HU187281B

HU187281B - Process for preparing lincomycin derivatives

Info

Publication number: HU187281B
Application number: HU802786A
Authority: HU
Inventors: Robert D Birkenmeyer
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1979-11-23
Filing date: 1980-11-21
Publication date: 1985-12-28
Also published as: FR2470134B1; CA1165315A; IL61245A0; US4278789A; NL194240B; NL194240C; FR2491072A1; ES496988A0; DE3043502A1; PL228054A1; NL300064I1; KR830004332A; IT1134065B; FR2493852B1; FR2493852A1; SE447260B; CH647244A5; SE8008181L; IL61245A; PL233258A1

Description

A találmány tárgya eljárás linkomicin-származékok előállítására.

A linkomicin antibiotikum jellemzőit és előállítását a 3 086 912 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás írja le. Ezt az antibiotikumot mind az ember-, mint az állatgyógyászatban alkalmazzák. A linkomicin különböző származékaival sok különböző szabadalmi leírás foglalkozik, szerkezetét a (VII) képlet szemlélteti.

A találmány szerinti új vegyületeket az (I) általános képlettel jellemezzük. Az (I) általános képletben

R, jelentése hirdogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R₂ jelentése az (1) képletű metíl-7(S)7-dezoxi-7-klór-1 -tio-a-linkozaminid-csoport, R₃jelentése hidrogénatom, metil- vagy hidroxi-etilcsoport.

A találmány tárgyát képezi ezen vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóinak az előállítása is.

Különösen jelentősek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében Rj jelentése

4-helyzetű 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy ezeknek izomerjei, R₂ jelentése a már megadott és a gyűrű 2- vagy 3-helyzetében van, R₃ jelentése a már megadott valamint ezeknek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói.

A fenti vegyületek fontos prekurzorai a (II) általános képletű vegyületek, amelyekben R, és R₂jelentése a már megadott.

Az új származékok szintézisét az a) reakcióvázlat szemlélteti. A hullámos vonalak a reakcióvázlatban a D-cisz- illetve az L-cisz-izomereket jelentik. Eszerint piridin-karbonsav-származékból indulunk ki. A kapott (II¹) képletű vegyületet redukáljuk, és így a megfelelő telített vegyületeket kapjuk, amelyeknek egyike az L-cisz-izomer. Ezen kívül az L-transz, D-cisz- és a D-transzizomerek lehetnek jelen. Az említett vegyületek redukált alakjai általában sokkal nagyobb antibakteriális hatásúak mint a telítetlen prekurzoraik. A píperidin-acil-csoport alkalmazásával D-cisz-, L-cisz-, D-transz vagy L-transz-analógokat állíthatunk elő. A legnagyobb antibakteriális aktivitással az L-cisz-izomer rendelkezik.

Az új származékok a b) reakcióvázlat szerint is szintetizálhatok, a b) reakcióvázlatban a hullámos vonalak a D-cisz-, L-cisz-, D-transz- vagy L-transzszerkezeteket jelenti.

Az L-cisz-szerkezetű (I¹) képletű vegyület 5-10szer olyan aktív S. aureus és S. hemolyticus baktériumokkal szemben laboratóriumi egér kísérletek alapján, mint klindamicin.

A fenti reakció során az (I¹¹) képletű vegyület egyik izomerjét izolálhatjuk, amely a D-cisz vegyület [(I¹¹¹) képlet]. A D-cisz-szerkezetű vegyület nem olyan hatásos antibakteriális szer, mint az L-cisz vegyület.

A találmány szerinti új (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy

a) valamilyen (III) általános képletű aminosavat

- a (III) általános képletben R, jelentése a már megadott, és R₃ jelentése hidrogénatom, metilvagy hidroxi-etil-csoport - a (IV) képletű metil-7(S)-7-dezoxi-7-klór-l-tioa-linkozaminiddel reagáltatunk, vagy

b) az (V) képletű piridin-karbonsav-származékot- a képletben R, és R₃ jelentése a már megadott

- metil-7(S)-7-dezoxi-7-klór-l-tio-a-linkozaminiddel reagáltatjuk, majd a kapott vegyületet katalitikusán redukáljuk.

A (III) általános képletű vegyületek - ahol R, és R₃ jelentése a megadott - újak. Ezeket úgy állítjuk elő, hogy valamilyen (VI) általános képletű vegyületet - a (VI) általános képletben R, jelentése a már megadott - a (IV) képletű metil-7(S)-7-dezoxi-7klór-1 -tio-a-Iinkozaminiddel reagáltatunk.

Az új analógok előállítására alkalmazott módszer ismert eljárás, amelyben a megfelelő savat a cukoraminnal kapcsoljuk össze („Mixed Carboxylic Acid Anhydride Procedúra”, Chemistry of The Amino Acids, 2. 970, John Wiley and Sons, Inc. (1961)). Ha telítetlen savat alkalmazunk a kapott telítetlen származékot ismert körülmények között katalitikusán redukáljuk és így állíthatjuk elő a telített származékot. A redukciót például a következő körülmények között folytathatjuk le:

H₂-nyomás - 5-50 psi katalizátor - platinaoxid (PtO₂) oldószer - víz vagy víz + metilalkohol vagy víz + etilalkohol sósav - 10% felesleg idő - 24-48 óra

Az 1-4 szénatomos alkilcsoportok a találmány szerint a metil-, az etil-, a propil- és a butilcsoportot, valamint ezeknek elágazó szénláncú izomerjeit foglalják magukban.

Az alábbi példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik, anélkül, hogy bármilyen szempontból korlátoznák találmányunkat. A megadott százalékos értékek súlyszázalékot jelentenek, az oldószerelegyeknél az oldószerek arányát térfogatra vonatkoztatjuk.

I. példa

Metil-7(S)-7-dezoxi-7-klór-I-tioa-linkozaminidhidroklorid-4-cisz-etil'L-pipekolinsavamid (U-57 93OE) előállítása [(!) képletű vegyület]

c) reakcióvázlat g (0,357 mól) 4-etil-piridin-2-karbonsavhidroklorid (C. A. 51.1643a (1957)) és 71,5 g (0,714 mól) trietil-amin 2,5 1 acetonitrilben készített oldatát lehűtjük 10 ’C hőmérsékletre és részletekben hozzáadunk 47,6 g (0,354 mól) izobutil-klór-formiátot. A reakcióelegyet (A oldat) 1 órán keresztül keverjük 20 ’C hőmérsékleten. 97,7 g metil-7(S)-7dezoxi-7-klór-l-tio-a-linkozaminid [J. Med. Chem., J2-780, (1969), B. J. Magerlein and F.

187.281

KaganJ 1500 ml aceton és 1500 ml víz meleg elegyében való feloldásával elkészítjük a B oldatot. Az így kapott B oldatot lehűtjük 30 ’C hőmérsékletre és egyszerre hozzáadjuk az A oldathoz. Az így kapott 5 reakcióelegyet 18 órán keresztül keverjük 25 ’C hőmérsékleten és az aceto-nitrilt vákuumban eltávolítjuk. A kapott fehér, pépes anyagot szűrjük, a kristályos anyagot összegyűjtjük és szárítjuk, így 95 $ tiszta terméket kapunk. A szűrletet kromatográfi- 10 asan feldolgozzuk és így további 10 g terméket kapunk.

Kitermelés: 73%

Elemanalízis: C,₇H₂₅CLN₂O₅S képletre:

Számított: C 50,42; H 6,22; N 6,92; 15

Kapott. C 50,67; H 6,40; N 6,64;

Számított: S 7,92; Cl 8,76;

Kapott: S 7,90; Cl 8,70;

aCHClj = (C 1,0) + 293’

D 20

II. d) reakcióvázlat

4,05 g (0,01 mól) fentiek szerint előállított vegyületet, 40 ml vizet, 60 ml metanolt, 1,0 ml 37%-os sósav-oldatot és 8 g PtO₂-katalizátort Parr hidro- 25 génező berendezésben 3 órán keresztül 50 psi nyomáson redukálunk. A reakcióelegynek szilikagéllemezen klorofomrmetanol = 6:1 elegyben végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata alapján a kiindulási vegyüiet teljesen átalakul és két poláros βθ anyag van jelen 1:1 arányban. A reakcióelegyet leszűrjük a katalizátor eltávolítása céljából és a szürletet vákuumban bepároljuk, így fehér, kristályos, pépes anyagot kapunk. Ezt az anyagot szűrjük és a szürletet felfogjuk. A fehér, szilárd anyagot „c amely a reakcióelegy vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata alapján a két termék közül a polárosabb volt, vízből átkristályosítjuk és így kapjuk a kívánt terméket, amelyet U-57 93OE jelöléssel jelölünk. Olvadáspont: 222-224 ’C

Kitermelés: 25-35%

Elemanalízis: C₁₇H₃₂C1₂N₂O₅S képletre:

Számított: C 45,63; H 7,21; N 6,26;

Kapott: C 45,77; H 7,44; N 6,39;

Számított: S 7,17; Cl 15,85;

Kapott: S 7,21; Cl 16,17;

H₂O(C, 1,0) = 4-176’C

A (1) képletű vegyüiet abszolút konfigurációját és sztereokémiáját röntgen-krisztallográfiás vizsgálattal határoztuk meg.

Az U-57 93OE antimikrobiliás spektruma a kiindamicinnel összehasonlítva a következő:

1. táblázat

Az U-57 93OE és a klindamicin minimális gátló koncentrációja aerob baktériumokkal szemben 55

6686	,05	,20
	6687	,025	,20
	6688	>25	>25
	6689	,05	,78
	6690	,025	,20
	6691	,10	,20
	6692	>25	>25
Staphylococcus	6693	,05	,78
aureus	6694	>25	>25
	6695	,10	,39
	6696	,10	,39
	6675	,05	,39
	76	,05	,10
	746	<,05	,05
	571	,20	,78
	570	,20	,39
Staphylococcus	719	,10	,20
epidermidis	3389	,10	,20
Streptococcus faecalis	694	25	5,25
Streptococcus	152	< ,012	<,012
pyogenes
Streptococcus viridans	153	<,012	<,05
Streptococcus viridans	871	<,012	^,012
Diplococcus pneumoniae I Diplococcus	41 3213	<,012 <,012	£,012 £,012
pneumoniae II
Escherichia coli	45	50	>50
Proteus vulgáris	93	>50	>50
Klebsiella	58	6,25	>50
pneumoniae
Salmonella schottmuelleri	126	>50	>50
Pseudomonas	95	>50	>50

aeruginosa

A vizsgálatot a következő képpen végezzük.

Mindkét vegyüiet aerob baktériumokkal szembeni minimális gátló koncentrációját (MIC) standard mikrolemez táptalajhígítási módszerrel hatá45 rozzuk meg. Brain Heart Infusion (BHI- Difco) táptalajt alkalmazunk és a lemezeket 20 órán keresztül inkubáljuk 37 ’C hőmérsékleten. A S. aureus UC 6685-6696 klinikailag izolált, egy vagy több kereskedelmi antibiotikummal szemben ellenálló törzsek.

Az „UC” megjelölés az Upjohn Company Culture Collection lajstromozott védjegye. Ezek a tenyészetek kérésre megkaphatok az Upjohn Companytől (Kalamazoo, Michigan)

2. táblázat

Baktérium

MIC (μ/ml)

Klindamicin U-57 93OE

Staphylococcus _{66g5 >25}aureus >25

A klindamicin és az U-57 93OE minimális gátló koncentrációja (MIC) Gram-pozitív és Gramnegatív anaerob baktériumokkal szemben

187.281 uc

Baktérium

MIC (pg/ml) KlindamicinU-57 93OE

	6513	0,06	0,12	5
Bacteroides	6428	0,06	0,25
fragilis	6864	3,9	2,0
	6862	7,8	15,6
Bacteroides
thetaiotao-	6512	2,0	0,5	10
micron Bacteroides distasonis Bacteroides	6518	0,12	0,03
melaninogeni-	6326	0,06	0,06	15

cus

Clostridium perfringens

Clostridium novyi B

Clostridium tertium

Clostridium cadaveris

Clostridium sordellii

Clostridium tentani

Clostridium botulinum A

Clostridium bifermentans

Clostridium difficile

Propionibacterium acnes

Eubacterium limosum

Eubacterium lentum

Actinomyces neaslundii

Fusobacterium nucleatum

Fusobacterium varium

Fusobacterium necrophorum

Peptococcus asaccharolyti cus

Peptococcus magnus

Peptococcus aerogenes

Peptostreptococcus anaerobius

247

6509 6329

6508

6510

6505

6521

6506

6507

6834

6857

6858 6860 6861

6564

6575

6515

6522

5920

6516 6324 6052

6568

0,06

7,8 £0,03

2,0 £0,03

0,25

0,50

7.8 250

3.9 200

3,9

0,06

0,03 /

2,0

0,50

0,25

0,12

0,06

15,6

0,06

- 6214 0,50

6528

6319

0,06 £0,03

6321 0,12

0,12

7.8 0,06 0,5 £0,03 £0,03

0,06

3.9

125

3,9

500

2,0

0,12

0,06 /

2,0

1,0

0,25

0,12

0,06

3,9

0,06

0,25

0,06

0,12

Az eljárást a következők szerint hajtjuk végre:

A hatóanyagokból 1,0 ml térfogatú Schaedlertáptalajban kétszeres hígítású sorozatot készítünk és az antibiotikumot is tartalmazó táptalajhoz 9 ml olvadt állapotú (47 °C hőmérsékletű) WilkensChalgren agart adunk. Az antibiotikummal történő összekeverés után az agart 100 mm x 20 mm méretű Petri-csészébe öntjük. A Petri-csészéket egy éjszakán keresztül állni hagyjuk a beoltás előtt.

A tenyészeteket szétterítjük Wilkens-Chalgren agáron és BBL anaerob edényben 48 órán keresztül 37 °C hőmérsékleten tenyésztjük. A tenyészeteket összegyűjtjük a lemezről és Schaedler-táptalajban 0,5 McFarland Standard (10⁸ sejt/ml) zavarosságnak megfelelő sejtszuszpenziót készítünk. A szuszpenziót Steers replikátorba pipettázzuk és mintegy 1-2 μΐ-t az agarlemezek felületére viszünk. A lemezeket a beoltás után néhány percig száradni hagyjuk, majd BBL anaerob edényben (85% nitrogén, 10% hidrogén, 5% széndioxid) 72 órán keresztül 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk.

A minimális gátló koncentráció (MIC) a hatóanyagnak az a legkisebb mennyisége amely a növekedést gátolja. Nagyon halvány film kialakulását vagy 3-ná, kevesebb kolónia kialakulását negatívnak tekintjük.

A Wilkens-Chalgren agar elkészítése:

A következő hatóanyagokat mérjük ki és oldjuk fel 1000 ml desztillált vízben. A pH-érték 7,0-7,2 közötti.

Trypticase 10 g

Gelysate 10 g

Élesztőextraktum 5 g

Glukóz 1 g

Nátrium-klorid 5 g

L-arginin - szabad bázis 1 g

Piroszőlősav-nátriumsó 1 g

Agar 15 g

A kapott oldathoz Hem- és K, vitamin-oldatokat adunk olyan mennyiségben, hogy a végső koncentráció 5 pg/ml hemin és 0,5 g/ml K, vitamin legyen. A kapott anyagot 15 percen keresztül 121 °C hőmérsékletű autoklávban tartjuk aerob körülmények között.

A Hem alapanyag összetétele: 0,5 g hemin + 10 ml 1 N nátrium-hidroxid-oldat + 990 ml H₂.

Az anyagot 12 percen keresztül 121 °C hőmérsékletű autoklávban tartjuk. 1 l közegre számítva 10 ml alapanyagot adunk.

A Kj vitamin alapanyagösszetétele: 0,05 ml K, vitamin-oldat + 20 ml 95%-os etanol.

Az anyagot szűrjük és sterilizáljuk. 1 1 közegre számítva 0,2 ml alapanyagot adagolunk.

Az U-57 93OE vegyület LD_SO értéke egereken intraperitoneálisan 592 mg/kg. Ezt az értéket két különböző, de azonos módon meghatározott LD_J0érték alapján kaptuk. Ez az LD érték mintegy kétszer olyan nagy mint a klindamicin-hidroklorid LD_S0 értéke. Az LD₅₀ érték alapján az U-57 93OE vegyület intraperitoneális akut toxicitása mintegy fele a klindamicin-hidroklorid akut toxicitásának.

187.281 rizálhatók az (V^,n) és (l^,x) képletű vegyületekké. Az (I^v,n) és (I^,x) képletű aminosavak bármely említett linkozaminid-származékkal kapcsolódhatnak.

Ezeket a reakciókat a g) és h) reakcióvázlat szemlélteti.

Az U-57 93OE jelű vegyület (í“) képletű D-ciszizomerjének antibakteriális spektruma BH1 táptalajon az 1. táblázatban leírtakkal azonosan vizsgálva a következő:

3. táblázat

Protektív hatás vizsgálata egereknél in vivő

Baktérium cs az

adagolás módjaKlindamicin	U-57 93OA	Arány
S aurcus
szubkután	5.7 (4,2-7,8)¹	< <5	-
orálisan	12,3(8,8-17,3)	1-5	mintegy 10
S. hcmolyticus
szubkután	2,3(1,6 3,3)	25	mintegy 10
szubkután	3,3(2,6-4,2)	,25(0,2-0,33)	13
orálisan	12,3( 10,2-14,8) 2,9(2,0-4,1)	4,2
K. pncumo-
niae	>320	>320	-

+ CD_S„ mg/kg

A vizsgálatot a következők szerint végezzük:

18-20 mg súlyú egereket (CF-1 egerek) (10 db) standardizált baktériumsejt-szuszpenziók mintegy 100 LD₅₀ értéknek megfelelő mennyiségével fertőzünk meg. A sejtszuszpenziókat előzetesen - 170 °C hőmérsékleten tartjuk. Közvetlenül használat előtt a szuszpenziókat gyorsan felolvasztjuk és megfelelően hígítjuk. A fertőzést intraperitoneálisan hozzuk létre.

A fertőzött csoportok kezelését azonnal elkezdjük és 4 napon keresztül napi egy alkalommal (először 24 óra múlva) végezzük. A kezeletlen fertőzött egerek csoportja a tenyészetek fertőzőképességének kontrolijául szolgál.

A fenti kezelés elindítása után 7 nappal a túlélő állatokat megöljük és a kezelt csoport elhalálozási arányának alapján meghatározzuk az antibiotikum átlagos protektív dózisát. Az átlagos protektív dózis és a 95%-os megbízhatósági intervallumot Spearmen és Karber módszerével számítógéppel határozzuk meg.

Az 1. példa II. részében leírtak szerint az (I^,n) képletű vegyületet is izoláljuk. Ezt az anyagot a következők szerint állítjuk elő:

Az 1. példa II. részében leírtak szerint kapott szürkületet vákuumban szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot szabad bázissá alakítjuk majd szilikagélen eluálószerként kloroformmetanol = 6:1 elegyet alkalmazva kromatografáljük. így a II. részben említett kevésbé poláros anyagot kapjuk. A kapott anyagot hidrokloridjává alakítjuk és acetonból és vízből átkristályositjuk. Ennek az izomernek a képlete az (I^nI) képlettel jellemezhető. Az (I) és (I¹¹¹) képletű vegyületek karbonilcsoportjának epimerizálása ismert módszerekkel hajtható végre. Az eljárás során keletkező (I'^v) és (I^v) képletű transz-izomereket ismert módszerekkel, mint kristályosítással vagy kromatográfiával izolálhatjuk. Az (I^IV) és (I^v) képletű vegyületeknek epimerizálással történő előállítását az e) és f) reakcióvázlat szemlélteti.

Az (I“) és (I^,n) képletű vegyületek hidrolízissel az (I^VI) illetve az (I^VH) képletű amonosavakká alakíthatók, melyek azután ismert módszerekkel epime4. táblázat

Baktérium	UC-szám	MIC (pg/ml)
S. aureus	76	250
	570	1000
	746	125
S. fecalis	694	>1000
S. pyogenes	152	62,5
D. pneumoniae	41	62,5
E. coli	45	>1000
K. pneumoniae	58	>1000
S. schottmuelleri	126	>1000
Ps. aeruginosa	95	>1000

2. példa

Metil- 7(S)-7-dezoxí-7-klór-l-tio-a.-linkozaminid egyéb analógjainak előállítása

Az 1. példában leírtakkal azonosan dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy az aminosavat az alábbiakban megadott aminosavakkal helyettesítjük és így a megfelelő új antibakteriális aktivitású származékokat állítjuk elő szabad bázis vagy a savaddíciós só formájában. A savaddíciós sókat ismert módszerekkel állítjuk elő.

Az aminosavak a következők:

Aminosav Származék je(AJ képletű vegyület U-46 337

Szilikagél lemezen metilalkohohkloroform 95:5 elegyével végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat során a gyorsabb izomer.

(AJ képletű vegyület U-46 465

A fenti vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat során kapott lassú izomer.

(A₂) képletű vegyület U-46 699

A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat során kapott lassú izomer,

U-46 465-ből állítjuk elő.

(A₃) képletű vegyület U-46 701 (A₄) képletű vegyület U-60 481 (A_s) képletű vegyület U-44 469

A kapott vegyületek kémiai és fizikai jellemzőit az 5. táblázatban adjuk meg.

-6' 187.281

5. táblázat

Származék jele	C	H	N	S	Cl	«D	Op. ’C
U-46 337A	1 42,96	6,73	6,68	7,65	16,91	EtOH	220-30
	2 42,73	6,86	6,52	7,73	16,68	+ 206’
U-46	1 47,05	7,11	7,32	8,38	9,26	EtOH	18Ö-3
	2 46,63	7,37	7,12	8,47	9,33	+ 231’
U-46 699E	l 44,34	6,98	6,47	7,40	16,36	HjO	229-234
	2 44,79	7,24	6,25	7,36	16,42	+ 172'
U-46 701A	1 46,85	7,43	6,07	6,95	15,37	-	-
U-44 469E	2 1 44,06	6,96	6,05	6,92	15,30
	2 44,83	6,68	6,07	6,72	15,49

Megjegyzés: 1 - számított 2 - kapott

3. példa

A metil-7(S)~7-dezoxi~7-klór~l~tio-a~linkozaminid4-cisz-n-butil-L-pipekolinsavamid előállítása (U-60 97OE)

i) reakcióvázlat

4,0 g (0,0093 mól) metil-7(S)-7-dezoxi-7-klór-ltio-a-linkozaminid-4-cisz-n-butil-piridin-2karbonsavat, 40 ml víz, 40 ml metanol, 2 ml 37%-os sósav-oldat és 8,0 g PtO₂ katalizátor elegyét Parr hidrogénező berendezésben redukáljuk 50 psi nyomáson 18 órán keresztül. A kapott reakcióelegyet a katalizátor eltávolítása céljából leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Sárga olajat kapunk. A kapott olajos anyagot feloldjuk 20 ml 2:1 arányú metanolból és kloroformból készített elegyben és az oldatot trietilaminnal semlegesítjük. Az igy kapott oldatot ezután szilikagélen, oldószerként kloroform:metanol elegyét (2:1) alkalmazva kromatografáljuk. Két fő terméket kapunk. A gyorsabban mozgó anyagot tartalmazó frakciókat öszszegyűjtjük és vákuumban bepároljuk. Fehér, szilárd anyagot kapunk, amely az A frakció. A lassabban mozgó anyagot tartalmazó frakciókat szintén összegyűjtjük és vákuumban bepároljuk. Szilárd, fehér anyagot kapunk, ez a B frakció. A B frakciót kismennyiségű vízben feloldjuk és az oldat pH-értékét 37%-os sósav-oldattal 2 értékre állítjuk be, ekkor megindul az anyag kristályosodása. A szilárd anyagot összegyűjtjük és vízből átkristályosítjuk. Az U-60 97OE jelű vegyület fehér kristályait kapjuk.

Olvadáspont: 224-226 ’C

Kitermelés: 25-35%

Elemanalízis: C,₇H₃₂CI₂N₂O₅S képletre számított: C 47,99; H 7,63; N 5,89;

kapott: C 47,97; H 7,42; N 6,23;

számított: S 6,75; Cl 14,92;

kapott: S 6,90; Cl 14,87;

MeOH (C, 1,0) = + 178’

A vegyület CMR analízise a feltételezett szerkezetet igazolja.

Az U-60 97OE jelű vegyület különböző baktériumokkal szemben mutatott minimális gátló koncentrációja (MIC) a következő:

Baktérium	UC	MIC
S. aureus	76	0,125
	570	0,025
	746	0,062
S. faecalis	694	0,25
S pyogenes	152	0,008
D. pneumoniae	41	0,016
E. coli	45	31,2
K. pneumoniae	58	7,8
S. schottmuelleri	126	31,2
Ps. aeruginosa	95	125

A vizsgálatot az 1. példában leírtakkal azonosan végezzük.

Az U-60 97OE vegyületet laboratóriumi egereken in vivő is vizsgáltuk, melyeket a baktériumokkal fertőztünk. A vizsgálatban ezt a vegyületet az U-57 93OE jelű vegyülettel hasonlítottuk össze. Az alábbi eredmények azt mutatják, hogy az U-60 970E jelű vegyület sokkal aktívabb in vivő a D. pneumoniae I és III-mal szemben, mint az U-57 93OE jelű vegyület. Az S. aureus és S. hemolyticusszal szemben a két vegyület azonos aktivitású. (6. táblázat).

4. példa metil-7(S)-7-dezoxi-7-klór-}~tio~a-linkozaminid4-cisz-n-butil-D-pipekolinsavamid előállítása (U-61 734E)

Az előző példában kapott A frakciót a B frakció feldolgozásánál leírtakkal azonos módon hidroklo-72

187.281 rid sójává alakítjuk. A vegyületet 25-35%-os kitermeléssel kapjuk, CMR-spektruma a B frakciónál kapott spektrummal gyakorlatilag azonos.

6. táblázat

Átlagos protektív dózis (CD_S0 mg/kg) U-5793OE Hcl U-6097OE Hcl

Baktérium_f rzs

S. hemolyticus C203

S. aureus UC 76

D. pneumoniae I Féltőn I

D. pneumoniae Hl MPI III

Szubkután

Orálisán

Szubkután

Orálisán

0,38 (0,28-0,51) 3,79 (2,74-5,29) 0,35 2,18 (1,5-3,16)

1,07 (0,72-1,59) 8,12(5,78-11,41)1,32 (1,05-1,66) 8,12 (6,75-9,77) 1,54(1,12-2,11) 15,39 0,67 (0,52-0,86) 4,42 (3,15-6,21) (10,57-22,4) 2,68 (1,88-3,81) 14,36 (9,68-21,31) 2,5 (1,69-3,69) 16,49 (10,51-25,88)

0,44 (0,36-0,54) 3,13 (2,26-4,32) 0,29 (0,21-0,41) 4,12 (2,93-5,81)

A 2. és 3. példa szerint előállított vegyületek minimális gátló koncentrációját (MIC) a 7., 8. és 9. táblázat tartalmazza.

7. táblázat

MIC gg/ml A vegy le U-jele

	46701 (a) általános képletű vegyület	44469 (b) általános képletű vegyület
S. aureus UC 76	62,5	250
S. Aureus UC 570	125	250
S. aureus UC 746	625	>1000
S. hemolyticus UC 152	-	31,3
St. faecalis UC 694	500	1000
S. lutea UC 130
E. coli UC 45	>1000	>1000
P. vulgáris UC 93	>1000	>1000
K. pneumoniae UC 58	>1000	>1000
S. schottmuelleri UC 126	>1000	>1000
Ps. aeruginosa UC 95	>1000	>1000
D. pneumoniae UC 41	-	31,3

S. aureus UC 76		1000	3,9	3,9
S. aureus UC 570		1000	31,2	7,8
S. aureus UC 746		1000	3,9	7,8
S. hemolyticus UC 152		250	< 1,0	3,9
St. faecalis UC 694	>	1000	3,9	15,6
E. coli UC 45	>	1000	> 1000	1000
P. vulgáris UC 93	>	1000	1000	1000
K. pneumoniae UC 58	>	1000	500	250
S. schottmuelleri UC 126	>	1000	1000	>1000
Ps. aeruginosa UC 95	>	1000	> 1000	> 1000
D. pneumoniae UC 41		250	<1,0	< 1,0

X — CO-metil-7(S)-7-dezoxi-7-klór-l-tio-a-linkozaminid

Y = CO-metil-l-tio-a-linkozaminid,

Z = CO-7(S)-7-dezoxi-7-hidroxi-l-tio-a-linkozaminid 50

R = C₂H_S—

Az (a), (b), (c), (d), (e) és (f) általános képletű vegyületek szubsztituenseinek jelentése. _{8 táhlú}._al

MIC pg/ml

A vegyület U-jele 0-5

337 (c) ált. képletű vegyüld

465 (c) általános képletű vegyület

099 (d) általános képletű vegyület

	gyors izomer	lassú izomer	a lassú izomer N-metilszármazéka
			9. táblázat
	MIC (ig/ml
	U-60 493	U-60 492	U-60 481 (f)
	(e) általános (e) általános	általános
	képletű	képletű	képletű
	vegyület	vegyület	vegyület
S. aureus UC 76	1000	1000	2,0
S. aureus UC 570	1000	> 1000	3,9
S. aureus UC 746	250	250	2,0
S. hemolyticus UC 152	7,8	15,6	1,0
St. faecalis UC 694	1000	> 1000	31,2
S lutea UC 130
E. coli UC 45	>1000	> 1000	500
P. vulgáris UC 93	>1000	> 1000	1000
K. pneumoniae UC 58	>1000	> 1000	250
S. Schottmuelleri UC 126	>1000	> 1000	1000
Ps. aeruginosa UC 95	>1000	> 1000	1000
O. pneumoniae UC 41	15,6	31,2
			az IR és az
			NMR vizs-
	gyors	lassú	gálát igazol-
	izomer	izomer	ja a vegyüle-
			let

X = CO-metil-7(S)-7-dezoxi-7-klór-l-tio-u-linko/aminid Y = CO-metil-l-tio-a-linkozaminid R = C₂H_s

187.28!

A találmány szerinti vegyületek hatásosak különböző Gram-pozitív és Gram-negatív mikrobákkal szemben, ezeknek gátlására különböző környezetben alkalmasak. így például alkalmazhatók fertőtlenítőszerként az S. aureus által megtámadott, elmosogatott és száradni hagyott evőeszközöknél. Szintén alkalmazhatók S. aureus-szal szennyezett fogorvosi és orvosi berendezéseknél. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók mosott ruhák bakteriosztatikus öblítőszereként, valamint papírok és fonalak impregnálására. Különböző mikrobiológiai környezetben meghatározott lemezkísérletek alapján visszaszorítják az érzékeny organizmusok növekedését.

A találmány szerinti vegyületek a környezet pHértékétől függően protonált vagy nem-protonált formában lehetnek jelen. A protonált forma esetében a vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik formájában, nem protonált forma esetében a szabad bázis alakjában vannak jelen. A szabad bázist a bázisnak a megfelelő savval történő semlegesítésével alakíthatjuk át a stabil savaddíciós sóvá, mintegy 7,0 pH-értéknél, előnyösen 2-6 pH-értéknél. Ilyen célra megfelelő savak a sósav, kénsav, a foszforsav, a tiociánsav, a hexafluorkovasav, a hexafluor-arzénsav, a hexafluor-foszforsav, az ecetsav, a borostyánkősav, a citromsav, a tejsav, a maleinsav, a fumársav, a pamoinsav, a kolsav, a palmitinsav, a tetra-oxi-adipinsav, a kámforsav, a glutársav, a glikolsav a ftálsav, a borkősav, a laurinsav, a sztearinsav, a szalicilsav, a 3-fenil-szalicilsav, az 5-fenil-szalicifsav, a 3-metilglutársav, az o-szulfo-benzoesav, a ciklohexánszulfaminsav, a ciklopentán-propionsav, az 1,2ciklohexán-dikarbonsav, a 4-ciklohexán-karbonsav, az oktadecenil-borostyánkősav, az oktenilborostyánkősav, a metánszulfonsav, a heliantinsav, a Reinecke-sav, a diometil-ditio-karbaminsav, a hexadecil-szulfaminsav, az oktadecil-szulfaminsav, a szorbinsav, a monoklór-ecetsav, az undecilénsav, a 4'-hidroxi-azobenzol-4-szulfonsav, az oktadecil-kénsav, pikrinsav, a benzoesav, a fahéjsav.

A savaddiciós sók ugyanolyan célra alkalmazhatók, mint a szabad bázisok valamint alkalmazhatók ezek minőségének feljavítására. így például a szabad bázis átalakítható vízoldható sójává, mint például a pikrát-származékává, melyet azután, például oldószeres frakcióval és mosással, kromatográfiával, frakcionált folyadék-folyadék extrakcióval vagy kristályosítással tisztítunk és ezután valamilyen alkálifémmel történő kezeléssel regeneráljuk a szabad bázist vagy cserebomlással különböző sókat állítunk elő. Másik esetben a szabad bázist vízoidható sójává, mint például hidrokloridjává vagy szulfátjává alakítjuk és a só vizes oldatát különböző vízzel nem elegyedő oldószerrel extraháljuk, majd az így extrahált sav-oldatból a szabad bázist felszabadítjuk, vagy cserebomlással másik sóvá alakítjuk.

A szabad bázisok az antibakteriális felhasználáson kívül pufferként is alkalmazhatók. A tiociánsav-savaddíciós só formaldehiddel gyantaszerü anyaggá kondenzálható, amely a 2 425 320 és 2 606 155 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások szerint savanyodásgátló szerként alkalmazható. A hexafluor-kovasav-savaddíciós sók az 1 915 334 és a 2 075 359 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások szerint molyálló szerként alkalmazhatók. A hexafluorarzénsav- és a hexafluor-foszforsav-savaddíciós sók a 3 122 536 és a 3 122 552 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások szerint parazita elleni szerekként hatásosak.

A találmány szerinti vegyületeket antibakteriális szerekként megfelelő kompozícióik alakjában alkalmazzuk. Ezek a kompozíciók az embereknél és az állatoknál alkalmazott adagolási formák, amelyek a hatóanyagot szabad bázis vagy farmakológiailag elfogadható savaddiciós só formájában tartalmazzák. Ilyenek a tabletták, a kapszulák, a pasztillák, a porok, a granulátumok, a steril parenterális oldatok vagy szuszpenziók, az orális oldatok vagy szuszpenziók és az olaj-víz emulziók.

Orális adagolás céljára szilárd vagy folyékony adagolási egységeket készítünk. A szilárd készítmények, mint például tabletták, előállításánál a hatóanyagot az ismert adalékanyagokkal - mint talkum, magnézium-sztearát, dikalcium-foszfát, magnézium-alumínium-szilikát, kálcium-foszfát, keményítő, laktóz, gumiarábikum, metii-cellulóz és hasonló anyagok - keverjük össze. A tablettákat sajtolással vagy más módon állíthatjuk elő, és készíthetünk nyújtott, késleltetett vagy előre meghatározott hatóanyagleadású készítményeket. A tabletta tartalmazhat egy belső adagolási és egy külső adagolási komponenst, amely a belső adagolási komponenst magában foglalja. A két komponenst a gyomor közegének ellenálló réteggel választhatjuk el egymástól, amely megakadályozza a gyomorban való szétbomlást, és lehetővé teszi a belső komponens nyombélbe kerülését illetve a hatóanyag késleltetett leadását. A gyomor közegének ellenálló rétegként például polimersavakat, vagy polimersavaknak sellakkal, cetilalkohollal, celíulóz-acetátftalát-tal, sztirol-maleinsav-kopolimerrel vagy hasonló anyagokkal készített keverékét használhatjuk. A kétkomponensű rendszert használhatjuk olyan esetben is, amikor a tabletták két, egymással össze nem férhető hatóanyagot kell tartalmazzanak. Az ostyákat a tablettákkal azonos módon készítjük, azzal az eltéréssel, hogy szacharózt vagy egyéb édesítőszert és ízjavítószert is adagolunk. A kapszulákat úgy készítjük, hogy a hatóanyagot összekeverjük valamilyen inért gyógyászati hígítószerrel, és a keveréket megfelelő méretű kemény zselatin-kapszulába töltjük. A kapszulázott készítmények tartalmazhatják a hatóanyagot polimersavval bevont gyöngyök alakjában is. Lágy zselatin kapszulák alkalmazása esetén a hatóanyagból, a gyógyászatilag elfogadható növényi olajból, vazelin-92

187.281 olajból vagy más inért olajból készített iszapszerű anyagot gépi berendezéssel kapszulázzuk.

Az orális alkalmazásnál használható folyékony adagolási formák a szirupok, az elixírek és a szuszpenziók. Vizoldható hatóanyag esetén a hatóanyagot a cukorral, az ízjavító anyagokkal és a konzerváló szerekkel együtt vizes oldószerekben oldjuk fel és így kapjuk a szirupot. Az elixíreket alkoholokban, például etanölban, készítjük megfelelő édesítőszerekkel például szacharózzal és ízjavító szerekkel. A szuszpenziókat a szirupoknál alkalmazott oldószerekben készítjük, oldhatatlan formában, szuszpendálószerek mint például gumiarábikum, tragantmézga vagy metilcellulóz alkalmazásával.

A helyi kenőcsök készítésénél a megfelelő kenőcs alapanyagban mint például vazelinben, lanolinban, polietilén-glikolokban vagy ezek keverékében diszpergáljuk a hatóanyagot. A hatóanyagot a kenőcs alapanyagban történő diszpergálás előtt előnyösen finoman eloszlatjuk például kolloidmalomban valamilyen hígítószerben, pédául vazelinolajban. A helyileg alkalmazott krémeket és borogatóvizeket úgy készítjük, hogy a vegyületet az olajos fázisban diszpergáljuk majd az olajos fázisból vízben emulziót készítünk.

Parenterális alkalmazás céljára folyékony adagolási formákat készítünk , a hatóanyagot steril oldószerben, például vízben oldjuk. A hatóanyagot az alkalmazott formától vagy koncentrációtól függően szuszpendálhatjuk vagy oldhatjuk az oldószerben. Oldatok készítése esetén például injekcióknál a hatóanyagot vízben oldjuk, szűrve sterilizáljuk, majd fiolákba vagy ampullákba töltjük és ezeket lezárjuk. Az oldószerben előnyösen adjuvánsokat, mint érzéstelenítő szereket, konzerváló szereket és puffer anyagokat oldunk. A kompozíció stabilitásának fokozása céljából a kompozíciót a fiolákba való töltés után megfagyasztjuk és a vizet vákuumban eltávolítjuk. A száraz liofilizált port tartalmazó fiolát ezután lezárjuk és mellé helyezünk egy másik fiolát, amely az injekció elkészítéséhez szükséges vizet tartalmazza. A parenterálisan alkalmazott szuszpenziókat alapvetően ugyanilyen módon készítjük, azzal az eltéréssel, hogy a hatóanyagot oldás helyett szuszpendáljuk az oldószerben és a sterilizálást szűrés nélkül végezzük. A hatóanyagot úgy is sterilizálhatjuk, hogy a steril oldószerben történő szuszpendálás előtt etilén-oxiddal kezeljük. Előnyösen felületaktív anyagot vagy nedvesítő szert is tartalmaz a kompozíció, hogy a hatóanyag egyenletes eloszlását elősegítsük.

Az adagolási formaegység kifejezés fizikailag egymástól elkülönített egységeket jelent, amelyek embereknél és állatoknál is alkalmazhatók, minden egység előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, amelyet az elérni kívánt gyógyhatás alapján számítunk ki. Az adagolási egység tartalmazza ezen kívül a szükséges gyógyászati hígítószereket vagy hordozóanyagokat. Az adagolási formát az alkalmazott hatóanyag jellemzője és az elérni kívánt gyógyhatás, valamint a hatóanyagnak a kompozíciókká való alakíthatósága határozza meg. A találmány szerinti megfelelő adagolási formaegységek a tabletták, kapszulák, pasztillák, kúpok, porok, granulátumok, ostyák, kapszulák, ampullák, fiolák valamint ezeknek különálló többszörösei.

A találmány szerinti vegyületeken kívül a készítmények tartalmazhatnak más hatóanyagokat is a tulajdonságok előnyös kombinációjának elérése céljából. Ilyen kombinációk hatóanyagai lehetnek antibiotikumok, mint szpektinomicin, kloramfenikol, novobiocin, dihidronovobiocin, tetraciklinek (például tetraciklin, oxitetraciklin és klór-tetraciklin), penicillinek, eritromicin, kanamicin, sztreptomicin, neomicin, polimixin, bacitracin, nisztatin, filipin, fumagillin, és endomicin. Ezeknek a hatóanyagoknak az alkalmazásával szélesítjük a kompozíciók bakteriális spektrumát valamint szinergetikus hatást érünk el különböző baktériumokkal szemben. Ugyancsak alkalmazhatók a találmány szerinti hatóanyagok mellett gyulladásgátlő hatású szteroidok, mint hidrokortizon, prednizolon, 6-ametil-prednizolon, és 6-a-fluor-prednizolon; fájdalomcsillapítók, mint aszpirin, nátrium-szalicilát, (acetil-szalicilsav)-anhidrid, N-acetil-p-aminofenil- és szalicilamid; antihisztamin hatású vegyületek, mint klór-feniramin - maleát, difenil-hidramin, prometazin és piratilazin szulfanilid típusú hatóanyagok, mint szulfadiazin, szulfametazin, szulfamerazinszulfacetamid, szulfadimetiloxazol, szulfametizol; gombaölő hatóanyagok, mint undecilénsav, nátrium-propionát, szalicilanilid, nátrium-kaprilát és hexetidin; valamint vitaminok.

A hatóanyag adagolása függ az adagolás módjától, a páciens életkorától, súlyától és állapotától és a kezelt betegségtől. A kompozíciók általában 15—500 mg, napi 1-4 alkalommal (6 óránként) történő adagolás esetén hatásosak. Gyermekeknél az adag 15-30 mg/kg/nap 6 óránként. A hatóanyagot a megfelelő gyógyászati segédanyagokkal, az adagolás módjának megfelelő adagolási egységgé alakítjuk. Az adagolási egységek a találmány szerint előnyösen 15, 30, 50, 125, 250 és 500 mg hatóanyagot tartalmaznak szisztémikus, 0,25, 0,5,1, 2 és 5% hatóanyagot helyi és 5-65 súly/térf% hatóanyagot parenterális kezelés esetén. A hatóanyagot és az adalékokat tartalmazó kompozíciók adagolását a komponensek szükséges adagolásának figyelembevételével határozzuk meg.

Az alábbi példákban a készítmények elkészítését mutatjuk be.

A készítményekben az U-57 93OE illetve az U-60 97OE jelű hatóanyagokat alkalmazzuk, de ugyanígy alkalmazhatók a többi találmány szerinti hatóanyagok is.

1. készitménypélda Kapszulák előállítása

-102

187.281

1000 db k’étrészből álló keményzselatin kapszulát készítünk orális alkalmazás céljára amelyek mindegyike 250 mg U-57 93OE vagy U-60 97OE jelű vegyületet tartalmaz. Ehhez a mennyiséghez az alábbi anyagokat alkalmazzuk:

U-57 93OE vagy U-60 97OE 250 g

Búza keményítő 100 g

Talkum 75 g

Magnézium-sztearát 25 g

Az anyagokat jól összekeverjük és ismert módon kapszulázzuk.

A kapszulák felnőtteknél alkalmazhatók a fertőzés szisztemikus kezelésére, 4 óránként 1 kapszula orális adagolásával. A leírt eljárással azonosan készítünk 15, 30, 50, 125 és 500 mg U-57 93OE illetve U-60 97OE hatóanyagtartalmú készítményeket, a megfelelő mennyiségű hatóanyag alkalmazásával.

2. készítménypélda Kapszulák előállítása

1000 db kétrészből álló keményzselatin kapszulát készítünk orális alkalmazás céljára, amelyek mindegyike 200 mg U-57 93OE illetve U-60 97OE jelű vegyületet és 250 mg tetracilin-hidrokloridot tartalmaz. Ehhez a mennyiséghez az alábbi anyagokat alkalmazzuk:

U-57 93OE vagy U-60 97OE 200 g

Tetracilin-hidroklorid 250 g

Talkum 75 g

Magnézium-sztearát 25 g

Az anyagokat jól összekeverjük és ismert módon kapszulázzuk.

A kapszulák felnőtteknél alkalmazhatók a fertőzés szisztemikus kezelésére, 6 óránként 1 kapszula orális adagolásával.

A leírt eljárással azonosan készítünk az U-57 93OE illetve az U-60 97ÖE jelű vegyületek és a tetracilin helyett 250 g kloramfenikol, oxitetracilin, klórtetracilin, fumagillin, eritromicin, sztreptomicin, dihidronovobiocin vagy novobiocin összekeverésével kapszulázott készítményeket. Ha penicillint, mint például kálium-penicillin G-t alkalmazunk a tetracilin helyett, kapszulánként 250 000 egységet használunk fel. Az ilyen hatóanyagkombinációkat tartalmazó készítmények embereknél többféle fertőzés esetén alkalmazhatók, 6 óránként 1 kapszula orális adagolásával.

Búzakeményítő 65 g

Magnézium-sztearát 25 g

Vazelinolaj 3 g

Az anyagokat alaposan összekeverjük és aprítjuk. Az aprított anyagot 16-os méretű szitán szitáljuk. A kapott granulátumokat tablettákká sajtoljuk, minden tabletta 500 mg U-57 93OE vagy U-60 97OE jelű vegyületet tartalmaz.

A tabletták alkalmazhatók felnőttek fertőzésének szisztemikus kezelésére, 4 óránként 1 tabletta orális adagolásával.

A leírt eljárással azonosan készíthetünk 250 mg U-57 93OE vagy U-60 97OE jelű vegyületet tartalmazó tablettákat a megfelelő mennyiségű hatóanyag bekeverésével.

4. készítménypélda Tabletták előállítása

1000 tablettát állítunk elő orális adagolás céljára, amelyek mindegyike 250 mg U-57 93OE vagy U-60 97OE jelű vegyületet és a felsorolt vegyületekből összesen 250 mg-ot (vegyületenként 83,3 mg-ot) tartalmaz: szulfadiazin, szulfamerazin és szulfametazin. Ehhez a mennyiséghez az alábbi anyagokat alkalmazzuk:

U-57 93OE vagy U-60 97OE 250 g

Szulfadiazin 83,3

Szulfamerazin 83,3

Szulfametazin 83,3

Laktóz 50 g

Búzakeményítő 50 g

Kalcium-sztearát 25 g

Vazelinolaj 5 g

Az anyagokat alaposan összekeverjük és aprítjuk. Az aprított anyagot 16-os méretű szitán szitáljuk. A kapott granulátumokat tablettákká sajtoljuk, minden tabletta 250 mg U-57 93OE vagy U-60 97OE jelű vegyületet valamint 250 mg szulfadiazint, szulfamerazint és szulfametazint (egyenként

83,3 mg-ot) tartalmaz.

A tabletták alkalmazhatók felnőttek fertőzésének szisztemikus kezelésére, először 4 tabletta majd 6 óránként 1 tabletta orális adagolásával.

A húgyúti fertőzések kezelésére a három szuifariilid-típusú vegyület 250 g-ja helyett előnyösen 250 g szulfametil-tiadiazolt vagy 250 g szulfacetamidot alkalmazunk.

3. készítménypélda Tabletták előállítása

1000 tablettát állítunk elő orális adagolás céljára, amelyek mindegyike 500 mg U-57 93OE vagy U-60 97OE jelű vegyületet tartalmaz. Ehhez a mennyiséghez az alábbi anyagokat alkalmazzuk:

U-57 93OE vagy U-60 97OE 500 g

Laktóz 125 g

5. készítménypélda

Orálisan alkalmazható szirup előállítása

1000 cm³ orálisan alkalmazásra kerülő vizes szuszpenziót készítünk, amely 5 cm³-es adagokban fél gramm szulfanilid típusú hatóanyagot és 250 mg U-57 93OE illetve U-60 97OE jelű vegyületet tartalmaz. Ehhez a mennyiséghez az alábbi anyagokat alkalmazzuk:

-112

187.281 juk és a liofilizált port tartalmazó fiolákat lezárjuk.

Felhasználás előtt 2 cm³ oldattérfogathoz szükséges mennyiségű steril vizet adunk a fiolában lévő anyaghoz.

U-57 93OE vagy U-60 97OE 50 g

Szulfadiazin 33,3 g

Szulfamerazin 33,3 g

Szulfametazin 33,3 g

Citromsav 2 g

Benzoesav 1 g

Szacharin 700 g

Tragantmézga 5 g

Citromolaj 2 cm³ lonmentesített víz 1000 cm³ térfogathoz szükséges mennyiségben

A citromsavat, a benzoesavat, a szacharint, a tragantmézgát és a citromolajat olyan mennyiségű vízben diszpergáljuk, hogy 850 cm³ oldatot kapjunk. Az U-57 93OE illetve az U-60 97OE jelű vegyületet és a finom poralakú szulfanilid-típusú vegyületeket bekeverjük a szirupba, míg egyenletes eloszlást érünk el. Ezután annyi vizet adagolunk, hogy az össztérfogat 1000 cm³ legyen. Az így készített kompozíció felnőtteknél a tüdőgyulladás szisztemikus kezelésére alkalmazható, naponta négyszer 1 kávéskanál mennyiségben.

6. készítménypélda

Parenterálisan alkalmazható oldat előállítása

Steril, vizes oldatot készítünk intramuszkuláris felhsználás céljára, amely 1 cm³ térfogatban 200 mg U-57 93OE illetve U-60 97OE vegyületet tartalmaz. Az alábbi anyagokat alkalmazzuk:

U-57 93OE vagy U-60 97OE 200 g

Lidokain-hidroklorid 4 g

Metilparaben 2,5 g

Víz 1000 cm³ térfogathoz szükséges mennyiségben.

A komponenseket feloldjuk vízben, az oldatot szűréssel sterilizáljuk. A steril oldatot fiolákba töltjük és a fiolákat lezárjuk.

7. készítménypélda Parenterális készítmény előállítása

Steril, vizes oldatot készítünk intramuszkuláris felhasználás céljára, amelynek 1 cm³ mennyisége 200 mg U-57 93OE illetve U-60 97OE jelű vegyületet és 400. mg szpektinomicin-szulfátot tartalmaz. Az alábbi anyagokat alkalmazzuk:

U-57 93OE vagy U-60 97OE 200 g

Szpektinomicin-szulfát 400 g

Laktóz 50 g

Víz 1000 cm³ térfogathoz szükséges mennyiségben.

Az U-57 93OE illetve az U-60 97OE jelű vegyületet, a szpektinomicin-szulfátot és a laktózt feloldjuk vízben és az oldatot szűréssel sterilizáljuk. A steril oldatot 2 cm³-enként aszeptikus körülmények között steril fiolákba töltjük és megfagyasztjuk. A vizet erős vákuum alkalmazásával eltávolít8. készítménypélda

Helyileg alkalmazásra kerülő kenőcs előállítása

1000 g 0,25% hatóanyagtartalmú kenőcsöt készítünk az alábbi anyagok felhasználásával:

U-57 93OE vagy U-60 97OE 2,5 g

Cinkoxid 50 g

Kalamin 50 g

Vazelinolaj (nehéz) 250 g

Gyapjúzsír 200 g

Vazelin 1000 g súlyhoz szükséges mennyiségben.

A vazelint és a gyapjúzsírt megolvasztjuk és az olvadékhoz hozzáadunk 100 g vazelinolajat. A fennmaradó mennyiségű vazelinolajhoz hozzáadjuk az U-57 93OE illetve az U-60 97OE jelű vegyületet, a cinkoxidot és a kalamint és az így kapott reakcióelegyet addig keverjük, míg a porok finoman és egyenletesen diszpergálódnak. A kapott porkeveréket hozzáadjuk a vazelin-keverékhez és addig keverjük, amíg a kenőcs megszilárdul.

A kenőcsöt helyileg alkalmazzuk emlősök bőrén a fertőzések kezelésére.

A fenti készítményt elkészíthetjük cinkoxid és kalamin nélkül is.

A leírt eljárással készíthetünk 0,5,1, 2 és 5% U-57 93OE illetve U-60 97OE jelű vegyületet tartalmazó készítményeket is a megfelelő mennyiségű hatóanyag felhasználásával.

9. készítménypélda Krém készítése

1000 g hüvelyben alkalmazásra kerülő krémet készítünk az alábbi anyagok felhasználásával:

U-57 93OE vagy U-60 97OE 50 g

Tegacid Regular* 150 g

Cetvelő 100 g

Propilén-glikol 50 g

Poliszorbát 80 5 g

Metilparaben 1 g

Ionmentesített víz 1000 g súlyhoz szükséges mennyiségben * önemulgeáló glicerin-monosztearát, gyártja Goldsmith Chemical Corporation, New York

A tegacidot és a cetvelőt 70-80 °C hőmérsékleten megolvasztjuk. A metilparabent feloldjuk mintegy 500 g vízben és keverés közben hozzáadjuk a propilén-glikolt, a poliszorbát 80-at és az U-57 93OE illetve az U-60 97OE jelű vegyületet, miközben a hőmérsékletet 75-80 °C-on tartjuk. A metilparabenes keveréket lassan hozzáadjuk a tegacidból és a cetvelőből készített olvadékhoz állandó keverés közben. A hozzáadagolást legalább 30 percig vé12

-122

187.281

A komponenseket feloldjuk vízben és a kapott oldatot szűréssel sterilizáljuk. Az így kapott oldatot aszeptikus körülmények között steril csepegtetővel ellátott üvegcsékbe töltjük.

Az így készített kompozíció alkalmazható a szem és a fül gyulladásainak és fertőzéseinek helyi kezelésére, valamint állatok érzékenyebb bőrfelületeinek kezelésére.

gezzük állandó keverés közben, míg a hőmérséklet 40 45 °C-ra csökken. A kapott krém pH-értékét 2,5 g citromsav, 0,2 g, mintegy 50 g vízben oldott kétfázisú nátrium-foszfát adagolásával 3,5 értékre ál- 5 Htjuk be. Az így kapott krémhez ezután olyan súlyú vizet adunk, hogy az összsúly 1000 g legyen és a készítményt keverjük amíg lehűl és megszilárdul, hogy homogenitását megtartsa. A készítményt embereknél hüvelyi fertőzések kezelésére alkalmaz- 10 zuk.

10. készítménypélda

Szemkenőcs előállítása 15

1000 g 0,5% U-57 93OE illetve U-60 97OE jelű vegyületet tartalmazó szemkenőcsöt készítünk az alábbi anyagok felhasználásával:

U-57 93OE vagy U-60 97OE 5 g

Bacitracin 12,2 g 20

Polimyxin B sulfate (10 000 egység/mg) 1 g

Vazelinolaj 250 g

Gyapjúzsír 200 g

Vazelin 1000 g súlyhoz szükséges mennyiségben.

A szilárd komponenseket mikronméretre por- 25 lasztó berendezésben finoman eloszlatjuk és hozzáadjuk a vazelinolajhoz. A kapott reakcióelegyet kolloidmalomba visszük és így a mikroméretü részecskéket egyenletesen eloszlatjuk. A gyapjúzsírt és a vazelint együtt megolvasztjuk, szűrjük és hő- 30 mérsékletüket 45-50 ’C-ra állítjuk be. Ehhez az anyaghoz hozzáadjuk a vazelinolajjal készített iszapszerű anyagot és a kapott kenőcsöt addig keverjük míg megdermed. A kenőcsöt célszerűen 1 gramm súlyt befogadó tubusba tesszük. 35

A kenőcsöt embereknél és állatoknál a szem lokalizált fertőzéseinek kezelésére alkalmazzuk.

A kompozíció tartalmazhat a gyulladás kezelésére szolgáló 5 g (0,05%) metilprednizolont is. Ebben az esetben a bacitracint és a polymixin B sulfate-ot 49 nem alkalmazzuk.

12. készítménypélda Pasztillák előállítása

1000 db pasztillát készítünk az alábbi anyagok felhasználásával:

U-57 93OE vagy U-60 97OE 100 g

Neomicin-szulfát 50 g

Polymyxin B sulfate (10 000 egység/mg) 1 g Etil-amino-benzoát 50 g

Kalcium-sztearát 150 g

Poralakú szacharóz 5000 g-hoz szükséges menynyiségben.

A poralakú anyagokat alaposan összekeverjük, majd a tablettáknál szokásos módon 0,5 g súlyú pasztillákká sajtoljuk.

A pasztillákat embereknél a száj és a köröm kezelésére alkalmazzuk. Az alkalmazás során a tablettákat a szájban kell tartani, ahol azok lassan feloldódnak.

11. készítménypélda Szem- és fiilcseppek előállítása

1000 cm³ steril, vizes oldatot készítünk, amely a szem illetve a fül kezelésére alkalmas. Az oldat 10 mg U-57 93OE illetve U-60 97OE jelű vegyületet és 5 mg metilprednizolont tartalmaz 1 cm³ térfogatban.

Az alábbi anyagokat használjuk fel:

U-57 93OE vagy U-60 97OE 10 g

Metilprednizolon-foszfát-nátrium 5 g

Nátrium-citrát 4,5 g

Nátrium-hidrogén-szulfit 1 g

Polietilén-gli kol 4000 120 g

Mirisztil-Y-pikolinklorid 0,2 g

Polivinil-pirrolidon 1 g lonmentesített víz 1000 cm³-hez szükséges menynyi ségben.

13. készítménypélda

Rektálisan alkalmazásra kerülő kúp előállítása

1000 db, egyenként 2,5 g súlyú kúpot készítünk, amelyek mindegyike 100 mg U-57 93OE illetve U-60 97OE jelű hatóanyagot tartalmaz. Ehhez a mennyiséghez az alábbi anyagokat alkalmazzuk:

U-57 93OE vagy U-60 97OE 100 g

Polymyxin B sulfate (10 000 egység/mg) 1,25 g

Metilprednizolon 1 g etil-amino-benzoát 75 g

Cinkoxid 62,5 g

Propilén-glikol 162,5 g

Polietilén-glikol 4000, 2500 g-hoz szükséges mennyiségben.

Az U-57 93OE illetve az U-60 97OE jelű vegyületet, a Polymyxin B sulfate-ot, a metilprednizolont, az etil-amino-benzoátot és a cínkoxidot hozzáadjuk a propilén-glikolhoz és a kapott keveréket addig őröljük, míg a poralakú anyagok egyenletesen, finom eloszlásban diszpergálódnak. A polietilénglikol 4000-et megolvasztjuk és lassú keverés közben hozzáadjuk a propilén-glikol-diszperziót. A szuszpenziót 40 ’C hőmérsékletű formákba öntjük. Lehűlés és megszilárdulás után a kúpokat kivesszük a formákból és fóliába csomagoljuk.

A fentiek szerint előállított kúpok gyulladás és fertőzés rektális kezelésére alkalmasak.

A készítményeket a szteroid nélkül is előállíthat13

-131

187.28;

juk.

14. készitménypélda 5

Kenőcs tőgygyulladás kezelésére

1000 g kenőcsöt készítünk szarvasmarhák tőgygyulladásának kezelésére, az alábbi anyagok felhasználásával: 1 (

U-57 93OE vagy U-60 97OE 25 g

Metilprednizolon-acetát 0,5 g

Vazelinolaj 300 g

Vízmentes klór-butanol 5 g

Poliszorbát 80 5 g

2%-os alumíníum-monosztearát-földimogyoróolaj gél 400 g

Vazelin 1000 g-hoz szükséges mennyiségben

Az U-57 93OE illetve az U-60 97OE jelű vegyületet és a metilprednizolon-acetátot összeőröljük a vazelinolajjal, míg egyenletes és finom eloszlású diszperziót kapunk. A klórbutanolt, a poliszorbát 80-at, a földimogyoróolaj gélt 120 F hőmérsékleten megolvasztjuk és bekeverjük az olvadékot a vazelinolaj-diszperzióba. A keverést addig folytatjuk, míg a diszperzió szobahőmérsékletre hűl le és megdermed és 10 g-os adagokban egyszeri felhasználásra szánt, a tőgygyulladásnál alkalmazható fecskendőkbe töltjük.

A megadott szabad bázisok helyett alkalmazhatjuk a gyógyászati illetve farmakológiai szempontból elfogadható savaddíciós sókat is, például hidrokloridokat, szulfátokat, nitrátokat, foszfátokat, citrátokat, laktátokat, acetátokat, tartarátokat és szukcinátokat.

Claims

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben

R, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkiiesoport, R₂ jelentése az (1) képletű metil-7(S)7-dezoxi-7-klór-1 -tio-a-linkozaminid-csoport, és R₃ jelentése hidrogénatom, metil- vagy hidroxi-etilcsoport, azzal a kikötéssel, hogy ha R, jelentése hidrogénatom, akkor R₂ 2-, 3- vagy 4-helyzetű, ha R i jelentése hidrogénatomtól eltérő és nem 5-helyzetű, akkor R₂ 2- vagy 3-helyzetű, és ha R₅ jelentése hidrogénatomtól eltérő és 5-helyzetű, akkor R₂2-, 3-, 4- vagy 6-helyzetű valamint gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) valamilyen (III) általános képletű aminosavat

- a képletben R, és R₃ jelentése a már megadott a (IV) képletű metil-7(S)-7-dezoxi-7-k!ór-l-tío-alinkozaminiddel reagáltatunk, vagy

b) az (V) képletű piridin-karbonsav-származékot - a képletben R _t és R₃ jelentése a már megadott

- metil-7(S)-7-dezoxi-7-klór-1 -tio-a-linkozaminiddel reagáltatjuk, majd a kapott vegyületet katalitikusán redukáljuk és a kapott vegyületet adott esetben gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1979. 11. 23.)

2. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben

R, jelentése hidrogénatom vagy 1 4 szénatomos alkiiesoport, R₂ jelentése az (1) képletű metil-7(S)7-dezoxi-7-klór-l-tio-a-linkozaminid-csoport, és R₃ jelentése hidrogénatom, metil- vagy hidroximetil-csoport - valamint gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) valamilyen (III) általános képletű aminosavat

15 - a képletben R_t és R₃ jelentése a már megadott a (IV) képletű metil-7(S)-7-dezoxi-7-klór-l-tio-alinkozaminiddel reagáltatunk, vagy

b) az (V) képletű piridin-karbonsav-származékot a képletben R, és R₃ jelentése a már megadott

20 - metil-7(S)-7-dezoxi-7-klór-l-tio-a-linkozaminiddel reagáltatjuk, majd a kapott vegyületet katalitikusán redukáljuk, és a kapott vegyületet adott esetben gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1980, 05. 19.)

25

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítása az (I¹) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4-etil-piridin-2-karbonsavat meti-7(S)-7dezoxi-7-klór-l-tio-a-linkozaminiddel reagáltatjuk, majd a kapott (II¹) képletű vegyületet kataliti30 kusan redukáljuk. (Elsőbbsége: 1979. 11. 23.)

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítása az (I^x) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4-n-butil-piridin-2-karbonsavat metil-7(S))-7-dezoxi-7-klór-l-tio-a-linkozaminiddel 35 reagáltatjuk, majd a kapott (II) vegyületet katalitikusán hidrogénezzük. (Elsőbbsége: 1980. 05. 19.)

5. Eljárás antibakteriális hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen 1. igénypont szerint előállított (I) általános

40 képletű vegyületet - a képletben R,, R₂ és R₃jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszergyártásban szokásos hordozó- és segédanyagokkal gyógyszerkészítményekké alakítunk. (Elsőbbsége: 1979. 11. 23.)

45 6. Eljárás antibakteriális hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben R_lt R₂ és R₃jelentése a 2. igénypontban megadott - a gyógy50 szergyártásban szokásos hordozó- és segédanyagokkal gyógyszerkészítményekké alakítunk. (Elsőbbsége: 1980. 05. 19.)

55 37 db ábra