JPS61293929A - ド−パミン作働薬を包含する製薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はドーパミン作働薬の新規使用に関するものであ
る。

さらに詳細−は本発明は精神興奮剤慢性中毒の治療のた
め、特に精神興奮剤の慢性中毒文対する治療を受けてＡ
る患者の禁断症状の処置のため及び使用中止後の精神興
奮剤に対する欲求を防止するための、ドーパミン作働薬
の使用に関するものである。

精神興奮剤の慢性中毒は近年急速に増大しつつあり、医
療上及び社会的に大きな問題となっている。もつとも一
般的に濫用される興奮剤はコカイン（ｃｏｃａｉｎｅ）
、アンフェタミン（ａｍｐｈｅ　ｔ　ａｍｉ　ｎｅ）、
メタアンフェタミン（ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ
）、デキストロアンフェタミン（ｄｅｘｔｒｏａｍｐｈ
ｅｔａｍｉ−ｍｅ）、ペモリン（ｐｅｍｏｌｉｎｅ）、
及び、たとえば燐酸塩、硫酸塩、４−クロロフェノキシ
酢酸塩などのような、それらの製薬的だ許容できる酸付
加塩である。

たとえばコカインの場合には、初期の強制的な使用が迅
速にその量を増大するものと考えられる。

たとえば米国においては、この増大した使用は、１９７
６〜１９８１年の間に急救所訪問者の３倍の増大、死者
の４倍の増大及び病院収容者の６倍の増大をみちびいて
いる。

興奮剤慢性中毒の医療面の複雑性は、この危険な行為の
一要素を占めるに過ぎない。強迫的なコカイン使用の結
果として生じる経済的、法律的、社会的及び職業上の問
題が、使用者の最重要問題となる。

興奮剤の慢性的な高度の服用の急激な中止は、種々の望
ましくない身体症状をもたらすおそれがある。たとえば
、コカインの使用中止は、この興奮剤は阿片又はバルヒ
ツール酸塩のような型にはまった禁断症状は与えないけ
れども、薬剤の欲求、意気消沈、過敏症、無気力、無感
動、嗜好の変化、吐き気、震え、精神運動遅滞及び不規
則な睡眠パターンの過眠を包含する病状を誘発し、それ
は使用中止後１週間以上にわたって持続する。これらの
症状の軽減は、患者の興奮剤の使用中止をいっそう容易
だすると共に、麻薬中止後の回復期においても有用であ
る。

コカインはドーパミンの再吸収の強い禁止剤であって急
激なドーパミンの伝達の増大を生じさせることは広く報
告されている。またドーパミン作動神経細胞は、コカイ
ンに対する陶酔的な応答を媒介するものと思われ、中毒
の進展に対して決定的である。コカインのいくつかの作
用はドーパミン作動系の完全性に依存する。ドーパミン
毒素６−ヒトロキシードーパミンによって核側位（ａｃ
ｃ−ｕｍｂｅｎｓ）の病変を生じる動物は、コカインの
自己管理を停止する。しかしながら、最初にコカインは
ドーパミンの伝達と濃度を増大させさえするけれども、
ドーパミン作動活性の機能的な低下が、薬剤の服用後に
表われる。

たとえばアポモルヒネ及びビリペジルのような、ドーパ
ミンレセプター作働薬は、動物においてアンフェタミン
類似の報酬作用を有していることが報告されている。逆
に、選択的ドーパミンレセプター拮抗薬は、動物による
電気的及び中枢的興奮剤自己管理を低下又は排除する。

拮抗薬は初期的には動物に低投与ｉｆおけるアンフェタ
ミンだ対する肝臓圧迫を増大させるが、増大した投与量
においては、拮抗剤はアンフェタミンの自己管理を消滅
させる。これらの結果は報酬の機構においてドーパミン
が果す役割の一部を示すものである。

ここに、一般に興奮剤は、最初にヒト中のドーパミンの
伝達と濃度を増大させ、その後にドーパミン作動活性の
機能的低下が生じることが考えられる。この低下は、ド
ーパミン増大の手段としていっそうの興奮剤に対する欲
求と薬剤に対する欲求の軽減をもたらす。

本発明においては、興奮剤の慢性中毒は、常習者に対し
て薬剤に対する欲求を抑制又は排除するために有効な量
のドーパミン作働薬を投与することによって治療するこ
とができるということが認められた。さらて詳細には、
興奮剤の慢性的な多量の服用の急激な中止により生じる
禁断症状は、有効な量のドーパミン刺激剤の投与によっ
て著るしく低下又は排除することができるということが
見出された。ドーパミン作働薬は、何らかのドーパミン
刺激剤、いくつかの例を挙げるとたとえば、レボドーパ
（Ｉｅｖｏｄｏｐａ）、ブロモクリプチン（ｂｒｏｍｏ
ｃｒｉｐｔ　１ｎｅ）、プブロピオン（ｂｕｐｒｏ−ｐ
ｉｏｎ）、ペルゴリド（ｐｅｒｇｏｌ　１ｄｅ）、リス
リド（Ｉｉｓｕｒｉｄｅ）及びレルゴトリ／ｌ／　（Ｉ
ｅｒｇｏｔｒｉ　Ｊｅ）とすることができる。本発明に
おいて好適なドーパミン作働薬はブロモクリプチンであ
る。投与する作働薬の量は使用する活性剤及び治療を受
ける患者によって異なる。本質的には公知の治療剤投与
量と同様である。しかしながら驚くべきことに、多くの
場合に、それらの既知の徴候に対して投与したものより
も著るしく低い１日当シの投与量によって、特に良好な
結果が達成されることが見出されている０治療的に有効
な量のレボドーパは、１日当り０．５〜１．Ｏｆである
。フ゛ロモクリブチンは一般に１日当り０．１−１−１
Ｏの範囲の投与量で用いられる。ペルゴリド及びリスリ
ドは約０．０５〜１．０Ｉｎ９の１日当シ投与量で有効
である。一般にエルゴレン及びエルゴリン型のドーパミ
ン作働薬に対する１日当シの投与量は約０．０５乃至約
２０■である。非エルゴリン型の作働薬に対する１日当
りの投与量は一般に５〜１０００Ｔｎ９である。作働薬
は、一定のスケジュールによって、たとえば４〜６時間
毎に投与することができ、又は患者の必要条件に従って
投与することができる。好適な作働薬、ブロモクリプチ
ンは約０．５〜２．５りの単位用量を１日当り２〜４回
、好ましくは約０．５〜１、０　ｍ９を１日当り２〜３
回投与する。一般に、必要に応じ約０．５〜１ｍ９のブ
ロモクリプチンの単位容量が、常習されている興奮剤に
対する欲求を低化又は排除するために十分である。この
ような用量は、１日当り約２．５乃至約５０■の範囲で
ある、この薬剤の既知の適応症に対して投与する量より
も著るしく低い。

場合によっては、本発明において使用するドーパミン作
働薬は遊離塩基の形態又は製薬的に受は入れることがで
きる塩の形態で使用することができる。前記の種々のエ
ルゴレン誘導体は、たとえば、メシレート又は塩酸塩の
形態で用いることができる。一般に１このような塩形態
の活性は、それぞれの遊離形態の活性と同穆変のもので
あり、本明細書と特許請求の範囲を通じて、遊離の形態
にある化合物に対する言及は、公知の塩形態を包含する
ものとして了解すべきである。

本発明の活性剤は、そのままで又は通常の製薬用基剤と
混合して、経口的に又は非経口的に投与することができ
る。それらは、錠剤、分散性粉剤、顆粒、カプセル剤、
シロップ及びエリキシル剤のような形態で経口的に、ま
た溶液、たとえば滅菌した注射できる水溶液として非経
口的に投与することができる。錠剤は、通常の製剤上受
は入れることができる賦形剤、たとえば、不活性希釈剤
及び造粒剤、崩壊剤及び潤滑剤と混合した、活性成分を
含有することができる。錠剤は、胃腸管内における崩壊
と吸収を遅延させ、それによって長時間だわたって持続
する作用を与えるために、公知の方法によって被覆して
あってもよい。同様に、懸濁剤、シロップ剤及びエリキ
シル剤は、このような組成物の調製において用いられる
通常の賦形剤と混合した活性成分を含有することができ
る。

カプセル剤は、単独の又は不活性固体希釈剤と混合した
活性成分を含有することができる。注射できる組成物は
この分野で公知のように配合することができる。これら
のｉＭ薬調製品は、基剤又は佐剤と組合わせた約９０％
に至るまでの活性成分を含有することができる。

もつとも好適な化合物、ブロモクリプチンメシレート、
を２．５ｍ９及び５ｍ９の用量で含有し且つ本発明の方
法に従って経口投与するために適する製薬組成物は、商
業的に入手することができる。錠剤形態は、よ）少ない
用量の投与のために容量にＩＡ又は％に分割することが
できる。２．５ｍ９のＫの形態を１日に２〜３回投与す
ることが好ましい。

あるいはまた、同等の用量、たとえば０．５ｍ９、を含
有する単位用量形態を用いることもできる。

患者についての一研究において、年令１８〜３４才の４
人の女と５人の男から成る９人の患者を、市販のブロモ
クリプチンメシレートによるコカイン禁断症状について
治療した。常習の平均期間は４年間であった。麻薬の最
後の使用の約１時間後に、禁断症状が始まって、３日後
にピークに達しだ。研究開始後に、９人の患者に０．６
２５〜のブロモクリプチンメシレートを経口投与した。

４．５〜６時間にわたる間に全患者において禁断症状が
おさまった。１〜２週間にわたる繰返しの投与は、患者
をもつとも重大な症状から免れたままて保って、最後的
には回復プログラムの治療段階に入ることを可能とした
。

第二の研究において、１８才と２０才の２人の女の入院
患者は、ブロモクリプチン又はプラセボの何れかを受け
ることを同意した。両患者は共にコカインを用いるため
に病院を出ることをもくろんでおり且つ共に塞いだ気持
、無気力、自殺の観念及び集中心の欠如を訴えていた。

コカイン濫用の診断は、完全な検討及び他の薬剤の常習
及びその他の病気を除外するための詳細な検査後に確認
した。患者に問診して、′なし”と“極度”の間のどこ
力島で１００ｗの線に印を付けることによって、コカイ
ンに対する欲求の程度を格付けした。

０と１００の間で印を付けた位置に従って点数を割当て
た。０．６２５７Ｑのブロモクリプチン又はプラセボを
経口的にわからないように投与したのちに、異なる時点
で再び欲求の程度を自己評価させた。プラセボ又はブロ
モクリプチンの投与の前後のコカイン欲求の自己評価の
結果を第」図に示す。

第１図から明らかなように、ブロモクリプチンの服用後
に、両患者は共に顕著で且つ終始変らないコカイン欲求
の軽減が認められた。第１号の患者においては、コカイ
ン欲求自己評価は、ブロモクリプチンの投与後２時間で
約６０から約５に低下した。２号患者においては、コカ
イン欲求自己評価は１回の評価期間にブロモクリプチン
の投与後９０分で約７５から約２０に低下し、且つ別の
期間に７５分で約５０から約５に低下した。その上、何
れの患者も全部で６回の試験において、ブラセボからブ
ロモクリプチンを識別す°ることが可能であった。その
後に、１号患者にドーパミン拮抗剤、チオリダジン、を
幻覚の治療のために投与すると、コカイン欲求の急激な
増大が認められた、コカイン欲求に対するドーパミン拮
抗剤の作用を評価すると、２試験における欲求は７及び
１５のベースラインの点からそれぞれ３０分後に３０及
び７０の点に増大した。この研究の結果はコカイン禁断
症状がドーパミン拮抗剤の投与によって著るしく低下し
、一方、ドーパミン拮抗剤によってコカイン欲求が増大
することを示している。

別の研究において、患者を市販のブロモクリプチンメシ
レートを用いてアンフェタミン常習に対して治療した。

アンフェタミンの最後の使用のしばらく後に、禁断症状
が始まった。患者に０．６２５１ｎ９のブロモクリプチ
ンを経口投与すると、禁断症状はおさまった。必要に応
じての繰返しの投与は、患者を大部分の重大な症状を免
れたままに保つことができだ。

さらに本発明は興奮剤慢性中毒の治療、特に興奮剤濫用
に対する治療を受けている患者における禁断症状の悟療
及び使用中止後の興奮剤に対する欲求を防ぐだめの方法
をも提供するが、この方法はかかる治療を必要とする患
者に対して興奮剤の常習を禁止するために効果的な量で
ドーパミン作働薬を投与することから成っている。

本発明はさらに興奮剤慢性中毒の治療において使用する
ためのドーパミン作働薬を包含する製薬組成物を提供す
る。

常法に従って６藺の直径と下記の組成を有する錠剤を調
製することができ、それは興奮剤慢性中毒の治療におい
て使用するために適している。

０．５７１Ｑのブロモクリプチンは０．５Ｉｎ９の遊離
塩基形態に相幽する。

ブロモクリプチンメシレート０．５７４　Ｔｎ９エチレ
ンジアミン四酢酸二ナ トリウム塩”　２ＨｔＯＯ，３２５ｍ９二酸化珪索（エ
ーロジル ２００）　　　　　　　　　　　　　０．２２５ｒｎｇ
ラクトース　　　　　　　　　　７１．０７６ｍ９ステ
アリン酸マグネシウム　　　　０．４５０１ｎ９とうも
ろこし殿粉　　　　　　　１１．７００Ｉｎ９マレイン
酸　　　　　　　　　　　　０．６５０７’９８５、０
００■

【図面の簡単な説明】

第１図はコカイン慢性中毒患者に対するプラセボ又はブ
ロモクリプチンの投与の前後におけるコカイン欲求の自
己評価の結果を示す。 特許出願人　サンド・アクチェンゲゼルシャフ表着１ ｐ、、ｓ　ｚ 茅１ 歳、Ｊ　　１ 、ｔ、ＪＺ 身請２ 図

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、精神興奮剤の慢性中毒の治療を必要とする患者に対
   して精神興奮剤の慢性中毒を抑制するために有効な量の
   ドーパミン作働薬を投与することを特徴とする、該慢性
   中毒の治療方法。 ２、精神興奮剤慢性中毒の治療のためのドーパミン作働
   薬の使用。 ３、精神興奮剤慢性中毒の治療のための製薬組成物の製
   造のためのドーパミン作働薬の使用。 ４、精神興奮剤慢性中毒の治療において使用するための
   ドーパミン作働薬を包含する製薬組成物。 ５、精神興奮剤はアンフエタミン、デキストロアンフエ
   タミン、メトアンフエタミン及びペモリン又はそれらの
   製薬的に許容できる酸付加塩から選択する、特許請求の
   範囲第４項記載の製薬組成物。 ６、精神興奮剤はコカインである、特許請求の範囲第４
   項記載の製薬組成物。 ７、ドーパミン作働薬はレボドーパ、ブプロビオン、ペ
   ルゴリド、リスリド又はレルゴトリルから選択する、特
   許請求の範囲第４〜６項の何れかによる製薬組成物。 ８、ドーパミン作働薬はブロモクリプチンである、特許
   請求の範囲第４〜６項記載の製薬組成物。 ９、単位適量当り０．５〜１．０ｍｇのブロモクリプチ
   ンを遊離塩基形態又は製薬的に許容できる酸付加塩の形
   態で含有する、特許請求の範囲第８項記載の製薬組成物
   。