CS247191B2

CS247191B2 - Method of acetylerythromycinstearate preparation

Info

Publication number: CS247191B2
Application number: CS8596A
Authority: CS
Inventors: Martti L Marvola; Esko V Marttila; Jaakko A Uotila; Aino K Pippuri; Pakka J Kairisalo; Erkki J Honkanen
Original assignee: Orion Yhtymae Oy
Priority date: 1984-01-06
Filing date: 1985-01-04
Publication date: 1986-12-18
Also published as: DK149776C; ATA985A; FR2557878A1; SE461854B; IL73885A; KR900006237B1; ES539349A0; FR2557878B1; IL73885A0; AU565688B2; HUT37628A; FI77249B; HK11590A; MA20316A1; GB2152502B; ZA8410143B; IT8519012A0; DE3500179A1; JPH029040B2; NO850007L

Description

(54) Způsob přípravy acetylerythromycinstearátu

Způsob přípravy acetylerythromycinstearátu obecného vzorce I spočívající v reakci erythromycinové báze při teplotě 10 až 70 °C s acetylhalogenidem v organickém rozpouštědle za přítomnosti akceptoru kyseliny a v přípravě stearátové soli reakcí s kyselinou stearovou. Sloučenina podle vynálezu se rychle absorbuje a žaludeční šňávv ji nepřemění na neúčinnou formu jako v případě některých jiných erythromycinových antibiotik. Absorpce je také dobrá při podání léku pacientovi zároveň s jídlem. ’

Vynález se týká způsobu přípravy antibiotického vzorce I acetylerythromycinstearátu obecného

^{x C}18^H36°2

Bylo zjištěno, že tato sloučenina má ve srovnání s výhodné vlastnosti.

určitými známými erythromyciny

Jednu metodu přípravy acetylerythromycinu popisuje GB patent č. 843 397. Acylační reakce probíhá v acetonu a získaný ester se izoluje přidáním vody do reakční směsi. Avšak bylo zjištěno v praxi, že ester krystaluje z vodného roztoku velice Špatně, což má za následek, že celkový výtěžek reakce je zcela nízký. Dále se produkt obtížně filtruje a není možné odstranit jednu molekulu krystalické vody přítomnou v produktu bez použití velice těžkopádných postupů. Jestliže použije produkt tohoto způsobu pro přípravu stearátové soli, je příprava a izolace stearátu velice obtížná.

Způsob přípravy sloučeniny vzorce I se vyznačuje tím, že se nechá reagovat erythromycinová báze při teplotě 10 až 70 °C s acetylhalogenidem v organickém rozpouštědle, zejména v ethylacetátu, chlorovaném uhlovodíku, acetonu nebo toluenu, za přítomnosti, akceptoru kyseliny a z vytvořeného acetylerythromycinu se připraví stearátová sůl reakcí s kyselinou stearovou.

Podle vynálezu se připraví ester, ve kterém je acetylová skupina v poloze 2, nejprve v ethylacetátu, načež se získaný ester suší azeotropicky oddestilováním částí etylacetátu. К takto získané směsi se přidá přímo ekvivalentní množství kyseliny stearové. Stearátová sůl se izoluje z roztoku oddestilováním části ethylacetátu /t.v. 76 až 77 °С/ a současně výměnou za petrolether, který má vyšší teplotu varu /t.v. 120 °C/. Roztok se pomalu ochladí na teplotu místnosti a dále na 0 °C, roztok se destiluje a získaná sůl se promyje a suší. Výtěžek tohoto způsobu je vysoký, asi 90 %.

Bylo zjištěno, že 40 °C je nejvýhodnější teplotou pro přípravu acetylerythromycinu. Snížení teploty má za následek vysrážení a zvýšení teploty způsobuje alespoň částečnou hydrolýzu. Bylo vyzkoušeno, že ethylacetát je nejvhodnějším rozpouštědlem. Chlorované uhlovodíky a toluen jsou také vhodné pro tento účel, ačkoliv nejsou tak dobré jako ethylacetát. Pro izolaci soli je výhodné zvolit rozpouštědlo, které má teplotu varu nad 100 °C, protože s jeho pomocí se snadno odstraní z roztoku všechna voda a také dříve použité rozpouštědlo jako ethylacetát.

Použitý uhličitan alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin je vzhledem к slabě zásaditým vlastnostem vhodným akceptorem kyseliny.

Erythromycinové přípravky běžné na trhu zahrnují erythromycinovou bázi, erythromycin-laktobionát, erythromycinstearát /sůl/ a erythromycinestolát, což je laurylsulfátová sůl propionylerythromycinu. Stearátová sůl se špatně absorbuje, Absorpce se dále snižuje, jestliže se podává pacientovi lék těsně před jídlem nebo současně s jídlem.

Největší nevýhodou přípravků ve formě báze je to, že žaludeční kyseliny je přeměňují na neúčinné sloučeniny. Konverzi lze zabránit přípravou tablet takovým způsobem, aby se rozpouštěly až v tenkém střevě. Avšak tyto tzv. enterosolventní tablety jsou nákladnější na přípravu než obvyklé tablety, kromě toho je jejich příprava určitým způsobem nespolehlivá v tom ohledu, že je obtížné vyrobit přípravky, které se vždy rozpouštějí přesně stejným způsobem, Tím se mění koncentrace účinné složky v krvi. Erythromycinestolát je hepatotoxický. Z tohoto důvodu sg, samozřejmě jeho použití pokud možno omezuje.

Použitím erythromyclnového derivátu podle vynálezu se úspěšně odstraní nevýhody jiných erythromycinových derivátů a získá se produkt, která se nemusí připravit jako enterosolventní tabletky nebo kapsle, aby se zaj-istila plná účinnost. Dále je absorpce sloučeniny dobrá, což má za následek, že menší množství účinné látky než dříve je dostatečné k dosažení takové koncentrace v krvi, pro kterou bylo dříve nezbytné větší množství účinné složky. Z tohoto důvodu mají tablety zhotovené z acetylerythromycin stearátu menší velikost a proto jsou lépe aplikovatelné. Větší tablety mají např. nevýhodu, že se poměrně často přilepí k jícnu a mohou způsobit lokální poškození. '

Následující testy ilustrují absorpci a hepatotoxicitu acetylerythromycin stearátu.

Absorpční testy

Při absorpčních testech se srovnává absorpce acetylerythromycinstearátu s absorpcí stearátové soli erythromycinu u lidí po jídle, a po půstu. Přiložený obrázek 1 znázorňuje výsledek výše uvedeného srovnávacího testu u lidí po půstu a obrázek 2 znázorňuje příslušný výsledek u lidí, kterým byla podána standardní snídaně. Jak jasně vyplývá z obrázku 1 a 2, je absorpce acetylerythromycšstearátu jasně lepší než absorpce erythromycinstearátu po půstu a dále je také jasnější rozdíl u lidí, kterým bylo současně podáno jídlo a lék. Koncentrace léků v krevním séru se zřetelně rychleji zvýšila, když byla použita sloučenina podle vynálezu místo srovnávací sloučeniny, kromě toho se hladina zvýšila trojnásobně než při použití srovnávací sloučeniny. Kromě toho může být z obrázků zjištěno, že koncentrace v séru zůstala zřeteln vyšší i po 8 hodinách, než při použití srovnávací sloučeniny. Při podání jídla současně s lékem se sníží maximální koncentrace v krevním séru také se sloučeninou podle vynálezu, ale s erythromycinstearátem je snížení tak veliké, že získaná hladina nedosahuje terapeutické dávky. Takto bylo jasně ukázáno, že sloučenina podle vynálezu se účinně absorbuje nezávisle na podmínkách.

Pokusy hepatotoxicity

Ke stanovení hepatotoxicity stearátové soli acetylerythromycinu se srovnává jeho účinek na enzymy popisující funkci jater s účinkem určitých jiných erythromycinů na stejné enzymy. Srovnávací sloučeninou použitou při pokusu byla stearátová sůl erythromycinu a erythromycinestolát. Pokusnými zvířaty byli psi, u kterých se stanovily enzymy popisující funkci jater před a po 5denním zkušebním období. Výsledky jsou uvedeny v tabulce I. Jak jasně Vyplývá z hvddet*ůvedených v tabulce, je erythromycinestolát zřetelné nejtoxičtější zkoušenou sloučeninou. Zvýšení hodnot ASAT a ALAT způsobené touto sloučeninou je zřetelně největší, kromě toho je také jedinou zkoušenou sloučeninou, která také způsobuje zvýšení hodnot APHOS a GT.

Farmakologické studie

Ke zkoušení farmakologické účinnosti nového léku, acetylerytVromycSIιs tcerá tu, se použilo následujícího postupu.

Bakteriální test

Tři kultury Diplococcus pneumoniae se získaly z University v Helsinkách, oddělení sérologie a bakteriologie. Bakterie se přemístí kovovou smyčkou z anaerobního kultivačního média do baňky a objemu 50 ml s krevním agarem /Hemobact,. Orion Diagnostica, Espoo, Finsko/. Bakterie se inkubují 24-hodiny při 37 °C a získá se 1O⁵ bakteérií na ml.

Zkušební zvířata

Bílé NMRI myši obojího pohlaví o hmotnosti 20 až 25 g.

Zkušební postup

Zkoušené myši se rozdělí do 12 skupin, každá skupina obsahuje 10 myší. Erythromycin-stearát a acetylerythromycinstearát se podají zvířatům, kterým bylo podáno 100/1Г. bakteriální kultury /asi 10⁵ bakterií na ml/ intraperitoneálně subkutánním způsobem jak uvedeno v následujícím.

Erythromycinstearát

Acetylerythromycinstearát

1/	0	mg/kg/neléčená kontrola/	7/	0	mg/kg/neléčená	kontrola/
2/	1,5	mg/kg/neléčená kontrola/	8/	1,5	mg/kg/пвléčená	kontrola/
3/	5	mg/kg/neléčená kontrola /	9/	5	mg/kg/neléčená	kontrola/
4/	15	mg/kg/neléčená kontrola/	Ю/	15	mg/kg/neléčená	kontrola/
5/	50	mg/kg/neléčená kontrola/	11/	50	mg/kg/neléčená	kontrola/
6/	150	mg/kg/neléčená kontrola/	12/	150	mg/kg/neléčená	kontrola/
	Léky	se suspendují v 0,125% karboxynethylcelulóze,	pH se	upraví na 6 a roztok se

udržuje v ledu, aby se snížila rychlost hydrolýzy. Léky se podávají injekčně Bubkutánně ve 12hodinových intervalech.

Výsledek

Všechna zvířata kontrolní skupiny uhynula během 48 hodin na infekci. Léčení erythromycinstearátem a acetylerythromycinstearátem zabránilo uhynutí myší nezávisle na dávce, žádané zvíře neuhynulo, když Bylo léčeno acetylerythromycinstearátem při dávce 150 mg/kg živé hmotnosti, zatímco 1/10 zvířat uhynula, když byla léčena erythromycinstearátem při stejné dávce. Z výše uvedených farmakologických studií zřetelně vyplývá, že acetylerythromycinstearát má při podání subkutánním způsobem alespoň tak dobrou účinnost jako erythromycinstearát. Při orálním podání je účinnost mnohem lepší než účinnost ervthromycinstearátu, protože je absorpční rychlost acetylerythromycinstearátu 2 až 4x lepší než absorpční rychlost erythromycinstearátu. To je následkem účinku žaludeční šfávy na erythromycinstearát.

Následující příklady objasňují přípravu stearátové soli acetylerythromycinu a také přípravu použitelných farmaceutických přípravků, které obsahují acetylerythromycinstearát jako účinnou složku.

Příklad 1

Příprava acetylerythromycenstearátu

200 g/2,38 mol/ hydrogenuhličitanu sodného se přidá k roztoku, který obsahuje 400 g/0,545 mol/ erythromycinové báze v 3,6 1 etylacetátu. Získaná suspenze se zahřívá na 40 °C a během 2 až 3 h se přidává 46,5 ml/0,65 mol/ acetylchloridu ve 400 ml etylacetátu. Míchá se další 2 hodiny při 40 °C; · načež se přidá při 40 °C 1 vody. Míchá se ještě dále, potom se etylacetátová vrstva oddělí, koncentruje na 2,5 1 a přidá se 155 g /0,545 mol/ kyseliny stearové. Etylacetát se oddestiluje při normálním tlaku a nahradí se 2 1 petroletheru /t.v. 120 °C/. Směs se pomalu ochladí na teplotu místnosti z roztoku, promyje se petroletherem výtěžku.

a dále na 0 °C. Žádaná stearátová sůl se odfiltruje a suší se. Výtěžek byl 520 g produktu, 90 % teoretického

Analýza:

pro C37H_1O3N01₆/molekulová hmotnost

1060,42/

Vypočteno: 64,56 % C, 9,98

Nalezeno: 64,74 % C, 10,21 % H, 1,32 % N % H, 1,28 % N

Příklad

Příprava tablet

Za použití sloučeniny podle vynálezu se připraví tableta mající následující složení.

acetylerythromycinstearát odpovídaj ící	3 93 mg
250 mg erythromycinu
polyvinylpyrrolidon	6 mg
čištěná voda x/	5 4 mg
mikrokrystalická celulóza	80 mg
mod^ifikovaná ce^lul^ózov^{á g}uma xx/ /Ac^-di-So^lR/	10 mg
Mg stearát	2 mg

x/ Odpařuje se při způsobu xx/ Croscarmellose sodium UPS

Účinná složka se granuluje pomocí vodného roztoku polyvinylpyrollidonu. Granule se suší a prošijí, načež se smíchá zbytek složek s granulemi a ze získané hmoty se lisují tablety Tablety se potáhnou běžným filmem obsahujícím pigment a celulózu.

Příklad 3

Příprava tablet

Za použití složek a množství podle příkladu 2, avšak vynecháním polyvinylpyrolidonu

a vody,

se připraví tablety následujícím způsobem. Účinná složka a mikrokrystalická celulóza

a modifikovaná celulózová guma se smíchají dohromady. Prášková směs se granuluje·za sucha lisováním a prosetím, načež se přidá stearát horečnatý a směs se lisuje na tablety. Také se použije běžný potahovací 'film.

Příklad 4

Příprava sférických granulí

acetylerythromycinstearát odpovídáj ící	196,5 mg
125 mg erythromycinu
kukuřičný škrob	50 mg
granulovaný cukr	50 mg
polyvinylpyrrolidon	15 mg
čištěná voda x/

x/ Odpařuje se během postupu

Sférické granule se připraví za použití granulátoru Freund CF-360 vhodnéno pro tento účel podle návodu k obsluze zařízení.

Tabulka l·

Pětidenní test toxicity za použití psů /n = 4/

Očinek jaterního	enzymu:	/n + SD/
ALAT /mU/rnl/ ASAT /mO/ml/	APHOS		Bilirubin /jmol/1/

Kontrola	před	30,5		7,8	32,8	+	7,0	227	+	'2,4	3,8		2,9	15,0	+	10,4
	po	30,0	+	7,8	24,8	+	1,7	234	+	64,1	2,5	+	1,7	7,5	+	2,7
Erythromycin stearát	před	27,3	+	6,85	25,5	+	8,5	214	+	48,3	3,0	+	0,82	13,3	+	5,7
278 mg/kg x 2	po	102,0	+	48,0	33,3	+	13,9	178	+	38,7	3,3	+	1,3	12,0	+	4,1
Erythromycin estolát	před	24,0	+	7,0	27,3	+	6,4	218	+	40,6	2,8	+	1,3	10,0	+	1,8
144 mg/kg x 2	po	285,8	+	218,1	274,5	+	233,8	610	+	582,4	8,0	+	5,7	11,5	+	2,1
Acetyl erythromycin stearát	před	25,3	+	3,9	29,0	+	7,0	209	+	39,7	2,5	+	1,0	7,3	+	1,0
145 mg/kg x 2	po	90,25	+	51,15	24,5	+	4,4	189	+	40,6	3,3	+	1,5	10,3	+	3,4
Acetyl erythromycin stearát	před	26,5	+	7,3	27,8	+	9,2	180	+	70,6	3,0	+	0,0	13,0	+	5,7
290 mg/kg x 2	P°	177,0	4-	192,5	28,0	i	50,9	197	+	90,3	5,5	+	4,4	8,8	+	4,4

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob přípravy acetylerythromycinstearátu obecného vzorce I ] ^{x C}18^H36°2

CH₃ vyznačený tím, že se nechá reagovat erythromycinová báze při teplotě 10 až 70 °C s acetylhalogenidem v organickém rozpouštědle, zejména v ethylacetátu, chlorovaném uhlovodíku, acetonu nebo toluenu, za přítomnosti akceptoru kyseliny a z vytvořeného acetylerythromycinu se připraví stearátová sůl reakcí s kyselinou stearovou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že jako akceptor kyseliny se použije uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se reakce provádí za přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného za použití ethylacetátu jako rozpouštědla při teplotě 40 °C.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se pro oddělení soli nahradí organické rozpouštědlo jiným rozpouštědlem mající teplotu varu vyšší než 100 °C, jako petroletherem.