-{6-(2, 6-diklór-fenil)-2-{[4-(dimetil-amino)-butil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamid »* • « * <

- 97 1,0 g 2,7-diamino-6-(2,6-diklór-fenil)-N²-[4-(dietil-amino)-butil]-pirido[2,3-d]pirimidin (53. példa szerinti vegyület) ml N, N-dimetil-formamiddal készített oldatát az 54. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően 0,092 g 60 tömeg%os nátrium-hidrid-diszperzióval és 0,289 g ciklohexil-izocianáttal reagáltattuk. Ennek eredményeként 0,927 g mennyiségben nyertük az l-ciklohexil-3-{6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[4-(dimetil-amino)-butil]-amino}-pirido[2,3-d] pirimidin-7-il}-karbamid címvegyületet.

ESMS (20:80 térfogatarányú metanol/acetonitril + 0,1 % ecetsav): M⁺ + H = 558, 433.

Elementáranalí zis C28H37CI2N7O . 0,10 H₂O összegképletre: számított (%) : C 60,02; H 6,69; N 17,50; Cl 12,65; H₂O 0,32; talált (%): C 59,75; H 6,69; N 17,41; Cl 12,71; H₂O 0,40.

58. példa

2,7-Diamino-6-(2,6-diklór-fenil)-N²-(3-morfolino-propil)-pirido[2,3-d]pirimidin

4,00 g 2,7-diamino-6-(2,6-diklór-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin (1. példa szerinti vegyület), 2,53 g amido-kénsav és 30 ml (3-morfolino-propil)-amin keverékét az 53. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően reagáltattuk. Ebben az esetben a nyers maradékot forró etil-acetáttal, majd dietil-éterrel mostuk. Ennek eredményeként 3,95 g mennyiségben nyertük a 2,7-diamino-6-(2, 6-diklór-fenil)-N²-(3-morfolino-propil)-pirido[2,3-d]pirimidin címvegyületet.

CIMS (1 % NH₃ CH₄-ben): 461 = M⁺ + C₂H₅, 433 = M⁺ + H (bá««· · ·*·· ·· • · ► * * ·«· · *·

- 98 zis), 346, 332.

Elementáranalízis 0₂ο^Η22^ΐ2^Ν6θ összegképletre: számított (%) : C 55,43; H 5,12; N 19,39;

talált (%): C 55,12; H 5,12; N 19,14.

59. példa

1-tere-Butil-3-{6-(2, 6-diklór-fenil)-2-[(3-morfolino-propil)-amino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamid 1,0 g 2,7-diamino-6-(2,6-diklór-fenil)-W²-(3-morfolino-propil)-pirido[2,3-d]pirimidin (58. példa szerinti vegyület) ml N, W-dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadtunk

0,92 g (1 ekvivalens) 60 tömeg%-os nátrium-hidrid-diszperziót, majd a keveréket körülbelül egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a keverékhez hozzáadtunk 0,230 g (1 ekvivalens) terc-butil-izocianátot. A reakció lefutását vékonyréteg-kromatográfiás úton követtük nyomon. Hozzávetőleg 4 óra elteltével az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. A maradékot megosztottuk etil-acetát és víz között. A vizes réteget etil-acetáttal többször mostuk. Az etil-acetátos fázisokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként előbb etil-acetátot, majd 18:2:1 térfogatarányú etil-acetát/etanol/trietil-amin oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,98 g menynyiségben nyertük az 1-terc-butil-3-{6-(2,6-diklór-fenil)-2- [ (3-morfolino-propil)-amino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamid címvegyületet.

CIMS (1 % NH₃ CH₄-ben) : 532 = M⁺ + H, 531 = M⁺, 433, 84 (bázis).

Olvadáspont: 236-240 ’C.

Elementáranalízis C₂₅H₃₁C1₂N₇O₂ . 0,25 EtOAC összegképletre :

számított (%) : C 56, 32; H 6,00; N 17,68;

talált (%): C 56,48; H 6,06; N 17,63.

60. példa

2,7-Diamino-6-(2,6-dibróm-fenil)-pirido[2,3-d] pirimidin

0,23 g 60 tömegS-os nátrium-hidrid-diszperzió 11,0 ml 2-etoxi-etanollal készített oldatához hozzáadtunk 4,18 g (2,6—

-dibróm-fenil)-acetonitrilt és 2,00 g 2,4-diamino-5-formil-pirimidint. A reakciókeveréket 4 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Lehűtés után a keveréket jeges vízre öntöttük. A szilárd anyagot kiszűrtük, majd acetonitrillel, ezt követően pedig dietil-éterrel mostuk. Ennek eredményeként 3,62 g mennyiségben nyertük a 2,7-diamino-6-(2,6-dibróm-fenil)-pirido[2,3-d] pirimidint.

CIMS (1 % NH₃ CH₄-ben): 422 = M⁺ + C₂H₅, 396 (bázis), 394 = M⁺ + H, 393 = M⁺.

Olvadáspont: 284-289 ’C.

Elementáranalízis C₁₃H₉Br₂N₅ összegképletre:

számított (%): C 39,52; H 2,30; N 17,73;

talált (%):

C 39,20; H 2,27; N 17,77.

100 •J .·

61. példa

2,7-Diamino-6- (2, 6-dibróm-fenil) -A/²- [3- (dietil-amino) -propil] -pirido[2,3-d]pirimidin

1,0 g 2,7-diamino-6-(2,6-dibróm-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin (60. példa szerinti vegyület), 0,49 g amido-kénsav és 8,0 ml 3-(dietil-amino)-propil-amin keverékét az 53. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően reagáltattuk. A szokásos feldolgozás után 0,79 g mennyiségben nyertük a 2,7-diamino-6-(2,6-dibróm-fenil)-N²- [3-(dietil-amino)-propil]-pirido [2,3-d]pirimidin címvegyületet.

CIMS (1 % NH₃ CH₄-ben) : 507 = M⁺ + H, 506 = M⁺, 112 (bázis).

Olvadáspont: 226-230 °C.

Elementáranalízis C₂o^H24^Br2^N6 összegképletre:

számított (%) : C 47,26; H 4,76; N 16,53;

talált (%): C 47,61; H 4,69; N 16,40.

62. példa l-terc-Butil-3-{6-(2, 6-dibróm-fenil)-2-{[3-(dietil-amino)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamid

0,34 g 2,7-diamino-6-(2,6-dibróm-fenil)-N²-[3-(dietil-amino) -propil ] -pirido [2 , 3-d] pirimidint (61. példa szerinti vegyületet) az 54. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően 0,066 g terc-butil-izocianáttal reagáltattunk. A nyers terméket vékonyréteg-kromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 9:2:1 térfogatarányú etil-acetát/etanol/trietil-amin oldószerelegyet alkalmaztunk. Ezt követően az így

101 alkalma• · ···· nyert terméket Vydac 218 TP 1022 reverz fázisú kolonna zásával preparatív HPLC kromatográfia útján tovább tisztítottuk, amelynek során eluensként 0,1 % trifluor-ecetsav/víz —>

0,1 % trifluor-ecetsav/acetonitril oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,214 g mennyiségben nyertük a címvegyületet .

ESMS (20:80 térfogatarányú metanol/acetonitril + 0,1 % ecetsav): 606 = M⁺ + H.

Olvadáspont: 45 °C felett bomlik.

Elementáranalí zis C25H33Br₂N₇O . 2,50 CF3COOH . H₂O összegképletre:

számított (!) : C 39, 58; H 4,15; N 10,77;

talált (1): C 39,54; H 3,82; N 10,49.

63. példa

2,7-Diamino-6-(2,6-difluor-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin

4,65 g (2,6-difluor-fenil)-acetonitril alkalmazásával, a 60. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően állítottuk elő a 2,7-diamino-6-(2,6-difluor-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin címvegyületet.

CIMS (1 % NH₃ CH₄-ben): 414 = M⁺ + C3H5, 302 = M⁺ + C2H₅,

273 = M⁺, 254 = M⁺ - F.

Olvadáspont: > 300 ’C.

Elementáranalízis C₁3H₉F₂N5 összegképletre:

számított (%): C 57,14; H 3,32; N 25,63;

talált (%) :

C 57, 30; H 3,52; N 25, 62.

102

64. példa

2,7-Diamino-6- (2, 6-dimetoxi-fenil) -pirido [2,3-d] pirimidin

A 2,7-diamino-6-(2,6-dimetoxi-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidint a 60. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a (2,6-dibróm-fenil)-acetonitril helyett (2,6-dimetoxi-benzil)-acetonitrilt alkalmaztunk. A reakciót 5 órán keresztül végeztük, majd a terméket etanolból kristályosítottuk.

CIMS (1 % NH₃ CHzj-ben) : 326 = M⁺ + C₂H₅, 298 = M⁺ + H (bázis), 297 = M⁺, 266 = M⁺ - OMe.

Olvadáspont: > 300 °C.

Elementáranalízis C₁5H₁5N₅O₂ - 0,50 H₂O összegképletre:

számított (%): C 58,82; H 5,26; N 22,86;

talált (¾): C 58,81; H 5,04; N 22,54.

65. példa

2,7-Diamino-6- (2,6-diklór-fenil) -AJ²- [2- (dietil-amino) -etil] -pirido[2,3-d] pirimidin

4,0 g 2,7-diamino-6-(2,6-diklór-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin (1. példa szerinti vegyület), 2,53 g amido-kénsav és 40 ml 2-(dietil-amino)-etil-amin keverékét 20 órán keresztül hozzávetőleg 150 °C hőmérsékleten melegítettük. Ezt követően a 2-(dietil-amino)-etil-amin feleslegét vákuum alatt eltávolítottuk. A maradékként kapott olajat feloldottuk dietil-éterben, meghígítottuk hexánnal, majd szűrtük. Az így nyert szilárd anyagot feloldottuk metilén-dikloridban, az oldatot vízzel többször mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítót-

• · · ··· · ·· ··

- 103 tét.

tűk, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot etil-acetátból kristályosítva a 2,7-diamino-6-(2,6-diklór-fenil)-N²-[2-(dietil-amino)-etil]-pirido[2,3-d]pirimidin címvegyületet nyertük.

CIMS (1 % N₃ CH₄-ben): 433 = M⁺ + C₂H₅, 405 = M⁺ + H, 389 = M⁺ - Et, 360.

Olvadáspont: 216-219,5 ’C.

Elementáranalízis Οχ9Η₂₂Ο1₂Ν₆ összegképletre:

számított (%): C 56,30; H 5,47; N 20,73;

talált (%): C 56,31; H 5,39; N 20,46.

66. példa

1-tere-Buti1-3-(6-(2, 6-diklór-fenil)-2-{[2-(dietil-amino)-etil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamid 1,0 g 2,7-diamino-6-(2,6-diklór-fenil)-N²-[2-(dietil-amino) -etil] -pirido [2, 3-d] pirimidint (65. példa szerinti vegyületet) az 54. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően 0,099 g 60 tömeg%-os nátrium-hidrid-diszperzióval és 0,244 g terc-butil-izocianáttal reagáltattunk. A nyers terméket kromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 18:2:1 térfogatarányú etil-acetát/etanol/trietil-amin oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,76 g mennyiségben nyertük az 1-terc-butil-3-(6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[2-(dietil-amino)-etil]-amino}-pirido[2,3-d]pírimídin-7-il}-karbamid címvegyüleCIMS (1 % NH₃ CH₄-ben): 504 = M⁺ + H, 84 (bázis). Olvadáspont: 94,5-96,5 ’C.

• ·

- 104

Elementáranalízis C2₄H₃₁Ü2N7O összegképletre:

számított (%) : C 57,14; H 6,19; N 19,44;

talált (%): C 56,94; H 6,18; N 19,22.

67. példa

1-(6-(2,6-Diklór-fenil)-2-{[2-(dietil-amino)-etil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-etil-karbamid 1,0 g 2,7-diamino-6-(2,6-diklór-fenil)-N²-[2-(dietil-amino) -etil]-pirido[2,3-d]pirimidin (65. példa szerinti vegyület) ml W, N-dimetil-formamiddal készített oldatát az 54. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően 0,099 g 60 tÖmeg%os nátrium-hidrid-diszperzióval és 0,175 g etil-izocianáttal reagáltattuk. Ennek eredményeként 0,86 g mennyiségben nyertük az 1-(6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[2-(dietil-amino)-etil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-etil-karbamid címvegyületet. CIMS (1 % NH₃ CH₄-ben): 476 = M⁺ + H, 86 (bázis). Olvadáspont: 86,5-89,5 °C.

Elementáranalízis C22^H23°l2^N7° összegképletre: számított (I) : C 55, 47; H 5,71; N 20, 58;

talált (%): C 55,18; H 5,74; N 20,20.

68. példa

2,7-Diamino-6-(2,6-diklór-fenil)-N²-[3-(dimetil-amino)-propil]-A^-metil-pirido[2,3-d]pirimidin 4,0 g 2,7-diamino-6-(2,6-diklór-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin (1. példa szerinti vegyület), 2,53 g amido-kénsav és 20 ml N'N'.N'-trimetil-l, 3-diamino-propán keverékét bombában elő• · • ·

- 105 szőr 16 órán keresztül 165 °C hőmérsékleten, majd 16 órán át 225 °C-on melegítettük. Lehűtés után a reakciókeveréket vákuum alatt betöményítettük. A maradékot megosztottuk híg, vizes nátrium-hidrogén- karbonát-oldat és metilén-diklorid között. A vizes fázist metilén-dikloriddal többször extraháltuk. A metilén-dikloridos rétegeket egyesítettük, szűrtük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot kromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 9:3:1 térfogatarányú etil-acetát/etanol/trietil-amin oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként a 2,7-diamino-6-(2,6-diklór-fenil)-N²-[3-(dimetil-amino)-propil]-A^-metil-pirido[2,3-d]pirimidin címvegyületet nyertük.

69. példa

1-terc-Butil-3-{6-(2, 6-diklór-fenil)-2-{[3-(dimetil-amino)-propil]-metil-amino}-pirido[2,3-d] pirimidin-7-il(-karbamid

0,38 g 2,7-diamino-6-(2,6-diklór-fenil)-N²-[3-(dimetil-amino)-propil]-í^-metil-pirido[2,3-d]pirimidin (68. példa szerinti vegyület) 7,0 ml N, W-dimetil-formamiddal készített oldatát az 54. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően 0,022 g 60 tömeg%-os nátrium-hidrid-diszperzióval és 0,093 g terc-butil-izocianáttal reagáltattuk. Ennek eredményeként 0,25 g mennyiségben nyertük az l-terc-butil-3-{6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[3-(dimetil-amino)—propil]-metil-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamid címvegyületet.

CIMS (1 % NH₃ CH₄-ben): 504 = M⁺ + H, 84 (bázis).

Olvadáspont: 76 °C-on bomlani kezd, majd 87,5-91 °C-on megolvad.

• · • · · · • · • · · · • · · · · · • « * · ·· ··

- 106

Elementáranalízis 0₂4Η₃₁01₂Ν₇0 . 0,25 H₂O összegképletre:

számított (%): C 56,64; H 6,24; N 19,26;

talált (%): C 56,55; H 6,07; N 18,94.

70. példa

2-{[{3-[{7-Amino-6-(2,6-diklór-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il}-amino]-propil}-etil]-amino}-etanol

3,0 g 2,7-diamino-6-(2,6-diklór-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin (1. példa szerinti vegyület), 1,9 g amido-kénsav és 10,0 g N^-etil-A/·¹-(2-hidroxi-etil)-propiléndiamin [J. Med. Chem., 11 (3), 583-591 (1968)] keverékét a 36. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően 18 órán keresztül reagáltattuk.

Ebben az esetben a nyers terméket kromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 9:3:1 térfogatarányú etil-acetát/etanol/trietil-amin oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 2,71 g mennyiségben nyertük a 2-{[{3-[{7-amino-6-(2,6-diklór-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2--il}-amino]-propil}-etil]-amino}-etanol címvegyületet.

CIMS (1 % N₃ CH₄-ben) : 463 = M⁺ + C₂H₅, 435 = M⁺ + H, 346 (bázis).

Olvadáspont: 201-204 °C.

Elementáranalízis C₂o^H24^cl2^N6° összegképletre:

számított (%): C 55,18; H 5,56; N 19,30;

talált (%): C 55,11; H 5,53; N 19,09.

71. példa

4-Amino-2-anilino-5-ciano-pirimidin • · • · • · · ··· · · · • ···· · · « • · ♦ · ·· · ί

- 107 3,31 g anilin 40,0 ml tetrahidrofurán és 4,60 g diizopropil-etil-amin elegyével készített oldatához hozzáadtuk 5,00 g

4-amino-5-ciano-2-klór-pirimidin 50,0 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakciókeveréket 3 napon keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd további 6,02 g anilint és 8,36 g diizopropil-etil-ami'nt adtunk hozzá. További 24 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk a reakciókeveréket, ezt követően pedig vákuum alatt betöményítettük. A maradékot megosztottuk etil-acetát és víz között. Az etil-acetátos fázist vízzel kétszer mostuk, majd a jelen lévő emulzió megtörése érdekében a szerves fázist üvegszálas szűrőn szűrtük keresztül. A szűrletet vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot dietil-éterrel mosva 6,00 g menynyiségben nyertük a címvegyületet.

CIMS (1 % NH₃ CH₄-ben) : 252 = M⁺ + C3H5, 240 = M⁺ + C2H₅, 212 = M⁺ + H (bázis), 211 = M⁺.

Elementáranalízis C_nH9N₅ összegképletre: számított (%): C 62,55; H 4,29; N 33,16;

talált (%): C 62,85; H 4,47; N 33,18.

72. példa

4-Amino-2-anilino-5-formil-pirimidin

Parr-készülékben 2,00 g 4-amino-2-anilino-5-ciano-pirimidint (71. példa szerinti vegyületet) összekevertünk 2,00 g nedves Raney—nikkellel, 60 ml 98 %-os hangyasavval és 40 ml vízzel. A keveréket 290 kPa (42 psi) nyomású hidrogénatmoszféra • · · · · · · • · · ··· · «« • · * · · · · · • ·· · ♦ · · ·

- 108 alá helyeztük, majd 20 percen keresztül rázattuk. Ezt követően a reakciókeveréket szűrtük, majd a szűrletet vákuum alatt betöményítettük. A maradékot vízben szuszpendáltuk, a szuszpenziót telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítottuk, majd etil-acetáttal háromszor extraháltuk. A vizes fázist a jelen lévő emulzió megtörése érdekében üvegszálas szűrőn szűrtük keresztül. A vizes szűrletet etil-acetáttal extraháltuk. Az etil-acetátos fázisokat egyesítettük, szűrtük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük.

A maradékként kapott nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,73 g mennyiségben nyertük a clmvegyületet.

CIMS (1 % NH₃ CH₄-ben) : 243 = M⁺ + C₂H₅, 215 = M⁺ + H (bázis), 214 = M⁺.

Elementáranalízis C₁₄H₄₀N₄O összegképletre:

számított (%) : C 61,67; H 4,71; N 26,15;

talált (¾): C 61,79; H 4,71; N 26,11.

73. példa

2,7-Diamino-6-(2,6-diklór-fenil)-j^-fenil-pirido[2,3-d]pirimidin

0,022 g 60 tömeg%-os nátrium-hidrid-diszperzió 2,00 ml 2-etoxi-etanollal készített oldatához hozzáadtunk 0,46 g (2,6—

-diklór-fenil)-acetonitrilt és 0,50 g 4-amino-2-anilino-5-formil-pirimidint (72. példa szerinti vegyületet). A reakciókeve• · «· · · · · · • · · · · · · · • ···· · » · • · · · · · · I

- 109 réket 4 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd lehűtöttük, vízre öntöttük és az így nyert keveréket metilén-dikloriddal többször extraháltuk. A metilén-dikloridos fázisokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot dietil-éterrel mosva 0,61 g mennyiségben nyertük a címvegyületet.

CIMS (1 % NH₃ CH₄-ben) : 410 = M⁺ + C₂H₅, 382 - M⁺ + H, 381 = M⁺.

A fenti vegyületet az 52. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően terc-butil-izocianáttal reagáltatva az

1-terc-butil-3-{6-(2,6-diklór-fenil)-2-anilino-pirido[2,3-d] pirimidin-7-il}-karbamidot állíthatjuk elő.

74. példa

Etil-4-amino-2-(metil-szulfanil)-5-pirimidinkarboxilát g etil-4-klór-2-(metil-tio)-5-pirimidinkarboxilát 200 ml etanollal készített szuszpenziójához hozzáadtunk 38 ml 30 %os ammónium-hidroxid-oldatot. A reakciókeveréket 5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot vízben szuszpendáltuk és szűrtük. A kiszűrt anyagot vízzel, majd dietil-éterrel mosva 17,68 g mennyiségben nyertük a címvegyületet.

CIMS (1 % NH₃ CH₄-ben) : 242 = M⁺ + C₂H₅, 214 = M⁺ + H (bázis), 213 = M⁺, 168 = M⁺ - OEt.

Elementáranalízis CgH₁₁N₃O₂S összegképletre:

számított (%): C 45,06; H 5,20; N 19,70;

999

- 110 talált (%) : C 44,84; H 5,14; N 19,64.

75. példa

4-Amino-5-(hidroxi-metil)-2-(metil-szulfanil)-pirimidin

1,45 g lítium-alumínium-hidrid 50 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához cseppenként hozzáadtuk 5,00 g etil-4-amino-2-(metil-szulfanil)-5-pirimidinkarboxilát (74. példa szerinti vegyület) 120 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakciókeveréket egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd a reakciót 1,5 ml víz, ezt követően 1,5 ml 15 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldat, végül ismét 1,5 ml víz hozzáadásával leállítottuk. Ezt követően a reakciókeveréket szűrtük, és a kiszűrt anyagot tetrahidrofuránnal mostuk. A szűrletet vákuum alatt betöményítve 3,83 g mennyiségben nyertük a címvegyületet .

CIMS (1 % NH₃ CH₄-ben) : 200 = M⁺ + C₂H₅, 172 = M⁺ + H (bázis), 171 = M⁺, 154 = M⁺ - OH.

76. példa

4-Amino-5-formil-2-(metil-szulfanil)-pirimidin

1,5 g nyers 4-amino-5-(hidroxi-metil)-2-(metil-szulfanil)-pirimidin (75. példa szerinti vegyület) 150 ml kloroformmal készített oldatához 3 perc alatt részletekben hozzáadtunk 5,67 g mangán(IV)-oxidot. A reakciókeveréket 6 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd celiten szűrtük keresztül. A szűrőréteget előbb kloroformmal, majd etil-acetáttal mostuk. A szűrleteket egyesítettük és vákuum alatt betöményítettük. Ennek

111 eredményeként 1,40 g mennyiségben nyertük a címvegyületet.

77. példa

7-Amino-6-(2,6-diklór-fenil)-2-(metil-szulfanil)-pirido[2,3-d]pirimidin

0,55 g (2,6-diklór-fenil)-acetonitril 5 ml N, N-dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadtunk 0,12 g (1 ekvivalens) 60 tömeg%-os nátrium-hidrid-diszperziót. Tíz perc elteltével a keverékhez hozzáadtunk 0,50 g 4-amino-5-formil-2-(metil-szulfanil )-pirimidint (76. példa szerinti vegyületet). A reakciókeveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd a reakciót víz hozzáadásával leállítottuk. A vizes oldatot 1 M sósavoldattal pH 7 értékig megsavanyítottuk, majd metilén-dikloriddal többször extraháltuk. A metilén-dikloridos fázisokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,32 g mennyiségben nyertük a címvegyületet.

CIMS (1 % NH₃ CH₄-ben) : 365 = M⁺ + C₂H₅, 337 = M⁺ + H (bázis), 336 - M⁺.

78. példa

N'-{6-(2,6-Diklór-fenil)-2-{[3-(dietil-amino)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-N, N-dimetil-formamidin 210 mg (1 mmol) 7-amino-6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[3-(di··· • · • *··· · * ·

- 112 etil-amino)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin (20. példa szerinti vegyület) 0,8 ml N, N-dimeti1-formamiddal készített szuszpenziójához hozzáadtunk 0,8 ml N, N-dimetil-formamid-dimetil-acetált. A reakciókeveréket 5,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékként kapott olajat megosztottuk metilén-diklorid és víz között. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékként kapott üvegszerű anyagot acetonitrilből kristályosítva 160 mg mennyiségben (68 %-os kitermeléssel) nyertük az W'-{6-(2,6-diklór-fenil) -2-{[3- (dietil-amino)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-W,W-dimetil-formamidint.

Olvadáspont: 100-104 ’C.

CIMS (1 % ammónia metánban): m/z (relatív intenzitás) 476 (MH⁺ + 2, 60), 474 (MH⁺, 94), 361 (100).

Elementáranalí zis C23H29CI2N7 . 0,4 H₂O összegképletre: számított (%): C 57,36; H 6,24; N 20,36;

talált (%): C 57,28; H 6,05; N 20,07.

9. példa

W^f-{7-(3-terc-Butil-ureido)-6-(2,6-diklór-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il}-N, W-dimetil-formamidin

1-{2-Amino-6-(2,6-diklór-fenil)-pirido[2,3-d)pirimidin-7-il}-3-terc-butil-karbamidot (3. példa szerinti vegyületet) a 78. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően 13,5 órán keresztül N, W-dimetil-formamid-dimetil-acetállal reagáltattunk. A szokásos feldolgozást követően kapott nyers terméket • ·· ··· · ·· • · · · · · • · ··· · · · ···· * · · · • · ·· ··

113 szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként egymást követően metilén-dikloridot, 3:1 térfogatarányú, majd 1:1 térfogatarányú metilén-diklorid/etil-acetát oldószerelegyet, végül pedig etil-acetátot alkalmaztunk. Az így nyert szilárd anyagot izopropil-alkohol alatt eldörzsölve az N'-{7-(3-terc-butil-ureido)-6-(2,6-diklór-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il}-N, N-dimetil-formamidin címvegyületet nyertük.

Olvadáspont: 190-193 ’C.

CIMS (1 % ammónia metánban): m/z (relatív intenzitás) 462 (MH⁺ + 2, 0, 78), 460 (MH⁺, 0,93).

Elementáranalízis C21H23CI2N7O . 0,2 C₃H₉O . 0,2 C3H7NO összegképletre:

számított (7í) : C 54,75; H 5,38; N 20,71;

talált (%) : C 54,73; H 5,31; N 20,65.

80. példa

N'-{6-(2,6-Diklór-fenil)-7-{[(dimetil-amino)-metilén]-amino}-pirido [2,3-d]pirimidin-2-il}-J7, N-dimetil-formamidin

2,7-Diamino-6-(2,6-diklór-fenil·)-pirido[2,3-d]pirimidint (1. példa szerinti vegyületet) a 78. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően 23 órán keresztül N, N-dimetil-formamid-dimetil-acetállal reagáltattunk. A szokásos feldolgozást követően kapott nyers terméket szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként egymást követően etil-acetátot, 9:1 térfogatarányú, majd 4:1 térfogatarányú, végül 7:3 térfogatarányú etil-acetát/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így nyert olajat etil-acetátból kristályosítva ·· ··· ·

- 114 az Ν'-{6-(2,6-Diklór-fenil)-7-{[(dimetil-amino)-metilén]-amino } -pirido [ 2 , 3-d]pirimidin-2-il}-N, N-dimetil-formamidint nyertük.

Olvadáspont: 269-272 °C.

CIMS (1 % ammónia metánban): m/z (relatív intenzitás) 418 (MH⁺ + 2, 60), 416 (MH⁺, 100).

Elementáranalízis . 0,3 H₂O összegképletre:

számított (%) : C 54,11; H 4,68; N 23,25;

talált (%) : C 54,21; H 4,58; N 22,89.

81. példa

2,7-Diamino-6-fenil-pirido[2,3-d]pirimidin Fenil-acetonitrilt 2,4-diamino-5-formil-pirimidinnel az 1.

példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően reagáltatva állítottuk elő a címvegyületet.

Olvadáspont: 317-318 °C.

82. példa

1-{2-Amino-6-fenil-pirido[2,3-d]plrimidin-7-il}-3-terc-butil-karbamid

0,246 g 2,7-diamino-6-fenil-pirido[2,3-d]pirimidint (81.

példa szerinti vegyületet) a 2. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően 0,128 ml terc-butil-izocianáttal reagáltattunk. A terméket szilikagélen, közepes nyomású kromatográfia (MPLC) alkalmazásával tisztítottuk, amelynek során eluensként

1:1 térfogatarányú kloroform/etil-acetát -> etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként a címvegyületet

115 ···· ·· ···· ·· • · · · · ··· · ·· • » · · ·· ·« nyertük.

Olvadáspont: > 250 ’C.

CIMS (1 % ammónia metánban): m/z (relatív intenzitás) 337 (MH⁺ + 1, 64), 338 (MH⁺, 2, 11), 236 (100).

83. példa

2,7-Diamino-6-(2,3-diklór-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin (2,3-Diklór-fenil)-acetonitrilt 2,4-diamino-5-formil-pirimidinnel az 1. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően reagáltatva állítottuk elő a címvegyületet.

Olvadáspont: 366-369 °C (bomlik).

84. példa

1-{2-Amino-6-(2,3-diklór-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-terc-butil-karbamid

0,502 g 2,7-diamino-6-(2,3-diklór-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidint (83. példa szerinti vegyületet) a 2. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően 0,206 ml terc-butil-izocianáttal reagáltattunk. A terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 98:2 térfogatarányú kloroform/etil-acetát -> 1:2 térfogatarányú kloroform/etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként a címvegyületet nyertük.

Olvadáspont: 356-358 ’C.

Elementáranalízis C₁₈H₁₈Cl2NgO . 0,05 H₂O összegképletre:

számított (%): C 53,34; H 4,48; N 20,74;

talált (%):

C 53,44; H 4,47; N 20,29.

···

- 116

85. példa

2,7-Diamino-6-(2,3,6-triklór-fenil)-pirido[2,3-d] pirimidin

A címvegyületet az 1. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően, 1,0 g (2,3,6-triklór-fenil)-acetonitrilből és 0,6 g 2,4-diamino-5-formil-pirimidinből kiindulva állítottuk elő.

Olvadáspont: 320-322 °C.

Elementáranalízis C^HgC^Ns összegképletre:

számított (%): C 45,84; H 2,37; N 20,56;

talált (¾) : C 46,22; H 2,57; N 20,54.

86. példa

1-{2-Amino-6-(2,3,6-triklór-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-tere-bútil-karbamid

0,30 g 2,7-diamino-6-(2,3,6-triklór-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidint (85. példa szerinti vegyületet) a 2. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően 0,108 ml terc-butil-izocianáttal reagáltattunk. A terméket szilikagélen, közepes nyomású kromatográfia (MPLC) alkalmazásával tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú kloroform/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként a címvegyületet nyertük.

Olvadáspont: 329-330 ’C.

CIMS (1 % ammónia metánban): m/z (relatív intenzitás) 439 (MH⁺ - 1, 3), 441 (MH⁺ +1, 3), 84 (100).

- 117 87. példa

1-{2-Amino-6-(2,6-difluor-fenil)-pirido[2, 3-d]pirimidin-7-il)-3-tere-bútil-karbamid

0,25 g 2,7-diamino-6-(2,6-difluor-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidint (63. példa szerinti vegyületet) a 2. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően 0,112 ml terc-butil-izocianáttal reagáltattunk. A terméket közepes nyomású kromatográfia (MPLC) alkalmazásával tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú kloroform/etil-acetát -> etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként a tiszta címvegyületet nyertük.

Olvadáspont: > 300 ’C.

CIMS (1 % ammónia metánban): m/z (relatív intenzitás) 373 (MH⁺ + 1, 60), 374 (MH⁺ + 2, 10), 274 (100).

88. példa

1—{2—Amino—6—(2,6-dibróm-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-terc-butil-karbamid

0,25 g 2,7-diamino-6-(2,6-dibróm-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidint (60. példa szerinti vegyületet) a 2. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően 0,077 ml terc-butil-izocianáttal reagáltattunk. A terméket közepes nyomású kromatográfia (MPLC) alkalmazásával tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú kloroform/etil-acetát —> etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként a tiszta címvegyületet nyertük.

Olvadáspont: > 300 °C (bomlik).

·· 99

9 + 99 9 9 9 · • 9 9 9 · ·· · • · · · ·· ··

- 118 Elementáranalí zis Ο₁₈Η₁₈Βγ₂Ν₆Ο . 0,35 H₂O összegképletre:

számított (%): C 43,20; H 3,77; N 16,79; Br 31,93;

talált (1): C 43,53; H 3,64; N 16,41; Br 31,79.

89. példa

1- {2-Amino-6- (2, 6-diklór-fenil) -pirido [2,3-cf] pirimidin-7-il) -3-izopropil-karbamid

A címvegyületet 0,5 g 2,7-diamino-6-(2,6-diklór-fenil)-pirido [2,3-d] pirimidinből (1. példa szerinti vegyületből) és

0,172 ml izopropil-izocianátból állítottuk elő a 2. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően. A nyers terméket közepes nyomású kromatográfia (MPLC) alkalmazásával tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú kloroform/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként a tiszta címvegyületet nyertük.

Olvadáspont: 184-188 ’C.

CIMS (1 % ammónia metánban): m/z (relatív intenzitás) 391 (MH⁺, 16), 393 (MH⁺ + 2, 11), 306 (100).

90. példa

2,7-Diamino-6-o-tolil-pirido[2,3-d]pirimidin

A címvegyületet 2-metil-benzil-cianidból és 2,4-diamino-5-formil-pirimidinből kiindulva az 1. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően állítottuk elő.

Olvadáspont: 300-302 ’C.

Elementáranalízis Ci4H₁₃N₅ összegképletre:

számított (%): C 66,92; H 5,21; N 27,87;

«· · · *· «» •·· · · * · · e · * ·* · · · · * »·«· · » «· • · · « ·· ··

- 119 talált (¾) : C 66,4; H 5,2; N 27,9.

91. példa l-{2-Amino-6-o-tolil-pirido [2,3-d] pirimidin-7-il}-3-terc-butil-karbamid

A címvegyületet 2,7-diamino-6-o-toiil-pirido[2,3-d]pirimidinből (90. példa szerinti vegyületből) és terc-butil-izocianátból a 2. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket közepes nyomású kromatográfia (MPLC) alkalmazásával tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú kloroform/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként a tiszta címvegyületet nyertük.

Olvadáspont: 195-197 °C.

CIMS (1 % ammónia metánban): m/z (relatív intenzitás) 351 (MH⁺ + 1, 55), 352 (MH⁺ + 2, 12), 84 (100).

92. példa

2,7-Diamino-6-(2,3-dimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin

A címvegyületet (2,3-dimetil-fenil)-acetonitrilből és 2,4-diamino-5-formil-pirimidinből kiindulva az 1. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően állítottuk elő.

Olvadáspont: 330-333 °C.

93. példa

1-{2-Amino-6-(2,3-dimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-terc-butil-karbamid *♦·

- 120 A címvegyületet 0,5007 g 2,7-diamino-6-(2,3-dimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidinből (92. példa szerinti vegyületből) és 0,23 ml terc-butil-izocianátból a 2. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket közepes nyomású kromatográfia (MPLC) alkalmazásával tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:1 térfogatarányú kloroform/etil-acetát -> 1:1 térfogatarányú kloroform/etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként a tiszta címvegyületet nyertük.

Olvadáspont: 326-330 ’C, MS (Cl).

Elementáranalízis C₂oH₂4NgO . 0,81 H₂O összegképletre:

számított (%): C 63,38; H 6,81; N 22,17;

talált (%): C 63,54; H 6,47; N 21,77.

94. példa

2,7-Diamino-6-(3,5-dimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin

A címvegyületet 2,0 g (3,5-dimetil-fenil)-acetonitrilből és 1,81 g 2,4-diamino-5-formil-pirimidinből kiindulva az 1. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően állítottuk elő.

Olvadáspont: 298-302 ’C, MS (Cl).

Elementáranalízis C₁5H₁₅N₅ összegképletre:

számított (%): C 67,91; H 5,70; N 26,40;

talált (%):

C 67,87; H 5,75; N 26,38.

«ν»· «·

- 121 95. példa

1-{2-Amino-6 -(3,5-dimeti1-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-terc-butil-karbamid

A címvegyületet 0,3 g 2,7-diamino-6-(3,5-dimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidinből (94. példa szerinti vegyületből) és 0,14 ml terc-butil-izocianátból kiindulva a 2. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket közepes nyomású kromatográfia (MPLC) alkalmazásával tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú kloroform/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk.

Olvadáspont: 180-182 °C.

CIMS (1 % ammónia metánban): m/z (relatív intenzitás) 365 (MH⁺ + 1, 16), 366 (MH⁺ +2, 3), 84 (100).

96. példa

2,7-Diamino-6-(2,4,6-trimeti1-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin

A címvegyületet 0,915 g 2,4,6-trimetil-benzil-cianidból és 0,76 g 2,4-diamino-5-formil-pirimidinből kiindulva az 1. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően állítottuk elő.

Olvadáspont: 276-282 ’C.

CIMS (1 % ammónia metánban): m/z (relatív intenzitás) 279 (MH⁺, 54) , 280 (MH⁺ + 1, 100) .

97. példa

1-{2-Amino-6-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-terc-butil-karbamid

122 ·· »··· ·· • · * é ··· ·· • · » · ·· ··

A címvegyületet 0,25 g 2,7-diamino-6-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirido[2,3-d] pirimidinből (96. példa szerinti vegyületből) és 0,109 ml terc-butil-izocianátból kiindulva a 2. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket közepes nyomású kromatográfía (MPLC) alkalmazásával tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú kloroform/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk.

Olvadáspont: 281-297 °C.

CIMS (1 % ammónia metánban): m/z (relatív intenzitás) 379 (MH⁺ + 1, 100), 380 (MH⁺ + 2, 23).

98. példa

2,7-Diamino-6-(2,3,5,6-tetrametil-fenil)-pirido[2,3-d] pirimidin

A címvegyületet 1,999 g (2,3,5,6-tetrametil-fenil)-acetonitrilből és 1,52 g 2,4-diamino-5-formil-pirimidinből kiindulva az 1. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően állítottuk elő.

Olvadáspont: 327-331 ’C.

CIMS (1 % ammónia metánban): m/z (relatív intenzitás) 293 (MH⁺, 65), 294 (MH⁺ + 1, 100).

99. példa

1-{2-Amino-6-(2,3,5,6-tetrametil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-terc-butil-karbamid

A címvegyületet 0,3 g 2,7-diamino-6-(2,3,5,6-tetrametil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidinből (98. példa szerinti vegyület• · · · · · • · · • ·· ··· · ·· ····· ·· · · ··· · ·· ··

- 123 bői) és 0,125 ml terc-butil-izocianátból kiindulva a 2. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket közepes nyomású kromatográfia (MPLC) alkalmazásával tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú kloroform/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk.

Olvadáspont: > 300 ’C.

CIMS (1 1 ammónia metánban): m/z (relatív intenzitás) 393 (MH⁺, 55), 394 (MH⁺ + 1, 13), 84 (100).

100. példa

2,7-Diamino-6-(2-metoxi-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin

A clmvegyületet (2-metoxi-fenil)-acetonitrilből és 2,4-diamino-5-formil-pirimidinből kiindulva az 1. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően állítottuk elő.

Olvadáspont: 304-306 °C (bomlik).

Elementáranalízis 0₁₄Η₁₃Ν₅0 összegképletre:

számított (¾) : C 62,91; H 4,90; N 26,20;

talált (%): C 63,16; H 5,13; N 26,42.

101. példa

1—{2—Amino—6—(2-metoxi-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3- tere-bútil-karbamid

A clmvegyületet 0,203 g 2,7-diamino-6-(2-metoxi-fenil)-pirido [2, 3-d] pirimidinből (100. példa szerinti vegyületből) és

0,093 ml terc-butil-izocianátból kiindulva a 2. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket közepes nyomású kromatográfia (MPLC) alkalmazásával

124 tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú kloroform/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk.

Olvadáspont: 300-301 ’C.

CIMS (1 % ammónia metánban) : m/z (relatív intenzitás) 367 (MH⁺ + 1, 67), 368 (MH⁺ + 2, 14), 236 (ICO).

102. példa

2,7-Diamino-6-(3-metoxi-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin

A címvegyületet (3-metoxi-fenil)-acetonitrilből és 2,4-diamino-5-formil-pirimidinből kiindulva az 1. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően állítottuk elő.

Olvadáspont: 284-286 ’C.

Elementáranalízis C₁4H₁₃N₅O összegképletre:

számított (%): C 62,9; H 4,9; N 26,2;

talált (%): C 62,8; H 5,0; N 26,3.

103. példa

1-{2-Amino-6-(3-metoxi-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3- tere-butil-karbamid

A címvegyületet 0,50 g 2,7-diamino-6-(3-metoxi-fenil)-pirido [2, 3-d] pirimidinből (102. példa szerinti vegyületből) és

0,23 ml terc-butil-izocianátból kiindulva a 2. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket közepes nyomású kromatográfia (MPLC) alkalmazásával tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:1 térfogatarányú kloroform/etil-acetát -> 1:1 térfogatarányú kloroform/etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk.

• ·

- 125 Olvadáspont: 275-280 °C, MS (Cl).

Elementáranalízis C19H22N6O2 . 0,45 H₂O összegképletre: számított (%): C 60,93; H 6,16; N 22,44;

talált (%): C 61,22; H 5,89; N 22,09.

104. példa

2,7-Diamino-6- (2-bróm-6-klór-fenil) -pirido [2,3-cf]pirimidin A címvegyületet 1,0 g (2-bróm-6-klór-fenil)-acetonitrilből és 0,57 g 2,4-diamino-5-formil-pirimidinből kiindulva az 1. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően állítottuk elő.

Olvadáspont: 264-280 °C, MS (Cl).

Elementáranalí zis C^Hg^BrCl összegképletre:

számított (%): C 44,53; H 2,59; N 19,97;

talált (%): C 44,48; H 2,87; N 20,10.

105. példa

1-(2-Amino-6-(2-bróm-6-klór-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-terc-butil-karbamid

A címvegyületet 0,30 g 2,7-diamino-6-(2-bróm-6-klór-fenil)-pirido[2,3-d] pirimidinből (104. példa szerinti vegyületből) és 0,105 ml terc-butil-izocianátból kiindulva a 2. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket közepes nyomású kromatográfia (MPLC) alkalmazásával tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú kloroform/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk.

Olvadáspont: 314 °C (bomlik).

• · • · »

- 126 Elementáranalí zis C_igH_igNgOBrCl . 0,43 CHC1₃ . 0,27 C₄H_gO2 összegképletre:

számított (%): C 44,65; H 3,95; N 16,01; Br 15,22; Cl 15,47;

talált (%): C 44,39; H 3,96; N 15,82; Br 14,83; Cl 15,39.

106. példa

N-{2-Amino-6-(2,6-diklór-fenil)-pirido[2,3-d] pirimidin-7-il}-propánszulfonsav-amid

1,00 g 2,7-diamino-6-(2, 6-diklór-fenil)-pirido[2, 3-d]pirimidin (1. példa szerinti vegyület) 15 ml N, N-dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához részletekben hozzáadtunk 0,15 g tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót, majd a keveréket egy órán keresztül kevertettük. Az így nyert keverékhez cseppenként hozzáadtunk 0,39 ml propánszulfonil-kloridot, majd a reakciókeveréket 16 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük. A kis mennyiségű oldhatatlan anyag eltávolítása érdekében a reakciókeveréket szűrtük, és a szűrletet vákuum alatt betöményítettük. A címvegyület kinyerése érdekében a maradékként kapott nyers terméket közepes nyomású kromatográfia (MPLC) alkalmazásával tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:1 térfogatarányú kloroform/etil-acetát —> 1:1 térfogatarányú kloroform/etil-acetát oldószergradienst alkalmaztunk.

Elementáranalí zis C₁₆H₁₅Cl2N5O₂S . 0,25 CHC1₃ összegképletre :

számított (%): C 44,14; H 3,48; N 15,84; S 7,25;

talált (%) :

C 43, 92; H 3,38; N 15,54; S 7,04.

a a a a a a a· aa

- 127 107. példa

2.7- Diamino-6-(3-piridil)-pirido[2,3-d]pirimidin

A címvegyületet (3-piridil)-acetonitrilből és 2,4-diamino-5-formil-pirimidinből az 1. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően állítottuk elő.

Olvadáspont: 317-319 °C (bomlik).

Elementáranalízis C₃2^hioⁿ6 összegképletre:

számított (%): C 60,50; H 4,23; N 35,27;

talált (¾) : C 60,5; H 4,3; N 35,6.

108. példa

1-{2-Amino-6-(3-piridil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-terc-butil-karbamid

A címvegyületet 0,30 g 2,7-diamino-6-(3-piridil)-pirido[2,3-d] pirimidinből (107. példa szerinti vegyületből) és 0,16 ml terc-butil-izocianátból kiindulva a 2. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers terméket szilikagélen, közepes nyomású kromatográfia (MPLC) alkalmazásával tisztítottuk, amelynek során eiuensként 90:10:1 térfogatarányú etil-acetát/metanol/trietil-amin oldószerelegyet alkalmaztunk.

Olvadáspont: > 300 °C.

CIMS (1 % ammónia metánban) : m/z (relatív intenzitás) 338 (MH⁺ + 1, 8), 339 (MH⁺ +2, 1), 84 (100).

109. példa

2.7- Diamino-6-(4-piridil)-pirido[2,3-d]pirimidin

- 128 13 ml 0 °C hőmérsékletre hűtött 2-etoxi-etanolhoz részletekben hozzáadtunk 0,30 g 60 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót, majd az így nyert szuszpenziót 10 percen keresztül kevertettük. Ezt követően a szuszpenzióhoz hozzáadtunk 1,06 g (4-piridil)-acetonitril—hidrokloridot, majd a reakciókeveréket 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A (4-piridil)-acetonitril 2-etoxi-etanolos semlegesített oldatát hozzáadtuk egy olyan reakciókeverékhez, amely 0,11 g nátrium-hidridből és 4,76 ml 2-etoxi-etanolból előállított nátrium-2-etoxi-etanolátot és 0,9 g 2,4-diamino-5-formil-pirimidint tartalmazott. Az így nyert reakciókeveréket 2 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd lehűtöttük. Az oldhatatlan terméket kiszűrtük, majd dietil-éterrel és etil-acetáttal mostuk. Ennek eredményeként a tiszta címvegyületet nyertük.

Olvadáspont: > 340 °C, MS (Cl).

Elementáranalízis C₁₂ ^hioⁿ6 · θ/θ5 H₂O összegképletre:

számított (%): C 60,27; H 4,26; N 35,14;

talált (%) : C 60,35; H 4,31; N 34,75.

110. példa

1-(2-Amino-6-(4-piridil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-terc-butil-karbamid

A címvegyületet 0,30 g 2,7-diamino-6-(4-piridil)-pirido[2,3-d]pirimidinből (109. példa szerinti vegyületből) és 0,154 ml terc-butil-izocianátból kiindulva a 2. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően állítottuk elő. A nyers termé- 129 két szilikagélen, közepes nyomású kromatográfia (MPLC) alkalmazásával tisztítottuk, amelynek során eluensként 90:10:1 térfogatarányú etil-acetát/metanol/trietil-amin oldószerelegyet alkalmaztunk.

Olvadáspont: > 350 ’C.

CIMS (1 % ammónia metánban): m/z (relatív intenzitás) 338 (MH⁺ +1, 6), 339 (MH⁺ +2, 1), 84 (100).

111. példa

2,7-Diamino-6-(2-piridil)-pirido[2,3-d]pirimidin

A címvegyületet 0,84 ml (2-piridil)-acetonitrilből és 1,0 g 2,4-diamino-5-formil-pirimidinből az 1. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően állítottuk elő.

Olvadáspont: 312-321 ’C.

Elementáranalízis C^^ioNö · θ' 07 H₂O összegképletre:

számított (%): C 60,18; H 4,27; N 35,09;

talált (%): C 60,46; H 4,34; N 34,70.

112. példa l-{6-(2,6-Diklór-fenil)-2-([3-(dietil-amino)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-etil-karbamid

A címvegyületet a 21. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően, 0,85 g 7-amino-6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[3-(dietil-amino)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin (20. példa szerinti vegyület) és 0,176 ml etil-izocianát reakciójával állítottuk elő. A nyers terméket C18 reverz (fordított) fázisú kolonnán végzett reverz fázisú HPLC útján tovább tisztítottuk, • · ··· ·· · · · • · · · · · · * » ····* ·· · · • ·· · ·· · ·

- 130 amelynek során eluensként 90:10 térfogatarányú 0,1 %-os vizes trifluor-ecetsav-oldat/O,1 %-os acetonitriles trifluor-ecetsav-oldat 60:40 térfogatarányú 0,1 %-os vizes trifluor-ecetsav-oldat/0,1 %-os acetonitriles trifluor-ecetsav-oldat oldószergradienst alkalmaztunk.

Olvadáspont: 92-108 ’C.

Elementáranalízis C23H29CI2N7O . 0,25 H₂O összegképletre:

számított (%): C 55,82; H 6,01; N 19,81;

talált (%) : C 55, 84; H 6,02; N 19,68.

113. példa l-{6-(2,6-Diklór-fenil)-2-{[3-(dietil-amino)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-izopropil-karbamid A címvegyületet a 21. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően, 0,30 g 7-amino-6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[3-(dietil-amino)-propil]-amino}-pirido[2, 3-d]pirimidin (20. példa szerinti vegyület) és 0,077 ml izopropil-izocianát reakciójával állítottuk elő. A nyers terméket szilikagélen, közepes nyomású kromatográfia (MPLC) alkalmazásával tisztítottuk, amelynek során eluensként 90:10:1 térfogatarányú etil-acetát/metanol/trietil-amin oldószerelegyet alkalmaztunk.

Olvadáspont: 88-100 ’C.

CIMS (1 % ammónia metánban): m/z (relatív intenzitás) 504 (MH⁺, 3), 506 (MH⁺ +2, 2), 86 (100).

• ·

- 131 114. példa

2,V-Diamino-N²-[3-(dietil-amino)-propil]-6-(2,6-dimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin

A címvegyületet 3,0 g 2,7-diamino-6-(2,6-dimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin (6. példa szerinti vegyület) és 30 ml l-amino-3-(dietil-amino)-propán reakciójával, a 20. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően állítottuk elő.

Olvadáspont: 216-219 ’C.

Elementáranalizis C₂₂H3₀Ng · 0,15 H₂O összegképletre:

számított (%): C 69,31; H 8,01; N 22,04;

talált (%): C 69,29; H 7,89; N 22,04.

115. példa l-{6-(2,6-Dimetil-fenil)-2-{[3-(dimetil-amino)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-etil-karbamid

A címvegyületet a 21. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően, 7-amino-6-(2,6-dimetil-fenil)-2-{[3-(dietil-amino) -propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin (114. példa szerinti vegyület) és etil-izocianát reakciójával állítottuk elő. A nyers terméket C18 reverz (fordított) fázisú kolonnán végzett reverz fázisú HPLC útján tovább tisztítottuk, amelynek során eluensként 100:0 térfogatarányú 0,1 %-os vizes trifluor-ecetsav-oldat/0,1 %-os acetonitriles trifluor-ecetsav-oldat ->

70:30 térfogatarányú 0,1 %-os vizes trifluor-ecetsav-oldat/0,1 %-os acetonitriles trifluor-ecetsav-oldat oldószergradienst alkalmaztunk .

Olvadáspont: 64-70 ’C.

• ·

- 132 Elementáranalí zis C25H35N7O . 0,35 H₂O összegképletre:

számított (%): C 65,86; H 7,89; N 21,51;

talált (%) : C 65,78; H 7,63; N 21,39.

116. példa

1-terc-Butil-3-{6-(2, 6-dimetil-fenil)-2-{[3-(dietil-amino)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamid

A címvegyületet a 21. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően, 0,50 g 7-amino-6-(2,6-dimetil-fenil)-2-{[3-(dietil-amino)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin (114.

példa szerinti vegyület) és terc-butil-izocianát reakciójával állítottuk elő. A nyers terméket C18 reverz (fordított) fázisú kolonnán végzett reverz fázisú HPLC útján tovább tisztítottuk, amelynek során eluensként 95:5 térfogatarányú 0,1 ó-os vizes trifluor-ecetsav-oldat/O,1 %-os acetonitriles trifluor-ecetsavoldat —> 65:35 térfogatarányú 0,1 %-os vizes trifluor-ecetsavoldat/O, 1 %-os acetonitriles trifluor-ecetsav-oldat oldószergradienst alkalmaztunk.

Olvadáspont: 86-91 ’C.

Elementáranalízis C27H39N7O összegképletre:

számított (%) : C 67,89; H 8,23; N 20,53;

talált (%) : C 67,70; H 8,24; N 20,43.

117. példa

1-(1-Adamantil)-3-(6-(2, 6-diklór-fenil)-2-{[3-(4-metil-1-piperazinil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamid • ·

- 133 A címvegyületet a 37. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően, 0,5 g 2,7-diamino-6-(2,6-diklór-fenil)-ΛΓ-[3-(4-metil-l-piperazinil)-propil]-pirido[2,3-d]pirimidin (36. példa szerinti vegyület) és 0,218 g (1-adamantil)-izocianát reakciójával állítottuk elő. A nyers terméket szilikagélen, közepes nyomású kromatográfia (MPLC) alkalmazásával tisztítottuk, amelynek során eluensként 90:10:1 térfogatarányú etil-acetát/metanol/trietil-amin oldószerelegyet alkalmaztunk.

Olvadáspont: > 200 °C (bomlik).

ESMS (20:80 térfogatarányú metanol/acetonitril + 0,1 % ecetsav): m/z (relatív intenzitás) 623,4 (MH⁺, 100), 625,5 (MH⁺+ 2, 48) .

Elementáranalízis C3₂H₄₀Cl2N_aO . 0,52 H₂O összegképletre:

számított (%): C 60,72; H 6,54; N 17,70;

talált (%) : C 61,06; H 6,58; N 17,30.

118. példa l-terc-Butil-3-{6-(2, 6-diklór-fenil)-2-{[3-(4-metil-1-piperazinil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-tiokarbamid

A címvegyületet a 37. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően, 0,5 g 2,7-diamino-6-(2,6-diklór-fenil)-N²-[3-(4-metil-l-piperazinil)-propil]-pirido[2,3-d]pirimidin (36.

példa szerinti vegyület) és 0,142 g terc-butil-izotiocianát reakciójával állítottuk elő. A nyers terméket szilikagélen, közepes nyomású kromatográfia (MPLC) alkalmazásával tisztítottuk, amelynek során eluensként 90:10:1 térfogatarányú etil-acetát/···· ·· • ···♦ · » · · • · · · ·· ··

- 134 metanol/trietil-amin oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként egy olyan keveréket nyertünk, amely két terméket tartalmazott. A keveréket C18 reverz (fordított) fázisú kolonnán végzett reverz fázisú HPLC útján tovább tisztítottuk, amelynek során eluensként 95:5 térfogatarányú 0,1 %-os vizes trifluor-ecetsav-oldat/0., 1 %-os acetonitriles trifluor-ecetsav-oldat -> 65:35 térfogatarányú 0,1 %-os vizes trifluor-ecetsav-oldat/0,1 %-os acetonitriles trifluor-ecetsav-oldat oldószergradienst alkalmaztunk.

Olvadáspont: > 200 °C (bomlik), MS (ES).

119. példa

1,1—Dietil—3—{6—(2,6-diklór-fenil)-2-{[3-(4-metil-1-piperazinil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamid

0,50 g 2,7-diamino-6-(2, 6-diklór-fenil)-Í7²-[3-(4-metil-l-piperazinil)-propil]-pirido[2,3-d]pirimidin (36. példa szerinti vegyület) 5 ml N, N-dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadtunk 0,10 g 60 tömeg%-os nátrium-hidrid-diszperziót, majd a keveréket egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A szuszpenziót 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd cseppenként hozzáadtunk 0,15 ml dietil-karbamoil-kloridot. A beadagolás befejezése után a reakciókeveréket hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 18 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket vákuum alatt betöményítettük, majd a maradékként kapott nyers terméket szilikagélen, közepes nyomású kromatográfia (MPLC) alkalmazásával

135 tisztítottuk, amelynek során eluensként 90:10:1 térfogatarányú etil-acetát/metanol/trietil-amin oldószerelegyet alkalmaztunk, és így a címvegyületet nyertük.

Olvadáspont: > 200 °C (bomlik), MS (ES).

120. példa

2,7-Diamino-AT-[3-(4-metil-l-piperazinil)-propil]-6-(2,3,5,6-tetrametil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin 1,00 g 2,7-diamino-6-(2,3,5,6-tetrametil-fenil)-pirido[2,3-d]-pirimidin (98. példa szerinti vegyület), 0,66 g amido-kénsav és 10 ml 1-(3-amino-propil)-4-metil-piperazin keverékét keverés közben 34 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően a reakciólombikra rövid utas desztillálófeltétet helyeztünk, majd az amin feleslegét nagyvákuum alatt végzett desztillációval eltávolítottuk. A maradékot meghígítottuk ml metilén-dikloriddal, az oldatot 10 ml vízzel, majd 15 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk. A meglúgosított vizes fázist háromszor 25 ml metilén-dikloriddal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, majd háromszor ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. Ezt követően a szerves réteget vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és vákuum alatt betöményítettük. A maradékként kapott nyers terméket szilikagélen, közepes nyomású kromatográfia (MPLC) alkalmazásával tisztítottuk, amelynek során eluensként 90:10:1 térfogatarányú etil-acetát/metanol/trietil-amin oldószerelegyet alkalmaztunk, és így a címvegyületet nyertük.

• · ···

- 136

Olvadáspont: 218-223 ’C, MS (APCI).

Elementáranalízis C₂5H₃₅N₇ . 0,30 C₄H₉0₂ összegképletre:

számított (%): C 68,41; H 8,19; N 21,31;

talált (¾): C 68,05; H 7,95; N 21,70.

121. példa

1-terc-Buti1-3-(6-(2,3,5,6-tetrametil-fenil)-2-{[3-(4-metil-1-piperazinil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamid

A címvegyületet a 37. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően, 0,41 g 2,7-diamino-N²-[3-(4-metil-l-piperazinil)-propil]-6-(2,3,5,6-tetrametil-fenil)-pirido[2, 3-d]pirimidin (120. példa szerinti vegyület) és 0,12 ml terc-butil-izocianát reakciójával állítottuk elő. A nyers terméket szilikagélen, közepes nyomású kromatográfia (MPLC) alkalmazásával tisztítottuk, amelynek során eluensként 90:10:1 térfogatarányú etil-acetát/metanol/trietil-amin oldószerelegyet alkalmaztunk, és így a címvegyületet nyertük.

Olvadáspont: 185-198 ’C.

Elementáranalízis C₃oH4₄N₉0 összegképletre:

számított (%): C 67,64; H 8,33; N 21,03;

talált (%) : C 67,31; H 8,23; N 20,87.

122. példa l-{6-(2,6-Diklór-fenil)-2-{[4-(dietil-amino)-butil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-(3-morfolino-propil)-tiokarbamid • · · · ·*

- 137 A clmvegyületet a 37. példában ismertetett általános eljárásnak megfelelően, 0,3926 g 2,7-diamino-6-(2,6-diklór-fenil)-N²-[4-(dietil-amino) -butil] -pirido [2,3-d]pirimidin (53. példa szerinti vegyület) és 0,18 g (3-morfolino-propil)-izotiocianát reakciójával állítottuk elő. A nyers terméket szilikagélen, közepes nyomású kromatográfia (MPLC) alkalmazásával tisztítottuk, amelynek során eluensként 90:10:1 térfogatarányú etil-acetát/metanol/trietil-amin oldószerelegyet alkalmaztunk, és így a clmvegyületet nyertük.

Olvadáspont: > 200 °C (bomlik).

ESMS (20:80 térfogatarányú metanol/acetonitril + 0,1 3 ecetsav): m/z (relatív intenzitás) 619,4 (MH⁺, 100), 621,5 (MH⁺+ 2, 77) .

123. példa

1-terc-Butil-3-{6-(2, 6-diklór-fenil)-2-{[4-(dietil-amino)-butil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamid 25,0 g 2,7-diamino-6-(2,6-diklór-fenil)-N²-[4-(dietil-amino) -butil]-pirido[2,3-d]pirimidin (53. példa szerinti vegyület)

300 ml N, N-dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadtunk

2,31 g (1 ekvivalens) 60 tömeg%-os nátrium-hidrid-diszperziót, majd a keveréket 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a keverékhez hozzáadtunk 5,72 g (1 ekvivalens) fenil-izocianátot. A reakció lefutását vékonyréteg-kromatográfiás úton követtük nyomon. Körülbelül 24 óra elteltével az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. A maradékot feloldottuk metilén-dikloridban, majd az oldatot előbb vízzel, ezt követően

138 * · ·· ··♦· ·· ♦ · · · · «·· « ·· *·· · · · • ♦··· · · « * ·· · · · · ·· pedig telített, vizes nátrium-klorid-oldattal többször mostuk. A metilén-dikloridos fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékként kapott nyers terméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 9:2:1 térfogatarányú etil-acetát/etanol/trietil-amin oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így nyert anyagot terc-butil-metil-észterből kristályosítottuk. Ennek eredményeként 21,58 g mennyiségben nyertük az 1-terc-butil-3-{6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[4-(dietil-amino)-butil]-amino}-pirido [2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamid címvegyületet.

ESMS (20:80 térfogatarányú metanol/acetonitril + 0,1 % ecetsav): M⁺ + H = 532.

Olvadáspont: 157 °C (bomlik).

Elementáranalí zis C₂6^H35^C12^N7° . 0,10 H₂O összegképletre: számított (%): C 58,45; H 6,64; N 18,35; Cl 13,27; H₂O 0,36; talált (%): C 58,51; H 6,75; N 18,37; Cl 13,17; H₂O 0,57.

124. példa l-{6-(2,6-Diklór-fenil)-2-{[4-(dietil-amino)-butil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-etil-karbamid

0,61 g 2,7-diamino-6-(2,6-diklór-fenil)-W²-[4-(dietil-amino) -butil] -pirido [2, 3-d]pirimidin (53. példa szerinti vegyület) ml tetrahidrofuránnal készített és 5 °C hőmérsékletre hűtött oldatához részletekben hozzáadtunk 0,308 g kálium-(hexametil-diszilazán)-t. A reakciókeveréket hagytuk környezeti hőmérsékletre melegedni, majd 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a keverékhez etil-izocianátot adtunk, ·« • · · ·· «·· « · · · ·· · ·« ·*·«· »· » · *·· · »· ··

- 139 majd a reakciókeveréket további 18 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük. A termék izolálása érdekében a reakciókeveréket körülbelül 200 ml 0,25 M sósavoldatra öntöttük, majd az oldatot szűrtük. A szűrletet 50 tömegl-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk, majd a vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd a szűrletet vákuum alatt betöményítettük. A terméket radiális kromatográfia útján tisztítottuk, amelynek során eluensként 90:10:1 térfogatarányú etil-acetát/metanol/trietil-amin oldószerelegyet alkalmaztunk, és így a címvegyületet nyertük.

Elementáranalízis C24H₃₁C1₂N₇O . 0,78 H₂O összegképletre:

számított (%): C 55,59; H 6,33; N 18,91;

talált (%): C 55,59; H 5,93; N 18,62.

125. példa

Ν'-{6-(2,6-Diklór-fenil)-2-{[3-(dietil-amino)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-N”-etil-guanidin 42 mg 7-amino-6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[3-(dietil-amino)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin (20. példa szerinti vegyület) 1 ml N, N-dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadtunk 5 mg 60 tömeg%-os nátrium-hidrid-diszperziót, majd a keveréket 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a keverékhez hozzáadtunk 37 mg Ν,Ν'-bisz(terc-butoxi-karbonii)-N-etil-S-etil-izotiokarbamidot, majd a reakciókeveréket 18 órán keresztül kevertettük. A reakciókeveréket meghígítottuk 50 ml metilén-dikloriddal, majd kétszer 15 ml vízzel • ··

- 140 mostuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékként kapott olajat szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként

8,5:1,5:0,3 térfogatarányú metanol/etil-acetát/trietil-amin oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként egy 40 mg 7-amino-6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[3-(dietil-amino)-propil]-amino} -pirido [2, 3-d] pirimidinből és. terc-butil-{[{6-(2, 6-diklór-fenil)-2-{[3-(dietil-amino)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-imino-{[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-metil}-etil]-amino}-karbamátból álló keveréket nyertünk. A keveréket feloldottuk 8 mg 2,6-lutidint tartalmazó 0,5 ml vízmentes metilén-dikloridban. Az oldathoz hozzáadtunk 6 mg (trimetil-szilil)-trifluor-metánszulfonátot, majd a keveréket 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntöttük, az így nyert keveréket metilén-dikloriddal extraháltuk, majd a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékként kapott olajat szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 8,5:1,5:0,3 térfogatarányú metanol/etil-acetát/trietil-amin oldószerelegyet alkalmaztunk, és így a címvegyületet nyertük.

ESMS (20:80 térfogatarányú metanol/acetonitril + 0,1 % ecetsav): m/z (relatív intenzitás) 490,5 (MH⁺, 100), 491,5 (MH⁺+ 1, 27), 492,5 (MH⁺ + 2, 64) .

141

A következő példák néhány jellegzetes találmány szerinti gyógyszerkészítményt mutatnak be.

126. példa

Egy orális beadásra szolgáló, kemény zselatin kapszulák formájában lévő gyógyszerkészítményt a következő összetevők alkalmazásával állítunk elő:

	Mennyiség (mg/kapszula)
Hatóanyag	250
Keményítőpor	200
Magnézium-sztearát	10
Összesen	4 60 mg

A fenti komponenseket összekeverjük, majd 460 mg-os részletekben kemény zselatin kapszulákba töltjük. Jellegzetes hatóanyag például az N-{2-(formil-amino)-6-(3,5-dimetil-fenil)-pirido [2,3-cf] pirimidin-7-il} -butil-amid. A kompozíciót műtét utáni restenosis kezelésére napi 2-4 alkalmommal adjuk be.

• · ·· ···· ·* ·· · - « · * » • · · ··· · ·« • ···· · « « ·

142

127. példa

Orális beadásra alkalmas	szuszpenziókészítmény

Összetevő	Mennyiség

2,7-diamino-3-(4,5-dibróm-fenil)-1,6-naftiridin	500	mg
szorbitoldat (70 % N.F.)	40	ml
nátrium-benzoát	150	mg
szacharin	10	mg
cseresznyearoma	50	mg
desztillált víz q.s. ad	100	ml

A szorbitoldatot hozzáadjuk 40 ml desztillált vízhez, majd az így nyert keverékben szuszpendáljuk a naftiridint. Ezt követően hozzáadjuk a szacharint, a nátrium-benzoátot és az ízesítőanyagot. Oldódás után a térfogatot desztillált vízzel 100 mire egészítjük ki. A szirup milliliterenként 5 mg hatóanyagot tartalmaz.

128. példa mg hatóanyagot tartalmazó tabletta

Összetevő	Mennyiség
hatóanyag	60 mg
keményítő	45 mg
mikrokristályos cellulóz	35 mg
poli(vinil-pirrolidon) (10 %-os vizes oldat formájában)	4 mg
nátrium-(karboxi-metil)-keményítő	4,5 mg
magnézium-sztearát	0,5 mg
talkum	1,0 mg
összesen	150 mg

• · ····

- 143 A hatóanyagokat, a keményítőt és a cellulózt 45 mesh (U.S.) értékű szitán juttatjuk keresztül, majd az átszitált komponenseket összekeverjük. A poli(vinil-pirrolidon)-oldatot összekeverjük az így nyert keverékkel, majd 14 mesh (U.S.) értékű szitán granuláljuk. A granulákat 50-60 °C hőmérsékleten szárítjuk, ezt követően pedig 18 mesh (U.S.) értékű szitán juttatjuk keresztül. A granulákhoz hozzadjuk az előzetesen 60 mesh (U.S.) értékű szitán átjuttatott nátrium-(karboxi-metil)-keményítőt, magnézium-sztearátot és talkumot, majd összekeverés után tablettázógéppel egyenként 150 mg-os tablettákat készítünk .

A fenti készítményben felhasználható hatóanyagok egyik jellegzetes képviselője a 21. példa szerinti vegyület.

129. példa

Injekció útján történő beadásra alkalmas parenterális készítményt például úgy állíthatunk elő, hogy 100 mg l-{2-amino-6-(2,6-diklór-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-(3-morfolino-propil)-tiokarbamidot feloldunk 250 ml 0,9 tömeg%-os vizes nátrium-klorid-oldatban, majd az oldat pH-jának értékét körülbelül 7,0-re állítjuk be. Ez a készítmény különösen alkalmas az emlőrák kezelésére.

130. példa

Kúpok előállítása

500 mg 1-{2-amino-6-(2,6-diklór-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-2-oxo-imidazolidint 60 ’C hőmérsékleten egyenlete··· · • · ·

- 144 sen elkeverünk 1500 mg Theobroma olajjal. A keveréket kúpos öntőformákban 24 °C hőmérsékletre hűtjük. Az egyes kúpok tömegének körülbelül 2 grammnak kell lenni. Az ilyen kúpokat a bakteriális fertőzések kezelésére naponként 1-2 alkalommal adhatjuk be.

Claims

1. Egy (I) általános képletű vegyület (I) — amelynek képletében

X jelentése metincsoport vagy nitrogénatom;

R₃, R₂, R₃ és R₄ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 2-8 szénatomos alkinilcsoport, Ar’ általános képletű csoport, aminocsoport, 1-8 szénatomos alkil-amino-csoport, di(l-8 szénatomos alkil)-amino-csoport; amelyekben az alkil-, alkenil- és alkinilcsoportok adott esetben -NR₅R₆általános képletű csoporttal szubsztituáltak, ahol R₅ és R₆ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkenilcsoport, 2-8 szénatomos alkinilcsoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport vagy képletű csoport, ahol általános az előbbi alkil-, alkenil- és alkinilcsoportok adott esetben hidroxicsoporttal vagy • ·

- 146 egy öt- vagy hattagú karbociklusos vagy a nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatom közül kiválasztott egy vagy két heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoporttal szubsztituáltak, és

R₉, R₁₀, R_n és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, nitro-, trifluor-metil-csoport, adott esetben szubsztituált fenilcsoport, cianoS NH

I I csoport, -COORg, -CORg, “CRg, C-Rg, _sq₂r₈ általános képletű csoport, halogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, merkaptocsoport, 1-8 szénatomos alkil-tio-csoport, hidroxicsoport, 1-8 szénatomos alkanoilcsoport, 1-8 szénatomos alkanoil-oxi-csoport vagy -NR₅R₆ általános képletű csoport, vagy

Rg és Rio együtt, ha a két szubsztituens szomszédos helyzetben van, metilén-dioxi-csoportot képeznek;

n értéke 0, 1, 2 vagy 3;

R₅ és Rg azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak,

R_x és R2 azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, valamint R₃ és R4 azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolód(H, CH₃vagyNH₂)

-N=C-R₈ nak, általános képletű csoportot vagy • · • · ^Ri egy 3-6 szénatomos és adott esetben egy, a nitrogén-, oxigén- vagy kénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó gyűrűt képeznek, valamint és R? továbbá jelenthet egy, a következők közül kiválasztott acilanalógot is

0 0 S NH

Ilii

C“Rg, -C-ORg, “C-Rg, ~C Rg,

I

-S-Rg

0 vagy

N (CH₂)_1(2vagy3 általános képletű csoport, ahol

Rg jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport,

2-8 szénatomos alkenilcsoport, 2-8 szénatomos alkinilcsoport, adott esetben egy oxigén-, nitrogén- vagy kénatomot tartalmazó 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy -NR₅R₆ általános képletű csoport, és az Rg jelentésében szereplő alkil-, alkenil- és alkinilcsoportokat adott esetben -NR₅R₆ általános képletű csoport szubsztituálhatja;

Ar és Ar' egy, a következők közül kiválasztott, adott esetben szubsztituált aromás vagy heteroaromás csoport: fenil-, imidazolil-, pirrolil-, piridil-, pirimidinil-, benzimidazolil-, benzotienil-, benzofuranil-, indolil-, pirazinil-, tiazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, furil-, tienil- és naf• ·

- 148 tilcsoport; ahol az adott esetben jelen lévő szubsztituensek jelentése azonos a fentiekben meghatározott R₉, R₁₀,

R_n és R₁₂ szubsztituensek jelentésével — és gyógyszerészetileg elfogadható sav- és bázisaddíciós sói; azzal a megkötéssel, hogy ha X jelentése nitrogénatom, és B jelentése -NR3R4 általános képletű csoport, akkor R₃ és R₄ egyikének jelentése hidrogénatomtól eltérő.

2. Egy 1. igénypont szerinti _xAr xK Λ Ν X N

általános képletű vegyület — amelyek képletében

X jelentése metincsoport vagy nitrogénatom;

R₃, R₂, R₃ és R₄ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, di(l-6 szénatomos alkil)-amino-csoport; amelyekben az alkil-, alkenil- és alkinilcsoportok adott esetben -NR₅R₆ általános képletű csoporttal szubsztituáltak, ahol

R₅ és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcso• · • «

- 149 port, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, 3-6 szénatomos

D cikloalkilcsoport vagy n általános képletű csoport, ahol az előbbi alkil·-, alkenil- és alkinilcsoportok adott esetben egy öt- vagy hattagú karbociklusos vagy a nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatom közül kiválasztott egy vagy két heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoporttal szubsztituáltak, és

Rg, R₁₀ és R-jj jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, nitro-, trifluor-metil-csoport, adott esetben szubsztituált fenilcsoport, cianocsoS NH

I I port, -COORg, -CORg, ”CR_e, -C-R₀, -go₂Rg általános képletű csoport, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, merkaptocsoport, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, hidroxicsoport, 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, 1-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoport vagy -NR₅R₆ általános képletű csoport, vagy Rg és Rio együtt, ha a két szubsztituens szomszédos helyzetben van, metilén-dioxi-csoportot képeznek;

n értéke 0, 1, 2 vagy 3;

R₅ és Rg azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak,

3-6 szénatomos és adott esetben egy, a nitrogén-, • ·

- 150 ^R1 ^R1 oxigén- vagy kénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó gyűrűt képeznek;

és R₂ azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, valamint R₃ és R₄ azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy 3-6 szénatomos és adott esetben egy, a nitrogén-, oxigén- vagy kénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó gyűrűt képeznek, valamint és R₂ továbbá jelenthet egy, a következők közül kiválasztott

NH

I

-C-Rg, -C-ORo, -C-Rg, -C Rg,

I

-S-Rg

I acilanalógot is: ^_ν_Λ8' -u-vi\₈ általános képletű csoport, ahol

Rg jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport,

2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkiszénatomos cikloalkilcsoport,

Ar

8' vagy vagy -NR₅R₆ általános képletű csoport, ahol az alkil-, alkenil- és alkinilcsoportokat adott esetben -NR₅R₆ általános képletű csoport szubsztituálhatj a;

egy, a következők közül kiválasztott, adott esetben szubsztituált aromás vagy heteroaromás csoport: fenil-, imidazolil-, pirrolil-, piridil-, pirimidinil-, benzimidazolil-, benzotienil-, benzofuranil-, indolil-, pirazinil-, tiazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, furil-, tienil- és naftilcsoport; ahol az adott esetben jelen lévő szubsztituen151 sek jelentése azonos a fentiekben meghatározott Rg, R₁₀ és R_1X szubsztituensek jelentésével — és gyógyszerészetileg elfogadható sav- és bázisaddíciós sói; azzal a megkötéssel, hogy ha X jelentése nitrogénatom, és B jelentése -NR3R4 általános képletű csoport, akkor R₃ és R₄ egyikének jelentése hidrogénatomtól eltérő.

3. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben B jelentése halogénatom vagy hidroxicsoport.

4. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben B jelentése -NR3R4 általános képletű csoport.

5. Egy 4. igénypont szerinti vegyület a következő csoportból kiválasztva:

1-terc-butil-3-{7-(3-terc-butil-ureido)-6-(2,6-diklór-fenil) -pirido [2, 3-cf] pirimidin-2-il}-karbamid;

1—{2-amino—6—(2,6-diklór-fenil)-pirido[2,3-d)pirimidin-7-il}-3-terc-butil-karbamid;

1-terc-butil-3-{7-(3-terc-butil-ureido)-6-o-tolil-pirido[2,3-d] pirimidin-2-il}-karbamid;

1- {2-amino-6-o-tőül-pirido [2,3-d]pirimidin-7-il}-3-terc-butil-karbamid;

N- [2-(acetil-amino)-6-(2, 6-diklór-fenil)-pirido[2, 3-d] pirimidin-7-il}-acetamid;

N -butil-2,7-diamino-6-fenil-pirido[2,3-d] pirimidin;

1-{2-amino-6-(2,6-diklórfenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-etil-karbamid;

• ·

- 152 Ν², N⁷-dimetil-2,7-diamino-6-fenil-pirido[2,3-d]pirimidin; 1-{2-amino-6-(2,3-diklór-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-terc-butil-karbamid;

1-{2-amino-6-(2,6-difluor-fenil)-pirido[2, 3-d]pirimidin-7-il)-3-tere-bútil-karbamid;

1-{2—amino—6—(2,6-dibróm-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-terc-butil-karbamid;

1-{2-amino-6-(2,6-diklór-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-izopropil-karbamid;

1-{2-amino-6-fenil-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-terc-butil-karbamid;

1-{2-amino-6-(2,3-dimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin—7—il)-3-tere-butil-karbamid;

1-{2-amino-6-(3,5-dimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-terc-butil-karbamid;

1-{2-amino-6-(2-metoxi-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-terc-butil-karbamid;

1-{2-amino-6-(3-metoxi-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-terc-butil-karbamid; és

1-{2-amino-6-(2-bróm-6-klór-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin—7—il)-3-terc-butil-karbamid.

6. Egy 1. igénypont szerinti

153 általános képletű vegyület, amelyben R_lz R₂, Rg és R₁₀ jelentése az 1. igénypontban meghatározott.

7. A 6. igénypont szerinti

1—{2—amino—6—(2,6-diklór-fenil)-pirido[2,3-d)pirimidin-7-il}-2-oxo-imidazolidin.

8. Egy 1. igénypont szerinti általános képletű vegyület, amelyben R₄, R₂, R5, Rg, Rg és R_lo jelentése az 1. igénypontban meghatározott.

9. Egy 1. igénypont szerinti

R^N-C^C, alkil általános képletű vegyület, amelyben R₃, R₄, R₅, R₆, R₉ és R₁₀ jelentése az 1. igénypontban meghatározott.

10. Egy 9. igénypont szerinti vegyület a következő csoportból kiválasztva:

1-terc-butil-3-{6-(2, 6-diklór-fenil)-2-{[3-(dietil-amino)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamid;

154

1-terc-butil-3-(6-(2, 6-diklór-fenil)-2-{[3-(dimetil-amino)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamid;

1-tere-buti1-3-{6-(2, 6-diklór-fenil)-2-{[3-(dimetil-amino)-2,2-dimetil-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamid;

1-terc-butil-3-{6-(2, 6-diklór-fenil)-2-{[3-(2-metil-l-piperidinil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamid;

l-{6-(2, 6-diklór-fenil)-2-{[4-(dietil-amino)-butil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-fenil-karbamid;

l-{6-(2,6-diklór-fenil)-2-( [4-(dietil-amino)-butil] -amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-etil-karbamid;

l-{6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[4-(dietil-amino)-butil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-etil-karbamid—hidroklorid;

1-ciklohexil-3-{6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[4-(dimetil-amino)-butil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamid;

1-terc-butil-3-{6-(2,6-dibróm-fenil)-2-{[3-(dietil-amino)-propil]-amino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamid;

1-terc-butil-3-{6-(2, 6-diklór-fenil)-2-{[2-(dietil-amino)-etil]-amino}-pirido[2,3-d] pirimidin-7-il}-karbamid;

l-{6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[2-(dietil-amino)-etil]-amino) -pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-etil-karbamid;

1-terc-butil-3-{6-(2, 6-diklór-fenil)-2-{[3-(dietil-amino)-propil]-metil-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamid;

l-{6-(2, 6-diklór-fenil)-2-{[3-(dietil-amino)-propil]- • ·· · ·· ··

- 155 -amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-etil-karbamid;

l-(6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[3-(dietil-amino)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-izopropil-karbamid;

1-(6-(2,6-dimetil-fenil)-2-{[3-(dimetil-amino)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-etil-karbamid;

1-terc-butil-3-(6-(2,6-dimeti1-fenil)-2-{[3-(dietil-amino)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamid;

1-£erc-butil-3-{6-(2, 6-diklór-fenil)-2-{[4-(dietil-amino)-butil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamid; és 1-(6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[4-(dietil-amino)-butil]-amino}-pirido[2,3-d] pírimidin-7-i1}-3-etil-karbamid.

11. Egy 9. igénypont szerinti általános képletű vegyület, amelyben Rg, R₉ és R₃q jelentése a

9. igénypontban meghatározott.

12. Egy 11. igénypont szerinti vegyület a következő csoportból kiválasztva:

1-(6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[3-(4-meti1-1-piperazinil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-fenil-karbamid;

l-ciklohexil-3-(6-(2, 6-diklór-fenil)-2-{[3-(4-metil-1-piperazinil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamid;

156

1-(6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[3-(4-metil-l-piperazinil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-izopropil-karbamid;

1-benzi1-3-(6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[3-(4-metil-1-piperazinil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamid;

l-allil-3-(6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[3-(4-metil-1-piperazinil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamid;

1 —{6—(2, 6-diklór-fenil)-2-{[3-(4-metil-l-piperazinil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-(4-metoxi-fenil)-karbamid;

l-(6-(2, 6-diklór-fenil)-2-{[3-(4-metil-l-piperazinil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-(2-metoxi-fenil)-karbamid;

1-(4-bróm-fenil)-3-(6-(2, 6-diklór-fenil)-2-{[3-(4-metil -1-piperazinil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamid;

1-(4-klór-fenil)-3-{6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[3-(4-metil -1-piperazinil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamid;

1 —{6—(2, 6-diklór-fenil)-2-{[3-(4-metil-l-piperazinil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-p-tolil-karbamid;

• · «·

- 157 1-(6-(2,6-diklór-fenil)-2-{ [3-(4-metil-l-piperazinil) -propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-oktil-karbamid;

l-{6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[3-(4-metil-l-piperazinil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-[4-(trifluor-metil)-fenil]-karbamid;

1-(6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[3-(4-metil-l-piperazinil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-etil-karbamid;

1-(6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[3-(4-metil-l-piperazinil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il(-3, 3-dietil-karbamid;

1-{6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[3-(4-metil-l-piperazinil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-(1-naftil)-karbamid;

1—{6—(2,6-diklór-fenil)-2-{[3-(4-metil-l-piperazinil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-fenil-karbamid;

1-terc-butil-3-{6-(2, 6-diklór-fenil)-2-{[3-(4-metil-1-piperazinil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamid;

1-(1-adamantil)-3-(6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[3-(4-metil-1-piperazinil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamid; és

1-terc-butil-3-(6-(2,3,5,6-tetrametil-fenil)-2-{ [3- (4-metil-l-piperazinil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamid.

13. Egy 1. igénypont szerinti

- 158 - általános képletű vegyület, amelyben R_lz R₂, Rg és R₃q jelenté se az 1. igénypontban meghatározott.

14. A 13. igénypont szerinti

2,7-diamino-N -metil-6-(4-metoxi-fenil)-pirido[2,3-d] pirimidin.

15. Egy 1. igénypont szerinti általános képletű vegyület, amelyben R_lz R₂ és Ar jelentése a

1. igénypontban meghatározott.

16. A 15. igénypont szerinti

2-{{2-amino-6-(2,6-diklór-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7 -il}-amino}-4,5-dihidrooxazol; és

2,7-diamino-6-(2,6-diklór-fenil)-N¹ -(5,6-dihidro-4#-l,3-oxazin-2-il)-N²-[3-(4-metil-l-piperazinil)-propil]-pirido[2,3-d]pirimidin.

17. Egy 1. igénypont szerinti ·· ··»· »*

- 159 *· · · « · · · • · · ··· · ·« • *·♦· · * · · ··· · »* ·♦ általános képletű vegyület, amelyben R₄, R₂, Rg, Rg és R₁₀ j lentése az 1. igénypontban meghatározott.

18. A 17. igénypont szerinti

1-{2-amino-6-(2,6-diklór-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7 —il}—3—(3-morfolino-propil)-tiokarbamid;

1-buti1-3-{7-(3-butil-ureido)-6-(2,6-diklór-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il}-karbamid;

1-{2-amino-6-(2,6-diklór-fenil)-pirido[2,3-d) pirimidin-7

-il}-3-propil-karbamid;

1-terc-butil-3-{6-(2, 6-diklór-fenil)-2-[(3-morfolino-propil)-amino]-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamid;

1-terc-butil-3-(6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[3-(4-metil-1-piperazinil)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-tiokarbamid;

1-terc-butil-3-{6-(2, 6-diklór-fenil)-2-[W-[3-(dimetil-amino)-propil]-W-metil-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamid;

1-(6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[4-(dietil-amino)-butil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-(3-morfolino-propil)-tiokarbamid; és

1-terc-butil-3-{6-(2, 6-diklór-fenil)-2-{N- [3-(dimetil-amino)-propil]-W-metil-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}«··«

- 160 -karbamid.

19. Egy 1. igénypont szerinti általános képletű vegyület, amelyben R₃, R₂, R₃ és R4 jelentése az 1. igénypontban meghatározott.

20. A 19. igénypont szerinti

1—{2-amino-6—(2-piridil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-terc-butil-karbamid;

1-{2-amino-6-(3-piridil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-terc-butil-karbamid; és

1-{2-amino-6-(4-piridil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-terc-butil-karbamid.

21. Egy 1. igénypont szerinti

1 ⁸ (H, CH₃vagy NH_Z) vagy általános képletű vegyület, amelyekben R_lf R₂, R₃, R₄, Rg és Ar jelentése az 1. igénypontban meghatározott.

22. A 21. igénypont szerinti

N'-{6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[3-(dietil-amino)-propil]161 • ···« · · · · «·« · ·· ·*

-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-N-etil-guanidin;

W'-{6-(2,6-diklór-fenil)-2-{[3-(dietil-amino)-propil]-amino}-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-N, W-dimetil-formamidin; W'-{6-(2,6-diklór-fenil)-7-{[(dimetil-amino)-metilén]-amino}-pirido [2,3-d] pirimidin-2-il}-W, W-dimetil-formamidin; és Ν'-{7-(3-terc-butil-ureidő)-6-(2,6-diklór-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-2-il}-N, W-dimetil-formamidin.

23. Egy 1. igénypont szerinti általános képletű vegyület, amelyekben R₃, R₄, R₉, R₁₀ és Ar' jelentése az 1. igénypontban meghatározott.

24. A 23. igénypont szerinti 1-terc-butil-3-{6-(2,6-diklór-fenil)-2-(fenil-amino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-karbamid.

25. Egy 1. igénypont szerinti általános képletű vegyület, amelyekben R_lz R₂, R₃, R₄, R9, R^q/

162 ··· • · ···· ·· ···· • · ··· · • · ·· ··

R_n és R12 jelentése az 1. igénypontban meghatározott.

26. A 25. igénypont szerinti

1-{2-amino-6-(2,3,5,6-tetrametil-fenil)-pirido[2,3-d]-pirimidin-7-il}-3-terc-butil-karbamid;

1-{2-amino-6-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-terc-butil-karbamid; és

1-{2-amino-6-(2,3,6-triklór-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin7-il}-3-terc-butil-karbamid.

27. Az 1. igénypont szerinti

N- {2-amino-6-(2,6-diklór-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-propánszulfonsav-amid.

28. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval, hígítószerrel vagy vivőanyaggal együtt egy 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz .

29. Egy 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása sejtproliferáció és -migráció gátlására, amelynek során egy ilyen betegségben szenvedő gazdaszervezetnek egységdózisformában beadjuk egy 1. igénypont szerinti vegyület terápiásán hatásos mennyiségét.