FI77249C - Foerfarande foer framstaellning av en ny antibiotisk foerening. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en ny antibiotisk foerening. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77249C FI77249C FI850023A FI850023A FI77249C FI 77249 C FI77249 C FI 77249C FI 850023 A FI850023 A FI 850023A FI 850023 A FI850023 A FI 850023A FI 77249 C FI77249 C FI 77249C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- erythromycin
- stearate
- salt
- ethyl acetate
- process according
- Prior art date
Links
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 27
- 229960004142 erythromycin stearate Drugs 0.000 claims description 19
- -1 acetyl erythromycin stearate Chemical compound 0.000 claims description 17
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 2
- YAVZHCFFUATPRK-YZPBMOCRSA-N Erythromycin stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 YAVZHCFFUATPRK-YZPBMOCRSA-N 0.000 description 14
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SPTSIOTYTJZTOG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;octadecanoic acid Chemical compound CC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O SPTSIOTYTJZTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003203 erythromycin estolate Drugs 0.000 description 3
- AWMFUEJKWXESNL-JZBHMOKNSA-N erythromycin estolate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O.O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)OC(=O)CC)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AWMFUEJKWXESNL-JZBHMOKNSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- RJUFATJOENABQE-UHFFFAOYSA-N (2,2,2-trichloro-1-diphenoxyphosphorylethyl) acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(C(C(Cl)(Cl)Cl)OC(=O)C)OC1=CC=CC=C1 RJUFATJOENABQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNRXCKZMQLFUPL-WBMZRJHASA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,11r,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradecane-2,10-dione;(2r,3 Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O.O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 NNRXCKZMQLFUPL-WBMZRJHASA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001530392 Aphos Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009604 anaerobic growth Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000009640 blood culture Methods 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000021551 crystal sugar Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229940097915 erythromycin 250 mg Drugs 0.000 description 1
- 229960004213 erythromycin lactobionate Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Coloring (AREA)
Description
77249
Menetelmä uuden antibioottisen yhdisteen valmistamiseksi
Tämä keksintö koskee menetelmää uuden antibioottisen yhdisteen valmistamiseksi. Yhdiste on asetyylierytromysiini-05 stearaatti, jolla on todettu olevan edullisia ominaisuuksia verrattuna eräisiin tunnettuihin erytromysiineihin, ja jonka kaava on I
10 °H
n -L OHV /0 0 I V*3 3 CH3 ; ^31 3 15 ! X C18H36°2 1 OLCOO ._n ' 5 «}V\0 s^/ CH3 1 20
Keksinnön mukaisesti annetaan erytromysiiniemäksen reagoida asetyylikloridin kanssa alkalimetalli- tai maa-aikalimetalli-karbonaatin tai-vetykarbonaatin läsnäollessa käyttäen 25 liuottimena etyyliasetaattia. Näin saadusta erytromysiini-asetaattiesteristä valmistetaan edelleen stearaattisuola esteriä välillä eristämättä.
GB-patenttijulkaisussa 834 397 on kuvattu eräs tapa valmistaa 30 erytromytsiiniasetaattiesteriä. Kyseisessä reaktiossa tapahtuu asylointireaktio asetonissa ja saatu esteri eristetään lisäämällä reaktioseokseen vettä. Käytännössä on kuitenkin huomattu, että asetaattiesteri kiteytyy vesiliuoksesta erittäin huonosti, minkä vuoksi reaktion 35 kokonaissaalis jää varsin vaatimattomaksi. Tuotetta on 2 77249 lisäksi vaikea suodattaa, eikä tuotteen sisältämää yhtä kidevesimolekyyliä voida poistaa käyttämättä varsin hankalia toimenpiteitä. Jos kyseisen menetelmän tuotetta käytettäisiin stearaattisuolan valmistamiseen, olisi stearaatin valmistus 05 ja eristys hyvin vaikeaa.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetaan asetaattiesteri, jossa asetyyliryhmä on 2'-asemassa, ensin etyyliasetaatissa, minkä jälkeen saatu esteri kuivataan atseotrooppisesti 10 tislaamalla osa estyyliasetaatista pois. Näin saatuun seokseen lisätään suoraan ekvivalenttinen määrä steariini-happoa. Stearaattisuola eristetään liuoksesta siten, että osa etyyliasetaatista (kp. 76-77°C) tislataan pois ja samalla korvataan korkeammalla kiehuvalla petrolieetterillä 15 (kp. 120°C). Liuos jäähdytetään hitaasti huoneenlämpötilaan ja edelleen 0°C:een, liuos suodatetaan ja saatu suola pestään ja kuivataan. Saalis on tällaisella menettelyllä varsin korkea, noin 90 %.
20 On huomattu, että noin 40°C on sopivin lämpötila erytromysii-niasetaattiesterin valmistamiseksi. Lämpötilan alentaminen aikaansaa saostumista ja lämpötilan korottaminen taas puolestaan aiheuttaa ainakin jonkinasteista hydrolysaatiota.
25 Etyyliasetaatti on osoittautunut käytännöllisimmäksi liuottimeksi. Klooratut hiilivedyt ja tolueeni ovat myös tarkoitukseen hyvin sopivia, joskaan eivät aivan yhtä hyviä kuin etyyliasetaatti. Suolan eristämiseksi on edullista valita liuotin, jonka kiehumispiste on yli 100°C, koska sen 30 avulla on helppo poistaa liuoksesta sekä kaikki vesi että myös aikaisemmin käytetty liuotin, kuten etyyliasetaatti.
Maa-alkalimetälii- tai alkalimetallikarbonaatti tai -vetykarbonaatti, jota reaktiossa käytetään, on heikkojen 35 emäsominaisuuksiensa takia sopiva happoakseptori.
3 77249 Tällä hetkellä markkinoilla olevia erytromysiinivalmisteita ovat esimerkiksi erytromysiiniemäs, erytromysiinilakto-bionaatti, erytromysiinistearaatti (suola) ja erytromysiini-estolaatti, joka on erytromysiinin propionyyliesterin 05 lauryylisulfaattisuola. Stearaattisuola imeytyy huonosti. Imeytyminen huononee entisestään, jos potilas ruokailee lääkkeen nauttimisen yhteydessä tai lähellä nauttimishetkeä.
Emäsmuotoisten valmisteiden suurin haittapuoli on se, että 10 vatsahapot muuttavat ne tehottomiksi yhdisteiksi. Muuttumista voidaan välttää tekemällä tableteista sellaisia, että ne liukenevat vasta suolessa. Nämä ns. eneterotabletit ovat kuitenkin valmistuskustannuksiltaan tavanomaisia tabletteja kalliimpia, minkä lisäksi niiden valmistukseen liittyy tietty 15 epävarmuus siinä mielessä, että aina täsmälleen samalla tavalla liukenevia valmisteita on vaikea saada aikaan. Tästä aiheutuu vaihteluja veren tehoainepitoisuuteen.
Erytromysiiniestolaatti on maksatoksinen. Tästä syystä sen 20 käyttämistä pyritään tietysti välttämään.
Keksinnön mukaisella erytromysiini johdoksella on onnistuttu välttämään edellä kuvattuja muiden erytromysiini johdoksien haittapuolia ja aikaansaamaan valmiste, josta ei tarvitse 25 valmistaa enterotabletteja tai -kapseleita täyden tehon varmistamiseksi. Yhdisteen imeytyminen on lisäksi hyvä, mistä seuraa, että aikaisempaa pienempi tehoainemäärä riittää aikaansaamaan vereen sellaisen konsentraation, johon aikaisemmin tarvittiin suurempi tehoainemäärä. Tästä syystä 30 asetyylierytromysiinistearaatista valmistetut tabletit ovat kooltaan pienempiä ja siitä syystä käyttäjäystävällisempiä. Suurien tablettien haittana on nimittäin ollut esimerkiksi se, että ne tarttuvat suhteellisen usein ruokatorveen ja saattavat aiheuttaa paikallisia vaurioita.
4 77249
Seuraavat kokeet kuvaavat asetyylierytromyysiinistearaatin imeytymistä ja atoksisuutta.
05 Imeytyrniskokeet
Imeytymiskokeissa verrattiin asetyylierytromyysiinistearaatin imeytymistä erytromysiinistearaattisuolan imeytymiseen sekä paastonneilla että ruokailleilla ihmisillä. Niinpä oheinen 10 kuvio 1 esittää yllä mainitun vertailukokeen tuloksen paastonneilla ihmisillä ja kuvio 2 esittää vastaavan tuloksen standardiaamiaisen nauttineilla ihmisillä.
Kuten kuvioista 1 ja 2 on selvästi nähtävissä, on 15 asetyylierytromysiinistearaatin imeytyminen selvästi parempi kuin erytromysiinistearaatin imeytyminen paastonneilla ihmisillä, minkä lisäksi ero käy entistä selvemmäksi, kun on kyse ihmisistä, jotka ovat syöneet lääkkeen nauttimisen yhteydessä. Veren seerumin lääkeainepitoisuus nousee 20 keksinnön mukaisella yhdisteellä selvästi nopeammin kuin vertailuyhdisteellä, minkä lisäksi taso nousee kolme kertaa korkeammalle kuin vertailuyhdisteellä. Vielä voidaan kuvioista nähdä, että pitoisuus seerumissa säilyy selvästi vertailuyhdistettä korkeammalla vielä kahdeksankin tunnin 25 kuluttua.
Ruoan nauttiminen lääkkeen ottamisen yhteydessä alentaa veren seerumin maksimipitoisuutta myös keksinnön mukaisella yhdisteellä, mutta erytromysiinistearaati11a aleneminen on 30 niin suuri, ettei saavutettu taso riitä terapeuttiseksi hoitoannokseksi.
Näin ollen on selvästi käynyt ilmi, että keksinnön mukainen yhdiste on tehokkaasti imeytyvä olosuhteista riippumatta.
5 77249
Maksatoksisuuskokeet
Erytromysiiniasetaattiesterin stearaattisuolan maksatoksi-suuden määrittämiseksi verrattiin sen vaikutusta maksan 05 toimintaa kuvaaviin entsyymeihin eräiden muiden erytro-mysiinien vaikutukseen samoihin entsyymeihin. Vertailu-yhdisteinä kokeessa käytettiin erytromysiinistearaattisuolaa ja erytromysiiniestolaattia. Koe-eläiminä käytettiin koiria, joiden maksan toimintaa kuvaavat entsyymit määritettiin sekä 10 ennen viiden päivän koejaksoa että myös sen jälkeen. Koetulokset on annettu taulukossa 1.
Kuten taulukon arvot selvästi osoittavat, erytromysiiniesto-laatti on selvästi toksisin kyseisistä koeyhdisteistä. Sen 15 ASAT- ja ALAT- arvoihin aiheuttama nousu on selvästi suurin minkä lisäksi se on ainoana koeyhdisteenä aiheuttanut nousua myös APHOS- ja f-GT- arvoihin.
6 77249 C H· r-. r^H oo η ο Ν' t" »t Ή · * · · ·· ·· · · Λ h o cn in rt »H cn ·-» m i PH +1+1 +| +| +1 +| +1 +1 +| +|
j'HOOin η Ο o m n n O CO
I ή I m n cn oh r- o n co
I 03 "·—' H rH rH pH rH H H
<N
—· coco nr"· o m o Ό· •—I · · ·· ·· ·· ·· HE CN H O rH H in H H ON1 +l +l +1 +1 +l +i +1 +1 +1 +1 13 co in on COO inn o m v g ·· ·· ·· ·· •— n cn nn cnco in n n in
-—' rH
"* g II —' o rH n r~ r» co ιο n Q g . · . · CIW'-'CN^t COCO O CN C3>0 oo «^1 in ίο n rt oo n^t r~~ (Tr ! + co n < ! O +1 +| +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 tJnxtdr-'Ti· 't oo coo σ>σι o j j V-* w cn η η Γ' nn oco oo σι
«g I rtj CN CN CN rH CN 10 CN-H H H
h ! +) ...... ....... ' .....
O : +» ^ & ; <p «h o t" ιησ> rf oo o^t cn o I <u g · · · · « ; +j \ h oo n ion r-· h· oo O I -h D ή n in W > E cn CO -H — +1 +| +1 +| +1 +1 +1 +1 +1 +1 3 +j oooo inn n in o in coo D I * t* · · ·· ·· ·· * M : β n ^ inn r> Ό· Ό· r-- oo η ί co n cn cn n cn cn cn cn cn
CO ί C < <N
W ! 0)____________ ο : -π
Eh ; g in in
Shcoco co o o-h oh n in 2'>ig*· . . * . . . .
:¾ Ϊ to —— r~~ vo co co n .h i^cn > I +) p η in σ>
H ! c E CN H
:< a) +i +i +i +i +1 +l +i +i +1 +i
Ojco in o no o oo n in mo 09E-<’’ *· ·· · cn ·· Ζ,ΧκίΟΟ γη cn ^ in in corn ω h h n n cn o cnco cn o cn r-
Q 2 < H CN σι H
H _________
H
> ! c c c c s t d) d) 0) a) a) ecu ecu ecu ecu ecu a) x <u * <u x cu * o> *
Ch Ch CH CH C h
C :(0 C :c0 C :<0 C :<0 C W
WP WP WO WP WO
I I I I
•H CN -H CN -H CN -H CN
C C C C
•H X -H X -H X -H X
ιΗ ·Η ·Η ·Η ·Η Ή I ·Η Ή I Ή •Η (0 -Ρ P 00 -Ρ σ> 10 ·Η -Ρ Ρ 0) ·Η Ρ» σ> Ο Η >*ρ Μ >ι -Ρ »X >1-Ρ -Ρ1 X >,Ρ Ρ Μ X η ΕιΟ'ή Ε (Ο'-ή Ε -Ρ id Ε -Ρ (β ^ χ ο ο ίο σ> o co σι ο <β <ο σ> ο <ο «j D Ρ PhE h H i Ρ (0 Ρ Ε Ρ <0 Ρ Ε j ρ ρ (o -ρ ο -ρ-Ριο -Ρ 5 D C >1 0) 00 ^i-P't >(® «κι >ί CU CU Ο < 0 Ρ-ΡΓη ρ μ *1· Ρ m -Ρ -ί ραι+>σ>
EH !Χ WC0CN W 4) Η W(0C0H WlOCOCN
ί tr --------------— 7 77249
Farmakologiset kokeet
Uuden yhdisteen, asetyylierytromysiinistearaatin, farmakologisen aktiivisuuden selville saamiseksi suoritettiin 05 seuraavia kokeita.
Kokeeseen käytetty bakteeriviljelmä
Diplococcus pneumoniae tyyppiä 3 olevaa viljelmää hankittiin 10 Helsingin yliopiston serologian ja bakteriologian laitokselta. Bakteerit siirrettiin metallisilmukan avulla anaerobisesta kasvatusväliaineesta veriviljelyputkiin, joiden tilavuus oli 50 ml (Hemobact, Orion Diagnostica). Bakteereita inkuboitiin 37°C lämpötilassa 24 tuntia, jolloin tuloksena 15 oli noin 10^ bakteeria/ml sisältävä liuos.
Koe-eläimet
Koe-eläiminä käytettiin valkeita NMRI- hiiriä, sekä naaraita 20 että koiraita, jotka painoivat 20-25 g.
Koejärjestelyt
Koe-eläimet jaettiin 12 ryhmään, joista kussakin oli 10 eläintä. Erytromysiinistearaattia ja vastaavasti asetyyli-25 erytromysiinistearaattia annettiin eläimille, joille oli 5 sitä ennen annettu 100 ui bakteeriviljelmää (noin 10 bakteeria/ml) ihonalaisesti seuraavasti: 8 77249
Erytromysiinistearaatti Asetyylierytromysiinistearaatti 1) 0 mg/kg (kontrolli) 7) 0 mg/kg (kontrolli) 2) 1,5 8) 1,5 05 3) 5 " 9) 5 4) 15 10) 15 5) 50 11) 50 6) 150 " 12) 150 10 Lääkeaineet suspendoitiin 0,125 % karboksimetyyliselluloosaan (CMC) ja pH säädettiin arvoon 6 ja liuosta pidettiin jäissä hydrolyysin minimoimiseksi. Lääkkeet injisoitiin 12 tunnin välein ihonalaisesti.
15 Tulokset
Kaikki kontrolliryhmän eläimet kuolivat 48 tunnin aikana infektoimisesta. Käsittely sekä erytromysiinistearaatilla että asetyylierytromysiinistearaatilla suojasi eläimiä 20 kuolemalta annoksesta riippuen. Yksikään eläimistä ei kuollut käsiteltynä asetyylierytromysiinistearaatilla annoksella 150 mg/kg ja samalla annoksella kuoli erytromysiinistearaat-tiryhmästä yksi eläin.
25 Kuten farmakologisista kokeista voidaan nähdä, on asetyyli-erytromysiinistearaatti ainakin yhtä tehokas kuin erytro-mysiinistearaatti.
Jos edellä mainittuja lääkeaineita olisi annettu suun kautta 30 olisivat tulokset olleet todennäköisesti hyvinkin paljon erilaiset. Kuten aikaisemmin osoitettiin, on asetyyli-erytromysiinistearaatti noin 2-4 kertaa parempi imeytymään suolistosta kuin erytromysiinistearaatti. Tämä johtuu siitä, että vatsahapot turmelevat osan erytromysiinistearaatista, 35 ennenkuin se ehtii imeytyä.
9 77249
Seuraavissa esimerkeissä havainnollistetaan erytromysiini-asetaatin stearaattisuolan valmistusta, samoin kuin myös käyttökelpoisten farmaseuttisten koostumusten valmistamista, jotka sisältävät erytromysiiniasetaattistearaattia 05 tehoaineena.
Esimerkki 1
Asetyylierytromysiinistearaatin valmistaminen 10
Liuokseen, jossa oli 400 g (0,545 moolia) erytromysiiniemästä 3,6 litrassa etyyliasetaattia, lisättiin 200 g (2,38 moolia) natriumvetykarbonaattia. Saatu suspensio lämmitettiin 40°C:seen ja siihen lisättiin 2-3 tunnin aikana 46,4 ml 15 (0,65 moolia) asetyylikloridia 400 mlrssa etyyliasetaattia.
Sekoitusta jatkettiin lisäyksen jälkeen vielä 2 tuntia o o 40 C:ssa, minkä jälkeen siihen lisättiin 1 litra 40 C vettä.
Sekoittamista jatkettiin vielä jonkin aikaa, minkä jälkeen etyyliasetaattikerros erotettiin pois, väkevöitiin 2,5 20 litraksi ja siihen lisättiin 155 g (0,545 moolia) steariinihappoa. Etyyliasetaatti tislattiin pois normaalipaineessa ja poistuva etyyliasetaatti korvattiin 2 litralla petrolieetteriä (kp. 120°C). Seos jäähdytettiin hitaasti huoneenlämpötilaan ja edelleen 0°C:een. Haluttu 25 stearaattisuola suodatettiin pois liuoksesta, pestiin petrolieetterillä ja kuivattiin. Saaliiksi saatiin 520 g tuotetta, 90 % teoreettisesta.
Analyysi: C57H1Q5N016 (mp. 1060,42) 30
Laskettu: C = 64,56 Saatu: C = 64,74 H = 9,98 H - 10,21 N = 1,32 N = 1,28 77249 10
Esimerkki 2
Tablettien valmistaminen 05 Keksinnön mukaista yhdistettä käyttäen valmistettiin tabletti, jonka koostumus on seuraava.
Erytromysiiniasetaattistearaattia 393 mg vastaten erytromysiiniä 250 mg 10 Polyvinyylipyrrolidonia 6 mg
Puhdistettua vettä * 54 mg
Mikrokiteistä selluloosaa 80 mg
Modifioitua selluloosakumia ** (Ac-di-Sol ) 10 mg
Mg-stearaattia 2 mg 15
* Haihtuu prosessista ** Croscarmellose sodium USP
Vaikuttava aine rakeistettiin polyvinyylipyrrolidonin 20 vesiliuoksella. Rakeet kuivattiin ja seulottiin, minkä jälkeen rakeisiin sekoitettiin loput ainekset ja saadusta massasta puristettiin tabletteja. Tabletit päällystettiin tavanomaisella pigmentti-selluloosafilmipäällysteellä.
25 Esimerkki 3
Tablettien valmistaminen
Esimerkin 2 mukaisilla aineksilla ja määrillä, jättäen 30 kuitenkin pois polyvinyylipyrrolidoni ja vesi, valmistettiin tabletteja seuraavasti. Vaikuttava aine ja mikrokiteinen selluloosa sekä modifioitu selluloosakumi sekoitettiin keskenään. Jauheseos kuivarakeistettiin puristamalla ja seulomalla, minkä jälkeen siihen lisättiin Mg-stearaatti ja 11 77249 seos puristettiin tableteiksi. Käytettiin myös tavanomaista filmipäällystettä.
Esimerkki 4 05
Pallorakeiden valmistaminen
Erytromysiiniasetaattistearaattia 196,5 mg vastaten erytromysiiniä 125 mg 10 Maissitärkkelystä 50 mg
Kidesokeria 50 mg
Polyvinyylipyrrolidonia 15 mg
Puhdistettua vettä * 15 * Haihtuu prosessissa
Pallorakeet tehtiin tarkoitukseen soveltuvalla Preund CF-360-granulaattorilla laitteen käyttöohjeen mukaisesti.
Claims (4)
1. Analogiamenetelmä uuden antibioottisen asetyylierytromy-siinistearaatin, jonka kaava on I CHT HX OH HO pH, A μ ,f 1 N Λ L 3 ΓΗ 3 ch3 ; 3i ; x C.oH 0 I 18 36 2 CH,C0(J i_n '
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu eiitä, että happoakseptorina käytetään maa-alkalimetalli- tai alkalimetallikarbonaattia tai -vetykarbonaattia.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan natriumvetykarbonaatin läsnäollessa etyyliasetaatissa, sekä että reaktiolämpötila on noin 40eC.
3 H0&7°nO SjEii/ *3 valmistamiseksi, tunnettu siitä, että erytromysiini-emäs saatetaan reagoimaan aeetyylihalogenidin kanesa orgaanisessa liuottimessa happoakseptorin läsnäollessa, sekä että saadusta esteristä valmistetaan edelleen stearaattisuola.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että orgaaninen liuotin korvataan suolan eristämistä varten toieella , yli 100°C:ssa kiehuvalla liuottimella, kuten petrolieetterillä.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK5884A DK149776C (da) | 1984-01-06 | 1984-01-06 | Antibiotisk virksom erytromycinforbindelse og praeparat indeholdende forbindelsen |
| DK5884 | 1984-01-06 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI850023A0 FI850023A0 (fi) | 1985-01-03 |
| FI850023L FI850023L (fi) | 1985-07-07 |
| FI77249B FI77249B (fi) | 1988-10-31 |
| FI77249C true FI77249C (fi) | 1989-02-10 |
Family
ID=8089251
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI850023A FI77249C (fi) | 1984-01-06 | 1985-01-03 | Foerfarande foer framstaellning av en ny antibiotisk foerening. |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4599326A (fi) |
| JP (1) | JPS60158197A (fi) |
| KR (1) | KR900006237B1 (fi) |
| AT (1) | AT386414B (fi) |
| AU (1) | AU565688B2 (fi) |
| BE (1) | BE901411A (fi) |
| BG (1) | BG43189A3 (fi) |
| CA (1) | CA1224461A (fi) |
| CH (1) | CH666275A5 (fi) |
| CS (1) | CS247191B2 (fi) |
| CY (1) | CY1462A (fi) |
| DE (1) | DE3500179A1 (fi) |
| DK (1) | DK149776C (fi) |
| ES (1) | ES8605818A1 (fi) |
| FI (1) | FI77249C (fi) |
| FR (1) | FR2557878B1 (fi) |
| GB (1) | GB2152502B (fi) |
| HK (1) | HK11590A (fi) |
| HU (1) | HU196221B (fi) |
| IE (1) | IE57967B1 (fi) |
| IL (1) | IL73885A (fi) |
| IS (1) | IS2968A7 (fi) |
| IT (1) | IT1184304B (fi) |
| KE (1) | KE3841A (fi) |
| LU (1) | LU85721A1 (fi) |
| MA (1) | MA20316A1 (fi) |
| MX (1) | MX156277A (fi) |
| NL (1) | NL8403979A (fi) |
| NO (1) | NO160263C (fi) |
| NZ (1) | NZ210606A (fi) |
| PH (1) | PH22471A (fi) |
| PL (1) | PL144349B1 (fi) |
| PT (1) | PT79777B (fi) |
| RO (1) | RO91262B (fi) |
| SE (1) | SE461854B (fi) |
| SU (1) | SU1410866A3 (fi) |
| YU (1) | YU44485B (fi) |
| ZA (1) | ZA8410143B (fi) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4874614A (en) * | 1985-03-25 | 1989-10-17 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical tableting method |
| US4863741A (en) * | 1985-03-25 | 1989-09-05 | Abbott Laboratories | Tablet composition for drug combinations |
| JP3382159B2 (ja) * | 1998-08-05 | 2003-03-04 | 株式会社東芝 | 情報記録媒体とその再生方法及び記録方法 |
| WO2004004693A1 (en) * | 2002-07-05 | 2004-01-15 | Collgegium Pharmaceutical | Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs |
| US8840928B2 (en) | 2002-07-05 | 2014-09-23 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| US10004729B2 (en) | 2002-07-05 | 2018-06-26 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| JP2007509975A (ja) * | 2003-10-31 | 2007-04-19 | アルザ・コーポレーシヨン | ギャバペンチン及びプレギャバリンの増加された吸収のための組成物及び投与形態物 |
| LT1765292T (lt) | 2004-06-12 | 2018-01-10 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Nuo piktnaudžiavimo apsaugotos vaistų formos |
| WO2006025882A2 (en) | 2004-08-25 | 2006-03-09 | The Uab Research Foundation | Absorption enhancers for drug administration |
| US9895444B2 (en) | 2004-08-25 | 2018-02-20 | Aegis Therapeutics, Llc | Compositions for drug administration |
| EP2505189B1 (en) | 2006-06-23 | 2018-08-08 | Aegis Therapeutics, LLC | Stabilizing alkylglycoside compositions and method thereof |
| US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| CN103796666B (zh) | 2011-05-18 | 2018-07-06 | 欧莫德里斯制药公司 | 改良的肽药物 |
| EP3444281B1 (en) | 2012-11-20 | 2021-11-03 | Eumederis Pharmaceuticals, Inc. | Improved peptide pharmaceuticals |
| AU2013347975B2 (en) | 2012-11-20 | 2018-07-26 | Mederis Diabetes, Llc | Improved peptide pharmaceuticals for insulin resistance |
| WO2014140699A1 (en) * | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Calyx Chemicals And Pharmaceuticals Ltd | A novel process of liberation of erythromycin and preparation of its salts |
| FI3155017T3 (fi) | 2014-05-28 | 2024-04-17 | Mederis Diabetes Llc | Parannettuja peptidilääkkeitä insuliiniresistenssiin |
| WO2017222575A1 (en) | 2016-06-23 | 2017-12-28 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations |
| KR20200010343A (ko) | 2017-05-19 | 2020-01-30 | 루넬라 바이오테크 인코포레이티드 | 안티미토신: 암 줄기 세포를 근절하기 위한 미토콘드리아 생물발생의 표적화 억제제 |
| WO2019108729A1 (en) | 2017-12-01 | 2019-06-06 | Lunella Biotech, Inc. | Repurposcins: targeted inhibitors of mitochondrial biogenesis for eradicating cancer stem cells |
| JP6941224B2 (ja) | 2018-02-06 | 2021-09-29 | イージス セラピューティクス，エルエルシー | 疾患の処置のための鼻腔内エピネフリン製剤及び方法 |
| AU2019217643B2 (en) | 2018-02-06 | 2021-10-28 | ARS Pharmaceuticals Operations, Inc. | Intranasal epinephrine formulations and methods for the treatment of disease |
| MX2021007345A (es) * | 2018-12-17 | 2021-07-15 | Lunella Biotech Inc | Terapias de combinacion triple para fijar como objetivo mitocondrias y aniquilar celulas madre cancerosas. |
| BR112021011964A2 (pt) * | 2018-12-17 | 2021-09-08 | Lunella Biotech, Inc. | Terapias de combinação tripla para antienvelhecimento |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1011117B (de) * | 1953-11-16 | 1957-06-27 | Abbott Lab | Verfahren zur Herstellung von reinen stabilen Erythromycin-Saeure-Additionssalzen |
| FR1179208A (fr) * | 1953-11-16 | 1959-05-21 | Abbott Lab | Procédé de préparation de sels d'érythromycine |
| GB834397A (en) * | 1958-07-29 | 1960-05-04 | Lilly Co Eli | Therapeutic compositions comprising erythromycin esters |
| US4150220A (en) * | 1977-02-04 | 1979-04-17 | Pfizer Inc. | Semi-synthetic 4"-erythromycin A derivatives |
| FR2473525A1 (fr) * | 1980-01-11 | 1981-07-17 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
-
1984
- 1984-01-06 DK DK5884A patent/DK149776C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-12-18 NZ NZ210606A patent/NZ210606A/en unknown
- 1984-12-20 IL IL73885A patent/IL73885A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-12-21 GB GB08432368A patent/GB2152502B/en not_active Expired
- 1984-12-21 AU AU37059/84A patent/AU565688B2/en not_active Ceased
- 1984-12-27 US US06/686,753 patent/US4599326A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-12-28 ZA ZA8410143A patent/ZA8410143B/xx unknown
- 1984-12-28 SE SE8406671A patent/SE461854B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-12-28 BE BE0/214265A patent/BE901411A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-12-28 PT PT79777A patent/PT79777B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-12-28 IS IS2968A patent/IS2968A7/is unknown
- 1984-12-31 NL NL8403979A patent/NL8403979A/nl not_active Application Discontinuation
-
1985
- 1985-01-02 MA MA20540A patent/MA20316A1/fr unknown
- 1985-01-02 NO NO850007A patent/NO160263C/no unknown
- 1985-01-02 FR FR8500005A patent/FR2557878B1/fr not_active Expired
- 1985-01-03 AT AT0000985A patent/AT386414B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-01-03 FI FI850023A patent/FI77249C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-01-04 IE IE22/85A patent/IE57967B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-01-04 CH CH31/85A patent/CH666275A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-01-04 SU SU853836820A patent/SU1410866A3/ru active
- 1985-01-04 CS CS8596A patent/CS247191B2/cs unknown
- 1985-01-04 KR KR1019850000008A patent/KR900006237B1/ko not_active Expired
- 1985-01-04 HU HU8537A patent/HU196221B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-01-04 ES ES539349A patent/ES8605818A1/es not_active Expired
- 1985-01-04 CA CA000471563A patent/CA1224461A/en not_active Expired
- 1985-01-04 LU LU85721A patent/LU85721A1/fr unknown
- 1985-01-04 YU YU20/85A patent/YU44485B/xx unknown
- 1985-01-04 IT IT19012/85A patent/IT1184304B/it active
- 1985-01-04 DE DE19853500179 patent/DE3500179A1/de active Granted
- 1985-01-04 PL PL1985251457A patent/PL144349B1/pl unknown
- 1985-01-05 BG BG068285A patent/BG43189A3/xx unknown
- 1985-01-07 PH PH31689A patent/PH22471A/en unknown
- 1985-01-07 JP JP60000744A patent/JPS60158197A/ja active Granted
- 1985-01-07 RO RO117230A patent/RO91262B/ro unknown
- 1985-01-07 MX MX203973A patent/MX156277A/es unknown
-
1988
- 1988-10-28 KE KE3841A patent/KE3841A/xx unknown
-
1989
- 1989-07-21 CY CY1462A patent/CY1462A/en unknown
-
1990
- 1990-02-15 HK HK115/90A patent/HK11590A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI77249C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny antibiotisk foerening. | |
| CN101102761B (zh) | 木酚素类化合物用于治疗或预防炎症性疾病的用途 | |
| KR840000750B1 (ko) | 폴리에테르 화합물 | |
| US5274177A (en) | Glutathione-S-lower fatty acid derivative | |
| CA1264747A (en) | Substituted pyrimidine amides of oleic or linoleic acid as inhibitors of acyl-coa cholesterol acyltransferase | |
| CS235045B2 (en) | Method of antibiotic a47934 production | |
| US5371085A (en) | Method for treating fish diseases | |
| JPH029381A (ja) | 抗生物質 | |
| JPH0778021B2 (ja) | 下痢症ウイルス感染阻害剤 | |
| JP3315826B2 (ja) | ビフィズス菌増殖促進組成物 | |
| CN109970558B (zh) | 西柏三烯-4-醇-6-羧酸酯及其制备方法和应用 | |
| US4751026A (en) | Substituted anilides of oleic, linoleic, or linolenic acid as inhibitors of acyl-coa:cholesterol acyltransferase | |
| JP2004059522A (ja) | 持続性ルチン製剤 | |
| JP2540292B2 (ja) | 新規な微生物 | |
| US5212201A (en) | Xanthine oxidase inhibitor | |
| JPS5883620A (ja) | 薬剤としての４−フエニル−４−オキソ−２−ブテン酸のある種の誘導体及びそれを含有する組成物 | |
| JP4077723B2 (ja) | クライネチンおよびその誘導体、調製方法および使用 | |
| EP0369503B1 (en) | Method for the control of pneumocystis carinii | |
| JPS5948812B2 (ja) | 動物用成長促進剤 | |
| JP4004763B2 (ja) | ビフィズス菌増殖促進組成物 | |
| NO143030B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av polyeter-antibiotikumblandingen a-28086 eller dens bestanddeler faktor a, faktor b og faktor d | |
| JPS58167546A (ja) | Ｎ，ｏ−ジプロパルギル−ｎ−アシルヒドロキシルアミン誘導体、その製造および用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: ORION-YHTYMAE OY |
|
| MA | Patent expired |