DE69732189T3

DE69732189T3 - Formulation von 5-ht agonisten

Info

Publication number: DE69732189T3
Application number: DE69732189T
Authority: DE
Inventors: John R. Plachetka
Original assignee: Pozen Inc
Current assignee: Pozen Inc
Priority date: 1996-08-16
Filing date: 1997-08-15
Publication date: 2009-04-16
Anticipated expiration: 2017-08-16
Also published as: US6060499A; AU711741C; ES2234025T3; DK0957914T4; DK0957914T3; AU3984597A; CA2260943C; EP0957914B2; US5872145A; DE69732189D1; DE69732189T2; EP0957914A1; CA2260943A1; JP2002255855A; ATE286393T1; JP3712420B2; ES2234025T5; HK1023517A1; PT957914E; JP2000506541A

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft Zusammensetzungen, welche für eine Verwendung bei der Behandlung von Migräne-Kopfschmerz geeignet sind.
Hintergrund der Erfindung
Die Verbindung 5-Hydroxytryptamin (5-HT oder 5HT), die auch als Serotonin oder Enteramin bekannt ist, ist ein bekanntes vasoaktives Mittel und ein bekannter endogener Neurotransmitter, welcher auf Rezeptoren sowohl innerhalb als auch außerhalb des Zentralnervensystems und auf Blutgefäße einwirkt. Arzneimittel, die auf diese Rezeptoren einwirken, sind als 5-HT-Agonisten oder -Antagonisten bekannt. Diese 5-HT-Rezeptoren sind weiter in mehrere Rezeptorunterklassen klassifiziert worden, von denen einige ihrerseits Unterarten enthalten, und werden beispielsweise als 5-HT1, 5-HT1-artig, 5-HT1_B, 5-HT1_D, 5-HT2, 5-HT3 u. s. w. bezeichnet.
5-HT1-artige Agonisten und Antagonisten an anderen 5-HT1-Stellen umfassen eine bekannte Unterklasse von therapeutischen Mitteln mit verschiedenartigen Verwendungen, welche insbesondere die Migränetherapie einschließen. Repräsentative Mitglieder dieser Klasse von Verbindungen umfassen Sumatriptansuccinat (vertrieben unter dem Namen Imitrex^TM von GlaxoWelcome). Sumatriptan und verwandte 5-HT-agonistisch wirkende heterocyclische Verbindungen werden in dem U. S.-Patent 4,816,470 von Dowle et al. beschrieben. Es wird auf Ergot-Alkaloide, die 5-HT-Rezeptoraktivität aufweisen, verwiesen und diese Arzneimittel unterscheiden sich von Sumatriptan und dessen Analoga in ihrer chemischen Struktur. Zusätzlich zeigen Ergot-Verbindungen zusätzliche pharmakologische Eigenschaften, die sich von Sumatriptan unterscheiden. Ergot-Alkaloide und verwandte Verbindungen, wie Dihydroergotaminmesylat (DHE 45), werden mit 5-HT- agonistischen Rezeptoraktivitäten identifiziert und sind in der Migränetherapie verwendet worden. Ohne auf irgendeine besondere Theorie festgelegt zu sein, wird angenommen, dass die Wirksamkeit von Ergot-Verbindungen bei der Linderung von Migräne teilweise aus einer pharmakologischen Aktivität, welche von der anerkannten 5-HT1-Agonisteneigenschaft verschieden ist, resultiert. Es wird insbesondere auf Ergotamintartrat, Ergonovinmaleat und Ergoloidmesylate (d. h. Dihydroergocornin, Dihydroergocristin, Dihydroergocryptin (Dihydro-α-ergocryptin und Dihydro-β-ergocryptin) und Dihydroergotaminmesylat verwiesen.
Einige von diesen Mitteln sind keine verlässlich wirksamen Behandlungen für Migräne. Jedoch sind einige Mittel bei der Behandlung von Migräne nützlich, aber nach einer anfänglichen therapeutischen Wirkung bei einigen Patienten werden innerhalb von ungefähr 1–24 h nach der anfänglichen Linderung erneut Migränesymptome festgestellt. D. h., nachdem eine Dosis eines therapeutischen Mittels an einen Patienten in einer Menge, um eine Migräne wirksam zu behandeln, verabreicht worden ist und eine Linderung der Migräne beobachtet worden ist, treten erneut Migränesymptome zwischen bereits ungefähr 1–8 h nach der ersten Linderung und ungefähr 12 bis 24 h später auf. Es versteht sich, dass individuelle Migränepatienten individualisierte Symptome und einen individualisierten zeitlichen Ablauf für dieses Phänomen zeigen, wie dies bei der Behandlung mit speziellen therapeutischen Mitteln der Fall ist.
Bei einigen Migräneformen haben bestimmte Patienten vollständige oder teilweise Linderung bei der Verwendung von Analgetika, wie Acetaminophen und Phenacetin, und anderen nicht-steroidalen nicht-Opiat-Analgetika, welche nicht allgemein als anti-inflammatorisch eingestuft werden, gefunden. Obwohl diese Mittel, wenn sie allein eingenommen werden, selten wirksam sind, eine vollständige und schnelle Linderung aller Symptome von Migräne zu erzielen, insbesondere wenn die Symptome des Anfalls bereits Übelkeit oder Erbrechen mit umfassen, wird bei der Kombinationstherapie der Erfindung ihre Wirksamkeit überraschend erhöht.
Wie von K. M. A. Welch (New Eng. J. Med., 1993: 329; 1476–1483) erläutert, sind die anfänglichen Dosierungen der für die Behandlung von Migräne nützlichen Analgetika: Aspirin, 500–650 mg; Acetaminophen, 500 mg; Naproxen-Natrium, 750–825 mg; Tolfenaminsäure, 200–400 mg; und Ibuprofen, 200 mg. Nach einer oralen Dosisverabreichung treten Plasma-Spitzenkonzentrationen bei Patienten, die keinen Migräneanfall erleiden, üblicherweise nach oder etwa 1 h für Aspirin und Acetaminophen und zwischen 1–2 h für Naproxen-Natrium, Tolfenaminsäure und Ibuprofen auf.
Der Kopfschmerz, der unter den oben beschriebenen Umständen auftritt, ist verschiedenmalig und gegeneinander austauschbar als ein "Rebound-", "Relaps-", „rekurrenter/ständig wiederkehrender" oder "sekundärer" Kopfschmerz bezeichnet worden. Unabhängig von den Begriffen ist gegenwärtig unbekannt, ob dieser später auftretende Kopfschmerz eine Fortsetzung der physiologischen Kette von Ereignissen, die den ursprünglichen Kopfschmerz verursachten, oder ein neuer Kopfschmerz aufgrund einer anderen oder sich wiederholenden, aber damit nicht in Beziehung stehenden zugrundeliegenden Pathologie ist. Es ist auch möglich, dass der Folgekopfschmerz eine Reaktion auf therapeutische Mittel ist, die anfänglich erfolgreich waren, die anfänglichen Migränesymptome zu behandeln. Die Begriffe "Rebound", "Relaps", "rekurrent/ständig wiederkehrend" und "sekundär" (wie oben definiert) werden so, wie sie hier verwendet werden, als synonym angesehen, ohne einen Mechanismus oder eine Ursache des oben beschriebenen Kopfschmerzes nahezulegen.
Es ist darüber berichtet worden, dass von den 50 bis 70% der Patienten, die innerhalb von 2 h nach der anfänglichen Dosisverabreichung eines 5-HT-Agonisten eine Linderung der Migränesymptomen erfahren, 30–50% innerhalb der nächsten 1–24 h erneut Migränesymptome erfahren. Angesichts der extremen Qual und langen Dauer des Schmerzes, welcher Migränekopfschmerzen charakterisiert, ist eine Therapie, die "Rebound"-Migräne verringert oder vermeidet, von substantieller Bedeutung.
Die folgenden Untersuchungen veranschaulichen Aspekte der Migränetherapie und des beobachteten ständig wiederkehrenden Kopfschmerzes nach einer Behandlung mit einem 5-HT-Agonisten:

1. Sumatriptan – A reappraisal of its pharmacology and therapeutic efficacy in the acute treatment of migraine and cluster headache, Plosker, GL, et al.; Drugs 1994: 47: 622–655;
2. Subcutaneous Sumatriptan in a clinical setting: The first 100 consecutive patients with acute migraine in a tertiary care center. Sheftell, FD, et al.; Headache 1994: 34: 67–72;
3. Migraine and cluster headache – their management with sumatriptan: a critical review of the current clinical experience. Wilkinson, M., et al.; Cephalalgia 1995; 15: 337–357;
4. Treatment of the migraine attack. Silberstein, SD; Current Opinion in Neurology 1994; 7: 258–263;
5. Drug therapy of migraine. Welch, KMA; New Eng. J. Med; 1993; 329: 1476–1483; und
6. Recent advances in the acute management of migraine and cluster headaches. Kumar, KL; J. Gen. Int. Med. 1994; 9: 339–348.

Zusammenfassung der Erfindung
Es ist jetzt entdeckt worden, dass eine Kombinationstherapie von Sumatriptan und Naproxen oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon das Relaps-Phänomen bei einem signifikanten Anteil von Migränekranken, die ansonsten einen Relaps erfahren, substantiell verringert oder beseitigt und dass die Kombination der beiden Mittel zu einer verstärkten therapeutischen Wirkung führt, was eine höhere und/oder länger andauernde Wirksamkeit und/oder niedrigere Dosen, als sie mit den herkömmlichen Dosen von einem der beiden Mittel erzielt werden können, ermöglicht.
Ein erster Aspekt der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung in Einheitsdosis-Form für eine Verwendung bei der Behandlung von Migräne-Kopfschmerz, umfassend Sumatriptan und Naproxen oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, z. B Naproxen-Natrium. Eine bevorzugte Zusammensetzung umfasst Sumatriptan zusammen mit Naproxen oder einem Salz davon derart, dass, wenn sie gemeinsam verabreicht werden, ein Blutplasmaspiegel von 10 bis 150 μg/ml, mehr bevorzugt von 30 bis 80 μg/ml Blut erzielt wird.
In einer Ausführungsform der Erfindung ist Sumatriptan und/oder Naproxen oder ein Salz davon in einer sub-therapeutischen Menge (sub-MED; d. h. "sub-minimal effective dose"; einer Dosis unterhalb der minimalen wirksamen Dosis) vorhanden.
Beschreibung der Erfindung
Diese Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgenden Definitionen am besten verstanden:

A. "Therapeutisch wirksame Menge" in Bezug auf eine Arzneimitteldosierung soll jene Dosierung bedeuten, welche die spezielle pharmakologische Reaktion, für die das Arzneimittel verabreicht wird, bei einer signifikanten Anzahl von Patienten, welche eine solche Behandlung benötigen, liefert. Es wird betont, dass Migräne-Kopfschmerz nicht gut verstanden wird und die Ätiologien von bestimmten Migräneanfällen variieren wie dies auch die Reaktion auf spezielle Arzneimittel tut. Dementsprechend entspricht eine Bezugnahme auf eine "spezielle pharmakologische Reaktion, für die das Arzneimittel verabreicht wird, bei einer signifikanten Anzahl von Patienten, welche eine solche Behandlung benötigen" der Erkenntnis, dass eine "therapeutisch wirksame Menge", welche einem speziellen Patienten in einem speziellen Falle verabreicht wird, den Ausbruch von Migräne nicht stoppen oder einen aktuellen Migräne-Kopfschmerz nicht lindern wird, sogar obwohl eine solche Dosierung durch die Fachleute auf diesem Gebiet als eine "therapeutisch wirksame Menge" angesehen wird. Es versteht sich ferner, dass Arzneimitteldosierungen in jeweiligen Fällen als orale Dosierungen oder parenterale oder inhalierte Dosierungen oder unter Bezugnahme auf Arzneimittelspiegel, wie sie im Blut gemessen werden, gemessen werden.

Es wird insbesondere auf die folgenden Dosierungen verwiesen, von denen jegliche in nützlicher Weise zu Einheitsdosis-Formen kombiniert werden. Da es eine beträchtliche Variabilität hinsichtlich des sich präsentierenden Zustands von Patienten gibt, wird bezüglich der Dosierungen erwartet, dass der erfahrene Praktiker die Dosierungen in dieser Hinsicht anpassen wird.
Sumatriptan wird nützlicherweise als orale Tabletten von 25 mg, 50 mg und 100 mg und als eine parenterale Dosierungsform, welche 6 mg/ml und 6 mg/0,5 ml enthält, für eine subkutane Verabreichung bereitgestellt. Orale Dosierungen von 1–300 mg sind auch nützlich mit besonderer Bezugnahme auf Dosen von 10–100 mg. Mit Dosen in diesen Bereichen werden Serumspitzenkonzentrationen von ungefähr 1–300 ng/ml erzeugt. Ist Sumatriptan für eine parenterale Verabreichung vorgesehen, beträgt die Menge von diesem vorzugsweise 1 bis 10 mg. Für eine subkutane Verabreichung wird eine Injektion, so dass eine Blutspitzenkonzentration von 1 bis 150 ng/ml erzeugt wird, in Betracht gezogen mit spezieller Bezugnahme auf eine Blutspitzenkonzentration von 10 bis 90 ng/ml und spezieller von 10 bis 70 ng/ml. Subkutane Injektionen von 1 bis 8 mg Sumatriptan sind nützlich mit besonderer Bezugnahme auf 3 bis 6 mg-Dosen. Andere Dosierungsformen von Sumatriptan umfassen Zäpfchen, Aerosole für die Inhalation oder eine intranasale Verabreichung und Nasentropfen, sind aber nicht darauf beschränkt, und alle werden bei der praktischen Ausführung der Erfindung mit in Betracht gezogen.
Naproxen ist besonders nützlich, wenn es in Tabletten mit 250 bis 500 mg und in oralen Suspensionen mit 125 mg/5 ml enthalten ist. Für Naproxen-Natrium sind Tabletten mit 275 oder 550 mg besonders nützlich. Anfängliche Dosen von 100 bis 1250 mg und insbesondere 350 bis 800 mg sind auch nützlich mit einem besonderen Hinweis auf Dosen von 550 mg. Wenn Naproxen in Kombination mit Sumatriptan verabreicht werden soll, beträgt die Menge von Naproxen vorzugsweise 100 bis 1500 mg, mehr bevorzugt 200 bis 600 mg.

B. "Relaps-Kopfschmerz", welcher verschiedenmalig und austauschbar als "Rebound-, ständig wiederkehrender, rekurrenter oder sekundärer" Kopfschmerz bezeichnet wird, soll Kopfschmerzen bedeuten, welche am bemerkenswertesten jener Teil der Population der Migränekranken erfährt, der, obwohl er nach einer Verabreichung eines 5-HT-Agonisten eine anfängliche Linderung (oder eine Vermeidung einer Migräne im Falle von behandelten Vorläufersymptomen) erfährt, eine Rückkehr der Migräne oder von Migränesymptomen innerhalb der nächsten 1 bis 24 h erleidet. Wie oben erwähnt, umfasst diese Gruppe vielleicht 40% von jenen Patienten, die eine Rückkehr der Migräne oder von Migränesymptomen erleiden, welche anfänglich auf eine 5-HT-Agonisten-Therapie ansprechen. Obwohl gegenwärtig nicht bekannt ist, ob dies eine Fortsetzung des ursprünglichen Kopfschmerzes oder ein neuer Kopfschmerz, welcher entweder auf die weiter andauernde zugrundeliegende Pathologie zurückzuführen ist oder vielleicht mit der Verabreichung der therapeutischen Mittel, die anfänglich verwendet wurden, um die Migränesymptome zu behandeln, in Zusammenhang steht, ist, werden diese Begriffe, wie sie hier verwendet werden, als synonym angesehen, ohne daraus einen Mechanismus oder eine Ursache der oben beschriebenen sekundären Kopfschmerzen abzuleiten.

"Rebound gemäßigt" soll in Bezug auf Sumatriptan bedeuten, dass wenigstens 20% von jenen 40% keine Rückkehr der Migräne innerhalb der 24 Stunden nach der "anfänglichen Linderung der Migräne", wie nachfolgend definiert, erfahren, was in einer 8%-igen Gesamtverbesserung bei der Antwort einer gesamten Gruppe zum Ausdruck kommt.

C. "Anfängliche Linderung der Migräne" soll als Verringerung oder Aufhebung von Migränesymptomen nach dem ersten Ausbruch von entweder einem Migräneanfall oder den Vorläuferanzeichen eines Migränekopfschmerzes, wie Aura und Gesichtsfeldausfall, in einem 24-stündigen Zeitraum verstanden werden.
D. "Einheitsdosis-Form" soll eine Einheit für eine einzelne Arzneimittelverabreichung bedeuten. Beispielsweise wäre eine einzelne Tablette, Kapsel, ein einzelnes Dragee oder eine einzelne Pastille, ein einzelnes Zäpfchen oder eine einzelne Spritze, welche sowohl Sumatriptan als auch Naproxen oder ein Salz davon kombiniert, eine Einheitsdosis-Form. Eine Verabreichung einer Einheitsdosis-Form wird zu Blutkonzentrationen von Naproxen oder des Salzes davon führen, welche benötigt werden, um innerhalb ungefähr der ersten Stunde nach der Dosisverabreichung eine therapeutische Wirkung zu erzeugen, und noch wenigstens 8–12 Stunden nach der anfänglichen Dosisverabreichung und in besonderen Fällen bis zu 24 Stunden nach der Dosisverabreichung vorhanden sein werden. Blutkonzentrationen von Sumatriptan, welche normalerweise mit einer therapeutischen Wirkung verbunden sind, werden innerhalb der ersten Stunde vorhanden sein und sollten in messbaren Mengen wenigstens 4–6 Stunden andauern. In dem besonderen Beispiel von Naproxen-Natrium führen 550 mg kombiniert mit Sumatriptan in einer Menge von 25 mg zu Blutkonzentrationen des Naproxen-Ions von ungefähr 40 μg/ml innerhalb von 1 h nach der Dosisverabreichung und zu Blutkonzentrationen, welche ungefähr 20 μg/ml überschreiten, welche 12 h nach der Dosisverabreichung und in besonderen Fällen bis zu 18–24 h nach der Dosisverabreichung vorhanden sind. Die Blutkonzentrationen von Sumatriptan werden innerhalb der ersten Stunde nach der Dosisverabreichung ungefähr 10 ng/ml betragen und werden weiterhin wenigstens 4–6 h in messbaren Mengen vorhanden sein.

Es ist bevorzugt, dass die Dosierungsform Blutkonzentrationen liefert, die mit einer schnellen anfänglichen Linderung der Migräne und einer verringerten Inzidenz von Relaps-Kopfschmerz konsistent sind.

E. "Schnelle Auflösung" in Bezug auf eine Tablette oder andere orale Dosierungsformen soll bedeuten, dass die orale Dosierungsform innerhalb von 20 Minuten nach der Verabreichung zu wenigstens 95% aufgelöst ist. Bei der Bestimmung der "schnellen Auflösung" wird auf die Standard-USP-Testmethodik verwiesen.
F. "Verstärkte therapeutische Wirkung" soll im Kontext dieser Erfindung bedeuten, dass die anfängliche Linderung von Migränesymptomen mit einer beanspruchten Kombination von zwei Mitteln schneller auftreten wird verglichen mit den gleichen Dosen von jeder Komponente, welche allein verabreicht werden; oder mit jenen Dosen von einer oder beiden Komponente(n), welche unter jenen liegen, die ansonsten eine (offensichtlich) minimale wirksame Dosis wären (eine "sub-MED").

Während der erfahrene Kliniker in der Lage ist, Dosierungen für jeden Patienten in Bezug auf die Schwere des Migräneanfalls und des Vorliegens von Nebenwirkungen zu überwachen und anzupassen, sind allgemein verfügbare Angaben über die üblichen maximalen täglichen Dosierungen von Naproxen oder einem Salz davon als warnende Richtlinie nützlich. In besonderen Fällen ist jedoch ein Überschreiten dieser "maximalen" Dosen die therapeutische Wahl des professionellen Mediziners; es wird festgehalten, dass die maximalen täglichen Dosen in Milligramm, wie folgt, angegeben werden können; Naproxen 1500, Naproxen-Natrium 1375.
Ohne sich auf irgendeine besondere Theorie festzulegen, wird angenommen, dass man durch Kombinieren von Sumatriptan mit Naproxen oder einem Salz davon anfänglich (innerhalb der ersten 6 Stunden) eine verstärkte therapeutische Wirkung und eine geringere Inzidenz von Relaps-Kopfschmerzen innerhalb der ersten 24 Stunden nach der anfänglichen Dosisverabreichung erzielen kann.
Darüber hinaus kann die verstärkte therapeutische Wirkung mit sub-MED-Dosen von einem oder beiden dieser therapeutischen Mittel erzielt werden, was den zusätzlichen Vorteil einer verringerten Inzidenz von Nebenwirkungen, die mit einem oder beiden dieser Mittel verbunden sind, bereitstellt. Ein Beispiel ist die Kombination von 5–15 mg Sumatriptan (anstelle der üblichen minimalen empfohlenen Dosis von 25–100 mg) plus 125–550 mg Naproxen-Natrium. Bei diesem Beispiel ist die therapeutische Wirkung hervorragend mit einer geringeren Inzidenz von nachteiligen Ereignissen, wie Herz-Kreislauf-Komplikationen, Schwäche, nervöses Zittern, warmen und heißen Empfindungen und Beschwerden in der Brust. Ein anderes Beispiel ist die Verwendung einer Injektion von 1–4 mg Sumatriptan (anstelle von 6 mg, was die üblicherweise empfohlene Dosis ist) kombiniert mit einer geeigneten Dosis von Naproxen-Natrium, entweder oral oder über eine andere Route. In diesem Falle wird eine signifikante Verringerung der Nebenwirkungen von Sumatriptan, wie nervöses Zittern, Schwäche, Hitzewallungen, Energielosigkeit, Druckgefühle und Beschwerden in der Brust und dem Oberkörper und das Risiko von Herz-Kreislauf-Komplikationen, aber nicht darauf beschränkt, von einer hervorragenden und langwirkenden Linderung ähnlich wie oder besser als jene, die man normalerweise mit einer Injektion von 6 mg erzielt, begleitet.
Obwohl wir uns nicht auf irgendeine besondere Theorie festlegen, wird angenommen, dass Sumatriptan seine nützliche Wirkung bei Migränekranken entweder durch Verringerung der Freisetzung von proinflammatorischen Mediatorverbindungen um bestimmte Nerven und Blutgefäße herum oder durch Vasokonstriktion von ausgewählten Blutgefäßen im Kopf oder beides ausübt. Es wird jedoch angenommen, dass es keine analgetische Wirkung aufweist, und es wird angenommen, dass seine pharmakologischen Wirkungen von dem Erreichen und/oder der Aufrechterhaltung von bestimmten Konzentrationen im Blut abhängen und dass diese Konzentrationen relativ kurzlebig sind. Ein Relaps innerhalb der ersten 24 h ist gut dokumentiert und tritt bei bis zu 40–50% der Patienten, die anfänglich eine Linderung erfahren, auf, aber die Ursache ist unbekannt.
Es wird angenommen, dass Naproxen-Natrium Migräneschmerzen durch seine bekannte analgetische Wirkung lindert, Symptome aber auch durch Verringerung der neurogenen und vaskulären Entzündung in Folge von dessen bekannten anti-inflammatorischen Wirkungen oder durch andere Mechanismen, wie, aber nicht beschränkt auf, Hemmung der Plättchen oder Hemmung der Prostaglandin-Synthese, lindern kann. Zusätzlich haben Naproxen und Naproxen-Natrium Halbwertszeiten in der Größenordnung von 12–15 Stunden und erzeugen eine langanhaltende Wirkung.
Obwohl wir uns nicht auf irgendeine besondere Theorie festlegen, wird angenommen, dass der "Relaps"-Kopfschmerz, welcher oftmals mit 5-HT-Agonisten, wie Sumatriptan, verbunden ist, darauf zurückzuführen ist, dass die ursprüngliche vorteilhafte Wirkung der 5-HT-Agonisten aufgrund von ihrer kurzen Wirkungsdauer abklingt, während a) der zugrundeliegende Auslöser für die ursprüngliche Migräneepisode nach wie vor vorhanden ist, und/oder b) obwohl die Ursache für den Schmerz und andere Symptome, mutmaßlich die vaskuläre und/oder neurogene Entzündung, nach wie vor vorhanden ist. Es ist auch möglich, dass der Relaps auf einen unbekannten Mechanismus, welcher irgendeine bislang noch nicht erkannte Eigenschaft von 5-HT-Agonisten umfasst, zurückzuführen ist.
In diesem Kontext verlängert das Hinzufügen von Naproxen oder eines Salzes davon zu Sumatriptan den Zeitraum einer wirksamen Anti-Migräne-Wirkung und verhindert das Auftreten des Relaps-Kopfschmerzes ("mäßigt den Rebound" ("rebound moderates")) unabhängig von seiner Ursache. Da diese Mittel zusätzlich unterschiedliche pharmakologische Eigenschaften haben und Migräne durch ihre eigenen einzigartigen Mechanismen lindern können, führt in einigen Fällen ihre kombinierte Verwendung zu einer größeren nützlichen therapeutischen Wirkung verglichen mit der Wirkung, die man mit den gleichen Dosen von jedem Mittel, welches allein verwendet wird, erzielt.
Eine Zusammensetzung der Erfindung kann in einer Form vorliegen, welche für eine Verabreichung oral, intranasal, rektal, sublingual, durch Injektion, durch Inhalation oder bukkal geeignet ist. Verschiedene Kombinationen von diesen Mitteln können in einer Einheitsdosis-Form, beispielsweise einer Tablette, Pastille, Caplette, einem Dragee, einem Trochiskus, einer Kapsel, einem Zäpfchen, Injektionen oder einer anderen, gegebenenfalls mit schneller Auflösung, hergestellt werden. Ein Beispiel ist eine sich schnell auflösende Tablette mit 12,5 mg Sumatriptan kombiniert mit 550 mg Naproxen-Natrium. Es wird insbesondere hingewiesen auf Bindemittel, wie vorgelierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose; Füllstoffe (z. B. Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat, Aufschlussmittel (Kartoffelstärke, Natriumcroscarmellose oder Natriumstärkeglycolat); Benetzungsmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat) oder andere Mittel, welche für eine Tablettierung geeignet sind.
Als ein Beispiel stehen im Falle von Naproxen-Natrium und Sumatriptan verschiedene Tablettenstärken zur Verfügung, einschließlich 12,5 mg Sumatriptan/550 mg Naproxen-Natrium, 25 mg Sumatriptan/550 mg Naproxen-Natrium, 12,5 mg Sumatriptan/275 mg Naproxen-Natrium, 25 mg Sumatriptan/275 mg Naproxen-Natrium, aber nicht darauf beschränkt. Jede Tablette löst sich innerhalb von 20 min auf, wodurch schnell wirksame Blutkonzentrationen von jeder Komponente, wie hier aufgelistet, erzeugt werden.
Die Zusammensetzung dieser Erfindung weist wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Sie bewirken eine Langzeit-Linderung eines Migräneanfalls mit substantiell verringerter Inzidenz von Relaps-Migränekopfschmerz. In einigen Fällen ermöglichen sie eine anfängliche Linderung der Migräne mit einer verringerten Inzidenz von Nebenwirkungen und/oder höherer Wirksamkeit. Diese Wirkung kann beispielsweise demonstriert werden, indem die Methoden verwendet werden, die in den klinischen Studien, welche zusammenfassend von Plosker und McTavish (Drugs 1994; 47: 622–651), Wilkinson et al. (Cephalalgia 1995; 15: 337–357) und Visser et al. (Cephalalgia 1996; 16: 264–269), deren Lehren in diese Unterlagen unter Bezugnahme aufgenommen werden, dargestellt wurden, eingesetzt wurden.
Dementsprechend kann diese Kombinationszusammensetzung bei der Therapie einer normalen und insbesondere widerspenstigen Migräneerkrankung verwendet werden.
Die pharmakologisch wirksamen Zusammensetzungen dieser Erfindung können gemäß herkömmlichen Methoden der pharmazeutischen Galenik weiterverarbeitet werden, um medizinische Agentien für eine Verabreichung an Patienten, z. B. Säugetiere, einschließlich Menschen, herzustellen.
Die Zusammensetzungen dieser Erfindung werden in einer Mischung mit herkömmlichen Vehikeln, d. h. pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen Trägersubstanzen, welche für eine parenterale, enterale (z. B. orale oder Inhalation) oder topische Anwendung geeignet sind, die mit den aktiven Zusammensetzungen nicht in abträglicher Weise reagieren, eingesetzt. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Träger umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Wasser, Salzlösungen, Alkohole, Gummi arabicum, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyethylenglycole, Gelatine, Kohlenhydrate, wie Lactose, Amylose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Titandioxid, Kieselsäure, viskoses Paraffin, Parfumöl, Fettsäureester, Hydroxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon u. s. w. Die pharmazeutischen Zubereitungen können sterilisiert und, sofern gewünscht, mit zusätzlichen Mitteln, z. B. Gleitmitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Benetzungsmitteln, Emulgatoren, Salzen für die Beeinflussung des osmotischen Drucks, Puffern, Färbemitteln, Geschmack- und/oder aromatischen Stoffen und dergleichen, die mit den aktiven Zusammensetzungen nicht in abträglicher Weise reagieren, gemischt werden. Sie können auch, wo gewünscht, mit anderen Wirkstoffen, z. B. Vitaminen, kombiniert werden.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung umfassen Dosierungsformen Instruktionen für die Verwendung von solchen Zusammensetzungen.
Für eine parenterale Anwendung sind injizierbare sterile Lösungen, vorzugsweise ölartige oder wässrige Lösungen, wie auch Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, einschließlich Zäpfchen, besonders geeignet. Ampullen, Fläschchen und Injektorkartuschen sind bequeme Einheitsdosis-Formen.
Auch für eine parenterale Anwendung sind Tabletten, Dragees, Flüssigkeiten, Tropfen, Zäpfchen oder Kapseln besonders geeignet. Es kann ein Sirup, Elixir oder dergleichen verwendet werden, wobei ein gesüßter Träger eingesetzt wird. Es wird auch auf sublinguale und bukkale Formen hingewiesen.
Es können Zusammensetzungen für eine anhaltende oder gesteuerte Freisetzung formuliert werden, z. B. Liposome oder jene, in denen die aktive Komponente mit unterschiedlich abbaubaren Überzügen geschützt ist, z. B. durch Mikroverkapselung, mehrfache Überzüge u. s. w. Es ist auch möglich, die neuen Zusammensetzungen gefrierzutrocknen und die erhaltenen Lyophilisate beispielsweise für die Herstellung von Produkten für eine Injektion zu verwenden.
Im Allgemeinen werden die Zusammensetzungen dieser Erfindung in Einheitsdosis-Form, umfassend 1–100 mg Sumatriptan und 200–600 mg Naproxen-Natrium in einem pharmazeutischen annehmbaren Träger pro Einheitsdosis, abgegeben.
Es versteht sich, dass die gegenwärtig bevorzugten Mengen von wirksamen Zusammensetzungen in einem speziellen Falle gemäß den eingesetzten speziellen Zusammensetzungen, den besonderen formulierten Zusammensetzungen, der Anwendungsweise und der speziellen Verabreichungsroute variieren werden. Dosierungen für einen gegebenen Patienten können unter Verwendung der herkömmlichen Überlegungen bestimmt werden, z. B. durch gewöhnlichen Vergleich der unterschiedlichen Aktivitäten der vorliegenden Zusammensetzungen und eines bekannten Mittels oder mittels eines geeigneten herkömmlichen pharmakologischen Protokolls.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
Beispiel 1
Ein erwachsener weiblicher Migränekranker klagt über einen Migräneanfall, bestehend aus typischen Migränekopfschmerzen, Übelkeit und Empfindlichkeit gegenüber Licht und Geräuschen. Sie erhält eine Dosis aus einer einzelnen oralen Tablette, welche 25 mg Sumatriptan und 550 mg Naproxen-Natrium enthält. Ihre Symptome beginnen innerhalb von einer Stunde sich zu verringern und nach drei Stunden ist sie vollständig frei von Symptomen. Es wird über keinen Relaps im Verlauf der nächsten 48 Stunden berichtet. Ihre Schmerzen werden schneller und mit einer längeren ununterbrochenen Linderung beseitigt, als wenn sie jedes Mittel allein eingenommen hätte.
Beispiel 2
Ein erwachsener weiblicher Migränekranker klagt über einen Migräneanfall, bestehend aus typischen Migränekopfschmerzen, Übelkeit und Empfindlichkeit gegenüber Licht und Geräuschen. Sie erhält eine Dosis aus einer einzelnen oralen Tablette, welche 12,5 mg Sumatriptan und 550 mg Naproxen-Natrium enthält. Ihre Symptome beginnen innerhalb von einer Stunde sich zu verringern und nach drei Stunden ist sie vollständig frei von Symptomen und hat keinen Relaps im Verlauf der nächsten 48 Stunden. Ihre Schmerzen werden schneller und mit einer längeren ununterbrochenen Linderung beseitigt, als wenn sie jedes Mittel allein eingenommen hätte. Sie erfährt weniger nachteilige Sumatriptan-Arzneimittelwirkungen, als wenn sie (höhere) Standard-Dosen von Sumatriptan erhalten hätte, unter besonderem Verweis auf Asthenie und Hitzewallungen.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung in Einheitsdosis-Form für eine Verwendung bei der Behandlung von Migräne-Kopfschmerz, umfassend Sumatriptan und Naproxen oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Sumatriptan in einer Menge zwischen 5 und 100 mg vorhanden ist und das Naproxen in einer Menge zwischen 200 und 600 mg vorhanden ist.
Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei entweder das Sumatriptan oder das Naproxen in einer sub-Med-Menge vorhanden ist.
Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche in Form einer Tablette.
Verwendung von Sumatriptan und Naproxen oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von Migräne-Kopfschmerz.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei die Zusammensetzung oral verabreicht werden soll.
Verwendung nach Anspruch 6, wobei die Zusammensetzung in Form einer Tablette oder Kapsel vorliegt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 5 bis 7, wobei das Sumatriptan und Naproxen oder Salz davon, wenn sie verabreicht werden, eine Spitzenkonzentration von Sumatriptan im Blut von 1 bis 150 ng/ml und eine Spitzenkonzentration von Naproxen oder Salz davon im Blut von 10–150 μg/ml bereitstellen.