HU190437B - Process for preparing lincomycine and clindamycine derivatives - Google Patents

Process for preparing lincomycine and clindamycine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU190437B
HU190437B HU83317A HU31783A HU190437B HU 190437 B HU190437 B HU 190437B HU 83317 A HU83317 A HU 83317A HU 31783 A HU31783 A HU 31783A HU 190437 B HU190437 B HU 190437B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid
thio
lincosaminide
methyl
deoxy
Prior art date
Application number
HU83317A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert D Birkenmeyer
Original Assignee
The Upjohn Co,Us
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Upjohn Co,Us filed Critical The Upjohn Co,Us
Publication of HU190437B publication Critical patent/HU190437B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C07H15/06—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical being a hydroxyalkyl group esterified by a fatty acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
    • C07H15/16—Lincomycin; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás linkomicin- és klindamicin-származékok előállítására.
A linkomicin antibiotikum jellemzőit és előállítását a 3 086 912 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás írja le. A klindamicinnel a 3 496 163 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás foglalkozik. Ezeket az antibiotikumokat mind az ember-, mind az állatgyógyászatban alkalmazzák. Ezeknek az antibiotikumoknak különböző származékaival sok különböző szabadalmi leírás foglalkozik. A linkomicin szerkezetét a (III) képlet, a klindamicin szerkezetét a (IV) képlet szemlélteti.
A találmány szerinti új vegyületeket az (I) általános képlettel jellemezzük. Az (I) általános képletben
Rí jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése az (a) általános képletű csoport, ahol
X jelentése metil- 1-tio-a-linkozaminid-, metil7(S)-7-dezoxi-7-hidroxi-1 -tio-a-linkozaminid-, vagy metil-7(S)-7-dezoxi-7-klór-1 -tio-a-linkozaminid-csoport.
A találmány tárgyát képezi ezen vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóinak az előállítása is.
A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamilyen (II) általános képletű vegyületet - a képletben Rt jelentése a már megadott metil- 1-tio-a-linkozaminiddel, metil-7(S)-7-dezoxi7-hidroxi-l-tio-a-linkozaminiddel vagy metil-7(S)7-klór-1 -tio-a-linkozaminiddel reagáltatunk.
Az új analógok előállítására alkalmazott módszer ismert eljárás, amelyben a megfelelő savat a megfelelő cukoraminnal kapcsoljuk össze [„Mixed Carboxylic Acid Anhydride Procedure”, Chemistry of The Amino Acids, 2, 970, John Wiley and Sons, Inc. (1961)].
Az 1- 4 szénatomos alkilcsoportok a találmány szerint a metil-, az etil-, a propil-, a butilcsoportot és ezeknek elágazó szénláncú izomerjeit foglalják magukban.
A halogénatom klór-, bróm-, jód- vagy fluoratom lehet.
Az alábbi példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik, anélkül, hogy bármilyen szempontból korlátoznák találmányunkat. A megadott százalékos értékek súlyszázalékot jelentenek, az oldószerelegyeknél az oldószerek arányát térfogatra vonatkoztatjuk.
1. példa
Metil-7(S )~7-dezoxi-7-klór-l-tio-a~linkozaminid4-cis:-etil-L-piridin-2-karbonsav-hidroklorid
a) reakcióvázlat g (0,357 mól) 4-etil-piridin-2-karbonsav hidroklorid [C.A. 51, 1643a (1957)] és 71,5 g (0,714 mól) trietil-amin 2,51 acetonitrilben készí tett oldatát lehűtjük 10 ’C hőmérsékletre és részle tekben hozzáadunk 47,6 g 0,354 mól) izobutil-klór-formiátot. A reakcióelegyet (A oldat) 1 órán keresztül keveijük 20 ’C hőmérsékleten. 97,7 g metil-7(S)-7-dezoxi-7-klór-l-tio-a-linkozaminid (J. Med. Chem., 72-780, (1969), B. J. Magerlein and F. Kagan) 1500 ml aceton és 1500 ml víz meleg elegyében való feloldásával elkészítjük a B oldatot. Az így kapott B oldatot lehűtjük 30 ’C hőmérsékletre és egyszerre hozzáadjuk az A oldathoz. Az így kapott reakcióelegyet 18 órán keresztül keverjük 25 ’C hőmérsékleten és az aceto-nitrilt vákuumban eltávolítjuk. A kapott fehér, pépes anyagot szűrjük, a kristályos anyagot összegyűjtjük és szárítjuk, így 95 g tiszta terméket kapunk. A szűrletet kromatográfiásan feldolgozzuk és így további 10 g terméket kapunk.
Kitermelés: 73%
Elemanalizis: C17H25CIN2O5S számított: C 50,42 H 6,22 N 6,92 kapott: C 50,67 H 6,40 N 6,64 számított: S 7,92 Cl 8,76 kapott: S 7,90 Cl 8,70 agHC1· = (C 1,0) + 293°
2. példa
A metil-7(S)~7-dezoxi~7-klór-I-tio-at-linkozaminid egyéb analógjainak előállítása
Az 1. példában leírtakkal azonosan dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy az aminosavat az alábbiakban megadott aminosavakkal helyettesítjük és így a megfelelő új antibakteriális aktivitású származékokat állítjuk elő szabad bázis vagy a savaddíciós só formájában. A savaddíciós sókat ismert módszerekkel állítjuk elő.
Az aminosavak a következők:
Aminosav Származék jele (A,) képletű vegyület U-45 863 (A2) képletű vegyület U-46 138 (Α3) képletű vegyület U-46 137 (A4) képletű vegyület U-45 656 (A5) képletű vegyület U-45 652 (A6) képletű vegyület U-45 657
3. példa
Metil-l-tio-a-linkozaminid-származékok előállítása
Az 1. példában leírtakkal azonos módon dolgozunk, azzal áz eltéréssel, hogy az aminosav helyettesítésére az alábbiakban megadott aminosavakat használjuk és a metil-7(S)-7-dezoxi-7-klór-l-tio-alinkozaminid helyett a metil-l-tio-a-linkozaminidet [J. Am. Chem. Soc., 89, 2448 (1967) W. Schroeder, B. Bannister és H. Hoeksema] alkalmazzuk. A következő antibakteriális hatású származékokat kapjuk:
Aminosav Származék jele (A,) képletű vegyület U-46 136 (Α5) képletű vegyület U-45 653
190 437
4. példa
Metil-7(S)~7-dezoxi-7-hidroxi-l-tio-a-linkozaminid származékok előállítása
Az 1. példában leírtakkal azonosan dolgozunk, 5 de az aminosavat az alábbiakban megadott aminosavakkal helyettesítjük és a metil-7(S)-7-dezoxi-7klór-l-tio-a-linkozaminid helyett az 7(S)-7-dezoxi7-hidroxi-l-tio-a-linkozaminidet [J. Chem. Soc.
Perkin I, 360-B (1974), Bannister] alkalmazzuk. így a következő antibakteriális hatású származékokat kapjuk:
Aminosav Származék jele (A,) képletű vegyület U-46 135 (As) képletű vegyület U-45 659
A 2-4 példában megadott vegyűletek kémiai és fizikai jellemzőit az 5. táblázatban adjuk meg:
l. táblázat
Származék jele C H N S Cl aD Op. ’C
U-45 863 1 47,80 5,62 7,44 8,51 9,41 CHC13
2 47,76 5,54 7,35 8,76 9,34 + 286° 96-100
U-46 138 1 47,80 5,62 7,44 8,51 9,41 - -
2 47,30 5,74 6,91 8,51 9,44
U-46 137 1 47,80 5,62 7,44 8,51 9,41 EtOH
2 47,58 5,74 7,56 8,53 9,49 + 216° 189-190
U-46 136 1 50,26 6,19 7,82 8,95 MeOH
2 49,16 5,86 8,01 9,15 + 194° 199-201
U-46 135 1 50,26 6,19 7,82 8,95 MeOH
2 50,50 6,19 7,98 9,27 - + 269° 97-100
U-45 656 1 50,42 6,22 6,92 7,92 8,76 CHClj
2 50,85 6,39 6,72 7,54 8,93 + 250° -
U-45 652 1 50,42 6,22 6,92 7,92 8,76 CHCI3
2 51,03 6,40 6,65 7,56 8,02 + 273°
U-45 653 1 52,83 6,78 7,25 8,30 - MeOH
2 53,83 7,08 7,39 8,14 — + 203° -
U-45 659 1 52,83 6,78 7,25 8,30 CHCI3
2 52,77 6,70 7,34 8,55 — + 295°
U-45 657 l 43,80 4,90 6,81 7,80 17,24 MeOH
2 43,52 4,93 6,82 7,82 17,41 + 181’ 105-130
Megjegyzés: 1 - számított 2 - kapott
5. példa
Metil-7( S)-7-dezoxi-7-klór-l-tio-a~linkozaminidfuzárinsavamid előállítása (U-55 581)
b) reakcióvázlat
Az 1. példában leírtakkal azonosan dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy az aminosav helyett fuzárinsavat alkalmazunk, így kapjuk az U-55 581 jelű vegyületet.
Elemanalízis: C19H29CIN2OsS számított: C 52,70 H 6,75 N 6,47 kapott: C 52,15 H 6,55 N 6,36 számított: S 7,41 Cl 8,19 kapott: S 7,21 Cl 7,94
A találmány szerinti vegyűletek hatásosak különböző Gram-pozitív és Gram-negatív mikrobákkal szemben, ezeknek gátlására különböző kömye45 zetben alkalmasak. így például alkalmazhatók fertőtlenítőszerként az S. aureus által megtámadott, elmosogatott és száradni hagyott evőeszközöknél. Szintén alkalmazhatók S. aureus-szal szennyezett fogorvosi és orvosi berendezéseknél. A találmány 50 szerinti vegyűletek alkalmazhatók mosott ruhák bakteriosztatikus öblítőszereként, valamint papírok és fonalak impregnálására. Visszaszorítják a szenzitív organizmusok növekedését lemezpróbákban és más mikrobiológiai közegekben.
190 437
2. táblázat
MIC \igjml A vegyület U-jele
45 656 (b) általános képletű vegyület 45 652 (c) általános képletű vegyület 45 653 (d) általános képletű vegyület 45 659 (e) általános képletű vegyület
Staphylococcus. aureus UC 76 62,5 1000 >1000 > 1000
Staphylocossus. aureus UC 570 62,5 >1000 >1000 > 1000
Staphylocossus. aureus UC 746 62,5 1000 >1000 1000
Streptococcus hemolyticus 3,9 500 >1000 500
Streptococcus faecalis UC 694 1000 >1000 >1000 > 1000
Sarcina lutea UC 130
Escherichia coli UC 45 >1000 >1000 > 1000 >1000
Proteus vulgáris UC 93 >1000 >1000 >1000 >1000
Klebsiella pneumoniae UC 58 1000 500 > 1000 1000
Salmonella schottmuelleri UC 126 1000 >1000 >1000 >1000
Pseudomonas aeruginosa UC 95 >1000 >1000 >1000 1000
Diplococcus pneumoniae UC 41 - 500 >1000 500
X = CO-metil-7(S)-7-dezoxi-7-klór-l-tio-a-linkozaminid Y = CO-metil-l-tio-a-linkozaminid Z = CO-7(S)-7dezoxi-7-hidroxi-1 -tio-a-linkozaminid R=C2H s—
45 863 (0 általános képletű vegyület 46138 (g) általános képletű vegyület 46 137 (h) általános képletű vegyület 46 136 (i) általános képletű vegyület 46 135 0) általános képletű vegyület
S. aureus UC 76 62,5 >1000 >1000 >1000
S. aureus UC 570 >1000 >1000 > 1000
S. aureus UC 746 >1000 >1000 >1000
St. hemolyticus UC 152 2,0 AzS. >1000 1000 1000
St. faecalis UC 694 >1000 Luteaval szemben a >1000 >1000 > 1000
E. coli UC 45 >1000 vizsgá- 1000 >1000 >1000
P. vulgáris UC 93 >1000 latok > 1000 > 1000 > 1000
K. pneumoniae UC 58 >1000 alapján 1000 >1000 >1000
S. schottmuelleri UC 126 >1000 inaktív 1000 >1000 >1000
Ps. aeruginosa UC 95 >1000 1000 > 1000 >1000
D. pneumoniae UC 41 62,5 500 >1000 >1000
X = CO-metil-7(S)-7-dezoxi-7-klór-l-tio-a-linkozaminid Y = CO-metíl-1 -tio-a-linkozaminid Z = CO-7(S)-7dezoxi-7-hidroxi-1 -tio-a-linkozaminid
A találmány szerinti vegyületek a környezet pHértékétől függően protonált vagy nem protonált formában lehetnek jelen. A protonált forma esetében a vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik formájában, nem protonált forma esetében a szabad bázis alakjában vannak jelen. E'5 A szabad bázist a bázisnak a megfelelő savval történő semlegesítésével alakíthatjuk át a stabil savaddíciós sóvá, mintegy 7,0 pH-értéknél, előnyösen 2-6 pH-értéknél. Ilyen célra megfelelő savak a sósav, kénsav, foszforsav, a tiociánsav, a hexafluor- 60 kovasav, a hexafluor-arzénsav, a hexafluor-foszforsav, az ecetsav, a borostyánkősav, a citromsav, a tejsav, a maleinsav, a fumársav, a pamoinsav, a kolsav, a palmitinsav, a tetra-oxi-adipinsav, a kámforsav, a glutársav, a glikolsav, a ftálsav, a borkő- 65 sav, a laurinsav, a sztearinsav, a szalicilsav, a 3-fenil-szalicilsav, az 5-fenil-szalicilsav, a 3-metilglutársav, az o-szulfo-benzoesav, a ciklohexánszulfaminsav, a ciklopentán-propionsav, az 1,2ciklohexán-dikarbonsav, a 4-ciklohexán-karbonsav, az oktadecenil-borostyánkősav, az oktenilborostyánkősav, a metánszulfonsav, a heliantinsav, a Reinecke-sav, a dimetil-ditio-karbaminsav, a hexadecil-szulfaminsav, az oktadecil-szulfaminsav, a szorbinsav, a monoklór-ecetsav, az undecilénsav, a 4'-hidroxi-azobenzol-4-szulfonsav, az oktadecil-kénsav, pikrinsav, a benzoesav, a fahéjsav,
A savaddíciós sók ugyanolyan célra alkalmazhatók, mint a szabad bázisok valamint alkalmazhatók ezek minőségének feljavítására. így például a szabad bázis átalakítható vízoldható sójává, mint
190 437 például a pikrát-származékává, melyet azután, például oldószeres frakcióval és mosással, kromatográfiával, frakcionált folyadék-folyadék extrakcióval vagy kristályosítással tisztítunk és ezután valamilyen alkálifémmel történő kezeléssel regeneráljuk a szabad bázist vagy cserebomlással különböző sókat állítunk elő. Másik esetben a szabad bázist vízoldható sójává, mint például hidrokloridjává vagy szulfátjává alakítjuk és a só vizes oldatát különböző vízzel nem elegyedő oldószerrel extraháljuk, majd az így extrahált sav-oldatból a szabad bázist felszabadítjuk, vagy cserebomlássa! másik sóvá alakítjuk.
A szabad bázisok az antibakteriális felhasználáson kívül pufferként is alkalmazhatók. A tiociánsav-savaddíciós só formaldehiddel gyantaszerű anyaggá kondenzálható, amely a 2 425 320 és 2 606 155 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások szerint savanyodásgátló szerként alkalmazható. A hexafluor-kovasav-savaddiciós sók az 1 915 334 és a 2 075 359 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások szerint molyirtó szerként alkalmazhatók. A hexafluorarzénsav és a hexafluor-foszforsav-savaddíciós sók a 3 122 536 és a 3 122 552 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások szerint parazita elleni szerekként hatásosak.
A találmány szerinti vegyületeket antibakteriális szerekként megfelelő kompozíciók alakjában alkalmazzuk. Ezek a kompozíciók az embereknél és az állatoknál alkalmazott adagolási formák, amelyek a hatóanyagot szabad bázis vagy farmakológiailag elfogadható savaddíciós só formájában tartalmazzák. Ilyenek a tabletták, a kapszulák, a pasztillák, a porok, a granulátumok, a steril parenterális oldatok vagy szuszpenziók, az orális oldatok vagy szuszpenziók és az olaj-víz emulziók.
Orális adagolás céljára szilárd vagy folyékony adagolási egységeket készítünk. A szilárd készítmények, mint például tabletták előállításánál a hatóanyagot az ismert adalékanyagokkal - mint talkum, magnézium-sztearát, dikalcium-foszfát, magnézium-alumínium-szilikát, kálcium-foszfát, keményítő, laktóz, gumiarábikum, metil-cellulóz és hasonló anyagok - keverjük össze. A tablettákat sajtolással vagy más módon állíthatjuk elő, és készíthetünk nyújtott, késleltetett vagy előre meghatározott hatóanyagleadású készítményeket. A tabletta tartalmazhat egy belső adagolási és egy külső adagolási komponenst, amely a belső adagolási komponenst magában foglalja. A két komponenst a gyomor közegének ellenálló réteggel választhatjuk el egymástól, amely megakadályozza a gyomorban való szétbomlást, és lehetővé teszi a belső komponens nyombélbe kerülését, illetve a hatóanyag késleltetett leadását. A gyomor közegének ellenálló rétegként például polimersavakat, vagy polimersavaknak sellakkal, cetil-alkohollal, cellulóz-acetátftalát-tal, sztirol-maleinsav-kopolimerrel vagy hasonló anyagokkal készített keverékét használhatjuk. A kétkomponensű rendszert használhatjuk olyan esetben is, amikor a tabletták két, egymással össze nem férhető hatóanyagot kell tartalmazzanak. Az ostyákat a tablettákkal azonos módon készítjük, azzal az eltéréssel, hogy szacharózt vagy egyéb édesítőszert és ízjavítószert is adagolunk. A kapszulákat úgy készítjük, hogy a hatóanyagot összekeverjük valamilyen inért gyógyászati hígítószerrel, és a keveréket megfelelő méretű kemény zselatin-kapszulába töltjük. A kapszulázott készítmények tartalmazhatják a hatóanyagot polimersavval bevont gyöngyök alakjában is. Lágy zselatin kapszulák alkalmazása esetén a hatóanyagból, a gyógyászatilag elfogadható növényi olajból, vazelinolajból vagy más inért olajból készített iszapszerű anyagot gépi berendezéssel kapszulázzuk.
Az orális alkalmazásnál használható folyékony adagolási formák a szirupok, az elixírek és a szuszpenziók. Vízoldható hatóanyag esetén a hatóanyagot a cukorral, az ízjavító anyagokkal és a konzerváló szerekkel együtt vizes oldószerekben oldjuk fel és így kapjuk a szirupot. Az elixíreket alkoholokban, például etanolban, készítjük megfelelő édesítőszerekkel például szacharózzal és ízjavító szerekkel. A szuszpenziókat a szirupoknál alkalmazott oldószerekben készítjük, oldhatatlan formában, szuszpendálószerek mint például gumiarábikum, tragantmézga vagy metilcellulóz alkalmazásával.
A helyi kenőcsök készítésénél a megfelelő kenőcs alapanyagban mint például vazelinben, lanolinban, polietilén-g'likolokban vagy ezek keverékében diszpergáljuk a hatóanyagot. A hatóanyagot a kenőcs alapanyagban történő diszpergálás előtt előnyösen finoman eloszlatjuk például kolloidmalomban valamilyen hígítószerben, például vazelinolajban. A helyileg alkalmazott krémeket és borogatóvizeket úgy készítjük, hogy a vegyületet az olajos fázisban diszpergáljuk majd az olajos fázisból vízben emulziót készítünk.
Parenterális alkalmazás céljára folyékony adagolási formákat készítünk, a hatóanyagot steril oldószerben, például vízben oldjuk. A hatóanyagot az alkalmazott formától vagy koncentrációtól függően szuszpendálhatjuk vagy oldhatjuk az oldószerben Oldatok készítése esetén például injekcióknál a hatóanyagot vízben oldjuk, szűrve sterilizáljuk, majd fiolákba vagy ampullákba töltjük és ezeket lezárjuk. Az oldószerben előnyösen adjuvánsokat, mint érzéstelenítő szereket, konzerváló szereket és puffer anyagokat oldunk. A kompozíció stabilitásának fokozása céljából a kompozíciót a fiolákba való töltés után megfagyasztjuk és a vizet vákuumban eltávolítjuk. A száraz liofilizált port tartalmazó fiolát ezután lezárjuk és mellé helyezünk egy másik fiolát, amely az injekció elkészítéséhez szükséges vizet tartalmazza. A parenterálisan alkalmazott szuszpenziókat alapvetően ugyanilyen módon készítjük, azzal az eltéréssel, hogy a hatóanyagot oldás helyett szuszpendáljuk az oldószerben és a sterilizálást szűrés nélkül végezzük. A hatóanyagot úgy is sterilizálhatjuk, hogy a steril oldószerben történő szuszpendálás előtt etilén-oxiddal kezeljük. Előnyösen felületaktív anyagot vagy nedvesítő szert is tartalmaz a kompozíció, hogy a hatóanyag egyenletes eloszlását elősegítsük.
Az adagolási formaegység kifejezés fizikailag egymástól elkülönített egységeket jelent, amelyek embereknél és állatoknál is alkalmazhatók, minden egység előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, amelyet az elérni kívánt gyógyhatás
190 437 alapján számítunk ki. Az adagolási egység tartalmazza ezenkívül a szükséges gyógyászati hígítószereket vagy hordozóanyagokat. Az adagolási formát az alkalmazott hatóanyag jellemzője és az elér- 5 ni kívánt gyógyhatás, valamint a hatóanyagnak a kompozíciókká való alakíthatósága határozza meg. A találmány szerinti megfelelő adagolási formaegységek a tabletták, kapszulák, pasztillák, kúpok, porok, granulátumok, ostyák, kapszulák, am- 1 θ pullák, fiolák valamint ezeknek a különálló többszörösei.
A találmány szerinti vegyületeken kívül á készítmények tartalmazhatnak más hatóanyagokat is a tulajdonságok előnyös kombinációjának elérése lg céljából. Ilyen kombinációk hatóanyagai lehetnek antibiotikumok, mint szpektinomicin, kloramfenikol, novobiocin, dihidronovobiocin, tetraciklinek (például tetraciklin, oxitetraciklin és klór-tetraciklin), penicillinek, eritromicin, kanamicin, sztreptomicin, neomicin, polimixin, bacitracin, nisztatin, filipin, fumagilin és endomicin Ezeknek a hatóanyagoknak az alkalmazásával szélesítjük a kompozíciók bakteriális spektrumát valamint szinergetikus hatást érünk el különböző baktériumokkal ,,5 szemben. Ugyancsak alkalmazhatók a találmány szerinti hatóanyagok mellett gyulladásgátló hatású szteroidok, mint hidrokortizon, prednizolon, 6-ametil-prednizolon, és 6-a-fluor-prednizolon; fájdalomcsillapítók, mint aszpirin, nátrium-szalicilát(acetil-szalicilsav)-anhidrid, N-acetil-p-aminofenil és szalicilamid; antihisztamin hatású vegyületek, mint klór-feniramin, maleát, difenil-hidramin, prometazin és piratilazin szulfanilid típusú hatóanyagok, mint szulfadiazin, szulfametazin, szulfamerazinszulfacetamid, szulfadimetiloxazol, szulfametizol; gombaölő hatóanyagok, mint undecilénsav, nátrium-propionát, szalicilanilid, nátrium-kaprilát és hexetidin; valamint vitaminok.
A hatóanyag adagolása függ az adagolás módjatói, a páciens életkorától, súlyától és állapotától és a kezelt betegségtől. A kompozíciók általában 15 -500 mg, napi 1—4 alkalommal (6 óránként) történő adagolás esetén hatásosak. Gyermekeknél az adag 15-30 mg/kg/nap 6 óránként. A hatóanyagot a megfelelő gyógyászati segédanyagokkal, az adagolás módjának megfelelő adagolási egységgé alakítjuk. Az adagolási egységek a találmány szerint előnyösen 15, 30, 50, 125, 250 és 500 mg hatóanyagot tartalmaznak szisztemikus, 0,25,0,5, 1,2 és 5% hatóanyagot helyi és 5-65 súly/térf% hatóanyagot parenterális kezelés esetén. A hatóanyagot és az adalékokat tartalmazó kompozíciók adagolását a komponensek szükséges adagolásának figyelembevételével határozzuk meg.

Claims (4)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
    R, jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése az (a) általános képletű csoport ahol
    X jelentése metil-1-tio-a-linkozaminid-, metil7(S)-7-dezoxi-7-hidroxi-l-tio-a-linkozaminid- vagy metil-7(S)-7-dezoxi-7-klór-1 -tio-a-linkozaminid-csoport - azzal a kikötéssel, hogy ha Rj jelentése hidrogénatom, akkor R2 2-, 3- vagy 4-helyzetű, ha R, jelentése hidrogénatomtól eltérő és nem 5-helyzetű, akkor R2 2- vagy 3-helyzetű, és ha R, jelentése hidrogénatomtól eltérő és 5-helyzetű, akkor R2 2-, 3-, 4- vagy 6-helyzetű - valamint gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen (II) általános képletű vegyületet - a képletben R, jelentése a már megadott - metil-1-tio-a-linkozaminiddel, 7(S)-7dezoxi-7-hidroxi-1 -tio-a-linkozaminiddel vagy metil-7(S)-7-dezoxi-7-klór-1 -tio-a-linkozaminiddel reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1979. 11. 23.)
  2. 2. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
    R, jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése az (a) általános képletű csoport ahol
    X jelentése metil-1-tio-a-linkozaminid-, metil7(S)-7-dezoxi-7-hidroxi-1 -tio-a-linkozaminid- vagy metil-7(S)-7-dezoxi-7-klór-1 -tio-a-linkozaminidcsoport - valamint gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen (II) általános képletű vegyületet - a képletben Rj jelentése a már megadott - metil-1-tio-a-linkozaminiddel, 7(S)-7-dezoxi-7hidroxi-1-tio-a-linkozaminiddel vagy metil-7(S)-7dezoxi-7-klór-1 -tio-a-linkozaminiddel reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1980. 05. 19.)
  3. 3. Eljárás antibakteriális hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben R, és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszergyártásban szokásos hordozó- és segédanyagokkal gyógyszerkényítményekké alakítunk. (Elsőbbsége: 1979.
    11. 23.)
  4. 4. Eljárás antibakteriális hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben R, és R2 jelentése a 2. igénypontban megadott - a gyógyszergyártásban szokásos hordozó- és segédanyagokkal gyógyszerkészítményekké alakítunk. (Elsőbbsége: 1980. 05. 19.)
HU83317A 1979-11-23 1980-11-21 Process for preparing lincomycine and clindamycine derivatives HU190437B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9665279A 1979-11-23 1979-11-23
US06/148,056 US4278789A (en) 1979-11-23 1980-05-19 Lincomycin compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU190437B true HU190437B (en) 1986-09-29

Family

ID=26791923

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU802786A HU187281B (en) 1979-11-23 1980-11-21 Process for preparing lincomycin derivatives
HU83317A HU190437B (en) 1979-11-23 1980-11-21 Process for preparing lincomycine and clindamycine derivatives

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU802786A HU187281B (en) 1979-11-23 1980-11-21 Process for preparing lincomycin derivatives

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4278789A (hu)
KR (1) KR850000065B1 (hu)
AU (1) AU535986B2 (hu)
CA (1) CA1165315A (hu)
CH (1) CH647244A5 (hu)
DE (1) DE3043502A1 (hu)
ES (1) ES8204442A1 (hu)
FR (4) FR2470134B1 (hu)
GB (1) GB2063252B (hu)
HU (2) HU187281B (hu)
IL (1) IL61245A (hu)
IT (1) IT1134065B (hu)
NL (2) NL194240C (hu)
PL (2) PL228054A1 (hu)
SE (1) SE447260B (hu)
SU (1) SU1169543A3 (hu)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4368193A (en) * 1981-04-20 1983-01-11 The Upjohn Company Process for treating malaria
US4383109A (en) * 1981-04-20 1983-05-10 The Upjohn Company Lincomycin nucleotides
US4393054A (en) * 1982-05-19 1983-07-12 The Upjohn Company Method of treating cardiac arrhythmia
US4430495A (en) 1982-09-17 1984-02-07 The Upjohn Company Process for preparing lincomycin and clindamycin ribonucleotides
AU1683888A (en) * 1987-05-19 1988-12-21 Upjohn Company, The Pirlimycin growth enhancers for meat producing animals
TW282399B (hu) * 1990-05-25 1996-08-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
WO2002088298A1 (en) * 2001-04-27 2002-11-07 The Procter & Gamble Company Compounds, compositions, and methods for controlling biofilms
CA2450728C (en) * 2001-06-15 2011-04-26 Forty Eight Shelf (80) Limited Composition for the treatment of diseases which affect animals' hooves
US20030073826A1 (en) * 2001-08-28 2003-04-17 Chao Robert S. Crystaline clindamycin free base
US7199105B2 (en) * 2002-08-15 2007-04-03 Vicuron Pharmaceuticals, Inc. Lincomycin derivatives possessing antibacterial activity
MXPA05001689A (es) * 2002-08-15 2005-05-27 Vicuron Pharm Inc Derivados de lincomicina que poseen actividad antibacteriana.
US7256177B2 (en) 2003-06-17 2007-08-14 Vicuron Pharmaceuticals, Inc. Lincomycin derivatives possessing antibacterial activity
EP1644393A2 (en) * 2003-06-17 2006-04-12 Vicuron Pharmaceuticals, Inc. Novel lincomycin derivatives possessing antimicrobial activity
US7199106B2 (en) 2003-06-17 2007-04-03 Vicuron Pharmaceuticals, Inc. Lincomycin derivatives possessing antimicrobial activity
US7361743B2 (en) * 2004-02-11 2008-04-22 Pfizer Inc Lincomycin derivatives possessing antibacterial activity
CN100404543C (zh) * 2006-09-21 2008-07-23 浙江海正药业股份有限公司 一种合成吡利霉素的中间体及其制备方法和用途
CA2871766C (en) * 2011-12-08 2020-06-16 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Piperidine-based small molecule 5-hydroxytryptamine 2c receptor (5-ht2cr) allosteric modulators

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3086912A (en) * 1961-07-03 1963-04-23 Upjohn Co Antibiotic lincolnensin and method of production
US3496163A (en) * 1965-02-08 1970-02-17 Upjohn Co 7-halo-7-deoxylincomycins and process for preparing the same
US3758454A (en) * 1971-03-12 1973-09-11 Upjohn Co Lincomycin type compounds and process for making them
US3853843A (en) * 1972-12-13 1974-12-10 Upjohn Co Derivatives of thiolincosaminide compounds

Also Published As

Publication number Publication date
GB2063252B (en) 1983-05-18
NL300064I1 (nl) 2001-12-01
ES496988A0 (es) 1982-05-01
DE3043502C2 (hu) 1989-05-11
CA1165315A (en) 1984-04-10
SE8008181L (sv) 1981-05-24
KR850000065B1 (ko) 1985-02-15
FR2491072A1 (fr) 1982-04-02
FR2493852A1 (fr) 1982-05-14
DE3043502A1 (de) 1981-06-04
US4278789A (en) 1981-07-14
IT1134065B (it) 1986-07-24
FR2487358A1 (fr) 1982-01-29
CH647244A5 (de) 1985-01-15
NL194240C (nl) 2001-10-02
IT8025607A0 (it) 1980-10-27
HU187281B (en) 1985-12-28
PL132002B1 (en) 1985-01-31
NL8006229A (nl) 1981-06-16
IL61245A (en) 1986-07-31
GB2063252A (en) 1981-06-03
AU535986B2 (en) 1984-04-12
PL233258A1 (en) 1983-05-09
SE447260B (sv) 1986-11-03
SU1169543A3 (ru) 1985-07-23
NL194240B (nl) 2001-06-01
NL300064I2 (nl) 2002-01-02
ES8204442A1 (es) 1982-05-01
PL228054A1 (en) 1983-05-09
IL61245A0 (en) 1980-12-31
KR830004332A (ko) 1983-07-09
FR2470134A1 (fr) 1981-05-29
FR2470134B1 (fr) 1985-07-26
FR2493852B1 (fr) 1985-08-16
AU6344380A (en) 1981-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU190437B (en) Process for preparing lincomycine and clindamycine derivatives
JP5485838B2 (ja) ムチリン誘導体およびその抗菌剤としての使用
KR100191989B1 (ko) 신규한 결정형의 무수7-((1알파,5알파,6알파)-6-아미노-3-아자비사이클로(3.1.0)헥스-3-일)-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 메탄설폰산 염
JPH0340030B2 (hu)
US4310660A (en) Lincomycin compounds
US3144445A (en) Crystalline form of d-6-(2-amino-2-phenyl-acetamido) penicillanic acid
US4309533A (en) Lincomycin compounds
EP0103320A2 (en) Acetylsalicylic acid thioesters, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CH640236A5 (en) 3-(2-Aminoethylthio)-6-ethyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2 -carboxylic acid and process for its preparation
US9452158B2 (en) R-7-(3-aminomethyl-4-methoxyimino-3-methyl-pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1 acid and L-aspartic acid salt, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same for antimicrobial
US5137884A (en) N-tetrazolyl beta-lactams
US3375165A (en) Fusidic acid salts of tetracycline bases and therapy
US3597415A (en) Erythromycin amides and process for preparing same
JPS62190188A (ja) セルビノマイシン系抗生物質誘導体およびその製造法
US3661891A (en) Erythromycin ureides and process of preparation
JPS63225392A (ja) リンコマイシンとクリンダマイシンの類似体
US3510555A (en) Antibiotics prepared from tetracycline and gentamicin
CA1165316A (en) Analogs of lincomycin and clindamycin
CA1164864A (en) Analogs of lincomycin and clindamycin
JPH0692970A (ja) トリアゾリルチオメチルチオセファロスポリン塩酸塩およびその水和物結晶ならびにそれらの製法
CA1164863A (en) Analogs of lincomycin and clindamycin
EP0089767B1 (en) Acid addition salts of a penicillanic acid derivative
KR19990044231A (ko) 6-엔-(엘-에이엘에이-엘-에이엘에이)-트로바플록사신 전구약물의 폴리모프
EP0096013A1 (en) Salts of erythromycin showing a combined therapeutic activity, process for their preparation and pharmaceutical formulations containing them
JPH0374219B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee