JPS60123487A - 抗生物質の製造方法 - Google Patents
抗生物質の製造方法Info
- Publication number
- JPS60123487A JPS60123487A JP23124983A JP23124983A JPS60123487A JP S60123487 A JPS60123487 A JP S60123487A JP 23124983 A JP23124983 A JP 23124983A JP 23124983 A JP23124983 A JP 23124983A JP S60123487 A JPS60123487 A JP S60123487A
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- JP
- Japan
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- fluorine
- antibiotic
- compound
- aromatic nucleus
- acid
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は含フツ素抗生物質の製造方法に関するものであ
り、特に含フツ素化合物からなる前駆体の存在下に抗生
物質生産内を培養して含フツ素抗生物質を製造する方法
に関するものでろる。
り、特に含フツ素化合物からなる前駆体の存在下に抗生
物質生産内を培養して含フツ素抗生物質を製造する方法
に関するものでろる。
医薬や農薬においてフッ素原子の導入は種々の効果を７
１Ｊｌ寺できる。たとえば、フッ素原子を導入はれた化
合物は７ツＷ：、＠子のない化合物に比べてｆｖ素によ
る代謝反応を阻害めるいは抑制し、その忙果救牛物や細
胞の生育や増殖’ｋ １ｉ１１害あるいけ抑制し、また
薬巧澹作用を持続させる。
１Ｊｌ寺できる。たとえば、フッ素原子を導入はれた化
合物は７ツＷ：、＠子のない化合物に比べてｆｖ素によ
る代謝反応を阻害めるいは抑制し、その忙果救牛物や細
胞の生育や増殖’ｋ １ｉ１１害あるいけ抑制し、また
薬巧澹作用を持続させる。
たとえば、５−フルオロウラシルは酵素によるウラシル
の代曲反応ｆｒ、阻害することから抗帥錫剤としての効
果忙発揮する。また、フッ素原子は碑性が高く近りｙの
生体受容部の活性を変化させたり、化学的安定性に変化
させる１、さらに、フッ素原子の導入による疎水化は化
合物の脂浴性を増大させ薬理作用を増大させることもあ
る。
の代曲反応ｆｒ、阻害することから抗帥錫剤としての効
果忙発揮する。また、フッ素原子は碑性が高く近りｙの
生体受容部の活性を変化させたり、化学的安定性に変化
させる１、さらに、フッ素原子の導入による疎水化は化
合物の脂浴性を増大させ薬理作用を増大させることもあ
る。
これらの効果の発揮を目的として揮々の抗生物質にフッ
素原子を導入することが検討されている。抗生物質化合
物を直接フッ素化してフッ素原子を導入する方法は副生
物が多くまた化合物の分解や変質の虞れも多く広く使用
しうる方法ではない。多くの場合、フッ素原子の導入は
含フツ素化合物で抗生物質を化学的に修飾する方法で行
なわれる。しかしながら、抗生物質の基本骨格にフッ素
原子のみを導入する場合（即ち、含フツ素化合物の残基
２導入するのではない場合）や化学的修飾が困難な位置
にフッ素原子や含フツ素化合物の傅基を導入する場合な
どでは抗生物質の化学的修飾によるフッ素原子の導入Ｊ
／′ｉ困難である。
素原子を導入することが検討されている。抗生物質化合
物を直接フッ素化してフッ素原子を導入する方法は副生
物が多くまた化合物の分解や変質の虞れも多く広く使用
しうる方法ではない。多くの場合、フッ素原子の導入は
含フツ素化合物で抗生物質を化学的に修飾する方法で行
なわれる。しかしながら、抗生物質の基本骨格にフッ素
原子のみを導入する場合（即ち、含フツ素化合物の残基
２導入するのではない場合）や化学的修飾が困難な位置
にフッ素原子や含フツ素化合物の傅基を導入する場合な
どでは抗生物質の化学的修飾によるフッ素原子の導入Ｊ
／′ｉ困難である。
本発明者は抗生物質１ｃ７ツ素原子を導入する方法につ
いて種々の研究検討を行った結果、言フッ素化合物を前
駆体として抗生物質を製造する方法を見−出し念。前駆
体は抗生物質に取り込まれてネトン成゛物￥１の構成部
分となるので前駆体にフッ素原子が會まれでいればフッ
素原子を有する抗生物質が得られると考えられる。しか
しながら、フッ素原子の存在は前駆採の抗生物質への増
り込みに種々の影響を及ぼし、必ずしもすべてのきフッ
素前駆体が抗生物質へ取り込まれるわけではないことが
わかった。本発明者の検討によれば、少くとも１個のフ
ッ素原子を有する含フツ素芳香核、特に含フッ素ベンゼ
ン核を持つｌ１ｉｆＴ駆体Ｖま多くの場合容易に抗生物
質に取り込まれその構成部分となることｔ−卵、い出し
た。
いて種々の研究検討を行った結果、言フッ素化合物を前
駆体として抗生物質を製造する方法を見−出し念。前駆
体は抗生物質に取り込まれてネトン成゛物￥１の構成部
分となるので前駆体にフッ素原子が會まれでいればフッ
素原子を有する抗生物質が得られると考えられる。しか
しながら、フッ素原子の存在は前駆採の抗生物質への増
り込みに種々の影響を及ぼし、必ずしもすべてのきフッ
素前駆体が抗生物質へ取り込まれるわけではないことが
わかった。本発明者の検討によれば、少くとも１個のフ
ッ素原子を有する含フツ素芳香核、特に含フッ素ベンゼ
ン核を持つｌ１ｉｆＴ駆体Ｖま多くの場合容易に抗生物
質に取り込まれその構成部分となることｔ−卵、い出し
た。
従って、対象となる抗生物＊Ｆｉ芳香核を有する抗生物
質である。さらに抗生物質の他の構成部分と結合する阿
能性基の位＠に対してメタ位およびパラ位のフッ素原子
の存在は前駆体の抗生物質への像り込みに唸とんど影ｗ
Ｉはなく、これに対してオルト位のフッ素原子の存在は
メタ位およびパラ位に比べて取り込みを比較的困難にす
ることを舅、い川した。
質である。さらに抗生物質の他の構成部分と結合する阿
能性基の位＠に対してメタ位およびパラ位のフッ素原子
の存在は前駆体の抗生物質への像り込みに唸とんど影ｗ
Ｉはなく、これに対してオルト位のフッ素原子の存在は
メタ位およびパラ位に比べて取り込みを比較的困難にす
ることを舅、い川した。
本発明は上Ｄｌｒ知見に基づ〈発明であシ、即ち、芳香
核に結合した少くとも１個のフッ素原子を有する含フツ
素芳香核を持つ化合物の存在する培養物で抗生物質生産
Ｎ分培養し７で含フツ素芳香核を有する抗生物質を生成
帯積させ、培養物から該抗生物質を分離採散することを
特徴とするよフッ素芳香核を有する抗生物質の製造方法
、である。
核に結合した少くとも１個のフッ素原子を有する含フツ
素芳香核を持つ化合物の存在する培養物で抗生物質生産
Ｎ分培養し７で含フツ素芳香核を有する抗生物質を生成
帯積させ、培養物から該抗生物質を分離採散することを
特徴とするよフッ素芳香核を有する抗生物質の製造方法
、である。
含フツ素芳香核を持つ化合物としては前記のように抗生
物質の他の構成部分に結合する官能性基の位置に対して
オルト位、メタ位および／またけパラ位に少くとも１個
のフッ素原子を有する化合物である。含フツ素芳香核で
ある片フッ素ベンゼン核におけるフッ素原子はや大５
ｆｔ１まででるる。しかし、官能性基の位＃に対して２
個のフッ素原子がいずれもオルト位にめるものは取り扱
まれ帷い。上記官能性基とフッ素原子の他に芳香核［は
アルキル基やモノあるいはポリハロアルキル基などの（
八〇）アルキル基、または７ツ素以外の−・ロゲン、水
酸基、カル、Ｎン酸基、アミノ基、ニトロ基、あるいは
それらの少くとも１つを有するアルキル基、その他のＩ
Ｉ′？換基を少くとも１つ有していてもよい。上記官ｌ
ヒ性基としてはたとえはカルボン酸基、水酸基、アミノ
基、それらの基の少くとも１つを有するアルキル基（た
とえばカルボキシアルギル基、ヒドロキシアルキル基、
アミノアルキル基、アミノＩＷ’＊ ９９基など）、モ
ノあるいはポリハロアルキル基、グトン酸残基、その他
抗生物質の前駆体に起因する構成部分以外の構成部分と
結合しうる官能ｆ１−＆がある。上記オルト位のフッ素
原子の存在による取り込みの１５１１害は、官能性基に
おけるカルボン酸基、水酸基、アミノ基等の官能基と芳
香核との距離に関係すると思われる。
物質の他の構成部分に結合する官能性基の位置に対して
オルト位、メタ位および／またけパラ位に少くとも１個
のフッ素原子を有する化合物である。含フツ素芳香核で
ある片フッ素ベンゼン核におけるフッ素原子はや大５
ｆｔ１まででるる。しかし、官能性基の位＃に対して２
個のフッ素原子がいずれもオルト位にめるものは取り扱
まれ帷い。上記官能性基とフッ素原子の他に芳香核［は
アルキル基やモノあるいはポリハロアルキル基などの（
八〇）アルキル基、または７ツ素以外の−・ロゲン、水
酸基、カル、Ｎン酸基、アミノ基、ニトロ基、あるいは
それらの少くとも１つを有するアルキル基、その他のＩ
Ｉ′？換基を少くとも１つ有していてもよい。上記官ｌ
ヒ性基としてはたとえはカルボン酸基、水酸基、アミノ
基、それらの基の少くとも１つを有するアルキル基（た
とえばカルボキシアルギル基、ヒドロキシアルキル基、
アミノアルキル基、アミノＩＷ’＊ ９９基など）、モ
ノあるいはポリハロアルキル基、グトン酸残基、その他
抗生物質の前駆体に起因する構成部分以外の構成部分と
結合しうる官能ｆ１−＆がある。上記オルト位のフッ素
原子の存在による取り込みの１５１１害は、官能性基に
おけるカルボン酸基、水酸基、アミノ基等の官能基と芳
香核との距離に関係すると思われる。
たとえば、カルボン酸基が芳香核に直接結合している場
合１）νり込みの阻害が大きく、カルボキシアルキル基
の場合、カルボン酸基と芳香核との間のアルキル基の長
さが長くなる稈阻害効果は少くなると予想される１、含
フツ素芳香核を持つ化合イ拗からなる前駆体としては、
たとえば公知の芳香核特にベンゼン核を有する前駆体の
核７ツ素健換化合物であってもよい。たとえば、ペニク
リンＧの前駆体であるフェニル酢酸の核フッ素置換化合
物、即らｏ−、ｍ−９るいｒｉｐ−フルオロフェニル酢
酸、翫５−６るいはへ４−ジフルオロフェニル酢酸、３
．４．５− ）リフルオロフェニル酢酸などの核フッ素
化フェニル酢酸を使用しうる。。
合１）νり込みの阻害が大きく、カルボキシアルキル基
の場合、カルボン酸基と芳香核との間のアルキル基の長
さが長くなる稈阻害効果は少くなると予想される１、含
フツ素芳香核を持つ化合イ拗からなる前駆体としては、
たとえば公知の芳香核特にベンゼン核を有する前駆体の
核７ツ素健換化合物であってもよい。たとえば、ペニク
リンＧの前駆体であるフェニル酢酸の核フッ素置換化合
物、即らｏ−、ｍ−９るいｒｉｐ−フルオロフェニル酢
酸、翫５−６るいはへ４−ジフルオロフェニル酢酸、３
．４．５− ）リフルオロフェニル酢酸などの核フッ素
化フェニル酢酸を使用しうる。。
以下、本発明の代表例として含フツ素安息香酸類を前駆
体として使用し、上記方法で含フッ素ブルガマイシン類
からなる含フツ素芳香核を内肩する抗生物質を製造する
場合を説明する、。
体として使用し、上記方法で含フッ素ブルガマイシン類
からなる含フツ素芳香核を内肩する抗生物質を製造する
場合を説明する、。
プルガマイクｙ （Ｖｕｌｇａｍｙａｉｎ ） は、別
名エンテロンン（ルｎｔｅｒｏｃｉｎ ）とも呼ばれ、
医薬あるいは◆薬等として有用な抗生物質として知られ
ている。ブルガマイクンは単独で使用しうるが、特に他
の抗生物質、念とえばストレプトマイシンやカナマイシ
ンなどの水浴性塩基物質、と併用すると高ｉ相乗効果か
得られる。これは、ブルガマイシンが抗生物質のｉｌ＋
Ｉ胞壁の透過性を高める作用が弗るためでめると考えら
れている。
名エンテロンン（ルｎｔｅｒｏｃｉｎ ）とも呼ばれ、
医薬あるいは◆薬等として有用な抗生物質として知られ
ている。ブルガマイクンは単独で使用しうるが、特に他
の抗生物質、念とえばストレプトマイシンやカナマイシ
ンなどの水浴性塩基物質、と併用すると高ｉ相乗効果か
得られる。これは、ブルガマイシンが抗生物質のｉｌ＋
Ｉ胞壁の透過性を高める作用が弗るためでめると考えら
れている。
従って、ブルカマイシンは抗菌剤として単独で使用する
よりも、他の抗菌剤と併用することが有用１であり、こ
のブルカマイシンらるいけそれを併用した抗菌剤は特に
農桑として植物病の治療やその発生１；ｈ１トに有用で
ある、。
よりも、他の抗菌剤と併用することが有用１であり、こ
のブルカマイシンらるいけそれを併用した抗菌剤は特に
農桑として植物病の治療やその発生１；ｈ１トに有用で
ある、。
ブルガマイシンは１ストンブトマイセス・カンジダス・
バリアント・エンテロスタテイカス（微工研菌寄ＰＪ％
’ １１１９号）Ｊおよび１−ストレプトマイセス・ピ
リドクロモゲネス・バリアント−Ｍ１２７（＃１研菌寄
第１１１８号）Ｊ〔以上時分ＩＷＡ ４７−１５７５０
号公報参照］、「ストレプトマイセス・ノーイグロスコ
ピカス・Ｂ−４３４（賎工研＃４寄第３６４５号）」〔
特開昭５４−１．３５３００号公報参照〕などのストレ
プトマイセス属のブルガマイ７ン生産菌によって生産さ
れることが知られている１、また、その構造は、下記式
〔■〕で表わされる化合物であることも・日１られてい
る〔”ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ” １９
７６年、１．＜ａ ３６−７ 自−ｍ４５１１ およ（
ト−Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏｔｊ、ｃｓ −ｇ ２９巻、第
２２７頁−第２３５貞（１９，７６年）参即〕。
バリアント・エンテロスタテイカス（微工研菌寄ＰＪ％
’ １１１９号）Ｊおよび１−ストレプトマイセス・ピ
リドクロモゲネス・バリアント−Ｍ１２７（＃１研菌寄
第１１１８号）Ｊ〔以上時分ＩＷＡ ４７−１５７５０
号公報参照］、「ストレプトマイセス・ノーイグロスコ
ピカス・Ｂ−４３４（賎工研＃４寄第３６４５号）」〔
特開昭５４−１．３５３００号公報参照〕などのストレ
プトマイセス属のブルガマイ７ン生産菌によって生産さ
れることが知られている１、また、その構造は、下記式
〔■〕で表わされる化合物であることも・日１られてい
る〔”ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ” １９
７６年、１．＜ａ ３６−７ 自−ｍ４５１１ およ（
ト−Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏｔｊ、ｃｓ −ｇ ２９巻、第
２２７頁−第２３５貞（１９，７６年）参即〕。
本発明者は上記フッ累原子導入による桑理作用の改良、
＊にブルガマイシンの細）抱壁透禍作用の向上や耐性菌
に対する薬効の向上を目的として、前記方法による含フ
ッ素ブルガマイシン類の製造を検討し念。その結果、下
記式〔１〕で表わされる含フッ素安息香酸旬を前駆体と
してブルガ１イシン生産蘭を培養して下記式［１１］で
表わされる新規な含フッ素ブルガマイシン類を製造しう
ろことを見い出した。
＊にブルガマイシンの細）抱壁透禍作用の向上や耐性菌
に対する薬効の向上を目的として、前記方法による含フ
ッ素ブルガマイシン類の製造を検討し念。その結果、下
記式〔１〕で表わされる含フッ素安息香酸旬を前駆体と
してブルガ１イシン生産蘭を培養して下記式［１１］で
表わされる新規な含フッ素ブルガマイシン類を製造しう
ろことを見い出した。
−
ｌ’Ｒ，ｍ、ｎけ式（ｌ］ｌ司じコ
上記式（Ｂｒｃ、＊いて、好首しいｎ ｔ、ｌ： １ま
たは２であり、ｍ１０または１であり、Ｘけ水素原子で
あり、Ｒケ↑低級アルキル基である。しかし本発明者の
実瞳によれば２．６−ジフルオロ安息香酸、ａ−一・口
〔フッ素を除く〕あるいは４−トリフルオロメチル−２
，６−ジフルオロ安息香酸、ペンタフルオロ安息香酸な
どのオルト位ｒＣ２個のフッ素ｆｖ−子を含む安息香酸
類では対応する含フッ素ブルガマイクンｒｉ得られなか
った。
たは２であり、ｍ１０または１であり、Ｘけ水素原子で
あり、Ｒケ↑低級アルキル基である。しかし本発明者の
実瞳によれば２．６−ジフルオロ安息香酸、ａ−一・口
〔フッ素を除く〕あるいは４−トリフルオロメチル−２
，６−ジフルオロ安息香酸、ペンタフルオロ安息香酸な
どのオルト位ｒＣ２個のフッ素ｆｖ−子を含む安息香酸
類では対応する含フッ素ブルガマイクンｒｉ得られなか
った。
特にタイましい式［１］で表わされる含フツ素安息ｔｉ
Ｉ’ｌｌ ’ＪＩＡ ｔＪ、（１−フルオロ安息香（
ｆｌ、ｍ−フルオロ安息香１）女、ｐ−フルオロ安息８
酸、および翫４−ジフルオロ安息香酸の４種である。式
［ｆｌｌで表わさ−れる含フッ素ブルガマイシン類は、
使用された含フッ素安息査１岨目に従ってその残基が５
．ｆｉ、！に結合した化合物である３、即ち使用感れた
含フッ累安芯香市類〔Ｉ〕のフルオロベンゾイル基がブ
ルガマイクンのベンゾイル基ト１樅褐した化合物である
。
Ｉ’ｌｌ ’ＪＩＡ ｔＪ、（１−フルオロ安息香（
ｆｌ、ｍ−フルオロ安息香１）女、ｐ−フルオロ安息８
酸、および翫４−ジフルオロ安息香酸の４種である。式
［ｆｌｌで表わさ−れる含フッ素ブルガマイシン類は、
使用された含フッ素安息査１岨目に従ってその残基が５
．ｆｉ、！に結合した化合物である３、即ち使用感れた
含フッ累安芯香市類〔Ｉ〕のフルオロベンゾイル基がブ
ルガマイクンのベンゾイル基ト１樅褐した化合物である
。
本発明の方法において、含フッ素安息杏ｒｙ類〔１コは
２種以上の化合物を併用してもよく、たとえｌｉｍ−フ
ルオロ安息香ｍと０−フルオロ安息香酸類との混合物を
使用してもよい。寸たある囁合には含フツ素安息香酸類
［’ｌ］とフッ素原子ケ有しない安息香酸ａを併用して
もよい。フッ素原子を有しない安息香＃類を併用しない
場合であっても、通常ブルカマイシン生産蘭は宮７ツ素
安息香酸類［１］の存在下で含フッ素ブルガマイシン類
［１［、）とともにフッ素原子を庁まない通常のブルガ
マイシン〔出〕を併産する。従って、含フッ素ブルガマ
イ７ン類［１１］のみを単離しようとする場合は通常含
フッ累ブルガマイクン傾〔■〕とブルガマインン〔川〕
との１４１．合４勿から含フッ素ブルカマイシン類〔１
コを分喉することが必伸となる。しかしながら、プルガ
ヤイシン〔用］目体も有匂；成分であるので多くの用途
においては含フッ素ブルガマイ７ン４ＦＩ ［１１］と
ブルガマイクン〔川〕の混合物も有用でろシ、両者の分
崎は不臂であることが少くない。本発明はこの混合物の
製造をも含むものである。
２種以上の化合物を併用してもよく、たとえｌｉｍ−フ
ルオロ安息香ｍと０−フルオロ安息香酸類との混合物を
使用してもよい。寸たある囁合には含フツ素安息香酸類
［’ｌ］とフッ素原子ケ有しない安息香酸ａを併用して
もよい。フッ素原子を有しない安息香＃類を併用しない
場合であっても、通常ブルカマイシン生産蘭は宮７ツ素
安息香酸類［１］の存在下で含フッ素ブルガマイシン類
［１［、）とともにフッ素原子を庁まない通常のブルガ
マイシン〔出〕を併産する。従って、含フッ素ブルガマ
イ７ン類［１１］のみを単離しようとする場合は通常含
フッ累ブルガマイクン傾〔■〕とブルガマインン〔川〕
との１４１．合４勿から含フッ素ブルカマイシン類〔１
コを分喉することが必伸となる。しかしながら、プルガ
ヤイシン〔用］目体も有匂；成分であるので多くの用途
においては含フッ素ブルガマイ７ン４ＦＩ ［１１］と
ブルガマイクン〔川〕の混合物も有用でろシ、両者の分
崎は不臂であることが少くない。本発明はこの混合物の
製造をも含むものである。
本発明において、ブルガマイシン生産菌としてはＩＪｌ
Ｉ記公知菌桶の他、神々のブルガマイ７ン生産＃１をｆ
専用しりる。特に、ストレプトマイセス属のブルガマイ
７ン生＃菌の使用が適壱である。ストレプトマイセス属
のブルガマイクン生産閑の培養は好気的条件下１０〜ｓ
ｕｅ、好ましくけ２０〜４５℃で培養を行うことが好ま
しい。培養物ＶＣは上記含フッ素安息４霞類口〕の仲、
通常炭素源や゛窒素源を必快とし、さらに必要に応じて
無（４％ ｍ、 ’６ ｋ添加することもできる。
Ｉ記公知菌桶の他、神々のブルガマイ７ン生産＃１をｆ
専用しりる。特に、ストレプトマイセス属のブルガマイ
７ン生＃菌の使用が適壱である。ストレプトマイセス属
のブルガマイクン生産閑の培養は好気的条件下１０〜ｓ
ｕｅ、好ましくけ２０〜４５℃で培養を行うことが好ま
しい。培養物ＶＣは上記含フッ素安息４霞類口〕の仲、
通常炭素源や゛窒素源を必快とし、さらに必要に応じて
無（４％ ｍ、 ’６ ｋ添加することもできる。
たとえば、炭素稼としてグルコース、７ ニー クロー
ス、マルトース、デンプン、糖蜜、その他の糖類、酢酸
などの有機１駿やその誘導体、エタノールグリセリンな
どのアルコールやそのｍ４体がある。窒素源としては有
機栄養源に含まれる成分の他、蝋安、尿素、硝安、リン
安、アンモニア、その仙の無機窒素源も使用できる。、
軸機源としては、ナトリウム、カリウム、マグネシスム
、カルシウム、リン、イオウ、鉄、などの化合物がある
。、また、上記炭素源や物素飾等として、あるいは他の
栄養源としてペプトン、ポリペプトン、肉エキス、大豆
粉、酵母エキス、乾魚酵母、グルテン、コーンスターチ
、ソノ他の栄養源を使用することができる。、また、培
養物のｐＨけ５〜９程度、特に７±１８度が適当である
。培養物はこれら成分を含む水系の培養液であることが
好ましい。
ス、マルトース、デンプン、糖蜜、その他の糖類、酢酸
などの有機１駿やその誘導体、エタノールグリセリンな
どのアルコールやそのｍ４体がある。窒素源としては有
機栄養源に含まれる成分の他、蝋安、尿素、硝安、リン
安、アンモニア、その仙の無機窒素源も使用できる。、
軸機源としては、ナトリウム、カリウム、マグネシスム
、カルシウム、リン、イオウ、鉄、などの化合物がある
。、また、上記炭素源や物素飾等として、あるいは他の
栄養源としてペプトン、ポリペプトン、肉エキス、大豆
粉、酵母エキス、乾魚酵母、グルテン、コーンスターチ
、ソノ他の栄養源を使用することができる。、また、培
養物のｐＨけ５〜９程度、特に７±１８度が適当である
。培養物はこれら成分を含む水系の培養液であることが
好ましい。
以下本発明を実施例により具体的に説、明するが、本発
明はこれら＊ ／７！１ｆＩＪに限られるものではない
。
明はこれら＊ ／７！１ｆＩＪに限られるものではない
。
実施例
Ａ培養
〔前培養〕
下記組成のト１１培≠培地を塩酸でｐＨ１２とし、オー
トクレーブ中で１２０℃１５分滅菌した。。
トクレーブ中で１２０℃１５分滅菌した。。
この培地１５耐を大型試験管に分注し、滅菌後斜面寒天
上に生育しているブルガマイシン生産ｍ （ｓｔｒｅｐ
ｔｏｍｙａｅｓ ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ Ａ−５
２９４） ｉ−白金耳で種菌し、２７℃２日間培ｖＴｈ
行った。
上に生育しているブルガマイシン生産ｍ （ｓｔｒｅｐ
ｔｏｍｙａｅｓ ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ Ａ−５
２９４） ｉ−白金耳で種菌し、２７℃２日間培ｖＴｈ
行った。
〔本培養Ｊ
下記組成の本培養培地を塩酸でｐＨ７，２とし、オート
クレーブ中で１２０℃、１５分＃：菌した。
クレーブ中で１２０℃、１５分＃：菌した。
この培地１００づを５００ｍ１三角フラスコに入れて滅
菌り５、＾Ｂ＠養した種菌を１．８係植藺し、２７℃で
ロータリー培養した。ｌ植菌３６時間抜に含フッ素安息
香酸類倉１００ ｐｆ／ｍｅ となる惜給加し、その後
２７Ｃ５日間ロータリー培養を皓行した。
菌り５、＾Ｂ＠養した種菌を１．８係植藺し、２７℃で
ロータリー培養した。ｌ植菌３６時間抜に含フッ素安息
香酸類倉１００ ｐｆ／ｍｅ となる惜給加し、その後
２７Ｃ５日間ロータリー培養を皓行した。
前培養培地 本培養培地
蒸留水 蒸留水
でんぷん １．０％ グルコース ５．０％ポリベグト
ン １．０％ 大豆粉 １．０ ％糖 ＠１．０％ 乾
燥酵母 住４悌 肉エキス １．０チ 肉エキス α２％Ｎａ１ｌ Ｑ、
２ ％ ＫＯＩ ［１２チ Ｏａ Ｏ０３１０２％ Ｂ精製 本培養終了後、培養液を７００ Ｏｒ、ｐ、ｍ。
ン １．０％ 大豆粉 １．０ ％糖 ＠１．０％ 乾
燥酵母 住４悌 肉エキス １．０チ 肉エキス α２％Ｎａ１ｌ Ｑ、
２ ％ ＫＯＩ ［１２チ Ｏａ Ｏ０３１０２％ Ｂ精製 本培養終了後、培養液を７００ Ｏｒ、ｐ、ｍ。
１５分間遠心分離して上消液５ｃ ｋ（Ｖす、塩酸でｐ
Ｈ３に調節した。この上清液１００部（喧駐部、以下同
様）にｎ−ブタノールを加えて抽出を行い、ｎ−ブタノ
ールｒｆｌを分取して減圧下で濃縮乾固した。次に、こ
れにアセトン分加えて溶解し、不溶物ｆｒ：Ｐ別し念後
減圧乾固し、次いでこれを５×５０側のシリカゲル充填
カラムクロマトグラフィー（ワコー０−２００ ）を用
いてベンゼン／アセトン等量混合物で浴出させた、。
Ｈ３に調節した。この上清液１００部（喧駐部、以下同
様）にｎ−ブタノールを加えて抽出を行い、ｎ−ブタノ
ールｒｆｌを分取して減圧下で濃縮乾固した。次に、こ
れにアセトン分加えて溶解し、不溶物ｆｒ：Ｐ別し念後
減圧乾固し、次いでこれを５×５０側のシリカゲル充填
カラムクロマトグラフィー（ワコー０−２００ ）を用
いてベンゼン／アセトン等量混合物で浴出させた、。
浴出液ｉ Ｔ、 Ｌ Ｏ，で検出し、ブルガマイシンと
同じＲｆ に示すｊ＠ＪＪ分を集めて一珂乾１β１し、
次にクロロポルム／アセトン等肴混合物を展開溶媒とし
て虜層クロマトグラフィー（Ｔ、Ｌｌ、Ｏ，） （メル
ク５７１７）で７年１明し、ブルガマイシンに相当する
部分（’ＲｆＯ，５〜０．４）をかき取り、酢酸エチル
で溶１１ｊ ｌ、、この溶液５ｃ濃縮乾固して改色粉末
を得た１、 得られブこ凸イｔ１扮末はブルガマイシンと貧フッ素ブ
ルカマイシンの混合物であり、両者の分離をＨ，Ｐ、
Ｌ、 Ｏ，ｉ用いて下記のφ件で行った。。
同じＲｆ に示すｊ＠ＪＪ分を集めて一珂乾１β１し、
次にクロロポルム／アセトン等肴混合物を展開溶媒とし
て虜層クロマトグラフィー（Ｔ、Ｌｌ、Ｏ，） （メル
ク５７１７）で７年１明し、ブルガマイシンに相当する
部分（’ＲｆＯ，５〜０．４）をかき取り、酢酸エチル
で溶１１ｊ ｌ、、この溶液５ｃ濃縮乾固して改色粉末
を得た１、 得られブこ凸イｔ１扮末はブルガマイシンと貧フッ素ブ
ルカマイシンの混合物であり、両者の分離をＨ，Ｐ、
Ｌ、 Ｏ，ｉ用いて下記のφ件で行った。。
使用φ件
カラム：未１＋１ウォーターズ社卿
９ラジアルパック０−１８’
溶媒：テトラヒドロ７ラン／水の１１５混合物
流 速：５−ｎｔ、／分
ディデクター ：ＵＶ、、４
Ｃ結果
上記Ａ、Ｂの方法ケ使用し、含フッ累安息査酸類として
Ｏ−フルオロ安息香酸、ｍ−フルオロ安息香萌、ｐ−フ
ルオロ安息４ｆ酸、へ４−ジフルオロ安息香酸、３．５
−ジフルオロ安息香酸、ペンタフルオロ安息香酸、およ
び４−クロル−２，６−ジフルオロ安息香酸を１史用し
て汀フッ素ブルガ１イシンの製造、ｔ＃製を行った。こ
の内、０−フルを口安息香酸、ペンタフルオロ安息香酸
、および４−クロル−２，６−ジフルオロ安息香酸を使
用した鳩舎、それぞれ対応する含フッ素フルガマイシン
類は得られなかった。＠フッ素ブルガマイシン預が得ら
れた結果１こつぃて下記に示す。なお、以下に用いた略
号は以下の通りである。
Ｏ−フルオロ安息香酸、ｍ−フルオロ安息香萌、ｐ−フ
ルオロ安息４ｆ酸、へ４−ジフルオロ安息香酸、３．５
−ジフルオロ安息香酸、ペンタフルオロ安息香酸、およ
び４−クロル−２，６−ジフルオロ安息香酸を１史用し
て汀フッ素ブルガ１イシンの製造、ｔ＃製を行った。こ
の内、０−フルを口安息香酸、ペンタフルオロ安息香酸
、および４−クロル−２，６−ジフルオロ安息香酸を使
用した鳩舎、それぞれ対応する含フッ素フルガマイシン
類は得られなかった。＠フッ素ブルガマイシン預が得ら
れた結果１こつぃて下記に示す。なお、以下に用いた略
号は以下の通りである。
ｖＭ ： プルガマイシン
０−Ｆ−ＶＭ ： ｏ−フルオロブルガマイ７ンｍ−Ｆ
−ＶＭ：ｍ−フルオロブルガマイシンｐ−Ｆ−ＶＭ ：
ｐ−フルオロブルガマイシン３．４−Ｆ−ＶＭ： ５
．ａ−ジーｙルオｏｙ−ルガーｒイ／ｙ（ａ） Ｈ，Ｐ
、 Ｌ、 Ｏ，における１鉾出時１ｊｉｌＶ Ｍ ２．
７分 ｏ−Ｆ−ＶＭ ２．９分 ！１１−Ｆ−ＶＭ ４．７分 ｐ−Ｆ−１，１４，５分 ５．４−Ｆ−ＶＭ Ｓ、８分 （１））生ｐｃ針 １ｔの培養液からＡ１終的に得られるサンプルは以−Ｆ
の通りである。
−ＶＭ：ｍ−フルオロブルガマイシンｐ−Ｆ−ＶＭ ：
ｐ−フルオロブルガマイシン３．４−Ｆ−ＶＭ： ５
．ａ−ジーｙルオｏｙ−ルガーｒイ／ｙ（ａ） Ｈ，Ｐ
、 Ｌ、 Ｏ，における１鉾出時１ｊｉｌＶ Ｍ ２．
７分 ｏ−Ｆ−ＶＭ ２．９分 ！１１−Ｆ−ＶＭ ４．７分 ｐ−Ｆ−１，１４，５分 ５．４−Ｆ−ＶＭ Ｓ、８分 （１））生ｐｃ針 １ｔの培養液からＡ１終的に得られるサンプルは以−Ｆ
の通りである。
ｏ−Ｆ−ＶＭＢｍＶ 同時に州ら九るＶＭ ８５ｑｍ−
Ｆ−ＶＭ １５ｎｉｔｔ １１３１＋９ｐ−Ｆ−ＶＭ
２１１１１Ｐｔｔ １２０１ＩＩＦ３．４−Ｆ−ＶＭ
＋ ７１！ｖｔｔ １１．’０＋＋ｙ（Ｃ）巖点 Ｖ Ｍ １６２．５〜１６５．０℃ ｏ−Ｆ−ＶＭ １Ｂ７．０〜１８９．０℃ｍ−Ｆ−ＶＭ
１５６．０〜１５８．５℃ｐ−Ｆ−ＶＭ １５７．０
〜１５９．５℃３．４−Ｆ’−ＶＭ １６７５〜１７０
．Ｌ１℃（ｄ） 鳳３０−ＮＭＲデら夕 （０Ｄ３０Ｄ
＝ ４９．０ ｐｐｍ ）ｏ−Ｆ−ＶＭ Ｓ５，９
５５，０ ５６．６ ５６．８ ６９．５ ７５，６７
６．６ ７＆７ ８０．１ ８７．９ １０４．９１１
６．７ １２４．４ １２ａ４ １３０．１ １３４．
５１６ａ１ １６１．０ １６５Ｌ６ １７０．６ １
７３．６１９五１ ｐｌ）ｍ ｍ−Ｐ−ＶＭ ３／Ｌ６ ５４．９ ５６Ｊ ｂ７．０
７１．１７７．４ ７７．５ ７９．９ ８Ｌ］、７
８９．０１０７．２ １０５．８ １２０．８ １２
ａ５ １５１．４１４２．９ １６２．８ １６７．１
１７ｉ５ １７５．５１９６．４ ｐｐｍ ｐ−Ｆ−ＶＭ ３６．６ ５４．６ ５＆５ ５６．９
７１，１７Ｚ４ ７７５ ７９．９ ８ｃＬ７ ８＆
９１０７．２ １１６．３ １３２．４ １５７．４
１６２．２１６７．０ １６７．１ １７５．５ １７
５．５ １９６．１ｐｍ ３．４−Ｆ−ＶＭ ５６．６ ５４゜６ ５６．４ ５
６．９ ７１，０７７．２ ７９．７ ８０．５ ８ａ
８ １０６．９１１ＥＬ１ １２６．７ １３７．７
１５Ｑ、８ １５４．１１６１．５ １６６．５ １７
２．８ １７４．８ １９４．８ｐｍ （ｅ）ＩＨ−ＮＭＲデータ （ＯＤ３０Ｄ ： ＶＭ８
）（ｆＪ ［ニーＭＳデータ ｍ−Ｆ−ＶＭ と ｐ−Ｆ−ＶＭ でｉｔＭ＋ ４６２
（ｍ／Ｚ）が＠副場ねた。さらにフラクメントピークと
して以下のもの７５１県測芒れた。。
Ｆ−ＶＭ １５ｎｉｔｔ １１３１＋９ｐ−Ｆ−ＶＭ
２１１１１Ｐｔｔ １２０１ＩＩＦ３．４−Ｆ−ＶＭ
＋ ７１！ｖｔｔ １１．’０＋＋ｙ（Ｃ）巖点 Ｖ Ｍ １６２．５〜１６５．０℃ ｏ−Ｆ−ＶＭ １Ｂ７．０〜１８９．０℃ｍ−Ｆ−ＶＭ
１５６．０〜１５８．５℃ｐ−Ｆ−ＶＭ １５７．０
〜１５９．５℃３．４−Ｆ’−ＶＭ １６７５〜１７０
．Ｌ１℃（ｄ） 鳳３０−ＮＭＲデら夕 （０Ｄ３０Ｄ
＝ ４９．０ ｐｐｍ ）ｏ−Ｆ−ＶＭ Ｓ５，９
５５，０ ５６．６ ５６．８ ６９．５ ７５，６７
６．６ ７＆７ ８０．１ ８７．９ １０４．９１１
６．７ １２４．４ １２ａ４ １３０．１ １３４．
５１６ａ１ １６１．０ １６５Ｌ６ １７０．６ １
７３．６１９五１ ｐｌ）ｍ ｍ−Ｐ−ＶＭ ３／Ｌ６ ５４．９ ５６Ｊ ｂ７．０
７１．１７７．４ ７７．５ ７９．９ ８Ｌ］、７
８９．０１０７．２ １０５．８ １２０．８ １２
ａ５ １５１．４１４２．９ １６２．８ １６７．１
１７ｉ５ １７５．５１９６．４ ｐｐｍ ｐ−Ｆ−ＶＭ ３６．６ ５４．６ ５＆５ ５６．９
７１，１７Ｚ４ ７７５ ７９．９ ８ｃＬ７ ８＆
９１０７．２ １１６．３ １３２．４ １５７．４
１６２．２１６７．０ １６７．１ １７５．５ １７
５．５ １９６．１ｐｍ ３．４−Ｆ−ＶＭ ５６．６ ５４゜６ ５６．４ ５
６．９ ７１，０７７．２ ７９．７ ８０．５ ８ａ
８ １０６．９１１ＥＬ１ １２６．７ １３７．７
１５Ｑ、８ １５４．１１６１．５ １６６．５ １７
２．８ １７４．８ １９４．８ｐｍ （ｅ）ＩＨ−ＮＭＲデータ （ＯＤ３０Ｄ ： ＶＭ８
）（ｆＪ ［ニーＭＳデータ ｍ−Ｆ−ＶＭ と ｐ−Ｆ−ＶＭ でｉｔＭ＋ ４６２
（ｍ／Ｚ）が＠副場ねた。さらにフラクメントピークと
して以下のもの７５１県測芒れた。。
ｏ−、ｍ−およびｐ−’Ｆ−ＶＭ ＶＭ（ｍ／Ｚ ）
（ｍ／Ｚ ） −Ｆ−ＶＭ ４６２（Ｍ＋）４０１Ｊ ５８２５６４ ５５４ ３２
１Ｊ ５０８５００ ２６５ ２４９ ２２０ ２１２
；！！０７１８５ １６７ １５７ １４０ １２り
１２５９５ ６９ ｍ−Ｆ−ＶＭ ４６２（Ｍ ）４００ ５８２ ５６４ ３３６ ３２
１１ ５０８２９９ ２６５ ２４９ ２２０ ２１２
２０７１８３ １６７ １５７ ＋４０ １２５ １
２３９５ ６９ −Ｆ−ＶＭ ａｂ２（Ｍ４）４ｏｏ ３８２ ５６４ ５３６ ３２
０ ３ｏａ２９９ ２６５ ２４９ ２２０ ２１２
２０７１８３ １６７ １５７ １４０ １２５ １２
５９５ ６９ へ４−Ｆ−ＶＭ ４８０（Ｍ＋）４００ ３８２ ５６＆ ５５２ ３３
９ ３１８５０９ ２９９ ２６９ ２５１ ２２２
２０６１９６ １８３ １６７ １４１ １４０ １３
８１２５ １１３ ９４ ６９ Ｍ
（ｍ／Ｚ ） −Ｆ−ＶＭ ４６２（Ｍ＋）４０１Ｊ ５８２５６４ ５５４ ３２
１Ｊ ５０８５００ ２６５ ２４９ ２２０ ２１２
；！！０７１８５ １６７ １５７ １４０ １２り
１２５９５ ６９ ｍ−Ｆ−ＶＭ ４６２（Ｍ ）４００ ５８２ ５６４ ３３６ ３２
１１ ５０８２９９ ２６５ ２４９ ２２０ ２１２
２０７１８３ １６７ １５７ ＋４０ １２５ １
２３９５ ６９ −Ｆ−ＶＭ ａｂ２（Ｍ４）４ｏｏ ３８２ ５６４ ５３６ ３２
０ ３ｏａ２９９ ２６５ ２４９ ２２０ ２１２
２０７１８３ １６７ １５７ １４０ １２５ １２
５９５ ６９ へ４−Ｆ−ＶＭ ４８０（Ｍ＋）４００ ３８２ ５６＆ ５５２ ３３
９ ３１８５０９ ２９９ ２６９ ２５１ ２２２
２０６１９６ １８３ １６７ １４１ １４０ １３
８１２５ １１３ ９４ ６９ Ｍ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、 芳香核に結合した少〈七も１個のフッ素原子ヶ有
する含フツ素芳香核を持つ化合物の存在する培養物で抗
生物質生産Ｍを培養して含フツ素芳香核を有する抗生物
質生成蓄積させ、培養・拗から該抗生物質を分離採取す
ることを特徴とするバフラ素芳香核を有する抗生物＝＋
ｑの製造方法。 ２、 含フツ素芳香核を有する化合物が下記式［１〕で
表わされる含フツ素安息香１俊類であり、抗生物質生産
≠がブルガマイクン生＃菌であり、含フツ素芳香核を有
する抗生′物質が下記式〔…〕で表わシれる含フッ素ブ
ルカマイシン類であることを特徴とする特許請求の範囲
第１項の方法。 ［Ｒ，ｍ、ｎけ上記式日〕に同じ］ 五 下記式［１１〕で着わされるフルオロブルガｉイシ
ン類。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23124983A JPS60123487A (ja) | 1983-12-09 | 1983-12-09 | 抗生物質の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23124983A JPS60123487A (ja) | 1983-12-09 | 1983-12-09 | 抗生物質の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60123487A true JPS60123487A (ja) | 1985-07-02 |
Family
ID=16920655
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP23124983A Pending JPS60123487A (ja) | 1983-12-09 | 1983-12-09 | 抗生物質の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60123487A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4937377A (en) * | 1989-11-20 | 1990-06-26 | Occidental Chemical Corporation | Preparation of 3,4-difluorobenzoic acid by the decarboxylation of 4,5-difluorophthalic anhydride or 4,5-difluorophthalic acid |
| US5003103A (en) * | 1989-11-20 | 1991-03-26 | Occidental Chemical Corporation | Preparation of 2-choloro-4,5-difluorobenzoic acid from 4,5-difluorophthalic anhydride of 4,5-difluorophthalic acid |
-
1983
- 1983-12-09 JP JP23124983A patent/JPS60123487A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4937377A (en) * | 1989-11-20 | 1990-06-26 | Occidental Chemical Corporation | Preparation of 3,4-difluorobenzoic acid by the decarboxylation of 4,5-difluorophthalic anhydride or 4,5-difluorophthalic acid |
| US5003103A (en) * | 1989-11-20 | 1991-03-26 | Occidental Chemical Corporation | Preparation of 2-choloro-4,5-difluorobenzoic acid from 4,5-difluorophthalic anhydride of 4,5-difluorophthalic acid |
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