CS247191B2 - Method of acetylerythromycinstearate preparation - Google Patents
Method of acetylerythromycinstearate preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS247191B2 CS247191B2 CS8596A CS9685A CS247191B2 CS 247191 B2 CS247191 B2 CS 247191B2 CS 8596 A CS8596 A CS 8596A CS 9685 A CS9685 A CS 9685A CS 247191 B2 CS247191 B2 CS 247191B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- stearate
- erythromycin
- acetylerythromycin
- preparation
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims abstract description 21
- -1 acetyl erythromycin stearate Chemical compound 0.000 claims abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 21
- 229960004142 erythromycin stearate Drugs 0.000 abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 abstract description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 abstract 1
- YAVZHCFFUATPRK-YZPBMOCRSA-N Erythromycin stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 YAVZHCFFUATPRK-YZPBMOCRSA-N 0.000 description 13
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- AWMFUEJKWXESNL-JZBHMOKNSA-N erythromycin estolate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O.O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)OC(=O)CC)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AWMFUEJKWXESNL-JZBHMOKNSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 229960003203 erythromycin estolate Drugs 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- RJUFATJOENABQE-UHFFFAOYSA-N (2,2,2-trichloro-1-diphenoxyphosphorylethyl) acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(C(C(Cl)(Cl)Cl)OC(=O)C)OC1=CC=CC=C1 RJUFATJOENABQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001530392 Aphos Species 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- NNRXCKZMQLFUPL-WBMZRJHASA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,11r,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradecane-2,10-dione;(2r,3 Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O.O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 NNRXCKZMQLFUPL-WBMZRJHASA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000006161 blood agar Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960004213 erythromycin lactobionate Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 235000021552 granulated sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000011022 operating instruction Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Coloring (AREA)
Description
(54) Způsob přípravy acetylerythromycinstearátu
Způsob přípravy acetylerythromycinstearátu obecného vzorce I spočívající v reakci erythromycinové báze při teplotě 10 až 70 °C s acetylhalogenidem v organickém rozpouštědle za přítomnosti akceptoru kyseliny a v přípravě stearátové soli reakcí s kyselinou stearovou. Sloučenina podle vynálezu se rychle absorbuje a žaludeční šňávv ji nepřemění na neúčinnou formu jako v případě některých jiných erythromycinových antibiotik. Absorpce je také dobrá při podání léku pacientovi zároveň s jídlem. ’
Vynález se týká způsobu přípravy antibiotického vzorce I acetylerythromycinstearátu obecného
x C18H36°2
Bylo zjištěno, že tato sloučenina má ve srovnání s výhodné vlastnosti.
určitými známými erythromyciny
Jednu metodu přípravy acetylerythromycinu popisuje GB patent č. 843 397. Acylační reakce probíhá v acetonu a získaný ester se izoluje přidáním vody do reakční směsi. Avšak bylo zjištěno v praxi, že ester krystaluje z vodného roztoku velice Špatně, což má za následek, že celkový výtěžek reakce je zcela nízký. Dále se produkt obtížně filtruje a není možné odstranit jednu molekulu krystalické vody přítomnou v produktu bez použití velice těžkopádných postupů. Jestliže použije produkt tohoto způsobu pro přípravu stearátové soli, je příprava a izolace stearátu velice obtížná.
Způsob přípravy sloučeniny vzorce I se vyznačuje tím, že se nechá reagovat erythromycinová báze při teplotě 10 až 70 °C s acetylhalogenidem v organickém rozpouštědle, zejména v ethylacetátu, chlorovaném uhlovodíku, acetonu nebo toluenu, za přítomnosti, akceptoru kyseliny a z vytvořeného acetylerythromycinu se připraví stearátová sůl reakcí s kyselinou stearovou.
Podle vynálezu se připraví ester, ve kterém je acetylová skupina v poloze 2, nejprve v ethylacetátu, načež se získaný ester suší azeotropicky oddestilováním částí etylacetátu. К takto získané směsi se přidá přímo ekvivalentní množství kyseliny stearové. Stearátová sůl se izoluje z roztoku oddestilováním části ethylacetátu /t.v. 76 až 77 °С/ a současně výměnou za petrolether, který má vyšší teplotu varu /t.v. 120 °C/. Roztok se pomalu ochladí na teplotu místnosti a dále na 0 °C, roztok se destiluje a získaná sůl se promyje a suší. Výtěžek tohoto způsobu je vysoký, asi 90 %.
Bylo zjištěno, že 40 °C je nejvýhodnější teplotou pro přípravu acetylerythromycinu. Snížení teploty má za následek vysrážení a zvýšení teploty způsobuje alespoň částečnou hydrolýzu. Bylo vyzkoušeno, že ethylacetát je nejvhodnějším rozpouštědlem. Chlorované uhlovodíky a toluen jsou také vhodné pro tento účel, ačkoliv nejsou tak dobré jako ethylacetát. Pro izolaci soli je výhodné zvolit rozpouštědlo, které má teplotu varu nad 100 °C, protože s jeho pomocí se snadno odstraní z roztoku všechna voda a také dříve použité rozpouštědlo jako ethylacetát.
Použitý uhličitan alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin je vzhledem к slabě zásaditým vlastnostem vhodným akceptorem kyseliny.
Erythromycinové přípravky běžné na trhu zahrnují erythromycinovou bázi, erythromycin-laktobionát, erythromycinstearát /sůl/ a erythromycinestolát, což je laurylsulfátová sůl propionylerythromycinu. Stearátová sůl se špatně absorbuje, Absorpce se dále snižuje, jestliže se podává pacientovi lék těsně před jídlem nebo současně s jídlem.
Největší nevýhodou přípravků ve formě báze je to, že žaludeční kyseliny je přeměňují na neúčinné sloučeniny. Konverzi lze zabránit přípravou tablet takovým způsobem, aby se rozpouštěly až v tenkém střevě. Avšak tyto tzv. enterosolventní tablety jsou nákladnější na přípravu než obvyklé tablety, kromě toho je jejich příprava určitým způsobem nespolehlivá v tom ohledu, že je obtížné vyrobit přípravky, které se vždy rozpouštějí přesně stejným způsobem, Tím se mění koncentrace účinné složky v krvi. Erythromycinestolát je hepatotoxický. Z tohoto důvodu sg, samozřejmě jeho použití pokud možno omezuje.
Použitím erythromyclnového derivátu podle vynálezu se úspěšně odstraní nevýhody jiných erythromycinových derivátů a získá se produkt, která se nemusí připravit jako enterosolventní tabletky nebo kapsle, aby se zaj-istila plná účinnost. Dále je absorpce sloučeniny dobrá, což má za následek, že menší množství účinné látky než dříve je dostatečné k dosažení takové koncentrace v krvi, pro kterou bylo dříve nezbytné větší množství účinné složky. Z tohoto důvodu mají tablety zhotovené z acetylerythromycin stearátu menší velikost a proto jsou lépe aplikovatelné. Větší tablety mají např. nevýhodu, že se poměrně často přilepí k jícnu a mohou způsobit lokální poškození. '
Následující testy ilustrují absorpci a hepatotoxicitu acetylerythromycin stearátu.
Absorpční testy
Při absorpčních testech se srovnává absorpce acetylerythromycinstearátu s absorpcí stearátové soli erythromycinu u lidí po jídle, a po půstu. Přiložený obrázek 1 znázorňuje výsledek výše uvedeného srovnávacího testu u lidí po půstu a obrázek 2 znázorňuje příslušný výsledek u lidí, kterým byla podána standardní snídaně. Jak jasně vyplývá z obrázku 1 a 2, je absorpce acetylerythromycšstearátu jasně lepší než absorpce erythromycinstearátu po půstu a dále je také jasnější rozdíl u lidí, kterým bylo současně podáno jídlo a lék. Koncentrace léků v krevním séru se zřetelně rychleji zvýšila, když byla použita sloučenina podle vynálezu místo srovnávací sloučeniny, kromě toho se hladina zvýšila trojnásobně než při použití srovnávací sloučeniny. Kromě toho může být z obrázků zjištěno, že koncentrace v séru zůstala zřeteln vyšší i po 8 hodinách, než při použití srovnávací sloučeniny. Při podání jídla současně s lékem se sníží maximální koncentrace v krevním séru také se sloučeninou podle vynálezu, ale s erythromycinstearátem je snížení tak veliké, že získaná hladina nedosahuje terapeutické dávky. Takto bylo jasně ukázáno, že sloučenina podle vynálezu se účinně absorbuje nezávisle na podmínkách.
Pokusy hepatotoxicity
Ke stanovení hepatotoxicity stearátové soli acetylerythromycinu se srovnává jeho účinek na enzymy popisující funkci jater s účinkem určitých jiných erythromycinů na stejné enzymy. Srovnávací sloučeninou použitou při pokusu byla stearátová sůl erythromycinu a erythromycinestolát. Pokusnými zvířaty byli psi, u kterých se stanovily enzymy popisující funkci jater před a po 5denním zkušebním období. Výsledky jsou uvedeny v tabulce I. Jak jasně Vyplývá z hvddet*ůvedených v tabulce, je erythromycinestolát zřetelné nejtoxičtější zkoušenou sloučeninou. Zvýšení hodnot ASAT a ALAT způsobené touto sloučeninou je zřetelně největší, kromě toho je také jedinou zkoušenou sloučeninou, která také způsobuje zvýšení hodnot APHOS a GT.
Farmakologické studie
Ke zkoušení farmakologické účinnosti nového léku, acetylerytVromycSIιs tcerá tu, se použilo následujícího postupu.
Bakteriální test
Tři kultury Diplococcus pneumoniae se získaly z University v Helsinkách, oddělení sérologie a bakteriologie. Bakterie se přemístí kovovou smyčkou z anaerobního kultivačního média do baňky a objemu 50 ml s krevním agarem /Hemobact,. Orion Diagnostica, Espoo, Finsko/. Bakterie se inkubují 24-hodiny při 37 °C a získá se 1O5 bakteérií na ml.
Zkušební zvířata
Bílé NMRI myši obojího pohlaví o hmotnosti 20 až 25 g.
Zkušební postup
Zkoušené myši se rozdělí do 12 skupin, každá skupina obsahuje 10 myší. Erythromycin-stearát a acetylerythromycinstearát se podají zvířatům, kterým bylo podáno 100/1Г. bakteriální kultury /asi 105 bakterií na ml/ intraperitoneálně subkutánním způsobem jak uvedeno v následujícím.
Erythromycinstearát
Acetylerythromycinstearát
| 1/ | 0 | mg/kg/neléčená kontrola/ | 7/ | 0 | mg/kg/neléčená | kontrola/ |
| 2/ | 1,5 | mg/kg/neléčená kontrola/ | 8/ | 1,5 | mg/kg/пвléčená | kontrola/ |
| 3/ | 5 | mg/kg/neléčená kontrola / | 9/ | 5 | mg/kg/neléčená | kontrola/ |
| 4/ | 15 | mg/kg/neléčená kontrola/ | Ю/ | 15 | mg/kg/neléčená | kontrola/ |
| 5/ | 50 | mg/kg/neléčená kontrola/ | 11/ | 50 | mg/kg/neléčená | kontrola/ |
| 6/ | 150 | mg/kg/neléčená kontrola/ | 12/ | 150 | mg/kg/neléčená | kontrola/ |
| Léky | se suspendují v 0,125% karboxynethylcelulóze, | pH se | upraví na 6 a roztok se |
udržuje v ledu, aby se snížila rychlost hydrolýzy. Léky se podávají injekčně Bubkutánně ve 12hodinových intervalech.
Výsledek
Všechna zvířata kontrolní skupiny uhynula během 48 hodin na infekci. Léčení erythromycinstearátem a acetylerythromycinstearátem zabránilo uhynutí myší nezávisle na dávce, žádané zvíře neuhynulo, když Bylo léčeno acetylerythromycinstearátem při dávce 150 mg/kg živé hmotnosti, zatímco 1/10 zvířat uhynula, když byla léčena erythromycinstearátem při stejné dávce. Z výše uvedených farmakologických studií zřetelně vyplývá, že acetylerythromycinstearát má při podání subkutánním způsobem alespoň tak dobrou účinnost jako erythromycinstearát. Při orálním podání je účinnost mnohem lepší než účinnost ervthromycinstearátu, protože je absorpční rychlost acetylerythromycinstearátu 2 až 4x lepší než absorpční rychlost erythromycinstearátu. To je následkem účinku žaludeční šfávy na erythromycinstearát.
Následující příklady objasňují přípravu stearátové soli acetylerythromycinu a také přípravu použitelných farmaceutických přípravků, které obsahují acetylerythromycinstearát jako účinnou složku.
Příklad 1
Příprava acetylerythromycenstearátu
200 g/2,38 mol/ hydrogenuhličitanu sodného se přidá k roztoku, který obsahuje 400 g/0,545 mol/ erythromycinové báze v 3,6 1 etylacetátu. Získaná suspenze se zahřívá na 40 °C a během 2 až 3 h se přidává 46,5 ml/0,65 mol/ acetylchloridu ve 400 ml etylacetátu. Míchá se další 2 hodiny při 40 °C; · načež se přidá při 40 °C 1 vody. Míchá se ještě dále, potom se etylacetátová vrstva oddělí, koncentruje na 2,5 1 a přidá se 155 g /0,545 mol/ kyseliny stearové. Etylacetát se oddestiluje při normálním tlaku a nahradí se 2 1 petroletheru /t.v. 120 °C/. Směs se pomalu ochladí na teplotu místnosti z roztoku, promyje se petroletherem výtěžku.
a dále na 0 °C. Žádaná stearátová sůl se odfiltruje a suší se. Výtěžek byl 520 g produktu, 90 % teoretického
Analýza:
pro C37H1O3N016/molekulová hmotnost
1060,42/
Vypočteno: 64,56 % C, 9,98
Nalezeno: 64,74 % C, 10,21 % H, 1,32 % N % H, 1,28 % N
Příklad
Příprava tablet
Za použití sloučeniny podle vynálezu se připraví tableta mající následující složení.
| acetylerythromycinstearát odpovídaj ící | 3 93 mg |
| 250 mg erythromycinu | |
| polyvinylpyrrolidon | 6 mg |
| čištěná voda x/ | 5 4 mg |
| mikrokrystalická celulóza | 80 mg |
| modifikovaná celulózová guma xx/ /Ac-di-SolR/ | 10 mg |
| Mg stearát | 2 mg |
x/ Odpařuje se při způsobu xx/ Croscarmellose sodium UPS
Účinná složka se granuluje pomocí vodného roztoku polyvinylpyrollidonu. Granule se suší a prošijí, načež se smíchá zbytek složek s granulemi a ze získané hmoty se lisují tablety Tablety se potáhnou běžným filmem obsahujícím pigment a celulózu.
Příklad 3
Příprava tablet
Za použití složek a množství podle příkladu 2, avšak vynecháním polyvinylpyrolidonu
| a vody, | se připraví tablety následujícím způsobem. Účinná složka a mikrokrystalická celulóza |
a modifikovaná celulózová guma se smíchají dohromady. Prášková směs se granuluje·za sucha lisováním a prosetím, načež se přidá stearát horečnatý a směs se lisuje na tablety. Také se použije běžný potahovací 'film.
Příklad 4
Příprava sférických granulí
| acetylerythromycinstearát odpovídáj ící | 196,5 mg |
| 125 mg erythromycinu | |
| kukuřičný škrob | 50 mg |
| granulovaný cukr | 50 mg |
| polyvinylpyrrolidon | 15 mg |
| čištěná voda x/ |
x/ Odpařuje se během postupu
Sférické granule se připraví za použití granulátoru Freund CF-360 vhodnéno pro tento účel podle návodu k obsluze zařízení.
Tabulka l·
Pětidenní test toxicity za použití psů /n = 4/
| Očinek jaterního | enzymu: | /n + SD/ | |
| ALAT /mU/rnl/ ASAT /mO/ml/ | APHOS | Bilirubin /jmol/1/ |
| Kontrola | před | 30,5 | 7,8 | 32,8 | + | 7,0 | 227 | + | '2,4 | 3,8 | 2,9 | 15,0 | + | 10,4 | ||
| po | 30,0 | + | 7,8 | 24,8 | + | 1,7 | 234 | + | 64,1 | 2,5 | + | 1,7 | 7,5 | + | 2,7 | |
| Erythromycin stearát | před | 27,3 | + | 6,85 | 25,5 | + | 8,5 | 214 | + | 48,3 | 3,0 | + | 0,82 | 13,3 | + | 5,7 |
| 278 mg/kg x 2 | po | 102,0 | + | 48,0 | 33,3 | + | 13,9 | 178 | + | 38,7 | 3,3 | + | 1,3 | 12,0 | + | 4,1 |
| Erythromycin estolát | před | 24,0 | + | 7,0 | 27,3 | + | 6,4 | 218 | + | 40,6 | 2,8 | + | 1,3 | 10,0 | + | 1,8 |
| 144 mg/kg x 2 | po | 285,8 | + | 218,1 | 274,5 | + | 233,8 | 610 | + | 582,4 | 8,0 | + | 5,7 | 11,5 | + | 2,1 |
| Acetyl erythromycin stearát | před | 25,3 | + | 3,9 | 29,0 | + | 7,0 | 209 | + | 39,7 | 2,5 | + | 1,0 | 7,3 | + | 1,0 |
| 145 mg/kg x 2 | po | 90,25 | + | 51,15 | 24,5 | + | 4,4 | 189 | + | 40,6 | 3,3 | + | 1,5 | 10,3 | + | 3,4 |
| Acetyl erythromycin stearát | před | 26,5 | + | 7,3 | 27,8 | + | 9,2 | 180 | + | 70,6 | 3,0 | + | 0,0 | 13,0 | + | 5,7 |
| 290 mg/kg x 2 | P° | 177,0 | 4- | 192,5 | 28,0 | i | 50,9 | 197 | + | 90,3 | 5,5 | + | 4,4 | 8,8 | + | 4,4 |
Claims (4)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob přípravy acetylerythromycinstearátu obecného vzorce I ] x C18H36°2CH3 vyznačený tím, že se nechá reagovat erythromycinová báze při teplotě 10 až 70 °C s acetylhalogenidem v organickém rozpouštědle, zejména v ethylacetátu, chlorovaném uhlovodíku, acetonu nebo toluenu, za přítomnosti akceptoru kyseliny a z vytvořeného acetylerythromycinu se připraví stearátová sůl reakcí s kyselinou stearovou.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že jako akceptor kyseliny se použije uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se reakce provádí za přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného za použití ethylacetátu jako rozpouštědla při teplotě 40 °C.
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se pro oddělení soli nahradí organické rozpouštědlo jiným rozpouštědlem mající teplotu varu vyšší než 100 °C, jako petroletherem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK5884A DK149776C (da) | 1984-01-06 | 1984-01-06 | Antibiotisk virksom erytromycinforbindelse og praeparat indeholdende forbindelsen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS247191B2 true CS247191B2 (en) | 1986-12-18 |
Family
ID=8089251
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS8596A CS247191B2 (en) | 1984-01-06 | 1985-01-04 | Method of acetylerythromycinstearate preparation |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4599326A (cs) |
| JP (1) | JPS60158197A (cs) |
| KR (1) | KR900006237B1 (cs) |
| AT (1) | AT386414B (cs) |
| AU (1) | AU565688B2 (cs) |
| BE (1) | BE901411A (cs) |
| BG (1) | BG43189A3 (cs) |
| CA (1) | CA1224461A (cs) |
| CH (1) | CH666275A5 (cs) |
| CS (1) | CS247191B2 (cs) |
| CY (1) | CY1462A (cs) |
| DE (1) | DE3500179A1 (cs) |
| DK (1) | DK149776C (cs) |
| ES (1) | ES8605818A1 (cs) |
| FI (1) | FI77249C (cs) |
| FR (1) | FR2557878B1 (cs) |
| GB (1) | GB2152502B (cs) |
| HK (1) | HK11590A (cs) |
| HU (1) | HU196221B (cs) |
| IE (1) | IE57967B1 (cs) |
| IL (1) | IL73885A (cs) |
| IS (1) | IS2968A7 (cs) |
| IT (1) | IT1184304B (cs) |
| KE (1) | KE3841A (cs) |
| LU (1) | LU85721A1 (cs) |
| MA (1) | MA20316A1 (cs) |
| MX (1) | MX156277A (cs) |
| NL (1) | NL8403979A (cs) |
| NO (1) | NO160263C (cs) |
| NZ (1) | NZ210606A (cs) |
| PH (1) | PH22471A (cs) |
| PL (1) | PL144349B1 (cs) |
| PT (1) | PT79777B (cs) |
| RO (1) | RO91262B (cs) |
| SE (1) | SE461854B (cs) |
| SU (1) | SU1410866A3 (cs) |
| YU (1) | YU44485B (cs) |
| ZA (1) | ZA8410143B (cs) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4863741A (en) * | 1985-03-25 | 1989-09-05 | Abbott Laboratories | Tablet composition for drug combinations |
| US4874614A (en) * | 1985-03-25 | 1989-10-17 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical tableting method |
| JP3382159B2 (ja) * | 1998-08-05 | 2003-03-04 | 株式会社東芝 | 情報記録媒体とその再生方法及び記録方法 |
| US8840928B2 (en) | 2002-07-05 | 2014-09-23 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| US10004729B2 (en) | 2002-07-05 | 2018-06-26 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| CA2491572C (en) * | 2002-07-05 | 2010-03-23 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs |
| AU2004285532A1 (en) * | 2003-10-31 | 2005-05-12 | Alza Corporation | Administration of levodopa and carbidopa |
| CA2569958C (en) | 2004-06-12 | 2016-03-22 | Jane C. Hirsh | Abuse-deterrent drug formulations |
| US9895444B2 (en) | 2004-08-25 | 2018-02-20 | Aegis Therapeutics, Llc | Compositions for drug administration |
| WO2006025882A2 (en) | 2004-08-25 | 2006-03-09 | The Uab Research Foundation | Absorption enhancers for drug administration |
| EP2158920A1 (en) | 2006-06-23 | 2010-03-03 | Aegis Therapeutics LLC | Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof |
| US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| EP4286400A3 (en) | 2011-05-18 | 2024-06-05 | Eumederis Pharmaceuticals, Inc. | Improved peptide pharmaceuticals |
| EP3653649A1 (en) | 2012-11-20 | 2020-05-20 | Mederis Diabetes, LLC | Improved peptide pharmaceuticals for insulin resistance |
| ES2906975T3 (es) | 2012-11-20 | 2022-04-21 | Eumederis Pharmaceuticals Inc | Productos farmacéuticos de péptidos mejorados |
| WO2014140699A1 (en) * | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Calyx Chemicals And Pharmaceuticals Ltd | A novel process of liberation of erythromycin and preparation of its salts |
| AU2015266854B2 (en) | 2014-05-28 | 2020-03-26 | Mederis Diabetes, Llc | Improved peptide pharmaceuticals for insulin resistance |
| WO2017222575A1 (en) | 2016-06-23 | 2017-12-28 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations |
| WO2018213751A1 (en) | 2017-05-19 | 2018-11-22 | Lunella Biotech, Inc. | Antimitoscins: targeted inhibitors of mitochondrial biogenesis for eradicating cancer stem cells |
| US11497759B2 (en) | 2017-12-01 | 2022-11-15 | Lunella Biotech, Inc. | Repurposcins: targeted inhibitors of mitochondrial biogenesis for eradicating cancer stem cells |
| WO2019157099A1 (en) | 2018-02-06 | 2019-08-15 | Aegis Therapeutics, Llc | Intranasal epinephrine formulations and methods for the treatment of disease |
| EP4483958A3 (en) | 2018-02-06 | 2025-03-05 | Aegis Therapeutics, LLC | Intranasal epinephrine formulations and methods for the treatment of disease |
| AU2019402099B2 (en) * | 2018-12-17 | 2025-01-23 | Lunella Biotech, Inc. | Triple combination therapies for anti-aging |
| MX2021007345A (es) * | 2018-12-17 | 2021-07-15 | Lunella Biotech Inc | Terapias de combinacion triple para fijar como objetivo mitocondrias y aniquilar celulas madre cancerosas. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1179208A (fr) * | 1953-11-16 | 1959-05-21 | Abbott Lab | Procédé de préparation de sels d'érythromycine |
| DE1011117B (de) * | 1953-11-16 | 1957-06-27 | Abbott Lab | Verfahren zur Herstellung von reinen stabilen Erythromycin-Saeure-Additionssalzen |
| GB834397A (en) * | 1958-07-29 | 1960-05-04 | Lilly Co Eli | Therapeutic compositions comprising erythromycin esters |
| US4150220A (en) * | 1977-02-04 | 1979-04-17 | Pfizer Inc. | Semi-synthetic 4"-erythromycin A derivatives |
| FR2473525A1 (fr) * | 1980-01-11 | 1981-07-17 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
-
1984
- 1984-01-06 DK DK5884A patent/DK149776C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-12-18 NZ NZ210606A patent/NZ210606A/en unknown
- 1984-12-20 IL IL73885A patent/IL73885A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-12-21 GB GB08432368A patent/GB2152502B/en not_active Expired
- 1984-12-21 AU AU37059/84A patent/AU565688B2/en not_active Ceased
- 1984-12-27 US US06/686,753 patent/US4599326A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-12-28 IS IS2968A patent/IS2968A7/is unknown
- 1984-12-28 BE BE0/214265A patent/BE901411A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-12-28 ZA ZA8410143A patent/ZA8410143B/xx unknown
- 1984-12-28 SE SE8406671A patent/SE461854B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-12-28 PT PT79777A patent/PT79777B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-12-31 NL NL8403979A patent/NL8403979A/nl not_active Application Discontinuation
-
1985
- 1985-01-02 NO NO850007A patent/NO160263C/no unknown
- 1985-01-02 MA MA20540A patent/MA20316A1/fr unknown
- 1985-01-02 FR FR8500005A patent/FR2557878B1/fr not_active Expired
- 1985-01-03 FI FI850023A patent/FI77249C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-01-03 AT AT0000985A patent/AT386414B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-01-04 SU SU853836820A patent/SU1410866A3/ru active
- 1985-01-04 ES ES539349A patent/ES8605818A1/es not_active Expired
- 1985-01-04 CA CA000471563A patent/CA1224461A/en not_active Expired
- 1985-01-04 IT IT19012/85A patent/IT1184304B/it active
- 1985-01-04 IE IE22/85A patent/IE57967B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-01-04 CH CH31/85A patent/CH666275A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-01-04 HU HU8537A patent/HU196221B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-01-04 PL PL1985251457A patent/PL144349B1/pl unknown
- 1985-01-04 YU YU20/85A patent/YU44485B/xx unknown
- 1985-01-04 DE DE19853500179 patent/DE3500179A1/de active Granted
- 1985-01-04 KR KR1019850000008A patent/KR900006237B1/ko not_active Expired
- 1985-01-04 LU LU85721A patent/LU85721A1/fr unknown
- 1985-01-04 CS CS8596A patent/CS247191B2/cs unknown
- 1985-01-05 BG BG068285A patent/BG43189A3/xx unknown
- 1985-01-07 JP JP60000744A patent/JPS60158197A/ja active Granted
- 1985-01-07 PH PH31689A patent/PH22471A/en unknown
- 1985-01-07 MX MX203973A patent/MX156277A/es unknown
- 1985-01-07 RO RO117230A patent/RO91262B/ro unknown
-
1988
- 1988-10-28 KE KE3841A patent/KE3841A/xx unknown
-
1989
- 1989-07-21 CY CY1462A patent/CY1462A/en unknown
-
1990
- 1990-02-15 HK HK115/90A patent/HK11590A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS247191B2 (en) | Method of acetylerythromycinstearate preparation | |
| JPS63258841A (ja) | チロシン誘導体及びその用途 | |
| KR100273937B1 (ko) | 4,13-디옥사바이사이클로[8.2.1]트리데세논 유도체와 그의 제조방법 및 이 화합물이 함유된 약학조성물 | |
| JPH026455A (ja) | Ｎ‐〔〔（２，６‐ジ置換）フエニル〕‐ｎ′‐ジアリールアルキル〕尿素 | |
| US4722927A (en) | Pyrimidine amides of oleic or linoleic acid, composition containing them and their use as inhibitors of acyl-CoA cholesterol acyltransferase | |
| SU818492A3 (ru) | Способ получени деоксинаразино-ВОгО АНТибиОТичЕСКОгО КОМплЕКСА | |
| US4751026A (en) | Substituted anilides of oleic, linoleic, or linolenic acid as inhibitors of acyl-coa:cholesterol acyltransferase | |
| CN1097761A (zh) | 多环化合物及其制备方法 | |
| JPH0692410B2 (ja) | 新規なベンゾフロキノリン誘導体 | |
| CN101400670B (zh) | 具有抗幽门螺杆菌作用的吡啶衍生物 | |
| JPS5931796A (ja) | Ｄｍｔのｃ−２３−修飾誘導体 | |
| CN105669798B (zh) | 一种大环内酯类化合物 | |
| JPH08112091A (ja) | 新規な微生物 | |
| EP0369503B1 (en) | Method for the control of pneumocystis carinii | |
| US4169891A (en) | Method for the control of swine dysentery with antibiotic BM123γ and certain derivatives thereof | |
| JPS59161386A (ja) | セフアロスポリン誘導体及び該誘導体を含有する医薬 | |
| JPS5950318B2 (ja) | 新規抗生物質ｓｙ−２物質 | |
| JPS63218679A (ja) | カチオノマイシン誘導体及び抗コクシジウム剤 | |
| JPS6332794B2 (cs) | ||
| PL91696B1 (cs) | ||
| JP2002193903A (ja) | ビフィズス菌増殖促進組成物 | |
| JPH01313425A (ja) | 糖ラクタム誘導体及びそれを含有する癌細胞転移抑制剤 | |
| JPS6121238B2 (cs) | ||
| JPH0769881A (ja) | 抗ｈｉｖ剤 |