CN109422787A - 苯并卓酚酮类似物及其制备方法与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药品或保健品领域，具体涉及苯并卓酚酮类似物及其制备方法与用途。所述苯并卓酚酮类似物具有如下结构：
Description
技术领域
本发明属于药品或保健品领域，具体涉及苯并卓酚酮类似物及其制备方法与用途。
背景技术
肥胖症是一种由多种因素引起的慢性代谢性疾病，以体内脂肪细胞的体积和细胞数增加致体脂占体重的百分比异常增高并在某些局部过多沉积脂肪为特点。大量研究表明，肥胖症可以引起高血压、糖尿病、冠心病等多种慢性疾病，已成为全球性严重的公共卫生问题。据统计，2015年，全球儿童中和成年人中肥胖人口数量分别为1.077亿和6.037亿，同年全球大约有400万人的死因与高BMI直接相关，占全部死亡人数的7.1％。
当前的减肥药主要包括以下两大类：胰脂肪酶抑制剂和食欲抑制剂；胰脂肪酶抑制剂通过抑制胰脂肪酶活性、进而抑制食物中脂肪的分解吸收而减肥，食欲抑制剂由于可引起神经系统不良反应而被限制使用。迄今为止，经FDA批准可长期使用的减肥药只有脂肪酶抑制剂奥利司他(orlistat)、5-羟色胺2C受体激动剂氯卡色林(lorcaserin)和复方减肥药Qsymia(含有苯丁胺和托吡酯的缓释剂)。然而，上述减肥药可引起脂肪泻、脂溶性维生素缺乏等不良反应，而且对大脑中枢和心血管系统等是否有毒副作用尚存在很大的不确定性。
高脂血症是脂肪代谢或运转异常使血浆中一种或多种脂质水平高于正常值的全身性疾病，主要特点是血清中三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平降低。高脂血症是引发心脑血管疾病的原因之一。据统计，全球每年约有1200万人死于心脑血管疾病。目前，降血脂的临床一线药物主要为他汀类药物，其疗效确切、起效快，但具有易反弹、复发率高、且需要长期服药等缺点。2001年，西立伐他汀因服药者发生横纹肌溶解致死的严重不良反应导致退市，同时也引发了对其他他汀类药物的安全性的担忧和热议。
茶黄素(theaflavins，TFs)最早由Roberts E.A.H.于1957年发现，是多酚类物质氧化形成的一类具有苯并卓酚酮结构的化合物的总称，通过C2-C4、C2-C6键与2个苯骈二氢吡喃环相连接，其单键自由旋转受空间位阻影响，从而形成特定的空间构象。有文献报道，茶黄素可以降低大鼠体重和脂肪积累，可以调解血脂水平，还可以改善脂质代谢。
因此，研究新型的具有减肥降脂作用的苯并卓酚酮类化合物具有重要的意义。
发明内容
为此，本发明提供一种新型的苯并卓酚酮类化合物，进而提供其制备方法与用途。
为解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案来实现的：
本发明提供具有式(Ⅰ)所示结构的化合物,
其中，R1、R2彼此独立地选自H、由 中的至少一种所形成的糖基残基。
优选地，上述化合物，
R1选自H、由中的至少一种所形成的糖基残基，R2选自H、
进一步优选地，上述化合物，
R1选自H、
进一步优选地，上述化合物，式(Ⅰ)所示的化合物选自：
或者
本发明还提供上述化合物的药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂合物或其晶型。
本发明还提供一种药物制剂，以上述化合物、其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂合物或其晶型为活性成分，按照常规工艺，加入常规辅料制成临床上可接受的片剂、胶囊剂、散剂、合剂、丸剂、颗粒剂、糖浆剂、贴膏剂、栓剂、气雾剂、软膏剂或注射剂。
所述常规辅料为：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素纳等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000、PEG4000、虫蜡等。
本发明还提供一种制备上述化合物的方法，式(Ⅱ)所示的化合物与式(Ⅲ)所示的化合物在多酚氧化酶的作用下通过酶促反应即得式(Ⅰ)所示的化合物；
优选地，上述制备方法，式(Ⅱ)所示的化合物与式(Ⅲ)所示的化合物的摩尔比为(1:2)～(2:1)；
进一步优选地，式(Ⅱ)所示的化合物与式(Ⅲ)所示的化合物的摩尔比为1：1。
优选地，上述制备方法，以柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲液为反应液，式(Ⅱ)所示的化合物与式(Ⅲ)所示的化合物在反应液中的总浓度为1～2.5g/100mL。
进一步优选地，上述制备方法，反应pH值为4.0-6.0，反应温度为20-40℃，反应时间为1～2h，所述多酚氧化酶的加入量为1.5～2.5g/L，每分钟通气量为所述反应液体积的1～2倍量，转速50-200rpm。
进一步优选地，上述制备方法，所述多酚氧化酶的来源物选自：水果、植物、微生物。
进一步优选地，上述制备方法，所述多酚氧化酶的来源物选自：
A、水果：枇杷、蓝毒、苹果、梨、桃、葡萄、荔枝、杏、菠萝；
B、植物：绿茶、乌龙茶、马铃薯芽/根、菠菜、蚕豆、胡萝卜、番茄；
C、微生物：茶树内生菌、毛栓菌、硬毛栓菌和彩绒革盖菌。
本发明还提供上述化合物或上述药物制剂在制备具有减肥作用的药品或保健品中的应用。
本发明还提供上述化合物或上述药物制剂在制备具有降血脂作用的药品或保健品中的应用。
本发明还提供上述化合物或上述药物制剂在制备预防或治疗脂肪肝的药品或保健品中的应用。
本发明的技术方案具有如下优点：
(1)本发明化合物抑制小鼠体重增加的效果显著优于茶黄素、茶黄素-3-没食子酸酯、茶黄素-3’-没食子酸酯和茶黄素-3,3’-双没食子酸酯抑制小鼠体重增加的效果；
(2)本发明化合物降血脂的效果显著优于茶黄素、茶黄素-3-没食子酸酯、茶黄素-3’-没食子酸酯和茶黄素-3,3’-双没食子酸酯降血脂的效果；
(3)本发明化合物对非酒精性脂肪肝的治疗效果显著优于茶黄素、茶黄素-3-没食子酸酯、茶黄素-3’-没食子酸酯和茶黄素-3,3’-双没食子酸酯对非酒精性脂肪肝的治疗效果。
附图说明
为了使本发明的内容更容易被清楚的理解，下面根据本发明的具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明，其中：
图1和图2分别是本发明实验例3中模型对照组和化合物2组大鼠的肝脏组织HE染色病理学检查结果。
具体实施方式
本发明以下实施例和实验例中，芦丁、异槲皮苷、槲皮素、表没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素均为市售品，纯度≥98％(HPLC检测)。
多酚氧化酶按照以下方法进行提取：采用匀浆法提取酶源物中的多酚氧化酶，具体如下：称取10kg苹果，于组织捣碎机中粉碎，将粉碎后的酶源物取出，放入10L预冷的柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲液(该缓冲液pH5.5，含100g交联聚维酮PVPP，20gVc，1mmol/L的EDTA)，高速组织捣碎机匀浆8min，在4℃低温下浸提12小时，3层纱布过滤所得浸提液，将所得滤液4℃低温离心30分钟，转速为8000r/min，上清液即为苹果多酚氧化酶，冷冻干燥待用。
将多酚氧化酶的来源物苹果替换为蓝莓，即得蓝莓多酚氧化酶。
实施例1化合物1的制备
分别称取表没食子儿茶素没食子酸酯和芦丁各50g，溶于10L的pH为4.0的柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲液中(底物浓度1％)，加入一定量的苹果多酚氧化酶(添加量为1.5g/L)，通氧量为10L/min，在25℃下80rpm搅拌反应1.5小时，反应结束后，停止通入氧气，加热将温度迅速提高到100℃使多酚氧化酶失活，保持5分钟。
将所得反应液上聚酰胺树脂柱层析，柱层析径高比为1：10，上样量与柱床体积比为1：4，上样流速2BV/h，依次用水、5％乙醇水溶液、95％乙醇水溶液进行洗脱，收集95％乙醇洗脱部位，40℃减压浓缩干燥，得粗提取物，使用BUCHI中压制备进一步分离纯化，柱层析规格：15mm*310mm，填料C18，流速3mL/min，将粗提取物溶于20％乙醇水溶液(浓度为80mg/mL)作为上样液，洗脱梯度为20％-30％乙醇水溶液洗脱1h、30％乙醇水溶液洗脱2h、30％-60％乙醇水溶液洗脱2h、60％-95％乙醇水溶液洗脱2h，收集30％乙醇水洗脱溶液，45℃减压浓缩至无醇后冷冻干燥得到化合物1(HPLC纯度≥98％)。
结构确认数据如下：ESI：m/z 1037.86[M+H]+；1H NMR(600MHz，CD3OD)和13C NMR(150MHz，CD3OD)如表1-1所示：
表1-1化合物1的1H NMR和13C NMR数据
注：表1-1中，“—”表示该位置无H，表1-2中同。
实施例2化合物2的制备
分别称取表没食子儿茶素和芦丁各60g，溶于10L的pH为4.5的柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲液中(底物浓度1.2％)，加入一定量的蓝莓多酚氧化酶(添加量为1.5g/L)，通气量为12L/min，在25℃下80rpm搅拌反应反应2小时，反应结束后，停止通入氧气，加热将温度迅速提高到100℃使多酚氧化酶失活，保持5分钟。
将所得反应液上聚酰胺树脂柱层析，柱层析径高比为1：10，上样量与柱床体积比为1：4，上样流速2BV/h，先后用水、5％乙醇水溶液，95％乙醇水溶液进行洗脱，收集95％乙醇洗脱部位，40℃减压浓缩干燥，得粗提取物，使用BUCHI中压制备进一步分离纯化，柱层析规格：15mm*310mm，填料C18，流速3mL/min，将粗提取物溶于20％乙醇水溶液(浓度为80mg/mL)作为上样液，洗脱梯度为20％-30％乙醇水溶液洗脱1h，30％乙醇水溶液洗脱2h，30％-60％乙醇水溶液洗脱2h，60％-95％乙醇水溶液洗脱2h，收集30％乙醇水洗脱溶液，45℃减压浓缩至无醇后冷冻干燥得到化合物2(HPLC纯度≥98％)。
结构确认数据如下：ESI：m/z 885.76[M+H]+。
实施例3化合物3的制备
分别称取表没食子儿茶素没食子酸酯和异槲皮苷各75g，溶于10L的pH为5.0的柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲液中(底物浓度1.5％)，加入一定量的苹果多酚氧化酶(添加量为2.0g/L)，通气量为14L/min，在30℃下120rpm搅拌反应2小时，反应结束后，停止通入氧气，加热将温度迅速提高到100℃使多酚氧化酶失活，保持5分钟。
将所得反应液上聚酰胺树脂柱层析，柱层析径高比为1：10，上样量与柱床体积比为1：4，上样流速2BV/h，先后用水、5％乙醇水溶液，95％乙醇水溶液进行洗脱，收集95％乙醇洗脱部位，40℃减压浓缩干燥，得粗提取物，使用BUCHI中压制备进一步分离纯化，柱层析规格：15mm*310mm，填料C18，流速3mL/min，将粗提取物溶于25％乙醇水溶液(浓度为80mg/mL)作为上样液，洗脱梯度为30％-45％乙醇水溶液洗脱1h，50％乙醇水溶液洗脱2h，60％-95％乙醇水溶液洗脱2h，收集50％乙醇水洗脱溶液，45℃减压浓缩至无醇后冷冻干燥得到化合物3(HPLC纯度≥98％)。
结构确认数据如下：ESI：m/z 891.72[M+H]+；1H NMR(600MHz，CD3OD)和13C NMR(150MHz，CD3OD)如表1-2所示：
表1-2化合物3的1H NMR和13C NMR数据
实施例4化合物4的制备
分别称取表没食子儿茶素和异槲皮苷各90g，溶于10L的pH为5.5的柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲液中(底物浓度1.8％)，加入一定量的蓝莓多酚氧化酶(添加量为2.0g/L)，通气量为16L/min，在30℃下120rpm搅拌反应1.5小时，反应结束后，停止通入氧气，加热将温度迅速提高到100℃使多酚氧化酶失活，保持5分钟。
将所得反应液上聚酰胺树脂柱层析，柱层析径高比为1：10，上样量与柱床体积比为1：4，上样流速2BV/h，先后用水、5％乙醇水溶液，95％乙醇水溶液进行洗脱，收集95％乙醇洗脱部位，40℃减压浓缩干燥，得粗提取物，使用BUCHI中压制备进一步分离纯化，柱层析规格：15mm*310mm，填料C18，流速3mL/min，将粗提取物溶于25％乙醇水溶液(浓度为100mg/mL)作为上样液，洗脱梯度为30％-45％乙醇水溶液洗脱1h，50％乙醇水溶液洗脱2h，60％-95％乙醇水溶液洗脱2h，收集50％乙醇水洗脱溶液，45℃减压浓缩至无醇后冷冻干燥得到化合物4(HPLC纯度≥98％)。
结构确认数据如下：ESI：m/z 739.61[M+H]+。
实施例5化合物5的制备
分别称取表没食子儿茶素没食子酸酯和槲皮素各100g，溶于10L的pH为6.0的柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲液中(底物浓度2.0％)，加入一定量的苹果多酚氧化酶(添加量为2.5g/L)，通气量为18L/min，在35℃下150rpm搅拌反应1.5小时，反应结束后，停止通入氧气，加热将温度迅速提高到100℃使多酚氧化酶失活，保持5分钟。
将所得反应液上聚酰胺树脂柱层析，柱层析径高比为1：10，上样量与柱床体积比为1：4，上样流速2BV/h，先后用水、5％乙醇水溶液，95％乙醇水溶液进行洗脱，收集95％乙醇洗脱部位，40℃减压浓缩干燥，得粗提取物，使用BUCHI中压制备进一步分离纯化，柱层析规格：15mm*310mm，填料C18，流速3mL/min，将粗提取物溶于30％乙醇水溶液(浓度为100mg/mL)作为上样液，洗脱梯度为30％-45％乙醇水溶液洗脱1h，50％乙醇水溶液洗脱2h，60％-95％乙醇水溶液洗脱2h，收集50％乙醇水洗脱溶液，45℃减压浓缩至无醇后冷冻干燥得到化合物5(HPLC纯度≥98％)。
结构确认数据如下：ESI：m/z 729.58[M+H]+。
实施例6化合物6的制备
分别称取表没食子儿茶素和槲皮素各120g，溶于10L的pH为5.5的柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲液中(底物浓度2.4％)，加入一定量的蓝莓多酚氧化酶(添加量为2.5g/L)，通气量为20L/min，在35℃下150rpm搅拌反应1.5小时，反应结束后，停止通入氧气，加热将温度迅速提高到100℃，保持5分钟。
将所得反应液上聚酰胺树脂柱层析，柱层析径高比为1：10，上样量与柱床体积比为1：4，上样流速2BV/h，先后用水、5％乙醇水溶液，95％乙醇水溶液进行洗脱，收集95％乙醇洗脱部位，40℃减压浓缩干燥，得粗提取物，使用BUCHI中压制备进一步分离纯化，柱层析规格：15mm*310mm，填料C18，流速3mL/min，将粗提取物溶于30％乙醇水溶液(浓度为100mg/mL)作为上样液，洗脱梯度为30％-45％乙醇水溶液洗脱1h，50％乙醇水溶液洗脱2h，60％-95％乙醇水溶液洗脱2h，收集50％乙醇水洗脱溶液，45℃减压浓缩至无醇后冷冻干燥得到化合物6(HPLC纯度≥98％)。
结构确认数据如下：ESI：m/z 577.47[M+H]+。
实施例7茶黄素的制备
茶黄素可以为市售品，可以按照现有技术中的方法进行制备，也可以按照本实施例的如下方法进行制备：分别称取表没食子儿茶素和表儿茶素各150g，溶于15L的pH为4的柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲液中，加入一定量的茶叶多酚氧化酶(添加量为1.5g/L)，通气量为20L/min，在25℃下反应1.5小时，加热将温度迅速提高到100℃使多酚氧化酶失活，保持5分钟。
将所得反应液上聚酰胺树脂柱层析，柱层析径高比为1：10，上样量与柱床体积比为1：4，上样流速2BV/h，先后用水、5％乙醇水溶液，95％乙醇水溶液进行洗脱，收集95％乙醇洗脱部位，40℃减压浓缩干燥，得粗提取物，使用BUCHI中压制备进一步分离纯化，柱层析规格：15mm*310mm，填料C18，流速3mL/min，将粗提取物溶于35％乙醇水溶液(浓度为80mg/mL)作为上样液，洗脱梯度为15％-35％乙醇水溶液洗脱3h，35％乙醇水溶液洗脱2h，35％-60％乙醇水溶液洗脱3h，60％-95％乙醇水溶液洗脱2h，收集35％乙醇水洗脱溶液，45℃减压浓缩至无醇后冷冻干燥得到化合物。通过HPLC-MS与市售茶黄素对照品对比，可知上述上述制备得到的化合物为茶黄素。
实施例8茶黄素-3-没食子酸酯、茶黄素-3’-没食子酸酯、茶黄素-3,3’-双没食子酸酯的制备
茶黄素-3-没食子酸酯、茶黄素-3’-没食子酸酯、茶黄素-3,3’-双没食子酸酯可以为市售品，可以按照现有技术中的方法进行制备，也可以按照本实施例的如下方法进行制备：
以表没食子儿茶素没食子酸酯和表儿茶素为反应原料，按照实施例7的条件进行反应，即可制备得到茶黄素-3-没食子酸酯；
以表儿茶素没食子酸酯和表没食子儿茶素为反应原料，按照实施例7的条件进行反应，即可制备得到茶黄素-3’-没食子酸酯；
以表没食子儿茶素没食子酸酯和表儿茶素没食子酸酯为反应原料，按照实施例7的条件进行反应，即可制备得到茶黄素-3,3’-双没食子酸酯。
实验例1本发明化合物减肥作用的研究
1、实验材料
D12451(45％)高脂纯化饲料及基础饲料，购自Research Diets(美国)。
SPF级4周龄雄性C57BL/6J小鼠144只(由上海灵畅生物科技有限公司提供；初始体重为11-13g；在塑料笼具内分笼饲养，自由摄食与饮水7天，使其适应环境并检疫)。
2、实验方法
2.1实验分组
144只小鼠分为12组，每组12只，4只/笼，分别为空白对照组、模型对照组、化合物1组、化合物2组、化合物3组、化合物4组、化合物5组、化合物6组、茶黄素组、茶黄素-3-没食子酸酯组、茶黄素-3’-没食子酸酯组和茶黄素-3,3’-双没食子酸酯组。
2.2给药方法
自由摄食饮水，空白对照组喂饲基础饲料，模型对照组及各给药组喂饲D12451高脂纯化饲料，化合物1组、化合物2组、化合物3组、化合物4组、化合物5组、化合物6组、茶黄素组、茶黄素-3-没食子酸酯组、茶黄素-3’-没食子酸酯组和茶黄素-3,3’-双没食子酸酯组分别给予实施例1制备的化合物1、实施例2制备的化合物2、实施例3制备的化合物3、实施例4制备的化合物4、实施例5制备的化合物5、实施例6制备的化合物6、实施例7制备的茶黄素、实施例8制备的茶黄素-3-没食子酸酯、茶黄素-3’-没食子酸酯和茶黄素-3,3’-双没食子酸酯，各给药组均给药1次/天，给药剂量均为100mg/kg，连续给药8周。
3、实验数据检测与处理
3.1检测指标
观察并记录各组的体重及增重。
3.2统计学分析
采用SPSS 20.0软件进行数据处理，组间差异采用单因素方差分析。
4、实验结果
给药8周后，各组小鼠的体重增重的实验数据结果如表2所示。
表2各组小鼠体重增重(n＝12)
| 组号 | 体重增重重量(g) |
| 空白对照组 | 10.16±1.50 |
| 模型对照组 | 18.75±1.98<sup>##</sup> |
| 化合物1组 | 13.04±1.37** |
| 化合物2组 | 12.76±1.62** |
| 化合物3组 | 12.83±1.34** |
| 化合物4组 | 13.01±1.21** |
| 化合物5组 | 12.98±1.07** |
| 化合物6组 | 13.31±1.26** |
| 茶黄素组 | 15.16±1.88<sup>*</sup> |
| 茶黄素-3-没食子酸酯组 | 17.34±1.92 |
| 茶黄素-3’-没食子酸酯组 | 16.57±1.86 |
| 茶黄素-3,3’-没食子酸酯组 | 17.19±1.97 |
##表示和空白对照组相比P<0.01，**表示和模型对照组相比P<0.01，*表示和模型对照组相比P<0.05
由表2可知：(1)小鼠喂饲8周以后，与空白对照组相比，模型对照组大鼠体重增重具有极显著差异(P＜0.001)；这表明，肥胖模型造模成功；
(2)与模型对照组相比，化合物1、2、3、4、5、6能够极显著降低小鼠的体重增重(P＜0.001)；
(3)与模型对照组相比，茶黄素具有一定的降低小鼠增重的效果，茶黄素-3-没食子酸酯、茶黄素-3’-没食子酸酯和茶黄素-3,3’-双没食子酸酯均具有降低小鼠增重的趋势，但是效果不显著；
(4)与模型对照组相比，本发明化合物1、2、3、4、5、6可以显著抑制小鼠的体重增加，且其抑制小鼠体重增加的效果显著优于茶黄素、茶黄素-3-没食子酸酯、茶黄素-3’-没食子酸酯和茶黄素-3,3’-双没食子酸酯抑制小鼠体重增加的效果。
实验例2本发明化合物降血脂作用的研究
1、实验材料
胆固醇与胆酸钠购自长城药业有限公司(中国，上海)。
饲料为市售，高脂饲料包括75％基础饲料、2％胆固醇、0.5％胆酸钠、15％猪油和7.5％蛋黄。
清洁级4周龄雄性SD大鼠120只(由上海灵畅生物科技有限公司提供；初始体重为150-180g；在塑料笼具内分笼饲养，自由摄食与饮水7天，使其适应环境并检疫)。
2、实验方法
2.1实验分组
将120只大鼠随机平均分为12组，每组10只，分别为化合物1组、化合物2组、化合物3组、化合物4组、化合物5组、化合物6组、茶黄素组、茶黄素-3-没食子酸酯组、茶黄素-3’-没食子酸酯组和茶黄素-3,3’-双没食子酸酯组，模型对照组和空白对照组。空白对照组喂饲基础饲料，其他各组均喂饲高脂饲料膳食。
2.2给药方法
自由摄食饮水，空白对照组喂饲基础饲料，模型对照组及各给药组喂饲高脂饲料，化合物1组、化合物2组、化合物3组、化合物4组、化合物5组、化合物6组、茶黄素组、茶黄素-3-没食子酸酯组、茶黄素-3’-没食子酸酯组和茶黄素-3,3’-双没食子酸酯组分别给予实施例1制备的化合物1、实施例2制备的化合物2、实施例3制备的化合物3、实施例4制备的化合物4、实施例5制备的化合物5、实施例6制备的化合物6、实施例7制备的茶黄素、实施例8制备的茶黄素-3-没食子酸酯、茶黄素-3’-没食子酸酯和茶黄素-3,3’-双没食子酸酯，各给药组均给药1次/天，给药剂量均为70mg/kg，给药7周。
3、实验数据检测与处理
3.1检测指标
给药7周后，大鼠经眼眶后静脉丛采血，在自动生化分析仪上采用酶促方法定量检测其血清甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。
3.2统计学分析
采用SPSS 20.0软件进行数据处理，组间差异采用单因素方差分析。
4、实验结果
给药7周后，各组大鼠的血液生化参数的实验结果如表3所示。
表3各组大鼠的血液生化参数(n＝10)
##表示和空白对照组相比P<0.01，**表示和模型对照组相比P<0.01，*表示和模型对照组相比P<0.05
由表3可知：(1)与模型对照组相比，化合物1、2、3、4、5、6对大鼠的TG、TC、LDL-C降低有极显著差异(P＜0.01)，表明本发明化合物1、2、3、4、5、6对高血脂大鼠的TG、TCLDL-C均具有显著的降低作用；
(2)和模型对照组相比，茶黄素、茶黄素-3-没食子酸酯、茶黄素-3’-没食子酸酯和茶黄素-3,3’-双没食子酸酯对大鼠的TG、TC、LDL-C降低有显著差异(P＜0.05)或者有降低的趋势；
(3)本发明化合物1、2、3、4、5、6降血脂的效果显著优于茶黄素、茶黄素-3-没食子酸酯、茶黄素-3’-没食子酸酯和茶黄素-3,3’-双没食子酸酯降血脂的效果。
实验例3本发明化合物对非酒精性脂肪肝的预防和治疗作用的研究
1、实验材料
本实验例的实验材料同实验例2的实验材料。
2、实验方法
本实验例的实验分组与给药方法同实验例2的实验分组与给药方法，区别仅在于：连续给药4周。
3、实验数据检测与处理
3.1检测指标
至实验最后一天，乙醚麻醉后，取大鼠肝脏称重后10％福尔马林固定，石蜡切片，HE染色后镜检：(1)记录各组的体重及肝湿重，计算肝指数(肝脏重量/体重*100％)；(2)对模型对照组和化合物2组的肝脏组织病理学检查。
3.2统计学分析
采用SPSS 20.0软件进行数据处理，组间差异采用单因素方差分析。
4、实验结果
给药4周后，各组大鼠体重、肝湿重、肝指数如表4所示。
表4各组大鼠体重、肝湿重及肝指数变化(n＝10)
| 组号 | 体重(g) | 肝湿重(g) | 肝指数(％) |
| 空白对照组 | 376.23±28.76 | 9.88±2.76 | 3.32±1.63 |
| 模型对照组 | 469.44±32.58<sup>##</sup> | 14.79±3.28<sup>#</sup> | 5.32±1.67<sup>##</sup> |
| 化合物1组 | 420.24±18.22** | 11.63±2.01* | 4.11±1.38** |
| 化合物2组 | 387.19±26.13** | 11.87±1.77* | 3.96±1.56** |
| 化合物3组 | 412.99±35.07** | 12.01±1.83* | 4.03±0.98** |
| 化合物4组 | 404.35±24.83** | 12.03±2.11* | 4.13±1.45** |
| 化合物5组 | 408.76±29.13** | 12.37±3.97* | 3.94±1.76** |
| 化合物6组 | 396.52±23.77** | 11.59±1.64* | 4.02±0.27** |
| 茶黄素组 | 444.68±23.92<sup>*</sup> | 13.47±2.03 | 4.52±2.05* |
| 茶黄素-3-没食子酸酯组 | 458.39±31.22 | 13.89±1.96 | 4.88±2.32 |
| 茶黄素-3’-没食子酸酯组 | 461.11±25.47 | 14.05±2.01 | 4.76±1.96 |
| 茶黄素-3,3’-双没食子酸酯组 | 459.43±22.38 | 13.88±2.23 | 4.84±1.89 |
#表示和空白对照组相比P<0.05，##表示和空白对照组相比P<0.01，**表示和模型对照组相比P<0.01，*表示和模型对照组相比P<0.05
由表4可知：(1)与模型对照组相比，化合物1、2、3、4、5、6对大鼠体重、肝湿重及肝指数降低均有极显著差异或显著差异(P＜0.01或P<0.05)，表明本发明化合物1、2、3、4、5、6对非酒精性脂肪肝大鼠有一定的治疗效果；
(2)与模型对照组相比，茶黄素、茶黄素-3-没食子酸酯、茶黄素-3’-没食子酸酯和茶黄素-3,3’-双没食子酸酯对大鼠体重、肝湿重及肝指数降低有显著差异(P＜0.05)或者有降低的趋势，但效果不显著；
(3)本发明化合物1、2、3、4、5、6对非酒精性脂肪肝的治疗效果显著优于茶黄素、茶黄素-3-没食子酸酯、茶黄素-3’-没食子酸酯和茶黄素-3,3’-双没食子酸酯对非酒精性脂肪肝的治疗效果。
由图1-2可知，模型对照组大鼠肝脏肥大，颜色偏淡，肝细胞弥漫性泡性脂肪变性；化合物2组肝脏脂肪泡明显数目减少，规模减轻。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (10)
1.具有式(Ⅰ)所示结构的化合物,
其中，R1、R2彼此独立地选自H、由 中的至少一种所形成的糖基残基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
R1选自H、由中的至少一种所形成的糖基残基，R2选自H、
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，
R1选自H、
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，式(Ⅰ)所示的化合物选自：
5.权利要求1-4任一项所述的化合物的药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂合物或其晶型。
6.一种药物制剂，其特征在于，以权利要求1-4任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂合物或其晶型为活性成分，按照常规工艺，加入常规辅料制成临床上可接受的片剂、胶囊剂、散剂、合剂、丸剂、颗粒剂、糖浆剂、贴膏剂、栓剂、气雾剂、软膏剂或注射剂。
7.一种制备权利要求1-4任一项所述的化合物的方法，其特征在于，式(Ⅱ)所示的化合物与式(Ⅲ)所示的化合物在多酚氧化酶的作用下通过酶促反应即得式(Ⅰ)所示的化合物；
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，式(Ⅱ)所示的化合物与式(Ⅲ)所示的化合物的摩尔比为(1:2)～(2:1)；
以柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲液为反应液，式(Ⅱ)所示的化合物与式(Ⅲ)所示的化合物在反应液中的总浓度为1～2.5g/100mL。
9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于，反应pH值为4.0-6.0，反应温度为20-40℃，反应时间为1～2h，所述多酚氧化酶的加入量为1.5～2.5g/L，每分钟通气量为所述反应液体积的1～2倍量，转速50-200rpm。
10.权利要求1-5任一项所述的化合物或权利要求9所述的药物制剂在制备具有减肥作用的药品或保健品中的应用；
优选地，所述应用为在制备具有降血脂作用的药品或保健品中的应用；
进一步优选地，所述应用为在制备预防或治疗脂肪肝的药品或保健品中的应用。
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