DK149776B - Antibiotisk virksom erytromycinforbindelse og praeparat indeholdende forbindelsen - Google Patents
Antibiotisk virksom erytromycinforbindelse og praeparat indeholdende forbindelsen Download PDFInfo
- Publication number
- DK149776B DK149776B DK5884A DK5884A DK149776B DK 149776 B DK149776 B DK 149776B DK 5884 A DK5884 A DK 5884A DK 5884 A DK5884 A DK 5884A DK 149776 B DK149776 B DK 149776B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- erythromycin
- stearate
- compound
- acetate
- tablets
- Prior art date
Links
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Natural products O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 title description 64
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 title description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 20
- -1 ERYTHROMYCIN COMPOUND Chemical class 0.000 title description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 10
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- SPTSIOTYTJZTOG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;octadecanoic acid Chemical compound CC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O SPTSIOTYTJZTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YAVZHCFFUATPRK-YZPBMOCRSA-N Erythromycin stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 YAVZHCFFUATPRK-YZPBMOCRSA-N 0.000 description 14
- 229960004142 erythromycin stearate Drugs 0.000 description 13
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 11
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 2
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- RJUFATJOENABQE-UHFFFAOYSA-N (2,2,2-trichloro-1-diphenoxyphosphorylethyl) acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(C(C(Cl)(Cl)Cl)OC(=O)C)OC1=CC=CC=C1 RJUFATJOENABQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNRXCKZMQLFUPL-WBMZRJHASA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,11r,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradecane-2,10-dione;(2r,3 Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O.O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 NNRXCKZMQLFUPL-WBMZRJHASA-N 0.000 description 1
- 241001530392 Aphos Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 101710173228 Glutathione hydrolase proenzyme Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009640 blood culture Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003203 erythromycin estolate Drugs 0.000 description 1
- AWMFUEJKWXESNL-JZBHMOKNSA-N erythromycin estolate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O.O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)OC(=O)CC)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AWMFUEJKWXESNL-JZBHMOKNSA-N 0.000 description 1
- 229960004213 erythromycin lactobionate Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- WGXUDTHMEITUBO-YFKPBYRVSA-N glutaurine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O WGXUDTHMEITUBO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 235000021552 granulated sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000012768 molten material Substances 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011022 operating instruction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Coloring (AREA)
Description
i 149776
Den foreliggende opfindelse angår den hidtil ukendte, antibiotisk virksomme forbindelse erytromycinacetatstearat, der har vist sig at have fordelagtige egenskaber i sammenligning med kendte erytromyciner og hvis formel· er CH, H,C OH i 3 3 '
HO .CH, C9Hc I
9-3 i CH3i J—°\° ! ! ' C18H36°2 CH3COO i i ch3
Opfindelsen angår også et antibiotisk præparat der er ejendommeligt ved det i krav 2 angivne.
Erytrcmycinacetat kan fremstilles ved at man emsætter erytrany-cinbase med et acetylhalogenid, navnlig acetylklorid i nærværelse af et syrebindende middel såsom natriumhydrogenkarbonat. Ud fra den derved vundne erytromycinacetatester fremstilles stearat-saltet direkte uden mellemliggende isolation af esteren.
I britisk patentskrift nr. 834.397 er der beskrevet en fremgangsmåde til fremstilling af erytromycinacetatester.
Ved denne omsætning sker acyleringsreaktionen i acetone og den dannede ester isoleres ved tilsætning af vand til reaktionsblandingen. Det har imidlertid i praksis vist sig at acetatesteren udkrystalliserer meget dårligt fra en vandig opløsning, og af den grund er det samlede udbytte af reaktionen ganske beskedent. Desuden er produktet vanskeligt at filtrere og det er ikke muligt at fjerne det ene molekyle krystalvand, der er til stede i produktet, uden at gribe til meget beværlige procedurer. Hvis produktet af den pågældende frem 149776 2 gangsmåde skulle bruges til fremstilling af et stearatsalt, ville fremstillingen og isoleringen af stearatet være meget vanskelig.
Man går derfor hensigtsmæssigt således frem at der først fremstilles en acetatester i hvilken acetylgruppen befinder sig i 2'-stilling, først i ætylacetat, hvorpå den dannede ester tørrés azeotropt ved afdestillation af en del af ætylacetatet. En direkte ækvivalent mængde stearinsyre sættes til den på denne måde vundne blanding. Stearatsaltet isoleres fra opløsningen ved afdestillation af en del af ætylacetatet (kp. 76-77°C) og ved samtidig at udskifte det med petroleumsæter med højere kogepunkt (kp. 120°C). Opløsningen afkøles langsomt til stuetemperatur og yderligere til 0°C hvorpå opløsningen destilleres og det dannede salt vaskes og tørres. Udbyttet ved denne fremgangsmåde er ganske højt, ca. 90%.
Det er iagttaget at ca. 40°C er den mest fordelagtige temperatur til fremstilling af erytromycinacetatesteren. Anvendelse af lavere temperatur bevirker udfældning og anvendelse af højere temperatur bevirker i det mindste nogen grad af hydrolyse.
Ætylacetat har vist sig at være det mest anvendelige af mulige opløsningsmidler. Klorerede kulbrinter og toluen er også egnet til formålet, men ikke så gode som ætylacetat. Til isolering af saltet er det fordelagtigt at vælge et opløsningsmiddel som har kp. over 100°C fordi det ved hjælp heraf er let fra opløsningen at fjerne både alt vandet og også det tidligere anvendte opløsningsmiddel såsom ætylacetat.
Jordalkalimetal- eller alkalimetalkarbonater eller -hydrogenkarbonater er på grund af deres svage baseegenskaber velegnede syreacceptorer.
Erytromycinpræparater som for tiden er på markedet er bl. a. erytromycinbase, erytromycinlaktobionat, erytromycin-stearat (salt) og erytromycinestolat, hvilket sidstnævnte er laurylsulfatsaltet af propionylesteren af erytromycin. Stearatsaltet absorberes dårligt. Absorptionen går yderligere ned hvis patienten spiser i nærheden af det tidspunkt hvor han indtager medicinen eller i forbindelse dermed.
149776 3
Den største ulempe ved præparater i baseform er at mave-syren omdanner dem til ineffektive forbindelser. Omdannelsen kan undgås ved at man fremstiller tabletterne på en sådan måde at de ikke opløses før de er kommet til tarmen. Disse såkaldte enterotabletter er imidlertid dyrere at fremstille end konventionelle tabletter og desuden indebærer fremstilling deraf en vis usikkerhed i den henseende at det er vanskeligt at fremstille præparater som altid opløses på præcis samme måde. Dette resulterer i variation af koncentrationen af det virksomme stof i blodet.
Erytromycinestolat er levertoxisk. Af denne grund bør dets anvendelse undgås når det er muligt.
Når erytromycinderivatet ifølge den foreliggende opfindelse anvendes, undgås de ulemper som knytter sig til anvendelse af de andre erytromycinderivater, og der er blevet opnået et produkt som ikke behøver at oparbejdes til enterotabletter eller enterokapsler for at sikre fuld effektivitet. Desuden er absorptionen af forbindelsen god, hvoraf følger at en mindre mængde af det virksomme stof end før vil være tilstrækkeligt til i blodet at frembringe en koncentration for hvis opnåelse en større mængde af det virksomme stof tidligere var nødvendig. Af denne grund har tabletter fremstillet af erytromy-cinacetatstearat mindre størrelse end ellers og er derfor mindre ubehagelige at indtage end ellers. Større tabletter har fx haft den ulempe at de forholdsvis ofte hænger fast i spiserøret og kan bevirke lokale beskadigelser.
De følgende forsøg belyser absorptionen og levertoxici-teten af erytromycinacetatstearat.
Absorptionsprøver I absorptionsprøverne blev absorptionen af erytromycinacetatstearat sammenlignet med absorptionen af erytromycin-stearatsalt hos mennesker efter faste og efter et måltid.
På tegningen viser således fig. 1 resultatet af denne sammenligningsprøve hos individer efter faste og fig. 2 tilsvarende resultater hos individer som havde indtaget et standardmorgenmåltid.
Desuden viser 4 14977$ fig. 3 NMR-spektret for erytromycinacetatstearat.
I både fig. 1 og 2 angiver abscissen tiden i timer efter oral indgift af forbindelsen og ordinaten serumkoncentrationen i μg/ml. De med åbne cirkler markerede kurver viser absorptionen af erytromycinacetatstearat og de med udfyldte cirkler markerede af erytromycinstearat.
Som det tydeligt ses af fig. 1 og 2 er absorptionen af erytromycinacetatstearat klart bedre end absorptionen af erytromycinstearat efter faste, og desuden er forskellen endnu tydeligere hos de personer som havde indtaget et måltid i forbindelse med indtagelse af medicinen. Blodserumkoncentra-tionen af medicinen steg klart hurtigere når forbindelsen ifølge opfindelsen blev anvendt end når referenceforbindelsen blev anvendt, og derudover steg blodkoncentrationen til tre gange højere end når referenceforbindelsen blev anvendt. Det kan endvidere ses af figurerne at koncentrationen i serum holdt sig klart højere end den gjorde efter indgift af referenceforbindelsen, selv efter otte timer.
Indtagelse af føde sammen med medicinen nedsætter den . maximale koncentration i blodserum også efter indgift af forbindelsen ifølge opfindelsen, men med erytromycinstearat er nedsættelsen så stor at den opnåede koncentration ikke er tilstrækkelig som terapeutisk dosis.
Det har således vist sig at forbindelsen ifølge opfindelsen absorberes effektivt uanset betingelserne.
Levertoxicitetsforsøg
For at bestemme toxiciteten for leveren af stearatsaltet af erytromycinacetatester blev dets virkning på enzymer, der beskriver leverfunktionen, sammenlignet med virkningen af visse andre erytromyciner på de samme enzymer. De i forsøgene anvendte referenceforbindelser var erytromycinstearatsalt og erytromycinestolat. Forsøgsdyrene var hunde hos hvilke enzymer,der beskriver leverens funktion,bestemtes både før og efter testperioden på fem dage. Resultaterne fremgår af tabel 1.
149776 5 to pi M HU M ι-> © Μ Co cn Μ ίΧ t3 ion Η ^aiH'Jr+H 0 P>
o ro ►< ui(D*< ¢-(+^ æltK 3 V
r+r+ rt rt Ort pi <+ r+ © g pi h g p> h g h ts g i-s ι-s ^ h
ifl ft 0 ifl i+ 0 iQ pi O Ifl m O O
\113 \cn 3 \ rt g \rtg η h
Wl+VJ ^(+^ X- V- X*- -S
iQfDO iQ © O iQO iQO
SU H- (U H- H· H- X Hj 3 X H 3 X 3 X 3 SU I SU I I I *6
CO ft CO ft to M O
' - X
H-
___—-—--- O
H- © Hi ©Hi (D Hi (D Mi ID Hi 1+
Hi © Hi© Hi © Hi © Hi © © (t h ft H ft H rt H ft Η r+ © ro (D © ro ro Η Η Η Η H Hl
O
-,-----H
_» \0 tO -* _ 01 Μ N □ N CD HO O tO yji!2 © •O O' · ν' ν' to —J O O r- jn • · NS · · · · · * · ^ 0 o v vi m o o ,y« o y> -* „ ϋ vj æ*j æ θ' -J -J c 01 ·· · · ·· · · * i_ 5» hi 3* vi vi —* ό -»o ° ® 00 00 © c
_v_Σ_£L_ < S
ho (D o* to μ ό to yj to > h ro rO tO > Ό > Ό W υι 4>tOW fl, ™ ^ VtO V U VI Vi CD Π -I ^ 2 o « «+ i+ 1+ ·+ · '+ '+ '+ '+ Λ £ © '+ '+ ΰ -» 3 3 n in J> -J VI O' vi 00 -*^IC© ΟΌ ·· ** · · * " ^ H{ Hi . . t> a coj> ovi -· ° 3 3 Φ \o to w © 3 ---—--01 I _» to O to -»ISO to to > Oi _» _» os o -» -» «ο -e y 2 ro 3
VO 03 VO Ό OCD CD ·> . ί , ^ Ξ X iQ
•3α 1+1+ 1+1+ 1+1+ 1+1+m ft © 1 1 + ¢. vi CO VI I> O' ν' Η· VO^J O VO tOO 0300 *· C* ^ Ο O . . · · · · 3 H- ... O' *J J> O' Ί W -» * C ft VI O' H' © 3. ft ____
VJ to CD N5 VI VI to VI COc χ I
y vi v bo wo b b = ^ ) + ·+ ·+ ^ y y r r ? . ϊ° * « y ? ·0 VJ VI VI O -JO-' d ¢. Ο V» M ~- _> _» _» -a —» -» _» O-J -» o tov« -J w> I H; ® y b b b b b b b b o j-·
03 O 1+1+ 1+1+ .1+1+ ,+ li \C
,+ ,+ VJ-» to-» £ O' too "^2" f y b b a b b b b 3
J> -J
149776 6
Som det tydeligt ses af værdierne i tabellen er erytro-' mycinestolat klart den mest toxiske af de afprøvede forbindelser. Den forøgelse der bevirkes deraf i ASAT- og ALAT-vær-dierne er tydeligt den største, hvortil kommer at det er den eneste af de afprøvede forbindelser der bevirkede en forøgelse også i APHOS og γ-GT-værdier.
Et eksempel belyser fremstilling af stearatsaltet af erytromycinacetat.
Eksempel
Fremstilling af erytromycinacetatstearat 200 g (2,38 mol) natriumhydrogenkarbonat sattes til en opløsning som indeholdt 400 g (0,545 mol) erytromycinbase i 3,6 liter ætylacetat. Den vundne suspension opvarmedes til 40°C og der tilsattes 46,4 ml (0,65 mol) acetylklorid i 400 ml ætylacetat i løbet af 2-3 timer. Omrøring fortsattes efter tilsætningen i yderligere 2 timer ved 40°C, hvorpå der tilsattes 1 liter vand ved 40°C. Omrøringen fortsattes yderligere i nogen tid, hvorefter ætylacetatlaget fraskiltes og koncentreredes til 2,5 liter og der tilsattes 155 g (0,545 mol) stearinsyre. Ætylacetatet afdestilleres ved normalt tryk og det afgående ætylacetat erstattedes med 2 liter petroleumsæter (kp.
120°C). Blandingen afkøledes langsomt til stuetemperatur og yderligere til 0°C. Det ønskede stearatsalt frafiltreredes fra opløsningen, vaskedes med petroleumsæter og tørredes.
Det opnåede udbytte var 520 g produkt, 90% af det teoretiske udbytte. Smp. ca. 68°C; forbindelsen begynder at smelte ved nævnte temperatur, men det smeltede materiale er lidt tåget og altså ikke helt klart. Erytromycinacetatstearat (også benævnt acetylerytromycinstearat) er et hvidt, hydrofobt pulver med god opløselighed i mange organiske opløsningsmidler, bl.a. metylenklorid og ætylalkohol. Dets NMR-spektrum er vist i fig. 3.
Beregnet for 1060,42): C 64,56 H 9,98 N 4,32
Fundet: C 64,74 H 10,21 N 4,28%.
149776 7
Farmakologiske undersøgelser
For at afprøve den farmakologiske aktivitet af ery-tromycinacetatstearat foretoges følgende undersøgelse.
Test-bakteriekultur
Kulturer af Diplococcus pneumoniae type 3 erhvervedes fra institut for serologi og bakteriologi ved Helsinki universitet. Bakterierne overførtes ved hjælp af en metalløkke fra det anaerobe dyrkningsmedium til blodkulturflasker med et indhold på 50 ml ("Hemobact" w fra Orion Diagnostica,
Espoo, Finland). Bakterierne blev inkuberet ved 37°C i 24 5 timer, hvorved der dannedes ca. 10 bakterier/ml.
Forsøgsdyr og -procedure
Som forsøgsdyr brugtes der NMRI-mus af begge køn og med en vægt på 20-25 g.
Forsøgsdyrene inddeltes i 12 grupper på hver 10 mus. Erytromycinstearat og erytromycinacetatstearat blev indgivet subkutant til dyrene, der med undtagelse af kontrolgrupperne intraperitonealt havde fået indgivet 100 μΐ af ovennævnte bakteriekultur med ca. 103 bakterier/ml. De to forbindelser blev indgivet som følger:
Erytromycinstearat Erytromycinacetatstearat 1) 1 mg/kg (kontrol) 7) 0 mg/kg (kontrol) 2) 1,5 mg/kg 8) 1,5 mg/kg 3) 5 mg/kg 9) 5 mg/kg 4) 15 mg/kg 10) 15 mg/kg 5) 50 mg/kg 11) 50 mg/kg 6) 150 mg/kg 12) 150 mg/kg
Erytromycinforbindelserne var suspenderet i 0,125%s karboxymetylcellulose, pH var reguleret til 6 og opløsningen holdtes i is for at minimere hydrolysehastigheden. I tilfælde af deldoser blev forbindelserne injiceret subkutant med 12 timers mellemrum.
149776 8
Resultater
Alle dyrene i kontrolgrupperne døde i løbet af 48 timer fra inficeringen. Behandlingen med erytromycinstearat og med erytromycinacetatstearat beskyttede dosisafhængigt dyrene mod død. Intet af de dyr døde, som var blevet behandlet med erytromycinacetatstearat i en mængde på 150 mg/kg b.i.d., mens 1/10 døde efter behandling med erytromycinstearat i samme dosis.
Det ses således at forbindelsen ifølge opfindelsen ved subkutan indgift har mindst lige så god antibiotisk aktivitet som erytromycinstearat.
Ved oral indgift er den foreliggende forbindelses aktivitet højere end erytromycinstearatets fordi absorptionshastigheden af erytromycinacetatstearat er 2-4 gange bedre end af erytromycinstearat. Det skyldes virkningen af mavesaft på erytromycinstearat.
Farmaceutiske eksempler
Eksempel A
Fremstilling af tabletter
Med anvendelse af forbindelsen ifølge opfindelsen fremstilledes der en tablet med følgende sammensætning:
Erytromycinacetatstearat (svarende til 250 mg erytromycin) 392 mg
Poly vinylpyrrolidon 6 mg
X
Renset vand 54 mg
Mikrokrystallinsk cellulose 80 mg
Modificeret cellulosegummi ("Ac-di-Sol"; et i Danmark ikke indregistreret varemærke) 10 mg
Magniumstearat 2 mg 1
fordamper bort fra processen xx croscarmellose sodium USP
143776 9
Det virksomme stof granuleredes ved hjælp af en vandig oplosning af polyvinylpyrrolidon. Kornene tørredes og sigtedes hvorefter resten af ingredienserne blandedes med kornene og der pressedes tabletter fra den dannede masse. Tabletterne blev overtrukket med et konventionelt pigment-cellulose-film-overtræk.
Eksempel B
Fremstilling af tabletter
Under anvendelse af bestanddele og mængder i overensstemmelse med eksempel A, men under udeladelse af polyvinylpyrrolidon og vand, fremstilledes der tabletter på følgende måde. Det virksomme stof og den mikrokrystallinske cellulose såvel som den modificerede cellulosegummi sammenblandedes. Pulverblåndingen tørgranuleredes ved komprimering og sigtning, hvorefter magniumstearat tilsattes og blandingen pressedes til tabletter. Der brugtes også et konventionelt f ilmovertræk.
Eksempel C
Fremstilling af kugleformede granuler Erytromycinacetatstearat (svarende til 125 mg erytromycin) 196,5 mg
Majsstivelse 50 mg
Granuleret sukker 50 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Renset vand1 x afdamper under processen.
De kugleformede granuler fremstilledes ved hjælp af en Freund CF-360 granulator egnet til formålet og i overensstemmelse med arbejdsforskrifterne for apparatet.
Priority Applications (38)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK5884A DK149776C (da) | 1984-01-06 | 1984-01-06 | Antibiotisk virksom erytromycinforbindelse og praeparat indeholdende forbindelsen |
| NZ210606A NZ210606A (en) | 1984-01-06 | 1984-12-18 | Acetyl erythromycin stearate, preparation and compositions |
| IL73885A IL73885A (en) | 1984-01-06 | 1984-12-20 | 2'-o-acetyl erythromycin stearate,its preparation and antibiotic compositions containing it |
| AU37059/84A AU565688B2 (en) | 1984-01-06 | 1984-12-21 | Acetyl erythromycin stearate |
| GB08432368A GB2152502B (en) | 1984-01-06 | 1984-12-21 | An antibiotic compound a method for its preparation and compositions containing it |
| US06/686,753 US4599326A (en) | 1984-01-06 | 1984-12-27 | Acetyl erythromycin stearate, and compositions containing it |
| BE0/214265A BE901411A (fr) | 1984-01-06 | 1984-12-28 | Compose antiobiotique, procede pour le preparer et compositions le contenant. |
| PT79777A PT79777B (en) | 1984-01-06 | 1984-12-28 | Process for preparing a novel antibiotic compound acetyl erythromycin stearate |
| SE8406671A SE461854B (sv) | 1984-01-06 | 1984-12-28 | Acetylerytromycinstearat och terapeutisk komposition innehaallande det |
| ZA8410143A ZA8410143B (en) | 1984-01-06 | 1984-12-28 | An antibiotic compound,a method for its preparation and compositions containing it |
| IS2968A IS2968A7 (is) | 1984-01-06 | 1984-12-28 | Fúkkalyfjasamband, efnin sem það inniheldur og aðferðin til framleiðslu þess. |
| NL8403979A NL8403979A (nl) | 1984-01-06 | 1984-12-31 | Antibiotische verbinding, werkwijze voor de bereiding daarvan, alsmede preparaten die deze bevatten. |
| MA20540A MA20316A1 (fr) | 1984-01-06 | 1985-01-02 | Compose antibiotique,procede pour le preparer et compositions les contenant |
| FR8500005A FR2557878B1 (fr) | 1984-01-06 | 1985-01-02 | Compose antibiotique, procede pour le preparer et compositions le contenant |
| NO850007A NO160263C (no) | 1984-01-06 | 1985-01-02 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av antibiotisk acetylerytromycistearat. |
| AT0000985A AT386414B (de) | 1984-01-06 | 1985-01-03 | Verfahren zur herstellung des neuen 2'-acetylery- thromycinstearates |
| FI850023A FI77249C (fi) | 1984-01-06 | 1985-01-03 | Foerfarande foer framstaellning av en ny antibiotisk foerening. |
| CA000471563A CA1224461A (en) | 1984-01-06 | 1985-01-04 | Antibiotic compound, a method for its preparation and compositions containing it |
| CH31/85A CH666275A5 (de) | 1984-01-06 | 1985-01-04 | Acetylerythromycinstearat, verfahren zu dessen herstellung und dieses enthaltende arzneimittel. |
| HU8537A HU196221B (en) | 1984-01-06 | 1985-01-04 | Process for production of acetil-eritromicin-stearat and medical preparatives containing - as reagent - such compounds |
| LU85721A LU85721A1 (fr) | 1984-01-06 | 1985-01-04 | Compose antibiotique,procede pour le preparer et compositions le contenant |
| IT19012/85A IT1184304B (it) | 1984-01-06 | 1985-01-04 | Composto antibiotico,procedimento per la sua preparazione e composizioni che lo contengono |
| IE22/85A IE57967B1 (en) | 1984-01-06 | 1985-01-04 | An antibiotic compound,a method for its preparation and compositions containing it |
| KR1019850000008A KR900006237B1 (ko) | 1984-01-06 | 1985-01-04 | 항생물질 화합물의 제조방법 |
| DE19853500179 DE3500179A1 (de) | 1984-01-06 | 1985-01-04 | Acetylerythromycinstearat, verfahren zu dessen herstellung und dieses enthaltende arzneimittel |
| CS8596A CS247191B2 (en) | 1984-01-06 | 1985-01-04 | Method of acetylerythromycinstearate preparation |
| YU20/85A YU44485B (en) | 1984-01-06 | 1985-01-04 | Process for obtaining new antibiotic acetyl eritromycin stearate |
| ES539349A ES8605818A1 (es) | 1984-01-06 | 1985-01-04 | Un metodo para la preparacion del compuesto antibiotico, estearato de acetil-eritromicina |
| SU853836820A SU1410866A3 (ru) | 1984-01-06 | 1985-01-04 | Способ получени стеарата ацетилэритромицина |
| PL1985251457A PL144349B1 (en) | 1984-01-06 | 1985-01-04 | Method of obtaining novel 2'-acetylerythromycin stearate |
| BG068285A BG43189A3 (en) | 1984-01-06 | 1985-01-05 | Method for preparing of acetylic ester of erythromycine stearate |
| JP60000744A JPS60158197A (ja) | 1984-01-06 | 1985-01-07 | 抗生物質およびその製法 |
| PH31689A PH22471A (en) | 1984-01-06 | 1985-01-07 | Acetyl erythromycin stearate and compositions containing it |
| RO117230A RO91262B (ro) | 1984-01-06 | 1985-01-07 | Procedeu pentru prepararea stearatului de acetileritromicina |
| MX203973A MX156277A (es) | 1984-01-06 | 1985-01-07 | Procedimiento mejorado para preparar estearato de acetil eritromicina |
| KE3841A KE3841A (en) | 1984-01-06 | 1988-10-28 | An antibiotic compound,a method for its preparation,and compositions containing it |
| CY1462A CY1462A (en) | 1984-01-06 | 1989-07-21 | An antibiotic compound,a method for its preparation,and compositions containing it |
| HK115/90A HK11590A (en) | 1984-01-06 | 1990-02-15 | An antibiotic compound,a method for its preparation,and compositions containing it |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK5884A DK149776C (da) | 1984-01-06 | 1984-01-06 | Antibiotisk virksom erytromycinforbindelse og praeparat indeholdende forbindelsen |
| DK5884 | 1984-01-06 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK5884D0 DK5884D0 (da) | 1984-01-06 |
| DK5884A DK5884A (da) | 1985-07-07 |
| DK149776B true DK149776B (da) | 1986-09-29 |
| DK149776C DK149776C (da) | 1987-04-21 |
Family
ID=8089251
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK5884A DK149776C (da) | 1984-01-06 | 1984-01-06 | Antibiotisk virksom erytromycinforbindelse og praeparat indeholdende forbindelsen |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4599326A (da) |
| JP (1) | JPS60158197A (da) |
| KR (1) | KR900006237B1 (da) |
| AT (1) | AT386414B (da) |
| AU (1) | AU565688B2 (da) |
| BE (1) | BE901411A (da) |
| BG (1) | BG43189A3 (da) |
| CA (1) | CA1224461A (da) |
| CH (1) | CH666275A5 (da) |
| CS (1) | CS247191B2 (da) |
| CY (1) | CY1462A (da) |
| DE (1) | DE3500179A1 (da) |
| DK (1) | DK149776C (da) |
| ES (1) | ES8605818A1 (da) |
| FI (1) | FI77249C (da) |
| FR (1) | FR2557878B1 (da) |
| GB (1) | GB2152502B (da) |
| HK (1) | HK11590A (da) |
| HU (1) | HU196221B (da) |
| IE (1) | IE57967B1 (da) |
| IL (1) | IL73885A (da) |
| IS (1) | IS2968A7 (da) |
| IT (1) | IT1184304B (da) |
| KE (1) | KE3841A (da) |
| LU (1) | LU85721A1 (da) |
| MA (1) | MA20316A1 (da) |
| MX (1) | MX156277A (da) |
| NL (1) | NL8403979A (da) |
| NO (1) | NO160263C (da) |
| NZ (1) | NZ210606A (da) |
| PH (1) | PH22471A (da) |
| PL (1) | PL144349B1 (da) |
| PT (1) | PT79777B (da) |
| RO (1) | RO91262B (da) |
| SE (1) | SE461854B (da) |
| SU (1) | SU1410866A3 (da) |
| YU (1) | YU44485B (da) |
| ZA (1) | ZA8410143B (da) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4863741A (en) * | 1985-03-25 | 1989-09-05 | Abbott Laboratories | Tablet composition for drug combinations |
| US4874614A (en) * | 1985-03-25 | 1989-10-17 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical tableting method |
| JP3382159B2 (ja) * | 1998-08-05 | 2003-03-04 | 株式会社東芝 | 情報記録媒体とその再生方法及び記録方法 |
| US8840928B2 (en) | 2002-07-05 | 2014-09-23 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| WO2004004693A1 (en) * | 2002-07-05 | 2004-01-15 | Collgegium Pharmaceutical | Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs |
| US10004729B2 (en) | 2002-07-05 | 2018-06-26 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| US20050163849A1 (en) * | 2003-10-31 | 2005-07-28 | Wong Patrick S. | Compositions and dosage forms for enhanced absorption of iron |
| CA2569958C (en) | 2004-06-12 | 2016-03-22 | Jane C. Hirsh | Abuse-deterrent drug formulations |
| US9895444B2 (en) | 2004-08-25 | 2018-02-20 | Aegis Therapeutics, Llc | Compositions for drug administration |
| EP2457580A1 (en) | 2004-08-25 | 2012-05-30 | The UAB Research Foundation | Absorption enhancers for drug administration |
| EP2076281A4 (en) | 2006-06-23 | 2010-03-03 | Aegis Therapeutics Inc | STABILIZING ALKYLGLYCOSIDIC COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF |
| US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| WO2012158962A2 (en) | 2011-05-18 | 2012-11-22 | Eumederis Pharmaceuticals, Inc. | Improved peptide pharmaceuticals |
| JP6525456B2 (ja) | 2012-11-20 | 2019-06-05 | メデリス ダイアビーティーズ，エルエルシー | インスリン抵抗性のための改善されたペプチド製剤 |
| WO2014081864A1 (en) | 2012-11-20 | 2014-05-30 | Eumederis Pharmaceuticals, Inc. | Improved peptide pharmaceuticals |
| WO2014140699A1 (en) * | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Calyx Chemicals And Pharmaceuticals Ltd | A novel process of liberation of erythromycin and preparation of its salts |
| US9856306B2 (en) | 2014-05-28 | 2018-01-02 | Spitfire Pharma, Inc. | Peptide pharmaceuticals for insulin resistance |
| WO2017222575A1 (en) | 2016-06-23 | 2017-12-28 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations |
| PH12019502594A1 (en) * | 2017-05-19 | 2020-10-26 | Lunella Biotech Inc | Antimitoscins: targeted inhibitors of mitochondrial biogenesis for eradicating cancer stem cells |
| CA3083487A1 (en) | 2017-12-01 | 2019-06-06 | Lunella Biotech, Inc. | Repurposcins: targeted inhibitors of mitochondrial biogenesis for eradicating cancer stem cells |
| PL3678649T3 (pl) | 2018-02-06 | 2023-05-08 | Aegis Therapeutics, Llc | Donosowe formulacje epinefryny i sposoby leczenia choroby |
| JP6941224B2 (ja) | 2018-02-06 | 2021-09-29 | イージス セラピューティクス，エルエルシー | 疾患の処置のための鼻腔内エピネフリン製剤及び方法 |
| SG11202106532WA (en) * | 2018-12-17 | 2021-07-29 | Lunella Biotech Inc | Triple combination therapies for anti-aging |
| MX2021007345A (es) * | 2018-12-17 | 2021-07-15 | Lunella Biotech Inc | Terapias de combinacion triple para fijar como objetivo mitocondrias y aniquilar celulas madre cancerosas. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1011117B (de) * | 1953-11-16 | 1957-06-27 | Abbott Lab | Verfahren zur Herstellung von reinen stabilen Erythromycin-Saeure-Additionssalzen |
| FR1179208A (fr) * | 1953-11-16 | 1959-05-21 | Abbott Lab | Procédé de préparation de sels d'érythromycine |
| GB834397A (en) * | 1958-07-29 | 1960-05-04 | Lilly Co Eli | Therapeutic compositions comprising erythromycin esters |
| US4150220A (en) * | 1977-02-04 | 1979-04-17 | Pfizer Inc. | Semi-synthetic 4"-erythromycin A derivatives |
| FR2473525A1 (fr) * | 1980-01-11 | 1981-07-17 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
-
1984
- 1984-01-06 DK DK5884A patent/DK149776C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-12-18 NZ NZ210606A patent/NZ210606A/en unknown
- 1984-12-20 IL IL73885A patent/IL73885A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-12-21 GB GB08432368A patent/GB2152502B/en not_active Expired
- 1984-12-21 AU AU37059/84A patent/AU565688B2/en not_active Ceased
- 1984-12-27 US US06/686,753 patent/US4599326A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-12-28 IS IS2968A patent/IS2968A7/is unknown
- 1984-12-28 ZA ZA8410143A patent/ZA8410143B/xx unknown
- 1984-12-28 PT PT79777A patent/PT79777B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-12-28 SE SE8406671A patent/SE461854B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-12-28 BE BE0/214265A patent/BE901411A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-12-31 NL NL8403979A patent/NL8403979A/nl not_active Application Discontinuation
-
1985
- 1985-01-02 NO NO850007A patent/NO160263C/no unknown
- 1985-01-02 MA MA20540A patent/MA20316A1/fr unknown
- 1985-01-02 FR FR8500005A patent/FR2557878B1/fr not_active Expired
- 1985-01-03 AT AT0000985A patent/AT386414B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-01-03 FI FI850023A patent/FI77249C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-01-04 SU SU853836820A patent/SU1410866A3/ru active
- 1985-01-04 LU LU85721A patent/LU85721A1/fr unknown
- 1985-01-04 IE IE22/85A patent/IE57967B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-01-04 PL PL1985251457A patent/PL144349B1/pl unknown
- 1985-01-04 CA CA000471563A patent/CA1224461A/en not_active Expired
- 1985-01-04 YU YU20/85A patent/YU44485B/xx unknown
- 1985-01-04 CS CS8596A patent/CS247191B2/cs unknown
- 1985-01-04 ES ES539349A patent/ES8605818A1/es not_active Expired
- 1985-01-04 DE DE19853500179 patent/DE3500179A1/de active Granted
- 1985-01-04 KR KR1019850000008A patent/KR900006237B1/ko not_active Expired
- 1985-01-04 IT IT19012/85A patent/IT1184304B/it active
- 1985-01-04 CH CH31/85A patent/CH666275A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-01-04 HU HU8537A patent/HU196221B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-01-05 BG BG068285A patent/BG43189A3/xx unknown
- 1985-01-07 MX MX203973A patent/MX156277A/es unknown
- 1985-01-07 PH PH31689A patent/PH22471A/en unknown
- 1985-01-07 JP JP60000744A patent/JPS60158197A/ja active Granted
- 1985-01-07 RO RO117230A patent/RO91262B/ro unknown
-
1988
- 1988-10-28 KE KE3841A patent/KE3841A/xx unknown
-
1989
- 1989-07-21 CY CY1462A patent/CY1462A/en unknown
-
1990
- 1990-02-15 HK HK115/90A patent/HK11590A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK149776B (da) | Antibiotisk virksom erytromycinforbindelse og praeparat indeholdende forbindelsen | |
| CN110314233A (zh) | 包含柠檬苦素类化合物和dpp-4抑制剂的组合产品 | |
| Mitscher | Coevolution: mankind and microbes | |
| CN111296759A (zh) | 一种具有保护胃黏膜功能的组合物、应用及其制备方法 | |
| JPH0778021B2 (ja) | 下痢症ウイルス感染阻害剤 | |
| JP3771789B2 (ja) | 消化器系運動亢進剤 | |
| CN109422714A (zh) | 苯并卓酚酮类化合物及其制备方法与用途 | |
| JPH05112461A (ja) | 抗ウイルス性抽出物 | |
| RU2295330C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для профилактики и дополнительной химиотерапии туберкулеза | |
| JPH0586374B2 (da) | ||
| CN109422786A (zh) | 苯并卓酚酮衍生物及其制备方法与用途 | |
| CN109422787A (zh) | 苯并卓酚酮类似物及其制备方法与用途 | |
| JP2000239164A (ja) | グリコシダーゼ阻害剤 | |
| CN109422785A (zh) | 苯并卓酚酮类及其制备方法与用途 | |
| EP0970968A1 (en) | Pharmacologically active substance | |
| JP2000239169A (ja) | 抗発癌プロモーター剤 | |
| CN115105524A (zh) | α-环糊精在制备改善和保护胰岛功能方面的功能食品或保健品及药物中的应用 | |
| KR20080091082A (ko) | 당뇨병 치료제 | |
| CN111803528A (zh) | 一种冠突散囊菌制品及其应用 | |
| US20020192262A1 (en) | 1'-Acetoxychavicol acetate for tuberculosis treatment | |
| CN110840885B (zh) | 一种素心腊梅碱的抗鼻咽癌用途 | |
| CN120000634A (zh) | 一种Csn-B在制备抗白斑综合征药物中的应用 | |
| CN120554371A (zh) | 一种木脂素类化合物及医药用途 | |
| CN107349193A (zh) | 蛋白功能抑制剂dapt在制备治疗内分泌疾病的药物中的用途 | |
| JPH0761945B2 (ja) | 癌細胞転移抑制剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |