DE2114330A1 - Penicillinester - Google Patents

Description

München, 24. März 1971 Μ/11467

KEMISKE I¹ABRIK PRODUKT IONSAKT IE SEL SKAB Ballerup (Dänemark)

Penicillinester

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Serie von Penicillinestern, deren Salze und Verfahren zu deren Herstellung,

Die neuen Penicillinester haben die Formel I:

R¹CONH. ?

O=C

R²CONH,

O=C

CH

CH

CH,

CH,

'C=O

CH,

CH,

-C-

I!

CH,

109842/197Ö

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M/11467 06

worin der Rest R CO als die Seitenkette irgendeines der "bekannten halbsynthetischen Penicilline, die eine basische Gruppe an ihrer Seitenkette tragen, definiert ist und der

Rest R GO der Seitenkette irgendeines der bekannten natürlichen, biosynthetischen oder halbsynthetischen Penicilline, die keine basische Gruppe an ihrer Seitenkette haben, entspricht.

Insbesondere bedeutet R Reste wie a-Aminobenzyl, a-Amino— p-hydroxybenzyl, a-Amino-m-hydroxybenzyl, a-Amino-o-hydroxybenzyl, a-Amino-m-chlor-p-hydroxybenzyl, ß-Amino-a-phenyläthyl, l-Amino-l-cyclopentyl, l-Amino-l-cyclohexyl, a-Amino-2-thienylmethyl, a-Amino-3-thienylmethyl, a-(3-Guanyl-l-

ureido)-benzyl und ähnliche, R bedeutet Reste, welche von natürlichen, biosynthetischen und halbsynthetischen Penicillinen bekannt sind, mit Ausnahme derjenigen, welche eine basische Gruppe enthalten, z.B. Benzyl, Phenoxymethyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, a-Azidobenzyl, a-Phenoxyäthyl, a-Phenoxypropyl, 3-Phenyl-5-methyl-4-isoxazolyl, 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl, 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl, 3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl, 2-Äthoxy-l-naphthyl, 2-Thienylmethyl, 3-Thienylmethyl und ähnliche.

Die Salze der neuen Verbindungen sind Salze mit anorganischen oder organischen, pharmazeutisch verträglichen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, p-(lT,U-Dipropylsulfamoyl)-benzoesäure und ähnlichen Säuren.

1 2

Wenn R und/oder R asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, liegen die erfindungsgemäßen Verbindungen in verschiedenen diastereoisomeren Formen vor, und die Erfindung umfaßt

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alle diese iorrnen sowie auch, Mischungen davon. Die Form, in der die Verbindungen erhalten-werden, hängt davon ab, welches Enantiomere des Ausgangsmaterials und welches Verfahren zur Herstellung der Verbindungen verwendet werden. Die Mischungen der Diastereoisomeren können durch fraktionierte Kristallisation oder andere "bekannte Methoden getrennt werden.

Im Gegensatz zu den entsprechenden freien Penicilline^ werden die erfindungsgemäßen Verbindungen vom gastro-intestinalen Trakt wirksam absorbiert, und werden nach der Absorption schnell in die entsprechenden freien Penicilline, entweder spontan, oder unter dem Einfluß von im Körper anwesenden Enzymen, umgewandelt.

Mit Tieren und gesunden Freiwilligen durchgeführte Experimente zeigen, daß nach oraler Verabreichung von Penicillinestern der Formel I extrem hohe Konzentrationen der entsprechenden freien Penicilline im Blut und in den Geweben gefunden werden, aufgrund von wirksamer Absorption kombiniert mit rascher Hydrolyse im Organismus. So sind die vorliegenden Penicillinester insbesondere zur oralen Verabreichung bei der Behandlung von Patienten, welche an Infektionskrankheiten leiden, welche ein hoh.es Niveau an „antibiotischer Aktivität in Blut und Geweben erfordern, geeignet. In solchen Fällen werden die wünschenswerten hohen Konzentrationen der bekannten Penicilline normalerweise durch parenterale Verabreichung erzielt, was für den Patienten unangenehm, wenn die Behandlung langer dauert, und für den Arzt unpraktisch ist_o

Die Verbindungen der Formel I sind gut verträgliche Verbindungen, welche in der klinischen Praxis entweder als solche oder, vorzugsweise, in der Form eines ihrer Salze, gemischt mit Trägern und/oder Hilfsmitteln, und in jeder geeigneten Form der pharmazeutischen Zubereitung zur oralen Anwendung verabreicht werden.

- 3 109842/1979

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In solchen Mitteln kann das Verhältnis von therapeutisch aktivem Material zu Trägersubstanz und Hilfsmittel zwischen 1 und 95 fo variieren. Die Mittel können entweder zu pharmazeutischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Pillen oder Dragees aufbereitet oder in medizinische Behälter wie Kapseln, oder, wenn es sich um Suspensionen handelt, in Flaschen gefüllt werden. Pharmazeutisch verträgliche, organische oder anorganische, feste oder flüssige Träger, die zur oralen, enteralen oder topischen Verabreichung geeignet sind, können zur Aufbereitung der Mittel verwendet werden. Gelatine, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche und tierische Fette und Öle, Gummistoffe, Polyalkylenglykole und andere bekannte Träger für Medikamente sind alle geeignet. Die bevorzugten Salze der Ester sind die Hydrochloride, aber Salze mit anderen anorganischen oder organischen Säuren, können, wie oben erwähnt, verwendet werden. Außerdem können die Mittel andere pharmazeutische wirksame Komponenten enthalten, welche geeigneterweise zusammen mit dem Ester zur Behandlung von Infektionskrankheiten verabreicht werden können, wie andere geeignete Antibiotika.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch verschiedene Verfahren hergestellt werden. In einem Verfahren-wird das Salz eines Penicillins der Formel II mit einer Verbindung der Formel III

O=C

CH
^COOX

(II)

TCH₂Cl

(III)

- 4. -109842/197«

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in welcher R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, X ein Kation, wie Kalium oder Natrium oder ein Ammonium-oder Trialkylammoniumion und Y ein Bromatom, ein Jodatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe bedeuten, umgesetzt, wobei die Umsetzung vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid oder Aceton, und bei Raumtemperatur oder bei leicht erhöhten lernperaturen stattfindet, wobei eine Verbindung der allgemeinen

Formel IV erhalten wird, worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt:

C O=G

(IV)

GH

COOCH₂Cl

Die Verbindungen der Formel IV werden dann mit einem Salz eines Penicillins der allgemeinen Formel V:

O=C

^COOX

3 1

worin R die oben für R angegebenen Bedeutungen besitzt,

3 1

oder R einen Rest darstellt, der in den Rest R umgewandelt werden kann, z.B. einen Rest der eine Gruppe - nachfolgend Z genannt - enthält, welche in eine Aminogruppe umgewandelt

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werden kann, umgesetzt, vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Dirnethylformamid, "bei Raumtemperatur oder leicht erhöhten Temperaturen, wodurch eine Verbindung der Formel VI erhalten wird:

R²COMH ^H

O=C

R³COM

O=C

ί t f

C'

CH

(VI)

2 3
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

3 1
Wenn R gleich R ist, sind die Verbindungen der Formel VI mit den gewünschten Verbindungen der Formel I identisch. Wenn

3 1

R von R verschieden ist, können die Verbindungen der Formel IV in die Verbindungen der Formel I durch verschiedene Methoden umgewandelt werden, abhängig von der Bedeutung von Z.

Z ist ausgewählt unter Gruppen, welche durch Methoden, die mild genug sind, um die Spaltung des Moleküls bei der Estergruppe oder beim Lactamring zu vermeiden, in eine Aminogruppe umgewandelt werden können. Insbesondere kann Z eine Benzyloxycarbonylaminogruppe, eine p—Halogen-, p-Hitro- oder p-Methoxybenzyloxycarbonylaminogruppe, eine ß,J3,ß-Trichloräthoxycarbonylamino- oder eine Allyloxycarbonylaminogruppe sein oder Z kann ein Schwefel enthaltender Rest sein, wie eine

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Tritylsulfenylamino- oder Arylsulfenylaminogruppe, z.B. eine o-Uitrophenylsulfenylaminogruppe. Z kann auch eine Iritylaminogruppe, eine tert.-Butoxycarbonylaminogruppe oder eine Gruppe bedeuten, welche durch Umsetzung der freien Aminogruppe mit einer ß-Dicarbonylverbindung, wie Acetylaceton, einem Acetessigsäureester oder Benzoylaceton erhalten wird, wobei sich eine Enamin-Verbindung oder Schiffsche Base bildet. Schließlich kann Z eine Azidogruppe, eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom bedeuten. Im allgemeinen ist jede Gruppe, die Z darstellt, geeignet, welche durch Reduktion, durch milde Hydrolyse oder durch andere an sich bekannte milde Reaktionen in eine Aminogruppe umgewandelt werden kann, da Versuche gezeigt haben, daß die Ester der Formel I, die bei der vorliegenden Reaktion gebildet werden, unter solchen Bedingungen stabil sind.

Die Umwandlung von Z in eine Aminogruppe kann durch verschiedene Verfahren, abhängig von der Bedeutung von Z erfolgen. Katalytische Hydrierung ist bevorzugt, wenn Z Benzyloxycarbonylamino- und verwandte Gruppen und die Tritylaminogruppe bedeutet. Die Hydrierung wird vorzugsweise bei Raumtemperatur und bei atmosphärischem oder leicht erhöhtem Druck in einem nicht reduzierbaren Organischen Lösungsmittel oder einer Mischung davon mit Wasser durchgeführt. Der bevorzugte Katalysator ist ein Edelmetallkatalysator, wie Palladium oder Platin oder Raney-Nickel, aber auch andere Katalysatoren können verwendet werden. Elektrolytische Reduktion kann ebenfalls angewendet werden. Wenn Z eine β,β,β-Trichloräthoxycarbonylaminogruppe bedeutet, ist Reduktion mit Zink in Essigsäure bevorzugt. Palls Z eine Schwefel enthaltende Gruppe, ein Enamin oder eine Schiffsche Base bedeutet, ist eine milde Hydrolyse bevorzugt, z.B. bei einem pH von ungefähr 2 in einer verdünnten Lösung von Chlorwasserstoff, vorzugsweise in wässerigem Tetrahydrofuran. Eine saure Hydrolyse, z.B* mit Chlorwasserstoff säure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure kann auch zur Eliminierung der Trityl- und

- 7 109842/1979 ' = ?

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tert.-Butoxycarbonylgruppen verwendet werden. Ebenfalls aus der Literatur "bekannt ist die Entfernung der o-Nitrophenylsulfenylgruppe, mittels eines nukleophilen Angriffs auf das Schwefelatom der SuIfenamidgruppe, wobei im vorliegenden Pail die besten Ausbeuten mit Natrium- oder Kaliumiodid, Natriumthiosulfat, Natriumhydrogensulfit, Natriumdithionit oder Kaliumthiocyanat erhalten werden. Andere SuIfenamidgruppen können auf die gleiche Art gespalten werden. Wenn Z eine Azido- oder Nitrogruppe oder ein Halogenatom, insbesondere ein Bromatom ist, kann es auf bekannte Weise in die freie Aminogruppe umgewandelt werden, die Azido- und Nitrogruppe durch eine Katalytisch^ Hydrierung mit einem' Edel-P metallkatalysator oder mit Raney-Nickel, oder durch eine elektrolytische Reduktion und das Halogenatom durch eine Aminierung, z.B. mit Hexamethylentetramin.

In einem zweiten Verfahren wird eine Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel III - unter Bedingungen, wie für die Umsetzung zwischen II und III beschrieben - umgesetzt, wobei sich eine Verbindung der allgemeinen Formel VII ergibt:

R⁵-CONH -H H

CH

⁵ (VII)

3
worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.

Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel VII - unter Bedingungen, wie für die obige Reaktion zwischen IV und V beschrieben - ergibt eine Verbindung der Formel VI, welche wie oben beschrieben mit einer Verbindung der Formel I identisch ist oder in eine solche delt werden kann,

-S-109842/1179

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In einem dritten Verfahren wird eine Verbindung der Formel VIII mit einer Verbindung der Formel III umgesetzt:

^H
C

O=C

CH₅

CH
^COOX

+ YCH Cl

(VIII)

(III)

worin X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe, wie Trityl, " Carbobenzoxy oder ähnliche, darstellt, wobei sich ein Chlormethylester der Formel IX ergibt. Die Verbindungen der Formel IX sind neue Verbindungen, die wichtige Zwischenprodukte bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind und ebenfalls einen Teil dieser Erfindung darstellen:

R⁴EH. ^H

O=C

ι t I

-S-

'CH,

(IX)

CH

Die Verbindungen der Formel IZ können mit einer Verbindung der Formel II umgesetzt werden, wobei sich eine Verbindung der allgemeinen Formel X:

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M/11467 H

O=C

H-

CH

R² C ONH

H *C

0=0

σ-

CH

ti

2 4*
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen "besitzen, ergibt. Die Terbindungen der Formel X sind neue Verbindungen, die wichtige. Zwischenprodukte bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind und auch einen leil der Erfindung darstellen«

Verbindungen der allgemeinen Formel X können auch durch eine Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel VIII erhalten werden. \

Falls R ein Wasserstoff atom bedeutet, können die Zwischenpro-^: dukte der Formel X direkt mit reaktionsfähigen Derivaten von :

•z.

Säuren der allgemeinen Formel R COOH, umgesetzt werden, worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wie Säurehaloge— niden, Säureanhydriden oder gemischten Anhydriden, wobei sich Verbindungen der allgemeinen Formel VI ergeben, welche, wie oben beschrieben, mit den erfindungsgemäßen Verbindungen identisch sind oder in diese umgewandelt werden können.

Wenn R eine Schutzgruppe ist, wird diese zuerst entfernt, z.B. durch Hydrierung, oder Hydrolyse, wonach die Aminogruppe

- 10 -

109842/1979-

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der sich, ergebenden Verbindung wie oben beschrieben acyliert wird.

In einem vierten Verfahren wird eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI umgesetzt:

YOH₂Y (XI)

worin Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Y^ ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe bedeutet, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel XII erhalten wird:

H	H
■	ι
ι	I
a	t
	I
C	C

N CH

^C=O

(XII)

H H
R'COHIL

CH,

I I- Nh₃ I²

0=0 N CH ° Ο

Il

worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt. Durch Abspalten einer der Seitenketten in XII wird eine Verbindung der Formel X erhalten, worin R ein Wasserstoffatom darstellt. Verbindungen der Formel X können wie oben beschrieben in die erfindungsgemäßen Verbindungen umgewandelt werden.

Die bevorzugte Methode zur Abspaltung der Seitenkette besteht in der Umsetzung von. XII mit einem Säurehaiogenid in Gegen-

- 11 109842/1979

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Μ/11467 ,λ

wart eines säurebindenden Mittels, wie öhinolin oder Pyridin. Das bevorzugte Säurehalogenid ist Jedoch Phosphorpentachlorid, weil die Reaktion in diesem Fall bei niedriger Temperatur durchgeführt werden kann, was die Stabilität des gebildeten Zwisoh enprodukts erhöht, welches vermutlich ein Iminohalogenid ist. Die Reaktion kann in verschiedenen Lösungsmitteln durchgeführt werden, bevorzugt sind Chloroform und Methylenchlorid.

Das Zwischenprodukt wird nicht isoliert, sondern mit einem Überschuß eines primären Alkohols behandelt, wobei sich ein Iminoäther ergibt. Die Reaktionstemperatür und die Reaktionszeit hängen von dem verwendeten Alkohol ab, in den meisten Fällen sind Temperaturen von -20⁰C bis +20⁰C geeignet. Der Iminoäther wird nicht Isoliert, sondern einer sauren Alkoholyse oder Hydrolyse unterworfen, wobei die C=N Bindung gespalten wird, wobei sich der entsprechende 6-Aminopenicillansäureester der Formel X ergibt, worin R^ ein Wasserstoffatom bedeutet. Es ist überraschend, daß die Lactamringe und die Acyloxymethylestergruppierungen unter diesen Bedingungen ausreichend stabil sind. Durch die im allgemeinen verwendeten Methoden können die Ester der 6-Aminopenicillansäure als solche oder in Form eines Salzes mit einer anorganischen oder organischen Säure _f wie dem Hydrochlorid oder dem Tosylat, aus der Reaktionsmischung isoliert werden.

In einem fünften Verfahren wird eine Verbindung der Formel XIII:

- 12 -

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(XIII)

aus einer Verbindung der Formel XII erhalten durch entweder j

enzymatisch^ oder chemische Entfernung der Seitenketten. Die j

bevorzugte Methode ist eine Modifikation der oben für die Her- I

' stellung von X aus XII beschriebenen Methode. j

Die Verbindubg der Formel XIII ist eine neue Verbindung, die ein wichtiges Zwischenprodukt bei der-Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist und ebenfalls einen· Teil dieser Erfindung darstellt.

Wenn eine der Aminogruppen in XIII mit einem reaktionsfähigen

2 Derivat einer Säure der allgemeinen Formel R GOOH acyliert

2
wird, worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wird eine Verbindung der allgemeinen Formel X(R =H) erhalten.

Acylierung von X (R =H) mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der allgemeinen Formel R GOOH ergibt Verbindungen der Formel VI, welche, wie oben beschrieben, mit den erfindungsgemäßen Verbindungen identisch sind oder in diese umgewandelt werden können.

- 13 109 842/1979

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Die Reihenfolge der Aeylierungen kann umgekehrt werden.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter veranschaulichen, ohne sie jedoch zu beschränken.

Beispiel 1

(A) 6ß-(D-a-Azido-a-phenylacetamido)-penicillanoyloxymethylphenoxymethylpenicillinat

Zu einer wie unten beschrieben hergestellten Lösung von 0,4 g Chlormethylphenoxymethylpenicillinat in 6 ml Dimethylformamid werden 0,42 g Kalium-D-a-azidobenzylpenicillinat gegeben. Hach Rühren über Facht bei Raumtemperatur wird die Mischung mit 20 ml Äthylacetat verdünnt und mit 2 χ 5 ml Wasser, 5 ml 2 tigern wässerigem ÜTatriumbicarbonat und 2 χ 5 ml Wasser extrahiert» Die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei sich die gewünschte Verbindung als amorphes Pulver ergibt.

Das IR-Spektrum (CHOl₅) zeigt starke Banden bei 2130, 1785 und 1693 cm"¹.

Das HMR-Spektrum (CDOl₅) zeigt Peaks bei ^ = 1,53 (s), 1,60 (s), 1,66 (s), 4,50 (s), 5,15 (s), 5,40 bis 5,90 (m), 5,90 (s), 6,80 bis 7,50 (m), und 7,43 (s) ppm. Tetramethylsilan (TMS) wird als interner Standard verwendet.

Herstellung des Ausgangsmaterials:
Chlormethyl-phenoxymethylpenicillinat

Zu einer Lösung von 70 g Phenoxymethylpenicillin und 29,4 ml Triäthylamin in 250 ml Dimethylformamid werden 80 ml Chlorgodmethan gegeben und die Mischung wird 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührte Dann wird die Mischung mit 500 ml Äthylacetat und 500 ml Äther verdünnt und filtriert und das Piltrat

• 14 109842/1979

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wird mit 3 χ250 ml Wasser , 100 ml 0,5 ω wässerigem Natriumbicarbonat und 2 χ 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und im "Vakuum eingedampft, wobei sich der obige rohe Ester als ein bräunlicher Gummi ergibt, der in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet werden kann.

(B) 6ß-(D-a-Amino-a-phenylacetamido)-penicillanoyloxymethylphenoxymethylpenicillinat-hydrochlorid

Eine Lösung von 5,1 g 6ß-(D-a-Azido-oc-phenylacetamido)-penicillanoyloxymethyl-phenoxymethylpenicillinat in 100 ml Äthylacetat wird in einen 500 ml Dreihalskolben, der mit einem Gaseinlaß-Auslaßrohr, einer Glas-Kalomel-Kombinations-Elektrode, einer Bürette und einem Magnetrührer versehen ist, gegeben. 100 ml Wasser und 3 g 10 ^-Palladium-auf-Kohle-Katalysator werden zugegeben. Das System wird mit Stickstoff gespült, wonach ein Strom Wasserstoff unter Rühren durch die Suspension geperlt wird, wobei in der Mischung ein pB-Wert von 2,5 durch Zugabe von 0,5n Chlorwasserstoffsäure aufrechterhalten wird. Wenn der Säureverbrauch aufgehört hat, wird der Katalysator abfiltriert. Die wässerige Phase wird abgetrennt und gefriergetrocknet, wobei sich die gewünschte Verbindung als farbloses amorphes Produkt ergibt.

Das IR-Spektrum (KBr) zeigt starke Banden bei 17Θ0, 1690, 1515, 1495, 1292, 1240, 1205 und 977 cm"¹.

Das KMR-Spektrum (CD^OD) zeigt Peaks bei σ = 1,45 (s), 1,48 (s), 1,53 (s), 1,60 (s), 4,47 (s), 4,57 (s), 4,65 (s), 5,17 (s), 5,40 bis 5,SO (m), 5,95 (s), 6,90 bis 7v80 (m) und 7,55 (s) ppm. TMS wird als interner Standard verwendet.

- 15 -

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Beispiel 2

(A) 6ß-(D-a-Azido-a-phenylacetamido)-penicillanoyloxymethyl-

benzylpenicillinat . _;

Zu einer Lösung von 2 g Chlormethylbenzylpenicillinat, wie unten beschrieben hergestellt, in 30 ml Dimethylformamid werden 2,1 g Kalium-D-a-azidobenzylpenicillinat gegeben. Nach Ruh- * ren über Nacht bei Raumtemperatur wird die Mischung mit 100 ml Äthylacetat verdünnt und mit 2 χ 25 ml Wasser, 25 ml 2 folgern wässerigem Natriumbicarbonat und 2 χ 25 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum zur Trockne ^: eingedampft, wobei sich die gewünschte Verbindung als amorphes Pulver ergibt.

Das Infrarotspektrum (CHCl,) zeigt starke Banden bei 2130, 1785 und 1688 cm'¹.

Das NMR-Spektrum (CDCl.,) zeigt Peaks bei & = 1,47 (s), 1,52 (s), 1,63 (s), 3,63 (s), 4,42 (s), 4,48 (s), 5,13 (s), 5,40 bis 5,90 (m), 5,88 (s), 7,33 (s) und 7,43 (s) ppm.TMS wird als interner Standard verwendet.

Herstellung des Ausgangsmaterials:
Chlormethylbenzylpenicillinat

Zu einer Suspension von 44 g Triäthylammonium-benzylpenieillinat in 400 ml Dimethylformamid werden 40 ml Chlor3odmethan gegeben.

Nach Rühren über Nacht wird die Mischung mit 1200 ml Äthylacetat verdünnt und mit 2 χ 400 ml Wasser, 100 ml 2 $igem wässerigem Natriumbiearbonat und schließlich mit 2 χ 200 ml Wasser extrahiert.

- 16

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Die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei sich Chlormethyl-berizylpenicillinat als dunkles, visko- . ses Öl ergibt, das ohne witere Reinigung in der nächsten Stufe _M verwendet werden kann.

Eine Probe des rohen Esters wird durch-Irockensäulenchromatographie auf Silicagel gereinigt (Elutionsmittel: ,Cyclohexan-Äthylaoetat, 7:3) und das so erhaltene reine Chlormethyl- ! benzylpenicillinat wird aus Äther-Petroläther kristallisiert, ^: wobei sich farblose Kristalle mit einem P = 92 bis 93 0 erge- i

ben. . j

= +179,8° (c=l, CHGl,)

Das Infrarotspektrum (KBr) zeigt starke Banden bei 1785, 1770, j 1655, 1547, 1303, 1139, 1118 und 712 cm""¹. '

Das pm-Spektrum (CDCl^) zeigt Signale bei 5= 1,51 (s), 3,64
(s), 4,41 (s), 5,53 (d, J=5), 5,68 (dd, J=5, J=9), 5,69 (d,
'5"=6)_a 5,85 (d, J=6); 6,2 (d, J=8-9) und 7,35 "(s) ppm. TMS wird
als interner Standard verwendet.

(B) 6ß-(D-a-.A2nino-q phenylacetamido)-penicillanoyloxymethylbenzylpenicillinat-hydrochlorid

Diese Verbindung wird durch katalytisch^ Reduktion aus 6ß-(D-a-Azido-a-phenylac e tamido)-penic illanoyloxyme thyl-benzylpeni- \ cillinat erhalten, welche wie in Beispiel IB beschrieben durchgeführt wird. Die wässerige Phase wird abgetrennt und gefrier- \ getrocknet, wobei sich die gewünschte Verbindung als farblo- ',

i ses amorphes Pulver ergibt. . }

Das Infrarotspektrum (KBr) zeigt starke Banden bei 1775, 1685,
1510, 1498, 1295, 1245, 1195, 1170, 1140 und 980 cm"¹.

- 17 - I

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Das HMR-Spektrum (GD₃OD) zeigt Peaks bei 6 = 1,43 (s), 1,47 (s), 1,48 (s), 1,62 (s), 3,62 (s), 4,44 (s), 4,50 (s), 5,17 (s), 5,40 Ms 5,80 (m), 5,92 (s), 7,32 (s) und 7,52 (s) ppm.

TMS wird als interner Standard verwendet.

(0) Analog dem in Beispiel 2 (A) "beschriebenen Verfahren werden die folgenden Verbindungen aus Kälium-D-a-azidobenzylpenicillinat und den Chlormethylestern von 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolylpenicillin, 3-(o-Chlorphenyl)-5-methyl-4-iso:xazolylpenicillin, 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin, 3- (2-Chlor-6-fluorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin und 2,6-Dimethoxyphenylpenicillin hergestellt:

6ß-(D-a-Azido-a-phenylacetamido )-penicillanoyloxymethyl-5-methyl-3-phenyl-4-isoxazolylpenicillinat

Amorphes Pulver

Das InfrarotSpektrum (CHC1„) zeigt starke Banden bei 2120, 1785 und 1675 cm .

Das KMR-Spektrum (CDCl₃) zeigt Signale bei & = 1,33 (s), 1,42 (s), 1,52 (s), 1,66 (s), 2,73 (s), 4,33 (s), 4,47 (s), 5,12 (s), 5,86 (s),-5,40 bis 6,30 (m), 7,13 (d, J=9), 7,41 (s) und 7,55 (bs) ppm. TMS wird als interner Standard verwendet.

6ß-(D-a-Azido-a-phenylacetamido )-penicillanoyloxyinethyl-3-( ochlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylpenicillinat

Amorphes Pulver.

Das Infrarotspektrum (CHCl₃) zeigt starke Banden bei 2120, 1785 und 1680 cm"¹.

Das KMR-Spektrum (CDCl₃) zeigt Signale bei C' & 1,38 (s), 1,43 (s), 1,52 (s), 1,65 (s), 2,78 (s), 4,33 (s), 4,47 (s), 5,13 (s)* 5,30 bis 6,00 (m), 5,87 (bs), 7,42 (s) und 7,30 bis 7,60 (m) ; ppm. TMS wird als interner Standard verwendet.

- 18 -

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M/11467

oß-iD-a-Azido-a-phenylacetamido^penicillanoyloxymethyl-3-(2_?6-dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylpenicillinat Amorphes Pulver.

6ß-(B-a-A2ido-a-phenylacetamido)-penicillanoyloxyn)etliyl -3- ^-chlor^-fluorphenylj^-methyl^-isoxazolylpenicillinat Amorphes Pulver.

6ß_(D_a-Azido-a-phenylacetainido )-penicillanoyloxyniethyl-2,6

dime thoxyphenylpenic illinat

Amorphes Pulver.

Herstellung der Ausgangsmaterialien: Die folgenden Chlormethylester werden analog dem in Beispiel 2 (A) beschriebenen Verfahren hergestellt:

Cliloirfflethyl^-methyl^-phenyl^-isoxazolylpenicillinat

Diese Verbindung wird aus Äthylacetat in Form von farblosen Kristallen erhalten, E = 131 bis 132⁰C. [α]ξ° = +133° (e=0,5, CHCl,)

(Kr)
Das Infrarotspektrum/zeigt starke Banden bei 1790, 1774, 1650, 1535, 1314, 1300, 1195, 1135, 982, 715 und 695 cm""¹.

Chlormethyl-3-(o-chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl-penicillinat
Amorphes Pulver.

Das HBE-Spektrum (CDCl₅) zeigt Signale bei 6= 1,43 (s), 1,50 (s), 2,80 (s), 4,35 (s), 5,50 (d), 5,91 (d), 5,68 (d), 5,87 (d) und 7,55 (m) ppm. TMS wird als interner Standard verwendet.

19 -

1098Λ2/1979

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M/11467 2Q

•Chlormethyl-3-(2, ö-dichlorphenyl-^-methyl^-isoxazoljipenicillinat

Amorphes Pulver.

Chlormethyl-3-^-chlor-e-fluorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl-

j penicillinat

Amorphes Pulver.

Ohlormethyl-2,6-dimethoxyphenylpenioillinat

Diese Verbindung wird als gelblicher Gummi isoliert. Das NMR-Spektrum (CDCl₅) zeigt Signale "bei <f= 1,57 (s), 1,68 (s), 3,83. (s), 4,45 (s), 5,80 (dd), 5,80 (m), 6,62 (d) und 7,34 (t) ppm. ^!

^w IMS wird als intere Referenz verwendet.

(D) Die in Beispiel 2 (C) beschriebenen Stoffe enthalten alle eine Azidogruppe. Durch Reduktion dieser Gruppe wie in Beispiel 1 (B) beschrieben, werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

öß-iD-a-Amino-a-phenylacetamidoJ-penicillanoyloxymethyl^-methyl-3-phenyl-4-isoxazolylpenicillinat-hydrochlorid

Diese Verbindung wird als farbloses amorphes Pulver isoliert. Reinheit 94 %.

Das NMR-Spektrum (CD₅OD) zeigt Signale bei <f= 1,43 (s), 1,48 (s), 1,53 (s), 2,63 (s), 4,45 (s), 4,48 (s), 5,15 (s), 5,40 bis 5,80 (m), 5,80 (bs) und 7,40 bis 7,80 (m) ppm. TMS wird _; als interer Standard verwendet.

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Μ/11467 Λ^

6ß_ (D_a-Amino-a-ph.enylacetamido )-penicillanoyloxymethyl-3-"(o-chlorp]ienyl)-5-nietliyl-4--isoxazolylpenicillinat-]iydrochlorid

Diese Verbindung wird als farbloses amorphes Pulver erhalten. Reinheit 89 #.

Das MR-Spektrum (CDDD) zeigt Signale bei Ö"'= 1,43 (s), 1,46 (bs), 2,73 (s), 4,46 (s), 5,18 (s), 5,40 bis 5,80 (m), 5,92 (bs) und 7,40 bis 7,70 (m) ppm. TMS wird als interner Standard verwendet.

6ß-(D-a-Amino-a-phenylacetamido)-penicillanoyloxymethyl-3-(2,ö-dichlorphenylJ-S-methyl^-isoxazolylpenicillinat-hydrochlorid

Amorphes Pulver.

6ß-(D-a-Amino-a-phenylacetamido)-penicillanoyloxymethyl-3-(2-chlor-6-fluorphenyl)-5-methyl-4"-isoxazolylpenicillinathydrochlorid

Amorphes Pulver.

6ß-(D-a-Amino-a-phenylacetamido)-penicillanoyloxymethyl-2,6-dimethoxyphenylpenioillinat-hydroohlorid

Amorphes Pulver.
Beispiel 3

(A) Bis-(6ß-Phenylacetamido-penioillanoyloxy)-methan

Zu einer gerührten Suspension von 22,3 g Kaliumbenzylpenicillinat in 110 ml Dimethylformamid werden 5,3 ml Chlorjodmethan gegeben. Nach 48 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird die Mischung mit 330 ml Ithylacetat verdünnt und mit 2 χ 60 ml Wasser, 60 ml 2 %igem wässerigem Eatriumbicarbonat und 2 χ 60 ml Wasser extrahiert.

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2ΊΗ330

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Die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei sich die gewünschte Verbindung als ein amorphes Pulver ergibt»

Das Infrarotspektrum (CHCl,) zeigt starke Banden bei 1780, 1675 und 1505 cm"¹.

Das EMR-Spektrum (CDCl,) zeigt Peaks bei O = 1,45 (s), 3,63 (s), 4,39 (s), 5,60 bis 5,80 (m), 5,85 (s), 6,20 (d) und 7,33 (s) ppm. TMS wird als interner Standard verwendet.

(B) 6ß-Aminopenicillanoyloxymeth.vl--benzylT)enioillinat

Zu einer Lösung von 0,65 g PCl₁- in 25 ml trockenem alkoholfreiem CHCl, werden unter Rühren 0,75 ml Chinolin gegeben. Die Lösung wird auf -10⁰C gekühlt und 1,36 g Bis-(6ß-phenylacetamidopeiiicillanoyloxy)-methan werden zugegeben. Nach 15 Minuten Rühren bei -10⁰C werden 3,3 ml n-Propylalkohol zugegeben. Die Temperatur wird weitere 15 Minuten bei -10⁰C gehalten. Dann wird die Mischung in 25 ml Wasser gegossen und 55 ml Petroläther werden zugegeben.

Die wässerige Phase wird abgetrennt und der pH-Wert durch Zugabe von Natriumbicarbonat auf 7,5 eingestellt. Die wässerige Phase wird mit 25 ml Äther extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei sich eine Mischung der gewünschten Verbindung und Chinolin ergibt. Extraktion des Rückstandes mit 3 x 10 ml Petroläther entfernt das Chinolin und hinterläßt die gewünschte Verbindung als amorphes Pulver.

Das NMR-Spektrum (CDCl₅) zeigt Peaks bei S= 1,45 (s), 1,50 (s), 1,63 (s),?,,25 (bs), 3,63 (s), 4,42 (s), 4,58 (d, J=4,5), 5,40 bis 5,80 (m), 5,87 (s) und 7,33 (s) ppm. TMS wird als in- j

terner Standard verwendet. ;

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(C) öß-ilJ-a-Azido-a-phenylacetamido^penicillanoyloxyinethylbenzylpenioillinat

Eine Lösung von 2,81 g oß-Amino-penicillanoyloxymethyl-benzylpenicillinat und 0,73 ml Triäthylamin in 30 ml Ä'thylacetat wird auf +5⁰C gekühlt. Während 15 Minuten wird eine lösung von 1,01 g D-a-Azidophenylacetylchlorid in 10 ml Äthylacetat unter Rühren zugegeben. Die Mischung wird weitere 30 Minuter bei +5⁰C und dann bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Die Mischung wird mit Wasser, 0,01η Chlorwasserstoffsäure, 2 $igem wässerigem Natriumbicarbonat und schließlich mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei sich die gewünschte Verbindung als amorphes Pulver ergibt, das mit der in Beispiel 2 (A) beschriebenen Verbindung identisch ist.

Beispiel 4

(A) Bis-(Sß-amino-penicillanoyloxy)-methan

Zu einer lösung von 1,28 g PCl₁- in 30 ml trockenem alkoholfreiem CHCl, werden unter Rühren 1,46 ml Chinolin gegeben. Die lösung wird auf -10⁰C gekühlt und 1,36 g Bis-(6ß-phenylacetamido-penicillanoyloxy)-methan werden zugegeben. Nach 15 Minuten Rühren bei -1O⁰C werden 6,6 ml n-Propylalkohol zugegeben. Die Temperatur wird weitere 15 Minuten bei -10⁰C gehalten. Dann wird die Mischung in 50 ml Wasser gegossen und 110 ml Petroläther werden zugegeben.

Die wässerige Phase wird abgetrennt und der pH-Wert wird durch Zugabe von Natriumbicarbonst auf 7»5 eingestellt. Die wässerige Phase wird dann mit 3 χ 25 ml ithylacetat extrahiert.'

Die organischen Phasen werden gesammelt, getrocknet und im Va- I kuum zur Trockne eingedampft, wobei sich eine Mischung der ge-

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wünschten Verbindung und Chinolin ergibt. Extrahieren des Rückstandes mit 3 x 15 ml Petroläther entfernt das Chinolin und hinterläßt die gewünschte Verbindung als ein amorphes Pulver.

Das NMR-Spektrum (CDOl₅) zeigt Peaks bei d = 1,53 (s), 1,65 (s), 1,90 (fs), 4,43 (s), 4,60 (d, J=4,5), 5,50 (d, J=4,5) und 5,90 (s) ppm. TMS wird als interner Standard verwendet.

(B) aß-Amino-penicillanoyloxymethyl-benzylpenicillinat

Eine Lösung von 4,4 g Bis-(6ß-amino-penicillanoyloxy)-methan und 1,39 ml Triäthylamin in 250 ml Äthylacetat wird auf +5⁰C gekühlt. Während 30 Minuten wird eine Lösung von 1,55 g Phenylacetylchlorid in 50 ml Äthylacetat unter Rühren zugegeben. Die Mischung wird weitere 3o Minuten bei +5°C und dann eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt.

Die sich ergebende Mischung wird mit Wasser, 2 $igem wässerigem Natriumbicarbonat und schließlich mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum zur Trockne _; eingedampft, wobei sich die gewünschte Verbindung als amorphes Pulver ergibt, das mit dem in Beispiel 3 (B) beschriebenen identisch ist.

Beispiel 5

(A) Ohlormethyl-a-aminopenicillinat

Zu einer Suspension von 10,8 g 6-Aminopenicillansäure in 50 ml Dimethylformamid werden 8,75 ml Triäthylamin gegeben. Nach einer halben Stunde Rühren bei Raumtemperatur werden 7,5 ml Chlor3odmethan zugegeben. Die sich ergebende Mischung wird 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, mit 200 ml Ithylacetat verdünnt und mit 4 x 50 ml Wasser, 2 %igem wässerigem Natriumbicarbonat und schließlich mit Wasser gewaschen.

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Die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum zur Irockne eingedampft, wobei sich Chlorine thyl-6-aminopeniciilinat als gelbes viskoses Öl ergibt.

Das NMR-Spektrum (CDCl-) zeigt Signale bei cf= 1,57 (s), 1,68 (s), 4,43 (s), 4,62 (d, J=4,5), 5,52 (d, J=4,5), 5,68 (d, J=6). und 5,87 (d, J=6) ppm. TMS wird als interner Standard verwendet.

(B) oß-Aminopenicillanoyloxymetkvl-benzyl-penicillinat

Zu einer Lösung von 2,6 g Chlormethyl-6-aminopenicillinat in 30 ml Dimethylformamid werden 3,8 g Kaliumbenzylpenicillinat gegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird die Mischung mit 120 ml Äthylacetat verdünnt und mit 3 x 20 ml Wasser, 2 tigern wässerigem Hatriumbicarbonat und schließlich mit Wasser extrahiert.

Die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei sich die gewünschte Verbindung als amorphes Pulver ergibt, welches mit der in Beispiel 3 (B) beschriebenen Verbindung identisch ist.

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Claims (1)

1. M/11467

   Patentansprüche

   Penicillinester in Form von Racematen und der verschiedenen stereoisomeren Formen mit der Formel:

   R¹GONH

   O=C

   CH-

   GH

   GH

   ^C=O

   O=C

   ! C"

   ir

   CH₃
   OH*

   CH

   (D

   Il

   worin der Rest R GO unter Äcylgruppen ausgewählt ist, welche Seitenketten der bekannten halbsynthetischen Penicilline bildenj die eine basische Gruppe an der Seitenkette tragen, und der Rest R GO ausgewählt ist unter Äcylgruppen, welche keine basische Gruppe tragen Und die Seitenketten natürlicher, biosynthetischer und halbsynthetischer Penicilline bilden, und deren Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.

   2. Penicillinester gemäß Anspruch 1, worin R a-Aminobenzyl, α-Ämino-p-hydroxybenzyl, a-Amino-m-hydroxybenzyl, a-Amino-o-hydroxybenzyl, a-Amino-m-chlor-p-hydroxybenzyl, ß-Amino-a-phenyläthyl, l-Ämino-l-cyclopentyl, 1-Amino-lcyclohexyl, a-Amino-2-thienylmethyl, a-Amino-3-thienylmethyl

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   *r

   oder cc-(3-Guanyl-l-ureido)-benzyl "bedeutet und R Benzyl, Phenoxymethyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, a-Azidobenzyl, a-Phenoxyäthyl, oc-Phenoxypropyl, 3-Phenyl-5-methyl-4-isoxazolyl, 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl, 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl, 3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl, 2-Äthoxy-l-naphthyl, 2-Thienylmetliyl oder 3-Thienylmetliyl bedeutet und deren Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.

   3. Sß-CD-a-Azido-oc-phenylacetamidoJ-penicillanoyloxymethylphenoxymethylpenicillinat.

   4. 6ß-(D-a-Azido-a-phenylacetamido)-penicillanoyloxymethyl-benzylpenicillinat.

   5. 6ß- (JD-a-Amino-a-phenylace tamido )-penicillanoyloxymethyl-benzylpenicillinat und dessen Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.

   6. 6ß-(D-a-Azido-a-phenylacetamido)-penicillanoyloxymethyl-5-methyl-3-phenyl-4-isoxazolylpenicillinat.

   7. 6ß-(D-oc-Azido-a-phenylace tamido )-penicillanoyl oxymethyl-3-(o-chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylpenicillinat.

   8. öß-CD-a-Amino-a-phHnylacetamidoJ-penicillanoyloxymethyl-5-methyl-3-phenyl-4-isoxazolylpenicillinat und deseen Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.

   9. 6ß-(D-a-Amino-a-phenylacetamido)-penicillanoyloxymethyl-3-(o-chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylpenicillinat und dessen Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.

   10. Ohlormethylphenoxymethylpenicillinat.

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   11. Chlorine thylbenzylpenicillinat.

   12. Bis-(6ß-amino-penicillanoyloxy)-methan.

   15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Salz eines Penicillins mit einer.Verbindung der Formel

   YOH₀Ol

   worin Y Brom, Jod, eine Alkylsulfonylgruppe oder eine Arylsulfonylgruppe "bedeutet, umsetzt und den entstehenden Penicillinchlormethylester mit einem Salz eines anderen Penicillins umsetzt, wobe^i. eines der Penicilline eine R OO-Amidopenicillan-

   «r· ■"""'' 2 1

   säure und das andere eine R CO-Amidopenicillansäure ist und R

   und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen "besitzen.

   14o Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß anstelle eines Penicillins mit einer R CO-Seitenkette eine RZ-Amidopenicillansäure verwendet wird, worin R gleich R ohne die "basische Gruppe ist und Z den Platz der letzteren einnimmt und eine Gruppe darstellt, welche auf "bekannte Weise in die "basische Gruppe von R umgewandelt werden kann, wobei diese Umwandlung als letzter Schritt vorgenommen wird.

   15. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß ein Penicillansäuresalz mit einer freien oder geschützten 6-Aminogruppe als zumindest eines der Penicillansäurederivate verwendet wird, wobei das entstehende Produkt zu einer Verbindung gemäß Anspruch 1 acyliert wird.

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