SE461854B - Acetylerytromycinstearat och terapeutisk komposition innehaallande det - Google Patents

Description

15 20 25 30 35 461 854 z I enlighet med föreliggande uppfinning framställes en acetat- ester, där acetylgruppen föreligger i 2'-ställningen, först i etylacetat, varefter den erhållna estern torkas azeotro- piskt genom avdestillering av en del av etylacetatet. En direkt ekvivalent mängd stearinsyra sättes till den på så sätt erhållna blandningen. Stearatsaltet isoleras från lös- ningen genom avdestillering av en del av etylacetatet (kok- punkt 76-77°C) och genom att man samtidigt ersätter den med petroleumeter, som har en högre kokpunkt (kokpunkt 120°C).

Lösningen kyles långsamt till rumstemperatur och vidare till OOC, lösningen destilleras och det på så sätt erhållna sal- tet tvättas och torkas. Utbytet vid detta förfarande är mycket högt, ca 90%.

Det har visat sig att ca 40°C är den mest fördelaktiga tem- peraturen för framställning av erytromycinacetatestern. En lägre temperatur orsakar utfällning och en högre temperatur orsakar i viss utsträckning hydrolys.

Etylacetat har visat sig vara det mest praktiska av lösnings- medlen. Klorerade kolväten och toluen är även lämpliga för ändamålet ehuru de icke är lika väl lämpade som etylacetat.

För isolering av saltet är det fördelaktigt att välja ett lösningsmedel, som har en kokpunkt över 100°C, eftersom det med dess hjälp är lätt att från lösningen avlägsna både allt vattnet och även det tidigare använda lösningsmedlet, såsom etylacetat.

Det använda jordalkali- eller alkalimetallkarbonatet eller -vätekarbonatet är till följd av dess svaga basiska egenska- per en lämplig syraacceptor.

Erytromycinpreparat, som för närvarande finns på marknaden, innefattar erytromycinbas, erytromycinlaktobionat, erytro- mycinstearat (salt) och erytromycinestolat, som är lauryl- sulfatsaltet av propionylestern av erytromycin. Stearatsal- tet absorberas dåligt. Absorptionen nedsättes ytterligare om patienten äter i anslutning till intagandet av medicinen el- ler i samband därmed. 10 15 20 25 30 35 a 461 854 Den största olägenheten med preparaten i basform är att mag- syrorna omvandlar dem till ineffektiva föreningar. Omvand- lingen kan undvikas genom att man framställer tabletterna på ett sådant sätt att de icke upplöses förrän de når tar- men. Dessa så kallade enterotabletter är emellertid dyrare att framställa än konventionella tabletter vartill kommer att framställningen därav innebär en viss osäkerhet ur den synpunkten att det är svårt att framställa preparat, som all- tid upplöses på exakt samma sätt. Detta resulterar i en va- riation i koncentrationen av den aktiva beståndsdelen i blo- det.

Erytromycinestolat är levertoxiskt. Av detta skäl undvikes naturligtvis dess användning om så är möjligt.

Genom användning av erytromycinderivatet enligt föreliggande uppfinning har med framgång olägenheterna hos andra erytro- mycinderivat undvikits och en produkt har âstadkommits, vil- ken icke behöver framställas i enterotabletter eller entero- kapslar i syfte att till fullo utveckla sin effektivitet.

Vidare är absorptionen av föreningen god, varav följer att en mindre mängd av den aktiva beståndsdelen än hittills är tillräcklig för att i blodet tillhandahålla en koncentration, för vilken en större mängd aktiv beståndsdel tidigare kräv- des. Av detta skäl är de tabletter som framställes av acetyl- erytromycinstearat mindre till storleken och därför mindre obehagliga att inta. Stora tabletter har exempelvis den nack- delen att de relativt lätt ofta fastnar i matstrupen och kan orsaka lokal skada.

Följande försök åskådliggör absorptionen av och levertoxici- teten hos erytromycinacetatstearat.

Absorptionsförsök Vid absorptionsförsöken jämfördes absorptionen av erytromy- cinacetatstearat med absorptionen av erytromycinstearatsalt på människa efter fasta och efter en måltid. Således visar 10 15 20 25 30 35 461 854 4 bifogade fig. 1 resultaten av ovannämnda jämförelseförsök hos försökspersoner efter fasta och fig. 2 visar motsvaran- de resultat för försökspersoner, som fick inta en standard- frukost.

Såsom klart framgår av figurerna 1 och 2 är absorptionen av acetylerytromycinstearat klart bättre än absorptionen av ery- tromycinstearat efter fasta och vidare är skillnaden ännu mera uppenbar hos försökspersoner, som intog en måltid i samband med intagandet av medicinen. Blodserumkoncentratio- nen av medicinen ökade klart snabbare när föreningen enligt uppfinningen användes än när referensföreningen användes, vartill kommer att nivån blev tre gånger högre än vid an- vändning av referensföreningen. Vidare framgår av figurerna att koncentrationen i serum förblev klart högre än vad som var fallet med referensföreningen till och med efter 8 tim- mar .

Intagande av föda tillsammans med medicinen sänker den maxi- mala koncentrationen i blodserum även med föreningen enligt uppfinningen men med erytromycinstearat är minskningen så kraftig att den erhållna nivån icke är tillräcklig som tera- peutisk dos.

Det har således klart visats att föreningen enligt uppfin- ningen effektivt absorberas oberoende av betingelserna.

Levertoxicitetsförsök I syfte att bestämma levertoxiciteten hos stearatsaltet av erytromycinacetatester jämfördes dess verkan på enzymer, som beskriver leverfunktioner, med verkan av vissa andra erytromyciner på samma enzymer. De vid försöken använda refe- rensföreningarna var erytromycinstearatsalt och etytromycin- estolat. De använda försöksdjuren var hundar, hos vilka de enzymer som beskriver funktionen hos levern bestämdes både före och efter försöksperioden om 5 dagar. Resultaten åter- ges i tabell 1. 10 15 20 25 30 461 854 5 Såsom klart framgår av värdena i tabellen är erytromycin- estolat den klart mest toxiska av de provade föreningarna.

Den ökning som orsakas av denna förening när det gäller ASAT- och ALAT-värdena är klart den största, vartill kommer att det är den enda av de provade föreningarna som orsakade en ökning även av APHOS- och X -GT-värdena.

Farmakologiska undersökningar För bestämning av den farmakologiska aktiviteten hos det nya läkemedlet, acetylerytromycinstearat, användes följande för- farande.

Bakterietestkultur Kulturer av Diplococcus pneumoniae typ 3 erhölls från uni- versitetet i Helsingfors, avdelningen för serologi och bak- teriologi. Bakterierna överfördes med en metallögla från det anaeroba odlingsmediumet till blodkulturflaskor med volymen 50 ml (Hemobact, Orion Diagnostica, Espoo, Finland). Bakte- rierna inkuberades 24 timmar vid 37°C, varvid man erhöll ca 105 bakterier/ml.

Försöksdjur Vita NMRI-möss av båda könen med en vikt av 20-25 g.

Testförfarande Testmössen uppdelades i 12 grupper, varvid varje grupp ut- gjordes av 10 möss. Erytromycinstearat och acetylerytromy- cinstearat gavs till djuren, som hade erhållit 100 pl av bakteriekulturen (ca 105 bakterier/ml) intraperitonealt ge- nom subkutan administrering på följande sätt: 10 15 20 25 30 35 461 854 e Erytromycinstearatgrupp Acetylerytromycinstearat 1) 0 mg/kg (obehandlad 7) O mg/kg (obehandlad 2) 1,5 " kontroll) 8) 1,5 " kontroll) 3) 5 " 9) 5 " 4) 15 " 10) 15 " 5) 50 " 11) 50 " 6) 150 " 12) 150 " Läkemedlen suspenderades i 0,125% karboximetylcellulosa (CMC), pH inställdes på 6 och lösningen hölls i is för att till ett minimum nedbringa hydrolyshastigheten. Läkemedlen injicerades subkutant med 12-timmars intervall.

Resultat Samtliga djur i kontrollgruppen dog inom 48 timmar efter in- fektion. Behandlingen med~erytromycinstearat och med acetyl- erytromycinstearat skyddade möss dosberoende från död. Inget av djuren dog när de behandlades med acetylerytromycinstea- rat med 150 mg/kg b.i.d., medan 1/10 dog vid behandling med erytromycinstearat med samma dos.

Såsom framgår ovan visar de farmakologiska undersökningarna klart att acetylerytromycinstearat, då den tillförs subku- tant, har minst lika god aktivitet som erytromycinstearat.

Vid oral administrering är aktiviteten till och med mycket bättre än vad som är fallet med erytromycinstearat, eftersom hastigheten för absorption av acetylerytromycinstearat är 2-4 gånger bättre än för erytromycinstearat. Detta är en följd av effekten av magsaften på erytromycinstearat.

Utföringsexemplen nedan åskådliggör framställningen av stea- ratsaltet av erytromycinacetat och även framställningen av användbara farmaceutiska kompositioner, som innehåller ace- tylerytromycinstearat som aktiv beståndsdel. 10 15 20 25 30 35 v 461 854 Exempel 1 Framställning av erytromycinacetatstearat 200 g (2,38 mol) natriumvätekarbonat sattes till en lösning, som innehöll 400 g (0,545 mol) erytromycinbas i 3,6 liter etylacetat. Den erhållna suspensionen upphettades till 40°C och 46,4 ml (0,65 mol) acetylklorid i 400 ml etylacetat sat- tes därtill under loppet av 2-3 timmar. Omröringen fortsat- tes efter tillsatsen under ytterligare 2 timmar vid 40oC, varefter 1 liter vatten tillsattes vid 40°C. Omröringen fortsattes ytterligare någon tid, varefter etylacetatskiktet frånseparerades och koncentrerades till 2,5 liter och 155 g (0,545 mol) stearinsyra tillsattes. Etylacetat avdestillera- des vid normaltryck och det avlägsnade etylacetat ersattes med 2 liter petroleumeter (kokpunkt 120°C). Blandningen kyl- des långsamt till rumstemperatur och vidare till OOC. Det önskade stearatsaltet avfiltrerades från lösningen, tvätta- des med petroleumeter och-torkades. Det erhållna utbytet var 520 g produkt, 90% av det teoretiska utbytet.

Analys: C57H105NO16 (molvikt 1060,42) Beräknat: C = 64,56 Funnet: C = 64,74 H = 9,98 H = 10,21 N = 1,32 N = 1,28 Exempel 2 Framställning av tabletter Under användning av föreningen enligt uppfinningen framstäl- des en tablett med följande sammansättning.

Acetylerytromycinstearat motsvarande 393 mg 250 mg erytromycin Polyvinylpyrrolidon 6 mg Renat vatten * 54 mg Mikrokristallin cellulosa 80 mg Modifierat cellulosagummi ** (Ac-di-SolR) 10 mg Mg-stearat 2 mg 10 15 20 25 30 35 461 854 g * Förångas från processen ** Croscarmellose-natrium USP Den aktiva bestândsdelen granulerades med hjälp av en vatten- lösning av polyvinylpyrrolidon. Granulerna torkades och sik- tades, varefter återstoden av beståndsdelarna blandades med granulerna och tabletter pressades av den erhållna massan.

Tabletterna belades med en konventionell pigment-cellulosa- filmbeläggning.

Exempel 3 Framställning av tabletter Under användning av beståndsdelarna och mängderna enligt exempel 2 men under utelämnande av polyvinylpyrrolidonet och vatten framställdes tabletter på följande sätt. Den aktiva bestândsdelen och den mikrokristallina cellulosan liksom det modifierade cellulosagummit sammanblandades. Pulverbland- ningen torrgranulerades gemm1pressning och siktning, varef- ter Mg-stearat tillsattes och blandningen pressades till tab- letter. En konventionell filmbeläggning användes även.

Exempel 4 Framställning av sfäriska granuler Acetylerytromycinstearat motsvarande 125 mg erytromycin 196,5 mg Majsstärkelse 50 mg Granulerat socker 50 mg Polyvinylpyrrïlidon 15 mg Renat vatten * Förångas från processen De sfäriska granulerna framställdes under användning av en Freund CF-360 granulator, som var lämplig för ändamålet, i enlighet med bruksanvisningen för anordningen. 461 854 Na H N.N ma. H m.m mam INNN Nam H NaN mamNH QNNN Hwäm N x maïms NmN + . HmHmwuwQH0>E N.m H NaN N... H Na NaN HNNP Na H N.NN m.N H m.NN PSN .önflfiwfifiwom Na H mar m; H m.m mä. HNNN Na H maN mšm HmNam Hwäw N x måms m3 umHmwumnHO>E o; H m.N N; H m.N Nam HmNN ...N H NaN ma H m.mN mšfi -QHRGNHNHEUN ñN H m.3 N.m H N.N ïNNm HSN N.mmN H maNN ñNNNH N.mNN nmfiw N x måma El MMHOUWQ N; H ...S m; H N.N mä. HNFN Na H m.NN ...N H NaN wHNH Lüuwaofipmflm E. H ...NF m; H m.m N.Nm HNN, NaN H m.mm 0.9. H N.N2 »Bmw N x Nåmš NNN i umnmwum N.m H mar NN... H Na maa HÉN m.N H m.mN mN.m H m.NN 23 Läuæsowømwm N.N H m.N N; H m.N Nam HNmN N; H NJN N.N H Nam Hwäw N12 H 0.2 ma H Na ïNm HNNN N.N H N.Nm N.N H mam wHNH HHoHÉox CE mal. âašav :ašä Nomä âaša. amma .Hašav .EH 58533 .Elm .om Hm. amafiñaxm mmmëåzmmm>mq Avnfiv M4QZDE >@ UZHZQZN>Z4 MHQZD MGÜQQ m MHQZD ÜZHZ>OMmwEHBHUHNOB P QQHMÉB

Claims (3)

461 854 “U Patentkrav

1. Ny antibiotisk förening, k ä n n e t e c k n a d därav, att den är acetylerytromycinstearat med formeln I 10 15 CH,

2. Antibiotisk komposition, k ä in n e 1; e c k n a d därav, att den innehåller acetylerytromycinstearat enligt krav 1 med formeln I O s amma ; g . 2 0 o no C : ocu CH; som aktiv beståndsdel jämte en flytande eller fast bärare, fyll- medel, smörjmedel och andra adjuvantia eller tillsatsmedel.

3. Komposition enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d därav,' att den innehåller en eller flera av följande beståndsdelar: polyvinylpyrrolidon, mikrokristallin cellulosa, modifierat cellulosagummi, majsstärkelse, granulerat socker och magnesium- stearat.