NO160263B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av antibiotisk acetylerytromycistearat. - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av antibiotisk acetylerytromycistearat. Download PDFInfo
- Publication number
- NO160263B NO160263B NO850007A NO850007A NO160263B NO 160263 B NO160263 B NO 160263B NO 850007 A NO850007 A NO 850007A NO 850007 A NO850007 A NO 850007A NO 160263 B NO160263 B NO 160263B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- stearate
- erythromycin
- preparation
- antibiotic
- salt
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title claims description 3
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 26
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- -1 acetyl halide Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- YAVZHCFFUATPRK-YZPBMOCRSA-N Erythromycin stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 YAVZHCFFUATPRK-YZPBMOCRSA-N 0.000 description 12
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 10
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 10
- 229960004142 erythromycin stearate Drugs 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960003203 erythromycin estolate Drugs 0.000 description 4
- AWMFUEJKWXESNL-JZBHMOKNSA-N erythromycin estolate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O.O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)OC(=O)CC)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AWMFUEJKWXESNL-JZBHMOKNSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SPTSIOTYTJZTOG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;octadecanoic acid Chemical compound CC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O SPTSIOTYTJZTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 2
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- RJUFATJOENABQE-UHFFFAOYSA-N (2,2,2-trichloro-1-diphenoxyphosphorylethyl) acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(C(C(Cl)(Cl)Cl)OC(=O)C)OC1=CC=CC=C1 RJUFATJOENABQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001530392 Aphos Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000009640 blood culture Methods 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Coloring (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår en analogifremgangsmåte til fremstilling
av en ny antibiotisk forbindelse. Forbindelsen er acetylerytromycinstearat som er funnet å ha fordelaktige egenskaper sammenlignet med visse kjente erytromyciner, og som har formelen
Forbindelsen fremstilles ved at en erytromycinbase omsettes med et acetylhalogenid i et organisk oppløsningsmiddel i nærvær av en syreakseptor, og at der fra den oppnådde ester videre fremstilles et stearatsalt. I henhold til oppfinnelsen tillates således erytromycinbase å reagere med acetylklorid i nærvær av natriumhydrogenkarbonat ved anvendelse av etylacetat som oppløsningsmiddel. Fra den erytromycinacetatester som således fås, blir videre et stearatsalt fremstilt uten mellom-liggende isolering av esteren.
GB-PS 834 397 beskriver en fremgangsmåte til fremstilling av erotrymycinacetatester. I den aktuelle reaksjon fore-går acyleringsreaksjonen i aceton,og den oppnådde ester isoleres ved tilsetning av vann til reaksjonsblandingen. Det er imidlertid blitt observert i praksis at acetatesteren krystal-liseres ut meget dårlig fra en vandig oppløsning, og av denne grunn er det samlede utbytte av reaksjonen ganske beskjedent. Videre er produktet vanskelig å filtrere, og det er ikke mulig
å fjerne det ene molekyl krystallisert vann som foreligger i produkte^ uten ved bruk av meget omstendelige fremgangs-måter. Dersom produktet ifølge fremgangsmåten ble anvendt til fremstillingen av stearatsalt, ville fremstillingen og isoleringen av stearatet være meget vanskelig.
I henhold til den foreliggende oppfinnelse blir en ace-tatester først fremstilt i etylacetat med acetylgruppen i 2'-stillingen, hvoretter den oppnådde ester tørkes azeotropt ved at en del av etylacetatet destilleres av. En direkte ekvi-valent mengde stearinsyre settes til den blanding som fås. Stearatsaltet isoleres fra oppløsningen ved at en del av etylacetatet destilleres bort (kokepunkt 76-77°C)
og samtidig erstattes med petroleumeter, som har et høyere kokepunkt (kokepunkt 120°C). Oppløsningen kjøles langsomt til værelsestemperatur og ytterligere til 0°C, oppløsningen destilleres; og det oppnådde salt vaskes og tørkes. Utbyttet ved denne fremgangsmåte er ganske høyt, ca. 90%.
Det er blitt observert at ,ca. 40°C er den mest fordelaktige temperatur for fremstillingen av erytromycinacetatester. Lavere temperatur bevirker utfelling, og økning av tem-peraturen bevirker i det minste noen grad av hydrolyse.
Etylacetat har vist seg å være det mest praktiske opp-løsningsmiddel. Klorerte hydrokarboner og toluen er også egnet for dette formål, skjønt ikke så gode som etylacetat. For isolering av saltet er det en fordel å velge et oppløsnings-middel som har et kokepunkt høyere enn 100°C/ fordi det ved hjelp av dette er lett å fjerne fra oppløsningen både alt vannet og også det tidligere brukte oppløsningsmiddel, såsom etylacetat.
Det jordalkalimetall- eller alkalimetallkarbonat eller -hydrogenkarbonat som anvendes, er på grunn av sine svakt basiske egenskaper en egnet syreakseptor.
Erytromycinpreparater som for tiden finnes på markedet, omfatter erytromycinbase, erytromycinlaktobiohat, erytromycinstearat (salt) og erytromycinestolat, som er laurylsulfat-saltet av propionylesteren av erytromycin. Stearatsaltet absorberes dårlig. Absorpsjonen synker ytterligere dersom pasienten spiser like før han tar medisinen eller i forbindelse med dette.
Den største ulempe ved baseform-preparatene er at mavesyrer omdanner dem til ikke-virksomme forbindelser. Omdannel-sen kan unngås ved at man fremstiller tablettene slik at de ikke løser seg opp før i tarmen. Disse såkalte enterotabletter er imidlertid dyrere å fremstille enn vanlige tabletter^ og dessuten innbefatter fremstillingen av disse en viss usikker-het, idet det- er vanskelig å fremstille preparater som alltid løser seg opp på nøyaktig samme måte..Dette resulterer i varia-sjon i konsentrasjonen av den aktive ingrediens i blodet.
Erytromycinestolat er giftig for leveren. Av denne grunn blir selvfølgelig bruken av dette unngått så sant det er mulig.
Ved bruk av erytromycinderivatet i henhold til oppfinnelsen er de ulemper som er beheftet med andre erytromycinderi-vater, på en vellykket måte unngått, og man har fått et produkt som ikke behøver å fremstilles til enterotabletter eller ente-rokapsler for å sikre full virkningsfullhet. Videre er absorpsjonen av forbindelsen god, av hvilket det følger at en mindre mengde av den aktive ingrediens enn tidligere er tilstrekkelig til å gi en konsentrasjon i blodet som man tidligere behøvde en større mengde av den aktive ingrediens for. Av denne grunn er tabletter fremstilt fra acetylerytromycinstearat av mindre størrelse og derfor mindre ubehage-lige å ta. Større tabletter har f .eks. den ulempe at de for-holdsvis ofte setter seg fast i spiserøret og kan bevirke lokal skade.
De følgende forsøk viser absorpsjonen og giftigheten overfor lever av erytromycinacetatstearat.■
Absorpsjonsforsøk
absorpsjonsforsøkene ble absorpsjonen av erytromycinacetatstearat sammenlignet med absorpsjonen av erytromycin-steratsalt i mennesker etter faste og etter et måltid. Således viser fig. 1 resultatet av de ovenfor angitte sammenlignings-forsøk i forsøkspersoner etter faste, og fig. 2 viser de tilsvarende resultater i forsøkspersoner som hadde inntatt en normal frokost.
Det kan tydelig ses fra fig. 1 og 2 at absorpsjonen
av acetylerytromycinstearat er klart bedre enn absorpsjonen av erytromycinstearat etter faste, og videre er forskjellen enda klarere i forsøkspersoner som hådde inntatt et måltid i forbindelse med inntak av medisin. Blodserumkonsentrasjonen av medisinen øket klart hurtigere når forbindelsen i henhold
til oppfinnelsen ble brukt, enn når sammenligningsforbindelsen ble brukt, foruten at nivået steg til tre ganger høyere enn når sammenligningsforbindelsen ble brukt. Videre kan det ses fra figurene at konsentrasjonen i serumet forble klart høyere enn den gjorde med sammenligningsforbindelsen selv etter åtte timer.
Inntak av mat sammen med medisinen reduserer maksimal-konsentrasjonen i blodserum også med forbindelsen i henhold til oppfinnelsen, men med erytromycinstearat er reduksjonen så stor at det oppnådde nivå ikke er tilstrekkelig for en terapeutisk dose.
Således er det klart vist at forbindelsen blir effektivt absorbert uansett betingelsene.
Levertoksisitetforsøk
For bestemmelse av levertoksisiteten av stearatsaltet av erytromycinacetatester ble dets virkning på enzymer som beskriver leverfunksjonen,sammenlignet med virkningen av visse andre erytromyciner på de samme enzymer. Sammenligningsfor-bindelsene som ble anvendt i eksperimentene/ var erytromycin-stearatsalt og erytromycinestolat. Forsøksdyrene var hunder,
i hvilke enzymene som beskriver leverfunksjonen, ble bestemt både før og etter forsøksperioden på fem dager. Resultatene er angitt i tabell, 1.
Det er tydelig fra resultatene i tabellen at erytromycinestolat var klart den mest giftige av de forbindelser som ble utprøvet. Økningen forårsaket av denne forbindelse i ASAT-og ALAT-verdiene er klart de høyeste, foruten at den er den eneste av de utprøvede forbindelser som forårsaker en økning også i APHOS- og ^GT-verdiene.
Farmakologiske undersøkelser
For utprøving av den farmakologiske aktivitet av det nye medikament, acetylerytromycinstearat, ble den følgende fremgangsmåte fulgt.
Bakteriell forsøkskultur
Diplococcus pneumoniae type-3-kulturer ble skaffet fra Helsinki Universitet, Avdeling for Serologi og Bakteriologi. Bakteriene ble overført med en metalløkke fra det anaerobe kulturmedium til blodkulturflasker med volum på 50 ml (Hemo-bact, Orion Diagnostica, Espoo, Finland). Bakteriene ble inku-bert ved 37°C i 24 timer, hvilket gav ca. 10^ bakterier/ml.
Forsøksdyr
Hvite NMRI-musav begge kjønn med vekt på 20-25 g.
Forsøksmetode
Forsøksmus ble inndelt i tolv grupper, hver bestående
av 10 mus. Erytromycinstearat og tilsvarende acetylerytromycinstearat ble gitt til dyrene/ som var blitt gitt 100 mikroliter av bakteriekulturen (ca. 10 bakterier/ml) intraperitonealt ved en subkutan måte som følger:
Medikamentene ble suspendert i 0,125% karboksymetylcel-lulose (CMC), pH-verdiene ble justert på 6 og oppløsningen ble holdt i is for å redusere hydrolysehastigheten til et minimum. Medikamentene ble injisert subkutant med 12 timers mellomrom.
Resultater
Alle dyrene i sammenligningsgruppen døde i løpet av
48 timer fra infeksjonen. Behandlingen med erytromycinstearat og med acetylerytromycinstearat beskyttet musene mot død, avhergig av dosen. Ingen av dyrene døde når de ble behandlet med acetylerytromycinstearat med 150 mg/kg b. i. damens 1/10
døde når.de ble behandlet med den samme dose av erytromycinstearat.
Som det kan ses viser de farmakologiske undersøkelser klart at acetylerytromycinstearat har minst like god aktivitet som erytromycinstearat, når det gis på subkutan måte.
Dersom det gis oralt, er aktiviteten enda meget bedre
enn for erytromycinstearat fordi absorpsjonshastigheten av acetylerytromycinstearat er 2-4 ganger bedre enn for erytromycinstearat. Dette skyldes virkningen av mavesaft på erytromycinstearat.
De følgende eksempler viser fremstillingen av stearatsaltet av erytromycinacetat og også fremstillingen av nyttige farmasøytiske blandinger som inneholder acetylerytromycinstearat som den aktive ingrediens.
Eksempel, 1
Fremstilling av erytromycinacetatstearat
200 g (2,38 mol) natriumhydrogenkarbonat ble satt til en oppløsning som inneholdt 400 g (0,545 mol) erytromycinbase i 3,6 1 etylacetat. Den oppnådde suspensjon ble varmet opp til 40°CyOg 46,4 ml (0,65 mol) acetylklorid i 400 ml etylacetat ble satt til denne i løpet av 2-3 timer. Etter tilsetningen ble omrøring fortsatt i ytterligere 2 timer ved 40°C, hvoretter
1 1 vann ved 40°C ble tilsatt. Omrøringen ble fortsatt i ytterligere noen tid, hvoretter etylacetatlaget ble separert og kon-sentrert til 2,5 1 pg 155 g (0,545 mol) stearinsyre ble satt til dette. Etylacetatet ble destillert bort ved normalt trykk, og etylacetatet som ble fjerne^ble erstattet med 2 1 petroleumeter (kokepunkt 120°C). Blandingen ble langsomt avkjølt til værelsestemperatur og ytterligere til 0°C. Det ønskede stearatsalt ble filtrert ut fra oppløsningen, vasket med petroleumeter og tørket. Det oppnådde utbytte var 520 g produkt, som er 90% av det teoretiske utbytte. Analyse: c57H105<N>Oi6 (molekylvekt 1060,42)
Eksempel 2
Fremstilling av tabletter
Ved bruk av forbindelsen ifølge oppfinnelsen ble en
tablett med følgende sammensetning fremstilt.
Den aktive ingrediens ble granulert ved hjelp av en vandig oppløsning av polyvinylpyrrolidone. Granulene ble tør-ket og siktet, hvoretter resten av ingrediensene ble blandet med granulene og tablettene presset sammen fra den oppnådde masse. Tablettene ble belagt med et vanlig farge-stoff /cellulose-filmbelegg.
Eksempel 3
Fremstilling av tabletter
Ved bruk av ingrediensene og mengdene i henhold til eksempel 2, men ved utelatelse av polyvinylpyrrolidonet og
vannet, ble tabletter fremstilt som følger. Den aktive ingrediens og den mikrokrystallinske cellulose samt den modifisert* cellulosegummi ble blandet sammen. Pulverblandingen ble tørr-granulert ved sammenpressing og sikting, hvoretter Mg-stea-
ratet ble tilsatt og blandingen ble presset til tabletter. Et vanlig filmbelegg ble også anvendt.
Eksempel 4
Fremstilling av kuleformede granuler
De kuleformede granuler ble fremstilt ved bruk av en Freund CF-360-granulator som var egnet for formålet, i henhold til instruksjonene for drift av apparatet.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av et antibibtiskacetylerytromycinstearat med formelenkarakterisert ved at erytromycinbase omsettes med et acetylhalogenid i et organisk oppløsningsmiddel i nærvær av en syreakseptor; og at der fra den oppnådde ester videre fremstilles et stearatsalt.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK5884A DK149776C (da) | 1984-01-06 | 1984-01-06 | Antibiotisk virksom erytromycinforbindelse og praeparat indeholdende forbindelsen |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO850007L NO850007L (no) | 1985-07-08 |
NO160263B true NO160263B (no) | 1988-12-19 |
NO160263C NO160263C (no) | 1989-03-29 |
Family
ID=8089251
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO850007A NO160263C (no) | 1984-01-06 | 1985-01-02 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av antibiotisk acetylerytromycistearat. |
Country Status (38)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4599326A (no) |
JP (1) | JPS60158197A (no) |
KR (1) | KR900006237B1 (no) |
AT (1) | AT386414B (no) |
AU (1) | AU565688B2 (no) |
BE (1) | BE901411A (no) |
BG (1) | BG43189A3 (no) |
CA (1) | CA1224461A (no) |
CH (1) | CH666275A5 (no) |
CS (1) | CS247191B2 (no) |
CY (1) | CY1462A (no) |
DE (1) | DE3500179A1 (no) |
DK (1) | DK149776C (no) |
ES (1) | ES8605818A1 (no) |
FI (1) | FI77249C (no) |
FR (1) | FR2557878B1 (no) |
GB (1) | GB2152502B (no) |
HK (1) | HK11590A (no) |
HU (1) | HU196221B (no) |
IE (1) | IE57967B1 (no) |
IL (1) | IL73885A (no) |
IS (1) | IS2968A7 (no) |
IT (1) | IT1184304B (no) |
KE (1) | KE3841A (no) |
LU (1) | LU85721A1 (no) |
MA (1) | MA20316A1 (no) |
MX (1) | MX156277A (no) |
NL (1) | NL8403979A (no) |
NO (1) | NO160263C (no) |
NZ (1) | NZ210606A (no) |
PH (1) | PH22471A (no) |
PL (1) | PL144349B1 (no) |
PT (1) | PT79777B (no) |
RO (1) | RO91262B (no) |
SE (1) | SE461854B (no) |
SU (1) | SU1410866A3 (no) |
YU (1) | YU44485B (no) |
ZA (1) | ZA8410143B (no) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4863741A (en) * | 1985-03-25 | 1989-09-05 | Abbott Laboratories | Tablet composition for drug combinations |
US4874614A (en) * | 1985-03-25 | 1989-10-17 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical tableting method |
JP3382159B2 (ja) * | 1998-08-05 | 2003-03-04 | 株式会社東芝 | 情報記録媒体とその再生方法及び記録方法 |
CA2491572C (en) * | 2002-07-05 | 2010-03-23 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs |
US10004729B2 (en) | 2002-07-05 | 2018-06-26 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
US8840928B2 (en) | 2002-07-05 | 2014-09-23 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
JP2007509971A (ja) * | 2003-10-31 | 2007-04-19 | アルザ・コーポレーシヨン | メトホルミンの増加された吸収のための組成物及び投与形態物 |
SI1765292T1 (en) | 2004-06-12 | 2018-04-30 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Formulations of medicines to discourage abuse |
US9895444B2 (en) | 2004-08-25 | 2018-02-20 | Aegis Therapeutics, Llc | Compositions for drug administration |
WO2006025882A2 (en) | 2004-08-25 | 2006-03-09 | The Uab Research Foundation | Absorption enhancers for drug administration |
CA2743725A1 (en) | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Aegis Therapeutics, Llc | Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof |
US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
EP2709645B1 (en) | 2011-05-18 | 2023-08-09 | Eumederis Pharmaceuticals, Inc. | Improved peptide pharmaceuticals |
US10005817B2 (en) | 2012-11-20 | 2018-06-26 | Eumederis Pharmaceuticals, Inc. | Peptide pharmaceuticals |
JP6525456B2 (ja) | 2012-11-20 | 2019-06-05 | メデリス ダイアビーティーズ,エルエルシー | インスリン抵抗性のための改善されたペプチド製剤 |
WO2014140699A1 (en) * | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Calyx Chemicals And Pharmaceuticals Ltd | A novel process of liberation of erythromycin and preparation of its salts |
CN117180445A (zh) | 2014-05-28 | 2023-12-08 | 梅德瑞斯糖尿病有限责任公司 | 针对胰岛素抵抗的改良肽药物 |
US9737530B1 (en) | 2016-06-23 | 2017-08-22 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making stable abuse-deterrent oral formulations |
KR20200010343A (ko) | 2017-05-19 | 2020-01-30 | 루넬라 바이오테크 인코포레이티드 | 안티미토신: 암 줄기 세포를 근절하기 위한 미토콘드리아 생물발생의 표적화 억제제 |
WO2019108729A1 (en) | 2017-12-01 | 2019-06-06 | Lunella Biotech, Inc. | Repurposcins: targeted inhibitors of mitochondrial biogenesis for eradicating cancer stem cells |
WO2019157099A1 (en) | 2018-02-06 | 2019-08-15 | Aegis Therapeutics, Llc | Intranasal epinephrine formulations and methods for the treatment of disease |
DE112019000683T5 (de) | 2018-02-06 | 2020-10-15 | Aegis Therapeutics, Llc | Intranasale epinephrin-formulierungen und verfahren zur behandlung von erkrankungen |
WO2020131696A1 (en) * | 2018-12-17 | 2020-06-25 | Lunella Biotech, Inc. | Triple combination therapies for targeting mitochondria and killing cancer stem cells |
CN113453690A (zh) * | 2018-12-17 | 2021-09-28 | 卢内拉生物技术有限公司 | 用于抗衰老的三联疗法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1011117B (de) * | 1953-11-16 | 1957-06-27 | Abbott Lab | Verfahren zur Herstellung von reinen stabilen Erythromycin-Saeure-Additionssalzen |
FR1179208A (fr) * | 1953-11-16 | 1959-05-21 | Abbott Lab | Procédé de préparation de sels d'érythromycine |
GB834397A (en) * | 1958-07-29 | 1960-05-04 | Lilly Co Eli | Therapeutic compositions comprising erythromycin esters |
US4150220A (en) * | 1977-02-04 | 1979-04-17 | Pfizer Inc. | Semi-synthetic 4"-erythromycin A derivatives |
FR2473525A1 (fr) * | 1980-01-11 | 1981-07-17 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
-
1984
- 1984-01-06 DK DK5884A patent/DK149776C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-12-18 NZ NZ210606A patent/NZ210606A/en unknown
- 1984-12-20 IL IL73885A patent/IL73885A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-12-21 GB GB08432368A patent/GB2152502B/en not_active Expired
- 1984-12-21 AU AU37059/84A patent/AU565688B2/en not_active Ceased
- 1984-12-27 US US06/686,753 patent/US4599326A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-12-28 IS IS2968A patent/IS2968A7/is unknown
- 1984-12-28 BE BE0/214265A patent/BE901411A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-12-28 SE SE8406671A patent/SE461854B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-12-28 PT PT79777A patent/PT79777B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-12-28 ZA ZA8410143A patent/ZA8410143B/xx unknown
- 1984-12-31 NL NL8403979A patent/NL8403979A/nl not_active Application Discontinuation
-
1985
- 1985-01-02 MA MA20540A patent/MA20316A1/fr unknown
- 1985-01-02 NO NO850007A patent/NO160263C/no unknown
- 1985-01-02 FR FR8500005A patent/FR2557878B1/fr not_active Expired
- 1985-01-03 FI FI850023A patent/FI77249C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-01-03 AT AT0000985A patent/AT386414B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-01-04 IE IE22/85A patent/IE57967B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-01-04 DE DE19853500179 patent/DE3500179A1/de active Granted
- 1985-01-04 IT IT19012/85A patent/IT1184304B/it active
- 1985-01-04 LU LU85721A patent/LU85721A1/fr unknown
- 1985-01-04 KR KR1019850000008A patent/KR900006237B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-01-04 HU HU8537A patent/HU196221B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-01-04 PL PL1985251457A patent/PL144349B1/pl unknown
- 1985-01-04 CH CH31/85A patent/CH666275A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-01-04 SU SU853836820A patent/SU1410866A3/ru active
- 1985-01-04 CS CS8596A patent/CS247191B2/cs unknown
- 1985-01-04 ES ES539349A patent/ES8605818A1/es not_active Expired
- 1985-01-04 CA CA000471563A patent/CA1224461A/en not_active Expired
- 1985-01-04 YU YU20/85A patent/YU44485B/xx unknown
- 1985-01-05 BG BG068285A patent/BG43189A3/xx unknown
- 1985-01-07 RO RO117230A patent/RO91262B/ro unknown
- 1985-01-07 JP JP60000744A patent/JPS60158197A/ja active Granted
- 1985-01-07 PH PH31689A patent/PH22471A/en unknown
- 1985-01-07 MX MX203973A patent/MX156277A/es unknown
-
1988
- 1988-10-28 KE KE3841A patent/KE3841A/xx unknown
-
1989
- 1989-07-21 CY CY1462A patent/CY1462A/xx unknown
-
1990
- 1990-02-15 HK HK115/90A patent/HK11590A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO160263B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av antibiotisk acetylerytromycistearat. | |
CN102247396B (zh) | 左旋可利霉素、其药物组合物、制备方法及应用 | |
CN110386992B (zh) | 具有α-糖苷酶抑制活性的酰基他定类化合物、其制备方法及应用 | |
HU197770B (en) | Process for producing the new 9-square brackets open (2'r, 3'r, 4's)-3',4'-bis(hydroxymethyl)-2'-oxetanyl square brackets closed-hypoxanthine and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
CZ294843B6 (cs) | Bromtiacumicinové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice je obsahující a jejich použití | |
CN115785070B (zh) | 一种吡咯烷基乙酰胺衍生物、制备方法及其应用 | |
US3674866A (en) | Moenomycin and process for producing same | |
US8575117B2 (en) | Proliferation inhibitor of helicobacter pylori including alpha-n-acetyl-glucosaminyl bond-containing monosaccharide derivatives | |
CN101400670B (zh) | 具有抗幽门螺杆菌作用的吡啶衍生物 | |
CN110590779A (zh) | 3,10二对氯苯基6,12二氮杂四高立方烷类化合物及其合成方法、应用和药物组合物 | |
CN101998998A (zh) | 氨基糖化合物及其生产方法 | |
CN106146559B (zh) | 一种噁唑烷酮类化合物的制备方法 | |
US4141971A (en) | Derivatives of midecamycine | |
CN103421849B (zh) | 一种具有抗菌活性的化合物及其制备方法 | |
CN108272789B (zh) | Ramosissimin在制备治疗类风湿关节炎药物的应用 | |
US3740438A (en) | Methods and compositions for inducing resistance to bacterial infections using certain lysine derivatives | |
NO132241B (no) | ||
SU528883A3 (ru) | Способ получени антибиотиков | |
CN107961234B (zh) | Ramosissimarin在制备治疗类风湿关节炎药物的应用 | |
JPS6234038B2 (no) | ||
KR790001594B1 (ko) | 16원환(員環)마크로라이드계 항생물질의 아실화유도체의 제조방법 | |
US3350267A (en) | Controlling antibiotic resistant strains of micrococcus pyogenes and other pathogenic bacteria with novobiocin and other antibiotics | |
CN118702759A (zh) | 一种刺囊酸衍生物及其制备方法和应用 | |
CN111377901A (zh) | 一种缩酚酸环醚类化合物及其制备方法与用途 | |
JPS60123487A (ja) | 抗生物質の製造方法 |