SK89496A3

SK89496A3 - Bicyclic compounds, pharmaceutical compositions on their base and preventing method of blastocyst implantation

Info

Publication number: SK89496A3
Application number: SK894-96A
Authority: SK
Inventors: Alexander J Bridges; William A Denny; David Fry; Alan Kraker; Robert Meyer; Gordon W Rewcastle; Andrew M Thompson
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1994-01-25
Filing date: 1995-01-23
Publication date: 1997-10-08
Also published as: WO1995019774A1; NO309892B1; CZ197096A3; FI962856A; US20030186987A1; MD1632F2; BG100614A; NO963094L; CN1140269C; CN1493291A; RO117257B1; HRP950034A2; FI962856A0; EP0742717A1; FI114213B; US6713484B2; MD960217A; BG63245B1; CN1139383A; US6455534B2

Description

Bicyklické zlúčeniny, farmaceutické prostriedky na ich báze a spôsob prevencie implantácie blastocytu

Oblasť techniky

Vynález sa týka bicyklických aromatických zlúčenín, ktoré inhibujú receptor epidermálneho rastového faktoru a podobné receptory a najmä potom ich enzymatickú aktivitu tyrozín kinázy. Ďalej sa vynález týka týchto zlúčenín pre použitie ako liečiv na liečbu rôznych chorôb a farmaceutických prostriedkov na báze týchto zlúčenín.

Doterajší stav techniky

Rakovina je všeobecne choroba intracelulárneho signalizačného systému alebo mechanizmu prenosu signálov. Bunky dostávajú inštrukcie z mnohých extracelulárnych zdrojov, aby sa buď množili alebo nemnožili. Účelom systému prenosu signálov je zachytiť tieto a iné signály na povrchu bunky, dostať ich do bunky a potom preniesť tieto signály na jadro, cytoskeletón a do mechanizmu transportu a syntézy proteínu. Najčastejšou príčinou rakoviny je séria defektov buď v týchto proteínoch, pokiaľ sú mutované, alebo v regulácii množstva tohto proteínu v bunke v tom zmysle, že dochádza buď k nadprodukcii alebo nedostatočnej produkcii tohto proteínu. K základnému stavu, v ktorom jadro bunky obdrží signál k proliferácii, napriek tomu, že tento signál v skutočnosti nebol vydaný, dochádza najčastejšie v dôsledku existencie určitých kľúčových lézií v bunke. Môže k tomu dôjsť rôznymi mechanizmami. Niekedy môže bunka zahájiť produkciu autentického rastového faktoru pre svoje vlastné receptory v čase, kedy by tak učiniť nemala; tento mechanizmus býva označovaný termínom mechanizmus autokrinnej slučky. Mutácia povrchových bunečných receptorov, ktoré obyčajne do bunky prenášajú signály prostredníctvom tyrozín kináz, môže viesť k aktivácii

kinázy v neprítomnosti Ugandu a k prenosu signálu, ktorý tu v skutočnosti nie je. Alternatívne môže byť veľa povrchových kináz nadexprimovaných na povrchu bunky, čo vedie k neúmerne silnej odpovedi na slabý signál. Vnútri bunky existuje rad úrovní, na ktorých môže mutácia alebo nadexpresia viesť k rovnakému falošnému signálu v bunke. Okrem toho sa pri rakovine uplatňuje celý rad iných druhov signalizačných defektov. Predkladaný vynález sa vzťahuje k rakovinám, ktoré sú indukované tromi hore opísanými mechanizmami, na ktorých sa podieľajú povrchové bunečné receptory z triedy tyrozín kinázy receptoru epidermáIného rastového faktoru (EGFR). Táto trieda sa skladá z receptoru EGF (tiež známeho pod označením Erb-Bl), receptoru Erb-B2 a jeho konštitutívne účinného onkoproteínového mutantu Neu, receptoru Erb-B3 a receptoru Erb-B4. Pri použití zlúčenín podľa vynálezu, ktoré sú opísané ďalej, je tiež možné terapeuticky ovplyvňovať iné biologické procesy poháňané členmi triedy receptorov EGF.

EGFR obsahuje ako svoje dva najdôležitejšie ligandy faktor epidermálneho rastu (EGF) a transformačný rastový faktor alfa (TGFalfa). Tieto receptory sa zdajú mať len vedľajšie funkcie u dospelého človeka, ale pravdepodobne sa podieľajú na chorobnom procese veľkej časti všetkých rakovín, najmä rakoviny tlstého čreva a prsníka. Blízko príbuzné receptory Erb-B2, Erb-B3 a Erb-B4 obsahujú ako hlavné ligandy triedu Heregulinov, pričom nadexpresia a mutácia týchto receptorov bola neomylne identifikovaná ako hlavný rizikový faktor u rakoviny prsníka so špatnou prognózou. Okrem toho bolo ukázané, že všetky štyri členy tejto triedy receptorov môžu vytvárať heterodimérne signalizačné komplexy s inými členmi tejto triedy a že tento jav môže viesť k synergickej transformačnej kapacite, pokiaľ je pri malígnom jave nadexprimovaný viacej ako jeden člen z tejto triedy. Bolo zistené, že nadexpresia viacerých ako jedného členu z tejto triedy je pomerne bežná pri humánnych malignanciách.

Psoriázu, proliferatívnu chorobu kože, nie je možné v súčasnosti dobre liečil:. Často sa lieči protirakovinovými činidlami, ako je metotrexate, ktoré majú veľmi vážne vedľajšie účinky a ktoré nie sú príliš účinné pri dávkovaní, ktoré prichádza do úvahy a ktoré je obmedzené ich toxicitou. Predpokladá sa, že TGFalfa je hlavným rastovým faktorom, ktorý je nadmerne produkovaný pri psoriáze, pretože pri 50 % transgénnych myší s nadexpresiou TGFalfa sa vyvinie psoriáza. Na základe týchto skutočností sa zdá byť zrejmé, že dobrý inhibítor signalizácie EGFR by bolo možné použiť ako antipsoriatického činidla, prednostne, ale nie len nutne pri použití topického dávkovania.

EGF je silným mitogénom pre bunky obličkových kanálkov. U myší s časným štádiom diabetes indukované streptozoicinom bolo zistené štvornásobné zvýšenie sekrécie EGF v moču a prítomnosti EGF mRNA. Okrem toho bola zvýšená expresia EGFR zistená pri pacientoch s proliferatívnou glomerulonephritis (Roychaudhury et al., Pathology 1993, 25, 327). Zlúčeniny podľa vynálezu by mali byť užitočné ako pri liečení proliferatívnej glomerulonephritis, tak pri liečení renálnej choroby indukovanej cukrovkou.

Chronická pankreatitída bola u pacientov korelovaná s veľkým zvýšením expresie EGFR a TGFalfa (Korc et al., Gut, 1994, 35, 1468). U pacientov postihnutých prudšou formou tejto choroby, čo je obyčajne zrejmé zo zväčšenia hlavovej časti slinivky brušnej, bola rovnako zistená nadexpresia receptoru Erb-B2 (Friess et al., Ann. Surg. 1994, 220, 183). Zlúčeniny podľa tohto vynálezu by preto mali byť užitočné tiež pri liečbe pankreatitídy.

Pri procesoch maturácie blastocytu, implantácii blastocytu do endometria uteru a pri iných periimplantačných javoch maternicové tkanivo produkuje EGF a TGFalfa

(Taga Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi 1992, 44, 939) a vykazuje zvýšenú hladinu EGFR (Brown et al., Endocrinology, 1989, 124, 2882) a môže byť lahko indukovaná k produkcii EGF viazajúceho heparín susedstvom vyvíjajúceho sa, ale nezadržaného blastocytu (Das et al., Development 1994, 120, 1071). Tento blastocyt vykazuje ďalej pomerne vysokú hladinu expresie TGFalfa a EGFR (Adamson, Mol. Reprod. Dev., 1990, 27, 16). Chirurgické odstránenie submandibulárnych žlaz, ktoré predstavujú hlavné miesto sekrécie EGF v tele a liečba anti-EGFR monoklonálnymi protilátkami má v obidvoch prípadoch za následok významné zníženie fertility myší (Tsutsumi et al., J. Endocrinology 1993, 138, 437), ktorého príčinou je zníženie úspešnosti implantácie blastocytu. Zlúčeniny podlá tohto vynálezu by preto mali mať tiež užitočné kontraceptívne vlastnosti.

V PCT patentovej prihláške č. WO 92/07844 (publikovanej 14. mája 1992) a WO 92/14716 (publikovanej 3. septembra 1992) sú opísané 2,4-diaminochinazolíny, ako potenciátory chemoterapeutických činidiel na liečbu rakoviny.

V PCT publikovanej prihláške č. WO 92/20642 (dátum publikácie: 26. novembra 1992) sú opísané bis-mono- a bicyklické arylové a heteroarylové zlúčeniny inhibujúce tyrozín kinázu receptoru EGF a/alebo PDGF.

Úlohou tohto vynálezu je inhibovať mitogénne účinky epidermálneho rastového faktoru pri použití účinného množstva bicyklického pyrimidínového derivátu, najmä kondenzovaného heterocyklického pyrimidínového derivátu.

Ďalšou úlohou tohto vynálezu je opísať bicyklické deriváty pyrimidínu, najmä kondenzované heterocyklické deriváty pyrimidínu, ako inhibítory tyrozín kináz receptoru EGF,

Erb-B2 a Erb-B4.

Ešte ďalšou úlohou tohto vynálezu je opísať bicyklické deriváty pyrimidínu, najmä kondenzované heterocyklické deriváty pyrimidínu, ktoré by boli užitočné v nízkych dávkach, ako inhibítory mitogenéze indukovanej EGF. Tento aspekt vynálezu vedie k radu ďalších úloh spočívajúcich vo vyvinutí zlúčenín s extrémne nízkou cytotoxicitou.

Ešte ďalšou úlohou tohto vynálezu je opísať bicyklické deriváty pyrimidínu, najmä kondenzované heterocyklické deriváty pyrimidínu, ktoré by boli užitočné pri potlačovaní nádorov, najmä rakoviny prsníka, kde je mitogenéza silne poháňaná členmi triedy EGFR.

Ešte ďalšou úlohou tohto vynálezu je opísať bicyklické deriváty pyrimidínu, najmä kondenzované heterocyklické deriváty pyrimidínu, ktoré by boli užitočné pri chronickej terapii, ako inhibítory odpovedí indukovaných EGF.

Ešte ďalšou úlohou tohto vynálezu je opísať bicyklické deriváty pyrimidínu, najmä kondenzované heterocyklické deriváty pyrimidínu, ktoré by boli užitočné ako terapeutické činidlá voči proliferatívnym chorobám spojeným s nadmerným rastom. Ako neobmedzujúce príklady takých proliferatívnych porúch je možné uviesť inváziu synoviálneho pánu pri artritis, vaskulárnu restenózu, psoriázu a angiogenézu.

Ako prídavné užitočné vlastnosti zlúčenín podía vynálezu je možné uviesť použitelnosť pri pankreatitíde a chorobách obličiek, ako tiež pri kontracepcii.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu je spôsob inhibície epidermálneho rastového faktoru, pri ktorom sa cicavcovi, ktorý také liečenie potrebuje, podá účinné inhibične množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I kde

R

aspoň jeden a až tri zo symbolov A až E predstavujú atómy dusíka, pričom zvyšný atóm alebo atómy sú uhlíkové, alebo ktorékoívek dve susedné polohy v A-E, brané dohromady môžu byť tvorené jediným heteroatómom, ktorým môže byť kyslík, dusík alebo síra, pričom v posledne uvedenom prípade jeden z dvoch zvyšných atómov musí byť uhlíkový a druhý môže byť buď uhlíkový alebo dusíkový;

X predstavuje atóm kyslíka, atóm síry, iminoskupinu alebo skupinu NR⁷, kde R⁷ predstavuje nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižšiu alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo nižšiu monoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

n predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;

R¹ predstavuje atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

pokial n predstavuje číslo 2, R¹ predstavuje nezávisle atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka pripojenú ku ktorémukoívek z obidvoch spojovacích atómov uhlíka;

n

R predstavuje nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, nižšiu

Ί

alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, nitroskupinu, atóm halogénu (fluóru, chlóru, brómu alebo jódu), nižšiu perfluóralkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, nižšiu acyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka vzorca -O-C(O)-R, aminoskupinu, nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, nižšiu mono- alebo dicykloalkylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v každej z cykloalkylových častí, hydroxymetylskupinu, nižšiu acylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka vzorca -C(O)R, kyanoskupinu, nižšiu tioalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nižšiu sulfinylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nižšiu sulfonylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, tiocykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, sulfinylcykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, sulfonylcykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, sulfónamidoskupinu, nižšiu mono- alebo dialkylasulfónamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, monoalebo dicykloalkylsulfónamidoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v každej z cykloalkylových častí, merkaptoskupinu, karboxyskupinu, karboxamidoskupinu vzorca -CÍOj-NHgr nižšiu monoalebo dialkylkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, mono- alebo dicykloalkylkarboxamidoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v každej z cykloalkylových častí, nižšiu alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, cykloalkoxykarbonylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkoxylovej časti, nižšiu alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, cykloalkenylskupinu s 4 až 8 atómami uhlíka, nižšiu alkinylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka; alebo dva zvyšky R², brané dohromady spolu so susednými atómami uhlíka, môžu tvoriť päť- až sedemčlenný karbocyklický kruh; a alebo mononenasýtený 1,3-dioxolanylový,

1,4-dioxanylový, 1,4-dioxepinylový, pyranylový, fúrylovy, pyrolidinylový, piperidylový, tiolanylový, oxazolanylový, tiazolanylový, diazolanylový, piperazinylový, morfolínový alebo tiomorfolínový kruh;

m predstavuje číslo 0 až 3;

Ar predstavuje fenylskupinu, tienylskupinu, furylskupinu, pyrolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, imidazoylskupinu, pyrazinylskupinu, oxazolylskupinu, tiazolylskupinu, naftylskupinu, benzotienylskupinu, benzofurylskupinu, indolylskupinu, chinolylskupinu, izochinolylskupinu alebo chinazolinylskuplnu;

každý zo symbolov R³, R⁴, R⁵ a R⁶ vzájomne nezávisle budf chýba alebo predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, nižšiu alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, nižšiu acyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinu, nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, nižšiu mono- alebo dicykloalkylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v každej z cykloalkylových častí, nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, karbonátovú skupinu vzorca -OC(O)OR, kde R predstavuje nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka;

alebo ureidoskupinu alebo tioureidoskupinu alebo Nalebo O-viazanú uretánovú skupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná mono- alebo di- nižšou alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí alebo cykloalkylskupinou s 3 až 8 atómami uhlíka;

nižšiu tioalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, tiocykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, merkaptoskupinu, nižšiu alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, hydrazinoskupinu, N'-nižšiu alkylhydrazinoskupinu s 1 až atómami uhlíka, nižšiu acylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxylaminoskupinu, O-nižšiu alkylhydroxylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo ktorékoľvek dva zo symbolov R³-R⁶ dohromady so susednými atómami uhlíka môžu tvoriť päť- až sedemčlenný karbocyklický kruh; alebo mononenasýtený 1,3-dioxolanylový,

1,4-dioxanylový, 1,4-dioxepinylový, pyranylový, furylový, pyrolidinylový, piperidylový, tiolanylový, oxazolanylový, tiazolanylový, diazolanylový, piperazinylový, morfolínový alebo tiomorfolínový kruh;

pričom ktorýkoľvek nižší alkylový substituent na ktoromkoľvek zo substituentov v R³-R⁶, ktorý taký zvyšok obsahuje, je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižšiu monoalkylamínoskupinu, nižšiu dialkylaminoskupinu, N-pyrolidinylskupinu, N-piperidylskupinu, N-pyridíniovú skupinu, N-morfolínovú skupinu, N-tiomorfolínovú skupinu a N-piperazínovú skupinu;

pričom, pokiaľ jeden alebo viaceré zo symbolov A až E predstavuje atóm dusíka, potom ktorýkoľvek zo symbolov R³-R⁶ na atómu uhlíka, ktorý susedí s jedným z atómov dusíka, nemôže predstavovať hydroxyskupinu alebo merkaptoskupinu; a pričom pokiaľ ktorýkoľvek zo substituentov R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ obsahuje chirálne centrá, alebo pokiaľ R¹vytvára chirálne centrá na spojovacích atómoch, spadajú do rozsahu definovaných zlúčenín všetky stereoizoméry, nech už sa vyskytujú oddelene alebo vo forme racemických a/alebo diastereoizomerických zmesí.

Predmetom vynálezu je rovnako spôsob inhibície epidermálneho rastového faktoru, pri ktorom sa cicavcovi, ktorý také liečenie potrebuje, podá účinné inhibičné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca II

(II)

kde

Ar, n, m, R¹ až R⁷ a X majú význam uvedený hore pri všeobecnom vzorci I a

R⁸ predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo amino- alebo mono- alebo di nižšiu alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových skupín.

Predmetom vynálezu sú tiež samotné zlúčeniny všeobecného vzorca I a II, pričom však aspoň jeden zo substituentov R^J-R , musí byt braný oddelene a musí byt odlišný od atómu vodíka, atómu halogénu, nižšej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka alebo nižšej alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a pričom A, B, D a E musia byť všetky brané oddelene a musia predstavovať atómy uhlíka alebo dusíka.

Prehľad obr. na výkresoch

Na obr. 1 je znázornený účinok zlúčeniny z príkladov 6 a 7 na autofosforyláciu receptoru EGF v humánnom epidermoidnom karcinómu A431.

Na obr. 2 je znázornený účinok zlúčeniny z príkladu na autofosforyláciu receptoru EGF v humánnom epidermoidnom karcinómu A431.

Na obr. 3 je znázornený časový priebeh inhibície autofosforylácie receptoru EGF v humánnom epidermoidnom karcinómu A431 pomocou zlúčeniny z príkladu 27.

Na obr. 4 je znázornený účinok zlúčeniny z príkladu 27 na autofosforyláciu receptoru EGF v humánnom epidermoidnom karcinómu A431.

Na obr. 5 je znázornená inhibícia autofosforylácie receptoru EGF v humánnom epidermoidnom karcinómu A431 pomocou zlúčeniny z príkladu 40.

Na obr. 6 je znázornený účinok zlúčeniny z príkladu 40 na fosforyláciu tyrozínu sprostredkovanú rastovým faktorom v bunkách Swiss 3T3.

Na obr. 7 je znázornený účinok zlúčeniny z príkladu 40 na expresiu c-jun mRNA, dependentnej na rastovom faktoru, v myších fibroblastoch Swiss 3T3.

Na obr. 8 je znázornený účinok zlúčeniny z príkladu 40 na expresiu p39^c”^^un, sprostredkovanú rastovým faktorom.

Na obr. 9 je znázornený účinok zlúčeniny z príkladu 59 na autofosforyláciu receptoru EGF v humánnom epidermoidnom karcinómu A431.

Na obr. 10 je znázornený účinok zlúčeniny z príkladu na autofosforyláciu receptoru EGF v humánnom epidermoidnom karcinómu A431.

Na obr. 11 je znázornený účinok zlúčeniny z príkladu na autofosforyláciu receptoru EGF v humánnom epidermoidnom karcinómu A431.

Na obr. 12 je znázornený účinok zlúčeniny z príkladu 70 na autofosforyláciu receptoru EGF v humánnom epidermoidnom karcinómu A431.

Na obr. 13 je znázornený diagram ukazujúci inhibíciu tyrozín kinázy receptoru EGF pomocou zlúčeniny z príkladu 27.

Na obr. 14 je znázornený graf ukazujúci účinok zlúčeniny z príkladu 40 na mitogenézu, sprostredkovanú rastovým faktorom, v myších fibroblastoch Swiss 3T3.

Na obr. 15 je uvedená fotografia myšej fibroblastovej línie NIH 3T3, ktorá bola transfekovaná humánnym génom EFGR, s normálnou plochou morfológiou.

Na obr. 16 je uvedená fotografia rovnakej bunečnej línie ošetrenej EGF v množstve 100 ng/ml, táto línia vykazuje typickú vretenovíte transformovanú morfológiu.

Na obr. 17 je uvedená fotografia rovnakej bunečnej línie ošetrenej súčasne EGF v množstve 100 ng/ml a zlúčeninou z príkladu 27 (5μΜ), táto línia vykazuje reverziu morfológie z morfológie transformovaného typu na morfológiu normálneho typu.

Nasleduje opis prednostných rozpracovaní vynálezu.

1. V prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, B, D a E predstavujú atómy uhlíka žatiaΪ čo A predstavuje atóm dusíka a jeden z R³ a R⁴ predstavuje atóm vodíka a druhý nižšiu alkoxyskupinu alebo atóm halogénu.

2. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, B, D a E predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo A predstavuje atóm dusíka a jeden z R³a R⁴ predstavuje atóm vodíka a druhý aminoskupinu.

3. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, B, D a E predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo A predstavuje atóm dusíka a jeden z R³ a R⁴predstavuje atóm vodíka a druhý nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu.

4. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, B, D a E predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo A predstavuje atóm dusíka a jeden z R³a R⁴ predstavuje atóm vodíka a druhý hydrazinoskupinu.

5. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, B, D a E predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo A predstavuje atóm dusíka a jeden z R³a R⁴ predstavuje atóm vodíka a druhý nižšiu alkylskupinu.

6. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, B, D a E predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo A predstavuje atóm dusíka a R³ a R⁴ predstavujú nižšiu alkoxyskupinu.

7. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, B, D a E predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo A predstavuje atóm dusíka a R³ a R⁴predstavujú nižšiu alkylskupinu.

8. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, B, D a E predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo A predstavuje atóm dusíka a jeden zo symbolov R³ a R⁴ predstavuje aminoskupinu a druhý nižšiu alkoxyskupinu.

9. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, B, D a E predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo A predstavuje atóm dusíka a jeden zo symbolov R³ a R⁴ predstavuje nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu a druhý nižšiu alkoxyskupinu.

10. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, B, D a E predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo A predstavuje atóm dusíka, R³ predstavuje nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu a R⁴ predstavuje hydroxyskupinu.

Vhodná kruhová štruktúra v skupinách 1 až 10 má vzorec

11. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, B, D a E predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo A predstavuje atóm dusíka, R³ a R⁴ dohromady predstavujú dioxymetylén, dioxyetylén, 2,3-kondenzovaný piperazín, 2,3-kondenzovaný morfolín alebo 2,3-kondenzovaný tiomorfolín. Vhodné kruhové štruktúry majú vzorec:

12. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, D a E predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo B predstavuje atóm dusíka a R⁴ predstavuje nižšiu alkoxyskupinu alebo atóm halogénu.

13. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, D a E predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo B predstavuje atóm dusíka a R⁴ predstavuje aminoskupinu.

14. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, D a E predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo B predstavuje atóm dusíka a R⁴ predstavuje nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu.

15. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, D a E predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo B predstavuje atóm dusíka a R⁴ predstavuje hydrazinoskupinu.

16. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, D a E predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo B predstavuje atóm dusíka a R⁴ predstavuje nižšiu alkylskupinu.

Vhodné kruhové štruktúry v skupinách 12 až 16 majú vzorec:

17. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, B a E predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo D predstavuje atóm dusíka a R³ predstavuje nižšiu alkoxyskupinu alebo atóm halogénu.

18. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, B a E predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo D predstavuje atóm dusíka a R³ predstavuje aminoskupinu.

19. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je pripadne substituovaná fenylskupina, A, B a E predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo D predstavuje atóm dusíka a R³ predstavuje nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu.

20. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, B a E predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo D predstavuje atóm dusíka a R³ predstavuje hydra z inoskupinu.

21. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, B a E predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo D predstavuje atóm dusíka a R³ predstavuje nižšiu alkylskupinu.

Vhodná kruhová štruktúra pre skupiny 17 až 21 má vzorec:

22. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, B a D predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo E predstavuje atóm dusíka a jeden z R³ a R⁴ predstavuje atóm vodíka a druhý nižšiu alkoxyskupinu.

23. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, B a D predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo E predstavuje atóm dusíka a jeden z R³ a R⁴ predstavuje atóm vodíka a druhý aminoskupinu.

24. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, B a D predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo E predstavuje atóm dusíka a jeden z R³ a R⁴ predstavuje atóm vodíka a druhý nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu.

25. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu

X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom

R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, B a D predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo E predstavuje atóm dusíka a jeden z R³a R⁴ predstavuje atóm vodíka a druhý hydrazinoskupinu.

26. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, B a D predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo E predstavuje atóm dusíka a jeden z R³a R⁴ predstavuje atóm vodíka a druhý nižšiu alkylskupinu.

27. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, B a D predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo E predstavuje atóm dusíka a jeden z R³a R⁴ predstavuje nižšiu alkoxyskupinu.

28. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, B a D predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo E predstavuje atóm dusíka a jeden z R³a R⁴ predstavuje nižšiu alkylskupinu.

29. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, B a D predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo E predstavuje atóm dusíka a jeden z R³ a R⁴ predstavuje aminoskupinu a druhý nižšiu alkoxyskupinu.

30. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu

X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom

R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, B a D predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo E predstavuje atóm dusíka a jeden z R³a R⁴ predstavuje nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu a druhý nižšiu alkoxyskupinu.

31. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, B a D predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo E predstavuje atóm dusíka, R⁴ predstavuje nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu a R³ predstavuje hydroxyskupinu.

Vhodná kruhová štruktúra pre skupiny 22 až 31 má vzorec:

32. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, B a D predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo E predstavuje atóm dusíka a R³ a R⁴ dohromady tvoria dioxymetylénový, dioxyetylénový, 2,3-kondenzovaný piperazínový, 2,3-kondenzovaný morfolínový alebo 2,3kondenzovaný tiomorfolínový zvyšok.

33. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu

X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0, pričom aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A a D predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo B a E predstavujú atómy dusíka a R⁴ predstavuje nižšiu alkoxyskupinu.

34. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0, pričom aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A a D predstavujú atómy uhlíka zatial čo B a E predstavujú atómy dusíka a R⁴ predstavuje nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu.

35. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0, pričom aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A a D predstavujú atómy uhlíka zatial čo B a E predstavujú atómy dusíka a R⁴ predstavuje aminoskupinu.

36. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0, pričom aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A a D predstavujú atómy uhlíka zatial čo B a E predstavujú atómy dusíka a R⁴ predstavuje hydrazinoskupinu.

Vhodná kruhová štruktúra pre skupiny 33 až 36 má vzorec:

37. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0, pričom aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, B a D predstavujú atómy uhlíka zatial čo A a E predstavujú atómy dusíka a R³ a R⁴ predstavujú nižšiu alkoxyskupiny.

38. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0, pričom aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, B a D predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo A a E predstavujú atómy dusíka a R³ a R⁴ predstavujú nižšie mono- alebo dialkylaminoskupiny.

39. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0, pričom aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, B a D predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo A a E predstavujú atómy dusíka a jeden zo zvyškov R³ a R⁴ predstavuje nižšiu alkoxyskupinu a druhý nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu.

40. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0, pričom aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, B a D predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo A a E predstavujú atómy dusíka a R³ a R⁴ dohromady predstavujú etyléndioxylový, 2,3kondenzovaný piperazínový, 2,3-kondenzovaný morfolínový alebo 2,3-kondenzovaný tiomorfolínový zvyšok.

Vhodná kruhová štruktúra pre skupiny 37 až 40 má vzorec:

41. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A a B dohromady predstavujú atóm síry, zatiaľ čo D a E predstavujú atómy uhlíka, alebo A a B predstavujú atómy uhlíka a D a E dohromady predstavujú atóm síry a R⁴ alebo R³ predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylsku- pinu, nižšiu alkoxyskupinu, aminoskupinu alebo nižšiu monoalebo dialkylaminoskupinu.

42. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A a B dohromady predstavujú atóm kyslíka, zatiaí čo D a E predstavujú atómy uhlíka, alebo A a B predstavujú atómy uhlíka a D a E dohromady predstavujú atóm kyslíka a R⁴ alebo R³ predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, aminoskupinu alebo nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu.

43. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A a B dohromady predstavujú atóm dusíka, zatiaí čo D a E predstavujú atómy uhlíka, alebo A a B predstavujú atómy uhlíka a D a E dohromady predstavujú atóm dusíka a R⁴ alebo R³ predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, aminoskupinu alebo nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu.

44. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A a B dohromady predstavujú atóm síry, zatiaí čo D predstavuje atóm uhlíka a E predstavuje atóm dusíka, alebo D a E predstavujú dohromady atóm síry, A predstavuje atóm dusíka a B predstavuje atóm uhlíka a R⁴alebo R³ predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, aminoskupinu alebo nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu.

45. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A a B dohromady predstavujú atóm kyslíka, zatiaľ čo D predstavuje atóm uhlíka a E predstavuje atóm dusíka, alebo D a E predstavujú dohromady atóm kyslíka, A predstavuje atóm dusíka a B predstavuje atóm uhlíka a R⁴alebo R³ predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, aminoskupinu alebo nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu.

46. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A a B dohromady predstavujú atóm dusíka, D predstavuje atóm uhlíka, E predstavuje atóm dusíka a R³ alebo R⁶ predstavuje atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu a R⁴ predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, aminoskupinu alebo nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu.

47. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A a B dohromady predstavujú atóm kyslíka, D predstavuje atóm dusíka, E predstavuje atóm uhlíka, alebo A a B dohromady predstavujú atóm uhlíka, D predstavuje atóm dusíka, E predstavuje atóm kyslíka, a R³ alebo R® predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, aminoskupinu alebo nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu.

48. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu

X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom

R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A a B dohromady predstavujú atóm síry, D predstavuje atóm dusíka, E predstavuje atóm uhlíka, alebo A a B dohromady predstavujú atóm uhlíka, D predstavuje atóm dusíka, E predstavuje atóm síry, a R³ alebo R⁶ predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, aminoskupinu alebo nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu.

49. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A a B dohromady predstavujú atóm dusíka, D predstavuje atóm dusíka, E predstavuje atóm uhlíka, alebo A a B dohromady predstavujú atóm uhlíka, D a E predstavujú atómy dusíka, a R³ alebo R⁶ predstavuje atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu, pokiaľ je pripojený k atómu dusíka alebo atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, aminoskupinu alebo nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu, pokiaľ je pripojený k atómu uhlíka.

Ďalšie vhodné kruhové štruktúry majú vzorec:

kde Z prestavuje atóm dusíka, kyslíka alebo síry.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa pripravujú radom alternatívnych reakčných sekvencií.

Preparatívne postupy vedúce k zlúčeninám podľa vynálezu

Schéma 1, sekvencia pre prednostnú skupiny 1 až 5, kde R⁴predstavuje atóm vodíka

Pri použití kyanidu meďného v N-metyl-2-pyrolidóne, ako rozpúšťadle, sa z 2,6-dichlór-3-nitropyridínu vytesní

2-chlór. S výhodou je možné v tomto stupni z nitrilu vytesniť druhý chlórový atóm fluoridom. Potom sa za miernych podmienok, pri ktorých nedôjde k hydrogenolýze halogénu, redukuje nitroskupina. Po hydrolýze nitrilu nasleduje cyklizácia ortoformiátom a Vilsmeierova chlorácia, čím sa získa dihalogénpyridopyrimidín. Reaktívnejší 4-chlór sa vytesní vhodným amínom a potom sa 6-halogén vytesní vhodným nukleofilom, reakciou s amoniakom, nižším alkylamínom, hydrazínom alebo metoxidom, za vzniku konečného produktu.

1. V prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, B, D a E predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo A predstavuje atóm dusíka a jeden z R^{2 3} a R⁴ predstavuje atóm vodíka a druhý nižšiu alkoxyskupinu alebo atóm halogénu.

3. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu

X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom r! predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, B, D a E predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo A predstavuje atóm dusíka a jeden z R³ a R⁴ pred27 stavuje atóm vodíka a druhý nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu.

5. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, B, D a E predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo A predstavuje atóm dusíka a jeden z R a R⁴ predstavuje atóm vodíka a druhý nižšiu alkylskupinu.

Schéma 2, sekvencia pre prednostnú skupiny 1 až 5, kde R³predstavuje atóm vodíka

Pri použití kyanidu medfného v N-metyl-2-pyrolidóne sa vytesní chlór z 2-chlór-3,5-dinitropyridínu. V získanom produkte sa nitroskupiny redukujú na aminoskupiny, potom nasleduje hydrolýza nitrilu na amid. Tento amid sa cyklizuje pôsobením ortoformiátu na pyrimidón, ktorý sa reakciou s oxychloridom fosforečným premení na chlorid alebo sa prípadne premení na tiometylový derivát reakciou so sulfidom fosforečným nasledovanou reakciou s metyljodidom a slabou bázou. Vytesňovacou reakciou s vhodným amínom sa získa požadovaná 7-aminozlúčenina. Amínovú funkčnú skupinu je možné reduktívne alkylovať alebo aktivovať diazotáciou aminoskupiny za kyslých alebo bázických podmienok, a potom redukovať za vzniku hydrazidu. Alternatívne je možné vykonať konverziu na nižší alkyléter, alebo na halogénovaný derivát s následnou kopuláciou s kuprátom alebo Stilleho kopuláciou, spôsobmi dobre známymi odborníkom v tomto odbore. Alternatívne je amín možné reduktívne aminovať alebo acylovať a redukovať za vzniku alkylamínového postranného reťazca.

Schéma 3, sekvencia pre prednostnú skupiny 6 a 8 až 10, kde R⁴ predstavuje skupinu RO

2,6-Difluórpyridín sa známym spôsobom podrobí dvojnásobnej metalácii. Reakciou s LDA a potom s komplexom borátu a peroxidu vodíka sa zavedie 3-hydroxysubstituent. Pokiaľ u pyridínu dôjde k druhej metalácii v polohe 4, je alkohol možné chrániť premenením na TIPS (triizopropylsilyl) éter, ktorý prinúti druhú metálaciu, aby prebehla v polohe

5. Alternatívne je možné použiť nitrácie, ktoré napríklad zahŕňajú premenenie lítiovaného medziproduktu na stanan a reakciu s tetranitrometánom alebo spracovanie s NO₂BF₄(nitroniumtetrafluórborátu). Vytesnenie v polohe je možné vykonať pôsobením kyanidu meďného alebo iného zdroja kyanidového iónu. Po hydrolýze nitrilu a redukcii nitroskupiny, sa pre cyklizáciu namiesto formamidu môže použiť etylortoformiát, pričom v niektorých prípadoch cyklizácie bude nutné pred reakciou vytesniť atóm fluóru metylsulfidovou skupinou. 4-Poloha sa aktivuje chloráciou, a potom sa zavedie postranný amínový reťazec. Konečným vytesnením pri použití alkoxidových alebo amínových nukleofilov je možné vyrobiť rôzne dialkoxy- a aminoalkoxyzlúčeniny. Pokiaľ sa použije vhodný symbol R, je možné na konci syntézy odblokovať 7-hydroxyskupinu. (LDA znamená lítiumdiizopropylamid).

6. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, B, D a E predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo A predstavuje atóm dusíka a R³ a R⁴predstavujú nižšiu alkoxyskupinu.

9. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, B, D a E predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo A predstavuje atóm dusíka a jeden zo symbolov R³ a R⁴ predstavuje nižšiu mono- alebo diaľkylaminoskupinu a druhý nižšiu alkoxyskupinu.

Schéma 4, sekvencia pre prednostnú skupinu 7

Pri použití 6-alkylchinaldovej kyseliny a následnou iónovou bromáciou za drastických podmienok sa získa anhydrid. Získaný anhydrid sa rozštiepi amoniakom a recyklizuje na imid. Potom sa uskutoční Hoffmanova degradácia na menej reaktívnom karbonyle. Potom sa obvyklým spôsobom vykoná cyklizácia a adícia postranného reťazca kruhu nasledovaná Stilleho kopuláciou, čím sa zavedie R⁴ alkylskupina. Spôsobom opísaným v tomto stupni je tiež možné pri použití kopulačnej technológie zaviesť alkenylové alebo arylové substituenty.

7. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, B, D a E predstavujú atómy uhlíka zatial čo A predstavuje atóm dusíka a R³ a R⁴ predstavujú nižšiu alkylskupinu.

Schéma 5, sekvencia pre prednostnú skupiny 8 a 9, kde

R³ = OR

2,6-Dihydroxypyridín sa dinitruje a následne premení na velmi reaktívnu dichlórzlúčeninu. Dinitrodichlórpyridín sa v jednej polohe podrobí vytesňovacej reakcii s kyanidom meďným v N-metylpyrolidóne. Potom sa získaná zlúčenina redukuje za miernych podmienok na diamín. Nitril sa hydrolyzuje na amid, ktorý je možné cyklizovať na pyridopyrimidón, ktorý sa obvyklým spôsobom 4-chlóruje. Potom sa vykoná vytesnenie reaktívnejšieho chlóru postranným reťazcom v polohe 4 a následne vytesnenie 6-chlóru reakciou s alkoxidom. Pre výrobu zlúčenín z prednostnej skupiny 9 sa amín alkyluje vhodnými metódami dobre známymi odborníkom v tomto odbore.

Schéma 6, sekvencia pre prednostnú skupinu 11

Zlúčeniny z prednostnej skupiny 11 sú špecializovanou triedou zlúčenín z prednostných skupín 6, 8, 9 a 10, kde R³ a R⁴ dohromady predstavujú kruh. Pre výrobu týchto zlúčenín je možné použiť rovnaké sekvencie, ktoré sú opísané pre zodpovedajúce skupiny prednostných zlúčenín, s drobnými modifikáciami, ktoré sú odborníkom v tomto odbore zrejmé. Tak je napríklad možné dealkylovať vicinálne substituované alkoxyaminozlúčeniny a zodpovedajúce vicinálne aminoalkoholy bisalkylovať vhodným dihalogénalkánom.

11. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, B, D a E predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo A predstavuje atóm dusíka, R³ a R⁴ dohromady predstavujú dioxymetylén, dioxyetylén, 2,3-kondenzovaný piperazín, 2,3-kondenzovaný morfolín alebo 2,3-kondenzovaný tiomorfolín.

Schéma 7, sekvencia pre prednostné skupiny 12 až 16

2,4-Diamino-5-kyanopyridín je možné reakciou s benzylamínom a kyselinou mravčou pri vysokej teplote priamo cyklizovať na veľa 4-benzylaminopyridopyrimidínových derivátov. Pre výrobu menej nukleofilných amínov sa 2,4-diamino-

5-kyanopyridín nechá reagovať s etylortoformiátom/acetanhydridom. Potom nasleduje cyklizácia pri použití hydrogensulfidového iónu za bezvodých podmienok, čím sa získa 7amino-4-tiono-3H-pyrido[4,3-d]pyrimidín. S-alkyláciou a vytesnením pri použití vhodného amínu sa získa požadovaný produkt. Pokiaľ R⁴ nepredstavuje aminoskupinu, je amín možné acylovať alebo reduktívne alkylovať. Alternatívne je možné

2,4-diamino-5-kyanopyridín hydrolyzovať na zodpovedajúci amid a získanú zlúčeninu je možné cyklizovať pôsobením ortoformiátu na 7-amino-4-oxo-3H-pyrido[4,3-d]pyrimidín. Potom, čo bol obvyklým spôsobom zavedený C4 substituent, diazotácia 7-amínu a vytesnenie fluórom umožňuje zaviesť iné amínové a alkoxidové nukleofily na konci syntézy. Diazotáciou a nahradením amínu brómom sa umožní Stilleho kopulácia v 7-polohe.

12. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu

X predstavuje iminoskupinu, n je číslo o alebo 1, pričom

R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, D a E predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo B predstavuje atóm dusíka a R⁴ predstavuje nižšiu alkoxyskupinu alebo atóm halogénu.

Schéma 8, sekvencia pre prednostnú skupiny 17 až 21

2-Chlór-5-nitropyridín sa premení na zodpovedajúcu

2-fluórzlúčeninu pôsobením fluoridu draselného v dimetyl-

sulfoxide. Redukciou nitroskupiny a následnou reakciou s Boe anhydridom sa získa Boc-aminoderivát, ktorý sa môže metalovať a karboxylovať v polohe 4. Odstránením Boe reakciou s kyselinou trifluóroctovou a uzatvorením pyrimídonového kruhu reakciou s formamidom sa získa 6-fluór-4-oxo-3H-pyrido[3,4-d]pyrimidín, ktorý sa obvyklým spôsobom 4-chlóruje. Vytesnením pri použití vhodného amínu sa zavedie postranný reťazec v polohe 4. Vytesnením 6-fluóru pri použití vhodného nukleofilu vzniknú rôzne konečné produkty. Pokial je fluór vytesnený reakciou s tiometoxidom, potom sa môžu ďalšie alkylderiváty získať z posledne uvedenej zlúčeniny Grignardovým vytesnením katalyzovaným niklom.

17. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, B a E predstavujú atómy uhlíka zatial čo D predstavuje atóm dusíka a R³ predstavuje nižšiu alkoxyskupinu alebo atóm halogénu.

18. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, B a E predstavujú atómy uhlíka zatial čo D predstavuje atóm dusíka a R³ predstavuje aminoskupinu.

19. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, B a E predstavujú atómy uhlíka zatial čo D predstavuje atóm dusíka a R³ predstavuje nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu.

20. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, B a E predstavujú atómy uhlíka zatial čo D predstavuje atóm dusíka a R³ predstavuje hydrazinoskupinu.

21. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, B a E predstavujú atómy uhlíka zatial čo D predstavuje atóm dusíka a R³ predstavuje nižšiu alkylskupinu.

Schéma 9, sekvencia pre prednostnú skupiny 22 až 26, kde R⁴ = H

Nitrácia 2-metoxynikotínovej kyseliny, následné vytesnenie aktivovanej metoxyskupiny a vytvorenie pyrimidónového kruhu sa uskutočnia buď v jednom stupni pri použití formamidínu, alebo alternatívne v dvoch stupňoch pri použití amoniaku s následnou cyklizáciou pri použití ekvivalentu formamidu. Karbonyl sa premení na chlorid, obvyklým spôsobom sa vykoná jeho vytesnenie postranným reťazcom a nitroskupina sa selektívne redukuje na aminoskupinu. Tu je možné alkylovať, acylovať alebo diazotovať. Diazozlúčeninu je možné premeniť na hydroxyskupinu alebo na bróm alebo jód a vzniknuté zlúčeniny je možné podrobiť Stilleho kopulácii, pri ktorej sa zavedie nižšia alkylskupina, alkenylskupina, arylskupina apod. (R³).

22. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu

X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom

R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, B a D predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo E predstavuje atóm dusíka a jeden z R³ a R⁴ predstavuje atóm vodíka a druhý nižšiu alkoxyskupinu.

23. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, B a D predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo E predstavuje atóm dusíka a jeden z R³a R⁴ predstavuje atóm vodíka a druhý aminoskupinu.

24. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom r! predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, B a D predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo E predstavuje atóm dusíka a jeden z R³ a R⁴predstavuje atóm vodíka a druhý nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu.

25. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, B a D predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo E predstavuje atóm dusíka a jeden z R³a R⁴ predstavuje atóm vodíka a druhý hydrazinoskupinu.

Schéma 10, sekvencia pre prednostnú skupiny 22 až 26, kde R³ = H

Pri tomto postupu sa použije známy spôsob metalácie a karboxylácie 2,6-difluórpyridínu, potom sa vytesní 2fluórový substituent. Pri použití formamidu sa vytvorí pyrimidónový kruh a potom sa obvyklým spôsobom premení karbonyl na chlorid, čím sa získa chlórfluórpyridopyrimidín. Vytesnením reaktívnejšieho chlóru v pyrimidíne sa zavedie ar(alk)yl amínový postranný reťazec a vytesnením fluóru sa zavedie substituent R⁴. Vytesnením fluóru alkoxidom sa zavedie alkylskupina, potom nasleduje štiepenie éteru na pyridón, O-trifluórmetánsulfonácia a Stilleho kopulácia.

Schéma 11, sekvencia pre kde R³ = RO prednostnú skupiny 27 a 29 až 31,

Tento postup sa opiera o metaláciu 2,6-difluórpyridínu, podobne ako postup v schéme 10. Prvá metalácia sa uskutoční za účelom zavedenia kyslíka a druhá za účelom zavedenia karboxylovej kyseliny. Keď je potrebné pre to, aby druhá metalácia prebehla v 5-polohe, je atóm kyslíka možné chrániť vo forme veľmi objemného TIPS éteru a v takom prípade môže byť nutné použiť silnejšie bázy ako LDA. Za vysokej teploty a tlaku sa do 2-polohy zavedie amoniak, uzavrie sa pyridónový kruh, obvyklým spôsobom sa aktivuje 4-poloha a vykoná sa vytesnenie postranným reťazcom v 4-polohe. Nasleduje vytesnenie 7-fluórového substituentu reakciou s vhodným nukleofilom a konverzia, opísané v súvislosti s dokončovaním syntézy, ako je to opísané v záveru opisu predchádzajúcich schém.

30. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, B a D predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo E predstavuje atóm dusíka a jeden z R³ a R⁴predstavuje nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu a druhý nižšiu alkoxyskupinu.

Schéma 12, sekvencia pre prednostnú skupinu 28

5-Bróm-2,6-difluórnikotínová kyselina sa pripraví postupnými litiáciami 2,6-difluórpyridínu pri použití LDA. Alkylácia v polohe 5 sa vykoná Stilleho kopuláciou a uzatvorenie pyrimidónového kruhu sa vykoná v dvoch stupňoch. Obvyklým spôsobom sa zavedie substituent do polohy 4 a 7fluórskupina sa vytesní reakciou s tiometoxidom. Vzniknutý tioéter sa dfalej podrobí vytesňovacej reakcii s Grignardovým činidlom v prítomnosti soli niklu, ako katalyzátoru. Pri použití vhodných organokovových činidiel pri Stilleho a Grignardovej kopulácii sa ďalej môžu zaviesť alkenylové, alkinylové a arylové substituenty R³ a R⁴.

Schéma 13, sekvencia pre prednostné skupiny 29 a 30, R⁴ = RO

Obchodne dostupná dichlórnikotínová kyselina sa nitruje a vo vzniknutom produkte sa vykoná vytesnenie reaktívnejšieho chlóru za miernych podmienok, ktoré je nasledované drastickejším vytesnením druhého chlórového atómu. Vzniknutá

6-alkoxy-2-amino-5-nitronikotínová kyselina sa cyklizuje a vo vzniknutom pyrimidóne sa 4-karbonylová skupina premení na chlórový zvyšok, ktorý sa potom obvyklým spôsobom podrobí vytesňovacej reakcii s vhodným amínom za vzniku 4-amino-7alkoxy-6-nitropyrido[2,3-d]pyrimidínu. Požadované zlúčeniny sa získajú redukciou nitroskupiny, po ktorej sa vykoná akákoľvek požadovaná alkylácia alebo acylácia.

Schéma 14, sekvencia pre prednostnú skupinu 32

Zlúčeniny z prednostnej skupiny 32 predstavujú špeciálne prípady zlúčenín z prednostných skupín 27, 29, 30 a 31, v ktorých sú zvyšky R³ a R⁴ spojené do kruhu. Tieto zlúčeniny je možné získať pri použití rovnakých reakčných sekvencii, ktoré boli opísané hore v súvislosti s citovanými prednostnými skupinami, len s menšími modifikáciami. Tak napríklad vicinálne substituované alkoxyaminozlúčeniny je možné dealkylovať a zodpovedajúce vicinálne aminoalkoholy je možné bisalkylovať pri použití vhodného dihalogénalkánu. Piperazíny je možné získať reakčnou sekvenciou znázornenou v schéme 13, za predpokladu, že sa pre vytesnenie 6-chlórového substituentu použije miesto alkoxidu vhodný amínový nukleofil.

Schéma 15, sekvencia pre prednostné skupiny 33 až 36

Reakciou vhodnej S-alkylizotiouróniovej soli s metoxymetylidín malononitrilom sa získa plne funkcionalizovaný pyrimidínový prekurzor. V spočiatku vzniknutom pyrimidíne sa môže etyltioskupina vytesniť zvyškom R⁴ buď pred alebo po hydrolýze nitrilu, pokiaľ by bola vytesňovacia reakcia alebo oxidácia v neskorších stupňoch problematická. Vytesnenie etyltioskupiny sa tiež môže uskutočniť bez oxidácie slúžiacej k aktivácii síry. Uzatvorenie druhého pyrimidínového kruhu je nasledované aktiváciou 4-karbonylovej skupiny tiáciou a alkyláciou, v tom prípade, že 7-tioskupina nebola v tomto okamihu ešte vytesnená, prebieha zavádzanie 4-amínového postranného reťazca prednostne.

33. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu

Schéma 16, sekvencia pre prednostnú skupiny 37 až 40

Dobre zavedeným postupom sa vytvorí pterínové jadro. V prípade skupiny 37 sa môže pteríndiónový medziprodukt O-alkylovať. Za týmto účelom a pre zavedenie iných skupín sa môže pteríndión premeniť na trichlórpterín a potom sa vykonajú selektívne vytesnenia halogénov v takom poradí, ktoré je vhodné pre získanie požadovanej zlúčeniny.

38. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0, pričom aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, B a D predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo A a E predstavujú atómy dusíka a R³ a R⁴ predstavujú nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupiny.

39. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo o, pričom aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, B a D predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo A a E predstavujú atómy dusíka a jeden zo zvyškov R³ a R⁴ predstavuje nižšiu alkoxyskupinu a druhá nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu.

Schéma 17, sekvencia pre prednostnú skupinu 41, kondenzácia za vzniku [3,2-d]-kruhu

3H-Tieno-[3,2-d]pyrimid-4-onový kruh je možné vyrobiť pri použití štandardných chemických metód z obchodne dostupného etyl-3-aminotiofénkarboxylátu a formamidu. Vo vzniknutom produkte sa karbonylová skupina štandardnými technológiami premení na chlór a potom sa vykoná vytesnenie tohto chlóru pôsobením vhodného amínu za vzniku požadovaného tieno[3,2-d]pyrimidínu. Pokiaľ R⁴ nepredstavuje atóm vodíka, môže sa v tejto fáze alebo skôr zaviesť vhodný elektrofil, napríklad nitroskupina (pre zavedenie substituentov amínovou alebo diazotačnou chémiou) alebo atóm brómu (pre získanie konečných produktov Stilleho kopuláciou), ktorý sa potom premení na R⁴ napríklad redukciou a amináciou alebo Stilleho kopuláciou alebo inými známymi metódami. [Túto technológiu je možné použiť tiež pri všetkých prednostných skupinách, pri ktorých je možná substitúcia na R³ alebo R⁴, pretože všetky obsahujú elektrónovo bohaté päťčlenné kruhy ľahko manipulovateľné elektrofilnou aromatickou substitúciou. (DMSO = dimetylsulfoxid).

41. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je pripadne substituovaná fenylskupina, A a B dohromady predstavujú atóm síry, zatiaľ čo D a E predstavujú atómy uhlíka, alebo A a B predstavujú atómy uhlíka a D a E dohromady predstavujú atóm síry a R⁴ alebo R³ predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, aminoskupinu alebo nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu.

Schéma 18, sekvencia pre prednostnú skupinu 41, kondenzácia za vzniku [2,3-d]-kruhu

Gewaldovou syntézou z 2,5-dihydroxy-l,4-ditiánu a etylkyanoacetátu a následnou cyklizáciou pôsobením formamidu sa vytvorí tieno[2,3-d]pyrimid-4-on. V tejto zlúčenine sa karbonylová skupina štandardnými metódami premení na chlorid, ktorý sa vytesní pôsobením vhodného amínu za vzniku požadovaného tieno[2,3-d]pyrimidínu.

Schéma 19, sekvencia pre prednostnú skupinu 42, kondenzácia za vzniku [3,2-d]-kruhu

Zlúčeniny s kondenzovaným [3,2-d]-kruhom sa pripravia z 3-brómfurfuralu spôsobom znázorneným v schéme A.

Brómový zvyšok sa vytesní pôsobením azidu a potom sa vykoná oxidácia aldehydu za vzniku základnej aminofuroovej kyseliny, ktorá je potrebná pre kondenzáciu na pyrimidínové jádro. Môže sa použiť znázornená cyklizácia alebo sa môže uskutočniť iná manipulácia. Podía toho, aký kyslý derivát sa skutočne použije, sa môžu vykonať iné cyklizácie a následná aktivácia v polohe 4.

Schéma 20, sekvencia pre prednostnú skupinu 42, kondenzácia za vzniku [2,3-d]-kruhu

Reakciou 6-chlór-4-metyltiopyrimidínu s LDA a nasledujúcou reakciou vzniknutého produktu s dimetylformamidom sa získa zodpovedajúci 5-aldehyd. Na tento aldehyd sa pôsobí sodnou solou vhodného glykolátového esteru, vytesní sa atóm chlóru a intramolekulárnou aldolovou kondenzáciou sa in situ vytvorí furánové jadro. Rozštiepenie esteru a dekarboxylácia nežiaducej 7-karboxylovej funkčnej skupiny sa môže vykonať v jednom stupni pri použití dobrého nukleofilu v dipolárnom aprotickom rozpúšťadle pri vysokej teplote. Tiež sa môže postupovať v dvoch stupňoch, pričom sa najskôr vykoná zmydelnenie a potom dekarboxylácia pri použití medi a chinolínu. Vytesnením 4-metyltioskupiny reakciou s príslušným amínom sa získajú požadované furano[2,3-d]pyrimidíny.

Schéma 21, sekvencia pre prednostnú skupinu 43, kondenzácia za vzniku [2,3-d]-kruhu

Pre získanie pyrolo[2,3-d]pyrimidínu sa pyrimidínový kruh pripojí ku kyanoaminopyrolu pri použití známych techník znázornených v schéme B. Aktivácia a vytesnenie tiolového zvyšku postranným reťazcom môže byť nasledované prípadnou elektrofilnou substitúciou pyrolového jadra. Túto substitúciu je možné tiež vykonať pred vytesnením tiolového zvyšku.

43. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A a B dohromady predstavujú atóm dusíka, zatiaľ čo D a E predstavujú atómy uhlíka, alebo A a B predstavujú atómy uhlíka a D a E dohromady predstavujú atóm dusíka a R⁴ alebo R³ predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, aminoskupinu alebo nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu.

Schéma 22, sekvencia pre prednostnú skupinu 43, kondenzácia za vzniku [3,2-d]-kruhu

Pri príprave pyrolo[3,2-d]pyrimidínu sa využíva známa kondenzácia ortoformiátu s okyslením 4-metylskupiny

6-pyrimidónu za vzniku pyrolopyrimidínu. Postranný reťazec je možné pripojiť štandardnými technikami, ako napríklad spôsobom znázorneným v schéme 1 a substituent R⁴ je možné zaviesť štandardnou elektrofilnou chémiou opísanou hore.

Schéma 23, sekvencia pre prednostnú skupinu 44, kondenzácia za vzniku [5,4-d]-kruhu

Ditiomravčia kyselina sa kondenzuje s 2-aminomalononitrilom v prítomnosti dehydratačného činidla, ako je PPA, a tak sa získa 5-amino-4-kyanotiazol. Reakciou tejto zlúčeniny s ortoformiátom a nasledujúcim spracovaním vzniknutého produktu nátriummetylsulfidom sa získa derivát tiazolo[5,4-d]pyrimidínu, ktorý po reakcii s príslušným amínom poskytne požadované zlúčeniny.

44. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A a B dohromady predstavujú atóm síry, zatiaľ čo D predstavuje atóm uhlíka a E predstavuje atóm dusíka, alebo D a E predstavujú dohromady atóm síry, A predstavuje atóm dusíka a B predstavuje atóm uhlíka a R⁴ alebo R³ predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, aminoskupinu alebo nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu.

Schéma 24, sekvencia pre prednostnú skupinu 44, kondenzácia za vzniku [4,5-d]-kruhu

Reakciou N-kyanobismetyltiometylénimínu s etyltioglykolátom sa získa etyl-2-metyltio-‘4-aminotiazol-5-karboxamid. Táto zlúčenina sa cyklizuje pôsobením formamidu alebo jeho ekvivalentu a potom sa metyltioskupina desulfurizuje za vzniku tiazolopyrimidónu. Táto zlúčenina sa aktivuje Vilsmeierovým činidlom a atóm chlóru v nej obsiahnutý sa vytesní reakciou s vhodným amínom. Získa sa požadovaný tiazolo[4,5-d]pyrimidínový derivát.

Schéma 25, sekvencia pre prednostnú skupinu 45, kondenzácia za vzniku [5,4-d]-kruhu

Známy 5-amino-4-kyanooxazol sa nechá reagovať s ortoformiátom a acetanhydridom a vzniknutý produkt sa podrobí reakcii s tiometoxidom sodným za vzniku 4-metyltiooxazolo[5,4-d]pyrimidínu. Vytesňovacou reakciou pri použití vhodného amínu sa získa požadovaný oxazolo[5,4-d]pyrimidín.

45. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, Ä a B dohromady predstavujú atóm kyslíka, zatiaľ čo D predstavuje atóm uhlíka a E predstavuje atóm dusíka, alebo D a E predstavujú dohromady atóm kyslíka, A predstavuje atóm dusíka a B predstavuje atóm uhlíka a R⁴alebo R³ predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, aminoskupinu alebo nižšiu monoalebo dialkylaminoskupinu.

Schéma 26, sekvencia pre prednostnú skupinu 45, kondenzácia za vzniku [4,5-d]-kruhu

Známy 5-amino-4,6-dichlórpyrimidín sa diazotuje a diazóniová soľ sa nechá reagovať so zriedenou kyselinou sírovou za vzniku zodpovedajúcej 5-hydroxyzlúčeniny. Jeden z chlórových atómov sa vytesní reakciou s amoniakom a uzavrie sa oxazolový kruh pri použití kyseliny mravčej alebo jej vhodného ekvivalentu. Vytesnením druhého chlórového atómu reakciou s vhodným amínom sa získa požadovaný oxazolo[4,5-d]pyrimidínový derivát.

Schéma 27, sekvencia pre prednostnú skupinu 46

Zlúčeniny z tejto prednostnej skupiny je možné pripraviť priamym vytesnením halogénu v zodpovedajúcom

6-chlór puríne spôsobmi dobre doloženými v tomto odbore. Substituent R³ sa môže zaviesť ľahkou elektrofilnou sub- stitúciou v aktivovanej polohe 8 purínového jadra a potom sa vykonajú transformácie, ktoré boli opísané v hore uvedených príkladoch.

46. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A a B dohromady predstavujú atóm dusíka, D predstavuje atóm uhlíka, E predstavuje atóm dusíka a R³ alebo R⁶ predstavuje atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu a R⁴ predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, aminoskupinu alebo nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu.

Schéma 28, sekvencia pre prednostnú skupinu 47, kondenzácia za vzniku [5,4-d]-kruhu

Reakciou 6-chlór-4-metyltiopyridimidínu s LDA a následnou reakciou vzniknutého produktu s dimetylformamidom sa získa zodpovedajúci 5-aldehyd, na ktorý sa pôsobí hydroxylamínom za mierne kyslých podmienok. Potom sa podmienky zmenia na bázické, aby sa dokončilo uzatvorenie kruhu za vzniku 4-metyltioizoxazolo[5,4-d]pyrimidínu. Z tejto zlúčeniny sa vytesňovacou reakciou pri použití vhodného amínu získa požadovaný izoxazolo[5,4-d]pyrimidínový derivát.

47. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A a B dohromady predstavujú atóm kyslíka, D predstavuje atóm dusíka, E predstavuje atóm uhlíka, alebo A a B dohromady predstavujú atóm uhlíka, D predstavuje atóm dusíka, E predstavuje atóm kyslíka, a R³ alebo R® predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, aminoskupinu alebo nižšiu mono- alebo dialkylaminosku§pinu.

Schéma 29, sekvencia pre prednostnú skupinu 47, kondenzácia za vzniku [4,5-d]-kruhu

Reakciou 4,6-dichlór-5-nitropyrimidínu s kyanidom meďným a N-metylpyrolidónom sa získa 4-nitril. Po redukcii nitroskupiny na zodpovedajúcu aminoskupinu sa vykoná diazotácia a reakcia diazóniovej soli so zriedenou kyselinou sírovou pre zavedenie hydroxyskupiny do polohy 5. Reakciou

5-hydroxyzlúčeniny s trimetylhliníkom a chloridom amónnym sa získa amidín, ktorý sa oxidačné cyklizuje na 7-amino-4chlórizoxazolo[4,5-d]pyrimidín. Odštiepením amínovej funkčnej skupiny diazotáciou a reakciou s kyselinou fosfornou sa vykoná vytesnenie 4-chlóru reakciou s vhodným amínom za vzniku požadovaného derivátu izoxazolo[4,5-d]pyrimidínu.

Schéma 30, sekvencia pre prednostnú skupinu 48, kondenzácia za vzniku [5,4-d]-kruhu

Reakciou 6-chlór-4-metyltiopyrimidínu s LDA a nasledujúcou reakciou s dimetylformamidom sa získa zodpovedajúci 5-aldehyd, na ktorý sa postupne pôsobí tiometoxidom sodným NBS a amoniakom pre dokončenie cyklizácie za vzniku

4-metyltioizotiazolo[5,4-d]pyrimidínu. Vytesňovacou reakciou pri použití vhodného amínu sa táto zlúčenina premení na požadovaný derivát izotiazolo[5,4-d]pyrimidínu.

48. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A a B dohromady predstavujú atóm síry, D predstavuje atóm dusíka, E predstavuje atóm uhlíka, alebo A a B dohromady predstavujú atóm uhlíka, D predstavuje atóm dusíka, E predstavuje atóm síry, a R³ alebo R⁶ predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, aminoskupinu alebo nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu.

Schéma 31, sekvencia pre prednostnú skupinu 48, kondenzácia za vzniku [4,5-d]-kruhu

Reakciou 4,6-dichlór-5-nitropyrimidínu s kyanidom meďným a N-metylpyrolidónom sa získa 4-nitril. Nitroskupina v tejto zlúčenine sa redukuje na aminoskupinu a potom sa vzniknutý amín diazotuje. Tiáciou diazóniovej soli sa získa zodpovedajúca 5-merkaptozlúčenina, ktorá sa podrobí reakcii s trimetylhliníkom a chloridom amónnym. Vzniknutý amidín sa oxidačné cyklizuje pôsobením NBS za vzniku 7-amino-4-chlórizotiazolo[4,5-d]pyrimidínu. Odštiepením amínovej funkčnej skupiny diazotáciou a reakciou s kyselinou fosfornou a vytesnením 4-chlóru vo vzniknutom produkte pri použití vhodného amínu sa získa požadovaný izotiazolo[4,3-d]pyrimidínový derivát.

Schéma 32, sekvencia pre prednostnú skupinu 49, kondenzácia za vzniku [3,4-d]-kruhu

Reakciou 6-chlór-4-metyltiopyrimidínu s LDA a nasledujúcou reakciou s dimetylformamidom sa získa zodpovedajúci 5-aldehyd, ktorý sa podrobí reakcii s hydrazínom za účelom cyklizácie na 4-metyltiopyrazolo[3,4-d]pyrimidín. Vytesňovacou reakciou pri použití vhodného amínu sa táto zlúčenina premení na požadovaný pyrazolo[3,4-d]pyrimidínový derivát.

49. V inom prednostnom rozpracovaní tohto vynálezu X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A a B dohromady predstavujú atóm dusíka, D predstavuje atóm dusíka, E predstavuje atóm uhlíka, alebo A a B dohromady predstavujú atóm uhlíka, D a E predstavujú atómy dusíka, a R³ alebo R⁶ predstavuje atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu, pokiaľ je pripojený k atómu du- síka alebo atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, aminoskupinu alebo nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu, pokial je pripojený k atómu uhlíka.

Schéma 33, sekvencia pre prednostnú skupinu 49, kondenzácia za vzniku [4,3-d]-kruhu

Nitráciou pyrazol-3-karboxylovej kyseliny a nasledujúcou redukciou vzniknutého produktu sa získa 4-aminopyrazol-3-karboxylová kyselina. Táto zlúčenina sa pôsobením hydrochloridu formamidínu cyklizuje na pyrazolo[4,3-d]pyrimid-4-onový derivát. Vytesnením karbonylovej skupiny halogénovým zvyškom za štandardných podmienok a nasledujúcim vytesnením chlórového zvyšku pri použití príslušného amínu sa získa požadovaný pyrazolo[4,3-d]pyrimidín.

Ďalej sú uvedené zlúčeniny podlá vynálezu, ktorým sa venuje najväčšia prednosť.

1. Najväčšia prednosť sa venuje zlúčeninám podlá vynálezu, kde X predstavuje iminoskupinu, x predstavuje číslo 0, aromatickým kruhom je 3-brómfenylový kruh, B, D a E predstavujú atómy uhlíka, A predstavuje atóm dusíka a R⁴ predstavuje aminoskupinu.

•

2. Najväčšia prednosť sa ďalej venuje zlúčeninám podlá vynálezu, kde X predstavuje iminoskupinu, x predstavuje číslo 0, aromatickým kruhom je 3-brómfenylový kruh, B, D a E predstavujú atómy uhlíka, A predstavuje atóm dusíka a R⁴ predstavuje metylaminoskupinu.

3. Najväčšia prednosť sa ďalej venuje zlúčeninám podlá vynálezu, kde X predstavuje iminoskupinu, x predstavuje číslo 0, aromatickým kruhom je 3-brómfenylový kruh, B,

D a E predstavujú atómy uhlíka, A predstavuje atóm dusíka a R⁴ predstavuje dimetylaminoskupinu.

4. Najväčšia prednosť sa ďalej venuje zlúčeninám podľa vynálezu, kde X predstavuje iminoskupinu, x predstavuje číslo 0, aromatickým kruhom je 3-nitrofenylový kruh, A, D a E predstavujú atómy uhlíka, B predstavuje atóm dusíka a R⁴ predstavuje aminoskupinu.

5. Najväčšia prednosť sa ďalej venuje zlúčeninám podľa vynálezu, kde X predstavuje iminoskupinu, x predstavuje číslo 0, aromatickým kruhom je 3-brómfenylový kruh, A, D a E predstavujú atómy uhlíka, B predstavuje atóm dusíka a R⁴ predstavuje aminoskupinu.

6. Najväčšia prednosť sa ďalej venuje zlúčeninám podľa vynálezu, kde X predstavuje iminoskupinu, x predstavuje číslo 0, aromatickým kruhom je 4-brómfenylový kruh, A, D a E predstavujú atómy uhlíka, B predstavuje atóm dusíka a R⁴ predstavuje aminoskupinu.

7. Najväčšia prednosť sa ďalej venuje zlúčeninám podľa vynálezu, kde X predstavuje iminoskupinu, x predstavuje číslo 0, aromatickým kruhom je 3-trifluórmetylfenylovy kruh, A, D a E predstavujú atómy uhlíka, B predstavuje atóm dusíka a R⁴ predstavuje aminoskupinu.

8. Najväčšia prednosť sa ďalej venuje zlúčeninám podľa vynálezu, kde X predstavuje iminoskupinu, x predstavuje číslo 0, aromatickým kruhom je 3-brómfenylový kruh, A, D a E predstavujú atómy uhlíka, B predstavuje atóm dusíka a R⁴ predstavuje acetylaminoskupinu.

9. Najväčšia prednosť sa ďalej venuje zlúčeninám podľa vynálezu, kde X predstavuje iminoskupinu, x predsta- vuje číslo 1, R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je fenylový kruh, A, D a E predstavujú atómy uhlíka a B predstavuje atóm dusíka.

10. Najväčšia prednosť sa ďalej venuje zlúčeninám podľa vynálezu, kde X predstavuje iminoskupinu, x predstavuje číslo 1, R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je fenylový kruh. A, D a E predstavujú atómy uhlíka, B predstavuje atóm dusíka a R⁴ predstavuje acetylaminoskupinu.

11. Najväčšia prednosť sa ďalej venuje zlúčeninám podľa vynálezu, kde X predstavuje iminoskupinu, x predstavuje číslo 0, aromatickým kruhom je 3-brómfenylový kruh, A, B a E predstavujú atómy uhlíka, D predstavuje atóm dusíka a R³ predstavuje atóm chlóru.

12. Najväčšia prednosť sa ďalej venuje zlúčeninám podľa vynálezu, kde X predstavuje iminoskupinu, x predstavuje číslo 0, aromatickým kruhom je 3-brómfenylový kruh, A, D a E predstavujú atómy uhlíka, D predstavuje atóm dusíka a R³ predstavuje metoxyskupinu.

13. Najväčšia prednosť sa ďalej venuje zlúčeninám podľa vynálezu, kde X predstavuje iminoskupinu, x predstavuje číslo 0, aromatickým kruhom je 3-brómfenylový kruh, A, D a E predstavujú atómy uhlíka, D predstavuje atóm dusíka a R³ predstavuje metylaminoskupinu.

14. Najväčšia prednosť sa ďalej venuje zlúčeninám podľa vynálezu, kde X predstavuje iminoskupinu, x predstavuje číslo 0, aromatickým kruhom je 3-brómfenylový kruh, A, D a E predstavujú atómy uhlíka, D predstavuje atóm dusíka a R³ predstavuje dimetylaminoskupinu.

15. Najväčšia prednosť sa ďalej venuje zlúčeninám podlá vynálezu, kde X predstavuje iminoskupinu, x predstavuje číslo 0, aromatickým kruhom je 3-brómfenylový kruh, D a E predstavujú atómy uhlíka a A a B brané dohromady predstavujú atóm síry.

16. Najväčšia prednosť sa ďalej venuje zlúčeninám podlá vynálezu, kde X predstavuje iminoskupinu, x predstavuje číslo 1, R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je fenylový kruh, D a E predstavujú atómy uhlíka a A a B brané dohromady predstavujú atóm síry.

17. Najväčšia prednosť sa ďalej venuje zlúčeninám podlá vynálezu, kde X predstavuje iminoskupinu, x predstavuje číslo 0, aromatickým kruhom je 3-brómfenylový kruh, A a B predstavujú atómy uhlíka a D a E brané dohromady predstavujú atóm síry.

18. Najväčšia prednosť sa ďalej venuje zlúčeninám podlá vynálezu, kde X predstavuje iminoskupinu, x predstavuje číslo 0, aromatickým kruhom je 3-brómfenylový kruh, B predstavuje atóm uhlíka a A predstavuje atóm dusíka a D a E brané dohromady predstavujú atóm dusíka.

19. Najväčšia prednosť sa ďalej venuje zlúčeninám podlá vynálezu, kde X predstavuje iminoskupinu, x predstavuje číslo 0, aromatickým kruhom je 3-brómfenylový kruh, A, B a E predstavujú atómy uhlíka, D predstavuje atóm dusíka a R predstavuje N-piperinylskupinu.

20. Najväčšia prednosť sa ďalej venuje zlúčeninám podlá vynálezu, kde X predstavuje iminoskupinu, x predstavuje číslo 0, aromatickým kruhom je 3-brómfenylový kruh, A,

D a E predstavujú atómy uhlíka, B predstavuje atóm dusíka a R⁴ predstavuje atóm fluóru.

21. Najväčšia prednosť sa ďalej venuje zlúčeninám podlá vynálezu, kde X predstavuje iminoskupinu, x predstavuje číslo 0, aromatickým kruhom je 3-hydroxyfenylový kruh, A, D a E predstavujú atómy uhlíka, B predstavuje atóm dusíka a R⁴ predstavuje aminoskupinu.

22. Najväčšia prednosť sa ďalej venuje zlúčeninám podlá vynálezu, kde X predstavuje iminoskupinu, x predstavuje číslo 0, aromatickým kruhom je 3-brómfenylový kruh, A, D a E predstavujú atómy uhlíka, B predstavuje atóm dusíka a R⁴ predstavuje metylaminoskupinu.

23. Najväčšia prednosť sa ďalej venuje zlúčeninám podlá vynálezu, kde X predstavuje iminoskupinu, x predstavuje číslo 0, aromatickým kruhom je 3-brómfenylový kruh, A, D a E predstavujú atómy uhlíka, B predstavuje atóm dusíka a R⁴ predstavuje dimetylaminoskupinu.

24. Najväčšia prednosť sa ďalej venuje zlúčeninám podlá vynálezu, kde X predstavuje NMe, x predstavuje číslo 0, aromatickým kruhom je 3-brómfenylový kruh, A, D a E predstavujú atómy uhlíka, B predstavuje atóm dusíka a R⁴ predstavuj e metylaminoskupinu.

25. Najväčšia prednosť sa ďalej venuje zlúčeninám podlá vynálezu, kde X predstavuje iminoskupinu, x predstavuje číslo 0, aromatickým kruhom je 3-brómfenylový kruh, A, D a E predstavujú atómy uhlíka, B predstavuje atóm dusíka a R⁴ predstavuje metoxyskupinu.

26. Najväčšia prednosť sa ďalej venuje zlúčeninám podlá vynálezu, kde X predstavuje iminoskupinu, x predstavuje číslo 0, aromatickým kruhom je 3-brómfenylový kruh, A,

B a D predstavujú atómy uhlíka, E predstavuje atóm dusíka a R⁴ predstavuje atóm fluóru.

Biológia

Zlúčeniny podľa vynálezu sú silnými a selektívnymi inhibítormi tyrozín kinázy humánneho receptoru EGF a iných členov triedy receptorov EGF vrátane kináz receptoru ERB-B2, ERB-B3 a ERB-B4, a sú užitočné pri liečení proliferatívnych chorôb u cicavcov. Tieto inhibítory zabraňujú mitogenéze v bunkách, pokiaľ je táto mitogenéza poháňaná jednou alebo viacerými kinázami z tejto triedy receptorov. Môže sa jednať o normálne bunky, pri ktorých je žiadúce zabrániť mitogenéze, ako napríklad o bunky transformované nadexpresiou alebo mutáciou tejto triedy kináz, ako príklad je možné uviesť rakovinu prsníka so špatnou prognózou, u ktorej je hlavným faktorom bunečnej transformácie nadexpresia EGFR, ERB-B2 a ERB-B3 alebo mutácia ERB-B2 na onkoproteín NEU. Pretože prednostné zlúčeniny podľa vynálezu nie sú príliš cytotoxické a nevykazujú silné inhibičné vlastnosti na rast s ohľadom na ich vysokú špecificitu voči inhibícii kináz z triedy EGFR, mali by vykazovať oveľa priaznivejší profil toxicity ako väčšina protirakovinových a antiproliferatívnych liečiv. Ich zreteľne odlišný spôsob účinku v porovnaní so súčasnými protirakovinovými liečivami by mal umožniť ich použitie pri terapiách pri použití kombinácií niekoľkých liečiv, pri ktorých sa predpokladá synergizmus so súčasne dostupnými činidlami.

Bolo ukázané, že zlúčeniny podľa vynálezu sú veľmi silnými reverzibiInými inhibítormi tyrozín kinázy receptoru EGF, ktorých mechanizmus účinku spočíva v tom, že sa s vysokou afinitou viažu k adenozíntrifosfátovému (ATP) väzbovému miestu kinázy. Tieto zlúčeniny vykazujú vysoko priaznivé hodnoty IC₅₀ v rozmedzí od ΙΟμΜ do 5pM, vzhľadom k tyrozín kinázovej aktivite enzýmu, pri meraní skúškou, pri ktorej sa zisťuje fosforylácia peptidu pochádzajúceho z fosforylačného miesta proteínu PLCgamal, čo je známy EGFR fosforylačný substrát. Získané údaje sú uvedené v tabuľke 1.

Biologické údaje

Materiály a metódy

Purifikácia tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru

Tyrozín kináza humánneho receptoru EGF sa izoluje z buniek humánneho epidermoidného karcinómu A431, v ktorých dochádza k nadexpresii receptoru EGF pri použití nasledujúcich postupov:

Bunky sa nechajú rásť v prevaľovaných fľašiach v 50% Dulbeccom modifikovom Eaglovom médie plus 50% HAM F-12 (Gibco) s obsahom 10% fetálneho teľacieho séra. Približne 10⁹ buniek sa podrobí lýze v dvoch objemoch tlmivého roztoku obsahujúceho 20mM 2-(4N-[2-hydroxyetyl]piperazín-lyl)etánsulfónovou kyselinu (hepes) s pH 7,4, 5mM etylénglykolbis(2-aminoetyléter) N,N,Ν',N' tetraoctovú kyselinu, 1% Triton X-100, 10% glycerol, 0,lmM ortovanadičnan sodný, 5mM fluorid sodný, 4mM difosforečnan, 4mM benzamid, lmM ditiotreitol, aprotinin (80 μg/ml), leupeptin (40 μg/ml) a lmM fenylmetylsulfonylfluorid. Lyzát sa 10 minút odstreduje pri 25 000 x g, supernatant sa 2 hodiny ekvilibruje pri 4°C s 10 ml živice Sepharose s aglutinínom z pšeničných kľúčkov, ktorá bola pred tým ekvilibrovaná s 50mM Hepes, 10% glycerolom, 0,1% Triton X-100 a 150mM chloridom sodným s pH 7,5 (ekvilibračný tlmivý roztok). Kontaminačné proteíny sa z živice vymyjú IM chloridom sodným v ekvilibračnom tlmivom roztoku a enzým sa eluuje 0,5M N-acetyl-l-D-glukosamínom v ekvilibračnom tlmivom roztoku a potom lmM močovinou. Enzým sa eluuje s 0,1 mg/ml EGF. Receptor sa zdá byť homogénny podlá skúšky na elektroforetickom polyakrylamidovom géli ofarbenom modrosťou Coomassie.

Stanovenie hodnôt IC₅₀

Enzymatické stanovenia za účelom získania hodnôt IC₅₀ sa vykonávajú v celkovom objeme 0,1 ml, v ktorom je obsiahnutý 25mM Hepes s pH 7,4, 5mM chlorid horečnatý, 2mM chlorid mangánatý, 50μΜ vanadičnan sodný, tyrozín kináza receptoru EGF (5 až 10 ng), 200μΜ substrátový peptid [AcLys-His-Lys-Lys-Leu-Ala-Glu-Gly-Ser-Ala-Tyr⁴⁷²-Glu-Glu-ValNH₂] odvodený od aminokyseliny Tyr⁴⁷²; bolo ukázané, že Tyr⁴⁷² je jedným zo štyroch tyrozínových zvyškov v PLC (fosfolipáza C)-gama 1, ktoré sú fosforylované tyrozínkinázou receptoru EGF, pozri Wahl, M. I., Nishibe S., Kim J. W., Kim

H., Rhee S. G., Carpenter G., J. Biol. Chem. 1990, 265, 3944 až 3948; peptidy odvodené zo sekvencie enzýmu obklopujúceho toto miesto sú výbornými substrátmi pre tento enzým), ΙΟμΜ ATP s obsahom 1 μϋΐ [³²P]ATP a vzniknutá zmes sa inkubuje 10 minút pri teplote miestnosti. Reakcia sa ukončí prídavkom 2 ml 75mM kyseliny fosforečnej a vzniknutá zmes sa nechá prejsť 2,5 cm filtračným kotúčkom z fosfocelulózy, aby sa peptid naviazal. Filter sa premyje 5 x 75mM kyselinou fosforečnou a umiestni sa do flaštičky spolu s 5 ml scintilačnej kvapaliny (Readygel, Beckman).

Tabuľka 1

Inhibícia tyrozín kinázy receptoru EGF

[ Príklad č.	ic_so
	8 μΜ
2	3,6 μΜ
3	1,1
4	225 nM
5	1,9 μΜ
6	7,6 nM
7	3,1 nM
8	9,6 nM
9	405 nM
10	6,1 μΜ
11	194 nM
12	13 nM
13	250 nM
14	70 nM
15	134 nM
16	3,7 μΜ
17	1,55 μΜ
18	173 nM
19	1,8 μΜ
20	4,9μΜ
21	1,25 μΜ
22	39 nM
23	840 nM
24	123 nM
• 25	377 nM
26	241 nM
27	10 nM

Príklad č.	ic₅₀
28.	94 nM
29	262 nM
30	10 μΜ
31	15 nM
32	4,7 μΜ
33	130 pM
34	91 pM
’ 35	3,1 nM
36	29 nM
37	39 nM
38	71 nM
39	590 nM
40	578 nM
41	220 nM
42	226 nM
43	10 μΜ
44	10 μΜ
45	2,87 μΜ
46	1,42 μΜ
47	1,67 μΜ
48	1,0 μΜ
49	2,5 μΜ
50	10 μΜ
51	1,95 μΜ
52 ·	8 μΜ
53	1,8 μΜ
54	100 ΠΜ
' 55	400 ηΜ
56	110 ηΜ
57'	124 ηΜ

Príklad c..	IC_S0
58	40 nM
59	2,6 nM
60	8 pM
61	6 pM
62	6,1 μΜ
63	6,1 μΜ
64	11 nM
65	5,1 μΜ
66	190 nM
67	6,1 μΜ
68	263 nM
69	7,0 μΜ
70	473 nM
71	11 nM
72	35 nM
73	36 nM
74	11,5 μΜ
75	55 nM
76	10 μΜ
77	39 nM
78	670 nM t
79	6,7 nM

Bunky

Fibroblasty myši Swiss 3T3, bunky humánneho epidermoidného karcinómu A431, bunky MCF-7 (bunky humánneho karcinómu mliečnej žľazy Michigan Cancer Foundation), bunky

SK-BR-3 (bunky humánneho karcinómu mliečnej žlazy), bunky MDA-MB-231 a MDA-MB-468 (bunky humánneho karcinómu mliečnej žľazy) boli získané z kolekcie Američan Type Culture Collection, Rockville, Maryland a boli uchovávané v podobe monovrstiev v dMEM (Dulbeccom modifikované Eaglovo médium)/ F12, 50 : 50 (Gibco)/BRL) s obsahom 10% fetálneho hovädzieho séra. Pre získanie kondiciovaného média sa bunky MDA-MB-231 nechajú rásť do konfluencie v prevaíovanej fľaše (850 cm²) a médium sa nahradí 50 ml média bez séra. Po 3 dňoch sa kondiciované médium odstráni, rozdelí na alikvotné diely a tie sa zmrazia pre ďalšie použitie ako zdroj heregulinu pre stimuláciu erbB-2, 3, 4.

Protilátky

Monoklonálne protilátky vypestované proti receptoru PDGF (rastový faktor požadovaný krvnými doštičkami) alebo fosfotyrozínu boli získané od firmy Upstate Biotechnology Inc., Lake Placid, NY, USA. Anti-pp39^^un (protilátka proti transkripčnému faktoru c-jun, ktorou je 39kD fosfoproteín) a anti-EGF receptorové protilátky boli získané od firmy Oncogene Science, Uniondale, NY, USA.

Imunoprecipitácia a Western Blot

Bunky sa pestujú do 100% konfluencie v 100 mm Petriho miskách (Corning). Na bunky sa 5 minút pôsobí buď EGF (epidermálnym rastovým faktorom), PDGF alebo bFGF (bázickým fibroblastovým rastovým faktorom) (20 ng/ml) alebo 1 ml kondicionovaného média z buniek MDA-MB-231. Médium sa odstráni a monovrstva sa zoškrabe do 1 ml ľadovo chladného lyzačného tlmivého roztoku (50mM Hepes, pH 7,5, 150mM chlorid sodný, 10% glyceról, 1% Triton X-100, lmM EDTA, lmM EGTA, lOmM difosforečnan sodný, 30mM p-nitrofenylfosfát, lmM ortovanadát, 50mM fluorid sodný, lmM fenylmetylsulfonylfluorid, 10 gg/ml

aprotininu a 10 μ9/ιη1 leupeptinu). Lyzát sa prenesie do mikrocentrifugačnej skúmavky (pre malú odstredivku, do ktorej je možné vložiť centrifugačné skúmavky z plastu s objemom 1 až 2 ml), skúmavky sa uložia na 15 minút na ľad a potom sa odstreďujú 5 minút pri 10 000 x g. Supernatant sa prenesie do čistej mikrocentrifugačnej skúmavky a k označeným vzorkám sa pridá 5 μg protilátky. Skúmavky sa nechajú 2 hodiny otáčať pri 4’C a potom sa k nim pridá 25 μΐ živice Sepharose s proteínom A a v otáčaní sa pokračuje prinajmenšom ďalšie 2 hodiny. Živica Sepharose s proteínom A sa 5 x premyje 50mM Hepes s pH 7,5, 150mM chloridom sodným, 10% glycerolom a 0,02% azidom sodným. Zrazenina sa resuspenduje v 30 μΐ Laemmliho tlmivého roztoku (Laemmli, Náture, zv. 727, str. 680 až 685, 1970), zmes sa 5 minút zahrieva na 100°C a potom sa odstredí, aby sa získal supernatant.

Extrakt z celých buniek sa získa tak, že sa bunky narastené v jamkách šesťjamkovej misky zoškrabú do 0,2 ml vriaceho Laemmliho tlmivého roztoku. Extrakt sa prenesie do mikrocentrifugačnej skúmavky a 5 minút zahrieva na 100’C.

Celý supernatant z imunoprecipitácie alebo 35 μΐ extraktu z celých buniek sa nanesie na polyakrylamidový gél (4-20 %) a uskutoční sa elektroforéza Laemmliho metódou (pozri hore uvedenú citáciu z roku 1970). Proteíny v géli sa elektroforeticky prenesú na nitrocelulózu a membrána sa raz opláchne v lOmM Tris tlmivom roztoku s pH 7,2, 150mM chloridu sodnom a 0,01% azidu (TNA). Blokovanie sa uskutoční cez noc v TNA s obsahom 5 % hovädzieho sérového albumínu a 1 % vaječného albumínu (blokovací tlmivý roztok). Membrána sa 2 hodiny blotuje s primárnou protilátkou (1 μg/ml v blokovacom tlmivom roztoku) a potom premyje dvakrát postupne pomocou TNA, TNA obsahujúceho 0,05 % namáčadla Tween 20 a 0,05 % namáčadla Nonidet P-40 (obchodne dostupné detergenty) a TNA. Potom sa membrány 2 hodiny inkubujú v blokovacom tlmivom roztoku s obsahom 0,1 mCi/ml [¹²⁵I]-jódovaného proteínu A a opäť premyjú hore uvedeným spôsobom. Keď sú bloty suché, zavedú sa do kazety s filmom a exponujú na rontgenový film X-AR počas 1 až 7 dní. Protein A je bakteriálny protein, ktorý špecificky viaže určité podtypy IgG a ktorý je užitočný pre väzbu a izoláciu komplexov protilátka-antigén.

Northern blot

Úplná bunečná RNA sa izoluje z neošetrených kontrolných alebo z spracovaných buniek Swiss 3T3 pri použití RNAzol-B (ochranná známka Tel Test Inc. súpravy použité pre izoláciu RNA z tkanív) podľa protokolu opísaného výrobcom. 40 až 50 μ9 RNA sa nanesie na 1% agarózový gél, na ktorom sa vykoná 3 až 4 hodiny elektroforéza pri 65 V. RNA v géli sa vzlínaním (kapilárnym účinkom) prenesie na nylonovú membránu (Hybond-N, Amersham). 40-merová c-jun próba sa na konci označí [³²P]ATP pri použití T4 nukleotid kinázy (Promega) a prečistí na stĺpci sephadex G25 spôsobom doporučeným dodávateľom, Oncogene Science. Hybridizácia sa uskutoční cez noc pri 65’C (c-jun je bezprostredným počiatočným faktorom transkripcie; predstavuje jednu zo zložiek AP-1, zatiaľ čo FOS je druhou zložkou AP-1).

Mitogenéza médiovaná rastovým faktorom

Fibroblasty Swiss 3T3 sa v 24-jamkových miskách (1,7 x 1,6 cm, ploché dno) nechajú rásť až do konfluencie 90 až 100 % a rast sa na 18 hodín zastaví médiom bez séra. Do určitých jamiek sa 2 hodiny pred pridaním rastových faktorov pridá liečivo. Potom sa na bunky 24 hodín pôsobí buď EGF, PDGF alebo bFGF (20 ng/ml) alebo 10% sérom. Do každej jamky sa pridajú 2 μθί [metyl-³H]tymidínu a misky sa inkubujú 2 hodiny pri 37’C. Bunky sa trypsinizujú a injekčnou striekačkou prenesú do 2 ml ľadovo chladnej 15% trichlór64 octovej kyseliny (TCA). Vylúčená zrazenina sa zhromaždí na filtroch zo sklenených vláken, premyje päťkrát 2 ml alikvótmi ľadovo chladnej 15% TCA, vysuší a umiestni do scintilačnej fľaštičky spolu s 10 ml Ready gélu (Beckman, Irvine, Kalifornia, USA). Rádioaktivita sa stanoví v scintilačnom počítači Beckman LS 6800.

Skúška inhibície rastu

Bunkami (2 x 10⁴) sa zaočkujú vždy 2 ml média s určitou koncentráciou liečiva alebo bez liečiva. Médium je umiestnené v 24-jamkových miskách (1,7 cm x 1,6 cm, ploché dno). Misky sa 3 dni inkubujú pri 37’C v zvlhčenej atmosfére obsahujúcej 5 % oxidu uhličitého vo vzduchu. Rast buniek sa stanoví tak, že sa bunky spočítajú pomocou elektronického počítača buniek Coulter model AM (Coulter Electronics Inc., Hialeah, FL, USA).

Inhibícia EGF-indukovanej autofosforylácie v bunkách epidermoidného karcinómu A431 a kondiciovaným médiom indukované autofosforylácie v bunkách nádoru prsníka SK-BR-3 pri použití zlúčenín podľa vynálezu

Príklad č. ’	\| EGFR IC_S9 dH	A431 IC_ÍO nM	SKBR-3 IC_S0 nM
4	225	>1000	>10 000
6		53	2660
7	3,1	20	100
8	M	32	71
22	.39	252	-1500
27	10	110	-800
59	2,6	12	<1Ô

Príklad č.	EGFR IC„ nM \| A431 IC„ nM \| SKBR-3 IC_S0 nM
60	0,008	13	<10
61	0,006	21	39
70	11	124	<10
74	55	>1000	>1000

Antiproliferatívne vlastnosti inhibítorov tyrozín kinázy (IC₅₀, nM)

Príklad 60 Príklad 61

B104-1-1

SK-BR-3

MDA-468

100 1 000

600 900

000 12 000

B104-1-1 - NIH-3T3 myšie fibroblasty transfekované NEU onkogénom: Stern et al., Science 234, str. 321 až 324 (1987)

SK-BR-3 - bunky humánneho karcinómu mliečnej žľazy nadexpri-

mujúce erbB-2 a erbB-3

MDA-468 - bunky humánneho karcinómu mliečnej žľazy nadexprimujúce receptor EGF

Hore uvedené gély, ktoré boli vyvolané spôsobom podrobne opísaným v experimentálnej časti, ukazujú účinnosť zlúčenín podľa vynálezu pri blokovaní určitých EGF-stimulovaných mitogénnych signalizačných javov v úplných bunkách. Čísla naľavo od gélov ukazujú polohy štandardov molekulovej hmotnosti v kD. Čara so značenou kontrolnou vzorkou ukazuje stupeň expresie signálu majúceho vzťah k rastu v nepritom66 nosti EGF stimulácie, zatiaľ čo čara so značeným EGF (alebo PDGF alebo bFGF) ukazuje mohutnosť rastovým faktorom stimulovaného signálu. Ostatné čary ukazujú účinok uvedených množstiev citovaného liečiva na rastovým faktorom stimulovanú aktivitu, ktorá je predmetom merania. Z výsledku je zrejmé, že zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú silné účinky na úplné bunky. Tieto účinky sú konzistentné s ich schopnosťou inhibovať aktivitu tyrozín kinázy receptoru EGF.

Na géli z príkladu 40 (obr. 7) sa detektuje mRNA pre c-jun hybridizáciou so špecifickou rádioizotopom značenou RNA próbou pre c-jun. Tento gél ukazuje, že rastové faktory EFG, PDBF a b-FGF stimulujú produkciu c-jun v bunkách Swiss 3T3 a že zlúčenina z príkladu 40 blokuje túto produkciu v prípade EGF-stimulovaných buniek, ale nie v prípade PDBF- alebo b-FGF-stimulovaných buniek.

Účinok zlúčeniny z príkladu 40 na rastovým faktorom mediovanú expresiu p-39^c”3^un.

Tento gél ukazuje množstvo c-jun indukovaného v bunkách Swiss 3T3 rastovým faktorom EGF, PDGF a b-FGF pri použití kvantifikácie pomocou anti-c-jun-špecifickej monoklonálnej protilátky. Tento gél ukazuje schopnosť zlúčeniny z príkladu 40 blokovať expresiu c-jun v bunkách Swiss 3T3 v prípade stimulácie EGF, ale nie v prípade stimulácie PDGF alebo bFGF.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu použiť v kombinácii s inými zložkami za účelom zvýšenia ich účinnosti. Takými prídavnými zložkami môžu byť anti-neoplastické látky, ako je doxorubicin, taxol, cis platín apod.

Zistilo sa, že zlúčeniny uvedené v tomto opise môžu inhibovať ako receptory erb-B2, tak receptory erb-B4, a preto vykazujú významne zvýšenú klinickú účinnosť, s výhodou v kombinácii s hore uvedenými anti-neoplastickými činidlami. (Viď tiež výsledky znázornené na obr. 1 až 17.)

Ďalej je uvedené ktoré prednostné štruktúry

Pi*, č. z

- fluór.

Pŕ.č.

Z

NH_aNH_a

-NOj Br

Pŕ.č.	Z	r*
59	- OCHj	Br
60	- NH CH,	Br
61-	- N(CHj)₂	Br

Vynález je ďalej ilustrovaný v príkladoch rozpracovania zamerených na chemickú syntézu nárokovaných zlúčenín. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohlade neobmedzujú. Všetky diely uvádzané v príkladoch sú diely hmotnostné, pokial to nie je uvedené inak.

Príklady rozpracovania vynálezu

Príklad 1

Metánsulfonát 4-anilinopyrido[3,2-d]pyrimidínu

3H-Pyrido[3,2-d]pyrimidín-4-on

Roztok 6-chlór-3-nitropikolínamidu (2,00 g, 9,91 mmol) v zmesi etylacetátu a metanolu (1 : 1, 100 ml) sa 6 dní hydrogenuje v prítomnosti 5% paládia na uhlíku (0,40 g) a tlaku 412,2 kPa, pričom sa k reakčnej zmesi po 2 a 4 dňoch pridá čerstvý katalyzátor. Potom sa katalyzátor odstráni filtráciou a získaný roztok sa skoncentruje do sucha. Získa sa 3-aminopikolínamid vo forme oranžového oleja, ktorý sa použije priamo v nasledujúcom stupni. Tento surový produkt sa za miešania s trietylortoformiátom (50 ml) 42 hodín zahrieva k spätnému toku, pričom sa vylúči zlatohnedá zrazenina. Výsledná zmes sa ochladí a pevná látka sa oddelí filtráciou, dôkladne premyje petroléterom a vysuší za vákua. Získa sa 3H-pyrido[3,2-d]pyrimidín-4-on (1,27 g, 87 %) s teplotou topenia 343 až 345^eC [Price, C. C. a Curtin, D. Y., v J. Amer. Chem. Soc. 68, 914, 1946 uvádzajú teplotu topenia 346 až 347^eC].

4-Chlórpyrido[3,2-d]pyrimidín

Suspenzia pyrimidinónu získaného podľa predchádzajúceho odseku (1,00 g, 6,80 mmol) v oxychloride fosforečnom (30 ml) sa 4 hodiny zahrieva k spätnému toku a potom pri zníženom tlaku skoncentruje do sucha. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Spracovaním organickej vrstvy sa získa 4-chlórpyrido[3,2-d]pyrimidín (0,97 g, 86 %) vo forme zlatohnedej pevnej látky s teplotou topenia 335’C (za rozkladu), ktorá sa použije bez ďalšej identifikácie.

Metánsulfonát 4-anilinopyrido[3,2-d]pyrimidínu

Roztok 4-chlórpyrido[3,2-d]pyrimidínu (84 mg, 0,5 mmol), anilínu (56 mg, 0,6 mmol) a trietylamínu (62 mg, 0,6 mmol) v etanole (2 ml) sa 2 hodiny za miešania pod atmosférou dusíka zahrieva k spätnému toku. Surová reakčná zmes sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkých doskách so silikagélom pri použití 3% metanolu v chloroformu, ako elučného činidla. Hlavný pás sa extrahuje a extrakt sa pri zníženom tlaku odparí do sucha. Pevný zvyšok sa rozpustí v acetóne (5 ml), acetónový roztok sa prefiltruje a za vírenia sa k nemu pomaly pridá metánsulfónová kyselina (32 μΐ, 0,5 mmol). Vylúčená zrazenina sa zhromaždí vákuovou filtráciou, premyje acetónom a vysuší vo vákuovej sušiarni. Získa sa metánsulfonát 4-anilinopyrido[3,2-d]pyrimidínu (91 mg, 57 %) vo forme matne žltých ihličiek.

¹H NMR (DMSO): δ 11,75 (1H, slbrs), 9,11 (1H, dd, J = 1,5,

4,3 Hz), 8,97 (1H, s), 8,32 (1H, dd, J = 1,5, 4,3 Hz), 8,97 (1H, s), 8,32 (1H, dd, J - 1,5, 8,4 Hz), 8,12 (1H, dd, J = 4,3, 8,5 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,49 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,32 (1H, t, J = 7,0 Hz), 2,34 (3H, s).

Príklad 2

4-Benzylaminopyrido[3,2-d]pyridimidín

Roztok čerstvo pripraveného 4-chlórpyrido[3,2-d]pyrimidínu (0,10 g, 0,60 mmol, vyrobeného podľa predchádzajúceho príkladu) a benzylamínu (0,13 ml, 1,20 mmol) v propán-

2-ole (15 ml), ktorý obsahuje stopové množstvo koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, sa 30 minút zahrieva na 50“C a skoncentruje do sucha. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát, organická vrstva sa spracuje a podrobí chromátografii na silikagéli. Etylacetátom sa eluuje predná frakcia, zatiaľ čo zmesou metanolu a etylacetátu v pomere 1 : 9 sa eluuje 4-(benzylamino)pyrido[3,2-d]pyrimidín (0,11 g, 77 %).

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,67 (1H, s), 6,50 (1H, dd, J = 4,3, 1,5 Hz), 8,10 (1H, dd, J = 8,5, 1,5 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 8,8,

4,3 Hz), 7,55 (1H, brs), 7,41 - 7,29 (5H, m), 4,86 (2H, d, J = 5,9 Hz).

Príklad 3

4-(3-Brómanilino)pyrido[3,2-d]pyrimidín

Reakciou 4-chlórpyrido[3,2-d]pyrimidínu (vyrobeného podľa predchádzajúceho príkladu) s 3-brómanilínom v propán-

2-ole obsahujúcom stopové množstvo kyseliny chlorovodíkovej behom 30 minút pri 50C a následnou chromatografiou na silikagéli sa získa 4-(3-brómfenyl)aminopyrido[3,2-d]pyrimidín (výťažok 87 %).

¹H NMR (CDC1₃): δ 9,19 (1H, brs), 8,83 (1H, s), 8,80 (1H, dd, J = 4,3, 1,5 Hz), 8,29 (1H, brs), 8,19 (1H, dd, J = 8,5,

1,5 Hz), 8,29 (1H, brs), 8,19 (1H, dd, J = 8,5, 1,5 Hz), 7,83 (1H, m), 7,76 (1H, dd, J = 8,5, 4,3 Hz), 7,29 - 7,27 (2H, m).

Príklad 4

4-(3-Brómanilino)-6-fluórpyrido[3,2-d]pyrimidín

2-Kyano-6-fluór-3-nitropyridín

Zmes 6-chlór-2-kyano-3-nitropyridínu [Colbry, N.

L.; Elslager, E. F.; Werbel, L. M.; J. Het. Chem., 1984, 21,

1521-1525] (10,0 g, 0,054 mol) a fluoridu draselného (9,48 g,

0,163 mol) v acetonitrile (200 ml) sa 18 hodín za miešania zahrieva k spätnému toku a naleje do vody. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou a spracuje. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití etylacetátu a petroléteru v pomere 3:7, ako elučného činidla. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a získa sa 2-kyano-

6-fluór-3-nitropyridín (7,2 g, 79 %).

¹H NMR (CDC1₃): S 8,79 (1H, dd, J = 9,0, 6,0 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 9,0, 3,0 Hz).

6-Fluór-3-nitropyridín-2-karboxamid

Roztok 2-kyano-6-fluór-3-nitropyridínu (1,40 g, 8,39 mmol) v 90% kyseline sírovej (30 ml) sa 90 minút zahrieva na 70°C, potom ochladí a naleje na lad a zalkalizuje koncentrovaným roztokom amoniaku. Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom a extrakt sa spracuje. Získa sa 6-fluór-

3-nitropyridín-2-karboxamid (0,94 g, 61 %).

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,70 (1H, dd, J = 8,9, 6,5 Hz), 8,30, 8,03 (1H, 1H, brs), 7,62 (1H, dd, J = 8,9, 2,9 Hz).

6-Fluór-3H-pyrido[3,2-d]pyrimid-4-on

Roztok 6-fluór-3-nitropyridín-2-karboxamidu (1,5 g, 8,10 mmol) v etylacetáte (80 ml) sa hydrogenuje 2 hodiny v prítomnosti 5% paládia na uhlíku (0,30 g) a tlaku 412,2 kPa. Potom sa odfiltruje katalyzátor a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok, surový 3-amino-6-fluór-pyridín2-karboxamid, sa použije priamo v nasledujúcom stupni. K tejto látke sa pridá trietylortoformiát (60 ml) a výsledná zmes sa 18 hodín za intenzívneho miešania zahrieva k spätnému toku, ochladí a zriedi rovnakým objemom petroléteru. Vylúčená zrazenina sa zhromaždí filtráciou a dobre premyje petroléterom. Získa sa 6-fluór-3H-pyrido[3,2-d]pyrimid-4-on (1,26 g, 84 %).

^ΧΗ NMR (DMSO): δ 12,72 (1H, brs), 8,31 (1H, dd, J = 8,6, 7,7 Hz), 8,20 (1H, s), 7,66 (1H, dd, J = 8,6, 3,0 Hz).

4-(3-Brómanilino)-6-fluórpyrido[3,2-d]pyrimidín

Suspenzia 6-fluór-3H-pyrido[3,2-d]pyrimid-4-onu (0,20 g, 1,21 mmol) v oxychloride fosforečnom (30 ml) sa za miešania zahrieva k spätnému toku, kým nevznikne homogénna zmes (2 hodiny) a potom ešte 1 hodinu. Prebytok oxychloridu fosforečného sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a nasýtený vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva sa spracuje a získa sa surový 4chlór-6-fluórpyrido[3,2-d]pyrimidín (100 %) vo forme nestálej bielej pevnej látky, ktorá sa použije priamo v nasledujúcom stupni.

Roztok 4-chlór-6-fluórpyrido[3,2-d]pyrimidínu (0,20 g, 1,1 mmol) a 3-brómanilínu (0,12 ml, 2,18 mmol) v propán2-ole (20 ml), ktorý obsahuje koncentrovanú kyselinu chlorovodíkovú (1 kvapku), sa 15 minút zahrieva k spätnému toku, ochladí a naleje do vody. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa spracuje a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1:2, ako elučného činidla a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Získa sa 4-(3-brómanilino)-6fluórpyrido[3,2-d]pyrimidín (0,18 g, 52 %).

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,82 (1H, s), 8,65 (1H, brs), 8,31 (1H, t, J = 7,4 HZ), 8,27 (1H, brs), 7,77 (1H, m), 7,41 (1H, dd, J = 8,9, 2,2 Hz), 7,29 (2H, brs).

Príklad 5

4-(3-Brómanilino)-6-chlórpyrido[3,2-d]pyrimidín

- 74 6-chlór-3-nitropikolínamid

Roztok 6-chlór-3-nitropikolinonitrilu (1,00 g,

4,45 mmol) v 90% kyseline sírovej (15 ml) sa 3,5 hodiny zahrieva na 70’C a potom naleje do zmesi ladu a vody. Vodná zmes sa extrahuje štyrikrát etylacetátom a spojené organické extrakty sa spracujú. Získa sa 6-chlór-3-nitrokopikolínamid (0,80 g, 73 %).

NMR (DMSO): δ 8,55 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,31, 8,04 (1H, 1H, 2 brs), 7,93 (1H, d, J = 8,5 Hz).

6-chlór-3H-pyrido[3,2-d]pyrimidín-4-on

Roztok 6-chlór-3-nitropikolínamidu (0,30 g, 1,49 mmol) v etylacetáte (30 ml) sa 20 minút hydrogenuje za tlaku 412,2 kPa a v prítomnosti 5% paládia na uhlíku (0,10 g). Potom sa filtráciou odstráni katalyzátor a filtrát sa skoncentruje do sucha. Získa sa 3-amino-6-chlórpikolínamid vo forme žltého oleja, ktorý sa použije priamo v nasledujúcom stupni. 3-amino-6-chlórpikolínamid sa rozpustí v trietylortoformiáte (30 ml) a vzniknutá zmes sa 18 hodín zahrieva k spätnému toku, ochladí a pridá sa k nej petroléter (30 ml). Vyzrážaný 6-chlór-3H-pyrido[3,2-d]pyrimidín4-on (0,27 g, 99 %) sa odfiltruje a vysuší vo vákuovej sušiarni.

4-(3-Brómanilino)-6-chlórpyrido[3,2-d]pyrimidín

Suspenzia chinazolónu získaného podľa predchádzajúceho odseku (0,20 g, 1,10 mmol) v oxychloride fosforečnom (30 ml) sa 3 hodiny zahrieva k spätnému toku a potom skoncentruje do sucha pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa spracuje, čím sa získa4,6-dichlórpyrido[3,2-d]pyrimidín (0,16 g, 73 %) vo forme zlato75 hnedej pevnej látky, ktorá sa použije priamo v nasledujúcom stupni. Roztok surového dichlórpyridopyrimidínu (0,16 g, 0,80 mmol) a 3-brómanilínu (0,17 ml, 1,60 mmol) v propán2-ole (25 ml), ktorý obsahuje stopové množstvo koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, sa 30 minút zahrieva na 50’C, ochladí a naleje do nasýteného hydrogénuhličitanu sodného. Vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom a extrakt sa

spracuje. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, kedy sa pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1:4, ako elučného činidla, získa 3-brómanilín a pri použití zmesi etylacetátu v petrolétere v pomere 1:1, ako elučného činidla, sa získa 4-(3-brómanilino)-6-chlórpyrido[3,2-dJpyrimidín (0,17 g, 63 %).

^ΤΗ NMR (CDC1₃): 8 8,90 (1H, brs) , 8,84 (1H, s), 8,30 (1H, dd, J = 1,2, 2,0 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,8 - 7,78 (1H, m), 7,73 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,32 - 7,29 (2H, m).

Príklad 6

4-(3-Brómanilino)-6-aminopyrido[3,2-d]pyrimidín

4-(3-brómanilino)-6-fluórpyrido[3,2-d]pyrimidín (0,12 g, 0,38 mmol) (pozri predchádzajúci príklad) sa v tlakovej nádobe pri 100’C nechá 18 hodín reagovať s nasýteným roztokom amoniaku v etanole. Získa sa 6-amino-4-(3brómanilino)pyrido[3,2-d]pyrimidín (87 mg, 72 %). ¹H NMR (CDC1₃): 8 8,76 (1H, brs), 8,64 (1H, s), 8,23 (1H, brs), 7,93 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,81 (1H, dt, J_d = 7,7 Hz, J_t = 1,8 Hz), 7,28 - 7,22 (2H, m), 7,00 (1H, d, J = 9,0 Hz),

4,90 (2H, brs).

Príklad 7

4-(3-Brómanilino)-6-metylaminopyrido[3,2-d]pyrimidín

4-(3-brómanilino)-6-fluórpyrido[3,2-d]pyrimidín (50 mg, 0,16 mmol) (pozri predchádzajúci príklad) sa v tlakovej nádobe pri 100’C nechá 18 hodín reagovať s hydrochloridom metylamínu (32 mg, 0,47 mmol) a trietylamínom (70 μΐ, 0,55 mmol) v etanole (10 ml). Získa sa 6-metylamino-4-(3-brómanilino)pyrido[3,2-dJpyrimidín (43 mg, 81 %). ^XH NMR (CDC1₃): 8 8,81 (1H, brs), 8,61 (1H, s,), 8,19 (1H, J = 1,8 Hz), 7,86 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,83 (1, dt, J_d = 7,7

Hz),	J_t = 1,8	Hz), 7,28 - 7,21	(2H,	m), 6,92 (1H,	d, J = 9,1
HZ),	4,97 (1H,	q, J = 5,0 Hz),	3,13	(3H, d, J = 5	,0 Hz).
		P r í k 1	a d	8

4-(3-Brómanilino)-6-dimetylaminopyrido[3,2-d]pyrimidín

Zmes 4-(3-brómanilino)-6-fluórpyrido[3,2-d]pyrimidínu (0,15 g, 0,47 mmol) (pozri predchádzajúci príklad), hydrochloridu dimetylamínu (0,11 g, 1,41 mmol) a trietylamínu (0,23 ml, 1,64 mmol) v etanole (15 ml) sa 18 hodín v tlakovej nádobe zahrieva na 100’C. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa spracuje a zvyšok sa chromátografuje na silikagéli. Pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1:1, ako elučného činidla, sa získa predná frakcia zatiaľ čo pri použití etylacetátu, ako elučného činidla, sa získa 4-(3-brómanilino)-6-dimetylaminopyrido[3,2-

d]pyrimidín (0	,14	g, 86 %).
¹H NMR (CDC1₃)	: δ	8,72 (1H, brs),	8,56	(1H,	s),	8,17	(1H, t,
J = 1,9 Hz), 7	,85	(1H, d, J = 9,3	HZ),	7,77	(1H,	dt,	^Jd =
7,5 Hz, J_t = 1	,9 :	Hz), 7,27 - 7,18	(2H,	m),	7,08	(1H,	d, J =
9,3 Hz), 3,21	(6H	, s).

Príklad 9

4-(3-Brómanilino)-6-metoxypyrido[3,2-d]pyrimidín

4-(3-Brómanilino)-6-fluórpyrido[3,2-d]pyrimidín (viď hore) (0,11 g, 0,34 mmol) sa pridá k roztoku metoxidu sodného [pripraveného prídavkom kovového sodíka (31 mg, 1,38 mmol) k suchému metanolu (15 ml)]. Vzniknutá zmes sa 3 hodiny v tlakovej nádobe zahrieva na 90’C a výsledný roztok sa skoncentruje do sucha. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa spracuje, čím sa získa 4-(3brómfenyl)amino-6-metoxypyrido[3,2-d]pyrimidín (92 mg, 82 %). ^XH NMR (CDC1₃): δ 8,73 (1H, s) 8,66 (1H, brs), 8,18 (1H, m), 8,05 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,83 - 7,80 (1H, m), 7,30 - 7,24 (2H, m), 7,23 (1H, d, J = 8,9 Hz), 4,12 (3H, s).

Príklad 10

4-Anilinopyrido[4,3-d]pyrimidín

4-(N-terc.butoxykarbonylamino)pyridín

K zmesi 4-aminopyridínu (2 g, 21,24 mmol), hydroxidu draselného (3,57 g, 63,72 mmol), vody (10 ml) a 2-metyl 2-propanolu (4 ml) na lade sa pridá diterc.butyldikarbonát (6,95 g, 31,87 mmol). Vzniknutý dvojfázový roztok sa mieša 1 týždeň pri 25’C, potom sa k nemu pridá voda (20 ml). Vzniknutý roztok sa extrahuje 1 x dichlórmetánom a 2x etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa 4-(N-terc.butoxykarbonylamino) pyridín (4,08 g, 99 %).

¹H NMR (DMSO): δ 9,84 (1H, s), 8,35 (2H, d, J = 6 Hz), 7,44 (2H, d, J = 7 Hz), 1,49 (9H, s).

4-(N-terc.butoxykarbonylamino)nikotínová kyselina

Roztok n-butyllítia (2,18M, 24 ml, 52,51 mmol) sa pomaly pridá k roztoku 4-(N-terc.butoxykarbonylamino)pyridínu (4,08 g, 21 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml) miešanému pod atmosférou dusíka pri -78’C. Vzniknutý roztok sa nechá ohriať na O’C, 3 hodiny mieša, potom ochladí opäť na -78°C a naleje do éteru (100 ml), ktorý obsahuje suchý lad. Reakčný roztok sa za stáleho miešania zahreje na teplotu miestnosti a pridá sa k nemu voda. Vodná zmes sa neutralizuje kyselinovou octovou. Vylúčená pevná látka sa zhromaždí vákuovou filtráciou a vysuší vo vákuovej sušiarni. Získa sa 4-(litere, butoxykarbonylamino) nikotínová kyselina (2,72 g, 54 %) vo forme hnedej pevnej látky.

NMR (DMSO): 8 11,75 (1H, brs), 8,95 (1H, s), 8,50 (1H, d, J = 6,0 Hz), 8,20 (1H, d, J = 6,0 Hz), 1,49 (9H, s).

4-Aminonikotínová kyselina

Zmes 4-(N-terc.butoxykarbonylamino)nikotínovéj kyseliny (2,72 g, 11,4 mmol), trifluóroctovej kyseliny (10 ml) a dichlórmetánu (20 ml) sa mieša 12 hodín pri teplote miestnosti. Prchavé látky sa odstránia pri zníženom tlaku a surová 4-aminonikotínová kyselina sa použije priamo pre nasledujúcu reakciu.

3H-Pyrido[4,3-d]pyrimidín-4-on

Surová 4-aminonikotínová kyselina (2,72 g, 11,4 mmol) vo formamide (20 ml) sa 12 hodín zahrieva na 170’C. Prchavé látky sa oddestilujú pri zníženom tlaku (lPa). Pevný zvyšok sa prečistí strednetlakovou kvapalinovou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití 10% metanolu v chloroformu, ako elučného činidla. Získa sa 3H-pyrido[4,3-d]pyrimidín-4-on (780 mg, 47 %) vo forme belastej žltej pevnej látky.

^XH NMR (DMSO): 8 12,64 (1H, brs), 9,28 (1H, s), 8,83 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,30 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 5,8 Hz).

3H-Pyrido[ 4,3-d]pyrimidín-4-tion

Sulfid fosforečný (2,59 g, 5,83 mmol) sa pridá k roztoku 3H-pyrido[4,3-d]pyrimidín-4-onu (780 mg, 5,3 mmol) v pyridíne (5 ml). Vzniknutá zmes sa 5 hodín zahrieva k spätnému toku a ochladí, pričom sa vylúči zrazenina. Supernatant sa dekantuje, oddelená pevná látka sa suspenduje vo vode (20 ml) a vodná suspenzia sa prefiltruje, čím sa získa 3H-pyrido[4,3-d]pyrimidín-4-tion (676 mg, 78 %) vo forme čiernej pevnej látky.

¹H NMR (DMSO): δ 14,53 (1H, brs), 9,65 (1H, s), 8,84 (1H, d, J = 7,0 Hz), 8,32 (1H, s), 7,64 (1H, dm J = 8,0 Hz).

4-Metyltiopyrido[4,3-d]pyrimidín

Zmes 3H-pyrido[4,3-d]pyrimidín-4-tionu (676 mg, 4,14 mmol), trietylamínu (1,4 ml, 10,31 mmol), dimetylsulfoxidu (4 ml) a jódmetánu (0,48 ml, 7,72 mmol) sa 12 hodín pod atmosférou dusíka zahrieva na 25°C. Reakčná zmes sa naleje do vody a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Získa sa 4-metyltiopyrido[4,3-d]pyrimidín (1,15 g, v kvantitatívnom výťažku) vo forme hnedej pevnej látky.

¹H NMR (DMSO): δ 9,52 (1H, s), 9,16 (1H, s), 8,95 (1H, d, J = 6 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8 Hz), 2,75 (1H, s).

4-Anilinopyrido[4,3-d]pyrimidín

Zmes 4-metyltiopyrido[4,3-d]pyrimidínu (174 mg, 0,97 mmol) a anilínu (186,2 mg, 1,99 mmol) v etanole (2 ml) sa 12 hodín pod atmosférou dusíka zahrieva k spätnému toku a potom ochladí na 0°C. Vylúčená pevná látka sa odfiltruje. Získa sa 4-anilinopyrido[4,3-d]pyrimidín (34,5 mg, 16 %).

^XH NMR (DMSO): 8 10,29 (1H, brs), 9,86 (1H, s), 8,82 (1H, d, J = 5,8 Hz), 8,72 (1H, s), 7,85 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,66 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,45 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,23 (1H, t, J = 7,3 Hz).

Príklad 11

4-(3-Brómanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidín

Zmes 4-metyltiopyrido[4,3-d]pyrimidínu (171 mg, 0,96 mmol) (pozri predchádzajúci príklad) a 3-brómanilínu (1 ml) sa 2 hodiny zahrieva na 100’C a potom ochladí. Vyzrážaná pevná látka sa zhromaždí vákuovou filtráciou a prekryštalizuje z etanolu. Získa sa 4-(3-brómanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidín (30 mg, 10 %).

I-H NMR (DMSO): δ 10,33 (1H, s), 9,86 (1H, s), 8,84 (lH,d , J = 5,8 Hz), 8,79 (1H, s), 8,22 (1H, s), 7,89 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,69 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,40 (2H, dt, J_d = 8,0 Hz, J_fc= 1,5 Hz).

Príklad 12

4-(3-brómanilino)-7-fluórpyrido[4,3-d]pyrimidín

3-Kyano-4,6-diaminopyridín

Surový 2-bróm-3-kyano-4,6-diaminopyridín [W. J. Middleton, US patent č. 2 790 806, 30. aprílu 1957, DuPont; Chem. Abstr. 51:P14829 (1957), viď tiež nasledujúci príklad] (15,1 g, 0,071 mol) v zmesi tetrahydrofuránu a metanolu (200 ml, 2 : 1), ktorá obsahuje octan draselný (7,0 g, 0,071 mol) a 5% paládium na uhlíku (4 g) sa 7 dní hydrogenuje za tlaku 377,85 kPa pri teplote 20’C. Reakčná zmes sa prefiltruje cez celit, filtrát sa premyje tetrahydrofuránom a metanolom a odstráni sa rozpúšťadlo. Získaná pevná látka

sa rozpustí v zriedenej kyseline chlorovodíkovej a vode. Koncentrovaným hydroxidom sodným sa pH roztoku nastaví na 10 a vzniknutá zmes sa ochladí. Získa sa 3-kyano-4,6-diaminopyridín (6,58 g, 69 %) vo forme žltej pevnej látky s teplotou topenia 197 až 198°C [Metzger, R., Oberdorfer,

J., Schwager, C., Thielecke, W., Boldt, P., Liebigs Ann. Chem., 1980, 946 až 953 uvádzajú teplotu topenia (po prekryštalizovaní z benzénu)] 205^eC. Zvyšný matečný lúh sa extrahuje etylacetátom (4 x 200 ml), čím sa získa ďalší produkt (2,12 g, 22 %).

¹H NMR (DMSO): δ 7,91 (1H, s), 6,26, 6,24 (2H, 2H, brs),

5,63 (1H, s).

4,6-Diamino-3-pyridylkarboxamid

3-Kyano-4,6-diaminopyridín (4,30 g, 0,032 mol) sa pridá k 90% kyseline sírovej (25 ml). Vzniknutá zmes sa mieša 3 hodiny pri 60 až 70“C a vzniknutý roztok sa pridá k chladnému koncentrovanému (40%) roztoku hydroxidu sodného, pričom sa získa zmes 4,6-diamino-3-pyridylkarboxamidu a anorganických solí. Vzorka s analytickou čistotou sa získa chromatografiou na oxide hlinitom pri použití 10 až 50% metanolu v chloroformu ako elučného činidla, vo forme svetle žltej pevnej látky.

NMR (DMSO): δ 8,15 (1H, s), 6,91 (2H, brs), 7,7 - 6,3 (2H, brm), 5,78 (2H, brs), 5,56 (1H, s)

7-Amino-4-oxo-3H-pyrido[4,3-d]pyrimidín

Surový 4,6-diamino-3-pyridylkarboxamid (9,2 g) sa

1,5 dňa zahrieva v prečistenom trietoxymetáne (destilovaný v prítomnosti sodíka, 60 ml) na 170°C. Rozpúšťadlo sa potom odstráni a zvyšok sa rozpustí v horúcom 2M hydroxide sodnom, vzniknutý roztok sa prefiltruje, neutralizuje koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a ochladí. Získa sa 7-amino-4-oxo-

3H-pyrido[4,3-d]pyrimidín (3,57 g, 69 % vzhľadom k nitrilu) vo forme svetle hnedej pevnej látky.

¹H NMR (DMSO): δ 11,79 (1H, brs), 8,74 (1H, s), 7,97 (1H, s), 6,76 (2H, brs), 6,38 (1H, s).

7-Fluór-4-oxo-3H-pyrido[4,3-d]pyrimidín

Roztok 7-amino-4-oxo-3H-pyrido[4,3-d]pyrimidínu (1,00 g, 6,17 mmol) v 60% kyseline fluoroboritej (25 ml) sa pri O’C zmieša s pevným dusitanom sodným (0,85 g, 12,3 mmol), ktorý sa pridáva po častiach behom dvoch hodín. Vzniknutá zmes sa mieša pri O’C ďalšiu 1 hodinu a 30 minút pri 20’C. Výsledná zmes sa ochladí ľadom, neutralizuje nasýteným vodným uhličitanom sodným a extrahuje etylacetátom (4 x 100 ml). Extrakt sa premyje vodou a prefiltruje cez silikagél pri použití etylacetátu. Získa sa 7-fluór-4-οχο3H-pyrido-[4,3-d]pyrimidín (0,48 g, 47 %) vo forme krémové zafarbenej pevnej látky.

l-H NMR (DMSO): δ 12,69 (1H, brs), 9,01 (1H, s), 8,31 (1H, S), 7,34 (1H, S)

4-(3-Brómanilino)-7-fluórpyrido[4,3-d]pyrimidín

Suspenzia 7-fluór-4-oxo-3H-pyrido[4,3-d]pyrimidínu (0,23 g, 1,39 mmol) v oxychloride fosforečnom (10 ml) sa 3,5 hodiny za miešania zahrieva k spätnému toku a potom za vákua skoncentruje. Olejovitý zvyšok sa ochladí ľadom a zriedi dichlórmetánom (100 ml), nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného (40 ml) a ľadom. Výsledná zmes sa mieša 2 hodiny pri 20’C. Oddelí sa dichlórmetánový extrakt a vodná vrstva sa ďalej extrahuje dichlórmetánom (2 x 100 ml). Potom sa extrakty spoja, vysušia síranom sodným a prefiltrujú. Získa sa surový 4-chlór-7-fluórpyrido[4,3-d]pyrimidín. K tejto látke sa pridá 3-brómanilín (1,26 g, 7,35 mmol), hydrochlorid

3-brómanilínu (20 mg) a suchý izopropylalkohol (5 ml).

Vzniknutý roztok sa skoncentruje pri zníženom tlaku, čím sa odstráni dichlórmetán. Zvyšok sa mieša 1 hodinu pri 20°C. Po prídavku zriedeného hydrogenuhličitanu sodného a vody vykryštalizuje produkt. Vytvorená suspenzia sa prefiltruje a odfiltrovaný produkt sa premyje vodou a dichlórmetánom. Získa sa čistý 4-(3-brómanilino)-7-fluórpyrido[4,3-d]pyrimidín (297 mg, 67 %) vo forme krémovo zafarbenej pevnej látky.

¹H NMR (DMSO): δ 10,38 (1H, brs), 9,59 (1H, s), 8,72 (1H, S), 8,17 (1H, s), 7,85 (1H, m), 7,38 (3H, m).

Príklad 13

7-Amino-4-anilinopyrido[4,3-d]pyrimidín

4,6-Diamino-2-bróm-3-kyanopyridín

Zmesou malononitrilu (16,3 g, 0,247 mol) a toluénu (400 ml) sa pri 0’C nechá 2 hodiny prebublávať bromovodík, pričom sa vylúči svetle žltá zrazenina. Reakčná zmes sa potom 2 hodiny zahrieva na 100’C, čo je sprevádzané vývojom veľkého množstva plynu. Po ochladení na teplotu miestnosti sa žltá pevná látka izoluje vákuovou filtráciou, premyje toluénom a vysuší na vzduchu. Oddelená pevná látka (25,96 g) sa zmieša s vodou (500 ml). Hodnota pH vodnej suspenzie sa koncentrovaným hydroxidom amónnym (asi 15 ml) nastaví na 9 až 10. Výsledná zmes sa potom mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti a prefiltruje. Surový produkt sa prekryštalizuje z etanolu. Vzniknutá žltá pevná látka sa vysuší pri 60“C vo vákuovej sušiarni. Získa sa 4,6-diamino-2-bróm-3-kyanopyridín (12,95 g, 49 %).

¹H NMR (DMSO): δ 6,67 (2H, brs), 6,55 (2H, brs), 5,59 (1H, s)

2,4-Diamino-5-kyanopyridíniumacetát

4,6-Diamino-2-bróm-3-kyanopyridín (12,77 g, 60 nunol) v zmesi tetrahydrofuránu a metanolu v pomere 2 : 1 (240 ml), ktorá obsahuje octan draselný (5,9 g, 60 mmol) a 20% paládium na uhlíku (0,5 g), sa 4 hodiny hydrogenuje pri 123,66 kPa a 25°C. Reakčná zmes sa prefiltruje cez celit a rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku. Získaná pevná látka (11,15 g) sa mieša s tetrahydrofuránom (100 ml) 20 mi-

nút pri teplote miestnosti. Vzniknutá zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí do sucha, čím sa získa požadovaný produkt. Tento produkt sa vysuší vo vákuovej sušiarni a zhromaždí sa 2,4-diamino-5-kyanopyridíniumacetát (10,65 g, 92 %) vo forme žltej pevnej látky.

^ΧΗ NMR (DMSO): δ 7,90 (1H, s), 6,26 (4H, brs), 5,62 (1H, s),

1,90 (3H, s).

7-Amino-4-tiono-3H-pyrido [ 4,3-d ] pyrimidí n

Zmes 2,4-diamino-5-kyanopyridíniumacetátu (0,199 g, 1,0 mmol), trietylortoformiátu (1,95 ml) a acetanhydridu (1,95 ml) pod atmosférou dusíka sa za miešania 3 hodiny zahrieva k spätnému toku. Zo zmesi sa oddestiluje rozpúšťadlo a zvyšok sa rozpustí v metanole (10 ml), ktorý obsahuje metoxid sodný (0,81 g, 15 mmol). Výslednou zmesou sa asi 5 minút nechá prebublávať sírovodík. Potom sa zmes cez noc zahrieva k spätnému toku a oddestiluje sa rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v horúcej vode a vodný roztok sa varí v prítomnosti aktívneho uhlí a prefiltruje. Filtrát sa za horúca neutralizuje kyselinou octovou, aby sa vylúčila žltá pevná látka. Výsledná suspenzia sa ochladí, pevná látka sa zhromaždí vákuovou filtráciou a vysuší cez noc vo vákuovej sušiarni. Izoluje sa 7-amino-4-tiono-3H-pyrido[4,3-d]pyrimidín (84 mg, 51 %) vo forme svetle žltej pevnej látky.

¹H NMR (DMSO): δ 9,82 (1H, s), 9,34 (1H, s), 8,37 (1H, s),

7,80 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,38 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,12 (1H, t, J = 7,5 HZ), 6,62 (2H, brs), 6,43 (1H, s)

7-Amino-4-metyltiopyrido[4,3-d]pyrimidín

Trietylamín (6 ml, 43 mmol) sa za miešania pod atmosférou dusíka pri 25’C pridá k roztoku 7-amino-4-tiono-3H-pyrido[4,3-d]pyrimidínu (0,77 g, 4,3 mmol) v dimetylsulfoxide (7 ml). Po vzniku dvoch fáz sa zmes mieša 20 minút a pridá sa k nej metyljodid (0,26 ml, 4,2 mmol). Po 2 hodinách sa reakčná zmes naleje do miešanej zmesi ladu a vody. Okamžite sa vytvorí pevná látka. Vzniknutá suspenzia sa ochladí na O’C a pevná látka sa zhromaždí vákuovou filtráciou a vysuší vo vákuovej sušiarni. Získa sa 7-amino-4-metyltiopyrido[4,3-d]pyrimidín (0,564 g, 68 %).

¹H NMR (DMSO): δ 8,98 (1H, s), 8,71 (1H, s), 6,94 (2H, brs),

6,49 (1H, s), 2,63 (3H, s).

7-Amino-4-anilinopyrido[4,3-d]pyrimidín

Zmes 7-amino-4-metyltiopyrido[4,3-d]pyrimidínu (0,136 g, 0,7 mmol) a anilínu (0,5 ml, 5,5 mmol) sa 2 hodiny pri 180’C pod atmosférou dusíka zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa ochladí na 25’C, pričom sa vyzráža. Pevná látka sa zhromaždí vákuovou filtráciou, prekryštalizuje z izopropylalkoholu a cez noc vysuší vo vákuovej sušiarni. Získa sa 7-amino-4-anilinopyrido[4,3-d]pyrimidín (84 mg, 51 %) vo forme svetle žltej pevnej látky.

¹H NMR (DMSO): δ 9,82 (1H, s), 9,34 (1H, s), 8,37 (lH,s),

7,80 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,38 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,12 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,61 (2H, brs), 6,43 (1H, s).

Príklad 14

7-Amino-4-(3-hydroxyanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidín

Zmes 7-amino-4-metyltipyrido[4,3-d]pyrimidínu (299 mg, 1,56 mmol) a 3-aminofenolu (1,60 g, 14,7 mmol) sa mieša 15 minút pri 160’C. Výsledný produkt sa chromatografuje na silikagéli pri použití 9% metanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Získa sa 7-amino-4-(3-hydroxyanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidín (108 mg, 18 %) vo forme svetle oranžovej pevnej látky.

^ΧΗ NMR (DMSO): 5 9,69 (1H, brs), 9,44 (1H, brs), 9,33 (1H, S), 8,38 (1H, s), 7,37 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,21 (1H, brd, J = 8,4 Hz), 7,14 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,59 (2H, brs), 6,53 (1H, ddd, J = 7,9, 2,2, 0,8 Hz), 6,43 (1H, s)

Príklad 15

7-Amino-4-(3-metoxyanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidín

Zmes 7-amino-4-metyltiopyrido[4,3-d]pyrimidínu (226 mg, 1,18 mmol) (vyrobeného podľa hore uvedeného príkladu) a m-anisidínu (1,00 ml, 8,90 mmol) sa 1,5 hodiny pod atmosférou dusíka zahrieva na 190°C. Výsledný produkt sa chromatografuje na silikagéli pri použití 5 až 7% etanolu v etylacetáte. Získa sa 7-amino-4-(3-metoxyanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidín (136 mg, 43 %) vo forme svetle hnedej pevnej látky.

¹H NMR (DMSO): 6 9,78 (1H, brs), 9,34 (1H, s), 8,40 (1H, s),

7,50 (1H, brs), 7,44 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,28 (1H, t, J =

8,2 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 6,61 (2H, brs),

6,45 (1H, s), 3,77 (3H, s)

Príklad 16

7-Amino-4-(2-metoxyanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidín

Zmes 7-amino-4-metyltiopyrido[4,3-d]pyrimidínu (227 mg, 1,18 mmol) a o-anisidínu (1,00 ml, 8,87 mmol) sa pod atmosférou dusíka 2,5 hodiny mieša pri 180°C. Výsledný produkt sa chromatografuje na silikagéli pri použití 5% etanolu v etylacetáte, ako elučného činidla. Získa sa 7amino-4-(2-metoxyanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidín (147 mg, 47 %) vo forme žltej pevnej látky.

^XH NMR (DMSO): S 9,44 (1H, brs), 9,25 (1H, s), 8,22 (1H, s), 7,54 (1H, dd, J = 7,7, 1,4 Hz), 7,24 (1H, ddd, J = 8,1, 7,4,

1,5 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,2, 1,2 Hz), 6,98 (1H, dt, J_d =

1,3 Hz, J_t = 7,5 Hz), 6,52 (2H, brs), 6,41 (1H, s), 3,79 (3H, S)

Príklad 17

7-Amino-4-(3-aminoanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidín

Zmes 7-amino-4-metyltiopyrido[4,3-d]pyrimidínu (307 mg, 1,60 mmol) (pozri hore uvedený príklad) a 3-nitroanilín (2,00 g, 14,5 mmol) sa 1,5 hodiny mieša pri 200C. Surový produkt sa suspenduje v zmesi metanolu a tetrahydrofuránu v pomere 4 : 1 (250 ml). Vzniknutá suspenzia sa v prítomnosti 5% paládia na uhlíku (2 g) 24 hodín hydrogenuje za tlaku 412,2 kPa a pri teplote 20^eC. Reakčný roztok sa prefiltruje cez celit, filtrát sa premyje dôkladne horúcim metanolom a potom absorbuje v oxide hlinitom a na oxide hlinitom chromatografuje pri použití 4 až 8% etanolu v chloroformu, ako elučného činidla. Získa sa 7-amino-4-(3-aminoanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidín (66 mg, 16 %) vo forme zelenej pevnej látky.

^XH NMR (DMSO): δ 9,57 (1H, brs), 9,30 (1H, s), 8,33 (1H, s), 7,04 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,99 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,88 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 6,55 (2H, brs), 6,40 (1H, s), 6,34 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 5,10 (2H, brs).

Príklad 18

7-Amino-4-(4-aminoanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidín

7-Amino-4-(4-acetamidoanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidín

Zmes 7-amino-4-metyltiopyrido[4,3-d]pyrimidínu (138 mg, 0,72 mmol) a 4-aminoacetanilidu (1,50 g, 10,0 mmol) sa 1 hodinu mieša pod atmosférou dusíka pri 200°C. Vzniknutý produkt sa chromatografuje na oxide hlinitom pri použití 8 až 10% metanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Získa sa 7-amino-4-(4-acetamidoani1ino)pyrido[4,3-d]pyrimidín (110 mg, 52 %) vo forme svetle žltej pevnej látky.

^XH NMR (DMSO): δ 9,94, 9,79 (ΙΗ, 1H, 2 brs), 9,31 (1H, s), 8,34 (1H, s), 7,69 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,57 (2H, brs), 6,43 (1H, s), 2,05 (3H, s).

7-Amino-4-(4-aminoanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidín

Roztok 7-amino-4-(4-acetamidoanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidínu (0,30 g, 1,02 mmol) vo vodnom hydroxide sodnom (2M, 10 ml) a metanole (10 ml) sa 7 hodín mieša pri 100°C. Výsledný produkt sa chromatografuje na oxide hlinitom pri použití 3 až 4% etanolu v chloroformu, ako elučného činidla. Získa sa 7-amino-4-(4-aminoanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidín (86 mg, 33 %) vo forme oranžovej pevnej látky.

¹H NMR (DMSO): δ 9,58 (1H, brs), 9,24 (1H, s), 8,25 (1H, s),

7,31 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,58 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,48 (2H, brs), 6,39 (1H, s), 5,00 (2H, brs).

Príklad 19

7-Amino-4-(3-dimetylaminoanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidín

Zmes 7-amino-4-metyltiopyrido[4,3-d]pyrimidínu (245 mg, 1,28 mmol) (vidf hore uvedený príklad) a N,N-dimetyl1,3-fenyléndiamínu (1,60 g, 11,8 mmol) sa pod atmosférou dusíka mieša 1 hodinu pri 190^eC. Výsledný produkt sa chromá89 tografuje (dvakrát) na oxide hlinitom pri použití 3% etanolu v chloroformu, ako elučného činidla. Získa sa 7-amino-4-(3dimetylaminoanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidín (113 mg, 32 %) vo forme svetle žltej pevnej látky.

^XH NMR (DMSO):	δ	9,66 (1H, brs),	9,33	(1H,	s),	8,36	(1H,
7,22	(1H,	brd,	J	= 7,8 Hz), 7,16	(2H,	m),	6,57	(2H,	brs),
6,51	(1H,	ddd,	J	= 8,0, 2,3, 1,2	Hz),	6,42	(1H,	S),	2,91
(6H,	s).

Príklad 20

7-Amino-4-(4-dimetylaminoanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidín

Zmes 7-amino-4-metyltiopyrido[4,3-d]pyrimidínu (256 mg, 1,33 mmol) a N,N-dimetyl-l,4-fenyléndiamínu (1,95 g, 14,4 mmol) sa mieša 20 minút pod atmosférou dusíka pri teplote 190’C. Výsledný produkt sa chromátografuje na oxide hlinitom pri použití 3 až 7% etanolu v chloroformu, ako elučného činidla. Získa sa 7-amino-4-(4-dimetylaminoanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidín (198 mg, 53 %) vo forme oranžovej pevnej látky.

¹H NMR (DMSO): δ 9,67 (1H, brs), 9,27 (1H, s), 8,27 (1H, s),

7,51 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,51 (2H, brs), 6,39 (1H, s), 2,89 (6H, s).

Príklad 21

7-Amino-4-(2-nitroanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidín

Zmes 7-amino-4-metyltiopyrido[4,3-d]pyrimidínu (220 mg, 1,15 mmol) a 2-nitroanilínu (2,00 g, 14,5 mmol) sa zahreje na 100‘C, potom sa k vzniknutému horúcemu miešanému roztoku pridá prebytok suchého plynného chlorovodíka. Výsledná zmes sa mieša 20 minút pri 160’C. Vzniknutý produkt sa neutralizuje prebytkom hydrogenuhličitanu sodného, roz90 pustí v zmesi metanolu a chloroformu. Organický roztok sa odparí so silikagélom a chromatografuje na silikagéli pri použití 2 až 4% metanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Získa sa 7-amino-4-(2-nitroanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidín (108 mg, 33 %) vo forme žltohnedej pevnej látky. ^XH NMR (DMSO): δ 10,40 (1H, brs), 9,24 (1H, brs), 8,20 (1H, brs), 8,12 (1H, brs), 8,01 (2H, brs), 7,75 (1H, brs), 6,70 (2H, brs), 6,43 (1H, brs).

Príklad 22

7-Amino-4-(3-nitroanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidín

Zmes 7-amino-4-metyltiopyrido[4,3-d]pyrimidínu (127 mg, 0,66 mmol) (viď hore uvedený príklad) a 3-nitroanilínu (1,70 mg, 12,3 mmol) sa 1,5 hodiny mieša pod atmosférou dusíka pri 200C. Výsledný produkt sa chromatografuje na oxide hlinitom pri použití 5 až 20% etanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Získa sa 7-amino-4-(3-nitroanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidín (81 mg, 39 %) vo forme hnedej pevnej látky.

¹H NMR (DMSO): δ 10,17 (1H, brs), 9,37 (1H, s), 8,87 (1H, brs), 8,48 (1H, s), 8,33 (1H, brd, J = 7,5 Hz), 7,95 (1H, ddd, J = 8,2, 2,1, 1,0 Hz), 7,67 (1H, t, J = 8,2 Hz), 6,70 (2H, brs), 6,47 (1H, s)

Príklad 23

7-Amino-4-(3-fluórani1ino)pyrido[4,3-d]pyrimidín

Zmes 7-amino-4-metyltiopyrido[4m,3-d]pyrimidínu (215 mg, 1,12 mmol) a 3-fluóranilinu (1,16 g, 10,4 mmol) sa minút mieša pri 160“C. Výsledný produkt sa chromátografuje na silikagéli pri použití 6 až 7% metanolu v dichlór91 metáne, ako elučného činidla. Získa sa 7-amino-4-(3-fluóranilino)pyrido[4,3-d]pyrimidín (185 mg, 65 %) vo forme bielej pevnej látky.

¹H NMR (DMSO): δ 9,94 (1H, brs), 9,36 (1H, s), 8,46 (1H, s),

7,91 (1H, brd, J - 11,9 Hz), 7,63 (1H, brd, J = 8,1 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 15,7, 7,7 Hz), 6,93 (1H, dt, J_t = 8,5 Hz, J_d = 2,4 Hz), 6,68 (2H, brs), 6,38 (1H, s)

Príklad 24

7-Amino-4-(3-chlóranilino)pyrido[4,3-d]pyrimidín

Zmes 7-amino-4-metyltiopyrido[4,3-d]pyrimidínu (208 mg, 1,08 mmol) a 3-chlóranilínu (1,21 g, 9,48 mmol) sa 20 minút mieša pri 150“C. Výsledný produkt sa chromatografuje na oxide hlinitom pri použití 5 až 10% metanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Získa sa 7-amino-4(3-chlóranilino)pyrido[4,3-d]pyrimidín (177 mg, 60 %) vo forme bielej pevnej látky.

¹H NMR (DMSO): δ 9,91 (1H, brs), 9,35 (1H, s), 8,45 (1H, s), 8,08 (1H, brs), 7,79 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 7,40 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 6,6á (2H, brs),

6,46 (1H, s)

Príklad 25

7-Amino-4-(3,4-dichlóranilino)pyrido[4,3-d]pyrimidín

Zmes 7-amino-4-metyltiopyrido[4,3-d]pyrimidínu (247 mg, 1,29 mmol) a 3,4-dichlóranilínu (1,50 g, 9,26 mmol) sa mieša 30 minút pri 165°C. Výsledný produkt sa chromatografuje na silikagéli pri použití 7 až 8% metanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Získa sa 7-amino-4(3,4-dichlóranilino)pyrido[4,3-d]pyrimidín (252 mg, 64 %) vo forme svetle žltej pevnej látky.

¹H NMR (DMSO): δ 9,97 (1H, brs), 9,34 (lH,s), 8,47 (1H, s), 8,29 (1H, brs), 7,86 (1H, brd, J = 8,6 Hz), 7,62 (1H, d, J =

8,8 Hz), 6,70 (2H, brs), 6,46 (1H, s)

Príklad 26

7-Amino-4-(2-brómanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidín

Zmes 7-amino-4-metyltiopyrido[4,3-d]pyrimidínu (198 mg, 1,03 mmol) (viď hore) a 2-brómanilínu (1,00 ml,

9,18 mmol) sa 2,5 hodiny mieša pod atmosférou dusíka pri 180’C. Výsledný produkt sa chromatografuje na oxide hlinitom pri použití 1% etanolu v chloroformu, ako elučného činidla. Získa sa 7-amino-4-(2-brómanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidín (108 mg, 33 %) vo forme svetle žltej pevnej látky.

¹H NMR (DMSO): δ 9,91 (1H, brs), 9,27 (1H, s), 8,20 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,50 (1H, m), 7,44 (1H, t, J = 6,9 Hz), 7,25 (1H, m), 6,59 (2H, brs), 6,42 (1H, s).

Príklad 27

7-Amino-4-(3-brómanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidín

Zmes 7-amino-4-metyltiopyrido[4,3-d]pyrimidínu (167 mg, 0,87 mmol) (pozri hore) a 3-brómanilínu (0,75 ml,

7,8 mmol) sa mieša 2,5 hodiny pod atmosférou dusíka pri 190’C. Reakčná zmes sa ochladí, čím vznikne zrazenina, ktorá sa prekryštalizuje z izopropylalkoholu.

^TH NMR (DMSO): δ 9,91 (1H, brs), 9,34 (1H, s), 8,45 (1H, s),

8,19 (1H,S), 7,84 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,34 (1H, T, j = 8,0 Hz), 7,29 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,68 (2H, brs), 6,45 (1H, s).

Príklad 28

7-Amino-4-(4-brómanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidín

Zmes 7-amino-4-metyltiopyrido[4,3-d]pyrimidínu (261 mg, 1,36 mmol) a 4-brómanilínu (1,00 g, 5,81 mmol) sa 15 minút mieša pod atmosférou dusíka pri 200“C. Výsledný produkt sa chromatografuje na silikagéli pri použití 10 až 15% etanolu v etylacetáte, ako elučného činidla. Získa sa 7-amino-4-(4-brómanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidín (200 mg, 46 %) vo forme svetle žltej pevnej látky.

^H NMR (DMSO): δ 9,88 (1H, brs), 9,34 (1H, s), 8,40 (1H, s), 7,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,64 (2H, brs), 6,44 (1H, S)

Príklad 29

7-Amino-4-(3-jódanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidín

Zmes 7-amino-4-metyltiopyrido[4,3-d]pyrimidínu (72 mg, 0,37 mmol) a 3-jódanilínu (1,25 g, 5,71 mmol) sa 30 minút mieša pri 160^eC. Výsledný produkt sa chromatografuje na silikagéli pri použití 5 až 7% metanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Získa sa 7-amino-4-(3-jódanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidín (83 mg, 61 %) vo forme svetle hnedých roziet.

¹H NMR (DMSO): S 9,84 (1H, brs), 9,34 (1H, s), 8,44 (1H, s), 8,30 (1H, brs), 7,90 (1H, dd, J = 7,9, 0,8 Hz), 7,47 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,18 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,66 (2H, brs), 6,46 (1H, S)

Príklad 30

7-Amino-4-(2-trifluórmetylanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidín

Zmes 7-amino-4-metyltiopyrido[4,3-d]pyrimidínu (300 mg, 1,56 mmol), hydrochloridu 2-aminobenzotrifluoridu (1,00 g, 5,06 mmol) a 2-aminobenzotrifluoridu (2,00 g, 12,4 mmol) sa 10 minút mieša pri 160^eC. Výsledný produkt sa ne94 utralizuje prebytkom hydrogenuhličitanu sodného a rozpustí v zmesi metanolu a dichlórmetánu. Organický roztok sa odparí so silikagélom a chromatografuje na silikagéli pri použití 6 až 7% metanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla.

Získa sa 7-amino-4-(2-trifluórmetylanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidín (194 mg, 41 %) vo forme krémovo zafarbenej pevnej látky s teplotou topenia 126 až 130’C (za rozkladu) (po prekryštalizovaní zo zmesi metanolu, chloroformu a petroléteru).

^XH NMR (DMSO): δ 10,60 (1H, brs), 9,17 (1H, brs), 8,13 (1H, brs), 7,76, 7,69 (1H, 1H, m, m,), 7,45 (2H, m), 6,66 (2H, brs), 6,36 (1H, s)

Príklad 31

7-Amino-4-(3-trifluórmetylanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidín

Zmes 7-amino-4-metyltiopyrido[4,3-d]pyrimidínu (234 mg, 1,22 mmol) (pozri hore) a 3-aminobenzotrifluoridu (2,00 ml, 16,0 mmol) sa 2 hodiny mieša pod atmosférou dusíka pri 190 až 200’C. Výsledný produkt sa potom chromatografuje na silikagéli pri použití 5 až 10% etanolu v etylacetáte, ako elučného činidla a potom na oxide hlinitom pri použití 5 až 7% etanolu v chloroformu, ako elučného činidla. Získa sa 7-amino-4-(3-trifluórmetylanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidín (157 mg, 42 %) vo forme krémovo zafarbenej pevnej látky. ^XH NMR (DMSO): δ 10,04 (1H, s), 9,37 (1H, s), 8,46 (1H, s),

8,31 (1H, S), 8,19 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,62 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,45 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,69 (2H, brs), 6,47 (1H, s)

Príklad 32

7-Amino-4-(4-trifluórmetylanilino)pyrido[4,3-d Jpyrimidín

Zmes 7-amino-4-metyltiopyrido[4,3-d]pyrimidínu (390 mg, 2,03 mmol), hydrochloridu 4-aminobenzotrifluoridu (0,40 g, 2,02 mmol) a 4-aminobenzotrifluoridu (1,61 g, 10,0 mmol) sa 2 minúty mieša pri 180’C. Výsledný produkt sa neutralizuje prebytkom hydrogénuhličitanu sodného a rozpustí v zmesi metanolu a chloroformu. Organický roztok sa odparí na oxide hlinitom a chromatografuje na oxide hlinitom pri použití 4 až 7% metanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Získa sa 7-amino-4-(4-trifluórmetylanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidín (390 mg, 63 %) vo forme krémovo zafarbenej pevnej látky. Ďalšou chromatografiou na silikagéli pri použití 5% metanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla, sa získa produkt v analytickej čistote vo forme svetle žltých ihličiek.

^ΤΗ NMR (DMSO): δ 10,09 (1H, brs), 9,40 (1H, s), 8,48 (1H,

S), 8,13 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,72 (2H, brs), 6,40 (1H, s)

Príklad 33

4-(3-Brómanilino)-7-metylaminopyrido[4,3-d]pyrimidín

Zmes 7-fluór-4-(3-brómanilinoJpyrido[4,3-d Jpyrimidínu (74 mg, 0,23 mmol), trietylamínu (7 ml, 50 mmol) a hydrochloridu metylamínu (3,0 g, 44 mmol) v izopropylalkohole (30 ml) umiestnená v oceľovej tlakovej nádobe (bombe) sa 5 hodín mieša pri 95’C (olejový kúpeľ). Vzniknutá zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku, zvyšok sa zalkalizuje vodným uhličitanom sodným a zriedi vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené etylacetátové extrakty sa chromatografujú na silikagéli pri použití 3% metanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Získa sa

4-(3-brómanilino)-7-metylaminopyrido[4,3-d]pyrimidín (50 mg, 65 %) vo forme svetle žltej pevnej látky.

^XH NMR (DMSO): δ 9,93 (1H, brs), 9,37 (1H, s), 8,47 (1H, s), 8,18 (1H, S), 7,84 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,34 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,30 (1H, brd, J = 8,1 Hz), 7,19 (1H, q, J = 4,7 Hz), 6,35 (1H, s), 2,85 (3H, d, J = 4,8 Hz)

Príklad 34

4-(3-Brómanilino)-7-dimetylaminopyrido[4,3-d]pyrimidín

Zmes 7-fluór-4-(3-brómanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidínu (101 mg, 0,32 mmol), trietylamínu (4,4 ml, 32 mmol) a hydrochloridu dimetylamínu (2,58 g, 32 mmol) v izopropylalkohole (30 ml) umiestnená v ocelovej tlakovej nádobe (bombe) sa 4 hodiny mieša pri 100°C (olejový kúpel). Výsledný roztok sa skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa zalkalizuje vodným uhličitanom sodným a zriedi vodou. Vylúčená pevná látka sa oddelí filtráciou a prekryštalizuje zo zmesi metanolu a chloroformu. Získa sa 4-(3-brómanilino)-7dimetylaminopyrido[4,3-d]pyrimidín (102 mg, 94 %) vo forme žltej pevnej látky.

^XH NMR (DMSO): δ 9,93 (1H, brs), 9,42 (1H, s), 8,48 (1H, s),

8,19 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,35 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,30 (1H, brd, J = 7,8 Hz), 6,53 (1H, s), 3,16 (6H, s)

Príklad 35

4-[N-(3-Brómfenyl)-N-metylamino]-7-metylaminopyrido[4,3-d]pyrimidín

Zmes 7-fluór-4-(3-brómanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidínu (100 mg, 0,31 mmol), trietylamínu (4,4 ml, 32 mmol) a hydrochloridu metylamínu (2,12 g, 32 mmol) v izopropylalkohole (30 ml) umiestnená v oceíovej tlakovej nádobe (bombe) sa 5 hodín mieša pri 100^eC (olejový kúpel). Výsledná zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa zalkalizuje

vodným uhličitanom sodným a zriedi vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené etylacetátové extrakty sa chromatografujú na silikagéli pri použití 1 až 2% metanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Získa sa 4-[N-(3-brómfenyl)-N-metylamino]-7-metylaminopyrido[4,3-d]pyrimidín (23 mg, 21 %) vo forme svetle žltej pevnej látky.

³H NMR (DMSO): δ 8,14 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,30 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,20 (1H, ddd, J = 7,9, 1,8, 0,8 Hz), 7,03 (1H, brq, J = 4,9 Hz), 7,01 (1H, t, J = 1,9 Hz), 6,82 (1H, ddd, J = 7,8, 1,8, 0,9 Hz), 6,25 (1H, s), 3,40 (3H, s), 2,73 (3H, d, J = 4,9 Hz).

Príklad 36

7-Acetylamino-4-(3-brómanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidín

Zmes 7-amino-4-(3-brómanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidínu (0,154 g, 0,49 mmol), acetanhydridu (0,14 ml, 1,5 mmol), trietylamínu (0,14 ml, 1,0 mmol) a katalytického množstva 4-(N,N-dimetylamino)pyridínu sa pod atmosférou dusíka 18 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakční zmes sa rozloží prídavkom ľadovej vody. Vylúčená tmavá zrazenina sa zhromaždí filtráciou cez Buchnerov lievik a prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (Rf =0,25, 7% metanol v chloroformu) a prekryštalizovaním z etanolu, získa sa 7-acetylamino-4-(3-brómanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidín (13,5 mg, 7,7 %).

^XH NMR (DMSO): δ 10,92 (1H, s), 10,22 (1H, s), 9,64 (1H, s),

8,70 (1H, s), 8,28 (1H, s), 8,21 (1H, s), 7,88 (1H, d, J =

7,7 Hz), 7,41 - 7,34 (3H, m), 2,16 (3H, s)

Príklad 37

4-(3-Brómanilino)-7-metoxypyrido[4,3-d]pyrimidín

Roztok 7-fluór-4-(3-brómanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidínu (100 mg, 0,31 mmol) v IM roztoku metoxidu sodného v metanole (30 ml) sa za miešania 42 hodín zahrieva k spätnému toku. Výsledná zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku, zvyšok sa zriedi vodou a vodná zmes sa neutralizuje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Získa sa 7-metoxy-4-(3-brómanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidín (92 mg, 89 %) vo forme bielej pevnej látky.

¹H NMR (DMSO): δ 10,22 (1H, brs), 9,57 (1H, s), 8,63 (1H, S), 8,19 (1H, S), 7,86 (1H, brd, J = 7,9 Hz), 7,39 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 6,96 (1H,

Príklad 38

4-Benzylaminopyrido[4,3-d]pyrimidín

4-Metyltiopyrido[4,3-d]pyrimidín (160,4 mg, 0,902 mmol) a benzylamín (106,3 mg, 0,992 mmol) v etanole (2 ml) sa 12 hodín zahrieva na 80C. Potom sa z reakčnej zmesi pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Pevný zvyšok sa suspenduje v dichlórmetáne, suspenzia sa prefiltruje a oddelená pevná látka sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve silikagélu pri použití 5% metanolu v chloroformu, ako elučného činidla. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa 4-benzylaminopyrido[4,3-d]pyrimidín (36 mg, 17 %).

^XH NMR (DMSO): δ 9,60 (1H, s), 9,37 (1H, t, J = 5,8 Hz), 8,72 (1H, d, J = 5,8 Hz), 8,57 (1H, s), 7,54 (1H, d, J =

5,8 Hz), 7,37 (2H, d, J = 7,0 Hz), 7,33 (2H, t, J = 7,3 Hz),

7,25 (1H, t, J = 7,2 Hz), 4,81 (2H, d, J = 5,8 Hz)

Príklad 39

4-([R]-1-Fenyletylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidín

K zmesi 4-metyltiopyrido[4,3-d]pyrimidínu (85 mg, 0,48 mmol) v etanole (2,5 ml) sa prikvapká R-metylbenzylamín (0,13 ml, 1,0 mmol). Vzniknutá zmes sa 20 hodín pri 80*C zahrieva k spätnému toku. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a olejovitý zvyšok sa prekryštalizuje z metanolu. Získa sa 4-([R]-l-fenyletylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidín (41,6 mg, 35 %) s teplotou topenia 138 až 138,5*C. ^ΧΗ NMR (DMSO): δ 9,77 (1H, d, J = 0,7 Hz), 9,00 (1H, d, J -

7,7 Hz), 8,73 (1H, d, J = 5,8 Hz), 8,54 (1H, s), 7,53 (1H, dd, J - 5,8, 0,5 Hz), 7,45 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,33 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,23 (1H, tt, J = 7,5, 1,2 Hz), 5,63 (1H, p, J = 7,2 Hz), 1,61 (3H, t, J = 7,0 Hz)

Príklad 40

7-Amino-4-benzylaminopyrido[4,3-d]pyrimidín

Zmes 2,4-diamino-5-kyanopyridíniumacetátu (8,78 g, 45 mmol), kyseliny mravčej (10,66 g, 0,204 mol) a benzylamínu (45 ml, 0,41 mol) sa pod atmosférou dusíka 2 hodiny zahrieva na 200’C a potom ochladí, pričom stuhne. Potom sa k zmesi pridá voda (500 ml) a zmes živicovej pevnej látky a vody sa asi 20 minút mieša pri 0’C. Kvapalina sa dekantuje a pevná látka premyje vodou, potom prekryštalizuje z izopropylalkoholu (25 ml) a vysuší cez noc vo vákuovej sušiarni. Získa sa 7-amino-2-benzylaminopyrido[4,3-d]pyri-midín (8,29 g, 73 %) vo forme svetle žltej pevnej látky. ^XH NMR (DMSO): δ 9,10 (1H, s), 8,85 (1H, t, J = 5,8 Hz),

8,25 (1H, S), 7,21 - 7,36 (5H, m), 6,46 (2H, brs), 6,35 (1H, S), 4,74 (2H, d, J = 6,0 HZ)

Príklad 41

7-Amino-4-([R]-1-fenyletylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidín

100

Zmes [R]-l-fenyletylamínu (0,072 ml, 0,55 mmol) a 7-amino-4-metyltiopyrido[4,3-d]pyrimidínu (97 mg, 0,5 mmol) (získaný podlá hore uvedeného príkladu) sa pod atmosférou dusíka 1,5 hodiny zahrieva na 180^SC. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, pričom sa vylúči zrazenina. Zmes sa pridá k vode a chloroformu. Vzniknutá zmes sa podrobí sonikácii a prefiltruje. Fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje chloroformom. Spojené extrakty sa premyjú vodou, nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a pri zníženom tlaku sa odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve pri použití 5% metanolu v chloroformu, ako elučného činidla a prekryštalizovaním z chloroformu. Získa sa 7-amino-4-([R]-l-fenyletylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidín (14,5 mg, 11 %) s teplotou topenia 231,8 až 232,l’C. ¹H NMR (DMSO): δ 9,23 (1H, s), 8,50 (lH,d , J = 8,0 HZ),

8,19	(1H, S),	7,41 (2H, d, J = 7,0	HZ),	7,31	(2H,	t, J =
8,0	HZ, 7,21	(1H, tt, J = 7,4, 1,2	HZ),	6,45	(2H,	s), 6,33
(1H,	s), 5,56	(1H, p, J = 7,2 Hz),	1,55	(3H,	d, J	= 7,0 Hz)

Príklad 42

7-Amino-4-(2-aminobenzylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidín

Zmes 7-amino-4-metyltiopyrido[4,3-d]pyrimidínu (136 mg, 0,71 mmol) (pozri hore) a 2-aminobenzylamínu (1,70 g,

13,8 mmol) v izopropylalkohole (5 ml) sa 1 hodinu zahrieva k spätnému toku. Výsledný produkt sa chromatografuje na silikagéli pri použití 7 až 20% etanolu v etylacetáte, ako elučného činidla a na oxide hlinitom pri použití 6 až 10% etanolu v chloroformu, ako elučného činidla. Získa sa 7amino-4-(2-aminobenzylamino)pyrido[4,3-dJpyrimidín (89 mg, 47 %) vo forme bielej pevnej látky.

^XH NMR (DMSO): δ 9,08 (1H, s), 8,68 (1H, t, J = 5,8 Hz),

8,26 (1H, s), 7,05 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,96 (1H, t, J = 7,6

101

Hz), 6,63 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,51 (1H, t, J = 7,4 Hz),

6,46 (2H, brs), 6,35 (1H, s), 5,20 (2H, brs), 4,56 (2H, d, J = 5,8 Hz)

Príklad 43

7-Amino-4-(3-dimetylaminobenzylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidín

Zmes 7-amino-4-metyltiopyrido[4,3-d]pyrimidínu (236 mg, 1,23 mmol) (pozri hore) a 3-dimetylaminobenzylamínu (1,36 g, 9,07 mmol) v izopropylalkohole (5 ml) sa pod atmosférou dusíka 1 hodinu za miešania zahrieva k spätnému toku. Výsledný produkt sa chromatografuje na silikagéli pri použití 10 až 15% etanolu v etylacetáte, ako elučného činidla a na oxide hlinitom pri použití 1% etanolu v chloroformu, ako elučného činidla. Získa sa 7-amino-4-(3-dimetylaminobenzyl amino)pyrido[4,3-d]pyrimidín (145 mg, 40 %) vo forme bielej pevnej látky.

¹H NMR (DMSO): δ 9,11 (1H, s), 8,79 (1H, t, J = 5,9 Hz),

8,26 (1H, s), 7,11 (1H, dd, J = 8,0, 7,7 Hz), 6,73 (1H, brs), 6,63 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 8,1, 2,2 Hz), 6,44 (2H, brs), 6,35 (1H, s), 4,67 (2H, d, J = 5,8 Hz), 2,86 (6H, S)

Príklad 44

7-Amino-4-(3-nitrobenzylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidín

Zmes 7-amino-4-metyltiopyrido[4,3-d]pyrimidínu (228 mg, 1,19 mmol) (pozri hore) a 3-nitrobenzylamínu (0,81 g, 5,33 mmol) sa pod atmosférou dusíka 1,5 hodiny mieša pri 150 až 160“C. Výsledný produkt sa chromatografuje na silikagéli pri použití 5 až 10% etanolu v etylacetáte. Získa sa 7amino-4-(3-nitrobenzylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidín (151 mg, 43 %) vo forme žltej pevnej látky.

102 ^XH NMR (DMSO): δ 9,11 (1H, s), 8,98 (1H, t, J = 5,5 Hz),

8,26 (1H, s), 8,22 (1H, brs), 8,12 (1H, dd, J = 8,0, 1,8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,63 (1H, t, J = 7,9 Hz), 6,50 (2H, brs), 6,38 (1H, s), 4,85 (2H, d, J = 5,8 Hz) Príklad 45

7-Amino-4-(3-metoxybenzylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidín

Zmes 7-amino-4-metyltiopyrido[4,3-d]pyrimidínu (136 mg, 0,71 mmol) (pozri hore) a 3-metoxybenzylamínu (1,37 g, 10,0 mmol) v izopropylalkohole (3 ml) sa pod atmosférou dusíka 3 hodiny za miešaní zahrieva k spätnému toku. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití 5 až 10% etanolu v etylacetáte, ako elučného činidla. Získa sa 7-amino-4-(3-metoxybenzylaminoJpyrido[4,3-d]pyrimidín (153 mg, 77 %) vo forme bielej pevnej látky. ^XH NMR (DMSO): δ 9,11 (1H, s), 8,83 (1H, t, J = 5,7 Hz),

8,26 (1H, s), 7,24 (1H, dt, J_d = 0,8 Hz, J_t = 8,1 Hz), 6,92 (2H, m), 6,81 (1H, dt, J_d = 8,2 Hz, J_fc = 1,2 Hz), 6,46 (2H, brs), 6,37 (1H, s), 4,71 (2H, d, J = 5,8 Hz), 3,73 (3H, s)

Príklad 46

Metánsulfonát 7-amino-4-(4-chlórbenzylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidínu

Volná báza (56 mg, 0,20 mmol) (vyrobená z 2,4-diamino-5-kyanopyridiníumacetátu, kyseliny mravčej a 4-chlór benzylamínu pri 200“C hore opísaným spôsobom) sa rozpustí v acetóne. K acetónovému roztoku sa pridá metánsulfónová kyselina (105 μΐ, 0,23 mmol), čím sa vyzráža polymetánsulfonátová soľ.

¹H NMR (DMSO): δ 10,59 (1H, t, J = 5,6 Hz), 9,24 (1H, s), 8,69 (1H, s), 7,42 (4H, s), 6,42 (1H, s), 5,8 (asi 6H, vbrs), 4,89 (2H, d, J = 5,8 Hz), 2,41 (asi 7,5 Hz, s)

Príklad 47

7-Amino-4-(2-brómbenzylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidín

103

Zmes 7-amino-4-metyltiopyrido[4,3-d]pyrimidínu (225 mg, 1,17 mmol) (pozri hore) a 2-brómbenzylamínu (0,84 g, 4,52 mmol) sa pod atmosférou dusíka 1 hodinu

mieša pri 140’C. Výsledný produkt sa chromatografuje na silikagéli pri použití 1 až 5% etanolu v etylacetáte, ako elučného činidla. Získa sa 7-amino-4-(2-brómbenzylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidín (175 mg, 45 %) vo forme svetle hnedej pevnej látky.

^ΧΗ NMR (DMSO): S 9,16 (1H, s), 8,85 (1H, t, J = 5,7 Hz),

8,24 (1H, s), 7,64 (lH,d , J = 7,8 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 7,7, 7,1 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 7,7, 2,4 Hz), 7,21 (1H, ddd, J = 7,8, 6,9, 2,4 Hz), 6,50 (2H, brs), 6,39 (1H, s), 4,74 (2H, d, J = 5,7 Hz)

Príklad 48

7-Amino-4-(3-brómbenzylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidín

Zmes 7-amino-4-metyltiopyrido[4,3-d]pyrimidínu (228 mg, 1,19 mmol) (pozri hore) a 3-brómbenzylamínu (0,84 g,

4,52 mmol) sa pod atmosférou dusíka 1 hodinu mieša pri 140’C. Výsledný produkt sa chromatografuje na silikagéli pri použití 2 až 10% etanolu v etylacetáte, ako elučného činidla. Získa sa 7-amino-4-[(3-brómfenyl)metylamino]pyrido[4,3-d]pyrimidín (203 mg, 52 %) vo forme svetle hnedej pevnej látky.

^XH NMR (DMSO): 8 9,09 (1H, s), 8,86 (1H, t, J = 5,8 Hz),

8,25 (1H, s), 7,54 (1H, s), 7,44 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,36 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,29 (1H, t, J = 7,7 Hz), 6,48 (2H, s), 6,37 (1H, s), 4,73 (2H, d, J = 5,8 Hz)

Príklad 49

7-Amino-4-(4-brómbenzylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidín

104

Zmes 7-amino-4-metyltiopyrido[4,3-d]pyrimidínu (234 mg, 1,22 mmol) (pozri hore) a 4-brómbenzylamínu (0,84 g, 4,52 mmol) sa pod atmosférou dusíka 1 hodinu mieša pri 140’C. Výsledný produkt sa chromatografuje na silikagéli pri použití 10% etanolu v etylacetáte, ako elučného činidla. Získa sa 7-amino-4-(4-brómbenzylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidín (192 mg, 48 %) vo forme krémovo zafarbenej pevnej látky.

¹H NMR (DMSO): δ 9,09 (1H, s), 8,87 (1H, t, J = 5,7 Hz),

8,25 (1H, s), 7,51 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,3 HZ), 7,31 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,46 (2H, brs), 6,37 (1H, s),

4,70 (2H, d, J = 5,8 Hz)

Príklad 50

7-Amino-4-(2-trifluórmetylbenzylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidín

Zmes 7-amino-4-metyltiopyrido[4,3-d]pyrimidínu (225 mg, 1,17 mmol) a 2-(trifluórmetyl)benzylamínu (0,90 ml, 6,42 mmol) sa pod atmosférou dusíka 1 hodinu mieša pri 150C. Výsledný produkt sa chromatografuje na silikagéli pri použití 5% etanolu v etylacetáte, ako elučného činidla. Získa sa 7-amino-4-(2-trifluórmetylbenzylamino)pyrido[4,3-d] pyrimidín (0,22 g, 59 %) vo forme bielej pevnej látky.

¹H NMR (DMSO): δ 9,16 (1H, s), 8,88 (1H, t, J = 5,7 Hz),

8,23 (1H, S), 7,75 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,62 (1H, t, J =

7,5 Hz), 7,50 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,47 (1H, t, J = 7,6 Hz),

6,51 (2H, brs), 6,39 (1H, s), 4,92 (2H, d, J = 5,5 Hz)

Príklad 51

7-Amino-4-(3-trifluórmetylbenzylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidín

105

Zmes 7-amino-4-metyltiopyrido[4,3-d]pyrimidínu (225 mg, 1,17 mmol) a 3-(trifluórmetyl)benzylamínu (0,63 ml, 4,40 mmol) sa pod atmosférou dusíka 1 hodinu mieša pri 140°C. Výsledný produkt sa chromatografuje na silikagéli pri použití 3 až 5% etanolu v etylacetáte, ako elučného činidla. Získa sa 7-amino-4-(3-trifluórmetylbenzylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidín (0,24 g, 63 %) vo forme svetle hnedej pevnej látky. ^ΤΗ NMR (DMSO): δ 9,10 (1H, s), 8,92 (1H, t, J = 5,7 Hz),

8,26 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,66 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,62 (1H, d, J - 7,8 Hz), 7,57 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,49 (2H, brs), 6,38 (1H, s), 4,82 (2H, d, J = 5,8 Hz).

Príklad 52

7-Amino-4-(4-trifluórmetylbenzylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidín

Zmes 7-amino-4-metyltiopyrido[4,3-d]pyrimidínu (225 mg, 1,17 mmol) a 4-(trifluórmetyl)benzylamínu (0,63 ml, 4,42 mmol) sa pod atmosférou dusíka 1 hodinu mieša pri 140’C. Výsledný produkt sa chromatografuje na oxide hlinitom pri použití 5 až 10% etanolu v chloroformu a potom na silikagéli pri použití 2 až 10% etanolu v etylacetáte, ako elučného činidla. Získa sa 7-amino-4-(4-trifluórmetylbenzylamino )pyrido[4,3-d]pyrimidín (0,21 g, 56 %) vo forme svetle hnedej pevnej látky.

^XH NMR (DMSO): δ 9,12 (1H, s), 8,94 (1H, t, J = 5,8 Hz),

8,24 (1H, S), 7,69 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,1

Hz), 6,48 (2H, brs), 6,38 (1H, s), 4,82 (2H, d, J = 5,8 Hz)

Príklad 53

106

Dimetánsulfonát 7-amino-4-(tien-2-ylmetylamino)pyrido[4,3-d Jpyrimidínu

Z 2,4-diamino-5-kyanopyridíniumacetátu (190 mg, 0,98 mmol), kyseliny mravčej (0,23 g, 4,4 mmol) a tienylmetylamínu (1,07 ml, 10 mmol) sa hore opísaným postupom získa voľná báza. Tento surový produkt sa premení na dimetánsulfonátovú soľ hore opísaným postupom a potom prekryštalizuje z izopropylalkoholu. Získa sa dimetánsulfonát 7-amino-4-(tien-2-ylmetylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidínu v 19% výťažku.

^XH NMR (DMSO): 8 10,67 (1H, t, J = 5,8 Hz), 9,21 (1H, s), 8,77 (1H, s), 7,48 (1H, dd, J = 5,1, 1,2 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 3,4, 0,7 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 4,8, 3,4 Hz), 6,42 (1H, s), 5,06 (2H, d, J = 5,7 Hz), 2,41 (6H, s)

Príklad 54

7-Acetylamino-4-benzylaminopyrido[4,3-d]pyrimidín

7-Acetylamino-4-metyltiopyrido[4,3-d]pyrimidín

Acetylchlorid (0,70 ml, 9,84 mmol) sa pri 0’C pridá k roztoku 7-amino-4-metyltiopyrido[4,3-d]pyrimidínu (0,20 g, 1,04 mmol) (pozri hore) a trietylamínu (1,51 ml, 10,8 mmol) v tetrahydrofuráne. Vzniknutá zmes sa mieša 4 hodiny pri 20’C, potom sa k nej pridá voda (50 ml). Zriedený roztok sa extrahuje etylacetátom (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa odparia a chromátografujú na oxide hlinitom pri použití 1% etanolu v chloroformu, ako elučného činidla. Získa sa 7-acetylamino-4-metyltiopyrido[4,3-d]pyrimidín (0,12 g, 49 %) vo forme žltej pevnej látky.

107 ^ΧΗ NMR (DMSO): δ 11,05 (1H, s), 9,30 (1H, s), 9,02 (1H, s), 8,38 (1H, S), 2,71 (3H, s), 2,18 (3H, s)

7-Acetylamino-4-benzylaminopyrido[4,3-d]pyrimidín

Zmes 7-acetylamino-4-metyltiopyrido[4,3-d]pyrimidínu (0,40 g, 1,71 mmol) a benzylamínu (3,0 ml, 9,15 mmol) sa pod atmosférou dusíka 1 hodinu mieša pri 140“C. Výsledný produkt sa chromatografuje na silikagéli pri použití etylacetátu, ako elučného činidla. Získa sa 7-acetylamino-4benzylaminopyrido[4,3-d]pyrimidín (0,31 g, 62 %) vo forme bielej pevnej látky.

¹H NMR (DMSO): δ 10,79 (1H, s), 9,42 (1H, s), 9,42 (1H, s), 9,23 (1H, t, J = 5,8 Hz), 8,49 (1H, s), 8,18 (1H, s), 7,39 (1H, dt, J_d = 6,9 Hz), J_t = 1,7 Hz), 7,34 (1H, tt, J = 7,3,

1.7 Hz), 7,25 (1H, tt, J = 7,1, 1,7 Hz), 4,80 (2H, d, J =

5.8 Hz), 2,15 (3H, s)

Príklad 55

4-Anilinopyrido[3,4-d]pyrimidín

4-Karboxamidonikotínová kyselina

Anhydrid 3,4-pyridíndikarboxylovej kyseliny (8,3 g, 55,6 mmol) sa behom 5 minút pridá ku koncentrovanému hydroxidu amónnemu (12 ml) vo vode (60 ml) za miešania pri 0°C. Behom prídavku vznikne pasta, ktorá sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Získaná biela pasta sa 30 minút prebubláva plynným dusíkom a zriedi vodou (10 ml). Výsledným čírym roztokom sa 15 minút prebubláva oxid siričitý, čím sa pH roztoku zníži na 2. Po ochladení sa zo zmesi odfiltruje pevná látka, ktorá sa premyje vodou a vysuší v sušiarni. Získa sa 4-karboxamidonikotínová kyselina (7 g, 76 %) vo forme bielej pevnej látky.

108 ^TH NMR (DMSO): δ 8,93 (1H, s), 8,76 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,08 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,45 (1H, d, J = 5,0 Hz)

Imid izochinolínovej kyseliny

4-karboxamidonikotínová kyselina (280 mg, 1,68 mmol) sa in substancia zahrieva 5 hodín na 200°C, čím sa získa imid izochinolínovej kyseliny (177,2 mg, 71 %) vo forme bielej pevnej látky.

¹H NMR (DMSO): δ 11,68 (1H, s), 9,12 - 9,03 (2H, m), 7,80 (1H, d, J = 5,1 HZ)

3-Aminoizonikotínová kyselina

Bróm (1,71 g) sa pridá k 10% hydroxidu draselnému (30 ml) na lade. Vzniknutý roztok sa pridá k jemne rozmelnenému imidu izochinolínovej kyseliny (1,46 g, 9,86 mmol). Behom prídavku zmes začne peniť. Po rozpustení celého množstva pevnej látky sa k zmesi pridá 15% vodný hydroxid draselný (7 ml). Výsledná zmes sa 1 minútu zahrieva na 80C, potom ochladí, neutralizuje oxidom siričitým a chladí na 0°C, kým nedôjde k jej vyzrážaniu. Vylúčená pevná látka sa zhromaždí vákuovou filtráciou, premyje vodou a vysuší vo vákuovej sušiarni. Získa sa 3-aminoizonikotínová kyselina (485 mg, 36 %) vo forme bielej pevnej látky.

¹H NMR (DMSO): δ 9,5 - 8,8 (2H, brs), 8,20 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 5 Hz), 7,46 (1H, d, J = 5 Hz)

3H-Pyrido[3,4-d]pyrimid-4-on

Zmes 3-aminoizonikotínovej kyseliny (485 mg, 3,51 mmol) vo formamide (3 ml) sa 12 hodín zahrieva na 160“C. Za chladenia sa vylúči pevná látka, ktorá sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší vo vákuovej sušiarni. Získa sa 3H-pyrido [3,4-d]pyrimid-4-on (373 mg, 72 %).

109 ¹H NMR (DMSO): δ 12,60 (1H, brs), 9,06 (1H, s), 8,68 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,23 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 5,1 Hz)

4-Tiopyrido[3,4-d]pyrimidín

Sulfid fosforečný (1,25 g, 2,74 mmol) sa pridá k roztoku 3H-pyrido[3,4-d]pyrimid-4-onu (366 mg, 2,49 mmol) v pyridíne (4 ml). Výsledná zmes sa 4 hodiny pod atmosférou dusíka zahrieva k spätnému toku. Vzniknutý čierny decht sa rozpustí vo vode a pritom sa vylúči pevná látka. Táto pevná látka sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší vo vákuovej sušiarni. Získa sa 4-tiopyrido[3,4-d]pyrimidín (369,8 mg, 91 %) vo forme žltej pevnej látky.

¹H NMR (DMSO): δ 14,48 (1H, brs), 9,13 (1H, s), 8,70 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,29 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 5,4 Hz)

4-Metyltiopyrido[3,4-d]pyrimidín

Zmes 4-tiopyrido[3,4-d]pyrimidínu (369,8 mg, 2,26 mmol), trietylaminu (0,6 ml, 4,5 mmol), dimetylsulfoxidu (2 ml) a jódmetánu (0,24 ml, 3,96 mmol) sa 12 hodín pod atmosférou dusíka mieša pri 25’C a naleje do vody. Vzniknutá pevná látka sa odfiltruje a vysuší vo vákuovej sušiarni. Získa sa 4-metyltiopyrido[3,4-d]pyrimidín (222 mg, 55 %) vo forme hnedej pevnej látky.

^XH NMR (DMSO): δ 9,51 (1H, s), 9,18 (1H, s), 8,79 (1H, d, J = 8 Hz), 7,97 (1H, d, J = 8 Hz)

4-Anilinopyrido[3,4-d]pyrimidín

Zmes 4-metyltiopyrido[3,4-d]pyrimidínu (75 mg, 0,42 mmol) a anilínu (1 ml) sa 2 hodiny pod atmosférou dusíka zahrieva na 100°C. Potom sa reakčná zmes podrobí strednetlakovej kvapalinovej chromatografii na silikagéli pri použití gradientu 0 až 5% metanolu v chloroformu, ako

110 elučného činidla. Frakcie sa skoncentrujú pri zníženom tlaku a pevný zvyšok sa prekryštalizuje z diétyléteru. Získa sa 4-anilinopyrido[3,4-d]pyrimidín (21,2 mg, 23 %) vo forme žltej pevnej látky.

¹H NMR (DMSO): δ 10,09 (1H, s), 9,18 (1H, s), 8,74 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,46 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,89 (2H, d, J =

8,5 Hz), 7,4 (2H, t, J = 7,9 Hz), 7,21 (1H, t, J = 7,4 Hz)

Príklad 56

4-(3-Brómani1ino)pyrido[3,4-d]pyrimidín

Zmes 4-metyltiopyrido[3,4-d]pyrimidínu (75 mg,

0,42 mmol) (pozri hore) a 3-brómanilínu (1 ml) sa pod atmosférou dusíka 2 hodiny zahrieva na 100’C. Reakčná zmes sa potom podrobí strednetlakovej kvapalinovej chromatografii na silikagéli pri použití gradientu 0 až 5% metanolu v chloroformu, ako elučného činidla. Frakcie sa skoncentrujú pri zníženom tlaku a pevný zvyšok sa prekryštalizuje z dietyléteru. Získa sa 4-(3-brómanilino)pyrido[3,4-d]pyrimidín (66 mg, 52,7 %) vo forme svetle hnedej pevnej látky.

¹H NMR (DMSO): δ 10,15 (1H, s), 9,21 (1H, s), 8,80 (1H, s), 8,76 (1H, d, J = 5,8 Hz), 8,44 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,25 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,4r - 7,37 (2H, m)

Príklad 57

4-(3-Brómanilino)-6-fluórpyridof 3,4-d]pyrimidín

5-[N-(terc.Butoxykarbonyl)amino]-2-fluórpyridín

5-Amino-2-fluórpyridín sa vyrobí hydrogenáciou 2-fluór-5-nitropyridínu (získaného z 2-chlór-5-nitropyridínu reakciou s fluoridom draselným v acetonitrile v prítomnosti tetrafenylfosfóniumbromidu (Ph₄PBr) [J. H. Clark

111 a D. J. Macquarrie, Tetrahedron Lett., 1987, 28, 111 až 114]) katalyzovanou paládiom na uhlíku. Získaný surový amín sa nechá reagovať s t-Boc anhydridom za vzniku 5-[N-(terc.butoxykarbonyl)amino]-2-fluórpyridínu.

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,07 (1H, s), 8,05 (1H, m), 6,89 (1H, dd, J = 9,2, 3,3 Hz), 6,66 (1H, m), 1,52 (9H, s)

5-[N-(terc.butoxykarbonyl)amino]-2-fluórpyridín-4-karboxylová kyselina

Reakciou 5-[N-(terc.butoxykarbonyl)amino]-2-fluórpyridínu (5,3 g, 25 mmol) postupne s n-butyllítiom a oxidom uhličititým, ako je to opísané v nasledujúcom príklade, sa získa 5-[N-(terc.butoxykarbonyl)amino]-2-fluórpyridín-4karboxylová kyselina (1,60 g, 25 %) ^XH NMR (DMSO): δ 9,83 (1H, brs), 8,84 (1H, s), 7,49 (1H, d, J = 2,9 Hz), 1,47 (9H, s)

5-Amino-2-fluórpyridín-4-karboxylová kyselina

Reakciou 5-[N-(terc.butoxykarbonyl)amino]-2-fluórpyridín-4-karboxylovej kyseliny (1,0 g, 3,9 mmol) s trifluóroctovou kyselinou sa hore opísaným spôsobom získa 5amino-2-fluórpyridín-4-karboxylová kyselina (0,46 g, 74 %). ¹H NMR (DMSO): δ 7,85 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,23 (1H, d, J =

2,5 Hz)

6-Fluór-3H-pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-on

Reakciou 5-amino-2-fluórpyridín-4-karboxylovej kyseliny s formamidom pri 140’C sa hore opísaným spôsobom získa 6-fluór-3H-pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-on (asi 20 %). ^XH NMR (DMSO): δ 12,48 (1H, m), 8,74 (1H, s), 8,16 (1H, s),

7,63 (1H, d, J = 3 Hz)

112

4-(3-Brómanilino)-6-fluórpyrido[3,4-d]pyrimidín

Reakciou 6-fluór-3H-pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-onu (0,60 g, 3,6 mmol) s oxychloridom fosforečným a následnou reakciou surovej 4,6-dihalogénovanej zlúčeniny s 3-brómanilínom sa získa 4-(3-brómanilino)-6-fluórpyrido[3,4-d]pyrimidín (0,73 g, 63 %).

^XH NMR (DMSO): δ 10,09 (1H, brs), 8,96 (1H, s), 8,75 (1H, s), 8,25 (2H, m), 7,90 (1H, brd, J = 6,5 Hz), 7,44 - 7,34 (2H, m)

Príklad 58

4-(3-Brómanilino)-6-chlórpyrido[3,4-d]pyrimidín

5-[N-(terc.butoxykarbony1)amino]-2-chlórpyridín

Zmes 5-amino-2-chlórpyridínu (12,86 g, 0,1 mol), diterc.butyldikarbonátu (24,0 g, 0,11 mol) a trietylamínu (12,1 g, 1,12 mol) v dichlórmetáne (150 ml) sa 12 hodín zahrieva k spätnému toku a ochladí. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší chloridom vápenatým a prefiltruje cez krátky stĺpec oxidu hlinitého. Po odstránení rozpúšťadla sa získa 5-[N-(terc.butoxykarbonyl)amino]-2-chlórpyridín (11,9 g, 52 %). ^XH NMR (CDC1₃): δ 8,31 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 8,6 , 2,6 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,15 (1H, m), 1,51 (9H, s)

5-[N-(terc.Butoxykarbonyl)amino]-2-chlórpyridín-4-karboxy lová kyselina

Roztok 5-[N-(terc.butoxykarbonyl)amino]-2-chlórpyridínu (22,87 g, 0,1 mol) a TMEDA (47 ml, 0,31 mol) v suchom dietylétere (600 ml) sa ochladí na -78C a prikvap113 ká sa k nemu roztok n-butyllítia (10M v hexánoch, 30 ml, 0,3 mol). Výsledný roztok sa nechá ohriať na -10’C, 2 hodiny udržiava pri tejto teplotou a potom opäť ochladí na -78’C. Reakčnou zmesou sa nechá prebublávať oxid uhličitý a vzniknutá zmes sa nechá ohriať na 20’C a rozloží vodou (300 ml), ktorá obsahuje malé množstvo hydroxidu amónneho. Vodná vrstva sa premyje etylacetátom a okyslí pomalým pridaním zriedenej kyseliny chlorovodíkovej, čím sa vyzráža

5-[N-(terc.butoxykarbony1)amino]-2-chlórpyridin-4-karboxylová kyselina (15,5 g, 57 %).

^ΧΗ NMR (DMSO): 5 10,00 (1H, s), 9,13 (1H, s), 7,74 (1H, s),

5-Amino-2-chlórpyridín-4-karboxylová kyselina

Miešaná suspenzia 5-[N-(terc.butoxykarbonyl)amino]2-chlórpyridín-4-karboxylovej kyseliny (1,91 g, 7 mmol) v dichlórmetáne (200 ml) sa pomaly mieša s trifluóroctovou kyselinou až do dosiahnutia homogenity (asi 12 ml). Vzniknutý roztok sa mieša cez noc a potom extrahuje zriedeným hydroxidom amónnym. Vodná vrstva sa potom okyslí zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Ako zrazenina sa získa 5-amino2-chlórpyridín-4-karboxylová kyselina (1,05 g, 87% výťažok). ¹H NMR (DMSO): δ 9,01 (2H, m), 8,03 (1H, s), 7,48 (1H, s)

6-Chlór-3H-pyrido[3,4-d]pyrimidín-4-on

Roztok 5-amino-2-chlórpyridín-4-karboxylovej kyseliny (8,1 g, 4,7 mmol) vo formamide (100 ml) sa mieša 12 hodín pri 140’C. Vzniknutá zmes sa ochladí a zriedi vodou, čím sa vyzráža 6-chlór-3H-pyrido[3,4-d]pyrimidín4-on (7,3 g, 86% výťažok).

‘H NMR (DMSO) :

δ 12,73 (1H, m), 8,90 (1H, d, J = 0,7 Hz),

8,23 (1H, s), 7,97 (1H, d, J = 0,7 Hz).

114

4,6-Dichlórpyrido[3,4-d]pyrimidín

Miešaná suspenzia 6-chlórpyrido[3,4-d]pyrimidín-4onu (1,82 g, 10 mmol) v oxychloride fosforečnom (10 ml) sa zahrieva k spätnému toku až do rozpustenia (asi 2 hodiny) a potom ďalších 30 minút. Prebytok reakčného činidla sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa zmieša s dichlórmetánom a ľadovo chladným vodným uhličitanom sodným. Oddelená organická vrstva sa vysuší síranom sodným a odparí. Získa sa surový nestály 4,6-dichlórpyrido[3,4-d]pyrimidín v kvantitatívnom výťažku, ktorý sa použije priamo v ďalšom stupni.

NMR (DMSO): δ 9,38 (1H, d, J = 0,5 Hz), 9,19 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 0,5 Hz)

4-(3-Brómanilino)-6-chlórpyrido[3,4-d]pyrimidín

Zmes surového dichlórpyrimidínu z predchádzajúceho odseku a 3-brómanilínu (3,8 g, 22 mmol) sa rozpustí v izopropylalkohole (100 ml). K zmesi sa pridá jedna kvapka koncentrované kyseliny chlorovodíkovej, aby sa iniciovala reakcia. Výsledná zmes sa 30 minút zahrieva k spätnému toku, ochladí a zriedi vodou, čím sa vyzráža 4-(3-brómanilino)-

6-chlórpyrido[3,4-d]pyrimidín (1,26 g, 38% výťažok). ¹H NMR (DMSO): δ 10,12 (1H, s), 9,03 (1H, s), 8,77 (1H, s),

8,63 (1H, s), 8,21 (1H, s), 7,89 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,43 -

7,32 (2H, m)

Príklad 59

4-(3-Brómanilino)-6-metoxypyrido[3,4-d]pyrimidín

Reakciou 4-(3-brómanilino)-6-fluórpyrido[3,4-d]pyrimidínu (pozri hore uvedený príklad) s metoxidom sodným v metanole v tlakovej nádobe pri 100‘C sa získa 4-(3-bróm115 anilino)-6-metoxypyrido[3,4-d] pyrimidín.

³H NMR (DMSO): δ 9,93 (1H, s), 8,94 (1H, s), 8,61 (1H, s),

8,26 (1H, brs), 7,94 (1H, brd, J = 7,6 Hz), 7,88 (1H, s), 7,43 - 7,32 (2H, m), 4,01 (3H, s).

Príklad 60

4-(3-Brómanilino)-6-metylaminopyrido[3,4-d]pyrimidín

Reakciou 4-(3-brómanilino)-6-fluórpyrido[3,4-d]pyrimidínu (0,20 g, 0,63 mmol) (pozri hore uvedený príklad) s metylamínom v etanole v tlakovej nádobe pri 100'C a následnou chromatografiou na oxide hlinitom pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 99 : 1, ako elučného činidla, sa získa 4-(3-brómanilino)-6-metylaminopyrido[3,4-d]pyrimidín (0,07 g, 34 %).

¹H NMR (DMSO): δ 9,69 (1H, s), 8,75 (1H, s), 8,41 (1H, s), 8,21 (1H, brs), 7,93 (1H, brd, J = 7,6 Hz), 7,41 - 7,28 (2H, m), 7,06 (1H, s), 6,82 (1H, q, J » 5,0 Hz), 4,95 (3H, d, J = 5,0 Hz)

Príklad 61

4-(3-Brómanilino)-6-dimetylaminopyrido[3,4-d]pyrimidín

Reakciou 4-(3-brómanilino)-6-fluórpyrido[3,4-d]pyrimidínu (pozri hore uvedený príklad) s dimetylamínom v etanole v tlakovej nádobe pri 100°C sa získa 4-(3-brómanilino)-6-dimetylaminopyrido[3,4-d]pyrimidín. ¹H NMR (DMSO): δ 9,71 (1H, s), 8,83 (1H, s), 8,43 (1H, s), 8,21 (1H, brs), 7,94 (1H, brd, J = 7,5 Hz), 7,42 - 7,29 (2H, m), 7,26 (1H, s), 3,17 (6H, s)

4-(Benzylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidín

116

Príklad 62

Zmes 4-metyltiopyrido[3,4-d]pyrimidínu (74 mg, 0,41 mmol) (pozri hore uvedený príklad) a benzylamínu (1 ml) sa 2 hodiny zahrieva na 100°C. Po ochladení sa reakčná zmes skoncentruje pri zníženom tlaku a prečistí priamo preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve silikagélu pri použití dichlórmetánu, ako elučného činidla, získa sa 4-(benzylamino )pyrido[ 3, 4-d] pyrimidín (21,2 mg, 20% výťažok). ^XH NMR (DMSO): S 9,21 (1H, t, J = 5,8 Hz), 9,19 (1H, s),

8,63 (1H, d, J = 5,8 Hz), 8,58 (1H, s), 8,20 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,41 - 7,30 (4H, m), 7,26 (1H, t, J = 7,1 Hz).

Príklad 63

4-(3-Brómanilino)pyrido[2,3-d]pyrimidín

3H-pyrido[2,3-d]pyrimidín-4-on

2-Aminonikotínová kyselina (15 g, 108,6 mmol) vo formamide (35 ml) sa 3,5 hodiny zahrieva na 165 až 170C.

Za chladenia sa vyzráža pevná látka, ktorá sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší vo vákuovej sušiarni. Získa sa 3Hpyrido[2,3-d]pyrimidín-4-on (7,87 g, 49,4 %).

^XH NMR (DMSO): δ 12,50 (1H, s), 8,97 (1H, dd, J = 1,9, 4,5 Hz), 8,53 (1H, dd, J = 2,1, 7,9 Hz), 8,34 (1H, s), 7,57 (1H, dd, J = 4,6, 8,0 Hz).

4-Tiopyrido[2,3-d]pyrimidín

Sulfid fosforečný (6 g, 13,5 mmol) sa pridá k roztoku 3H-pyrido[2,3-d]pyrimidín-4-onu (2 g, 13,5 mmol) v pyridíne (50 ml). Vzniknutá zmes sa 3 hodiny zahrieva k

117 spätnému toku. Za chladenia sa vylúči pevná látka a pyridín sa dekantuje. Oddelená pevná látka sa suspenduje vo vode (20 ml), vodná suspenzia sa prefiltruje a filtračný koláč sa vysuší vo vákuovej sušiarni. Získa sa 4-tiopyrido[2,3-d]pyrimidín (1,72 g, 78 %).

^XH NMR (DMSO): 8 9,06 (1H, dd, J = 1,9, 4,3 Hz), 8,90 (1H, dd, J = 1,9, 8,2 Hz), 8,36 (1H, s), 7,65 (1H, dd, J = 4,3,

8,2 Hz).

4-Metyltiopyrido[2,3-d]pyrimidín

Zmes 4-tiopyrido[2,3-d]pyrimidínu (100 mg, 0,76 mmol), trietylamínu (154 mg, 1,52 mmol), dimetylsulfoxidu (2 ml) a jódmetánu (161 mg, 1,14 mmol) sa mieša 12 hodín pri 25’C. Vzniknutá zmes sa naleje do vody a vodná zmes extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú vodou, nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým a pri zníženom tlaku sa odstráni rozpúšťadlo. Získa sa 4-metyltiopyrido[2,3-d]pyrimidín (134 mg, v kvantitatívnom výťažku).

^XH NMR (DMSO): 8 9,25 (1H, dd, J = 1,8, 4,2 Hz), 9,17 (1H, S), 8,59 (1H, dd, J = 1,9, 8,2 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 4,3,

8,2 Hz), 2,73 (3H, s)

4-(3-Brómani1ino)pyrido[2,3-d]pyrimidín

Zmes 4-metyltiopyrido[2,3-d]pyrimidínu (157 mg, 0,89 mmol) a 3-brómanilínu (1 ml) sa 2 hodiny zahrieva na 100’C. Za chladenia sa vylúči zrazenina, ktorá sa oddelí filtráciou, premyje etanolom a vysuší na vzduchu. Získa sa 4-(3-brómanilino)pyrido[2,3-d]pyrimidín (55,5 mg, 20 %). ^XH NMR (DMSO): 8 10,13 (1H, s), 9,11 (1H, dd, J = 1,7, 4,3 Hz), 9,01 (1H, dd, J = 1,7, 8,2 Hz), 8,81 (1H, s), 8,22 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 4,3, 8,0 HZ), 7,40 (2H, m)

118

Príklad 64

4-(3-Brómanilino)-7-fluórpyrido[2,3-d]pyrimidín

2,6-Difluórnikotínová kyselina

2,6-Difluórpyridín (7,89 ml, 0,087 mmol) sa pod atmosférou dusíka pri 78’C prikvapká k miešanému roztoku lítiumdiizopropylamidu (59,0 ml 1,5N roztoku v cyklohexáne, 0,089 mmol) v tetrahydrofuráne (250 ml). Po 2 hodinách pri 78’C sa roztokom vedie prúd suchého oxidu uhličitého a potom sa zmes zriedi vodou a vodná zmes premyje etylacetátom. Vodná vrstva sa neutralizuje 3N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje etylacetátom. Extrakt sa podrobí spracovaní, čím sa získa 2,6-difluórnikotínová kyselina (13,4 g, 97 %). ^TH NMR (DMSO): δ 8,59 (1H, dd, J = 9,2, 8,2 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,2, 2,1 Hz), 4,03 (1H, brs)

2,6-Difluórnikotínamid

Roztok 2,6-difluórnikotínová kyseliny (7,4 g, 0,046 mmol) a tionylchlorid (20 ml) v 1,2-dichlóretáne (60 ml), ktorý obsahuje 1 kvapku dimetylformamidu, sa 4 hodiny zahrieva k spätnému toku a potom pri zníženom tlaku skoncentruje do sucha. Zvyšok sa rozpustí v dietylétere (100 ml), roztok sa ochladí na 0^eC a po kvapkách zmieša s koncentrovaným amoniakom (10,0 ml, 0,17 mmol). Po 10 minútach sa roztok premyje vodným hydrogenuhličitanom sodným a spracuje. Získa sa 2,6-difluórnikotínamid (5,61 g, 76 %).

^XH NMR (DMSO): δ 8,70 (1H, dd, J = 9,6, 8,3 Hz), 7,00 (1H, ddd, J = 8,3, 2,9, 1,1 Hz), 6,71, 6,55 (1H, 1H, 2 brs)

119

2-Amino-6-fluórnikotínamid

Roztok 2,6-difluórnikotínamidu (4,68 g, 0,029 mmol) v suchom formamide (30 ml) sa nasýti amoniakom, nechá stáť 24 hodín pri teplote miestnosti, potom sa k nemu pridá voda (50 ml). Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a dôkladne premyje vodou. Získa sa 6-amino-2-fluórnikotínamid (1,41 g, 31 %) s teplotou topenia 236 až 237’C.

¹H NMR (DMSO): δ 7,89 (1H, dd, J = 10,4, 8,4 Hz), 7,31, 7,16 (1H, 1H, 2 brs), 6,93 (2H, brs), 6,36 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz).

Filtrát a premývacie lúhy sa spoja a podrobia vyčerpávajúcej extrakcii etylacetátom. Extrakt sa chromátografuje na silikagéli. Pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 1 sa eluuje predná frakcia, zatiaľ čo pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 2:1a potom etylacetátu, ako elučného činidla, sa získa 2-amino-

6- fluórnikotínamid (1,57 g, 35 %) s teplotou topenia 199 až 200’C (etylacetát/petroléter) [Rogers R. B. et al. v US patente č. 4 383 851 uvádzajú teplotu topenia 198 až 200’C). ¹H NMR (DMSO): δ 8,13 (1H, dd, J = 10,4, 8,4 Hz), 7,90, 7,30 (1H, 1H, 2 brs), 7,65 (2H, brs), 6,23 (1H, dd, J = 8,4 , 2,6 Hz)

7- Fluórpyrido[2,3-d]pyrimid-4(3H)-on

Suspenzia 2-amino-6-fluórnikotínamidu (0,74 g, 4,77 mmol) v trietylortoformiáte (25 ml) sa 8 hodín zahrieva k spätnému toku. Po ochladení na teplotu miestnosti sa odfiltruje vylúčená zrazenina, ktorá sa dôkladne premyje petroléterom. Získa sa 7-fluórpyrido[2,3-d]pyrimid-4(3H)-on (0,76 g, 96 %).

¹H NMR (DMSO): δ 12,75 (1H, brs), 8,66 (1H, dd, J = 10,4,

8,4 Hz), 8,38 (1H, s), 7,33 (1H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz)

120

4-(3-Brómanilino)-7-fluórpyrido[2,3-d]pyrimidín

Suspenzia 7-fluórpyrido[2,3-d]pyrimid-4(3H)onu (0,20 g, 1,21 mmol) v oxychloride fosforečnom (10 ml) sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku. Potom sa zo zmesi pri zníženom tlaku odstránia prchavé látky a zvyšok sa rozdelí medzi vodný hydrogenuhličitan sodný a etylacetát. Spracovaním organického extraktu sa získa surový 4-chlór-7-fluórpyrido[2,3-d]pyrimidín, ktorý sa použije priamo pre nasledujúcu reakciu. Roztok tohto produktu (0,20 g, 1,09 mmol) a 3-brómanilínu (0,23 ml, 2,18 mmol) v propán-2-ole (1,0 ml) a tetrahydrofuráne (10 ml), ktorý obsahuje stopové množstvo koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa 1 hodinu mieša pri 20°C a potom skoncentruje do sucha. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, etylacetátový roztok sa premyje vodným hydrogenuhličitanom sodným a spracuje. Olejovitý zvyšok sa chromatograf uje na silikagéli. Elúciou pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 5 sa získa 3-brómanilín, zatial čo pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 1 sa získa 4-(3-brómanilino)-7-fluórpyrido[2,3-d]pyrimidín (0,18 g, 47 %) s teplotou topenia 211 až 213”C (metanol).

¹H NMR (DMSO): δ 10,18 (1H, brs), 9,17 (1H, t, J = 8,6 Hz),

8,80 (1H, s), 8,17 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,85 (1H, dt, J_d =

7,6 Hz, J_t = 1,8 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 8,6, 2,7 Hz), 7,41 7,34 (2H, m)

Príklad 65

7-Amino-4-(3-brómanilino)pyrido[2,3-d]pyrimidín

Roztok 4-(3-brómanilino)-7-fluórpyrido[2,3-d]pyrimidínu (0,20 g, 0,63 mmol) v etanole (20 ml) sa nasýti amoniakom a v tlakovej nádobe 30 hodín zahrieva na 100C. Roz-

121 púšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, čím sa získa 7-amino4-(3-brómanilino)pyrido[2,3-d]pyrimidín (0,18 g, 90 %).

¹H NMR (DMSO): 8 9,97 (1H, brs), 8,59 (1H, s), 8,51 (1H, d, J - 9,3 Hz), 8,11 (1H, sl brs), 7,77 (1H, brd, J = 6,3 Hz), 7,44 (2H, brs), 7,37 - 7,30 (2H, m), 6,81 (1H, d, J = 9,3 Hz).

Príklad 66

4-(3-Brómanilino-7-metylaminopyrido[2,3-d]pyrimidín a Roztok 4-(3-brómanilino)-7-fluórpyrido[2,3-d]pyrimidínu (pozri hore uvedený príklad) (0,20 g, 0,63 mmol), hydrochloridu metylamínu (0,13 g, 1,88 mmol) a trietylamínu (0,30 ml, 2,19 mmol) v etanole (15 ml) sa v tlakovej nádobe 18 hodín zahrieva na 100’C. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Spracovaním organickej vrstvy sa získa 4-(3-brómanilino)-

7-(metylamino)pyrido[2,3-d]pyrimidín (0,16 g, 77 %).

¹H NMR (DMSO): δ 9,53 (1H, s), 8,54 (1H, s), 8,41 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,17 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,83 (1H, dd, J = 8,0,

1,9 Hz), 7,66 (1H, brs), 7,32 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8,0, 1,8 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,1 Hz), 2,92 (3H, d, J = 4,8 Hz)

Príklad 67

4-(3-Brómanilino)-7-dimetylaminopyrido[2,3-d]pyrimidín

Zmes 4-(3-brómanilino)-7-fluórpyrido[2,3-d]pyrimidínu (pozri hore uvedený príklad) (0,12 g, 0,38 mmol) v hydrochloride dimetylamínu (92 mg, 1,13 mmol) a trietylamínu (0,18 ml, 1,32 mmol) v etanole (15 ml) sa 18 hodín v tlakovej nádobe zahrieva na 100*C, potom sa z nej odparí rozpúšťadlo. Spracovaním zvyšku sa získa 4-(3-brómanilino)122

7- dimetylaminopyrido[2,3-d]pyrimidín (0,11 g, 84 %).

¹H NMR (DMSO): δ 9,58 (1H, brs), 8,56 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,54 (1H, s), 8,18 (1H, t, J = 1,9 Hz), 7,84 (dt, J_d = 8,0, Hz, J_t = 1,9 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,1, 8,0 Hz), 7,25 (1H, dt, J_d = 9,3 HZ, J_t = 1,9 Hz), 7,10 (1H, d, J = 9,3 Hz), 3,18 (6H, s)

Príklad 68

4-(3-Brómanilino)-7-metoxypyrido[2,3-d]pyrimidín

Roztok 4-(3-brómanilino)-7-fluórpyrido[2,3-d]pyrimidínu (0,26 g, 0,81 mmol) a metoxidu sodného (vyrobeného zo 75 mg sodíka, 3,26 mmol) v suchom metanole (15 ml) sa 18 hodín v tlakovej nádobe zahrieva na 90°C. Výsledná zmes sa naleje do vody a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Získa sa 4-(3-brómanilino)-7-metoxypyrido[2,3-d]pyrimidín (0,23 g, 86 %).

^ľH NMR (DMSO): 8 9,88 (1H, brs), 8,82 (1H, d, J = 8,9 Hz),

8,71 (1H, s), 8,18 (1H, dd, J = 8,0, 1,9 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,1, 8,0 Hz), 7,29 (1H, ddd, J = 8,1, 1,9, 1,9 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,9 Hz), 4,01 (3H, s)

Príklad 69

4-Benzylamino-7-metylaminopyrimido[4,5-d]pyrimidín

S-Etylizotiouroniumjodid

Roztok tiomočoviny (3,80 g, 50 mmol) a jódetánu (4 ml, 50 mmol) v metanole (100 ml) sa 24 hodín zahrieva k spätnému toku. Rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku. Svetle žltý olejovitý zvyšok, ktorý sa vysuší pri zníženom tlaku, spontánne stuhne. Získa sa požadovaná zlúčenina (13,98 g) v kvantitatívnom výťažku.

123

4-Amino-5-kyano-2-etyltiopyrimidín

Suspenzia metoxidu sodného (2,7 g, 50 mmol) v etanole (200 ml) sa pri 25’C pridá k zmesi hydrojodidu S-etylizotiomočoviny (11,58 g, 50 mmol), etoxymetylidénmalononitrilu (6,1 g, 50 mmol) a etanolu (250 ml). Reakčná zmes sa 2 hodiny pod atmosférou dusíka zahrieva k spätnému toku a výsledný roztok sa koncentruje v zahrievanej miske, kým nie je pozorované zrážanie. Po ochladení sa vákuovou filtráciou zhromaždí pevná látka, ktorá sa pri 25’C mieša s vodou. Vodná zmes sa prefiltruje a filtračný koláč sa vysuší vo vákuovej sušiarni. Získa sa 4-amino-5-kyano-2-etyltiopyrimidín (4,02 g, 45 % vo forme hnedej pevnej látky.

NMR (DMSO): δ 8,45 (1H, s), 7,90 (2H, brs), 3,00 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,3 Hz)

4-Amino-2-etyltiopyrimidín-5-karboxamid

4-Amino-5-kyano-2-etyltiopyrimidín (4,0 g, 22,3 mmol) sa po malých častiach pridá ku koncentrovanej kyseline sírovej (4,3 ml). Vzniknutá zmes sa potom 1,5 hodiny pod atmosférou dusíka mieša pri 40“C a rozloží ľadovou vodou. Hodnota pH vodnej zmesi sa hydroxidom amónnym nastaví na asi

9. Vákuovou filtráciou sa zhromaždí pevná látka, ktorá sa vysuší cez noc vo vákuovej sušiarni. Získa sa 4-amino-2etyltiopyrimidín-5-karboxamid (2,58 g, 58 %) vo forme svetle hnedej pevnej látky.

¹H NMR (DMSO): δ 8,52 (1H, s), 7,98 (2H, brs), 7,42 (2H, brs), 3,04 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,3 Hz)

4-Oxo-7-etyltio-3H-pyrimido[4,5-d]pyrimidín

Zmes 4-amino-2-etyltiopyrimidín-5-karboxamidu (4,66 g, 23,5 mmol) a trietylortoformiátu (150 ml) sa 24 hodín pod atmosférou dusíka zahrieva k spätnému toku a potom

124 ochladí na 25°C. Vákuovou filtráciou sa izoluje hnedá pevná látka, ktorá sa vysuší vo vákuovej sušiarni. Získa sa 4-oxo7-etyltio-3H-pyrimido[4,5-d]pyrimidín (3,54 g, 72 %).

¹H NMR (DMSO): S 12,80 (1H, s), 9,20 (1H, s), 8,45 (1H, s),

3,81 (2H, q, J = 7,4 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,4 Hz)

4-Tiono-7-etyltio-3H-pyrimido[4,5-d]pyrimidín

Zmes 4-oxo-7-etyltio-3H-pyrimido[4,5-d]pyrimidínu (1,33 g, 6,7 mmol), sulfidu fosforečného (1,48 g, 6,6 mmol) a pyridínu (15 ml) sa 3 hodiny pod atmosférou dusíka zahrieva k spätnému toku. Potom sa pri zníženom tlaku oddestiluje pyridín a zvyšok sa rozpustí v 0,5M roztoku hydroxidu sodného (75 ml). Výsledný roztok sa varí s aktívnym uhlím, prefiltruje a filtrát sa neutralizuje prídavkom kyseliny octovej za vzniku zlatohnedej pevnej látky. Vylúčená pevná látka sa oddelí filtráciou cez Buchnerov lievik a vysuší vo vákuovej sušiarni, získa sa 4-tiono-7-etyltio-3H-pyrimido[4,5-d]pyrimidín (1,42 g, 95 %).

¹H NMR (DMSO): δ 9,47 (1H, s), 8,46 (1H, s), 3,20 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,3 Hz)

7-Etyltio-4-metyltiopyrimido[4,5-d]pyrimidín

Požadovaná zlúčenina sa vyrobí rovnakým spôsobom, ktorý je opísaný v príklade 21 pre výrobu 7-amino-4-metyltiopyrido[4,3-d]pyrimidínu.

^XH NMR (DMSO): δ 9,52 (1H, s), 9,15 (1H, s), 3,23 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,72 (3H, s), 1,38 (3H, t, J = 7,3 Hz)

4-Benzylamino-7-etyltiopyrimido[4,5-d]pyrimidín

Požadovaná zlúčenina sa vyrobí rovnakým spôsobom, ktorý je opísaný v príklade 21 pre výrobu 7-amino-4-anilinopyrido[4,3-d]pyrimidínu.

125

4-Benzylamino-7-metylaminopyrimido[4,5-d]pyrimidín

4-Benzylamino-7-etyltiopyrimido[4,5-d]pyrimidín v etanole obsahujúcom prebytok metylamínu sa v tlakovej nádobe (bombe) z nehrdzavejúcej oceli 5 hodín zahrieva na 150’C. Vylúčená pevná látka sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 4benzylamino-7-metylaminopyrimido[4,5-d]pyrimidín.

Príklad 70

4-Benzylamino-7-hydrazinopyrimido[4,5-d]pyrimidín

4-Benzylamino-7-etyltiopyrimido[4,5-d]pyrimidín v etanole obsahujúcom prebytok hydrazínu sa v tlakovej nádobe (bombe) z nehrdzavejúcej oceli 5 hodín zahrieva na 150’C. Vylúčená pevná látka sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 4-benzylamino-7-hydrazinopyrimido[4,5-d]pyrimidín.

Príklad 71

Hydrochlorid 4-(3-brómanilino)tieno[3,2-d]pyrimidínu

3H-Tieno[3,2-d]pyrimid-4-οη

Zmes metyl-3-aminotiofén-2-karboxylátu (1 g, 6,3 mmol) a formamidu (2 g) sa 10 minút zahrieva na 240’C. Behom chladenia sa vylúči zrazenina, ktorá sa rozpustí v etanole.

Etanolický roztok sa prefiltruje a filtrát sa skoncentruje

126 pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití 10% metanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Získa sa 3H-tieno[3,2-d]pyrimid-4-on (249 mg, 26 %) vo forme pevnej látky.

^XH NMR (DMSO): δ 12,61 (1H, brs), 8,20 (1H, s), 8,17 (1H, d, J = 5 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5 Hz)

4-Chlórtieno[3,2-d]pyrimidín

K roztoku dimetylformamidu (170,3 μΐ, 2,2 mmol) a dichlóretánu (1,2 ml) sa pri O’C pod atmosférou dusíka pomaly pridá oxalylchlorid (279,2 mg, 3,2 mmol). Výsledná zmes sa 10 minút mieša, potom sa k nej pridá 3H-tieno[3,2-d]pyrimid-4-οη (152,2 mg, 1,0 mmol). Vzniknutá zmes sa 5 hodín zahrieva k spätnému toku, naleje do vody a vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa 4-chlórtieno[3,2-d]pyrimidín (140 mg, 82 %) vo forme žltej pevnej látky.

¹H NMR (DMSO): δ 9,05 (1H, s), 8,62 (1H, d, J = 5 Hz), 7,79 (1H, d, J = 5 Hz)

Hydrochlorid 4-(3-brómanilino)tieno[3,2-d]pyrimidínu

Zmes 4-chlórtieno[3,2-d]pyrimidínu (135 mg, 0,79 mmol) a 3-brómanilínu (95 μΐ, 0,89 mmol) v 2-metoxyetanole (2 ml) sa 30 minút zahrieva na 79’C. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a premyje dichlórmetánom. Získa sa hydrochlorid 4-(3-brómanilino)tieno[3,2-d]pyrimidínu (195,5 mg, 72 %) vo forme svetle žltej pevnej látky.

¹H NMR (DMSO): δ 11,33 (1H, s), 8,94 (1H, s), 8,23 (1H, s),

8,53 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,07 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,6 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,48 (2H, m)

127

Príklad 72

4-Benzylaminotieno[3,2-d]pyrimidín

Postupom opísaným v predchádzajúcom príklade sa z 4-chlórtieno[3,2-d]pyrimidínu (100 mg, 0,586 mmol) a benzyl amínu (710 μΐ, 0,645 mmol) v 2-metoxyetanole (2 ml) získa 4-benzylaminotieno[3,2-d]pyrimidín (37 mg, 26 %).

^XH NMR (DMSO): 8 8,42 (1H, s), 8,12 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,39 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,40 - 7,30 (4H, m), 7,24 (1HJ, t, J = 6,8 Hz).

Príklad 73

4-(3-Brómanilino)tieno[2,3-d]pyrimidín

Metyl-2-aminotiofén-3-karboxylát

Zmes metylkyanoacetátu (3,25 g, 32,3 mmol), 1,4ditián-2,5-diolu (5 g, 32,8 mmol), trietylamínu (1 ml, 7,71 mmol) v etanole (50 ml) sa 1 hodinu mieša pri 40C. Vzniknutý roztok sa ochladí a prefiltruje cez vrstvu silikagélu pri použití dichlórmetánu, ako elučného činidla. Filtrát sa skoncentruje do sucha, čím sa získa surový metyl-2-aminotiofén-3-karboxylát, ktorý sa použije pri nasledujúcej reakcii .

^XH NMR (DMSO): δ 7,26 (1H, s), 6,82 (1H, d, J = 5,8 Hz), 6,28 (1H, d, J = 5,8 Hz), 3,69 (3H, s)

3H-Tieno[2,3-d]pyrimid-4-on

Roztok metyl-2-aminotiofén-3-karboxylátu (602,1 mg,

3,83 mmol) vo formamide (5 ml) sa 12 hodín zahrieva na 200°C.

Vzniknutý decht sa rozpustí v dichlórmetáne (10 ml), dichlórmetánový roztok sa nanesie na vrstvu silikagélu a eluuje 10%

128 metanolom v dichlórmetáne. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku a pevný zvyšok sa premyje etanolom. Získa sa 3Htieno[2,3-d]pyrimid-4-on (231,4 mg, 40 %) vo forme oranžovej pevnej látky.

¹H NMR (DMSO): 8 12,50 (1H, brs), 8,13 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,41 (1H, d, J = 6,0 Hz)

4-Chlórtieno[2,3-d]pyrimidín

K roztoku dimetylformamidu (90 μΐ) a dichlórmetánu (2 ml) sa pri 0’C pod atmosférou dusíka pomaly pridá oxalylchlorid (148 mg, 1,2 mmol). Vzniknutá zmes sa 10 minút mieša a k výslednému roztoku sa pridá 3H-tieno[2,3-d]-pyrimid-4-on (81 mg, 0,52 mmol) vo forme pevnej látky a vzniknutá zmes sa teplometom zahrieva tak dlho, kým sa pevná látka nerozpustí. Reakčná zmes sa 12 hodín mieša pri 25’C pod atmosférou dusíka, naleje sa do vody a vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Oddelia sa fázy a organická vrstva sa vysuší síranom sodným a zbaví rozpúšťadla pri zníženom tlaku. Získa sa 4-chlór-tieno[2,3-d]pyrimidín (87,6 mg, 97 %) vo forme pevnej látky.

¹H NMR (DMSO): 8 8,96 (1H, s), 8,17 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,62 (1H, d, J = 6,0 Hz)

Hydrochlorid 4-(3-brómanilino)tieno[2,3-d]pyrimidínu

Zmes 4-chlórtieno[2,3-d]pyrimidínu (135 mg, 0,79 mmol) a 3-brómanilínu (95 μΐ, 0,89 mmol) v 2-metoxyetanole (2 ml) sa 30 minút za miešania zahrieva na 79’C. Vylúčená pevná látka sa odfiltruje a premyje dichlórmetánom. Získa sa hydrochlorid 4-(3-brómanilino)tieno[2,3-d]pyrimidínu (197 mg, 73 %).

^XH NMR (DMSO): 8 9,99 (1H, s), 8,60 (1H, s), 8,23 (1H, s), 7,98 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,79

129 (1Η, d, J = 6,0 Hz), 7,37 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,30 (1H, d, J = 8,0 Hz)

Príklad 74

4-Benzylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidín

4-Benzylaminopyrrolo[2,3-d]pyrimidín sa vyrobí hore opísaným spôsobom [G. H. Hitchings, K. W. Ledig a R. A. West, US patent č. 3 037 980, 1962; Chemical Abstracts 1962, 57, 15130c].

Príklad 75

N®-(3-Brómfenyl)adenín

Zmes 6-chlórpurínu (1,0 g, 6,47 mmol), 3-brómanilínu (0,78 ml, 7,12 mmol) a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (4 kvapky) v izopropylalkohole (10 ml) sa mieša 5 hodín pri 80’C a potom za chladenia vyzráža produkt. Pevná látka sa odfiltruje, premyje izopropylalkoholom a vysuší na vzduchu. Získa sa N⁶-(3-brómfenyl)adenín (1,93 g, 91 %) vo forme svetle žltej pevnej látky.

NMR (DMSO): S 11,38 (1H, s), 8,78 (1H, s), 8,75 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,38 - 7,34 (2H, m)

130

Príklad 76

N⁶-Benzyladenín

N⁶-Benzyladenín je obchodne dostupný od firmy Aldrich Chemical Company, 1001, West Saint Paul Avenue, Milwaukee, Wisconsin 53233, USA.

Príklad 77

7-Amino-4-(3-metylanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidín

Zmes 7-amino-4-metyltiopyrido[4,3-d]pyrimidínu (217 mg, 1,13 mmol) a m-toluidínu (1,50 g, 14,0 mmol) sa 30 minút mieša pri 155“C. Výsledný produkt sa chromatografuje na silikagéli pri použití 5% metanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Získa sa 7-amino-4-(3-metylanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidín (190 mg, 67 %) vo forme svetle žltej pevnej látky.

¹H NMR (DMSO): δ 9,81 (1H, brs), 9,34 (1H, s), 8,38 (1H, s), 7,60 (2H, s), 7,26 (1H, dd, J = 8,5 ,7,6 Hz), 6,95 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,63 (2H, brs), 6,44 (1H, s), 2,33 (3H, s)

Príklad 78

7-Amino-4-(4-metoxyanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidín

Zmes 7-amino-4-metyltiopyrido[4,3-d]pyrimidínu (129 mg, 0,62 mmol) a 4-metoxyanilínu (0,15 g, 1,2 mmol) v etanole (5 ml) sa zahrieva 16 hodín na 40’C, 3 hodiny k spätnému toku a potom cez noc ochladí na 0’C. Vylúčená pevná látka sa zhromaždí vákuovou filtráciou a prekryštalizuje z izopropylalkoholu. Získa sa 7-amino-4-(4-metoxyanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidín (42 mg, 25 %) vo forme žltej pevnej látky.

131 ¹H NMR (DMSO): δ 10,00 (1H, brs), 9,31 (1H, s), 8,35 (1H, s), 7,62 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,96 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,70 (2H, slbrs), 6,41 (1H, s), 3,77 (3H, s)

Príklad 79

4-(3-Brómanilino)-6-(piperidín-l-yl)pyrido[3,4-d]pyrimidín

Reakciou 4-(3-brómanilino)-6-fluórpyrido[3,4-d]pyrimidínu (pozri hore uvedený príklad) s piperidínom v etanole v tlakovej nádobe pri 100°C sa získa 4-(3-brómanilino)-6-dimetylaminopyrido[3,4-d]pyrimidín.

Predmetom vynálezu sú ďalej tiež farmaceutické prostriedky. Tieto prostriedky môžu mať najrôznejšiu podobu vhodnú pre orálne a parenterálne podávanie. Dávkovacie formy, na ktoré sa také farmaceutické prostriedky spracovávajú, obsahujú ako účinnú zložku hore opísaný inhibítor.

Pri výrobe farmaceutických prostriedkov zo zlúčenín podlá vynálezu sa používajú inertné farmaceutický vhodné nosiče, ktoré môžu byť pevné alebo kvapalné. Ako pevné farmaceutické prostriedky je možné uviesť prášky, tablety, dispergovatelné granuly, kapsuly, oblátky a čapíky. Ako pevné nosiče sa môže používať jedna alebo viaceré látky, ktoré môžu tiež pôsobiť ako riedidlá, dochuťovadlá, solubilizátory, mazadlá, suspenzné činidlá, spojivá alebo činidlá spôsobujúce rozpad tablety. Do rozsahu pojmu nosič sa tiež zahŕňajú zapuzdrujúce látky. V práškoch sa ako nosič používa jemne rozdelená pevná látka, ktorá je zmiešaná s jemne rozdelenou účinnou zložkou. V tabletách je účinná zložka zmiešaná s vhodným množstvom nosiča, ktorý má potrebné spojivové vlastnosti a zlisovaná na požadovanú velkosť a tvar. Prášky a tablety prednostne obsahujú 5 až 10 až asi 70 % hmotnostných účinnej prísady. Ako vhodné pevné nosiče je možné uviesť

132 uhličitan horečnatý, stearan horečnatý, mastenec, cukor, laktózu, pektín, dextrín, škrob, želatínu, tragant, metylcelulózu, sodnú sol karboxymetylcelulózy, nízkotopiaci vosk, kakaové maslo apod. Prostriedky môžu mať tiež podobu zapuzdrenej účinnej zlúčeniny a v tomto prípade sa do pojmu nosič zahŕňa tiež kapsula, v ktorej je účinná zložka (prípadne v zmesi s nosičmi) zapuzdrená. Oblátky predstavujú podobný prípad. Tablety, prášky, oblátky a kapsuly môžu byť používané ako pevné dávkovacie formy pre orálne podávanie.

Prostriedky v kvapalnej forme zahŕňajú roztoky, suspenzie a emulzie, napríklad roztoky vo vode alebo v zmesi vody a propylénglykolu. Také prostriedky sa hodia na parenterálne podávanie vo forme injekcií. Pre tento druh podávania sa tiež môžu používať roztoky vo vodnom polyetylénglykole. Vodné roztoky, ktoré sa hodia na orálne podávanie, je možné vyrábať rozpustením účinnej zložky vo vode, pričom sa podlá potreby môžu pridať vhodné farbiace látky, príchuti, stabilizátory a zahusťovadlá. Vodné suspenzie, ktoré sa hodia na orálne podávanie, je možné vyrábať dispergáciou jemne rozdelenej účinnej zložky vo vode v prítomnosti viskóznej látky, ako sú prírodné alebo syntetické živice, metylcelulóza, sodná sol karboxymetylcelulózy a iné dobre známe suspenzné činidlá.

Farmaceutické prostriedky sa prednostne vyrábajú ako jednotkové dávkovacie formy. V takej forme je prostriedok rozdelený do jednotkových dávok obsahujúcich vhodné množstvo inhibítoru a iné protirakovinové látky, jednotlivo, alebo vo forme kombinácie, tzn. zmesi. Prostriedok obsahujúci jednotkové dávkovacie formy môže mať podobu obalu obsahujúceho oddelené množstvá prostriedku, napríklad tabliet, kapsúl alebo práškov vo fľaštičkách alebo injekciách. Pod pojmom jednotková dávkovacia forma sa rozumie samotná kapsula, oblátka alebo tableta alebo tiež väčší počet kapsúl, oblátok alebo

133 tabliet umiestnených v obale. Okrem toho môže mať jednotková dávkovacia forma rozdelenú podobu, pričom inhibítor je v jednej časti a iná protirakovinová látka v druhej časti dávkovacej formy. Takou rozdelenou dávkovacou formou je napríklad rozdelená kapsula, rozdelený obal alebo ampula, alebo fľaštička, skladajúca sa z dvoch častí apod.

Množstvo inhibítoru v jednotkovej dávkovacej forme prostriedku podľa vynálezu sa môže meniť a môže byť nastavené od asi 0,01 do asi 100,0 mg/kg, prednostne na asi 0,03 až do menej ako 1,0 mg/kg.

Farmaceutické prostriedky sú prednostne upravené tak, aby ich bolo možné podávať parenterálne alebo orálne. Roztoky účinných zlúčenín vo forme voľných báz, voľných kyselín alebo farmaceutický vhodných solí, je možné pripravovať vo vode, účelne obsahujúcej prísadu povrchovo aktívnej látky, ako je hydroxypropylcelulóza. Disperzie je možné tiež pripravovať v glycerole, kvapalných polyetylénglykoloch a ich zmesiach, alebo tiež v olejoch. Za obvyklých podmienok skladovania a použitia budú také prostriedky obsahovať konzervačné činidlo na zabránenie rastu mikroorganizmov.

Farmaceutické formy vhodné pre injekčné podávanie obsahujú sterilné vodné roztoky alebo disperzie alebo tiež sterilné prášky na neskoršiu prípravu sterilných injekčných roztokov alebo disperzií. Vo všetkých prípadoch musí byť výsledná forma sterilná a dostatočne tekutá, aby ju bolo možné podávať injekčnou striekačkou. Musí byť stála za podmienok výroby a skladovania a musí byť chránená proti kontaminačnému pôsobeniu mikroorganizmov, ako sú baktérie a huby. Nosičom môže byť rozpúšťadlo alebo dispergačné médium obsahujúce napríklad vodu, etanol, polyol (napríklad glycerol, propylénglykol, kvapalné polyetylénglykoly apod.), ich vhodná zmes alebo rastlinný olej. Vhodná tekutosť sa naprí134 klad môže dosahovať pri použití poťahovacích látok, ako je lecitín, udržovaním požadovanej veľkosti častíc (v prípade disperzií) alebo používaním namáčadiel. Pôsobeniu mikroorganizmov sa môže zabrániť prísadou rôznych antibakteriálnych a antifungálnych činidiel, ako sú napríklad parageny, chlórbutanol, fenol, kyselina sorbová, timerosal apod. V mnohých prípadoch sa tiež budú prednostne pridávať izotonizačné činidlá, napríklad cukry alebo chlorid sodný. Predĺžená absorpcia injekčných prostriedkov sa môže dosiahnuť prídavkom činidiel oneskorujúcich absorpciu, ako je napríklad želatína.

Sterilné injekčné roztoky sa pripravujú tak, že sa účinné zlúčeniny pridajú k požadovanému množstvu vhodného rozpúšťadla prípadne obsahujúceho rôzne iné prísady vymenované hore a potom sa vykoná sterilizačná filtrácia. Disperzie sa obyčajne pripravujú tak, že sa rôzne sterilizované účinné prísady vnesú do sterilného vehikula obsahujúceho základné dispergačné médium a požadované ďalšie prísady zvolené zo súboru uvedeného hore, v prípade sterilných práškov vhodných na prípravu sterilných injekčných roztokov sa prednostne používa lyofilizácia, pomoci ktorej je možné získať prášok obsahujúci účinné prísady v zmesi s prípadnými ďalšími prísadami z pôvodného roztoku sterilizovaného filtráciou.

Pod označením farmaceutický vhodný nosič sa rozumejú akékoľvek farmaceutický vhodné rozpúšťadlá, dispergačné médiá, poťahovacie povlak tvoriace látky, antibakteriálne a antifungálne činidlá, izotonizačné prísady, činidlá oneskorujúce absorpciu apod., nech už jednotlivo alebo v zmesiach. Používanie takých médií a činidiel v súvislosti s farmaceutický účinnými látkami je dobre známe v tomto odbore. Do rozsahu tohto vynálezu spadá použitie akéhokoľvek konvenčného média alebo činidla, pokiaľ nie je inkompati135 bilné s účinnou prísadou alebo jej použitím v terapeutickom prostriedku. Farmaceutické prostriedky môžu tiež obsahovať prídavné účinné prísady.

Osobitne vhodné je spracovávať parenterálne prostriedky na jednotkové dávkovacie formy, pretože sa tým uľahčí podávanie a zlepší sa rovnomernosť dávkovania. Pod označením jednotková dávkovacia forma sa rozumie fyzicky oddelená jednotka vhodná ako dávkovacia jednotka pre cicavcov, ktorí majú byť liečení. Každá taká jednotka obsahuje vopred určené množstvo účinných látok vypočítané tak, aby sa s ním dosiahol požadovaný terapeutický účinok v spojení s požadovaným farmaceutickým nosičom. Charakteristika nových jednotkových dávkovacích foriem podľa vynálezu je diktovaná a je priamo závislá od a) jedinečných vlastností účinných prísad a najmä od terapeutického účinku, ktorý má byť dosiahnutý a b) od omedzení, ktorá sú vlastné spôsobom miešania takých účinných látok.

Hlavné účinné prísady sa miešajú s vhodnými farmaceutickými nosičmi za vzniku hore opísaných jednotkových dávkovacích foriem. Pritom sa účinné prísady používajú v účinných množstvách na dosiahnutie optimálneho terapeutického účinku. Parenterálna jednotková dávkovacia forma môže napríklad obsahovať hlavnú účinnú prísadu, tzn. inhibítor, v množstve v rozmedzí od asi 0,5 do asi 100 mg, prednostne v množstve od asi 0,1 do asi 50 mg. Denná parenterálna dávka v prípade liečby cicavcov leží v rozmedzí od 0,01 do 10 mg/kg inhibítoru. Prednostná denná dávka leží v rozmedzí od 0,1 do 1,0 mg/kg.

V prípade orálneho dávkovania môže ležať denná dávka v rozmedzí od 0,01 do 100, prednostne od 0,1 do 10 mg účinnej zlúčeniny na kg telesnej hmotnosti cicavca.

136

Inhibítory opísané hore môžu tvoriť bežné známe farmaceutický vhodné soli, ako sú soli s alkalickými kovmi alebo iné bežné soli s bázami alebo tiež adičné soli s kyselinami apod. Pokiaľ sa v tomto opise uvádzajú základné látky, rozumejú sa pod nimi tiež všetky také obvyklé soli, o ktorých je známe, že sú v podstate ekvivalentné rodičovským zlúčeninám, a ich hydráty.

Účinné zlúčeniny definované v tomto opise sú ďalej schopné tvoriť farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami a/alebo soli s bázami. Všetky tieto formy spadajú do rozsahu tohto vynálezu.

Farmaceutický vhodné adičné soli účinných zlúčenín s kyselinami zahŕňajú soli netoxických anorganických kyselín, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina fluorovodíková, kyselina fosforečná apod. a soli netoxických organických kyselín, ako napríklad alifatických monokarboxylových a dikarboxylových kyselín, fenylsubstituovaných alkánových kyselín, hydroxyalkánových kyselín, alkándiových kyselín, aromatických kyselín, alifatických a aromatických sulfónových kyselín apod. Tieto soli teda zahŕňajú sulfáty, disulfáty, hydrogensulfáty, sulfity, hydrogensulfity, nitráty, fosfáty, monohydrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty, metafosfáty, difosfáty, chloridy, bromidy, jodidy, acetáty, trifluóracetáty, propionáty, kapryláty, izobutyráty, oxaláty, malonáty, sukcináty, suberáty, sebakáty, fumaráty, maleáty, mandeláty, benzoáty, chlórbenzoáty, metylbenzoáty, dinitrobenzoáty, ftaláty, benzénsulfonáty, toluénsulfonáty, fenylacetáty, citráty, laktáty, maleáty, tartráty, metánsulfonáty apod. Do rozsahu solí spadajú tiež soli odvodené od aminokyselín, ako sú argináty apod. a glukonáty a galakturonáty (pozri napríklad

137

Berge, S. M. et al. Pharmaceutical Salts, Journal of Phar maceutical Science, 66, strana 1 až 19 [1977]).

Adičné soli bázických zlúčenín s kyselinami sa konvenčným spôsobom pripravujú tak, že sa voľná báza uvedie do styku s dostatočným množstvom požadovanej kyseliny pre vznik požadovanej soli. Účinná zlúčenina sa môže na soľ s kyselinou prednostne premeniť tak, že sa na ňu pôsobí vodným roztokom požadovanej kyseliny pri nižšej výslednej hodnote pH ako 4. Roztok sa môže nechať prejsť patrónou s náplní C-18, aby došlo k absorpcii zlúčeniny, potom sa patróna premyje dostatočným množstvom vody a zlúčenina sa eluuje polárnym organickým rozpúšťadlom, ako je napríklad metanol, acetonitril apod. a izoluje skoncentrovaním pri zníženom tlaku, po ktorom nasleduje lyofilizácia. Voľnú bázu je možné zo soli regenerovať prídavkom bázy. Izolácia voľnej bázy sa vykonáva obvyklým spôsobom. Voľné bázy sa od príslušných soľných foriem trocha líšia niektorými zo svojich fyzikálnych vlastností, ako je rozpustnosť v polárnych rozpúšťadlách, ale inak sú pre účely tohto vynálezu soľné formy ekvivalentné voľným bázam.

Farmaceutický vhodné adičné soli s bázami vznikajú s kovmi alebo amínmi, ako napríklad s alkalickými kovmi a kovmi alkalických zemín alebo organickými amínmi. Ako príklady kovov, ktoré sa môžu používať ako katióny, je možné uviesť sodík, draslík, horčík, vápnik apod. Ako príklady vhodných amínov je možné uviesť N,N'-dibenzyletyléndiamín, chlórprokaín, cholín, dietanolamín, dicyklohexylamín, etyléndiamín, N-metylglukamín a prokaín (vidf napríklad Berge, S. M. et al. Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Science, 66, strana 1 až 19 [1977]).

Adičné soli kyslých zlúčenín s bázami sa konvenčným spôsobom pripravujú tak, že sa voľná kyselina uvedie do styku

138

s dostatočným množstvom požadovanej bázy, pričom vznikne sol. Účinná zlúčenina sa môže na sol s bázou prednostne premeniť tak, že sa na ňu pôsobí vodným roztokom požadovanej bázy pri vyššej výsledné hodnote pH ako 9. Roztok sa môže nechať prejsť patrónou s náplňou C-18, aby došlo k absorpcii zlúčeniny, potom sa patróna premyje dostatočným množstvom vody a zlúčenina sa eluuje polárnym organickým rozpúšťadlom, ako je napríklad metanol, acetonitril apod. a izoluje skoncentrovaním pri zníženom tlaku, po ktorom nasleduje lyofilizácia. Volnú kyselinu je možné zo soli regenerovať prídavkom kyseliny. Izolácia volnej kyseliny sa vykonáva obvyklým spôsobom. Volné kyseliny sa od príslušných solných foriem trocha líšia niektorými zo svojich fyzikálnych vlastností, ako je rozpustnosť v polárnych rozpúšťadlách, ale inak sú pre účely tohto vynálezu solné formy ekvivalentné volným kyselinám.

Niektoré zo zlúčenín podlá tohto vynálezu môžu existovať v nesolvátovaných formách i v solvátovaných formách, ako sú napríklad hydrátované formy. Všeobecne sú solvátované formy, vrátane hydrátovaných foriem, ekvivalentné nesolvátovaným formám a spadajú do rozsahu tohto vynálezu.

Niektoré zo zlúčenín podlá vynálezu obsahujú jedno alebo viaceré centrá chirality a každé z týchto center môže existovať v konfigurácii R(D) alebo S(L). Do rozsahu tohto vynálezu spadajú všetky enantiomérne a epimérne formy, ako tiež ich zmesi.

Vynález bol opísaný na rozpracovaniach, ktorým sa v súčasnej dobe venuje prednosť. Je však možný i rad ďalších rozpracovaní. Účelom tohto opisu nebolo uviesť všetky možné ekvivalentné predvedenia alebo aplikácie vynálezu. Opis má charakter iba ilustratívny a do rozsahu ochrany náležia všetky modifikácie, ktoré sa neodchylujú od ducha vynálezu.

139

Pre rozsah ochrany sú predovšetkým dôležité patentové nároky, ktoré je potrebné vykladať na podklade ekvivalentov.

1. CuCN NMP

2. (KF DMF)

Cl

2. H₂SO₄ 50°C

l.RaNí aleboHj/Pd

Cl

NH₂

1. Ar(CH₂)_nNH₂ «’ báza, zahrievanie

2. R³H báza, zahrievanie

CONH}

HN^Ar n

N

Schéma

1: Syntéza R⁴ = H zlúčenín z prednostných skupín 1 až 5;

H}N

OjN

1. RaNi alebo H₂/ kJ

CN

2. H₂SO₄ 50°C

Cl ^N 1, AríCH₂)_nNH₂

2. RONO

3. Vytesnenie alebo redukcia

NH}

H ^CONHj

Schéma 2: Syntéza

R³ = H zlúčenín z prednostných skupín 1 až

5;

RO

NH}

CONH}

1. HCONH.

2. (COCI)₂/DMF

1. LP A-78° f 2. B(OMe),

3. H₂O₂/NaOH

4. Rl/báza

1. H,SO₄5Q^cC

2. Η-,/Pd

1. Ar(CH₂)_nNH₂ R³báza, zahrievanie ^RC

2. R*H báza, zahrievanie

Schéma 3:

Syntéza zlúčenín z prednostných skupín 6 a 8 až

10; R⁴ = RO

140 ο

ο

1. Br, AgNOj ΗΝ0₃ AcOH

2. NH₃

3. Ac,O

4. NaOBr ην{^)αγ

1. HCONH, Δχ ^RJ'V^N^| ^N

2. (COC1), DMF

3. Ar(CH₂)_nNH,

4. R⁴ ₄Sn Pd kat.

Schéma 4: Syntéza zlúčenín z prednostnej skupiny 7

H^SQ-C cľAAcN 2. HC(OEt)₃

3. (COC1), DMF

Schéma

5:

Syntéza zlúčenín z prednostnej skupiny 8 a 9;

R³ = OR

Schéma 6: Zlúčeniny z prednostnej skupiny 11

CH,(CN), + HBr

1. HC(OEt)₃A

2. NaSH Δ

3. R⁴H báza

Schéma 7: Syntéza zlúčenín z prednostných skupín 12 až 16

141

Schéma

8:

Syntéza zlúčenín z prednostných skupín 17 až 21

Schéma ^z>r^COOH!· SOCl·» l^r^COOM<il· HN0?/H:S04^OaNHCONH, n^nh2 2. ΜεΟΙ*Α_ΝΛ_ΟΜβ 2. NH₃ ^_N^_NHa ²· <^COah Í>MF

	HNVfAr		HN^Ar
1. Ar(CH,)_nNH_: ^H»N^		1. RONO
2. H->/Pd		.2. redukcia alebo	LÁ J
		vytesnenie	N N

9: Syntéza zlúčenín z prednostných skupín až 26;

H

o

(COClh DMF 60^eC

Schéma 10: Syntéza zlúčenín z prednostných skupín 22 až 26;

R³ = H

142

1, LDA-78°C f 2. B(OMe)₃

3. H₂O₂/NaOH

RO

!. LDA-78^aC F 2. CO₂ F

CO.H

1. ΝΗ,Δ

2. HCONH,

Schéma 11:

Syntéza zlúčenín z prednostných skupín 27 a 29 až 31; R³ = RO

1. LDA ^BrYY^co=^H

AA, *·»·’ AA,

3. LDA

1. R\SnPd

2. NHj

3. HCONHi

1. MeSNa

2. R⁴MgBr

Ni katalyzátor

Schéma 12: Syntéza zlúčenín z prednostnej skupiny 28

cooh 1- HNOj H₂SO

2.. (COC1)₂ DMF

3. Ar(CH,)_rNH₂ ”°

cooh L HCONH; Δχ Q_an

Schéma 13: Syntéza zlúčenín z prednostných skupín 29 a 30;

R⁴ = OR

143

Schéma 14: Zlúčeniny z prednostnej skupiny 32

^WCy^CWN^a°Et

Et(T

SMe

1. P,S< Py

2. Mel NEh DMSO

EtS

1. H;SQ₄50°C _SEt 2. HČ(OEt)₃ Δχ

1. Ar(CH₂)_nNH₂

2. Me,CO, alebo .

' mCPBA

3. R⁴H báza

Schéma 15: Syntéza zlúčenín z prednostných skupín 33 až 36

OH

ci k- ťa*

1. PQCIt baza

2. NH-, h,N

3. RaNi

1. (COOEt)₂Ax ην(^·αγ

2. R₂SO. HaH alebo

PClg potom R^JB ^{N N} potom RH alebo inverzia

3. Ar(CH₂)_nNH₂ť

Schéma 16:

Syntéza zlúčenín z prednostných skupín 37 až 40

^NH* I· HCONH-	Cl	1.	Ar(CH₂)_nNH₂Elektrofil
CXco₂e. 2. (COCI),/DMF S		3.	Modifikácia ^R<“	Όό

Schéma 17: Syntéza zlúčenín z prednostnej skupiny 41;

kondenzácia za vzniku [3,2-d]kruhu

144

ο

Ai<CH₂)_bNH₂

L E*

2. (redukcia)'”’

3. (alkylácia)

1. HCONH,

2. (COC1)₂/DMF

Schéma 18: Syntéza zlúčenín z prednostnej skupiny 41; kondenzácia za vzniku [2,3-d]kruhu

Br

1. NaNi DMSO_______ cho 2. NaClOj či AgNO₃/NH₃

3. H,S

J. (COC1)₂DMF

2. Ar(CH₂)_nNH,

1. E*

HC(NH,)/Cľ zahrievanie ⁿ

J 2. (redukcia) ^N 3. (alkylácia)

R⁴

Schéma 19: Syntéza zlúčenín z prednostnej skupiny 42;

kondenzácia za vzniku [3,2-d]kruhu

Schéma 20: Syntéza zlúčenín z prednostnej skupiny 42;

kondenzácia za vzniku [2,3-dJkruhu

145

CN

H

1. HC(OEt)₃/Ac₂O

Λ-H.S

3. MeI/NEt₃

3. Ar(CH₂)_nNH₂

S«e ]. E*

2. (redukcia)

H

4. (alkylácia)

Schéma 21: Syntéza zlúčenín z prednostnej skupiny 43; kondenzácia za vzniku [2,3-d]kruhu

3. Ar(CH₂)_nNH₂.

° 1. HC(ÓEt)₃H*

2. (COClh/DMF

1. E*

2. (redukcia)

3. i (alkylácia)*

HN'f'J-Ar

Schéma 22: Syntéza zlúčenín z prednostnej skupiny 43;

kondenzácia za vzniku [3,2-d]kruhu

1. PPSA_______

2. (ElO)₃CH/Ac₂O

3. MeSNa

SMc

1. E⁺

2. (redukcia)

3. Ar(CH₂)_nNH,

4. (alkylácia) nh₂

Schéma 23: Syntéza zlúčenín z prednostnej skupiny 44; kondenzácia za vzniku [5,4-d]kruhu

1. POCI₃

2. Ar(CH₂)_nNH₂

Schéma 24:

Syntéza zlúčenín z prednostnej skupiny 44;

kondenzácia za vzniku [4,5-d]kruhu

146

1. (ElO)₃CH/ Ac₂O

2. MeSNa

SMe

1. E*

2. (redukcia)

3. Ar(CH₂)„NH₂

N

O

4. (alkylácia)

Schéma 25: Syntéza zlúčenín z prednostnej skupiny 45; kondenzácia za vzniku [5,4-d]kruhu

ci

1. HNO₂

2. zr.H₂SO₄ I J

3. NH₃ ^k’^{n n}

1. HCOOH

2. Ar(CH₂)_BNH₂

3. (E*)

4. (modifikácia)

Schéma 26: Syntéza zlúčenín z prednostnej skupiny 45; kondenzácia za vzniku [4,5-d]kruhu ci

H

1. (E*)

2. (modifikácia)

3. Ar(CH₂j_nNH_;

Schéma 27: Syntéza zlúčenín z prednostnej skupiny 46

J. LDA

2. DMF

3. NH₂OH AcOH

4. Báza

SUe

Schéma 28: Syntéza zlúčenín z prednostnej skupiny 47;

kondenzácia za vzniku [5,4-d]kruhu

147 ci

Ύ, 1. CuCN/NMP ci^iT 2. RaNiH,

1. HNO₂

2. zr.H₂SO₄

3. NH^CVMejAl

1. ButOCl

2. HNOj

3. H₃PO₂ ci

ArfCH₂)_nNH₂

Schéma 29: Syntéza zlúčenín z prednostnej skupiny 47;

kondenzácia za vzniku [4,5-d]kruhu

1. LDA

2. DMF

3. NaSH

4. NBS/NH3

Schéma 30: Syntéza zlúčenín z prednostnej skupiny 48;

kondenzácia za vzniku [5,4-d]kruhu

1. CuCN/NMP

2. RaNi H,

3. MeSNa

SMe

3.

HNO, KSC=SOEt NH₄C!/Me_?Al

1. NBS

2. HNO,

3. H3PO2

SMe

AríCH₂)_nNH,

Schéma 31: Syntéza zlúčenín z prednostnej skupiny 48;

kondenzácia za vzniku [4,5-d]kruhu

148

4. Báza.

Schéma 32: Syntéza zlúčenín z prednostnej skupiny 49; kondenzácia za vzniku [3,4-d]kruhu

1. HNO₃H₂SO₄

2. H,RaNi

3. HC(=NH)NH₂

Schéma 33: Syntéza zlúčenín z prednostnej skupiny 49; kondenzácia za vzniku [4,3-d]kruhu

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Bicyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I kde aspoň jeden a až tri zo symbolov A až E predstavujú atómy dusíka, pričom zvyšný atóm alebo atómy sú uhlíkové, alebo ktorékoľvek dve susedné polohy v A-E, brané dohromady môžu byť tvorené jediným heteroatómom, ktorým môže byť dusík, kyslík alebo síra, pričom v posledne uvedenom prípade jeden z dvoch zvyšných atómov musí byť uhlíkový a druhý môže byť buď uhlíkový alebo dusíkový;

X predstavuje atóm kyslíka, atóm síry, iminoskupinu alebo skupinu NR⁷, kde R⁷ predstavuje nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižšiu alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo nižšiu monoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

n predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;

R¹ predstavuje atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

pokiaľ n predstavuje číslo 2, R¹ predstavuje nezávisle atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka pripojenú ku ktorémukoľvek z obidvoch spojovacích atómov uhlíka;

150

R² predstavuje nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, nižšiu alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, nitroskupinu, atóm halogénu, teda fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, nižšiu perfluóralkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, nižšiu acyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka vzorca -O-C(O)-R, aminoskupinu, nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, nižšiu monoalebo dicykloalkylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v každej z cykloalkylových častí, hydroxymetylskupinu, nižšiu acylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka vzorca -C(O)R, kyanoskupinu, nižšiu tioalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nižšiu sulfinylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nižšiu sulfonylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, tiocykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, sulfinylcykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, sulfonylcykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, sulfónamidoskupinu, nižšiu mono- alebo dialkylsulfónamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, mono- alebo dicykloalkylsulfónamidoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v každej z cykloalkylových častí, merkaptoskupinu, karboxyskupinu, karboxamidoskupinu vzorca -C(O)-NH₂/ nižšiu mono- alebo dialkylkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, monoalebo dicykloalkylkarboxamidoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v každej z cykloalkylových častí, nižšiu alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, cykloalkoxykarbonylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkoxylovej časti, nižšiu alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, cykloalkenylskupinu s 4 až 8 atómami uhlíka, nižšiu alkinylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka; alebo dva zvyšky R², brané dohromady spolu so susednými atómami uhlíka, môžu tvoriť päť- až sedemčlenný karbocyklický kruh; a alebo mono- nenasýtený 1,3-dioxolanylový, 1,4-dioxanylový, 1,4-dioxepinylový, pyranylový, furylový, pyrolidinylový, piperidylový, tiolany151 lovy, oxazolanylový, tiazolanylový, diazolanylový, piperazinylový, morfolínový alebo tiomorfolínový kruh;

m predstavuje číslo 0 až 3;

Ar predstavuje fenylskupinu, tienylskupinu, furylskupinu, pyrolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, imidazoylskupinu, pyrazinylskupinu, oxazolylskupinu, tiazolylskupinu, naftylskupinu, benzotienylskupinu, benzofurylskupinu, indolylskupinu, chinolylskupinu, izochinolylskupinu alebo chinazolinylskupinu;

každý zo symbolov R³, R⁴, R⁵ a R⁶ vzájomne nezávisle budf chýba alebo predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, nižšiu alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, nižšiu acyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinu, nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, nižšiu mono- alebo dicykloalkylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v každej z cykloalkylových častí, nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, karbonátovú skupinu vzorca -0C(O)0R, kde R predstavuje nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka;

alebo ureidoskupinu alebo tioureidoskupinu alebo N- alebo O-viazanú uretánovú skupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná mono- alebo di- nižšou alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí alebo cykloalkylskupinou s 3 až 8 atómami uhlíka;

nižšiu tioalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, tiocykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, merkapto152 skupinu, nižšiu alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, hydrazinoskupinu, N'-nižšiu alkylhydrazinoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nižšiu acylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxylaminoskupinu, O-nižšiu alkylhydroxylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

alebo ktorékoľvek dva zo symbolov R³-R⁶ dohromady so susednými atómami uhlíka môžu tvoriť päť- až sedemčlenný karbocyklický kruh; alebo mononenasýtený 1,3-dioxolanylový,

1,4-dioxanylový, 1,4-dioxepinylový, pyranylový, furylový, pyrolidinylový, piperidylový, tiolanylový, oxazolanylový, tiazolanylový, diazolanylový, piperazinylový, morfolínový alebo tiomorfolínový kruh;

pričom ktorýkoľvek nižší alkylový substituent na ktoromkoľvek zo substituentov v R³-R⁶, ktorý taký zvyšok obsahuje, je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižšiu monoalkylaminoskupinu, nižšiu dialkylaminoskupinu, N-pyrolidinylskupinu, N-piperidylskupinu, N-pyridíniovú skupinu, N-morfolínovú skupinu, N-tiomorfolínovú skupinu a N-piperazínovú skupinu;

pričom, pokiaľ jeden alebo viaceré zo symbolov A až E predstavuje atóm dusíka, potom ktorýkoľvek zo symbolov R³-R⁶ na atómu uhlíka, ktorý susedí s jedným z atómov dusíka, nemôže predstavovať hydroxyskupinu alebo merkaptoskupinu; a pričom pokiaľ ktorýkoľvek zo substituentov R¹, R², R³, R⁴, r5 a R® obsahuje chirálne centrá, alebo pokiaľ R¹vytvára chirálne centrá na spojovacích atómoch, spadajú do rozsahu definovaných zlúčenín všetky stereoizoméry, nech už sa vyskytujú oddelene alebo vo forme racemických a/alebo diastereoizomerických zmesí;

153 ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
2. Bicyklické zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, B, D a E predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo A predstavuje atóm dusíka a jeden z R³ a R⁴ predstavuje atóm vodíka a druhý nižšiu alkoxyskupinu alebo atóm halogénu, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
3. Bicyklické zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, B, D a E predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo A predstavuje atóm dusíka a jeden z R³a R⁴ predstavuje atóm vodíka a druhý aminoskupinu, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
4. Bicyklické zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom r! predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, B, D a E predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo A predstavuje atóm dusíka a jeden z R³ a R⁴ predstavuje atóm vodíka a druhý nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.

154
5. Bicyklické zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, B, D a E predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo A predstavuje atóm dusíka a jeden z R³ a R⁴ predstavuje atóm vodíka a druhý hydrazinoskupinu, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
6. Bicyklické zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, B, D a E predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo A predstavuje atóm dusíka a jeden z R³ a R⁴ predstavuje atóm vodíka a druhý nižšiu alkylskupinu, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
7. Bicyklické zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, B, D a E predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo A predstavuje atóm dusíka a R³ a R⁴predstavujú nižšiu alkoxyskupinu, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
8. Bicyklické zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo

1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, B, D a E predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo A predstavuje atóm dusíka a R³ a R⁴

155 predstavujú nižšiu alkylskupinu, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
9. Bicyklické zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, B, D a E predstavujú atómy uhlíka zatial čo A predstavuje atóm dusíka a jeden zo symbolov R³ a R⁴ predstavuje aminoskupinu a druhý nižšiu alkoxyskupinu, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
10. Bicyklické zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, B, D a E predstavujú atómy uhlíka zatial čo A predstavuje atóm dusíka a jeden zo symbolov R³ a R⁴ predstavuje nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu a druhý nižšiu alkoxyskupinu, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
11. Bicyklické zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R^x predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, B, D a E predstavujú atómy uhlíka zatial čo A predstavuje atóm dusíka, R³ predstavuje nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu a R⁴ predstavuje hydroxyskupinu, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečiva pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.

156
12. Bicyklické zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, B, D a E predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo A predstavuje atóm dusíka, R³ a R⁴dohromady predstavujú dioxymetylén, dioxyetylén, 2,3-kondenzovaný piperazín, 2,3-kondenzovaný morfolín alebo 2,3kondenzovaný tiomorfolín, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.

kde jednotlivé všeobecné symboly majú význam uvedený v nároku 1, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
14. Bicyklické zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, D a E predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo B predstavuje atóm dusíka a R⁴ predstavuje nižšiu alkoxyskupinu alebo atóm halogénu, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie

157 ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
15. Bicyklické zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, D a E predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo B predstavuje atóm dusíka a R⁴ predstavuje aminoskupinu, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
16. Bicyklické zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, D a E predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo B predstavuje atóm dusíka a R⁴ predstavuje nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
17. Bicyklické zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, D a E predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo B predstavuje atóm dusíka a R⁴ predstavuje hydrazinoskupinu, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
18. Bicyklické zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo

1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, D a E predstavujú

158 atómy uhlíka zatial čo B predstavuje atóm dusíka a R⁴ predstavuje nižšiu alkylskupinu, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
19. Bicyklické zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, B a E predstavujú atómy uhlíka zatial čo D predstavuje atóm dusíka a R³ predstavuje nižšiu alkoxyskupinu alebo atóm halogénu, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
20. Bicyklické zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, B a E predstavujú atómy uhlíka zatial čo D predstavuje atóm dusíka a R³ predstavuje aminoskupinu, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečiva pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
21. Bicyklické zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R·*· predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, B a E predstavujú atómy uhlíka zatial čo D predstavuje atóm dusíka a R³ predstavuje nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.

159
22. Bicyklické zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, B a E predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo D predstavuje atóm dusíka a R³ predstavuje hydrazinoskupinu, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
23. Bicyklické zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, B a E predstavujú atómy uhlíka zatial čo D predstavuje atóm dusíka a R³ predstavuje nižšiu alkylskupinu, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
24. Bicyklické zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, B a D predstavujú atómy uhlíka zatial čo E predstavuje atóm dusíka a jeden z R³ a R⁴ predstavuje atóm vodíka a druhý nižšiu alkoxyskupinu, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
25. Bicyklické zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, B a D predstavujú atómy uhlíka zatial čo E predstavuje atóm dusíka a jeden z R³ a R⁴ predstavuje atóm vodíka a druhý aminoskupinu, ako

160 tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
26. Bicyklické zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, B a D predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo E predstavuje atóm dusíka a jeden z R³ a R⁴ predstavuje atóm vodíka a druhý nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu,. ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
27. Bicyklické zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, B a D predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo E predstavuje atóm dusíka a jeden z R³ a R⁴ predstavuje atóm vodíka a druhý hydrazinoskupinu, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
28. Bicyklické zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, B a D predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo E predstavuje atóm dusíka a jeden z R³ a R⁴ predstavuje atóm vodíka a druhý nižšiu alkylskupinu, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.

161
29. Bicyklické zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, B a D predstavujú atómy uhlíka zatial čo E predstavuje atóm dusíka a jeden z R³ a R⁴ predstavuje nižšiu alkoxyskupinu, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
30. Bicyklické zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R^x predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, B a D predstavujú atómy uhlíka zatial čo E predstavuje atóm dusíka a jeden z R³ a R⁴ predstavuje nižšiu alkylskupinu, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
31. Bicyklické zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, B a D predstavujú atómy uhlíka zatial čo E predstavuje atóm dusíka a jeden z R³ a R⁴ predstavuje aminoskupinu a druhý nižšiu alkoxyskupinu, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
32. Bicyklické zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo

1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, B a D predstavujú atómy uhlíka zatial čo E predstavuje atóm dusíka a jeden z

162

R³ a R⁴ predstavuje nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu a druhý nižšiu alkoxyskupinu, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
33. Bicyklické zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, B a D predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo E predstavuje atóm dusíka, R⁴ predstavuje nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu a R³ predstavuje hydroxyskupinu, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
34. Bicyklické zlúčeniny podía nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, B a D predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo E predstavuje atóm dusíka a R³ a R⁴dohromady tvoria dioxymetylénový, dioxyetylénový, 2,3-kondenzovaný piperazínový, 2,3-kondenzovaný morfolínový alebo 2,3-kondenzovaný tiomorfolínový zvyšok, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
35. Bicyklické zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0, pričom aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A a D predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo B a E predstavujú atómy dusíka a R⁴ predstavuje nižšiu alkoxyskupinu, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie

163 ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermáIného rastového faktoru.
36. Bicyklické zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0, pričom aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A a D predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo B a E predstavujú atómy dusíka a R⁴ predstavuje nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
37. Bicyklické zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0, pričom aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A a D predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo B a E predstavujú atómy dusíka a R⁴ predstavuje aminoskupinu, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
38. Bicyklické zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0, pričom aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A a D predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo B a E predstavujú atómy dusíka a R⁴ predstavuje hydrazinoskupinu, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
39. Bicyklické zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0, pričom aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, B a D predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo A a E predstavujú atómy dusíka a R³ a R⁴ predstavujú nižšie alkoxysku-

164 piny, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
40. Bicyklické zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0, pričom aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, B a D predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo A a E predstavujú atómy dusíka a R³ a R⁴ predstavujú nižšie monoalebo dialkylaminoskupiny, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
41. Bicyklické zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0, pričom aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, B a D predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo A a E predstavujú atómy dusíka a jeden zo zvyškov R³ a R⁴ predstavuje nižšiu alkoxyskupinu a druhý nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
42. Bicyklické zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0, pričom aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, B a D predstavujú atómy uhlíka zatiaľ čo A a E predstavujú atómy dusíka a R³ a R⁴ dohromady predstavujú etyléndioxylový, 2,3-kondenzovaný piperazínový, 2,3-kondenzovaný morfolínový alebo 2,3-kondenzovaný tiomorfolínový zvyšok, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.

165
43. Bicyklické zlúčeniny podía nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A a B dohromady predstavujú atóm síry, zatial čo D a E predstavujú atómy uhlíka, alebo A a B predstavujú atómy uhlíka a D a E dohromady predstavujú atóm síry a R⁴ alebo R³ predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, aminoskupinu alebo nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
44. Bicyklické zlúčeniny podía nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom r! predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A a B dohromady predstavujú atóm kyslíka, zatial čo D a E predstavujú atómy uhlíka, alebo A a B predstavujú atómy uhlíka a D a E dohromady predstavujú atóm kyslíka a R⁴ alebo R³ predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, aminoskupinu alebo nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
45. Bicyklické zlúčeniny podía nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A a B dohromady predstavujú atóm dusíka, zatial čo D a E predstavujú atómy uhlíka, alebo A a B predstavujú atómy uhlíka a D a E dohromady predstavujú atóm dusíka a R⁴ alebo R³ predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, aminoskupinu alebo nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu, ako tiež ich

166 farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
46. Bicyklické zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A a B dohromady predstavujú atóm síry, zatiaľ čo D predstavuje atóm uhlíka a E predstavuje atóm dusíka, alebo D a E predstavujú dohromady atóm síry, A predstavuje atóm dusíka a B predstavuje atóm uhlíka a R⁴ alebo R³ predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, aminoskupinu alebo nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
47. Bicyklické zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A a B dohromady predstavujú atóm kyslíka, zatiaľ čo D predstavuje atóm uhlíka a E predstavuje atóm dusíka, alebo D a E predstavujú dohromady atóm kyslíka, A predstavuje atóm dusíka a B predstavuje atóm uhlíka a R⁴ alebo R³ predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, aminoskupinu alebo nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
48. Bicyklické zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo

1, pričom R³· predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je

167 prípadne substituovaná fenylskupina, A a B dohromady predstavujú atóm dusíka, D predstavuje atóm uhlíka, E predstavuje atóm dusíka a R³ alebo R⁶ predstavuje atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu a R⁴ predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, aminoskupinu alebo nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
49. Bicyklické zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A a B dohromady predstavujú atóm kyslíka, D predstavuje atóm dusíka, E predstavuje atóm uhlíka, alebo A a B dohromady predstavujú atóm uhlíka, D predstavuje atóm dusíka, E predstavuje atóm kyslíka, a R³ alebo R⁶ predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, aminoskupinu alebo nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
50. Bicyklické zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A a B dohromady predstavujú atóm síry, D predstavuje atóm dusíka, E predstavuje atóm uhlíka, alebo A a B dohromady predstavujú atóm uhlíka, D predstavuje atóm dusíka, E predstavuje atóm síry, a R³alebo R⁶ predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, aminoskupinu alebo nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo

168 hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
51. Bicyklické zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n je číslo 0 alebo 1, pričom R¹ predstavuje atóm vodíka, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A a B dohromady predstavujú atóm dusíka, D predstavuje atóm dusíka, E predstavuje atóm uhlíka, alebo A a B dohromady predstavujú atóm uhlíka, D a E predstavujú atómy dusíka, a R³ alebo R⁶ predstavuje atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu, pokiaľ je pripojený k atómu dusíka alebo atómu vodíka, nižšiu alkylskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, aminoskupinu alebo nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu, pokiaľ je pripojený k atómu uhlíka, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
52. Bicyklické zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R¹, R², R³ alebo R⁴ obsahujú chirálne centrá alebo kde R¹ vytvára chirálne centrá na spojovacích atómoch, vo forme všetkých stereoizomérov, nech už jednotlivo alebo v podobe racemických a/alebo diastereoizomerických zmesí, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
53. Bicyklické zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n predstavuje číslo 0 alebo 1, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, D a E predstavujú atómy uhlíka, B predstavuje atóm dusíka a R⁴ predstavuje nižšiu alkoxyskupinu, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.

169
54. Bicyklické zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n predstavuje číslo 0 alebo 1, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, D a E predstavujú atómy uhlíka, B predstavuje atóm dusíka a R⁴ predstavuje aminoskupinu alebo nižšiu acylaminoskupinu, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
55. Bicyklické zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n predstavuje číslo 0 alebo 1, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, D a E predstavujú atómy uhlíka, B predstavuje atóm dusíka a R⁴ predstavuje nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
56. Bicyklické zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n predstavuje číslo 0 alebo 1, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, D a E predstavujú atómy uhlíka, B predstavuje atóm dusíka a R⁴ predstavuje hydrazinoskupinu, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
57. Bicyklické zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n predstavuje číslo 0 alebo 1, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, D a E predstavujú atómy uhlíka, B predstavuje atóm dusíka a R⁴ predstavuje nižšiu alkylskupinu, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.

170
58. Bicyklické zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n predstavuje číslo 0 alebo 1, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, B a E predstavujú atómy uhlíka, D predstavuje atóm dusíka a R³ predstavuje nižšiu alkyloxyskupinu, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
59. Bicyklické zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n predstavuje číslo 0 alebo 1, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, B a E predstavujú atómy uhlíka, D predstavuje atóm dusíka a R³ predstavuje aminoskupinu, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
60. Bicyklické zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n predstavuje číslo 0 alebo 1, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, B a E predstavujú atómy uhlíka, D predstavuje atóm dusíka a R³ predstavuje nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
61. Bicyklické zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n predstavuje číslo 0 alebo 1, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, B a E predstavujú atómy uhlíka, D predstavuje atóm dusíka a R³ predstavuje hydrazinoskupinu, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pro použití ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.

171
62. Bicyklické zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje iminoskupinu, n predstavuje číslo 0 alebo 1, aromatickým kruhom je prípadne substituovaná fenylskupina, A, B a E predstavujú atómy uhlíka, D predstavuje atóm dusíka a R³ predstavuje nižšiu alkylskupinu, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
63. Bicyklické zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca kde jednotlivé všeobecné symboly majú význam uvedený v nároku 1, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
64. Bicyklické zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca kde jednotlivé všeobecné symboly majú význam uvedený v nároku 1, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.

172
65. Bicyklické zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca kde jednotlivé všeobecné symboly majú význam uvedený v nároku 1, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
66. Bicyklické zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca kde jednotlivé všeobecné symboly majú význam uvedený v nároku 1, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
67. Bicyklické zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca kde jednotlivé všeobecné symboly majú význam uvedený v nároku 1, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.

173
68. Bicyklické zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca kde jednotlivé všeobecné symboly majú význam uvedený v nároku 1, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
69. Bicyklické zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca kde Z predstavuje atóm dusíka, kyslíka alebo síry a ostatné symboly majú význam uvedený v nároku 1, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
70. Bicyklické zlúčeniny podlá nároku 1 zvolené zo súboru zahŕňajúceho

6- amino-4-(3-brómanilino)pyrido[3,2-d]pyrimidín;

4-(3-brómanilino)-6-metylaminopyrido[3,2-d]pyrimidín;

4-(3-brómanilino)-6-dimetylaminopyrido[3,2-d]pyrimidín;

7- amino-4-(3-nitroanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidín;

7-amino-4-(3-brómanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidín;

174

7-amino-4-(4-brómanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidín;

7-amino-4-(3-trifluórmetylanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidín; 7-acetylamino-4-(3-brómanilino)pyrido[4,3-d Jpyrimidín; 4-benzylaminopyrido[4,3-d]pyrimidín;

7-acetamido-4-benzylaminopyrido[4,3-d]pyrimidín;

4- (3-brómanilino)-6-chlórpyrido[3,4-d]pyrimidín;

4-(3-brómanilino)-6-metoxypyrido[3,4-d]pyrimidín;

4-(3-brómanilino)-6-metylaminopyrido[3,4-d]pyrimidín;

4-(3-brómanilino)-6-dimetylaminopyrido[3,4-d]pyrimidín;

4-(3-brómanilino)tieno[3,2-d]pyrimidín; 4-benzylaminotieno[3,2-d]pyrimidín;

4-(3-brómanilino)tieno[2,3-d]pyrimidín; a N®-(3-brómfenyl)adenín, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.
71. Bicyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I

R (I) aspoň jeden a až tri zo symbolov A až E predstavujú atómy dusíka, pričom zvyšný atóm alebo atómy sú uhlíkové,

X predstavuje atóm kyslíka, atóm síry, iminoskupinu alebo skupinu NR⁷, kde R⁷ predstavuje nižšiu alkylskupinu s

1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižšiu

175 alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo nižšiu monoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

n predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;

R¹ predstavuje atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

pokiaľ n predstavuje číslo 2, R¹ predstavuje nezávisle atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka pripojenú ku ktorémukoľvek z obidvoch spojovacích atómov uhlíka;

R² predstavuje nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, nižšiu alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, nitroskupinu, atóm halogénu, teda fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, nižšiu perfluóralkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, nižšiu acyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka vzorca -O-C(O)-R, aminoskupinu, nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, nižšiu monoalebo dicykloalkylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v každej z cykloalkylových častí, hydroxymetylskupinu, nižšiu acylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka vzorca -C(O)R, kyanoskupinu, nižšiu tioalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nižšiu sulfinylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nižšiu sulfonylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, tiocykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, sulfinylcykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, sulfonylcykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, sulfónamidoskupinu, nižšiu mono- alebo dialkylsulfónamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, mono- alebo dicykloalkylsulfónamidoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v každej z cykloalkylových častí, merkaptoskupinu, karboxyskupinu, karboxamidoskupinu

176 vzorca -C(O)-NH₂, nižšiu mono- alebo dialkylkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, mono- alebo dicykloalkylkarboxamidoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v každej z cykloalkylových častí, nižšiu alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, cykloalkoxykarbonylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkoxylovej časti, nižšiu alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, cykloalkenylskupinu s 4 až 8 atómami uhlíka, nižšiu alkinylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka; alebo dva zvyšky R², brané dohromady spolu so susednými atómami uhlíka, môžu tvoriť päť- až sedemčlenný karbocyklický kruh; a alebo mononenasýtený 1,3-dioxolanylový, 1,4-dioxanylový, 1,4-dioxepinylový, pyranylový, furylový, pyrolidinylový, piperidylový, tiolanylový, oxazolanylový, tiazolanylový, diazolanylový, piperazinylový, morfolínový alebo tiomorfolínový kruh;

m predstavuje číslo 0 až 3;

Ar predstavuje fenylskupinu, tienylskupinu, furylskupinu, pyrolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, imidazoylskupinu, pyrazinylskupinu, oxazolylskupinu, tiazolylskupinu, naftylskupinu, benzotienylskupinu, benzofurylskupinu, indolylskupinu, chinolylskupinu, izochinolylskupinu alebo chinazolinylskupinu;

každý zo symbolov R³, R⁴, R⁵ a R⁶ vzájomne nezávisle budf chýba alebo predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, nižšiu alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, nižšiu acyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinu, nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, nižšiu mono- alebo dicykloalkylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v každej z cykloalkylových častí, nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo

177 cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, karbonátovú skupinu vzorca -OC(O)OR, kde R predstavuje nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka;

alebo ureidoskupinu alebo tioureidoskupinu alebo N- alebo O-viazanú uretánovú skupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná mono- alebo di- nižšou alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí alebo cykloalkylskupinou s 3 až 8 atómami uhlíka;

nižšiu tioalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, tiocykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, merkaptoskupinu, nižšiu alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, hydrazinoskupinu, N'-nižšiu alkylhydrazinoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nižšiu acylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxylaminoskupinu, alebo O-nižšiu alkyihydroxylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

alebo ktorékolvek dva zo symbolov R³-R⁶ dohromady so susednými atómami uhlíka môžu tvoriť päť- až sedemčlenný karbocyklický kruh; alebo mononenasýtený 1,3-dioxolanylový,

1,4-dioxanylový, 1,4-dioxepinylový, pyranylový, furylový, pyrolidinylový, piperidylový, tiolanylový, oxazolanylový, tiazolanylový, diazolanylový, piperazinylový, morfolínový alebo tiomorfolínový kruh;

pričom ktorýkolvek nižší alkylový substituent na ktoromkolvek zo substituentov v R³-R⁶, ktorý taký zvyšok obsahuje, je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižšiu monoalkylaminoskupinu, nižšiu dialkylaminoskúpinu, N-pyrolidinylskupinu, N-piperidylskupinu, N-pyridíniovú skupinu, N-morfolínovú skupinu, N-tiomorfolínovú skupinu a N-piperazínovú skupinu;

178 pričom pokiaľ jeden alebo viaceré zo symbolov A až aE predstavuje atóm dusíka, potom ktorýkoľvek zo symbolov r³-r^{6 7} na atómu uhlíka, ktorý susedí s jedným z atómov dusíka, nemôže predstavovať hydroxyskupinu alebo merkapto skupinu;

pričom pokiaľ ktorýkoľvek zo substituentov R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ obsahuje chirálne centrá, alebo pokiaľ R¹vytvára chirálne centrá na spojovacích atómoch, spadajú do rozsahu definovaných zlúčenín všetky stereoizoméry, nech už sa vyskytujú oddelene alebo vo forme racemických a/alebo diastereoizomerických zmesí; a pričom aspoň jeden zo substituentov R³ až R⁶ musí byť odlišný od vodíka, halogénu, nižšej alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka alebo nižšej alkoxykskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;

ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty.
72. Bicyklické zlúčeniny podľa nároku 71 zvolené zo súboru zahŕňajúceho

6- amino-4-(3-brómanilino)pyrido[3,2-d]pyrimidín;

4- (3-brómanilino)-6-metylaminopyrido[3,2-d]pyrimidín;

4-(3-brómanilino)-6-dimetylaminopyrido[3,2-d]pyrimidín;

7- amino-4-(3-nitroanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidín;

7-amino-4-(3-brómanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidín;

7-amino-4-(4-brómanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidín; 7-amino-4-(3-trifluórmetylanilino)pyrido[4,3-d]pyrimidín; 7-acetylamino-4-(3-brómanilino)pyrido[4,3-d Jpyrimidín; 7-acetamido-4-benzylaminopyrido[4,3-d]pyrimidín;

4-(3-brómanilino)-6-metylaminopyrido[3,4-d]pyrimidín a

4-(3-brómanilino)-6-dimetylaminopyrido[3,4-d]pyrimidín.

179 ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty.
73. Bicyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo II kde (I) (II) aspoň jeden a až tri zo symbolov A až E predstavujú atómy dusíka, pričom zvyšný atóm alebo atómy sú uhlíkové, alebo ktorékoľvek dve susedné polohy v A-E, brané dohromady môžu byť tvorené jediným heteroatómom, ktorým môže byť dusík, kyslík alebo síra, pričom v posledne uvedenom prípade jeden z dvoch zvyšných atómov musí byť uhlíkový a druhý môže byť bučí uhlíkový alebo dusíkový;

X predstavuje atóm kyslíka, atóm síry, iminoskupinu alebo skupinu NR⁷, kde R⁷ predstavuje nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižšiu alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo nižšiu monoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

n predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;

180

R¹ predstavuje atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

pokial n predstavuje číslo 2, R¹ predstavuje nezávisle atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka pripojenú ku ktorémukoľvek z obidvoch spojovacích atómov uhlíka;

R² predstavuje nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, nižšiu alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, nitroskupinu, atóm halogénu, teda fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, nižšiu perfluóralkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, nižšiu acyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka vzorca -O-C(O)-R, aminoskupinu, nižšiu monoalebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, nižšiu mono- alebo dicykloalkylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v každej z cykloalkylových častí, hydroxymetylskupinu, nižšiu acylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka vzorca -C(O)R, kyanoskupinu, nižšiu tioalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nižšiu sulfinylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nižšiu sulfonylalkylskupinu s 1 až 4 ató- mami uhlíka, tiocykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, sulfinylcykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, sulfonylcykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, sulfónamidoskupinu, nižšiu mono- alebo dialkylsulfónamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, mono- alebo dicykloalkylsulfónamidoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v každej z cykloalkylových častí, merkaptoskupinu, karboxyskupinu, karboxamidoskupinu vzorca -C(O)-NH₂, nižšiu mono- alebo diaľky1karboxamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, mono- alebo dicykloalkylkarboxamidoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v každej z cykloalkylových častí, nižšiu alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alk181 oxylovej časti, cykloalkoxykarbonylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkoxylovej časti, nižšiu alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, cykloalkenylskupinu s 4 až 8 atómami uhlíka, nižšiu alkinylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka; alebo dva zvyšky R², brané dohromady spolu so susednými atómami uhlíka, môžu tvoriť päť- až sedemčlenný karbocyklický kruh; a alebo mono- nenasýtený 1,3-dioxolanylový,

1,4-dioxanylový, 1,4-dioxepinylový, pyranylový, furylový, pyrolidinylový, piperidylový, tiolanylový, oxazolanylový, tiazolanylový, diazolanylový, piperazinylový, morfolínový alebo tiomorfolínový kruh;

m predstavuje číslo 0 až 3;

Ar predstavuje fenylskupinu, tienylskupinu, furylskupinu, pyrolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, imidazoylskupinu, pyrazinylskupinu, oxazolylskupinu, tiazolylskupinu, naftylskupinu, benzotienylskupinu, benzofurylskupinu, indolylskupinu, chinolylskupinu, izochinolylskupinu alebo chinazolinylskupinu;

každý zo symbolov R³, R⁴, R⁵ a R⁶ vzájomne nezávisle buď chýba alebo predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, nižšiu alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, nižšiu acyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinu, nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, nižšiu mono- alebo dicykloalkylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v každej z cykloalkylových častí, nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, karbonátovú skupinu vzorca -OC(0)0R, kde R predstavuje nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka;

182 alebo ureidoskupinu alebo tioureidoskupinu alebo N- alebo O-viazanú uretánovú skupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná mono- alebo di- nižšou alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí alebo cykloalkylskupinou s 3 až 8 atómami uhlíka;

nižšiu tioalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, tiocykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, merkaptoskupinu, nižšiu alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, hydrazinoskupinu, N'-nižšiu alkylhydrazinoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nižšiu acylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxylaminoskupinu, O-nižšiu alkylhydroxylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

alebo ktorékoľvek dva zo symbolov R³-R⁶ dohromady so susednými atómami uhlíka môžu tvoriť päť- až sedemčlenný karbocyklický kruh; alebo mononenasýtený 1,3-dioxolanylový,

1,4-dioxanylový, 1,4-dioxepinylový, pyranylový, furylový, pyrolidinylový, piperidylový, tiolanylový, oxazolanylový, tiazolanylový, diazolanylový, piperazinylový, morfolínový alebo tiomorfolínový kruh;

pričom ktorýkoľvek nižší alkylový substituent na ktoromkoľvek zo substituentov v R³-R⁶, ktorý taký zvyšok obsahuje, je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižšiu monoalkylaminoskupinu, nižšiu dialkylaminoskupinu, N-pyrolidinylskupinu, N-piperidylskupinu, N-pyridíniovú skupinu, N-morfolínovú skupinu, N-tiomorfolínovú skupinu a N-piperazínovú skupinu;

pričom, pokiaľ jeden alebo viaceré zo symbolov A až E predstavuje atóm dusíka, potom ktorýkoľvek zo symbolov r³_r6 _{na a}tómu uhlíka, ktorý susedí s jedným z atómov

183 dusíka, nemôže predstavovať hydroxyskupinu alebo merkaptoskupinu; a pričom pokiaí ktorýkoívek zo substituentov R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ obsahuje chirálne centrá, alebo pokiaí R¹vytvára chirálne centrá na spojovacích atómoch, spadajú do rozsahu definovaných zlúčenín všetky stereoizoméry, nech už sa vyskytujú oddelene alebo vo forme racemických a/alebo diastereoizomerických zmesí;

R⁸ predstavuje nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo amino- alebo mono- alebo di- nižšiu alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových skupín, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru Erb-B2 alebo Erb-B3 alebo Erb-B4.
74. Farmaceutický prostriedok pre inhibíciu tyrozín kináz receptoru epidermálneho rastového faktoru, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo bicyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo II

R

R (II)

184 kde aspoň jeden a až tri zo symbolov A až E predstavujú atómy dusíka, pričom zvyšný atóm alebo atómy sú uhlíkové, alebo ktorékoľvek dve susedné polohy v A-E, brané dohromady môžu byť tvorené jediným heteroatómom, ktorým môže byť dusík, kyslík alebo síra, pričom v posledne uvedenom prípade jeden z dvoch zvyšných atómov musí byť uhlíkový a druhý môže byť buď uhlíkový alebo dusíkový;

X predstavuje atóm kyslíka, atóm síry, iminoskupinu alebo skupinu NR⁷, kde R⁷ predstavuje nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižšiu alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo nižšiu monoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

n predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;

R^x predstavuje atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

pokiaľ n predstavuje číslo 2, R¹ predstavuje nezávisle atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka pripojenú ku ktorémukoľvek z obidvoch spojovacích atómov uhlíka;

R predstavuje nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, nižšiu alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, nitroskupinu, atóm halogénu, teda fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, nižšiu perfluóralkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, nižšiu acyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka vzorca -O-C(O)-R, aminoskupinu, nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, nižšiu mono185 alebo dicykloalkylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v každej z cykloalkylových častí, hydroxymetylskupinu, nižšiu acylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka vzorca -C(O)R, kyanoskupinu, nižšiu tioalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nižšiu sulfinylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nižšiu sulfonylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, tiocykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, sulfinylcykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, sulfonylcykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, sulfónamidoskupinu, nižšiu mono- alebo dialkylsulfónamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, mono- alebo dicykloalkylsulfónamidoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v každej z cykloalkylových častí, merkaptoskupinu, karboxyskupinu, karboxamidoskupinu vzorca -C(O)-NH₂, nižšiu mono- alebo dialkylkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, mono- alebo dicykloalkylkarboxamidoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v každej z cykloalkylových častí, nižšiu alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, cykloalkoxykarbonylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkoxylovej časti, nižšiu alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, cykloalkenylskupinu s 4 až 8 atómami uhlíka, nižšiu alkinylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka; alebo dva zvyšky R², brané dohromady spolu so susednými atómami uhlíka, môžu tvo§ riť päť- až sedemčlenný karbocyklický kruh; a alebo mononenasýtený 1,3-dioxolanylový, 1,4-dioxanylový, 1,4-dioxepinylový, pyranylový, furylový, pyrolidinylový, piperidylový, tiolanylový, oxazolanylový, tiazolanylový, diazolanylový, piperazinylový, morfolínový alebo tiomorfolínový kruh;

m predstavuje číslo 0 až 3;

Ar predstavuje fenylskupinu, tienylskupinu, furylskupinu, pyrolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, imidazoylskupinu, pyrazinylskupinu, oxazolylskupinu, tiazolylskupinu, naftylskupinu, benzotienylskupinu, benzofuryl186 skupinu, indolylskupinu, chinolylskupinu, izochinolylskupinu alebo chinazolinylskupinu;

každý zo symbolov R³, R⁴, R® a R® vzájomne nezávisle buď chýba alebo predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, nižšiu alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, nižšiu acyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinu, nižšiu mono-* alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, nižšiu mono- alebo dicykloalkylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v každej z cykloalkylových častí, nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, karbonátovú skupinu vzorca -OC(O)OR, kde R predstavuje nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka;

alebo ureidoskupinu alebo tioureidoskupinu alebo N- alebo O-viazanú uretánovú skupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná mono- alebo di- nižšou alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí alebo cykloalkylskupinou s 3 až 8 atómami uhlíka;

nižšiu tioalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, tiocykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, merkaptoskupinu, nižšiu alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, hydrazinoskupinu, N'-nižšiu alkylhydrazinoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nižšiu acylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxylaminoskupinu, O-nižšiu alkylhydroxylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

alebo ktorékoľvek dva zo symbolov R³-R⁶ dohromady so susednými atómami uhlíka môžu tvoriť päť- až sedemčlenný karbocyklický kruh; alebo mononenasýtený 1,3-dioxolanylový,

187

1,4-dioxanylový, 1,4-dioxepinylový, pyranylový, furylový, pyrolidinylový, piperidylový, tiolanylový, oxazolanylový, tiazolanylový, diazolanylový, piperazinylový, morfolínový alebo tiomorfolínový kruh;

pričom ktorýkoľvek nižší alkylový substituent na ktoromkoľvek zo substituentov v R³-R⁸, ktorý taký zvyšok obsahuje, je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižšiu monoalkylaminoskupinu, nižšiu dialkylaminoskupinu, N-pyrolidinylskupinu, N-piperidylskupinu, N-pyridíniovú skupinu, N-morfolínovú skupinu, N-tiomorfolínovú skupinu a N-piperazínovú skupinu;

pričom, pokiaľ jeden alebo viaceré zo symbolov A až E predstavuje atóm dusíka, potom ktorýkoľvek zo symbolov R³-R⁶ na atómu uhlíka, ktorý susedí s jedným z atómov dusíka, nemôže predstavovať hydroxyskupinu alebo merkaptoskupinu; a pričom pokiaľ ktorýkoľvek zo substituentov R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ obsahuje chirálne centrá, alebo pokiaľ R¹vytvára chirálne centrá na spojovacích atómoch, spadajú do rozsahu definovaných zlúčenín všetky stereoizoméry, nech už sa vyskytujú oddelene alebo vo forme racemických a/alebo diastereoizomerických zmesí;

R⁸ predstavuje nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo amino- alebo mono- alebo di nižšiu alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových skupín, alebo jej farmaceutický vhodné soli alebo hydrátu v zmesi s farmaceutický vhodným excipientom, riedidlom alebo nosičom.

188
75. Bicyklické zlúčeniny všeobecného vzorca II (II) kde aspoň jeden a až tri zo symbolov A až E predstavujú atómy dusíka, pričom zvyšný atóm alebo atómy sú uhlíkové, alebo ktorékoľvek dve susedné polohy v A-E, brané dohromady môžu byť tvorené jediným heteroatómom, ktorým môže byť dusík, kyslík alebo síra, pričom v posledne uvedenom prípade jeden z dvoch zvyšných atómov musí byť uhlíkový a druhý môže byť bučí uhlíkový alebo dusíkový;

X predstavuje atóm kyslíka, atóm síry, iminoskupinu alebo skupinu NR⁷, kde R⁷ predstavuje nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižšiu alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo nižšiu monoalkylaminoskupínu s 1 až 4 atómami uhlíka;

n predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;

R¹ predstavuje atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

pokiaľ n predstavuje číslo 2, R¹ predstavuje nezávisle atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka pripojenú ku ktorémukoľvek z obidvoch spojovacích atómov uhlíka;

189

R² predstavuje nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, nižšiu alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, nitroskupinu, atóm halogénu, teda fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, nižšiu perfluóralkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, nižšiu acyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka vzorca -O-C(O)-R, aminoskupinu, nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, nižšiu mono- alebo dicykloalkylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v každej z cykloalkylových častí, hydroxymetylskupinu, nižšiu acylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka vzorca -C(O)R, kyanoskupinu, nižšiu tioalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nižšiu sulfinylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nižšiu sulfonylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, tiocykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, sulfinylcykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, sulfonylcykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, sulfónamidoskupinu, nižšiu mono- alebo dialkylsulfónamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, mono- alebo dicykloalkylsulfónamidoskupínu s 3 až 8 atómami uhlíka v každej z cykloalkylových častí, merkaptoskupinu, karboxyskupinu, karboxamidoskupinu vzorca -C(O)-NH₂, nižšiu mono- alebo dialkylkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, mono- alebo dicykloalkylkarboxamidoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v každej z cykloalkylových častí, nižšiu alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, cykloalkoxykarbonylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkoxylovej časti, nižšiu alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, cykloalkenylskupinu s 4 až 8 atómami uhlíka, nižšiu alkinylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka; alebo dva zvyšky R , brané dohromady spolu so susednými atómami uhlíka, môžu tvoriť päť- až sedemčlenný karbocyklický kruh; a alebo mono- nenasýtený 1,3-dioxolanylový, 1,4-dioxanylový, 1,4-dioxepinylový, pyranylový, furylový, pyro190 lidinylový, piperidylový, tiolanylový, oxazolanylový, tiazolanylový, diazolanylový, piperazinylový, morfolínový alebo tiomorfolinový kruh;

m predstavuje číslo 0 až 3;

Ar predstavuje fenylskupinu, tienylskupinu, furylskupinu, pyrolylskupinu, pyridýlskupinu, pyrimidinylskupinu, imidazoylskupinu, pyrazinylskupinu, oxazolylskupinu, tiazolylskupinu, naftylskupinu, benzotienylskupinu, benzofurylskupinu, indolylskupinu, chinolylskupinu, izochinolylskupinu alebo chinazolinylskupinu;

každý zo symbolov R³, R⁴, R^ a R⁶ vzájomne nezávisle budí chýba alebo predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, nižšiu alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, nižšiu acyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinu, nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, nižšiu mono- alebo dicykloalkylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v každej z cykloalkýlových častí, nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, karbonátovú skupinu vzorca -OC(O)OR, kde R predstavuje nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka;

alebo ureidoskupinu alebo tioureidoskupinu alebo N- alebo 0-viazanú uretánovú skupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná mono- alebo di- nižšou alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí alebo cykloalkylskupinou s 3 až 8 atómami uhlíka;

191 nižšiu tioalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, tiocykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, merkaptoskupinu, nižšiu alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, hydrazinoskupinu, N'-nižšiu alkylhydrazinoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nižšiu acylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxylaminoskupinu, O-nižšiu alkylhydroxylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

alebo ktorékoľvek dva zo symbolov R³-R⁶ dohromady so susednými atómami uhlíka môžu tvoriť päť- až sedemčlenný karbocyklický kruh; alebo mononenasýtený 1,3-dioxolanylový,

1,4-dioxanylový, 1,4-dioxepinylový, pyranylový, furylový, pyrolidinylový, piperidylový, tiolanylový, oxazolanylový, tiazolanylový, diazolanylový, piperazinylový, morfolínový alebo tiomorfolínový kruh;

pričom ktorýkoľvek nižší alkylový substituent na ktoromkoľvek zo substituentov v R³-R⁶, ktorý taký zvyšok obsahuje, je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižšiu monoalkylaminoskupinu, nižšiu dialkylaminoskupinu, N-pyrolidinylskupinu, N-piperidylskupinu, N-pyridíniovú skupinu, N-morfolínovú skupinu, N-tiomorfolínovú skupinu a N-piperazínovú skupinu;

pričom, pokiaľ jeden alebo viaceré zo symbolov A až E predstavuje atóm dusíka, potom ktorýkoľvek zo symbolov R³-R⁶ na atómu uhlíka, ktorý susedí s jedným z atómov dusíka, nemôže predstavovať hydroxyskupinu alebo merkaptoskupinu; a pričom pokiaľ ktorýkoľvek zo substituentov R¹, R²,

R³, R⁴, R⁵ a R⁶ obsahuje chirálne centrá, alebo pokiaľ R¹ vytvára chirálne centrá na spojovacích atómoch, spadajú do rozsahu definovaných zlúčenín všetky stereoizoméry, nech

192 už sa vyskytujú oddelene alebo vo forme racemických a/alebo diastereoizomerických zmesí;

R® predstavuje nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo amino- alebo mono- alebo di nižšiu alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových skupín, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre inhibíciu tyrozín kinázy receptoru epidermálneho rastového faktoru.

kde (II) aspoň jeden a až tri zo symbolov A až E predstavujú atómy dusíka, pričom zvyšný atóm alebo atómy sú uhlíkové, alebo ktorékoľvek dve susedné polohy v A-E, brané dohromady môžu byť tvorené jediným heteroatómom, ktorým môže byť dusík, kyslík alebo síra, pričom v posledne uvedenom prípade jeden

193 z dvoch zvyšných atómov musí byť uhlíkový a druhý môže byť bučí uhlíkový alebo dusíkový;

X predstavuje atóm kyslíka, atóm síry, iminoskupinu alebo skupinu NR⁷, kde R⁷ predstavuje nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižšiu alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo nižšiu monoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

n predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;

R¹ predstavuje atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

pokiaľ n predstavuje číslo 2, R¹ predstavuje nezávisle atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka pripojenú ku ktorémukoľvek z obidvoch spojovacích atómov uhlíka;

R² predstavuje nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, nižšiu alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, nitroskupinu, atóm halogénu, teda fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, nižšiu perfluóralkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, nižšiu acyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka vzorca -O-C(O)-R, aminoskupinu, nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, nižšiu mono- alebo dicykloalkylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v každej z cykloalkylových častí, hydroxymetylskupinu, nižšiu acylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka vzorca -C(O)R, kyanoskupinu, nižšiu tioalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nižšiu sulfinylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nižšiu sulfonylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, tiocykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, sulfinylcykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami

194 uhlíka, sulfonylcykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, sulfónamidoskupinu, nižšiu mono- alebo dialkylsulfónamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, mono- alebo dicykloalkylsulfónamidoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v každej z cykloalkylových častí, merkaptoskupinu, karboxyskupinu, karboxamidoskupinu vzorca -C(O)-NH₂, nižšiu mono- alebo dialkylkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, mono- alebo dicykloalkylkarboxamidoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v každej z cykloalkylových častí, nižšiu alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, cykloalkoxykarbonylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkoxylovej časti, nižšiu alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, cykloalkenylskupinu s 4 až 8 atómami uhlíka, nižšiu alkinylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka; alebo dva zvyšky R², brané dohromady spolu so susednými atómami uhlíka, môžu tvoril: päť- až sedemčlenný karbocyklický kruh; a alebo mono- nenasýtený 1,3-dioxolanylový,

1,4-dioxanylový, 1,4-dioxepinylový, pyranylový, furylový, pyrolidinylový, piperidylový, tiolanylový, oxazolanylový, tiazolanylový, diazolanylový, piperazinylový, morfolínový alebo tiomorfolínový kruh;

m predstavuje číslo 0 až 3;

Ar predstavuje fenylskupinu, tienylskupinu, furylskupinu, pyrolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, imidazoylskupinu, pyrazinylskupinu, oxazolylskupinu, tiazolylskupinu, naftylskupinu, benzotienylskupinu, benzofurylskupinu, indolylskupinu, chinolylskupinu, izochinolylskupinu alebo chinazolinylskupinu;

každý zo symbolov R³, R⁴, R⁵ a R⁶ vzájomne nezávisle budf chýba alebo predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, nižšiu alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cyklo195 alkoxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, nižšiu acyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinu, nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, nižšiu mono- alebo dicykloalkylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v každej z cykloalkylových častí, nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, karbonátovú skupinu vzorca -OC(O)OR, kde R predstavuje nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka;

alebo ureidoskupinu alebo tioureidoskupinu alebo Nalebo O-viazanú uretánovú skupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná mono- alebo di- nižšou alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí alebo cykloalkylskupinou s 3 až 8 atómami uhlíka;

nižšiu tioalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, tiocykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, merkaptoskupinu, nižšiu alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, hydrazinoskupinu, N'-nižšiu alkylhydrazinoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nižšiu acylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxylaminoskupinu, O-nižšiu alkylhydroxylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

alebo ktorékoľvek dva zo symbolov R³-R⁶ dohromady so susednými atómami uhlíka môžu tvoriť päť- až sedemčlenný karbocyklický kruh; alebo mononenasýtený 1,3-dioxolanylový,

1,4-dioxanylový, 1,4-dioxepinylový, pyranylový, furylový, pyrolidinylový, piperidylový, tiolanylový, oxazolanylový, tiazolanylový, diazolanylový, piperazinylový, morfolínový alebo tiomorfolínový kruh;

pričom ktorýkoľvek nižší alkylový substituent na ktoromkoľvek zo substituentov v R³-R⁶, ktorý taký zvyšok

196 obsahuje, je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižšiu monoalkylaminoskupinu, nižšiu dialkylaminoskupinu, N-pyrolidinylskupinu, N-piperidylskupinu, N-pyridíniovú skupinu, N-morfolínovú skupinu, N-tiomorfolínovú skupinu a N-piperazínovú skupinu;

pričom, pokiaľ jeden alebo viaceré zo symbolov A až E predstavuje atóm dusíka, potom ktorýkoľvek zo symbolov R³-R⁶ na atómu uhlíka, ktorý susedí s jedným z atómov dusíka, nemôže predstavovať hydroxyskupinu alebo merkaptoskupinu; a pričom pokiaľ ktorýkoľvek zo substituentov R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ obsahuje chirálne centrá, alebo pokiaľ R¹vytvára chirálne centrá na spojovacích atómoch, spadajú do rozsahu definovaných zlúčenín všetky stereoizoméry, nech už sa vyskytujú oddelene alebo vo forme racemických a/alebo diastereoizomerických zmesí;

R⁸ predstavuje nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo amino- alebo mono- alebo di nižšiu alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových skupín, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre liečbu rakoviny u cicavcov.
77. Bicyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo II (I) (II)

197 kde aspoň jeden a až tri zo symbolov A až E predstavujú atómy dusíka, pričom zvyšný atóm alebo atómy sú uhlíkové, alebo ktorékoľvek dve susedné polohy v A-E, úrané dohromady môžu byť tvorené jediným heteroatómom, ktorým môže byť dusík, kyslík alebo síra, pričom v posledne uvedenom prípade jeden z dvoch zvyšných atómov musí byť uhlíkový a druhý môže byť buď uhlíkový alebo dusíkový;

X predstavuje atóm kyslíka, atóm síry, iminoskupinu alebo skupinu NR⁷, kde R⁷ predstavuje nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižšiu alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo nižšiu monoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

n predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;

R¹ predstavuje atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

pokiaľ n predstavuje číslo 2, R¹ predstavuje nezávisle atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka pripojenú ku ktorémukoľvek z obidvoch spojovacích atómov uhlíka;

R² predstavuje nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, nižšiu

198 alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, nitroskupinu, atóm halogénu, teda fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, nižšiu perfluóralkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, nižšiu acyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka vzorca -O-C(O)-R, aminoskupinu, nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, nižšiu mono- alebo dicykloalkyl aminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v každej z cykloalkýlových častí, hydroxymetylskupinu, nižšiu acylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka vzorca -C(O)R, kyanoskupinu, nižšiu tioalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nižšiu sulfinylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nižšiu sulfonylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, tiocykloalkylskupinu s. 3 až 8 atómami uhlíka, sulfinylcykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, sulfonylcykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, sulfónamidoskupinu, nižšiu mono- alebo dialkylsulfónamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, mono- alebo dicykloalkylsulfónamidoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v každej z cykloalkylových častí, merkaptoskupinu, karboxyskupinu, karboxamidoskupinu vzorca -C(O)-NH₂, nižšiu mono- alebo dialkylkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, mono- alebo dicykloalkylkarboxamidoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v každej z cykloalkylových častí, nižšiu alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, cykloalkoxykarbonylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkoxylovej časti, nižšiu alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, cykloalkenylskupinu s 4 až 8 atómami uhlíka, nižšiu alkinylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka; alebo dva zvyšky R , brané dohromady spolu so susednými atómami uhlíka, môžu tvoriť päť- až sedemčlenný karbocyklický kruh; a alebo mono- nenasýtený 1,3-dioxolanylový,

1,4-dioxanylový, 1,4-dioxepinylový, pyranylový, furylový, pyrolidinylový, piperidylový, tiolanylový, oxazolanylový, tiazolanylový, diazolanylový, piperazinylový, morfolínový alebo tiomorfolínový kruh;

199 m predstavuje číslo 0 až 3;

Ar predstavuje fenylskupinu, tienylskupinu, furylskupinu, pyrolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, imidazoylskupinu, pyrazinylskupinu, oxazolylskupinu, tiazolylskupinu, naftylskupinu, benzotienylskupinu, benzofurylskupinu, indolylskupinu, chinolylskupinu, izochinolylskupinu alebo chinazolinylskupinu;

každý zo symbolov R³, R⁴, R⁵ a R⁶ vzájomne nezávisle buď chýba alebo predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, nižšiu alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, nižšiu acyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinu, nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, nižšiu mono- alebo dicykloalkylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v každej z cykloalkylových častí, nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, karbonátovú skupinu vzorca -OC(O)OR, kde R predstavuje nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka;

alebo ureidoskupinu alebo tioureidoskupinu alebo Nalebo O-viazanú uretánovú skupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná mono- alebo di- nižšou alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí alebo cykloalkylskupinou s 3 až 8 atómami uhlíka;

nižšiu tioalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, tiocykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, merkaptoskupinu, nižšiu alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, hydrazinoskupinu, N'-nižšiu alkylhydrazinoskupinu s 1 až

200

4 atómami uhlíka, nižšiu acylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxylaminoskupinu, O-nižšiu alkylhydroxylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

alebo ktorékolvek dva zo symbolov R³-R⁶ dohromady so susednými atómami uhlíka môžu tvoriť päť- až sedemčlenný karbocyklický kruh; alebo mononenasýtený 1,3-dioxolanylový,

1,4-dioxanylový, 1,4-dioxepinylový, pyranylový, furylový, pyrolidinylový, piperidylový, tiolanylový, oxazolanylový, tiazolanylový, diazolanylový, piperazinylový, morfolínový alebo tiomorfolínový kruh;

pričom ktorýkolvek nižší alkylový substituent na ktoromkolvek zo substituentov v R³-R⁶, ktorý taký zvyšok obsahuje, je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižšiu monoalkylaminoskupinu, nižšiu dialkylaminoskupinu, N-pyrolidinylskupinu, N-piperidylskupinu, N-pyridíniovú skupinu, N-morfolínovú skupinu, N-tiomorfolínovú skupinu a N-piperazínovú skupinu;

pričom, pokial jeden alebo viaceré zo symbolov A až E predstavuje atóm dusíka, potom ktorýkolvek zo symbolov R³-R⁶ na atómu uhlíka, ktorý susedí s jedným z atómov dusíka, nemôže predstavovať hydroxyskupinu alebo merkaptoskupinu; a pričom pokial ktorýkolvek zo substituentov R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ obsahuje chirálne centrá, alebo pokial R¹vytvára chirálne centrá na spojovacích atómoch, spadajú do rozsahu definovaných zlúčenín všetky stereoizoméry, nech už sa vyskytujú oddelene alebo vo forme racemických a/alebo diastereoizomerických zmesí;

Q

R° predstavuje nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo amino- alebo mono- alebo di nižšiu alkylamino201 skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových skupín, ako tiež použitie ich ako farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre liečivá pre liečbu psoriázy u cicavcov.
78.

cavcov, v y podá účinné I alebo II

Spôsob prevencie implantácie blastocytu u ciznačujúci sa tým, že sa cicavcom množstvo bicyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (II) aspoň jeden a až tri zo symbolov A až E predstavujú atómy dusíka, pričom zvyšný atóm alebo atómy sú uhlíkové, alebo ktorékoľvek dve susedné polohy v A-E, brané dohromady môžu byť tvorené jediným heteroatómom, ktorým môže byť dusík, kyslík alebo síra, pričom v posledne uvedenom prípade jeden z dvoch zvyšných atómov musí byť uhlíkový a druhý môže byť buď uhlíkový alebo dusíkový;

202

X predstavuje atóm kyslíka, atóm síry, iminoskupinu alebo skupinu NR⁷, kde R⁷ predstavuje nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižšiu alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo nižšiu monoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

n predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;

R¹ predstavuje atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

pokiaľ n predstavuje číslo 2, R¹ predstavuje nezávisle atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka pripojenú ku ktorémukoľvek z obidvoch spojovacích atómov uhlíka;

R² predstavuje nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, nižšiu alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, nitroskupinu, atóm halogénu, teda fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, nižšiu perfluóralkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, nižšiu acyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka vzorca -O-C(O)-R, aminoskupinu, nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, nižšiu monoalebo dicykloalkylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v každej z cykloalkylových častí, hydroxymetylskupinu, nižšiu acylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka vzorca -C(O)R, kyanoskupinu, nižšiu tioalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nižšiu sulfinylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nižšiu sulfonylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, tiocykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, sulfinylcykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, sulfonylcykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, sulfónamidoskupinu, nižšiu mono- alebo dialkylsulfónamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej

203 z alkylových častí, mono- alebo dicykloalkylsulfónamidoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v každej z cykloalkylových častí, merkaptoskupinu, karboxyskupinu, karboxamidoskupinu vzorca -C(0)-NH₂, nižšiu mono- alebo dialkylkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, mono- alebo dicykloalkylkarboxamidoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v každej z cykloalkylových častí, nižšiu alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, cykloalkoxykarbonylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkoxylovej časti, nižšiu alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, cykloalkenylskupinu s 4 až 8 atómami uhlíka, nižšiu alkinylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka; alebo dva zvyšky R², brané dohromady spolu so susednými atómami uhlíka, môžu tvoriť päť- až sedemčlenný karbocyklický kruh; a alebo mononenasýtený 1,3-dioxolanylový, 1,4-dioxanylový, 1,4-dioxepinylový, pyranylový, furylový, pyrolidinylový, piperidylový, tiolanylový, oxazolanylový, tiazolanylový, diazolanylový, piperazinylový, morfolínový alebo tiomorfolínový kruh;

m predstavuje číslo 0 až 3;

Ar predstavuje fenylskupinu, tienylskupinu, furylskupinu, pyrolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, imidazoylskupinu, pyrazinylskupinu, oxazolylskupinu, tiazolylskupinu, naftylskupinu, benzotienylskupinu, benzofurylskupinu, indolylskupinu, chinolylskupinu, izochinolylskupinu alebo chinazolinylskupinu;

každý zo symbolov R³, R⁴, R⁵ a R® vzájomne nezávisle buď chýba alebo predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, nižšiu alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, nižšiu acyloxyskupinu's 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinu, nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v

204 každej z alkylových častí, nižšiu mono- alebo dicykloalkylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v každej z cykloalkylových častí, nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, karbonátovú skupinu vzorca -OC(O)OR, kde R predstavuje nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka;

alebo ureidoskupinu alebo tioureidoskupinu alebo Nalebo O-viazanú uretánovú skupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná mono- alebo di- nižšou alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí alebo cykloalkylskupinou s 3 až 8 atómami uhlíka;

nižšiu tioalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, tiocykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, merkaptoskupinu, nižšiu alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, hydrazinoskupinu, N'-nižšiu alkylhydrazinoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nižšiu acylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxylaminoskupinu, O-nižšiu alkylhydroxylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

alebo ktorékoľvek dva zo symbolov R³-R⁶ dohromady so susednými atómami uhlíka môžu tvoriť päť- až sedemčlenný karbocyklický kruh; alebo mononenasýtený 1,3-dioxolanylový,

1,4-dioxanylový, 1,4-dioxepinylový, pyranylový, furylový, pyrolidinylový, piperidylový, tiolanylový, oxazolanylový, tiazolanylový, diazolanylový, piperazinylový, morfolínový alebo tiomorfolínový kruh;

pričom ktorýkoľvek nižší alkylový substituent na ktoromkoľvek zo substituentov v R³-R⁶, ktorý taký zvyšok obsahuje, je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižšiu monoalkylaminoskupinu, nižšiu di-

205 alkylaminoskupinu, N-pyrolidinylskupinu, N-piperidylskupinu, N-pyridíniovú skupinu, N-morfolínovú skupinu, N-tiomorfolínovú skupinu a N-piperazínovú skupinu;

pričom, pokiaľ jeden alebo viaceré zo symbolov A až E predstavuje atóm dusíka, potom ktorýkoľvek zo symbolov R³-r6 na atómu uhlíka, ktorý susedí s jedným z atómov dusíka, nemôže predstavovať hydroxyskupinu alebo merkaptoskupinu; a pričom pokiaľ ktorýkoľvek zo substituentov R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ obsahuje chirálne centrá, alebo pokiaľ R¹vytvára chirálne centrá na spojovacích atómoch, spadajú do rozsahu definovaných zlúčenín všetky stereoizoméry, nech už sa vyskytujú oddelene alebo vo forme racemických a/alebo diastereoizomerických zmesí;

O

R predstavuje nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo amino- alebo mono- alebo di nižšiu alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových skupín, alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo hydrátu.
79. Kontracepčný prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje kontracepčne účinné množstvo bicyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo II (I)

206 (II) kde aspoň jeden a až tri zo symbolov A až E predstavujú atómy dusíka, pričom zvyšný atóm alebo atómy sú uhlíkové, alebo ktorékoľvek dve susedné polohy v A-E, brané dohromady môžu byť tvorené jediným heteroatómom, ktorým môže byť dusík, kyslík alebo síra, pričom v posledne uvedenom prípade jeden z dvoch zvyšných atómov musí byť uhlíkový a druhý môže byť buď uhlíkový alebo dusíkový;

X predstavuje atóm kyslíka, atóm síry, iminoskupinu alebo skupinu NR⁷, kde R⁷ predstavuje nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižšiu alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo nižšiu monoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

n predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;

R¹ predstavuje atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

pokiaľ n predstavuje číslo 2, R·*· predstavuje nezávisle atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka pripojenú ku ktorémukoľvek z obidvoch spojovacích atómov uhlíka;

n

R predstavuje nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, nižšiu alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, nitroskupinu, atóm halogénu, teda

207 fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, nižšiu perfluóralkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, nižšiu acyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka vzorca -O-C(O)-R, aminoskupinu, nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, nižšiu monoalebo dicykloalkylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v každej z cykloalkylových častí, hydroxymetylskupinu, nižšiu acylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka vzorca -C(O)R, kyanoskupinu, nižšiu tioalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nižšiu sulfinylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nižšiu sulfonylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, tiocykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, sulfinylcykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, sulfonylcykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, sulfónamidoskupinu, nižšiu mono- alebo dialkylsulfónamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, mono- alebo dicykloalkylsulfónamidoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v každej z cykloalkylových častí, merkaptoskupinu, karboxyskupinu, karboxamidoskupinu vzorca -C(O)-NH₂, nižšiu mono- alebo dialkylkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, mono- alebo dicykloalkylkarboxamidoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v každej z cykloalkylových častí, nižšiu alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, cykloalkoxykarbonylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkoxylovej časti, nižšiu alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, cykloalkenylskupinu s 4 až 8 atómami uhlíka, nižšiu alkinylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka; alebo dva zvyšky R², brané dohromady spolu so susednými atómami uhlíka, môžu tvoriť päť- až sedemčlenný karbocyklický kruh; a alebo mono- nenasýtený 1,3-dioxolanylový, 1,4-dioxanylový, 1,4-dioxepinylový, pyranylový, furylový, pyrolidinylový, piperidylový, tiolanylový, oxazolanylový, tiazolanylový, diazolanylový, piperazinylový, morfolínový alebo tiomorfolínový kruh;

m predstavuje číslo 0 až 3;

208

Ar predstavuje fenylskupinu, tienylskupinu, furylskupinu, pyrolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, imidazoylskupinu, pyrazinylskupinu, oxazolylskupinu, tiazolylskupinu, naftylskupinu, benzotienylskupinu, benzofurylskupinu, indolylskupinu, chinolylskupinu, izochinolylskupinu alebo chinazolinylskupinu;

každý zo symbolov R³, R⁴, R⁵ a R⁶ vzájomne nezávisle budf chýba alebo predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, nižšiu alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, nižšiu acyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinu, nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, nižšiu mono- alebo dicykloalkylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v každej z cykloalkylových častí, nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, karbonátovú skupinu vzorca -OC(O)OR, kde R predstavuje nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka;

alebo ureidoskupinu alebo tioureidoskupinu alebo Nalebo 0-viazanú uretánovú skupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná mono- alebo di- nižšou alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí alebo cykloalkylskupinou s 3 až 8 atómami uhlíka;

nižšiu tioalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, tiocykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, merkaptoskupinu, nižšiu alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, hydrazinoskupinu, N'-nižšiu alkylhydrazinoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nižšiu acylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxylaminoskupinu, O-nižšiu alkylhydroxylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

209 alebo ktorékoľvek dva zo symbolov R³-R⁶ dohromady so susednými atómami uhlíka môžu tvoriť päť- až sedemčlenný karbocyklický kruh; alebo mononenasýtený 1,3-dioxolanylový,

1,4-dioxanylový, 1,4-dioxepinylový, pyranylový, furylový, pyrolidinylový, piperidylový, tiolanylový, oxazolanylový, tiazolanylový, diazolanylový, piperazinylový, morfolínový alebo tiomorfolínový kruh;

pričom ktorýkoľvek nižší alkylový substituent na ktoromkoľvek zo substituentov v R³-R®, ktorý taký zvyšok obsahuje, je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižšiu monoalkylaminoskupinu, nižšiu dialky1aminoskupinu, N-pyrolidinylskupinu, N-piperidylskupinu, N-pyridíniovú skupinu, N-morfolínovú skupinu, N-tiomorfolínovú skupinu a N-piperazínovú skupinu;

pričom, pokiaľ jeden alebo viaceré zo symbolov A až E predstavuje atóm dusíka, potom ktorýkoľvek zo symbolov R³-R⁶ na atómu uhlíka, ktorý susedí s jedným z atómov dusíka, nemôže predstavovať hydroxyskupinu alebo merkaptoskupinu; a pričom pokiaľ ktorýkoľvek zo substituentov R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ obsahuje chirálne centrá, alebo pokiaľ R¹vytvára chirálne centrá na spojovacích atómoch, spadajú do rozsahu definovaných zlúčenín všetky stereoizoméry, nech už sa vyskytujú oddelene alebo vo forme racemických a/alebo diastereoizomerických zmesí;

Q

R° predstavuje nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo amino- alebo mono- alebo di nižšiu alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových skupín,

210 alebo jej farmaceutický vhodnej soli alebo hydrátu v zmesi s kontracepčne vhodným excipientom, riedidlom alebo nosičom.
80. Bicyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo II (I)

R· (II) kde aspoň jeden a až tri zo symbolov A až E predstavujú atómy dusíka, pričom zvyšný atóm alebo atómy sú uhlíkové, alebo ktorékoľvek dve susedné polohy v A-E, brané dohromady môžu byť tvorené jediným heteroatómom, ktorým môže byť dusík, kyslík alebo síra, pričom v posledne uvedenom prípade jeden z dvoch zvyšných atómov musí byť uhlíkový a druhý môže byť buď uhlíkový alebo dusíkový;

X predstavuje atóm kyslíka, atóm síry, iminoskupinu alebo skupinu NR⁷, kde R⁷ predstavuje nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižšiu alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo nižšiu monoalkyl· aminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

n predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;

211

R¹ predstavuje atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

pokiaí n predstavuje číslo 2, R¹ predstavuje nezávisle atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka pripojenú ku ktorémukoľvek z obidvoch spojovacích atómov uhlíka;

R² predstavuje nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, nižšiu alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, nitroskupinu, atóm halogénu, teda fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, nižšiu perfluóralkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, nižšiu acyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka vzorca -O-C(O)-R, aminoskupinu, nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, nižšiu monoalebo dicykloalkylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v každej z cykloalkylových častí, hydroxymetylskupinu, nižšiu acylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka vzorca -C(O)R, kyanoskupinu, nižšiu tioalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nižšiu sulfinylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nižšiu sulfonylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, tiocykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, sulfinylcykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, sulfonylcykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, sulfónamidoskupinu, nižšiu mono- alebo dialkylsulfónamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, mono- alebo dicykloalkylsulfónamidoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v každej z cykloalkylových častí, merkaptoskupinu, karboxyskupinu, karboxamidoskupinu vzorca -C(O)-NH₂, nižšiu mono- alebo dialkylkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, mono- alebo dicykloalkylkarboxamidoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v každej z cykloalkylových častí, nižšiu alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4

212 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, cykloalkoxykarbonylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkoxylovej časti, nižšiu alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, cykloalkenylskupinu s 4 až 8 atómami uhlíka, nižšiu alkinylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka; alebo dva zvyšky R², brané dohromady spolu so susednými atómami uhlíka, môžu tvoriť päť- až sedemčlenný karbocyklický kruh; a alebo mono- nenasýtený 1,3-dioxolanylový, 1,4-dioxanylový, 1,4-dioxepinylový, pyranylový, furylový, pyrolidinylový, piperidylový, tiolanylový, oxazolanylový, tiazolanylový, diazolanylový, piperazinylový, morfolínový alebo tiomorfolínový kruh;

m predstavuje číslo 0 až 3;

Ar predstavuje fenylskupinu, tienylskupinu, furylskupinu, pyrolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, imidazoylskupinu, pyrazinylskupinu, oxazolylskupinu, tiazolyl skupinu, naftylskupinu, benzotienylskupinu, benzofurylskupinu, indolylskupinu, chinolylskupinu, izochinolylskupinu alebo chinazolinylskupinu;

každý zo symbolov R³, R⁴, R⁵ a R⁶ vzájomne nezávisle buď chýba alebo predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, nižšiu alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, nižšiu acyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinu, nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, nižšiu mono- alebo dicykloalkylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v každej z cykloalkylových častí, nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, karbonátovú skupinu vzorca -OC(O)OR, kde R predstavuje nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka;

213 alebo ureidoskupinu alebo tioureidoskupinu alebo Nalebo O-viazanú uretánovú skupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná mono- alebo di- nižšou alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí alebo cykloalkylskupinou s 3 až 8 atómami uhlíka;

nižšiu tioalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, tiocykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, merkaptoskupinu, nižšiu alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, hydrazinoskupinu, N*-nižšiu alkylhydrazinoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nižšiu acylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxylaminoskupinu, O-nižšiu alkylhydroxylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

alebo ktorékoľvek dva zo symbolov R³-R⁶ dohromady so susednými atómami uhlíka môžu tvoriť päť- až sedemčlenný karbocyklický kruh; alebo mononenasýtený 1,3-dioxolanylový,

1,4-dioxanylový, 1,4-dioxepinylový, pyranylový, furylový, pyrolidinylový, piperidylový, tiolanylový, oxazolanylový, tiazolanylový, diazolanylový, piperazinylový, morfolínový alebo tiomorfolínový kruh;

pričom ktorýkoľvek nižší alkylový substituent na ktoromkoľvek zo substituentov v R³-R⁶, ktorý taký zvyšok obsahuje, je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižšiu monoalkylaminoskupinu, nižšiu dialkylaminoskupinu, N-pyrolidinylskupinu, N-piperidylskupinu, N-pyridíniovú skupinu, N-morfolínovú skupinu, N-tiomorfolínovú skupinu a N-piperazínovú skupinu;

pričom, pokiaľ jeden alebo viaceré zo symbolov A až

E predstavuje atóm dusíka, potom ktorýkoľvek zo symbolov

R³-R⁶ na atómu uhlíka, ktorý susedí s jedným z atómov dusíka, nemôže predstavovať hydroxyskupinu alebo merkaptoskupinu; a

214 pričom pokiaľ ktorýkoľvek zo substituentov R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ obsahuje chirálne centrá, alebo pokiaľ R¹vytvára chirálne centrá na spojovacích atómoch, spadajú do rozsahu definovaných zlúčenín všetky stereoizoméry, nech už sa vyskytujú oddelene alebo vo forme racemických a/alebo diastereoizomerických zmesí;

R⁸ predstavuje nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo amino- alebo mono- alebo di nižšiu alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových skupín, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre liečbu chorôb obličiek cicavcov.
81. Bicyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo II (I) (II) kde aspoň jeden a až tri zo symbolov A až E predstavujú atómy dusíka, pričom zvyšný atóm alebo atómy sú uhlíkové, alebo ktorékoľvek dve susedné polohy v A-E, brané dohromady

215 môžu byť tvorené jediným heteroatómom, ktorým môže byť dusík, kyslík alebo síra, pričom v posledne uvedenom prípade jeden z dvoch zvyšných atómov musí byť uhlíkový a druhý môže byť buď uhlíkový alebo dusíkový;

X predstavuje atóm kyslíka, atóm síry, iminoskupinu

7 7 alebo skupinu NR , kde R' predstavuje nižšiu alkylskupinu s

1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižšiu alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo nižšiu monoalkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

n predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;

R¹ predstavuje atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

pokiaľ n predstavuje číslo 2, R^x predstavuje nezávisle atóm vodíka alebo nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka pripojenú ku ktorémukoľvek z obidvoch spojovacích atómov uhlíka;

R² predstavuje nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, nižšiu alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, nitroskupinu, atóm halogénu, teda fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, nižšiu perfluóralkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, nižšiu acyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka vzorca -O-C(O)-R, aminoskupinu, nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, nižšiu monoalebo dicykloalkylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v každej z cykloalkylových častí, hydroxymetylskupinu, nižšiu acylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka vzorca -C(O)R, kyanoskupinu, nižšiu tioalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nižšiu sulfinylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nižšiu sulfo216 nylalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, tiocykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, sulfinylcykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, sulfonylcykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, sulfónamidoskupinu, nižšiu mono- alebo dialkylsulfónamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, mono- alebo dicykloalkylsulfónamidoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v každej z cykloalkylových častí, merkaptoskupinu, karboxyskupinu, karboxamidoskupinu vzorca -C(O)-NH₂, nižšiu mono- alebo dialkylkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, mono- alebo dicykloalkylkarboxamidoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v každej z cykloalkylových častí, nižšiu alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, cykloalkoxykarbonylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkoxylovej časti, nižšiu alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, cykloalkenylskupinu s 4 až 8 atómami uhlíka, nižšiu alkinylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka; alebo dva zvyšky R², brané dohromady spolu so susednými atómami uhlíka, môžu tvoriť päť- až sedemčlenný karbocyklický kruh; a alebo mono- nenasýtený 1,3-dioxolanylový, 1,4-dioxanylový, 1,4-dioxepinylový, pyranylový, furylový, pyrolidinylový, piperidylový, tiolanylový, oxazolanylový, tiazolanylový, diazolanylový, piperazinylový, morfolínový alebo tiomorfolínový kruh;

m predstavuje číslo 0 až 3;

Ar predstavuje fenylskupinu, tienylskupinu, furylskupinu, pyrolylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, imidazoylskupinu, pyrazinylskupinu, oxazolylskupinu, tiazolylskupinu, naftylskupinu, benzotienylskupinu, benzofurylskupinu, indolylskupinu, chinolylskupinu, izochinolylskupinu alebo chinazolinylskupinu;

každý zo symbolov R³, R⁴, R⁵ a R⁶ vzájomne nezávisle buď chýba alebo predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu

217 s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, nižšiu alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, nižšiu acyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinu, nižšiu mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, nižšiu mono- alebo dicykloalkylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v každej z cykloalkylových častí, nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, karbonátovú skupinu vzorca -OC(O)OR, kde R predstavuje nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka;

alebo ureidoskupinu alebo tioureidoskupinu alebo Nalebo O-viazanú uretánovú skupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná mono- alebo di- nižšou alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí alebo cykloalkylskupinou s 3 až 8 atómami uhlíka;

nižšiu tioalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, tiocykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, merkaptoskupinu, nižšiu alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, hydrazinoskupinu, N'-nižšiu alkylhydrazinoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nižšiu acylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxylaminoskupinu, O-nižšiu alkylhydroxylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

alebo ktorékolvek dva zo symbolov R³-R⁶ dohromady so susednými atómami uhlíka môžu tvoriť päť- až sedemčlenný karbocyklický kruh; alebo mononenasýtený 1,3-dioxolanylový,

1,4-dioxanylový, 1,4-dioxepinylový, pyranylový, furylový, pyrolidinylový, piperidylový, tiolanylový, oxazolanylový, tiazolanylový, diazolanylový, piperazinylový, morfolínový alebo tiomorfolínový kruh;

218 pričom ktorýkoľvek nižší alkylový substituent na ktoromkoľvek zo substituentov v R³-R⁶, ktorý taký zvyšok obsahuje, je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, aminoskupinu, nižšiu monoalkylaminoskupinu, nižšiu dialkylaminoskupinu, N-pyrolidinylskupinu, N-piperidylskupinu, N-pyridíniovú skupinu, N-morfolínovú skupinu, N-tiomorfolínovú skupinu a N-piperazínovú skupinu;

pričom, pokiaľ jeden alebo viaceré zo symbolov A až E predstavuje atóm dusíka, potom ktorýkoľvek zo symbolov R³-R⁶ na atómu uhlíka, ktorý susedí s jedným z atómov dusíka, nemôže predstavovať hydroxyskupinu alebo merkaptoskupinu; a pričom pokiaľ ktorýkoľvek zo substituentov R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ obsahuje chirálne centrá, alebo pokiaľ R¹vytvára chirálne centrá na spojovacích atómoch, spadajú do rozsahu definovaných zlúčenín všetky stereoizoméry, nech už sa vyskytujú oddelene alebo vo forme racemických a/alebo diastereoizomerických zmesí;

R⁸ predstavuje nižšiu alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo amino- alebo mono- alebo di nižšiu alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových skupín, ako tiež ich farmaceutický vhodné soli alebo hydráty, pre použitie ako liečivá pre liečbu pankreatitídy u cicavcov.