SE461854B - ACETYLERYTROMYCINSTEARATE AND THERAPEUTIC COMPOSITION CONTAINING IT - Google Patents
ACETYLERYTROMYCINSTEARATE AND THERAPEUTIC COMPOSITION CONTAINING ITInfo
- Publication number
- SE461854B SE461854B SE8406671A SE8406671A SE461854B SE 461854 B SE461854 B SE 461854B SE 8406671 A SE8406671 A SE 8406671A SE 8406671 A SE8406671 A SE 8406671A SE 461854 B SE461854 B SE 461854B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- stearate
- erythromycin
- acetylerythromycin
- tablets
- ethyl acetate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Coloring (AREA)
Description
15 20 25 30 35 461 854 z I enlighet med föreliggande uppfinning framställes en acetat- ester, där acetylgruppen föreligger i 2'-ställningen, först i etylacetat, varefter den erhållna estern torkas azeotro- piskt genom avdestillering av en del av etylacetatet. En direkt ekvivalent mängd stearinsyra sättes till den på så sätt erhållna blandningen. Stearatsaltet isoleras från lös- ningen genom avdestillering av en del av etylacetatet (kok- punkt 76-77°C) och genom att man samtidigt ersätter den med petroleumeter, som har en högre kokpunkt (kokpunkt 120°C). In accordance with the present invention, an acetate ester in which the acetyl group is present in the 2 'position is first prepared in ethyl acetate, after which the resulting ester is azeotropically dried by distilling off a portion of the ethyl acetate. A directly equivalent amount of stearic acid is added to the mixture thus obtained. The stearate salt is isolated from the solution by distilling off a portion of the ethyl acetate (b.p. 76-77 ° C) and at the same time replacing it with petroleum ether, which has a higher boiling point (b.p. 120 ° C).
Lösningen kyles långsamt till rumstemperatur och vidare till OOC, lösningen destilleras och det på så sätt erhållna sal- tet tvättas och torkas. Utbytet vid detta förfarande är mycket högt, ca 90%.The solution is slowly cooled to room temperature and further to 0 ° C, the solution is distilled and the salt thus obtained is washed and dried. The yield in this process is very high, about 90%.
Det har visat sig att ca 40°C är den mest fördelaktiga tem- peraturen för framställning av erytromycinacetatestern. En lägre temperatur orsakar utfällning och en högre temperatur orsakar i viss utsträckning hydrolys.It has been found that about 40 ° C is the most favorable temperature for the preparation of the erythromycin acetate ester. A lower temperature causes precipitation and a higher temperature causes hydrolysis to some extent.
Etylacetat har visat sig vara det mest praktiska av lösnings- medlen. Klorerade kolväten och toluen är även lämpliga för ändamålet ehuru de icke är lika väl lämpade som etylacetat.Ethyl acetate has proven to be the most practical of the solvents. Chlorinated hydrocarbons and toluene are also suitable for the purpose, although they are not as suitable as ethyl acetate.
För isolering av saltet är det fördelaktigt att välja ett lösningsmedel, som har en kokpunkt över 100°C, eftersom det med dess hjälp är lätt att från lösningen avlägsna både allt vattnet och även det tidigare använda lösningsmedlet, såsom etylacetat.To isolate the salt, it is advantageous to choose a solvent which has a boiling point above 100 ° C, since with its aid it is easy to remove from the solution both all the water and also the previously used solvent, such as ethyl acetate.
Det använda jordalkali- eller alkalimetallkarbonatet eller -vätekarbonatet är till följd av dess svaga basiska egenska- per en lämplig syraacceptor.The alkaline earth or alkali metal carbonate or bicarbonate used is a suitable acid acceptor due to its weak basic properties.
Erytromycinpreparat, som för närvarande finns på marknaden, innefattar erytromycinbas, erytromycinlaktobionat, erytro- mycinstearat (salt) och erytromycinestolat, som är lauryl- sulfatsaltet av propionylestern av erytromycin. Stearatsal- tet absorberas dåligt. Absorptionen nedsättes ytterligare om patienten äter i anslutning till intagandet av medicinen el- ler i samband därmed. 10 15 20 25 30 35 a 461 854 Den största olägenheten med preparaten i basform är att mag- syrorna omvandlar dem till ineffektiva föreningar. Omvand- lingen kan undvikas genom att man framställer tabletterna på ett sådant sätt att de icke upplöses förrän de når tar- men. Dessa så kallade enterotabletter är emellertid dyrare att framställa än konventionella tabletter vartill kommer att framställningen därav innebär en viss osäkerhet ur den synpunkten att det är svårt att framställa preparat, som all- tid upplöses på exakt samma sätt. Detta resulterar i en va- riation i koncentrationen av den aktiva beståndsdelen i blo- det.Erythromycin preparations currently on the market include erythromycin base, erythromycin lactobionate, erythromycin stearate (salt) and erythromycin stolate, which is the lauryl sulfate salt of the propionyl ester of erythromycin. The stearate salt is poorly absorbed. Absorption is further reduced if the patient eats in connection with or taking the medicine. 10 15 20 25 30 35 a 461 854 The biggest disadvantage with the preparations in basic form is that the fatty acids convert them into ineffective compounds. The transformation can be avoided by preparing the tablets in such a way that they do not dissolve until they reach the intestine. However, these so-called enteric tablets are more expensive to produce than conventional tablets, in addition to which the manufacture thereof involves a certain degree of uncertainty from the point of view that it is difficult to produce preparations which are always dissolved in exactly the same way. This results in a variation in the concentration of the active ingredient in the blood.
Erytromycinestolat är levertoxiskt. Av detta skäl undvikes naturligtvis dess användning om så är möjligt.Erythromycin estolate is toxic to the liver. For this reason, of course, its use is avoided if possible.
Genom användning av erytromycinderivatet enligt föreliggande uppfinning har med framgång olägenheterna hos andra erytro- mycinderivat undvikits och en produkt har âstadkommits, vil- ken icke behöver framställas i enterotabletter eller entero- kapslar i syfte att till fullo utveckla sin effektivitet.By using the erythromycin derivative of the present invention, the disadvantages of other erythromycin derivatives have been successfully avoided and a product has been obtained which does not need to be prepared in enteric tablets or enteric capsules in order to fully develop its effectiveness.
Vidare är absorptionen av föreningen god, varav följer att en mindre mängd av den aktiva beståndsdelen än hittills är tillräcklig för att i blodet tillhandahålla en koncentration, för vilken en större mängd aktiv beståndsdel tidigare kräv- des. Av detta skäl är de tabletter som framställes av acetyl- erytromycinstearat mindre till storleken och därför mindre obehagliga att inta. Stora tabletter har exempelvis den nack- delen att de relativt lätt ofta fastnar i matstrupen och kan orsaka lokal skada.Furthermore, the absorption of the compound is good, from which it follows that a smaller amount of the active ingredient than hitherto is sufficient to provide in the blood a concentration for which a larger amount of active ingredient was previously required. For this reason, the tablets made from acetyl erythromycin stearate are smaller in size and therefore less unpleasant to take. Large tablets, for example, have the disadvantage that they get stuck in the esophagus relatively easily and can cause local damage.
Följande försök åskådliggör absorptionen av och levertoxici- teten hos erytromycinacetatstearat.The following experiments illustrate the absorption and hepatotoxicity of erythromycin acetate stearate.
Absorptionsförsök Vid absorptionsförsöken jämfördes absorptionen av erytromy- cinacetatstearat med absorptionen av erytromycinstearatsalt på människa efter fasta och efter en måltid. Således visar 10 15 20 25 30 35 461 854 4 bifogade fig. 1 resultaten av ovannämnda jämförelseförsök hos försökspersoner efter fasta och fig. 2 visar motsvaran- de resultat för försökspersoner, som fick inta en standard- frukost.Absorption experiments In the absorption experiments, the absorption of erythromycin acetate stearate was compared with the absorption of erythromycin stearate salt in humans after fasting and after a meal. Thus, the attached Fig. 1 shows the results of the above-mentioned comparison experiments in subjects after fasting and Fig. 2 shows corresponding results for subjects who were allowed to eat a standard breakfast.
Såsom klart framgår av figurerna 1 och 2 är absorptionen av acetylerytromycinstearat klart bättre än absorptionen av ery- tromycinstearat efter fasta och vidare är skillnaden ännu mera uppenbar hos försökspersoner, som intog en måltid i samband med intagandet av medicinen. Blodserumkoncentratio- nen av medicinen ökade klart snabbare när föreningen enligt uppfinningen användes än när referensföreningen användes, vartill kommer att nivån blev tre gånger högre än vid an- vändning av referensföreningen. Vidare framgår av figurerna att koncentrationen i serum förblev klart högre än vad som var fallet med referensföreningen till och med efter 8 tim- mar .As is clear from Figures 1 and 2, the absorption of acetylerythromycin stearate is clearly better than the absorption of erythromycin stearate after fasting and furthermore the difference is even more obvious in subjects who took a meal in connection with taking the medicine. The blood serum concentration of the medicine increased clearly faster when the compound of the invention was used than when the reference compound was used, in addition the level became three times higher than when using the reference compound. Furthermore, the figures show that the concentration in serum remained clearly higher than was the case with the reference compound even after 8 hours.
Intagande av föda tillsammans med medicinen sänker den maxi- mala koncentrationen i blodserum även med föreningen enligt uppfinningen men med erytromycinstearat är minskningen så kraftig att den erhållna nivån icke är tillräcklig som tera- peutisk dos.Intake of food together with the medicine lowers the maximum concentration in blood serum also with the compound according to the invention, but with erythromycin stearate the reduction is so strong that the level obtained is not sufficient as a therapeutic dose.
Det har således klart visats att föreningen enligt uppfin- ningen effektivt absorberas oberoende av betingelserna.It has thus been clearly shown that the compound of the invention is effectively absorbed regardless of the conditions.
Levertoxicitetsförsök I syfte att bestämma levertoxiciteten hos stearatsaltet av erytromycinacetatester jämfördes dess verkan på enzymer, som beskriver leverfunktioner, med verkan av vissa andra erytromyciner på samma enzymer. De vid försöken använda refe- rensföreningarna var erytromycinstearatsalt och etytromycin- estolat. De använda försöksdjuren var hundar, hos vilka de enzymer som beskriver funktionen hos levern bestämdes både före och efter försöksperioden om 5 dagar. Resultaten åter- ges i tabell 1. 10 15 20 25 30 461 854 5 Såsom klart framgår av värdena i tabellen är erytromycin- estolat den klart mest toxiska av de provade föreningarna.Hepatic toxicity tests In order to determine the liver toxicity of the stearate salt of erythromycin acetate ester, its effect on enzymes describing liver function was compared with that of certain other erythromycins on the same enzymes. The reference compounds used in the experiments were erythromycin stearate salt and ethythromycin estolate. The experimental animals used were dogs in which the enzymes describing the function of the liver were determined both before and after the 5-day experimental period. The results are given in Table 1. As is clear from the values in the table, erythromycin estolate is by far the most toxic of the compounds tested.
Den ökning som orsakas av denna förening när det gäller ASAT- och ALAT-värdena är klart den största, vartill kommer att det är den enda av de provade föreningarna som orsakade en ökning även av APHOS- och X -GT-värdena.The increase caused by this compound in terms of the AST and ALT values is clearly the largest, in addition it is the only one of the tested compounds that caused an increase also in the APHOS and X -GT values.
Farmakologiska undersökningar För bestämning av den farmakologiska aktiviteten hos det nya läkemedlet, acetylerytromycinstearat, användes följande för- farande.Pharmacological studies The following procedure was used to determine the pharmacological activity of the new drug, acetylerythromycin stearate.
Bakterietestkultur Kulturer av Diplococcus pneumoniae typ 3 erhölls från uni- versitetet i Helsingfors, avdelningen för serologi och bak- teriologi. Bakterierna överfördes med en metallögla från det anaeroba odlingsmediumet till blodkulturflaskor med volymen 50 ml (Hemobact, Orion Diagnostica, Espoo, Finland). Bakte- rierna inkuberades 24 timmar vid 37°C, varvid man erhöll ca 105 bakterier/ml.Bacterial test culture Cultures of Diplococcus pneumoniae type 3 were obtained from the University of Helsinki, Department of Serology and Bacteriology. The bacteria were transferred with a metal loop from the anaerobic culture medium to blood culture vials with a volume of 50 ml (Hemobact, Orion Diagnostica, Espoo, Finland). The bacteria were incubated for 24 hours at 37 ° C to give about 105 bacteria / ml.
Försöksdjur Vita NMRI-möss av båda könen med en vikt av 20-25 g.Experimental animals White NMRI mice of both sexes weighing 20-25 g.
Testförfarande Testmössen uppdelades i 12 grupper, varvid varje grupp ut- gjordes av 10 möss. Erytromycinstearat och acetylerytromy- cinstearat gavs till djuren, som hade erhållit 100 pl av bakteriekulturen (ca 105 bakterier/ml) intraperitonealt ge- nom subkutan administrering på följande sätt: 10 15 20 25 30 35 461 854 e Erytromycinstearatgrupp Acetylerytromycinstearat 1) 0 mg/kg (obehandlad 7) O mg/kg (obehandlad 2) 1,5 " kontroll) 8) 1,5 " kontroll) 3) 5 " 9) 5 " 4) 15 " 10) 15 " 5) 50 " 11) 50 " 6) 150 " 12) 150 " Läkemedlen suspenderades i 0,125% karboximetylcellulosa (CMC), pH inställdes på 6 och lösningen hölls i is för att till ett minimum nedbringa hydrolyshastigheten. Läkemedlen injicerades subkutant med 12-timmars intervall.Test procedure The test mice were divided into 12 groups, each group consisting of 10 mice. Erythromycin stearate and acetylerythromycin stearate were given to the animals, which had received 100 μl of the bacterial culture (approximately 105 bacteria / ml) intraperitoneally by subcutaneous administration as follows: Erythromycin stearate group Acetylerythromycin stearate 1) 0 mg (untreated 7) 0 mg / kg (untreated 2) 1.5 "control) 8) 1.5" control) 3) 5 "9) 5" 4) 15 "10) 15" 5) 50 "11) 50" 6) 150 "12) 150" The drugs were suspended in 0.125% carboxymethylcellulose (CMC), the pH was adjusted to 6 and the solution was kept in ice to minimize the rate of hydrolysis. The drugs were injected subcutaneously at 12-hour intervals.
Resultat Samtliga djur i kontrollgruppen dog inom 48 timmar efter in- fektion. Behandlingen med~erytromycinstearat och med acetyl- erytromycinstearat skyddade möss dosberoende från död. Inget av djuren dog när de behandlades med acetylerytromycinstea- rat med 150 mg/kg b.i.d., medan 1/10 dog vid behandling med erytromycinstearat med samma dos.Results All animals in the control group died within 48 hours after infection. Treatment with erythromycin stearate and acetyl erythromycin stearate protected dose-dependent mice from death. None of the animals died when treated with acetylerythromycin stearate at 150 mg / kg b.i.d., while 1/10 died when treated with erythromycin stearate at the same dose.
Såsom framgår ovan visar de farmakologiska undersökningarna klart att acetylerytromycinstearat, då den tillförs subku- tant, har minst lika god aktivitet som erytromycinstearat.As shown above, the pharmacological studies clearly show that acetylerythromycin stearate, when administered subcutaneously, has at least as good an activity as erythromycin stearate.
Vid oral administrering är aktiviteten till och med mycket bättre än vad som är fallet med erytromycinstearat, eftersom hastigheten för absorption av acetylerytromycinstearat är 2-4 gånger bättre än för erytromycinstearat. Detta är en följd av effekten av magsaften på erytromycinstearat.When administered orally, the activity is even much better than that of erythromycin stearate, since the rate of absorption of acetylerythromycin stearate is 2-4 times better than that of erythromycin stearate. This is due to the effect of gastric juice on erythromycin stearate.
Utföringsexemplen nedan åskådliggör framställningen av stea- ratsaltet av erytromycinacetat och även framställningen av användbara farmaceutiska kompositioner, som innehåller ace- tylerytromycinstearat som aktiv beståndsdel. 10 15 20 25 30 35 v 461 854 Exempel 1 Framställning av erytromycinacetatstearat 200 g (2,38 mol) natriumvätekarbonat sattes till en lösning, som innehöll 400 g (0,545 mol) erytromycinbas i 3,6 liter etylacetat. Den erhållna suspensionen upphettades till 40°C och 46,4 ml (0,65 mol) acetylklorid i 400 ml etylacetat sat- tes därtill under loppet av 2-3 timmar. Omröringen fortsat- tes efter tillsatsen under ytterligare 2 timmar vid 40oC, varefter 1 liter vatten tillsattes vid 40°C. Omröringen fortsattes ytterligare någon tid, varefter etylacetatskiktet frånseparerades och koncentrerades till 2,5 liter och 155 g (0,545 mol) stearinsyra tillsattes. Etylacetat avdestillera- des vid normaltryck och det avlägsnade etylacetat ersattes med 2 liter petroleumeter (kokpunkt 120°C). Blandningen kyl- des långsamt till rumstemperatur och vidare till OOC. Det önskade stearatsaltet avfiltrerades från lösningen, tvätta- des med petroleumeter och-torkades. Det erhållna utbytet var 520 g produkt, 90% av det teoretiska utbytet.The working examples below illustrate the preparation of the stearate salt of erythromycin acetate and also the preparation of useful pharmaceutical compositions containing acetylerythromycin stearate as active ingredient. 461 854 Example 1 Preparation of erythromycin acetate stearate 200 g (2.38 mol) of sodium bicarbonate were added to a solution containing 400 g (0.545 mol) of erythromycin base in 3.6 liters of ethyl acetate. The resulting suspension was heated to 40 ° C and 46.4 ml (0.65 mol) of acetyl chloride in 400 ml of ethyl acetate were added thereto over the course of 2-3 hours. Stirring was continued after the addition for a further 2 hours at 40 ° C, after which 1 liter of water was added at 40 ° C. Stirring was continued for some time, after which the ethyl acetate layer was separated and concentrated to 2.5 liters and 155 g (0.545 mol) of stearic acid were added. Ethyl acetate was distilled off at normal pressure and the removed ethyl acetate was replaced with 2 liters of petroleum ether (b.p. 120 ° C). The mixture was cooled slowly to room temperature and further to 0 ° C. The desired stearate salt was filtered off from the solution, washed with petroleum ether and dried. The yield obtained was 520 g of product, 90% of theory.
Analys: C57H105NO16 (molvikt 1060,42) Beräknat: C = 64,56 Funnet: C = 64,74 H = 9,98 H = 10,21 N = 1,32 N = 1,28 Exempel 2 Framställning av tabletter Under användning av föreningen enligt uppfinningen framstäl- des en tablett med följande sammansättning.Analysis: C57H105NO16 (molecular weight 1060.42) Calculated: C = 64.56 Found: C = 64.74 H = 9.98 H = 10.21 N = 1.32 N = 1.28 Example 2 Preparation of tablets In use of the compound of the invention a tablet having the following composition is prepared.
Acetylerytromycinstearat motsvarande 393 mg 250 mg erytromycin Polyvinylpyrrolidon 6 mg Renat vatten * 54 mg Mikrokristallin cellulosa 80 mg Modifierat cellulosagummi ** (Ac-di-SolR) 10 mg Mg-stearat 2 mg 10 15 20 25 30 35 461 854 g * Förångas från processen ** Croscarmellose-natrium USP Den aktiva bestândsdelen granulerades med hjälp av en vatten- lösning av polyvinylpyrrolidon. Granulerna torkades och sik- tades, varefter återstoden av beståndsdelarna blandades med granulerna och tabletter pressades av den erhållna massan.Acetylerythromycin stearate equivalent to 393 mg 250 mg erythromycin Polyvinylpyrrolidone 6 mg Purified water * 54 mg Microcrystalline cellulose 80 mg Modified cellulose rubber ** (Ac-di-SolR) 10 mg Mg stearate 2 mg 10 15 20 25 30 35 461 854 g * Evaporated from the process ** Croscarmellose sodium USP The active ingredient was granulated using an aqueous solution of polyvinylpyrrolidone. The granules were dried and sieved, after which the remainder of the ingredients were mixed with the granules and tablets were pressed from the resulting mass.
Tabletterna belades med en konventionell pigment-cellulosa- filmbeläggning.The tablets were coated with a conventional pigment-cellulose film coating.
Exempel 3 Framställning av tabletter Under användning av beståndsdelarna och mängderna enligt exempel 2 men under utelämnande av polyvinylpyrrolidonet och vatten framställdes tabletter på följande sätt. Den aktiva bestândsdelen och den mikrokristallina cellulosan liksom det modifierade cellulosagummit sammanblandades. Pulverbland- ningen torrgranulerades gemm1pressning och siktning, varef- ter Mg-stearat tillsattes och blandningen pressades till tab- letter. En konventionell filmbeläggning användes även.Example 3 Preparation of tablets Using the ingredients and amounts of Example 2 but omitting the polyvinylpyrrolidone and water, tablets were prepared as follows. The active ingredient and the microcrystalline cellulose as well as the modified cellulose rubber were mixed together. The powder mixture was dry granulated by pressing and sieving, after which Mg stearate was added and the mixture was pressed into tablets. A conventional film coating was also used.
Exempel 4 Framställning av sfäriska granuler Acetylerytromycinstearat motsvarande 125 mg erytromycin 196,5 mg Majsstärkelse 50 mg Granulerat socker 50 mg Polyvinylpyrrïlidon 15 mg Renat vatten * Förångas från processen De sfäriska granulerna framställdes under användning av en Freund CF-360 granulator, som var lämplig för ändamålet, i enlighet med bruksanvisningen för anordningen. 461 854 Na H N.N ma. H m.m mam INNN Nam H NaN mamNH QNNN Hwäm N x maïms NmN + . HmHmwuwQH0>E N.m H NaN N... H Na NaN HNNP Na H N.NN m.N H m.NN PSN .önflfiwfifiwom Na H mar m; H m.m mä. HNNN Na H maN mšm HmNam Hwäw N x måms m3 umHmwumnHO>E o; H m.N N; H m.N Nam HmNN ...N H NaN ma H m.mN mšfi -QHRGNHNHEUN ñN H m.3 N.m H N.N ïNNm HSN N.mmN H maNN ñNNNH N.mNN nmfiw N x måma El MMHOUWQ N; H ...S m; H N.N mä. HNFN Na H m.NN ...N H NaN wHNH Lüuwaofipmflm E. H ...NF m; H m.m N.Nm HNN, NaN H m.mm 0.9. H N.N2 »Bmw N x Nåmš NNN i umnmwum N.m H mar NN... H Na maa HÉN m.N H m.mN mN.m H m.NN 23 Läuæsowømwm N.N H m.N N; H m.N Nam HNmN N; H NJN N.N H Nam Hwäw N12 H 0.2 ma H Na ïNm HNNN N.N H N.Nm N.N H mam wHNH HHoHÉox CE mal. âašav :ašä Nomä âaša. amma .Hašav .EH 58533 .Elm .om Hm. amafiñaxm mmmëåzmmm>mq Avnfiv M4QZDE >@ UZHZQZN>Z4 MHQZD MGÜQQ m MHQZD ÜZHZ>OMmwEHBHUHNOB P QQHMÉBExample 4 Preparation of spherical granules Acetylerythromycin stearate corresponding to 125 mg erythromycin 196.5 mg Corn starch 50 mg Granulated sugar 50 mg Polyvinylpyrrilidone 15 mg Purified water * Evaporated from the process The spherical granules were prepared using a Freund CF-360 granulator suitable for the endam , in accordance with the operating instructions of the device. 461 854 Na H N.N ma. H m.m mam INNN Nam H NaN mamNH QNNN Hwäm N x maïms NmN +. HmHmwuwQH0> E N.m H NaN N ... H Na NaN HNNP Na H N.NN m.N H m.NN PSN .ön flfi w fifi wom Na H mar m; H m.m mä. HNNN Na H maN mšm HmNam Hwäw N x måms m3 umHmwumnHO> E o; H m.N N; H m.N Nam HmNN ... N H NaN ma H m.mN mš fi -QHRGNHNHEUN ñN H m.3 N.m H N.N ïNNm HSN N.mmN H maNN ñNNNH N.mNN nm fi w N x måma El MMHOUWQ N; H ... S m; H N.N mä. HNFN Na H m.NN ... N H NaN wHNH Lüuwao fi pm fl m E. H ... NF m; H m.m N.Nm HNN, NaN H m.mm 0.9. H N.N2 »Bmw N x Nåmš NNN i umnmwum N.m H mar NN ... H Na maa HÉN m.N H m.mN mN.m H m.NN 23 Läuæsowømwm N.N H m.N N; H m.N Nam HNmN N; H NJN N.N H Nam Hwäw N12 H 0.2 ma H Na ïNm HNNN N.N H N.Nm N.N H mam wHNH HHoHÉox CE mal. âašav: ašä Nomä âaša. amma .Hašav .EH 58533 .Elm .om Hm. ama fi ñaxm mmmëåzmmm> mq Avn fi v M4QZDE> @ UZHZQZN> Z4 MHQZD MGÜQQ m MHQZD ÜZHZ> OMmwEHBHUHNOB P QQHMÉB
Claims (3)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK5884A DK149776C (en) | 1984-01-06 | 1984-01-06 | ANTIBIOTIC EFFECT OF ERYTHROMYCIN COMPOUND AND PREPARATION CONTAINING THE COMPOUND |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8406671D0 SE8406671D0 (en) | 1984-12-28 |
| SE8406671L SE8406671L (en) | 1985-07-07 |
| SE461854B true SE461854B (en) | 1990-04-02 |
Family
ID=8089251
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8406671A SE461854B (en) | 1984-01-06 | 1984-12-28 | ACETYLERYTROMYCINSTEARATE AND THERAPEUTIC COMPOSITION CONTAINING IT |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4599326A (en) |
| JP (1) | JPS60158197A (en) |
| KR (1) | KR900006237B1 (en) |
| AT (1) | AT386414B (en) |
| AU (1) | AU565688B2 (en) |
| BE (1) | BE901411A (en) |
| BG (1) | BG43189A3 (en) |
| CA (1) | CA1224461A (en) |
| CH (1) | CH666275A5 (en) |
| CS (1) | CS247191B2 (en) |
| CY (1) | CY1462A (en) |
| DE (1) | DE3500179A1 (en) |
| DK (1) | DK149776C (en) |
| ES (1) | ES8605818A1 (en) |
| FI (1) | FI77249C (en) |
| FR (1) | FR2557878B1 (en) |
| GB (1) | GB2152502B (en) |
| HK (1) | HK11590A (en) |
| HU (1) | HU196221B (en) |
| IE (1) | IE57967B1 (en) |
| IL (1) | IL73885A (en) |
| IS (1) | IS2968A7 (en) |
| IT (1) | IT1184304B (en) |
| KE (1) | KE3841A (en) |
| LU (1) | LU85721A1 (en) |
| MA (1) | MA20316A1 (en) |
| MX (1) | MX156277A (en) |
| NL (1) | NL8403979A (en) |
| NO (1) | NO160263C (en) |
| NZ (1) | NZ210606A (en) |
| PH (1) | PH22471A (en) |
| PL (1) | PL144349B1 (en) |
| PT (1) | PT79777B (en) |
| RO (1) | RO91262B (en) |
| SE (1) | SE461854B (en) |
| SU (1) | SU1410866A3 (en) |
| YU (1) | YU44485B (en) |
| ZA (1) | ZA8410143B (en) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4863741A (en) * | 1985-03-25 | 1989-09-05 | Abbott Laboratories | Tablet composition for drug combinations |
| US4874614A (en) * | 1985-03-25 | 1989-10-17 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical tableting method |
| JP3382159B2 (en) * | 1998-08-05 | 2003-03-04 | 株式会社東芝 | Information recording medium, reproducing method and recording method thereof |
| CA2491572C (en) * | 2002-07-05 | 2010-03-23 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs |
| US10004729B2 (en) | 2002-07-05 | 2018-06-26 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| US8840928B2 (en) | 2002-07-05 | 2014-09-23 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| JP2007509971A (en) * | 2003-10-31 | 2007-04-19 | アルザ・コーポレーシヨン | Compositions and dosage forms for increased absorption of metformin |
| SI1765292T1 (en) | 2004-06-12 | 2018-04-30 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Abuse-deterrent drug formulations |
| US9895444B2 (en) | 2004-08-25 | 2018-02-20 | Aegis Therapeutics, Llc | Compositions for drug administration |
| WO2006025882A2 (en) | 2004-08-25 | 2006-03-09 | The Uab Research Foundation | Absorption enhancers for drug administration |
| CA2743725A1 (en) | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Aegis Therapeutics, Llc | Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof |
| US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| EP2709645B1 (en) | 2011-05-18 | 2023-08-09 | Eumederis Pharmaceuticals, Inc. | Improved peptide pharmaceuticals |
| US10005817B2 (en) | 2012-11-20 | 2018-06-26 | Eumederis Pharmaceuticals, Inc. | Peptide pharmaceuticals |
| JP6525456B2 (en) | 2012-11-20 | 2019-06-05 | メデリス ダイアビーティーズ，エルエルシー | Improved peptide formulations for insulin resistance |
| WO2014140699A1 (en) * | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Calyx Chemicals And Pharmaceuticals Ltd | A novel process of liberation of erythromycin and preparation of its salts |
| CN117180445A (en) | 2014-05-28 | 2023-12-08 | 梅德瑞斯糖尿病有限责任公司 | Improved peptide drugs against insulin resistance |
| US9737530B1 (en) | 2016-06-23 | 2017-08-22 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making stable abuse-deterrent oral formulations |
| KR20200010343A (en) | 2017-05-19 | 2020-01-30 | 루넬라 바이오테크 인코포레이티드 | Antimitocins: Targeting Inhibitors of Mitochondrial Biogenesis to Eradicate Cancer Stem Cells |
| WO2019108729A1 (en) | 2017-12-01 | 2019-06-06 | Lunella Biotech, Inc. | Repurposcins: targeted inhibitors of mitochondrial biogenesis for eradicating cancer stem cells |
| WO2019157099A1 (en) | 2018-02-06 | 2019-08-15 | Aegis Therapeutics, Llc | Intranasal epinephrine formulations and methods for the treatment of disease |
| DE112019000683T5 (en) | 2018-02-06 | 2020-10-15 | Aegis Therapeutics, Llc | INTRANASAL EPINEPHRINE FORMULATIONS AND METHODS OF TREATMENT OF DISEASES |
| WO2020131696A1 (en) * | 2018-12-17 | 2020-06-25 | Lunella Biotech, Inc. | Triple combination therapies for targeting mitochondria and killing cancer stem cells |
| CN113453690A (en) * | 2018-12-17 | 2021-09-28 | 卢内拉生物技术有限公司 | Triple therapy for anti-aging |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1011117B (en) * | 1953-11-16 | 1957-06-27 | Abbott Lab | Process for the preparation of pure, stable erythromycin acid addition salts |
| FR1179208A (en) * | 1953-11-16 | 1959-05-21 | Abbott Lab | Process for preparing erythromycin salts |
| GB834397A (en) * | 1958-07-29 | 1960-05-04 | Lilly Co Eli | Therapeutic compositions comprising erythromycin esters |
| US4150220A (en) * | 1977-02-04 | 1979-04-17 | Pfizer Inc. | Semi-synthetic 4"-erythromycin A derivatives |
| FR2473525A1 (en) * | 1980-01-11 | 1981-07-17 | Roussel Uclaf | NOVEL OXIMES DERIVED FROM ERYTHROMYCIN, PROCESS FOR PREPARING THEM AND THEIR APPLICATION AS MEDICAMENTS |
-
1984
- 1984-01-06 DK DK5884A patent/DK149776C/en not_active IP Right Cessation
- 1984-12-18 NZ NZ210606A patent/NZ210606A/en unknown
- 1984-12-20 IL IL73885A patent/IL73885A/en not_active IP Right Cessation
- 1984-12-21 GB GB08432368A patent/GB2152502B/en not_active Expired
- 1984-12-21 AU AU37059/84A patent/AU565688B2/en not_active Ceased
- 1984-12-27 US US06/686,753 patent/US4599326A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-12-28 IS IS2968A patent/IS2968A7/en unknown
- 1984-12-28 BE BE0/214265A patent/BE901411A/en not_active IP Right Cessation
- 1984-12-28 SE SE8406671A patent/SE461854B/en not_active IP Right Cessation
- 1984-12-28 PT PT79777A patent/PT79777B/en not_active IP Right Cessation
- 1984-12-28 ZA ZA8410143A patent/ZA8410143B/en unknown
- 1984-12-31 NL NL8403979A patent/NL8403979A/en not_active Application Discontinuation
-
1985
- 1985-01-02 MA MA20540A patent/MA20316A1/en unknown
- 1985-01-02 NO NO850007A patent/NO160263C/en unknown
- 1985-01-02 FR FR8500005A patent/FR2557878B1/en not_active Expired
- 1985-01-03 FI FI850023A patent/FI77249C/en not_active IP Right Cessation
- 1985-01-03 AT AT0000985A patent/AT386414B/en not_active IP Right Cessation
- 1985-01-04 IE IE22/85A patent/IE57967B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-01-04 DE DE19853500179 patent/DE3500179A1/en active Granted
- 1985-01-04 IT IT19012/85A patent/IT1184304B/en active
- 1985-01-04 LU LU85721A patent/LU85721A1/en unknown
- 1985-01-04 KR KR1019850000008A patent/KR900006237B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-01-04 HU HU8537A patent/HU196221B/en not_active IP Right Cessation
- 1985-01-04 PL PL1985251457A patent/PL144349B1/en unknown
- 1985-01-04 CH CH31/85A patent/CH666275A5/en not_active IP Right Cessation
- 1985-01-04 SU SU853836820A patent/SU1410866A3/en active
- 1985-01-04 CS CS8596A patent/CS247191B2/en unknown
- 1985-01-04 ES ES539349A patent/ES8605818A1/en not_active Expired
- 1985-01-04 CA CA000471563A patent/CA1224461A/en not_active Expired
- 1985-01-04 YU YU20/85A patent/YU44485B/en unknown
- 1985-01-05 BG BG068285A patent/BG43189A3/en unknown
- 1985-01-07 RO RO117230A patent/RO91262B/en unknown
- 1985-01-07 JP JP60000744A patent/JPS60158197A/en active Granted
- 1985-01-07 PH PH31689A patent/PH22471A/en unknown
- 1985-01-07 MX MX203973A patent/MX156277A/en unknown
-
1988
- 1988-10-28 KE KE3841A patent/KE3841A/en unknown
-
1989
- 1989-07-21 CY CY1462A patent/CY1462A/en unknown
-
1990
- 1990-02-15 HK HK115/90A patent/HK11590A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE461854B (en) | ACETYLERYTROMYCINSTEARATE AND THERAPEUTIC COMPOSITION CONTAINING IT | |
| RU2478643C2 (en) | Macrocyclic polymorphs, compositions containing such polymorphs, and methods for using and preparing them | |
| JPH0784424B2 (en) | Tyrosine derivative and its use | |
| EA021683B1 (en) | Deoxyactagardine b derivatives | |
| KR101388061B1 (en) | Anti-foot-and-mouth disease virus agent for animal belonging to family suidae or sheep, and method for prevention or treatment of foot-and-mouth disease in animal belonging to family suidae or sheep | |
| JPS608000B2 (en) | Aminophenyl derivatives and bioactive agents containing the derivatives | |
| RU2454230C2 (en) | Treatment and prevention of diseases and infections in pigs and poultry | |
| JPH0778021B2 (en) | Diarrhea virus infection inhibitor | |
| CN111233831A (en) | Dichroa febrifuga succinic acid monoester and preparation method and application thereof | |
| GB1577545A (en) | Treatment of swine dysenter | |
| CA1173029A (en) | Acylated laidlomycin derivatives | |
| US4686207A (en) | Erythromycin A 11,12-carbonates and method of use | |
| CN1812796B (en) | Aivlosin for the treatment of disease due to brachyspira pilosicoli or ornithobacterium rhinotracheale | |
| KR850000966B1 (en) | C-23-modified derivatives of dmt | |
| JPH0586374B2 (en) | ||
| US3013942A (en) | Therapeutic erythromycin ester compositions | |
| JPS60218321A (en) | Agent for promoting contraction of digestive tract | |
| JPH07179348A (en) | Cerebral function improver comprising sucrose acryl compound as active ingredient | |
| JPS6234038B2 (en) | ||
| JP3406334B2 (en) | Tyrosine-specific kinase inhibitors and anticancer agents | |
| JPS6046087B2 (en) | Coccidiosis prevention and treatment agent | |
| JPS5950318B2 (en) | New antibiotic SY-2 substance | |
| PL91696B1 (en) | ||
| JPS59161386A (en) | Cephalosporin derivative and pharmaceutical containing said derivative | |
| CS196263B2 (en) | Fodder mixture for animals |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8406671-1 Effective date: 19940710 Format of ref document f/p: F |