EP0000774A1 - Antithrombotische Arzneimittelkombination und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Antithrombotische Arzneimittelkombination und Verfahren zu ihrer Herstellung Download PDF

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EP0000774A1
EP0000774A1 EP7878100586A EP78100586A EP0000774A1 EP 0000774 A1 EP0000774 A1 EP 0000774A1 EP 7878100586 A EP7878100586 A EP 7878100586A EP 78100586 A EP78100586 A EP 78100586A EP 0000774 A1 EP0000774 A1 EP 0000774A1
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dioxo
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diphenyl
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Hans Wolfgang Dr. Schröter
Walter Dr. Haarmann
Josef Dr. Dipl.-Chemiker Roch
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Definitions

  • the invention relates to a new antithrombotic drug combination and a process for its preparation.
  • 2,6-bis (diethanolamino) -4,8-dipiperidino-pyrimido [5,4-d] pyrimidine (generic name: DIPYRIDAMOL) has long been used as a coronary-expanding remedy. It was first described in British Patent 807,826.
  • 1,2-diphenyl-3,5-dioxo-4- (2-phenylsulfinylethyl) pyrazolidine (generic name: SULFINPYRAZON) has been on the market as an anti-gout agent for a long time, it was first published in Helv. Chim. Acta 44, 236 (1961). A good antithrombotic effect was subsequently found for both remedies, see for example Therapy Week 26, 8464-8489 (1976).
  • the substance to be tested is administered orally to the awake animals (mostly) 4 times a day over the test period of 4-5 days.
  • the results obtained with this method are shown in the table below:
  • the table clearly shows that normalization of the shortened platelet lifespan requires 10 mg / kg / day dipyridamole or 100 mg / kg / day sulfinpyrazone, but with a combination of 2.5 mg / kg / day of the two active substances the same effect is achieved. It is known that the results can be transmitted very well on the normalization of platelet survival time from apes to humans, such as when Marx's to achieve the same effect, the same dose of D ipyridamol per kilogram is required, as in the monkey.
  • the normalization of the platelet lifetime is of great therapeutic importance, since the shortening of the platelet lifetime that occurs in humans is an indication of a tendency to thrombosis.
  • the new drug combination is therefore well suited for the prevention and healing of thromboembolic diseases.
  • a single dose for adults contains between 25 mg and 75 mg of the two active substances, preferably 50 mg dipyridamole and 50 mg sulfinpyrazone; the single dose is preferably administered 3 times a day, the mean daily dose is therefore 150 mg / kg of each of the two active compounds. Since both active ingredients have been on the market for many years, no information about the toxicity need be given, since the toxicity is low in both cases.
  • the invention further relates to a process for the preparation of the pharmaceutical combination according to the invention, which is characterized in that 2,6-bis (diethanolamino) -4,8-dipiperidino-pyrimido [5,4-d] pyrimidine and 1,2 -Diphenyl-3.5-dioxo-4- (2-phenylsulfinylethyl) -pyrazolidine in a ratio of 10: 1 to 1:10 combined and, if appropriate, with other active substances and then carriers and / or auxiliaries customary in the manufacture of medicaments to form tablets, coated tablets , Powder for letters, capsules and the like is formulated.
  • the new preparations according to the invention are preferably administered orally in the doses mentioned above.
  • Tablets, dragees, capsules etc. are produced in a manner known per se, for example the tablets are produced by directly compressing a mixture of the active ingredients and auxiliaries and, if appropriate, subsequently coated with a film which is compatible with the stomach and intestines during the production of the Capsules are first made separately from the powder mixture and the core with a coating and then filled on a commercially available capsule filling machine.
  • Coated tablets with 50 mg dipyridamole and 50 mg sulfinpyrazone One coated tablet contains:
  • the active ingredients are mixed together with milk sugar and starch and the mixture is moistened evenly with an aqueous gelatin solution.
  • the moist mass is sieved to a maximum of 2 mm, dried and mixed with the lubricant after sieving again. Tablets of 400 mg were pressed from the mixture ready for compression.
  • Coated core dimensions Coating:
  • the kernels are coated with a conventional sugar coating suspension to 50 mg and then with sugar syrup to 530 mg / coated tablet dragierite;
  • Capsule shell hard gelatin capsule size 0
  • Total filling weight powder / core approx. 405 mg.

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Abstract

Antithrombotisch wirksame Arzneimittelkombination bestehend aus 2,6-Bis- (diäthanolamino) -4,8- dipiperidinopyrimido [5,4-d] pyrimidin (Dipyridamol) und 1,2-Diphenyl -3,5-dioxo -4- (2-phenyl- sulfinyläthyl)- pyrazolidin (Sulfinpyrazon) sowie den üblichen Träger- und Hilfsstoffen mit synergistischer Wirkung.

Description

  • Die Erfindung betrifft eine neue antithrombotisch wirkende Arzneimittelkombination sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung. 2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin (generic name: DIPYRIDAMOL) wird bereits seit langem als koronarerweiterndes Heilmittel verwendet. Es wurde erstmals im britischen Patent 807 826 beschrieben. Ebenso ist 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(2-phenylsulfinyläthyl)-pyrazolidin (generic name: SULFINPYRAZON) bereits seit langem als Antigichtmittel im Handel, es wurde erstmals in der Helv. chim. Acta 44, 236 (1961) beschrieben. Bei beiden Heilmitteln wurde in der Folgezeit auch eine gute antithrombotische Wirkung gefunden, siehe beispielsweise Therapiewoche 26, 8464 - 8489 (1976).
  • Bei beiden Substanzen ist jedoch zur Erzielung einer-antithrombotischen Wirkung eine relativ hohe Dosis erforderlich, wobei sich schon die Nebenwirkungen beider Verbindungen bemerkbar machen; beim Dipyridamol sind es gewisse Kreislaufwirkungen, die sich in Kopfschmerzen äußern, beim Sulfinpyrazon sind es Magenschmerzen wegen der in hohen Dosen ulcerogenen Wirkung dieser Substanz. Überraschenderweise wurde nun eine starke synergistische Wirkung der beiden Wirkstoffe festgestellt. Bei einer Kombination von Dipyridamol und Sulfinpyrazon können die erforderlichen Dosen zur Erreichung des gleichen antithrombotischen Effektes wesentlich gesenkt werden. Diese synergistische Wirkung wurde im folgenden Versuchsmodell an Pavianen festgestellt:
  • Männlichen Pavianen mit einem Gewicht von 8 - 12 kg wird unter Narkose ein A-V-Shunt zwischen Arteria und Vena femoralis angelegt. Dieser Shunt ist ca. 50 cm lang und besteht aus einem besonders präparierten Silastikschlauch. Durch den Fremdkörperreiz dieser körperfremden Oberfläche kommt es zu einem erhöhten Thrombozytenverbrauch (da der Organismus bestrebt ist,diesen "Defekt* abzudecken). Dieser läßt sich leicht messen, indem man dem Versuchstier mit Chrom 51 radioaktiv markierte Thrombozyten injiziert und deren Verschwinden aus der Blutbahn durch 2 x tägl. Messen verfolgt. Bei einem normalen Thrombozytenumsatz beträgt die Lebensdauer der Thrombozyten etwa 5 Tage, bei Tieren mit einem eingesetzten Shunt verkürzt sich die mittlere Thrombozytenlebenszeit (als Ausdruck eines erhöhten Thrombozytenumsatzes) auf etwa 2 - 2,5 Tage.
  • Bei der Substanzprüfung wird die zu prüfende Substanz über den Versuchszeitraum von 4 - 5 Tagen den wachen Tieren (meist) 4 mal täglich oral verabreicht.
  • Die bei dieser Methode erzielten Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle wiedergegeben:
    Figure imgb0001
    Aus der Tabelle geht klar hervor, daß für die Normalisierung der verkürsten Thrombozytenlebenszeit 10 mg/kg/Tag Dipyridamol oder 100 mg/kg/Tag Sulfinpyrazon erforderlich ist, daß jedoch mit einer Kombination von je 2,5 mg/kg/Tag der beiden Wirkstoffe der gleiche Effekt erreicht wird. Es ist bekannt, daß sich die Ergebnisse über die Normalisierung der Thrombozytenlebenszeit sehr gut vom Affen auf den Menschen übertragen lassen, beispielsweise ist beim Manschen zur Erzielung des gleichen Effektes die gleiche Dosis von Dipyridamol pro Kilogramm erforderlich, wie beim Affen. Die Normalisierung der Thrombozytenlebenszeit ist therapeutisch von sehr großar Bedeutung, da die beim Menschen auftretende Verkürzung der Thromoztenlebenszeit ein Indiz für eine Neigung zu Thrombosen ist. Die neue Arzneimittelkombination ist daher zur Vorbeugung und Heilung von thromboembolischen Krankheiten gut geeignet.
  • Eine Einzeldosis für Erwachsene enthält zwischen 25 mg und 75 mg der beiden Wirkstoffe, vorzugsweise 50 mg Dipyridamol und 50 mg Sulfinpyrazon; die Einzeldosis wird vorzugsweise 3 mal täglich verabreicht, die mittlere Tagesdosis beträgt somit 150 mg/kg von jedem der beiden Wirkstoffe. Da.beide Wirkstoffe schon seit vielen Jahren im Handel sind, brauchen keine Angaben über die Toxizität gemacht werden, da diese in beiden Fällen gering ist.
  • Gegenstand der Erfindung ist des weiteren ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombination, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß 2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-dipi- peridino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin und 1,2-Diphenyl-3.5-dioxo-4-(2-phenylsulfinyläthyl)-pyrazolidin im Verhältnis von 10 : 1 bis 1 : 10 kombiniert und gegebenenfalls mit sonstigen Wirkstoffen und dan bei der Herstellung von Arzneimitteln üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen zu Tabletten, Dragees, Pulver für Briefe, Kapseln und dergleichen formuliert wird. Die erfindungsgemäßen neuen Präparate verden vorzugsweise peroral in den oben angeführten Dosen verab- Die Herstellung von Tabletten, Dragees, Kapseln etc. erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise werden die Tabletten durch unmittelbares Verpressen eines Gemisches der Wirk- und Hilfsstoffe hergestellt und gegebenenfalls nachträglich mit einem im Magen-und Darm verträglichen Film überzogen, bei der Herstellung der Kapseln wird erst die Pulvermischung und der Kern mit Überzug getrennt hergestellt und dann auf einer handelsüblichen Kapselabfüllmaschine abgefüllt.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu besohränken:
    • Beispiel 1
  • Dragees mit 50 mg Dipyridamol und 50 mg Sulfinpyrazon Ein Drageekern enthält:
    Figure imgb0002
  • Die Wirkstoffe werden zusammen mit Milchzucker und Stärke gemischt und die Mischung gleichmäßig mit einer wäßrigen Gelatinelösung befeuchtet. Die feuchte Masse wird auf max.2 mm gesiebt, getrocknet und nach nochmaligem Sieben mit dem Schmiermittel vermischt. Aus der so hergestellten preßfertigen Mischung wurden Tabletten von 400 mg gepreßt.
  • Drageekernmaße:
    Figure imgb0003
    Dragierung:
  • Die Kerne werden mit einer üblichen Zuckerdragiersuspension auf 500 mg und anschließend mit Zuckersirup auf 530 mg/Dragee dragierit;
    • Beispiel 2 Kapseln mit 50 mg Dipyridamoi und 50 mg Sulfinpyrazon
  • Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 0
    • Kapselinhaltsatoffe:
  • Pulvermischung:
    Figure imgb0004
  • Kern 0 6 mm:
    Figure imgb0005
  • Überzug:
    Figure imgb0006
  • Gesamtfüllgewicht: Pulver/Kern ca. 405 mg.

Claims (6)

1. Arzneimittelkombination, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff 2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5-,4-d]pyrimidin, 1,2-Diphenyl-3.5-dioxo-4-(2-phenylsulfinyl- äthyl)-pyrazolidin und gegebenenfalls noch weitere bekannte pharmakologisch wirksame Stoffe und/oder die üblichen Träger-und/oder Hilfsstoffe enthält.
2. Arzneimittelkombination nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von 2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin zu 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(2-phenylsulfinyläthyl)-pyrazolidin 10 : 1 bis 1 : 10 beträgt.
3. Arzneimittelkombination gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekenn- zeichnet, daß das Verhältnis der beiden Wirkstoffe 1 : 1 beträgt.
4. Verfahren zur Herstellung einer Arzneimittelkombination, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-di- piperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin und 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(2-phenylsulfinyläthyl)-pyrazolidin im Verhältnis von 10 : 1 bis 1 : 10 kombiniert und gegebenenfalls mit sonstigen bekannten pharmakologisch wirksamen Stoffen und den üblichen Träger-und/oder Hilfsstoffen zu Dragees, Tabletten, Kapseln oder Pulverbriefchen formuliert.
5. Verwendung von 2,6-Bis(diäthanolamino)-4,8-dipiperidino-pyrimi-, do[5,4-d]pyrimidin und von 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(2-phenyl- sulfinyläthyl)-pyrazolidin zur Herstellung einer therapeutisch gut verträglichen antithrombotischen Arzneimittelkombination.
6. Verwendung einer Arzneimittelkombination gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von thromboembolischen Krankheiten.
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