ES2234025T5 - Formulacion de agonistas de 5-ht. - Google Patents
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UN PROCEDIMIENTO DE TRATAMIENTO DE LA JAQUECA EN UN SER HUMANO, QUE COMPRENDE LA ADMINISTRACION SIMULTANEA Y EN UN MOMENTO ADECUADO DE UNA CANTIDAD TERAPEUTICAMENTE EFICAZ DE UN AGONISTA DE 5 HIDROXITRIPTAMINA (5 - HT) Y UNA CANTIDAD TERAPEUTICAMENTE EFICAZ DE UN ANALGESICO, EN PARTICULAR, UN ANTIINFLAMATORIO NO ESTEROIDIANO DURADERO (NSAID) Y EN CIERTOS CASOS, DOSIS INFERIORES A LAS QUE SE CONSIDERAN NORMALMENTE COMO DOSIS EFICACES MINIMAS, DE UNO DE LOS COMPUESTOS (O AMBOS) QUE SON DEL AGONISTA DE 5 - HT Y EL ANTIINFLAMATORIO NO ESTEROIDIANO DURADERO (NSAID). SE INCLUYEN TAMBIEN FORMAS DE DOSIFICACION.
Description
Formulación de agonistas de
5-HT.
La presente invención se refiere a composiciones
adecuadas para la utilización en el tratamiento del dolor de cabeza
de migraña.
El compuesto 5-hidroxitriptamina
(5-HT o 5HT), también conocido como serotonina o
enteramina, es un conocido agente vasoactivo y neurotransmisor
endógeno que actúa sobre los receptores tanto dentro como fuera del
sistema nervioso central y en los vasos sanguíneos. Los fármacos
que actúan sobre tales receptores son conocidos como agonistas o
antagonistas de 5-HT. Dichos receptores de
5-HT han sido clasificados además en diversas
subclases de receptores, algunas de las cuales contienen subtipos y
se designan como por ejemplo, 5-HT1, semejante a
5-HT1,
5-HT1_{B}, 5-HT1_{D}, 5-HT2, 5-HT3 etc.
5-HT1_{B}, 5-HT1_{D}, 5-HT2, 5-HT3 etc.
Los agonistas semejantes a 5-HT1
y los antagonistas a otros sitios 5-HT1 comprenden
una subclase conocida de agentes terapéuticos de diversos usos, que
notablemente incluyen la terapia de la migraña. Los miembros
representativos de tal clase de compuestos incluyen el succinato de
sumatriptan (distribuido bajo la marca comercial Imitrex^{TM} por
GlaxoWelcome). El sumatriptan y los compuestos heterocíclicos
agonistas de 5-HT relacionados se describen en la
patente US nº 4.816.470 a Dowle et al. Se describen los
alcaloides de la ergotamina que tienen actividad
5-HT receptora y tales fármacos tienen una
estructura química diferente de la del sumatriptan y sus análogos.
Además, los derivados de la ergotamina muestran propiedades
farmacológicas adicionales diferentes de las del sumatriptan. Los
alcaloides de la ergotamina y los compuestos relacionados tales
como el mesilato de dihidroergotamina (DHE 45) se identifican con la
actividad agonista del 5-HT y han sido utilizados
para la terapia de la migraña. Sin suscribir ninguna teoría en
particular, se cree que la eficacia de las ergotaminas para aliviar
las migrañas deriva, en parte, de una actividad farmacológica
diferente a la reconocida propiedad que tienen como agonistas de
5-HT1. Se hace una referencia particular al tartrato
de ergotamina, maleato de ergonovina y a los mesilatos de ergoloide
(es decir, dihidroergocornina, dihidroergocristina y
dihidroergocriptina
(dihidro-\alpha-ergocriptina y
dihidro-\beta-ergocriptina) y al
mesilato de dihidroergotamina.
Algunos de tales agentes no son tratamientos de
la migraña de efectividad fiable. Sin embargo, algunos agentes son
útiles para el tratamiento de la migraña, pero en algunos pacientes,
después de un efecto terapéutico inicial los síntomas de migraña
vuelven a aparecer en un período comprendido entre 1 y 24 horas
después del alivio inicial. Es decir, después de que a un sujeto le
ha sido administrada una dosis de un agente terapéutico en cantidad
suficiente para tratar con efectividad la migraña y se ha observado
la disminución de la migraña, los síntomas de migraña recurren otra
vez dentro de un período comprendido entre aproximadamente 1 y 8
horas después del primer alivio y aproximadamente 8 y 12 horas más
tarde. Se apreciará que individualmente los pacientes de migraña
muestran síntomas y duraciones individualizadas de tales fenómenos y
así lo deberá ser también el tratamiento con los agentes
terapéuticos particulares.
Para algunas de las formas de migraña, ciertos
pacientes han encontrado un alivio parcial o total con el uso de
analgésicos tales como el acetaminofeno y la fenacetina y otros
analgésicos no esteroides no opiáceos generalmente no clasificados
como antiinflamatorios. Mientras que tales agentes, cuando se toman
solos, son raramente efectivos para proporcionar un alivio rápido y
completo de todos los síntomas de migraña, especialmente cuando los
síntomas del ataque ya incluyen nauseas o vómito, en una terapia
combinada de la presente invención su efectividad aumenta
sorprendentemente.
Tal como subraya K. M. A. Welch (New Eng. J.
Med. 329:1476-1483(1993)), las dosis
iniciales de analgésicos útiles para el tratamiento de la migraña
son: aspirina, 500 a 650 mg; acetaminofeno, 500 mg; naproxeno
sódico, 750 a 825 mg; ácido tolfenámico, 200 a 400 mg e ibuprofeno
200 mg. Después de la dosis oral, los niveles máximos de
concentración en el plasma de los sujetos que no están
experimentando un ataque de migraña se producen generalmente en un
período de aproximadamente 1 hora para la aspirina y acetaminofeno y
en un período comprendido entre 1 y 2 horas para el naproxeno
sódico, ácido tolfenámico e ibuprofeno.
El dolor de cabeza, que se produce en las
circunstancias descritas anteriormente, ha sido denominado de
diversos modos intercambiables como "rebote",
"reincidente", "recurrente" o "dolor de cabeza
secundario". Independientemente del término, se desconoce
actualmente si este último dolor de cabeza es una continuación de la
cadena de eventos fisiológicos que produjo el dolor de cabeza
original, o es un nuevo dolor de cabeza debido a otra patología o a
una patología subyacente repetitiva pero no relacionada. También es
posible que el dolor de cabeza siguiente sea una respuesta a los
agentes terapéuticos que inicialmente tuvieron éxito en el
tratamiento de los síntomas iniciales de la migraña. Los términos
"rebote", "reincidencia", "recurrente" y
"secundario" (tal como se define más adelante) se consideran
sinónimos tal como se utilizan en la presente descripción sin por
ello inferir un mecanismo o causa del dolor de cabeza descrito
anteriormente.
Se ha publicado que un porcentaje comprendido
entre el 50% y el 70% de los pacientes que experimentan el alivio
de los síntomas de migraña en las 2 horas siguientes a la dosis
inicial con un agonista 5-HT, entre el 30 y el 50%
experimentan síntomas de migraña otra vez en el período comprendido
entre las siguientes 1 y 24 horas. En vista del gran malestar y de
la larga duración del dolor que caracteriza los dolores de cabeza de
migraña, una terapia que reduzca o evite la migraña de rebote es de
gran importancia.
Los siguientes estudios ilustran aspectos de la
terapia de la migraña y de los dolores de cabeza recurrentes
observados después del tratamiento con un agonistas de
5-HT:
1. Sumatriptan-A reappraisal of
its pharmacology and therapeutic efficacy in the acute treatment of
migraine and cluster headache. Plosker GL. et al., Drugs
47:622-655 (1994);
2. Subcutaneous. Sumatriptan in a clinical
setting: The first 100 consecutive patients with acute migraine in
a tertiary care center. Sheftell F.D. et al.; Headache
34:67-72 (1994);
3. Migraine and cluster
headache-their management with sumatriptan: a
critical review of the current clinical experience. Wilkinson M.
et al.; Cephalalgia 15:337-357
(1995);
4. Treatment of the migraine attack. Silberstein
S.D.; Current Opinion in Neurology 7:258-263
(1994);
5. Drug therapy of migraine. Welch K.M.A.;
New Eng. J. Med., 329:1476-1483 (1993); y
6. Recent advances in the acute management of
migraine and cluster headaches. Kumar K.L.; J. Gen Int. Med.,
9:339-348 (1994).
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Se ha descubierto ahora que la terapia combinada
de sumatriptan y naproxeno o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo reduce sustancialmente o elimina el fenómeno de
recurrencia en una proporción significativa de los pacientes de
migraña que de otro modo experimentan recaídas y que la combinación
de los dos agentes produce un efecto terapéutico incrementado, lo
que permite una mayor y/o más duradera eficacia y/o dosis inferiores
a las que se pueden obtener con las dosis convencionales de
cualquiera de los agentes por separado.
Un primer aspecto de la invención es una
composición farmacéutica en forma de dosis única, para utilización
en el tratamiento de los dolores de cabeza de migraña, que comprende
sumatriptan y naproxeno o una sal del mismo farmacéuticamente
aceptable, p.ej. naproxeno sódico. Una composición preferida
comprende sumatriptan junto con naproxeno o una sal de tal modo
que, cuando se administran a la vez, se establece un nivel en el
plasma sanguíneo comprendido entre 10 y 150 \mug/ml, más
preferiblemente entre 30 y 80 \mug/ml de sangre.
En una forma de realización según la presente
invención, el sumatriptan y/o el naproxeno o una sal del mismo
están presentes en una cantidad subterapéutica
(sub-MED, es decir, una dosis efectiva
submínima).
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La presente invención se pondrá más claramente
de manifiesto haciendo referencia a las siguientes definiciones:
A. "Cantidad terapéuticamente efectiva" en
lo que se refiere a dosis de fármaco, significa la dosis que
proporciona la respuesta farmacológica específica para la que se
administra el fármaco en un número significativo de sujetos que
necesitan dicho tratamiento. Se hace énfasis en que el dolor de
cabeza de migraña no se conoce bien y en que las etiologías de los
ataques individuales de migraña varían, así como también lo hacen
las respuestas a los fármacos particulares. En consecuencia la
referencia a "la respuesta farmacológica específica para la que
se administra el fármaco en un número significativo de sujetos que
necesitan de dicho tratamiento" es el reconocimiento de que una
"cantidad terapéuticamente efectiva", administrada a un sujeto
en particular en un caso concreto no abortará la migraña ya
establecida o aliviará un dolor de cabeza real, incluso aunque
dicha dosis sea considerada como una "cantidad terapéuticamente
efectiva" por los expertos en la materia. Se deberá entender
además que las dosis de fármaco se miden, en casos particulares,
como dosis orales, o como parenterales o inhaladas o en referencia
a los niveles de fármaco medidos en la sangre.
Se hace una referencia particular a las
siguientes dosis, cualquiera de las cuales se combina de forma útil
en formas de dosis únicas. En relación con las dosis, debido a la
existencia de una considerable diversidad en lo que se refiere a la
presentación de los sujetos, se espera que el experto en la materia
ajuste la dosis con respecto a ello.
El sumatriptan se proporciona de forma útil como
tabletas orales de 25 mg, 50 mg y 100 mg y en forma de dosis
parenterales para la administración subcutánea que contiene 6 mg/ml
y 6 mg/0,5 ml. Las dosis orales comprendidas entre 1 y 300 mg
también son útiles con particular referencia a las dosis
comprendidas entre 10 y 100 mg. Con dosis que oscilan entre dichos
valores se producen máximos de nivel en suero comprendidos entre 1 y
300 ng/ml. Cuando se desea la administración parenteral, la
cantidad de sumatriptan está preferiblemente comprendida entre 1 y
10 mg. Para la administración subcutánea, se contemplan inyecciones
para establecer un nivel máximo en sangre comprendido entre 1 y 150
ng/ml, con particular referencia a un nivel máximo en sangre
comprendido entre 10 y 90 ng/ml, y más particularmente al
comprendido entre 10 y 70 ng/ml. Las inyecciones subcutáneas
comprendidas entre 1 y 8 mg de sumatriptan son útiles, con
particular referencia a las dosis comprendidas entre 3 y 6 mg.
Otras formas de dosis de sumatriptan incluyen los supositorios,
aerosoles para la inhalación o la administración intransal y las
gotas para la nariz, sin quedar limitadas a éstos y todas quedan
contempladas en la práctica de la invención.
El naproxeno es particularmente útil cuando está
contenido en tabletas comprendidas entre 250 y 500 mg y en
suspensión oral de 125 mg/5ml. Para el naproxeno sódico, las
tabletas de 275 ó 550 mg son particularmente útiles. Las dosis
iniciales comprendidas entre 100 y 1250 mg y en particular las
comprendidas entre 350 y 800 mg también son útiles, con una
referencia particular para las dosis de 550 mg. Cuando se ha de
administrar naproxeno en combinación con sumatriptan, la cantidad
de naproxeno esta comprendida preferiblemente entre 100 y 1500 mg,
más preferiblemente entre 200 y 600 mg.
B. "Dolor de cabeza reincidente" designado
de diversos modos intercambiables como dolor de cabeza de
"rebote", "reincidente", "recurrente o secundario",
significa los dolores de cabeza experimentados más notablemente por
la fracción de la población con migrañas que, aunque experimenta un
alivio inicial (o evitan la migraña en el caso de que se traten los
síntomas precursores) con la administración de agonista
5-HT, experimentan el regreso de la migraña o los
síntomas de migraña dentro del período comprendido entre las
siguientes 1 y 24 horas. Tal como se indicó anteriormente, dicho
grupo comprende quizás el 40% de aquellos sujetos que experimentan
el regreso de la migraña o los síntomas de migraña, que inicialmente
responden a la terapia con agonista 5-HT. Aunque en
la actualidad se desconoce si esto es una continuación del dolor de
cabeza inicial, un nuevo dolor de cabeza debido a la presente
patología subyacente o quizás está relacionado con la administración
del agente terapéutico utilizado inicialmente para tratar los
síntomas de migraña, dichos términos se considerarán sinónimos tal
como se utilizan en la presente descripción, sin inferir un
mecanismo o una causa para los dolores de cabeza secundarios
descritos anteriormente.
"Recaída moderada" con respecto a
sumatriptan significa que por lo menos el 20% de dicho 40% no
experimentará la recurrencia de la migraña en las 24 horas
siguientes al "alivio inicial de la migraña" tal como se define
más adelante, lo que se traduce en una mejora general del 8% en la
respuesta de todo un grupo
C. "Alivio inicial de la migraña" se
entenderá que es la reducción o la eliminación de los síntomas de
migraña desde el inicio del ataque de migraña o de los indicios
precursores de un dolor de cabeza de migraña tales como el aura y
el "escotoma" visual en un período de 24 horas.
D. "Forma de dosis unitaria" significará
una única entidad de administración del fármaco. Por ejemplo, una
única tableta, cápsula, gragea o troqueo, supositorio o jeringa que
combinen tanto sumatriptan como naproxeno o una sal del mismo
serían una forma de dosis unitaria. La administración de una forma
de dosis unitaria producirá los necesarios niveles del naproxeno o
una sal del mismo en sangre para producir un efecto terapéutico en
aproximadamente la primera media hora después de la dosis y estará
presente por lo menos durante un período comprendido entre 8 y 12
horas después de la dosis inicial, y en casos particulares, durante
las 24 horas siguientes a la dosis. Los niveles en sangre de
sumatriptan normalmente asociados con un efecto terapéutico estarán
presentes durante la primera hora y deberán persistir en cantidades
conmensurables durante un por lo menos un período de entre 4 y 6
horas. En el ejemplo particular del naproxeno sódico 550 mg
combinados con 25 mg de sumatriptan, producen niveles del ión
naproxeno en la sangre de aproximadamente 40 mg/ml durante 1 hora
después de la dosis y niveles en la sangre que sobrepasan
aproximadamente 20 mg/ml durante las 12 horas siguientes a la dosis
y, en casos particulares, períodos comprendidos entre 18 y 24 horas
después de la dosis. Los niveles de sumatriptan serán de
aproximadamente 10 ng/ml durante la primera hora después de la dosis
y permanecerá en cantidades conmensurables durante un período
mínimo de entre 4 y 6 horas.
Se prefiere que la forma de dosis proporcione
niveles en la sangre que son consistentes con un alivio inicial
rápido de la migraña y con una incidencia reducida del dolor de
cabeza de recaída.
E. "Rápida disolución" en relación a una
tableta u otras formas de dosis orales significa que el 95% de la
forma de dosis oral se disuelve en 20 minutos después de la
administración. Para determinar la "rápida disolución" se hace
referencia a la metodología de ensayo USP estándar.
F. "Efecto terapéutico incrementado" en el
contexto de la presente invención significa que, en comparación, el
alivio inicial de los síntomas de migraña ocurrirá más rápidamente
con una combinación reivindicada de dos agentes que con la misma
dosis de cada uno de los componentes administrados por separado; o
que la dosis de uno o la de los dos componentes está por debajo de
lo que de otro modo sería una (aparentemente) dosis mínimamente
efectiva (una dosis "sub-MED").
Mientras que el clínico experimentado es capaz
de seguir y ajustar la dosis para cada sujeto en relación con a la
gravedad del ataque de migraña y la presencia de efectos
secundarios, la información generalmente disponible sobre las dosis
máximas diarias comunes de naproxeno o una sal del mismo es útil
como una guía prudente. En casos particulares, sin embargo, el
exceder tales dosis "máximas" es la elección terapéutica del
profesional médico, se hace saber que una indicación de dosis
diaria máxima en miligramos es la siguiente: naproxeno 1500,
naproxeno sódico 1375.
Sin suscribir ninguna teoría en particular, se
cree que combinando sumatriptan con naproxeno o una sal del mismo
se puede lograr un efecto terapéutico inicial incrementado (en las
primeras 6 horas) y una incidencia inferior de los dolores de
cabeza de recaída en las primeras 24 horas después de la dosis
inicial.
Además, el efecto terapéutico incrementado se
logra con dosis sub-MED de uno o de ambos agentes
terapéuticos, lo que proporciona el beneficio adicional de una
incidencia inferior de los efectos secundarios asociados a
cualquiera de los agentes o a los dos agentes. Un ejemplo es la
combinación que comprende entre 5 y 15 mg sumatriptan (en lugar de
la dosis mínima recomendada comprendida entre 25 y 100 mg) más una
cantidad de naproxeno sódico comprendida entre 125 a 550 mg. En tal
ejemplo, el efecto terapéutico es excelente con una incidencia
inferior de eventos adversos tales como las complicaciones
cardiovasculares, debilidad, hormigueo, sensaciones de frío y calor
y malestar en el pecho. Otro ejemplo, es la utilización de una
inyección de sumatriptan comprendida entre 1 y 4 mg (en lugar de
los 6 mg que es la dosis comúnmente recomendada) combinado con una
dosis adecuada de naproxeno sódico, tanto oral como por otra vía.
En tal caso, la reducción significativa de los efectos secundarios
del sumatriptan tales como, pero no limitados a, hormigueo,
debilidad, rubores, astenia, presión en el pecho y torso y malestar
y el riesgo de complicaciones cardiovasculares está acompañada de un
alivio excelente y duradero similar o superior al que normalmente
se lograría con la inyección de 6 mg.
Sin quedar sujetos a ninguna teoría en
particular, se cree que el sumatriptan ejerce sus efectos
beneficiosos en los pacientes de migraña mediante la reducción de
la liberación de los mediadores pro inflamatorios alrededor de
ciertos nervios y vasos sanguíneos o mediante la vasoconstricción de
vasos sanguíneos específicos en la cabeza o tanto uno como el otro.
Sin embargo, se considera que está exento de actividad analgésica y
se cree que sus acciones farmacológicas dependen de alcanzar y/o
mantener ciertas concentraciones en la sangre y que tales
concentraciones son de una vida relativamente corta. Aunque se
desconoce la causa, la recaída en las primeras 24 horas está bien
documen-
tada y ocurre en un porcentaje de los pacientes comprendido entre el 40 y 50% de los que inicialmente tienen alivio.
tada y ocurre en un porcentaje de los pacientes comprendido entre el 40 y 50% de los que inicialmente tienen alivio.
El naproxeno sódico se cree que alivia el dolor
de migraña mediante su conocida acción analgésica, pero también
pueden aliviar los síntomas mediante la reducción de la inflamación
neurogénica y vascular secundarias a sus conocidas acciones
antiinflamatorias o mediante otros mecanismos tales como, pero no
limitados a, la inhibición de las plaquetas o la inhibición de la
síntesis de prostaglandinas. Además, el naproxeno y el naproxeno
sódico tienen vidas medias comprendidas entre 12 y 15 horas y
producen un efecto de larga duración.
Sin quedar sujeto a ninguna teoría en
particular, se cree que el dolor de cabeza de "recaída"
generalmente asociado a los agonistas 5-HT tal como
el sumatriptan es debido a la desaparición del efecto originalmente
beneficioso del agonista 5-HT debido a la corta
duración de su acción mientras que a) todavía persiste la causa
subyacente del episodio de migraña original y/o b) mientras que el
agente causante del dolor y otros síntomas, presumiblemente la
inflamación vascular y/o neurogénica, todavía existe. También es
posible que la recaída sea debida a un mecanismo desconocido que
incluye una propiedad todavía no apreciada de los agonistas
5-HT.
En tal contexto, la adición de naproxeno o una
sal del mismo al sumatriptan extiende el período efectivo de acción
antimigraña y evita que se produzca el dolor cabeza de recaída (o
"moderado de rebote"), cualquiera que fuese su causa. Además,
debido a que estos agentes tienen diferentes propiedades
farmacológicas y pueden aliviar la migraña mediante sus propios
mecanismos únicos, en algunos casos su utilización combinada produce
un mayor efecto terapéutico beneficioso en comparación con el
efecto que se lograría con la misma dosis de cada agente utilizado
por separado.
Una composición de la presente invención puede
estar en la forma adecuada para la administración por vía oral,
intranasal, rectal, sublingual, por inyección, por inhalación o por
vía bucal. Se pueden producir múltiples combinaciones de estos
agentes en forma de dosis unitaria, por ejemplo, tabletas, troqueos,
cápsulas, sellos, grageas, losanges y opcionalmente cápsulas de
rápida disolución, supositorios, inyecciones u otras. Un ejemplo es
la tableta de disolución rápida de 12,5 mg de sumatriptan combinado
con 550 mg de naproxeno sódico. Se hace una anotación particular de
los agentes aglutinantes tales como el almidón de maíz
pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa;
rellenos (p. ej. lactosa, celulosa microcristalina o fosfato
cálcico), desagregantes (almidón de patata, croscarmelosa sódica, o
glicolato de almidón sodio); agentes mojantes (p. ej. lauril sulfato
sódico) u otros agentes adecuados para la fabricación de
tabletas.
Por ejemplo, en el caso del naproxeno sódico y
del sumatriptan, hay tabletas disponibles de diversas fuerzas que
incluyen, sin limitar, 12,5 mg sumatriptan/550 mg naproxeno sódico;
25 mg sumatriptan/550 mg naproxeno sódico; 12,5 mg sumatriptan/275
mg naproxeno sódico; 25 mg sumatriptan/275 mg naproxeno sódico. Cada
tableta se disuelve en 20 minutos que rápidamente produce niveles
efectivos de cada uno de los componentes en la sangre tal como se
indica en la presente descripción.
La composición de la presente invención posee
propiedades farmacológicas valiosas. Estas producen un alivio
prolongado de los ataques de migraña con una reducción de la
incidencia de las recaídas de los dolores de cabeza de migraña. En
algunos casos, estas proporcionan alivio inicial de la migraña con
una reducción de la incidencia de los efectos secundarios y/o una
mayor eficacia. Tal efecto se puede demostrar, por ejemplo,
utilizando los procedimientos empleados en los estudios clínicos
revisados por Plosker y McTavish, (Drugs
47:622-651 (1994), Wilkinson et al.
(Cephalalgia 15:337-357 (1995)) y Visser
et al, (Cephalalgia 16:264-269
(1996)) los procedimientos de los cuales se incluyen en la presente
descripción por referencia.
Por consiguiente, dicha composición combinada se
puede utilizar en la terapia de la migraña normal y en la terapia
de la enfermedad particularmente recalcitrante.
Las composiciones farmacológicamente activas de
la presente invención se pueden procesar según los procedimientos
convencionales de la farmacia galénica para producir agentes
medicinales para la administración a los pacientes, p. ej. a los
mamíferos incluyendo los seres humanos.
Las composiciones de la presente invención se
utilizan en mezclas con los excipientes convencionales, es decir,
sustancias orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables como
vehículos adecuados para la administración parenteral, entérica
(p.ej. oral o por inhalación) o para la aplicación tópica, que no
reaccionan de modo deletéreo con las composiciones activas. Los
vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen pero no
están limitados a agua, disoluciones salinas, alcoholes, goma
arábiga, aceites vegetales, alcoholes bencílicos,
polietilenglicoles, gelatina, carbohidratos tales como la lactosa,
amilosa o almidón, estearato magnésico, talco, dióxido de titanio,
ácido silícico, parafina viscosa, aceite de perfume, ésteres de
ácidos grasos, hidroximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, etc. Las
preparaciones farmacéuticas se pueden esterilizar y si es necesario
mezclar con agentes auxiliares, p.ej. lubricantes, preservantes,
estabilizadores, agentes humectantes, emulgentes, sales para
influenciar la presión osmótica, tampones, colorantes, sabores y/o
sustancias aromáticas y semejantes que no reaccionan de modo
deletéreo con las composiciones activas. También pueden ser
combinadas cuando se desee con otros agentes activos, p. ej.
vitaminas.
En algunas formas de realización de la presente
invención, las formas de dosis incluyen instrucciones para el uso
de tales composiciones.
Para la aplicación parenteral, son
particularmente adecuados los inyectables, las disoluciones
estériles, preferiblemente las disoluciones acuosas u oleosas, así
como también las suspensiones, emulsiones, o implantes, que incluye
los supositorios. Las ampollas, viales y cartuchos de inyector son
dosis unitarias convenientes.
También para la aplicación parenteral, son
particularmente adecuadas las tabletas, grageas, líquidos, gotas,
supositorios o cápsulas. Se puede utilizar un jarabe elixir o
semejante en el que se utiliza un vehículo edulcorado. También se
indican las formas sublinguales y bucales.
Se pueden formular composiciones de liberación
retardada o dirigida, p. ej. liposomas o aquellas en las que el
componente activo está protegido por recubrimientos de degradación
diferencial, p. ej. por microencapsulación, recubrimientos
múltiples, etc. También es posible liofilizar las nuevas
composiciones y utilizar los liofilizados obtenidos, p. ej. para la
preparación de productos inyectables.
Generalmente, las composiciones de la presente
invención se dispensan en formas de dosis unitarias que comprenden
entre 1 y 100 mg de sumatriptan y cantidades comprendidas entre 200
y 600 mg de naproxeno sódico en un vehículo farmacéuticamente
aceptable por dosis unitaria.
Se apreciará que las cantidades concretas
preferidas de las composiciones activas en un caso específico
oscilarán según las composiciones específicas que se utilicen, las
composiciones particulares formuladas, los modos de administración
y las vías particulares de administración. Las dosis para un sujeto
determinado se pueden determinar utilizando consideraciones
convencionales, p.ej., mediante la comparación habitual de las
actividades diferenciales de las composiciones sujeto y un agente
conocido, o mediante un protocolo farmacéutico convencional
apropiado.
Los siguientes ejemplos ilustran la
invención.
Ejemplo
1
Una paciente de migraña adulta se queja de un
ataque de migraña consistente en un dolor de cabeza típico de
migraña, nauseas y sensibilidad a la luz y sonido. Se la dosifica
con una única tableta oral que contiene 25 mg de somatriptan y 550
mg de naproxeno sódico. Sus síntomas comienzan a disminuir en una
hora y a las tres horas está completamente libre de síntomas. No se
reporta recaída en las siguientes 48 horas. Su dolor se alivia más
rápidamente y con un alivio ininterrumpido más prolongado que cuando
toma cualquiera de los dos agentes exclusivamente.
Ejemplo
2
Una mujer adulta paciente de migraña se queja de
un ataque de migraña consistente en un dolor de cabeza típico de
migraña, nauseas y sensibilidad a la luz y sonido. Se la dosifica
con una única tableta oral que contiene sumatriptan 12,5 mg y
naproxeno sódico 550 mg. Sus síntomas comienzan a disminuir en una
hora y a las tres horas está completamente libre de síntomas y no
recae durante las siguientes 48 horas. Su dolor se alivia más
rápidamente con un alivio ininterrumpido más duradero que cuando
toma cualquiera de los dos agentes solamente. La paciente
experimenta menos reacciones adversas al fármaco sumatriptan que si
hubiese recibido la dosis estándar (superior) de sumatriptan, con
una particular referencia a la astenia y a los rubores.
Claims (8)
1. Composición farmacéutica en forma de dosis
unitaria, para su utilización en el tratamiento de los dolores de
cabeza de migraña, que comprende sumatriptan y naproxeno o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Composición según la reivindicación 1, en la
que el sumatriptan está presente en una cantidad comprendida entre
5 y 100 mg y el naproxeno está presente en una cantidad comprendida
entre 200 y 600 mg.
3. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que o el sumatriptan o el
naproxeno está presente en una cantidad
sub-MED.
4. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en forma de tableta.
5. Utilización de sumatriptan y naproxeno o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de
una composición farmacéutica destinada al tratamiento del dolor de
cabeza de migraña.
6. Utilización según la reivindicación 5, en la
que la composición está prevista para ser administrada
oralmente.
7. Utilización según la reivindicación 6, en la
que la composición está en forma de tableta o cápsula.
8. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 7, en la que el sumatriptan y el naproxeno o
una sal del mismo, proporcionan, cuando se administran, un nivel
máximo de sumatriptan en sangre comprendido entre 1 y 150 ng/ml y
un nivel máximo de naproxeno o de la sal del mismo en sangre
comprendido entre 10 y 150 \mug/ml.
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---|---|---|---|
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2234025T3 ES2234025T3 (es) | 2005-06-16 |
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES97937297T Expired - Lifetime ES2234025T5 (es) | 1996-08-16 | 1997-08-15 | Formulacion de agonistas de 5-ht. |
Country Status (12)
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---|---|
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Families Citing this family (127)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5460972A (en) * | 1991-04-08 | 1995-10-24 | Research Foundation Of The State University Of New York | Ionized magnesium2+ concentrations in biological samples |
US8022095B2 (en) | 1996-08-16 | 2011-09-20 | Pozen, Inc. | Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs |
US5872145A (en) * | 1996-08-16 | 1999-02-16 | Pozen, Inc. | Formulation of 5-HT agonist and NSAID for treatment of migraine |
US6586458B1 (en) | 1996-08-16 | 2003-07-01 | Pozen Inc. | Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs |
US6066092A (en) * | 1997-11-06 | 2000-05-23 | Cady; Roger K. | Preemptive prophylaxis of migraine device and method |
US7189753B1 (en) * | 1997-11-06 | 2007-03-13 | Cady Roger K | Preemptive prophylaxis of migraine |
DE69922688T2 (de) * | 1998-11-02 | 2005-12-01 | Merck & Co. Inc. | Zusammensetzungen aus einem 5ht1b/1d agonisten und einem selektiven cox-2 hemmer zur behandlung von migräne |
AU3596500A (en) * | 1999-02-19 | 2000-09-04 | Pozen, Inc. | Formulation of 5-ht agonists with cox-2 inhibitors |
IL136023A0 (en) * | 1999-05-14 | 2001-05-20 | Pfizer Prod Inc | 5ht1 receptor agonists and either a cox-2 inhibitor or nsaid for the treatment of migraine |
IL136025A0 (en) * | 1999-05-14 | 2001-05-20 | Pfizer Prod Inc | Combination therapy for the treatment of migraine |
AU3253800A (en) * | 1999-05-14 | 2000-11-16 | Pfizer Products Inc. | Combination therapy for the treatment of migraine |
CO5190664A1 (es) | 1999-06-30 | 2002-08-29 | Pfizer Prod Inc | Terapia de combinacion para el tratamiento de migrana administracion de un receptor 5ht, cafeina y un inhibidor de ciclooxigenasa-2 |
IL136961A0 (en) * | 1999-06-30 | 2001-06-14 | Pfizer Prod Inc | 5ht1 receptor agonists, caffeine and either a cox-2 inhibitor or nsaid for the treatment of migraine |
US6566361B2 (en) | 1999-06-30 | 2003-05-20 | Laboratories, Upsa | Azapirone pain treatment |
FR2795645B1 (fr) | 1999-06-30 | 2001-09-21 | Union Pharma Scient Appl | Nouvelle association pharmaceutique a activite analgesique |
CO5190678A1 (es) * | 1999-06-30 | 2002-08-29 | Pfizer Prod Inc | Terapia combinada para el tratamiento de la migrana |
CA2392810A1 (en) * | 1999-12-01 | 2001-06-07 | Natco Pharma Limited | A rapid acting freeze dired oral pharmaceutical composition for treating migraine |
FR2809310B1 (fr) * | 2000-05-26 | 2004-02-13 | Centre Nat Rech Scient | Utilisation de derives de biguanide pour fabriquer un medicament ayant un effet cicatrisant |
US20020099059A1 (en) * | 2000-08-23 | 2002-07-25 | Joel Saper | Combination therapy for the treatment of migraine |
DE10066158B4 (de) * | 2000-08-24 | 2007-08-09 | Neurobiotec Gmbh | Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung des Restless-Legs-Syndroms |
DE10053397A1 (de) * | 2000-10-20 | 2002-05-02 | Schering Ag | Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen |
AU2001285334A1 (en) * | 2000-08-29 | 2002-03-13 | Peter Van Patten | Combination for the treatment of migraine comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and acetylsalicylic acid |
DE10064453A1 (de) * | 2000-12-16 | 2002-07-04 | Schering Ag | Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen |
US6579898B2 (en) * | 2001-03-01 | 2003-06-17 | Pfizer Inc. | Compositions having improved bioavailability |
US8206741B2 (en) | 2001-06-01 | 2012-06-26 | Pozen Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
DK1435945T3 (da) * | 2001-06-05 | 2008-12-01 | Ronald Aung-Din | Topisk migræne terapi |
US8329734B2 (en) | 2009-07-27 | 2012-12-11 | Afgin Pharma Llc | Topical therapy for migraine |
US20030008005A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-01-09 | R.T. Alamo Ventures, Inc. | Sublingual administration of dihydroergotamine for the treatment of migraine |
US20030017175A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-01-23 | R.T. Alamo Ventures I, Inc. | Sublingual administration of dihydroergotamine for the treatment of migraine |
US20030181462A1 (en) * | 2001-08-17 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Use of BIBN4096 in combination with other antimigraine drugs for the treatment of migraine |
SE0102855D0 (sv) * | 2001-08-27 | 2001-08-27 | Astrazeneca Ab | Method of treatment |
WO2004004776A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-01-15 | B.M.R.A. Corporation B.V. | Phamaceutical combination of a thromboxane a2 receptor antagonist and a cox-2 inhibitor |
CA2509023C (en) * | 2002-12-26 | 2011-05-24 | Pozen Inc. | Multilayer dosage forms containing nsaids and triptans |
US20080213363A1 (en) * | 2003-01-23 | 2008-09-04 | Singh Nikhilesh N | Methods and compositions for delivering 5-HT3 antagonists across the oral mucosa |
WO2004110492A2 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-23 | Glaxo Group Limited | Composition comprising triptans and nsaids |
WO2004112723A2 (en) * | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Ronald Aung-Din | Tropical therapy for the treatment of migraines, muscle sprains, muscle spasm, spasticity and related conditions |
WO2005016334A1 (en) * | 2003-08-07 | 2005-02-24 | B.M.R.A. Corporation B.V. | Compositions and methods involving the combination of a thromboxane a2 receptor antagonist and an inhibitor of cyclooxigenase-1 |
GB0400452D0 (en) * | 2004-01-09 | 2004-02-11 | Norton Healthcare Ltd | A pharmaceutical composition |
EP1744784A2 (en) * | 2004-05-11 | 2007-01-24 | Becton, Dickinson and Company | Formulations of anti-pain agents and methods of using the same |
CA2569964A1 (en) * | 2004-06-10 | 2005-12-29 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of sumatriptan for absorption across biological membranes, and methods of making and using the same |
US20050282879A1 (en) * | 2004-06-17 | 2005-12-22 | Foad Salehani | Methods and composition for treatment of migraine and symptoms thereof |
GB2418427A (en) | 2004-09-02 | 2006-03-29 | Univ Cambridge Tech | Ligands for G-protein coupled receptors |
US20060178349A1 (en) * | 2005-01-24 | 2006-08-10 | Pozen Inc. | Compositions and therapeutic methods utilizing a combination of a 5-HT1F inhibitor and an NSAID |
US9265732B2 (en) * | 2006-03-06 | 2016-02-23 | Pozen Inc. | Dosage forms for administering combinations of drugs |
AU2007267612A1 (en) * | 2006-05-26 | 2007-12-06 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Preparation and utility of substituted carboxylic acid compounds |
BRPI0711962A2 (pt) * | 2006-06-15 | 2011-12-20 | Novartis Ag | composições e métodos para tratar doenças |
AU2007310949A1 (en) * | 2006-10-19 | 2008-04-24 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indoles |
US20080139510A1 (en) * | 2006-12-07 | 2008-06-12 | Abe Rose | Treatment of migraine headaches with sublingual amino acids |
US20090068262A1 (en) * | 2007-04-04 | 2009-03-12 | Ilan Zalit | Rapid dissolution of combination products |
GB2455539B (en) * | 2007-12-12 | 2012-01-18 | Cambridge Entpr Ltd | Anti-inflammatory compositions and combinations |
US20090186086A1 (en) * | 2008-01-17 | 2009-07-23 | Par Pharmaceutical, Inc. | Solid multilayer oral dosage forms |
US20090252791A1 (en) * | 2008-04-02 | 2009-10-08 | Venkata Nookaraju Sreedharala | Pharmaceutical compositions comprising a triptan and a nonsteroidal anti-inflammatory drug |
AU2013202680C1 (en) * | 2008-04-28 | 2016-06-23 | Zogenix, Inc. | Novel formulations for treatment of migraine |
ES2563061T3 (es) * | 2008-04-28 | 2016-03-10 | Zogenix, Inc. | Nuevas formulaciones para el tratamiento de la migraña |
US20090311335A1 (en) * | 2008-06-12 | 2009-12-17 | Scott Jenkins | Combination of a triptan and an nsaid |
US8618157B2 (en) * | 2008-06-20 | 2013-12-31 | Alphapharm Pty. Ltd. | Pharmaceutical formulation |
AU2009269129B2 (en) | 2008-06-30 | 2015-08-20 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy |
BRPI0918492A2 (pt) | 2008-09-09 | 2015-12-01 | Astrazeneca Ab | uso de naproxen, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e esomeprazol, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo |
EP2337566A1 (en) * | 2008-10-22 | 2011-06-29 | Novartis AG | Combinations for the treatment of migraine |
UA105657C2 (uk) | 2009-02-27 | 2014-06-10 | Хелсінн Терапьютікс (Ю.Ес.), Інк. | Поліпшені способи лікування мігрені на основі анамореліну |
AU2010266026B2 (en) * | 2009-06-25 | 2014-08-07 | Nuvo Pharmaceuticals (Ireland) Designated Activity Company | Method for treating a patient in need of aspirin therapy |
KR20120030106A (ko) * | 2009-06-25 | 2012-03-27 | 아스트라제네카 아베 | Nsaid-연관된 궤양의 발생 위험이 있는 환자의 치료 방법 |
GB2475907A (en) | 2009-12-04 | 2011-06-08 | Tcp Innovations Ltd | Composition comprising a mixture of clopidogrel and droloxifene |
WO2013101897A2 (en) | 2011-12-28 | 2013-07-04 | Pozen Inc. | Improved compositions and methods for delivery of omeprazole plus acetylsalicylic acid |
EP3086793B1 (en) | 2013-12-24 | 2022-05-11 | Virginia Commonwealth University | Use of oxygenated cholesterol sulfates (ocs) for the treatment of kidney dysfunction |
US10695429B2 (en) | 2015-02-10 | 2020-06-30 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10729773B2 (en) | 2015-02-10 | 2020-08-04 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10653777B2 (en) | 2015-02-10 | 2020-05-19 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10799588B2 (en) | 2015-02-10 | 2020-10-13 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10517950B1 (en) | 2015-02-10 | 2019-12-31 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10722583B2 (en) | 2015-02-10 | 2020-07-28 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10933137B2 (en) | 2015-02-10 | 2021-03-02 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10729774B1 (en) | 2015-02-10 | 2020-08-04 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10821181B2 (en) | 2015-02-10 | 2020-11-03 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US11013805B2 (en) | 2015-02-10 | 2021-05-25 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US11607456B2 (en) | 2015-02-10 | 2023-03-21 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10695430B2 (en) | 2015-02-10 | 2020-06-30 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10780166B2 (en) | 2015-02-10 | 2020-09-22 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US11013806B2 (en) | 2015-02-10 | 2021-05-25 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10058614B2 (en) | 2015-02-10 | 2018-08-28 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10512692B2 (en) | 2015-02-10 | 2019-12-24 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10780165B2 (en) | 2015-02-10 | 2020-09-22 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US11602563B2 (en) | 2015-02-10 | 2023-03-14 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US11738085B2 (en) | 2015-02-10 | 2023-08-29 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10537642B1 (en) | 2015-02-10 | 2020-01-21 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US11045549B2 (en) | 2015-02-10 | 2021-06-29 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10702602B2 (en) | 2015-02-10 | 2020-07-07 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10532101B1 (en) | 2015-02-10 | 2020-01-14 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10933136B2 (en) | 2015-02-10 | 2021-03-02 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
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KR20190122659A (ko) | 2017-01-04 | 2019-10-30 | 액섬 테라퓨틱스, 인크. | 멜록시캄을 포함하는 약학적 조성물 |
US10821182B2 (en) | 2017-06-29 | 2020-11-03 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
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US10918722B2 (en) | 2017-06-29 | 2021-02-16 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10688102B2 (en) | 2017-06-29 | 2020-06-23 | Axsome Therapeutics, Inc. | Combination treatment for migraine and other pain |
US11510927B2 (en) | 2017-06-29 | 2022-11-29 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US11617756B2 (en) | 2017-06-29 | 2023-04-04 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US11617791B2 (en) | 2017-06-29 | 2023-04-04 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US10512693B2 (en) | 2017-06-29 | 2019-12-24 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
US11219626B2 (en) | 2017-06-29 | 2022-01-11 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam |
TR201720429A2 (tr) * | 2017-12-15 | 2019-07-22 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Flurbi̇profen ve 5-ht1–#&reseptör agoni̇stleri̇ni̇n farmasöti̇k kompozi̇syonlari |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL45357A (en) * | 1974-07-26 | 1978-04-30 | Yeda Res & Dev | Pharmaceutical compositions comprising aromatic amino acids as inhibitors of prostaglandin action |
GR79215B (es) * | 1982-06-07 | 1984-10-22 | Glaxo Group Ltd | |
FR2539989B1 (fr) * | 1983-01-28 | 1985-08-09 | Sanofi Sa | Medicament a liberation programmee associant l'acide acetylsalicylique a la dihydroergotamine |
GB2162522B (en) * | 1984-08-01 | 1988-02-24 | Glaxo Group Ltd | An indole derivative |
US5189179A (en) * | 1990-08-29 | 1993-02-23 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Serotonin 5ht1a agonists |
GB9200114D0 (en) * | 1992-01-04 | 1992-02-26 | Scras | Dual inhibitors of no synthase and cyclooxygenase |
DK0695301T3 (da) * | 1993-04-22 | 1996-12-09 | Pfizer Ltd | Indolderivater som 5-HT1-lignende agonister til anvendelse ved migræne |
US5514168A (en) * | 1994-05-20 | 1996-05-07 | Friedman; Mark H. | Treatment of vascular headache and atypical facial pain |
US5605917A (en) * | 1994-12-22 | 1997-02-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Method of treating dysmenorrhea employing an interphenylene 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide prostaglandin analog |
US5618816A (en) * | 1995-03-02 | 1997-04-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Antimigraine 1,2,5-thiadiazole derivatives of indolylalkyl-pyridnyl and pyrimidinylpiperazines |
US5872145A (en) * | 1996-08-16 | 1999-02-16 | Pozen, Inc. | Formulation of 5-HT agonist and NSAID for treatment of migraine |
-
1997
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