CH641808A5

CH641808A5 - Verfahren zur herstellung eines penicillinesters.

Info

Publication number: CH641808A5
Application number: CH762181A
Authority: CH
Inventors: Harry Ferres
Original assignee: Beecham Group Ltd
Priority date: 1976-06-24
Filing date: 1981-11-27
Publication date: 1984-03-15
Also published as: NZ184399A; DE2728602A1; IE45293B1; CH641466A5; IE45293L; GB1578730A; FR2355846B1; US4081546A; AU513843B2; FR2355846A1; CH626623A5; DK280277A; NL7707027A; AU2646877A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstel-15 lung von Penicillinestern, die verbesserte pharmacokine-tische Eigenschaften haben und die zu dem antibakteriell aktiven Penicillin hydrolysiert werden. Einzelne Verbindungen dieser Klasse sind für Veterinärzwecke geeignet, z.B. zur Behandlung von Mastitis beim Vieh und/oder als thera-20 peutische Mittel für Geflügel und Tiere, einschliesslich des Menschen, einige Verbindungen werden bei oraler Verab-reichnung im Blutstrom absorbiert.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines Penicillinesters der Formel I oder eines pharma-25 zeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes desselben:

CH.

30

R -

CH I

X

- CONH-

-N-

co.o

\

35

40

(I)

R1-N/'

l2

CHN

u

(VIII)

R-CH-CO.OH

(IX)

in der eine reaktive Gruppe blockiert sein kann, und dass allfällig vorhandene Blockierungsgruppen in den Seitenketten entfernt werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe Z zusammen mit den zwei Kohlenstoff-

worin R' und R2 dieselben oder verschieden sind und eine Ci-6-Alkylgruppe oder R1 und R2 zusammen mit dem Stick-45 stoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, Z einen gegebenenfalls substituierten, linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, X Wasserstoff, Amino, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Alkylphen-50 oxycarbonyl oder Indanyl, R Phenyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert ist, Phenoxy, das gegebenenfalls durch Ci-6-AIkoxy, 2- oder 3-Thienyl,

Pyridyl, Tetrazolyl substituiert ist, oder die Gruppe R-CHX Phenyl oder Naphthyl, die gegebenenfalls durch Ci-6-Alkoxy 55 substituiert sind, oder Isoxazolyl, das gegebenenfalls durch Halogen, Ci-s-Alkyl oder durch gegebenenfalls Halogen enthaltendes Phenyl substituiert ist, bedeuten.

Säureadditionssalze der Verbindung der Formel I können am Stickstoffatom, am Esterrest oder am Stickstoffatom, 60 wenn X Amino ist, gebildet werden. Geeignete Säureadditionssalze sind beispielsweise anorganische Salze wie das Sulfat, Nitrat, Phosphat und Borat, Hydrohalogeniden wie das Hydrochlorid, Hydrobromid und Hydrojodid und organische Säureadditionssalze wie das Acetat, Oxalat, Tartrat, «5 Maleat, Citrat, Succinat, Benzoat, Ascorbat, Methansul-fonat, p-Toluolsulfonat und Trifluoracetat. Ein bevorzugtes Säureadditionssalz ist das Hydrojodid. Beispiele von geeigneten Alkylgruppen für R1 und R2 sind Methyl, Äthyl, n- und

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iso-Propyl und n-, iso-, sek.- und tert.-Butyl. Bevorzugt sind R1 und R2 dieselben und zwar beide Methyl- oder Äthylgruppen. Wenn R1 und R2 einen heterocyclischen Ring bilden, enthalten sie vorzugsweise eine Alkylenkette, die gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom unterbrochen ist. Geeignete Ringe sind die folgenden:

O -ö

-l/ ^N-R*

O

worin R5 Wasserstoff oder Alkyl ist.

Die zweiwertige Gruppe Z kann beispielsweise eine C2-C5-Alkylen- oder Alkenylengruppe sein, die gegebenenfalls durch Ci-Cö-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder Halogen substituiert ist. Beispiele von Z sind Propylen, Butylen, Propenylen, Butenylen und Butadienylen. Die Gruppe Z bildet bevorzugt zusammen mit den zwei Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden ist, einen 6-gliedrigen Ring,.

Beispiele der Seitenkettengruppe R-CHX-CONH- sind 2-oder3-Thienylacetamido, 4-Pyridylacetamido, 2-Amino-p-hydroxyphenylacetamido, 1 -Tetrazolyiacetamido, 2,6-Dimethoxybenzamido, 3-Phenyl-5-methyl-4-isoxazolyl-carbonylamino, 3-(2',6'-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazo-Iylcarbonylamino, 3-(2'-Chlor-6'-fluorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylcarbonylamino, 2-Carboxyphenylacetamido,

2-Phenoxycarbonylphenylacetamido, 2-Carboxythien-2-ylacetamido. Bevorzugt ist die Gruppe R-CHX-CONH-Phenylacetamido, 2-Amino-phenylacetamido, 2-Amino-p-hydroxyphenylacetamido, 2,6-Dimethoxybenzamido oder

3-(2'-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl-carbonylamino. Spezielle Verbindungen, die unter die Formel I fallen, sind die folgenden:

2-N,N-Dimethylaminocyclohexanyl-benzylamido-penicil-lanat.hydrojodid;

2-N,N-Dimethylaminocyclohexanyl-2,6-dimethoxy-benz-amido-penicillanat-hydrojodid; 2-N,N-Dimethylaminocyclohexanyl-3-(2'-chlorphenyl)-5-methylisoxazolyl-4-carboxamido-penicillanat.hydrojodid.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel VIII

(VIII)

oder eine an der 6-Aminogruppe durch einen bei der Acylie-rung abspaltbaren Rest substituierte Verbindung der Formel (VIII) umgesetzt wird mit einem reaktiven Derivat einer Verbindung der Formel IX

R-CH-CO.OH

I

X

(IX)

5 in der eine reaktive Gruppe blockiert sein kann und dass allfällig vorhandene Blockierungsgruppen in den Seitenketten entfernt werden.

Beispiele für bei der Acylierung abspaltbare Reste an der 6-Aminogruppe sind N-Silyl- und N-phosphorylierte Deri-10 vate.

Die Bezeichnung «N-Silylderivate» der Verbindung VIII bedeutet, das Umsetzungsprodukt der Aminogruppe der Verbindung VIII mit einem Sylierungsmittel wie einem Halogen-silan oder Silacan der Formel

15

L3 Si U; Li Si U2; Li Si NL2; Li Si NH Si L3;

La Si.NH.COL; Li Si.NH.CO.NH.Si L3; L NH.CO.NH.Si Ls;

LC.OSi La

NSiLa worin U Halogen und die verschiedenen Gruppen L, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl, 2s Alkoxy, Aryl oder Aralkyl bedeuten. Bevorzugte Sylierungsmittel sind Silylchloride, insbesondere Trimethylchlorsilan und Dimethyldichlorsilan.

Die Bezeichnung «N-phosphoryliertes» Derivat der Verbindung VIII soll Verbindungen einschliessen, in denen die 30 6-Aminogruppe der Verbindung der Formel VIII substituiert ist mit einer Gruppe der Formel -P-Ra Rb, worin Ra Alkyl, Halogenalkyl, Aryl, Aralkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Aryl-oxy, Àralkyloxy oder Dialkylaminogruppe, Rb gleich oder verschieden Halogen, oder Ra und Rb zusammen einen Ring 35 bilden, bedeuten.

Beim Verfahren wird ferner ein reaktives Derivat einer Verbindung der Formel IX verwendet. Die Auswahl des reaktiven Derivats wird selbstverständlich beeinflusst durch die chemische Natur der Substituenten der Säure.

40 Geeignete Derivate der Säure IX sind Säurehalogenide, vorzugsweise Säurechloride oder Bromide. Die Acylierung mit einem Säurehalogenid kann in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie beispielsweise eines tertiären Amins (wie Triäthylamin oder Dimethylanilin), einer anorganischen 45 Base (wie Kalziumcarbonat oder Natriumbicarbonat) oder einem Oxiran durchgeführt werden, die den während der Reaktion gebildeten Halogen wasserstoff binden. Das Oxiran ist vorzugsweise ein (Ci-6)-l,2-Alkylenoxid, wie Äthylenoxid oder Propylenoxid. Die Acylierung unter Verwendung eines , 50 Säurehaiogenids kann in einem Temperaturbereich von -50 bis +50°C, vorzugsweise —20 bis +30°C, in einem wässrigen oder nicht wässrigen Medium, wie in wässrigem Aceton, Äthylacetat, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Aceto-nitril, Dichlormethan, 1,2-Dichloräthan oder Mischungen 55 derselben durchgeführt werden. Andererseits kann die Reaktion in einer unstabilen Emulsion eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, insbesondere einem aliphatischen Ester oder Keton, wie Methyl, Isobutyl, Keton oder Butylacetat durchgeführt werden.

60 Das Säurehalogenid kann durch Umsetzung der Säure IX oder eines Salzes derselben mit einem Halogenierungsmittel (d.h. Chlorierungsmittel oder Bromierungsmittel), wie Phos-phorpentachlorid, Thionylchlorid oder Oxalylchlorid durchgeführt werden.

«s Das N-Acylierungsderivat der Säure IX kann ein symmetrisches oder gemischtes Anhydrid sein. Geeignete gemischte Anhydride sind Alkoxyameisensäureanhydride oder Anhydride mit beispielsweise Carbonsäuremonoestern, Trimethyl-

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essigsäure, Thioessigsäure, Diphenylessigsäure, Benzoesäure, Phosphorsäuren (wie Phosphor- oder phosphorige Säure), Schwefelsäure oder aliphatische oder aromatische Sulfonsäuren (wie p-Toluolsulfonsäure). Die gemischten oder symmetrischen Anhydride können in vitro erzeugt werden. Beispielsweise kann ein gemischtes Anhydrid unter Verwendung von N-ÄthoxycarbonyI-2-äthoxy-l ,2-dihydro-chinolin erzeugt werden. Wird ein symmetrisches Anhydrid verwendet, kann die Reaktion in Gegenwart von 2,4-Lutidin als Katalysator durchgeführt werden.

Andere N-Acylierungsderivate der Säure IX sind das Säu-reazid, oder aktivierte Ester wie Ester mit 2-Mercapto-pyridin, Cyanomethanol, p-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol, Thiophenol, Halogenphenol, einschliesslich Pentachlor-phenol-monomethoxyphenol oder 8-Hydroxychinolin, oder Amide wie N-Acylsaccharine oder N-Acylnaphthalinimide, oder ein Alkylideniminoester, hergestellt durch Umsetzung der Säure IX mit einem Oxim.

Einige der aktivierten Ester, z.B. die Ester die durch Umsetzung von 1-Hydroxybenztriazol oder N-Hydroxysuc-cinimid hergestellt werden, können in situ durch Umsetzung der Säure mit der betreffenden Hydroxy Verbindung in Gegenwart eines Carbodiimids, vorzugsweise Dicyclohexyl-carbodiimid, hergestellt werden. Andere reaktive N-Acylierungsderivate der Säure IX sind die reaktiven Zwischenprodukte, die gebildet werden durch Umsetzung in situ mit einem Kondensationsmittel wie einem Carbodiimid, beispielsweise N,N-Diäthyl-, Dipropyl- oder Diisopropylcarbo-diimid, N,N-di-Cyclohexylcarbodiimid oder N-Äthyl-N'-y-dimethylamino-propylcarbodiimid, einer geeigneten Carbo-nylverbindung, z.B. N,N'-Carbonyldimiidazol, oder N,N'-Carbonylditriazol, einem Isoxazoliniumsalz, beispielsweise N-Äthyl-5-phenylisooxazolinium-3-sulfonat oder N-t-Butyl-5-methylisoxyzolinium-perchlorat oder einem N-Alkoxycar-bonyl-2-alkoxy-l,2-dihydrochinolin, wie beispielsweise N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-l,2-dihydrochinolin. Andere Kondensationsmittel sind Lewis-Säuren (beispielsweise NNn-CéHó) oder ein Phosphorsäure-Kondensationsmittel wie Diäthylphosphorylcyanid. Die Kondensation wird vorzugsweise in einem organischen Reaktionsmedium durchgeführt, beispielsweise in Methylenchlorid, Dimethylformamid, Acetonitril, Alkohol, Benzol, Dioxan oderTetrahydrofuran.

Die nach dem erfmdungsgemässen Verfahren hergestellten antibiotischen Verbindungen können zur Anwendung beim Menschen oder in der Veterinärmedizin in jeder geeigneten Weise formuliert werden, in Analogie zu anderen Antibiotika.

Die Präparate können für eine orale, topische oder parenterale Anwendung formuliert werden. Sie können in Form von Tabletten, Kapseln, Pudern, als Granulat, Pastillen, Cremes oder flüssigen Zubereitungen, wie oralen, sterilen oder parenteralen Lösungen oder Suspensionen.

Tabletten oder Kapseln für die orale Anwendung können in Dosierungseinheiten vorliegen, und können übliche Exzi-pientien enthalten, wie Bindemittel, z.B. Sirup, Acacia, Gelatine, Sorbitol,Tragacanth oder Polyvinylpyrolidon; Füllmittel wie beispielsweise Lactose, Zucker, Maisstärke, Kalziumphosphat, Sorbitol oder Glycerin; Tablettierungsmittel, z.B. Magnesiumstearat, Talk, Polyäthylenglycol oder Silici-umdioxid; Disintegrierungsmittel, z.B. Kartoffelstärke; oder annehmbare Netzmittel, wie Natriumlaurylsulfat. Die Tabletten können nach bekannten Verfahren überzogen sein, gemäss der üblichen pharmazeutischen Praxis. Orale flüssige Zubereitungen können beispielsweise in Form von wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirups oder Elixiers vorliegen oder können als ein trockenes Produkt zur Aufschlämmung mit Wasser oder anderen geeigneten Mitteln vor dem Gebrauch formuliert werden. Derartige flüssige Zubereitungen können übliche Additive enthalten, wie Suspendierungsmittel, z.B. Sorbitol, Methylcellu-lose, Glucosesirup, Gelatine, Hydroxyäthylcellulose, Carb-oxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte essbare Fette, Emulgierungsmittel, z.B. Lecithin, Sorbitanmo-nooleat oder Acacia; nicht-wässrige Trägerstoffe (diê auch essbare Öle einschliessen können), z.B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl, ölige Ester wie Glycerin, Propylen-glykol oder Äthylalkohol; Schutzmittel, z.B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure und gewünsch-tenfalls übliche Geschmacks- oder Farbstoffe.

Suppositorien können übliche Grundstoffe, z.B. Kakaobutter oder andere Glyceride enthalten.

Für die parenterale Verabreichung werden flüssige Dosierungseinheiten unter Verwendung der Verbindung und einem sterilen Träger, vorzugsweise Wasser, hergestellt. Die Verbindung kann in Abhängigkeit von dem Trägerstoff und der angewandten Konzentration entweder suspendiert oder gelöst werden. Zur Herstellung von Lösungen kann die Verbindung in einem für die Injektion geeignetem Wasser gelöst werden und wird dann vor dem Einfüllen in geeignete Ampullen filtriert und sterilisiert und sodann versiegelt. Vorteilhafterweise können in dem Trägerstoff weitere Mittel wie lokale Anästhetika, Schutzmittel und Puffer gelöst werden. Um die Stabilität zu erhöhen, kann die Zubereitung vor dem Einfüllen in die Ampulle eingefroren und das Wasser im Vakuum entfernt werden. Das trocken lyophylisierte Pulver wird dann in der Ampulle versiegelt und eine weitere Ampulle zur Injektion kann beigefügt werden um die Flüssigkeit vor Gebrauch herzustellen. Parenterale Suspensionen werden im wesentlichen in derselben Weise hergestellt mit der Ausnahme, dass die Verbindung in dem Trägerstoff suspendiert wird anstelle einer Lösung und dass die Sterilisation nicht durch Filtration erfolgen kann. Die Verbindung kann durch Einwirkung von Äthylenoxid vor dem Suspendieren in den sterilen Träger sterilisiert werden. Um eine gleichmässige Verteilung der Verbindung zu erleichtern, wird vorteilhafterweise ein oberflächenaktives oder Netzmittel zugefügt.

Die Zubereitungen können ab 0,1 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 60 Gew.-%, der Aktivsubstanz enthalten, abhängig von der Art der Verabreichung. Liegt das Präparat in einer Dosierungseinheit vor, so sollte jede Einheit etwa 50 bis 500 mg der aktiven Substanz enthalten. Die Dosierung für den Erwachsenen liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 100 bis 3000 mg pro Tag, z.B. 1500 mg pro Tag, in Abhängigkeit von der Art und der Häufigkeit der Verabreichung.

Die Ester der Formel I können das einzige therapeutische Mittel in der Zubereitung sein oder es kann eine Kombination mit anderen Antibiotika vorliegen. Vorteilhafterweise enthält das Präparat auch eine Verbindung der Formel XI oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Ester derselben:

worin B Wasserstoff oder Hydroxyl ist.

Vorzugsweise ist die Verbindung der Formel XI die Clavulansäure der Formel XII oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Ester derselben:

4

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

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belgischen Patenten Nr. 827 926, 836 652 und in der deutschen DOS Nr. 2 616 088.

Es wird daraufhingewiesen, dass die Seitenkette der Ester der Formel I eine oder mehrere potentiell asymmetrische s Kohlenstoffatome enthalten kann. Das erfindungsgemässe Verfahren schliesst daher alle möglichen Epimeren von Verbindungen der Formel I und Mischungen derselben ein.

B

Claims

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2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung eines Penicillinesters der Formel I

R

- CH I

X

- CONH"

(I)

CH-\

CH^ R1-/

À2

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes desselben, worin R' und R2 gleich oder verschieden sind und eine Ci-6-Alkylgruppe oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-oder 6-gliedrigen Ring bilden, Z ein gegebenenfalls substituiertes, lineares oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes, zweiwertiges Kohlenwasserstoffradikal, X Wasserstoff, Amino, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Alkylphenoxycarbonyl oder Indanyl, R Phenyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert ist, Phenoxy, das gegebenenfalls durch Ci-6-Alkoxy, 2- oder 3-Thienyl, Pyridyl, Tetrazolyl substituiert ist, oder die Gruppe R-CHX Phenyl oder Naphthyl, die gegebenenfalls durch Ci-6-Alkoxy substituiert sind, oder Isoxazolyl, das gegebenenfalls dadurch Halogen, Ci-6-Alkyl oder durch gegebenenfalls Halogen enthaltendes Phenyl substituiert ist, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel VIII

oder eine an der 6-Aminogruppe durch einen bei der Acylie-rung abspaltbaren Rest substituierte Verbindung der Formel (VIII) umgesetzt wird mit einem reaktiven Derivat einer Verbindung der Formel IX

atomen an die sie gebunden ist, einen 6-gliedrigen Ring bildet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 beide Methyl sind.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Seitenkettengruppe R-CHX-CONH-Phenylacetamido, 2-Aminophenylacetamido, 2-Amino-p-hydroxyphenylacetamido, 2,6-Dimethoxybenzamido oder 3-(2' -ChIorophenyl)-5-methyI-4-isoxazoy Icarbonyiamino ist.