DE69729587T2

DE69729587T2 - Behandlung von migränekopfschmerzen mit metoclopramid und einem nsaid

Info

Publication number: DE69729587T2
Application number: DE69729587T
Authority: DE
Inventors: R. John PLACHETKA; T. Zakauddin CHOWHAN
Original assignee: Pozen Inc
Current assignee: Pozen Inc
Priority date: 1996-11-12
Filing date: 1997-11-12
Publication date: 2005-06-23
Anticipated expiration: 2017-11-13
Also published as: PT1014961E; JP2005343906A; US20030040537A1; DE69729587D1; ES2222522T3; EP1014961A4; EP1014961B1; US6479551B1; JP3759624B2; JP2000507614A; CA2269745C; US6077539A; CA2269745A1; AU732217C; US7030162B2; EP1014961A1; ATE269071T1; WO1998020870A1; DK1014961T3; AU732217B2

Description

Diese Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Migränekopfschmerzen, welche (a) Metoclopramid in mindestens einer wirksamen lokalen gastrointestinalen Menge; und (b) mindestens ein NSAID in einer therapeutisch wirksamen Menge umfassen, wobei die Zusammensetzung kein 5HT-agonistisches vasoaktives Mittel umfasst und die Zusammensetzung Säure-Base-stabilisiert ist.
Hintergrund
Migräne ist ein schmerzhaftes Syndrom, das durch einseitige pulsierende Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Empfindlichkeit gegen Licht und Geräusche gekennzeichnet ist. Es wird allgemein akzeptiert, dass 23 Millionen Amerikaner an Migräne leiden und dass das Auftreten in der letzten Dekade zugenommen hat.
Es gibt eine Anzahl von anerkannten therapeutischen Migränearzneistoffen. Eine anerkannte Behandlung für Migräne ist die Verabreichung von Ergotamin oder Ergotamin-artigen Mitteln. Eine weitere Behandlung ist die Verabreichung von neueren therapeutischen Mitteln, die als Serotonin-Agonisten oder 5HT-Agonisten bekannt sind. Noch eine weitere Behandlung beinhaltet die Verabreichung von Koffein mit Ergoten oder anderen pharmakologischen Mitteln. Obwohl sie nicht mehr als sporadisch wirksam sind, glaubt man, dass alle diese herkömmlichen, in der Medizin anerkannten Migränearzneistoffe anfänglich hauptsächlich unter Verursachung einer Vasokonstriktion Migräne abmildern. Leider sind diese herkömmlichen, in der Medizin anerkannten Migränearzneistoffe mit signifikanten negativen Nebenwirkungen verbunden, die mit einer überschüssigen Vasoaktivität in Bereichen des Körpers verbunden sind, die nicht an der Pathogenese von Migräne beteiligt sind. Diese entfernte Vasoaktivität ist ein Effekt ohne jeglichen therapeutischen Vorteil für die Behandlung von Migräne. Diese vasoaktiven Arzneistoffe sind in der Tat bei Patienten mit ebenfalls vorliegenden kardiovaskulären Krankheiten oder dem Risiko von kardiovaskulären Krankheiten, wie Bluthochdruck, Koronararterien-Erkrankung oder peripheren vaskulären Krankheiten, kontraindiziert. Andere signifikante mitgeteilte Nebenwirkungen sind Brustschmerzen oder -druck, Hitzewallungen, verallgemeinerte Prickelempfindungen, Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen in den Beinen und Armen, Kraftlosigkeit, Benommenheit und Schwindel. Zusätzlich sind Mittel wie Ergote und Koffein potentiell süchtig machend mit gut dokumentierten Entzugssymptomen. Akuter Ergotismus ist eine besonders gefährliche Nebenwirkung von Ergot-Arzneistoffen und ist durch schwere zentrale und periphere Vasokonstriktion, die manchmal die Amputation der betroffenen Glieder und/oder Finger/Zehen zur Folge hat, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Kolik, Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesie und mögliche Krampfanfällen charakterisiert. Chronischer Ergotismus ist durch intermittierendes Hinken, Muskelschmerzen, Taubheit und kalte Extremitäten sowie andere gastrointestinale und ZNS-Nebenwirkungen gekennzeichnet.
Die anerkannten Migränearzneistoffe wirken am schnellsten, wenn sie auf dem parenteralen Weg verabreicht werden. Natürlich wird, unabhängig davon, wie diese verabreicht werden, häufig keine therapeutische Linderung von Migräne erhalten. Wenn sie oral verabreicht werden, wirken die anerkannten Migränearzneistoffe signifikant langsamer, als wenn sie parenteral verabreicht werden, so dass eine Schmerzlinderung, wenn sie erhalten wird, eventuell bis zu 2–3 Stunden nach der Verabreichung nicht eintritt. Im Hinblick auf die Kontraindikationen, das Risiko von Nebenwirkungen und den langsamen Wirkungsbeginn der Ergot-Präparate und der neuen Serotonin-Agonisten, wenn diese oral verabreicht werden, wird eine verbesserte Migränearzneistoff-Formulierung für die orale Verabreichung für Millionen an Migräne Leidenden benötigt.
Bei einigen Formen von Migräne haben gewisse Patienten durch die Verwendung von nicht verschreibungspflichtigen Analgetika, wie Acetaminophen, Aspirin, Ibuprofen oder anderen nicht-steroidalen entzündungshemmenden Mitteln, einschließlich Naproxen und Naproxen-Natrium, eine vollständige oder teilweise Linderung gefunden. Jedoch sind diese Mittel, wenn sie alleine eingenommen werden, selten wirksam, um für eine vollständige und schnelle Linderung aller Symptome von Migräne zu wirken, insbesondere, wenn die Symptome des Anfalls bereits Übelkeit oder Erbrechen einschließen. Darüber hinaus ist der Wirkungsbeginn langsam, so dass die Linderung manchmal für mindestens mehrere Stunden nicht eintritt.
Wie von K. M. A. Welch (New Engl. J. Med., 1993; 329: 1476–1483), angegeben, sind die anfänglichen Dosen der Analgetika, die für die Behandlung von Migräne nützlich sind: Aspirin, 500–650 mg; Acetaminophen, 500 mg; Naproxen-Natrium, 750–825 mg; Tolfenaminsäure, 200–400 mg; und Ibuprofen 200 mg. Nach einer oralen Verabreichung treten Spitzen-Plasmakonzentrationen bei Personen, die keinen Migräneanfall haben, gewöhnlich nach 1 Stunde bei Aspirin und Acetaminophen und zwischen 1–2 Stunden bei Naproxen-Natrium, Tolfenaminsäure und Ibuprofen auf.
Es ist jedoch von besonderer Wichtigkeit zu bemerken, dass gezeigt wurde, dass die Absorption dieser und anderer Mitteln bei einem Migräneanfall im Vergleich zu Absorptionsgeschwindigkeiten, wenn kein Migräneanfall auftritt, beeinträchtigt ist. Ohne durch eine spezielle Theorie gebunden zu sein, nimmt man an, dass die beobachtete langsamere Absorption und der verzögerte Plasma-Peak und verzögerte Beginn der therapeutischen Wirkung auf einer Magenstase bei Migräneanfällen beruht.
Ein Übelkeit linderndes, die gastrische Absorption und gastrische Motilität verstärkendes Mittel ist Metoclopramid. Es wurde beschrieben, dass Metoclopramid einen minimalen Grad an 5HT-3-antagonistischen Eigenschaften aufweist. Man nimmt nicht an, dass derartige Eigenschaften den Grad einer therapeutischen Analgesie erhöhen. Es wird bemerkt, dass die parenterale Verabreichung von Metoclopramid mit einer Linderung von Migränesymptomen verbunden worden ist. Jedoch wurde nicht gefunden, dass die orale Verabreichung von Metoclopramid für eine Migränelinderung sorgt. Demgemäß ist es nicht bekannt, dass oral verabreichtes Metoclopramid als einziges therapeutisches Mittel für eine Migränelinderung therapeutisch wirksam ist. Metoclopramid weist potente Eigenschaften gegen Übelkeit und Erbrechen auf. Da Übelkeit und Erbrechen mit Migräneanfällen verbunden sind, kann parenteral verabreichtes Metoclopramid für eine symptomatische Linderung dieser Migränesymptome sorgen. Die orale Verabreichung von Metoclopramid-Formulierungen, die derzeit erhältlich sind, werden zu langsam absorbiert, um für eine ausreichende und rechtzeitige Linderung von Migräne, die mit Übelkeit und Erbrechen verbunden ist, zu sorgen. Eine Formulierung, die im U.S. Patent 4,380,540 an Poyser et al. beschrieben ist, offenbart Aspirin gemischt mit Metoclopramid ohne Bezug auf NSAID. Das U.S. Patent 4,380,540 lehrt oder schlägt die Abtrennung der sauren Aspirin-Komponente von der basischen Metoclopramid-Komponenten nicht vor. In der Tat erwähnt das U.S. Patent 4,380,540 besonders die gleichförmige Dispersion von Metoclopramid in dem ganzen Aspirin. Es wird bemerkt, dass Metoclopramid ein Protonenakzeptor (basisch) als aktive Einheit ist, und selbst Säuresalze von Metoclopramid sind Protonenakzeptoren (Lewis-Base) im gelösten Zustand. Wenn sie in Tabletten in chemischem Kontakt stehen, erleiden Metoclopramid und ein saures Analgetikum, wie Aspirin oder NSAID, einen unannehmbaren Abbau (über 5%) in einem Zeitraum von 2 bis 3 Wochen bei Umgebung (etwa 15 bis etwa 20°C) und weiter einen etwa 25%-igen Abbau oder eine etwa 25%-ige Desaktivierung in drei Wochen.
Wenn es auf dem intravenösen Weg verabreicht wird, treten Spitzen-Plasmaspiegel von Metoclopramid in 5 Minuten auf. Wenn es auf dem oralen Weg verabreicht wird, stellen herkömmliche Tabletten von Metoclopramid Spitzen-Plasmaspiegel viel langsamer bereit, wobei Spitzen-Plasmaspiegel zwischen 1 und 2 Stunden bei Personen auftreten, die einen Migräneanfall erleiden. Die therapeutische Literatur legt nahe, dass die minimale orale Dosis für eine Linderung von Übelkeit 10 mg während einer Migräneepisode beträgt. Von Beginn an scheint die übelkeitsverringernde Wirkung von Metoclopramid mindestens 45–90 Minuten unter Verwendung herkömmlicher, oral verabreichter Tabletten zu sein. Jedoch wurde nun entdeckt, dass die lokale Besserung der Magenmotilität bei einigen Personen mit oralen Dosen von so wenig wie 1 mg, aber üblicher etwa 4 mg bis etwa 20 mg, mit besonderer Betonung von etwa 5 bis weniger als etwa 10 mg, und weiter abhängig von einer breiten Verteilung über die Oberfläche der Magenmukosa (gewöhnlich in gelöster Form) beobachtet werden kann. Wie nachstehend bemerkt, wird eine Dosis von Metoclopramid, welche diese Funktion erfüllt, als effektive lokale gastrische Konzentration bezeichnet. Ohne durch irgendeine spezielle Theorie gebunden zu sein, nimmt man an, dass bei einem Migräne-Patienten, der einen Migräneanfall erleidet, lokal (d. h. im Magen und am Pylorussphinkter) verfügbares Metoclopramid die Relaxation des Pyrolus erleichtert, der ansonsten in Stase ist, was das NSAID sofort in den Dünndarm, der Stelle der Absorption für das NSAID, einführt. Eine derartige Pyrolus-Relaxation ist ein mögliches Ergebnis der Desensibilisierung des Magen-Darm-Trakts für systemische Neurotransmitter.
Das Wiederauftreten von Kopfschmerzen nach einer erfolgreichen anfänglichen Behandlung ist eine weitere Schwäche von einigen derzeit verfügbaren Antimigräne-Präparaten. Das heißt, nachdem eine Dosis eines therapeutischen Mittels einer Person in einer Menge verabreicht worden ist, die anfänglich wirksam einen Migräneanfall behandelt, und eine Migränemilderung beobachtet worden ist, treten Migränesymptome wiederum so früh wie etwa 1–8 Stunden nach der ersten Linderung bis etwa 12 bis 24 Stunden später auf. Man erkennt, dass einzelne Migränepatienten individuelle Symptome und Zeitpunkte für dieses Phänomen zeigen, ebenso wie die Behandlung mit speziellen therapeutischen Mitteln.
Die Kopfschmerzen, die unter den oben beschriebenen Umständen auftreten, werden verschieden und austauschbare als „Rezidiv-", „Rückfall-", „wiederauftretende", „nachfolgende" oder „sekundäre" Kopfschmerzen bezeichnet. Ungeachtet der Ausdrücke ist derzeit unbekannt, ob diese späteren Kopfschmerzen eine Fortdauer der physiologischen Kette von Ereignissen sind, welche die ursprünglichen Kopfschmerzen verursacht haben, oder ob sie neue Kopfschmerzen aufgrund einer anderen oder wiederholten, aber nicht damit in Beziehung stehenden, zugrunde liegenden Pathologie sind. Es ist auch möglich, dass die nachfolgenden Kopfschmerzen eine Antwort auf therapeutische Mittel darstellen, welche anfänglich bei der Behandlung der anfänglichen Migränesymptome erfolgreich waren. Die Ausdrücke „Rezidiv", „Rückfall", „wiederkehrend", „nachfolgend" und „sekundär" (wie oben definiert) werden als synonym angesehen, wie hierin verwendet, ohne dass sie einen Mechanismus oder eine Ursache von Migränekopfschmerzen beinhalten.
Es wurde berichtet, dass von den 50 bis 70% der Patienten, die innerhalb von 2 Stunden ab der anfänglichen Dosierung mit einem 5HT-Agonisten eine Migränesymptom-Linderung erfahren, 30–50% innerhalb der nächsten 1–24 Stunden wiederum Migränesymptome erfahren. Im Hinblick auf das extreme Unwohlsein und die lange Dauer der Schmerzen, welche Migränekopfschmerzen kennzeichnen, ist eine Therapie, die Rezidiv-Migräne verringert oder vermeidet, von wesentlicher Bedeutung.
Naproxen-Tabletten und Metoclopramid-Tabletten (und andere Dosierungsformen dieser Arzneistoffe) sind im Handel erhältlich. Die erhältlichen Dosierungsformen sind ungeeignet, um für eine rasche aufeinanderfolgende Auflösung, eine rasche Absorption und letztendlich eine rasche vollständige und lang anhaltende Migränesymptom-Linderung zu sorgen.
Es werden gewisse Veröffentlichungen erwähnt, welche Aspekte der therapeutischen Behandlung von Migräne darstellen: 1. „Treatment of the migraine attack", Silberstein, Current Opinion in Neurology, 1994; 7: 258–263; 2. „Drug therapy of migraine", Welch, New Engl. J. Med.; 1993; 329: 1476–1483; 3. „Recent advances in the acute management of migraine and cluster headaches", Kumar, J. Gen. Int. Med. 1994; 9: 339–348; 4. „Abortive Migraine Therapy with Oral Naproxen Sodium Plus Metoclopramide Plus Ergotamine Tartrate With Caffeine", Saadah, Headache, 32: 95–97 (1992); und „Pharmacokinetic aspects of combination of metoclopramide and paracetamol. Results of human kinetic study and consequences for migraine patients", Becker, Arzneimittelforschung, 42(4): 552–555 (1992).
Kombinationen von Metoclopramid und einem NSAID, einschließlich Naproxen-Natrium, sind in Headache 1992, 32(2): 95; in der CA-A-2020018; in der US-A-4325971 und in der EP-A-0774253 offenbart.
Zusammenfassung der Erfindung
Gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst eine pharmazeutische Zusammensetzung in Dosiseinheits-Form für die Behandlung von Migränekopfschmerzen:

(a) Metoclopramid in mindestens einer wirksamen lokalen gastrointestinalen Menge; und
(b) mindestens ein NSAID in einer therapeutisch wirksamen Menge;

Eine neue Zusammensetzung, die

(i) nebenwirkungsverringert oder nebenwirkungsfrei ist, indem sei sowohl Ergotismus-frei ist als auch keine supravasoaktive Reaktion ergibt, und
(ii) ein Linderungsprofil zeigt, das
(a) eine statistisch signifikante Zunahme der Prozentsätze an Personen bietet, die innerhalb einer Stunde der Verabreichung reagieren, und bei dem in einigen Gruppen
(b) weniger als etwa 30% innerhalb von 4 bis 24 Stunden nach dem Verabreichungszeitraum (und bevorzugt weniger als etwa 20%) einen Rückfall erleiden,

So erfordert eine nicht-vasoaktive nebenwirkungsverringerte oder nebenwirkungsfreie Therapie den Ausschluss von vasoaktiven Mitteln wie den Ergoten, Serotonin-Agonisten, wie Sumatriptan (einschließlich verwandter 5HT-agonistischer heterocyclischer Verbindungen, wie im U.S. Patent 4,816,470 beschrieben), und Koffein. Besonders bemerkenswert ist, dass eine Migräne-Arzneistoff-Formulierung, die auf „aufeinanderfolgende Auflösungsweise" zugeführt wird, eine Magenstase und die Übelkeit/das Erbrechen, deren Auftreten bei einem Migräneanfall bemerkt werden, verringert, verhütet oder beseitigt und eine schnellere Absorptionsgeschwindigkeit als die derzeit anerkannten Migränearzneistoffe ermöglicht. Diese „nebenwirkungsverringerte/absorptionserhöhte" Formulierung sorgt wiederum für eine erhöhte therapeutische Wirkung im Vergleich zu einer einzelnen Verabreichung des Analgetikums alleine. Wie nachstehend vollständiger definiert, zeigt „erhöht" an, dass die Linderung schneller ist oder bei einer größeren Zahl von Migränekopfschmerzen oder bei einer größeren Zahl von Migräne-Patienten und mit einem signifikant verringerten Auftreten und/oder verringerter Schwere von Nebenwirkungen beobachtet wird oder dass eine breitere Gruppe von Symptomen gelindert wird. Erhöhung schließt auch den vorzeitigen Abbruch von beginnenden Migräneanfällen ein.
Bei der Durchführung dieser Erfindung ist Naproxen-Natrium ein besonders nützliches NSAID, um Rückfallkopfschmerzen zu verhüten. Obwohl es zuvor nicht als besonders nützlich befunden wurde, wurde entdeckt, dass seine 13-stündige Halbwertszeit und lange Wirkungsdauer nützlich sind, wenn es mit Metoclopramid in speziellen Formulierungen vereinigt wird. Weiter ist Naproxen-Natrium im Sinne einer direkten Vasoaktivität nicht vasoaktiv. Dies wird durch pharmakologische Standardmethoden belegt, die verwendet werden, um die Vasoaktivität zu bestimmen, mit besonderer Bezugnahme auf The Pharmacological Basis of Therapeutics, Hsg. L. S. Goodman und A. Gilman, achte Auflage (Pergamon Press, New York, 1990).
Eine neue orale Dosiseinheits-Form, welche die aktiven Bestandteile Metoclopramid und Naproxen-Natrium enthält und kein Koffein, keine Ergot-Arzneistoffe oder andere 5HT-Agonisten enthält, sorgt für eine verbesserte therapeutische nicht-vasoaktive Migränelinderung mit verringerten Nebenwirkungen und einem verringerten Auftreten eines Rückfalls.
Das beabsichtigte therapeutische Ergebnis, d. h. die rasche, vollständige und lang anhaltende Migränesymptom-Linderung wird mit einer Dosiseinheits-Form erzielt, welche gestattet, dass die Metoclopramid-Komponente zuerst und äußerst schnell gelöst wird, gefolgt innerhalb von wenigen Minuten von der raschen Auflösung und Absorption der Naproxen-Natrium-Komponente. Spezielle Arzneiträger, Kompaktierungsdrücke und Teilchen und insbesondere Naproxen-Natrium-Kristalle im Bereich von 10–200 μm (spezieller 90–150 μm) beeinflussen eine derartige Mobilisierung, wobei die Teilchengrößen dazu beitragen, einen rasche Absorption zu ermöglichen. Eine derartige Dosierungsform beschleunigt die Absorption von beiden aktiven Bestandteilen, wodurch eine erhöhte therapeutische Wirkung bei der Behandlung von Migräne erzeugt wird.
In einigen Ausführungsformen enthält die Dosierungsform Metoclopramid zu mindestens 1 mg oder mindestens 5 mg oder mindestens 10 mg. Auf direkte Weise ausgedrückt, ist die Dosierungsform derart, dass Metoclopramid in einer Menge vorliegt, die einen Spitzen-Blutspiegel von 1 bis 150 ng/ml liefert. Besonders erwähnt wird eine Dosierungsform zu raschen Verfügbarkeit von Metoclopramid.
Was das NSAID der Dosierungsform betrifft, ist es aus der Gruppe ausgewählt, die Flurbiprofen, Ketoprofen, Naproxen, Oxaprozin, Etodolac, Indometacin, Ketorolac, Nabumetan, Mefenaminsäure, Piroxicam oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz umfasst, wobei besonders auf Naproxen und Naproxen-Natrium Bezug genommen wird, Fenamate sind weiter im U.S. Patent 4,024,279 an Zor et al. vermerkt. In speziellen Ausführungsformen liegt das Naproxen oder sein pharmazeutisch annehmbares Salz in einer Menge von 100 mg bis 1500 mg und insbesondere in einer Menge von 200 bis 600 mg vor. Auf andere Weise ausgedrückt, liegt das Naproxen oder dessen pharmazeutisch annehmbares Salz in einer Menge vor, die für einen Spitzen-Blutspiegel von 10–150 μg/ml Blut und insbesondere von 30 bis 80 μg/ml sorgt. Eine besonders erwähnte Dosierungsform ist Naproxen-Natrium, das 200 bis 600 mg umfasst, und Metoclopramid, das 3 bis 30 mg umfasst. In einer Ausführungsform umfasst die Dosierungsform weiter mindestens einen Arzneihilfsstoff, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Bindemitteln, Füllstoffen, Sprengmitteln und Benetzungsmitteln besteht. Eine spezielle Dosierungsform liefert Naproxen-Natrium in kristalliner Form, wobei die Kristalle mit Arzneihilfsstoff überzogen sind. Dosierungsformen einschließlich Tabletten sind in einer Einzelschicht- oder Zweischichtenstruktur nützlich. Eine Zweischichten-Dosierungsform umfasst eine erste Schicht und eine zweite Schicht, wobei das Naproxen-Natrium nur in der ersten Schicht vorliegt und das Metoclopramid nur in der zweiten Schicht vorliegt. In einigen Ausführungsformen enthält die zweite Schicht einen inneren und einen äußeren Teil, wobei das Metoclopramid nur im äußeren Teil vorliegt. Diese Dosierungsform umfasst in speziellen Ausführungsformen weiter (i) eine erste Schicht, die ein NSAID in granulärer Form gleichförmig in einer Matrix von pharmazeutisch annehmbaren Füllstoffen, Arzneiträgern, Bindemitteln, Sprengmitteln und Gleitmitteln verteilt enthält, welche von einer (ii) zweiten Schicht mit einem inneren und einem äußeren Teil umgegeben ist, in der Metoclopramid in kristalliner Form gleichförmig in dem äußeren Teil der zweiten Schicht verteilt ist, wobei der innere Teil eine Grenzfläche zwischen dem äußeren Teil und der zweiten Schicht und der ersten Schicht umfasst und wobei (iii) der innere Teil 1% bis 15% des Gesamt-Tablettenüberzugs der zweiten Schicht umfasst. Besonders erwähnt wird ein äußerer Teil der zweiten Schicht, der Talk in einer Menge von mindestens 20 Gew.-% des äußeren Teils umfasst.
Bei der Verwendung der Erfindung liegt Metoclopramid zur Verabreichung in mindestens einer wirksamen lokalen gastrointestinalen Konzentration oder derart vor, dass ein Spitzen-Blutspiegel von 1 bis 150 ng/ml geliefert wird. In einer Ausführungsform liegt Naproxen oder dessen pharmazeutisch annehmbares Salz, wie Naproxen-Natrium, zur Verabreichung in einer Menge von 100 mg bis 1500 mg und insbesondere von 200 bis 600 mg vor. Anders ausgedrückt, umfasst diese Ausführungsform Zusammensetzungen zur Verabreichung von Naproxen oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben in einer Menge, die einen Spitzen-Blutspiegel von 10 bis 100 μg/ml Blut liefert und insbesondere einen Spitzen-Blutplasmaspiegel von 30 bis 80 μg/ml liefert.
Dieses Verfahren schließt Zusammensetzungen zur Verabreichung von 200 bis 600 mg Naproxen-Natrium und 5 bis 30 mg Metoclopramid ein, wobei weiter die Verabreichung oral, intranasal, rektal oder sublingual erfolgt und wobei die Verabreichung von Metoclopramid eine Verabreichung mit rascher Verfügbarkeit ist.
Die Formulierungen dieser Erfindung schließen Dosiseinheits-Formen ein, die mindestens einen Arzneihilfsstoff umfassen, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Bindemitteln, Füllstoffen, Sprengmitteln oder Benetzungsmitteln besteht, und in der gegebenenfalls das Naproxen-Natrium in kristalliner Form vorliegt und in der weiter diese Kristalle mit Arzneihilfsstoff beschichtet sind. Beispiele für Dosierungsformen dieses Verfahrens umfassen eine Zweischichten-Dosierungsform aus einer ersten Schicht und einer zweiten Schicht, wobei das Naproxen-Natrium nur in der ersten Schicht vorliegt und das Metoclopramid nur in der zweiten Schicht vorliegt.
Physiologisch ausgedrückt, sind die Zusammensetzungen zum Erreichen einer therapeutisch wirksamen Menge von NSAID, wie in Blutspiegeln von Personen gemessen, bis zu mindestens 60 Minuten nach der Verabreichung geeignet, und dieser Spiegel wird über mindestens etwa 8–12 Stunden nach der Verabreichung aufrechterhalten.
Die Erfindung umfasst noch weiter ein Verfahren zur Herstellung von Säure-Base-lagerstabilen gleichförmig überzogenen Dosiseinheits-Formen, eine nicht-vasoaktive, das supravasoaktive Syndrom minimierende Dosierungsform für die Behandlung von Migräne bei einem Menschen, welche Metoclopramid und ein NSAID umfasst, welches die Schritte umfasst: (i) Bilden einer Überzugsschicht über einem NSAID-Kern (wie Naproxen-Natrium) mit einem inneren und äußeren Teil durch die Schritte: (ii) Aufbringen eines Überzugs mit einem Gewicht von 1% bis 8% des Kerngewichts (und bevorzugt 1–4% und bevorzugter 2–3%) als den inneren Teil der Schicht, wobei der Überzug ein pharmazeutisch annehmbares Überzugsmaterial ist und das Überzugsmaterial kein Metoclopramid enthält; und danach (iii) Trocknen des inneren Teils, und danach (iv) Aufbringen eines äußeren Teils, der einen Überzug mit einem Gewicht von 6% bis 15% des Kerngewichts umfasst, über dem getrockneten inneren Teil, wobei der Überzug ein pharmazeutisch annehmbares Haftungs-verringertes Tabletten-Überzugsmaterial ist, das mindestens 20% Talk (Trockengewicht des äußeren Teils) und insbesondere 23 bis 26% Talk mit besonderem Bezug auf 24% Talk enthält und weiter Metoclopramid in kristalliner Form gleichmäßig in dem ganzen äußeren Teil verteilt umfasst. In Chargen-Tablettierungs-Herstellungsverfahren umfasst die Herstellung der überzogenen Tabletten weiter bezüglich des Schritts (iv) des Aufbringens des äußeren Teils einer Überzugsschicht den Schritt des Drehens der NSAID-Kerne mit aufgetragenem innerem Teil in einem Tabletten-Beschichtungskessel, in dem das Drehen bei einer Geschwindigkeit von 25 U/min stattfindet, wobei das Drehen (mit besonderem Bezug auf rührendes Drehen) vom Aufsprühen des Beschichtungsmaterials aus einer bis zu mehreren Sprühpistolen begleitet ist, die etwa 10 bis 12 Inch (254 bis 305 mm) beabstandet und 4 bis 8 Inch (102 bis 203 mm) über den Tabletten in dem sich drehenden Kessel montiert sind, bis die Kerne eine Gewichtszunahme von 1% bis 15% oder 20% und insbesondere von 4% bis 8% zeigen.
In noch einer weiteren Ausführungsform schließt die Erfindung Zusammensetzungen zum raschen Einführen eines NSAID, das über eine orale Verabreichung verabreicht wird, in den Dünndarm einer Person mit Magenstase durch den Schritt der oralen Verabreichung von Metoclopramid in wirksamer lokaler gastrointestinaler Konzentration in einer gleichzeitigen koordinierten, nicht-spitzenerzeugenden Säure-Base-stabilen Einheitsdosis-Form ein, welche weiter das NSAID einschließt. Es wird besonders auf Naproxen, einschließlich Naproxen-Natrium, und Metoclopramid mit etwa 5 bis etwa 10 mg Bezug genommen.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 ist eine diagrammatische Seitenansicht einer Einzelschicht-Dosierungsform der Erfindung.
2 ist eine diagrammatische Seitenansicht einer Zweischichten-Dosierungsform der Erfindung.
3 ist eine diagrammatische Seitenansicht einer weiteren Zweischichten-Dosierungsform der Erfindung.
4 ist eine vergleichende Auflösungskurve des Metoclopramids, das in einer Tabletten-Überzugsschicht vorliegt und in einer komprimierten Tablettenschicht vorliegt.
5a ist eine Kurve der Plasmakonzentrationen von Metoclopramid nach Verabreichung der Tablette(n) der vorliegenden Erfindung, wie im Tablettenbeispiel 4 offenbart.
5b ist eine Kurve der Plasmakonzentrationen von Naproxen-Natrium nach Verabreichung der Tablette(n) der vorliegenden Erfindung, wie im Tablettenbeispiel 4 offenbart.
6 ist eine diagrammatische Querschnittsansicht eines Tabletten-Beschichtungskessels mit Prallflächen und Sprühdüsen.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Es wurde nun entdeckt, dass die koordinierte und gleichzeitige Verabreichung von weniger Metoclopramid und einem langwirkenden nicht-steroidalen entzündungshemmenden Arzneimittel (NSAID), die therapeutisch in einer Einzelschicht-Tablette, Zweischichten-Tablette oder Multischichten-Tablette zur oralen Verabreichung vereinigt sind und eine einzigartige und spezielle Formulierung und einzigartige und spezielle Auflösungsmerkmale besitzen, für eine erhöhte nicht-vasoaktive therapeutische Wirkung sorgt und die Symptome von Migräne, einschließlich, jedoch ohne darauf beschränkt zu sein, Kopfschmerzen und Übelkeit, bei Patienten auf eine Weise lindert, welche jeder einzelnen Komponente überlegen ist, die als einziges Mittel durch die Verwendung von (einer) herkömmlichen Tablette(n) von derzeit erhältlichen Produkten verabreicht wird. Naproxen-Natrium ist ein derartiges langwirkendes NSAID. In besonderen Ausführungsformen sind jedoch auch NSAIDs außer langwirkenden NSAIDs nützlich.
Die Erfindung wird am besten mit Bezug auf die folgenden Definitionen verstanden:

A. „Langwirkend" mit Bezug auf NSAIDs soll eine pharmakokinetische Halbwertszeit von mindestens etwa 4 bis 6 Stunden und vorzugsweise etwa 8 bis 14 Stunden und eine Wirkungsdauer gleich oder länger als etwa 6 bis 8 Stunden bedeuten. Besonders hingewiesen wird auf Flurbiprofen mit einer Halbwertszeit von etwa 6 Stunden; Ketoprofen mit einer Halbwertszeit von etwa 2 bis 4 Stunden; Naproxen und Naproxen-Natrium mit Halbwertszeiten von etwa 12 bis 15 Stunden bzw. etwa 12 bis 13 Stunden; Oxaprozin mit einer Halbwertszeit von etwa 42 bis 50 Stunden; Etodolac mit einer Halbwertszeit von etwa 7 Stunden; Indometacin mit einer Halbwertszeit von etwa 4 bis 6 Stunden; Ketorolac mit einer Halbwertszeit bis zu etwa 8 bis 9 Stunden; Nabumetan mit einer Halbwertszeit von etwa 22 bis 30 Stunden; Mefenaminsäure mit einer Halbwertszeit von etwa 4 Stunden; und Piroxicam mit einer Halbwertszeit von etwa 4 bis 6 Stunden. Im Interesse der Klarheit ist Naproxen (S)-6-Methoxy-α-methyl-2-naphthalinessigsäure.
B. „Therapeutisch wirksame Menge" bezüglich einer Arzneistoffdosis soll die Dosis bedeuten, die für eine spezielle pharmakologische Antwort, wegen der das Arzneimittel verabreicht wird, bei einer signifikanten Anzahl von Personen sorgt, die eine solche Behandlung benötigen. Es wird betont, dass Migränekopfschmerzen nicht gut verstanden werden und dass die Ätiologie von speziellen Migränen variiert, ebenso wie das Ansprechen auf spezielle Arzneistoffe. Demgemäß ist eine Bezugnahme auf „eine spezielle pharmakologische Antwort, wegen der die Droge verabreicht wird, bei einer signifikanten Anzahl von Personen, die eine solche Behandlung benötigen", eine Anerkennung, dass eine „therapeutisch wirksame Menge", die einer speziellen Person in einem speziellen Fall verabreicht wird, nicht immer den Migränebeginn im Anfangsstadium unterdrücken oder tatsächliche Migränekopfschmerzen lindern wird, obwohl eine solche Dosis vom Fachmann als „therapeutisch wirksame Menge" erachtet wird. Es versteht sich weiter, dass Arzneistoffdosen in speziellen Fällen als orale Dosen oder parenterale oder inhalierte Dosen oder mit Bezug auf Arzneistoffspiegel, wie im Blut gemessen, gemessen werden.

Es wird speziell auf die folgenden Dosen von Metoclopramid und NSAIDs hingewiesen, von denen jede nützlich in einzigen Dosierungsformen vereinigt wird. Was die Dosen betrifft, wird erwartet, da es eine beträchtliche Schwankung bezüglich des sich darstellenden Zustands von Personen gibt, dass der erfahrene Arzt in dieser Hinsicht die Dosen einstellt.
Metoclopramid-Monohydrochlorid-Monohydrat wird zweckmäßig in herkömmlichen Tabletten mit 5 und 10 mg und als Lösung mit 5 mg/5 ml und als Injektion mit 5 mg/ml bereitgestellt. Obwohl Metoclopramid von der FDA nicht als wirksames Mittel für die Behandlung von Migräne anerkannt ist, finden Ärzte, dass Dosen von mindestens 10 mg durch i. m.- oder intravenöse Injektion besonders für die Behandlung der die Migräne begleitenden Übelkeit nützlich sind. Orale Dosen von 10–20 mg sind weniger nützlich, da es länger dauert, bis therapeutische Blutspiegel erreicht werden, was einen langsameren Wirkungsbeginn zur Folge hat.
Was NSAID-Dosen betrifft, wird erwartet, da es eine beträchtliche Schwankung bezüglich des sich darstellenden Zustands von Personen gibt, dass der erfahrene Arzt die Dosen in dieser Hinsicht einstellt. Nichtsdestoweniger wird angemerkt, dass Indometacin besonders nützlich ist, wenn es in Tabletten mit etwa 25 bis 75 mg, in Suppositorien mit etwa 50 mg und in oralen Suspensionen mit etwa 25 mg/5 ml enthalten ist. Eine typische tägliche orale Dosis von Indometacin besteht aus drei 25 mg-Dosen, die in Zeitabständen während eines Tags eingenommen werden, was sich auf insgesamt 75 mg beläuft, obwohl tägliche Dosen bis zu etwa 150 mg bei einigen Personen ebenfalls nützlich sind. Retard-Dosierungsformen von Indometacin sind ebenfalls erhältlich und sorgen für länger anhaltende Blutspiegel als herkömmliche Tabletten. Insbesondere kann eine 25 mg-Retard-Dosierungsform als Alternative zu 25 mg dreimal täglich verwendet werden, oder 75 mg zweimal täglich können anstellen von 50 mg dreimal täglich eingesetzt werden.
Ibuprofen wird zweckmäßig in Tabletten oder ovalen beschichteten Tabletten mit 50, 100, 200, 300, 400, 600 und 800 mg und als Suspension mit 100 mg/5 ml bereitgestellt. Die täglichen Dosen sollten 3200 mg nicht überschreiten, und die Dosen sollten individuell angepasst werden. 200 mg–800 mg können besonders nützlich sein, wenn sie drei- bis viermal täglich verabreicht werden.
Flurbiprofen ist besonders nützlich, wenn es in Tabletten mit etwa 50 bis etwa 100 mg enthalten ist. Tägliche Dosen von etwa 100 bis 500 mg und insbesondere etwa 200 bis 300 mg insgesamt sind nützlich.
Ketoprofen ist besonders nützlich, wenn es in Kapseln mit etwa 25 bis 75 mg enthalten ist. Tägliche Dosen von etwa 100 bis 500 mg und insbesondere etwa 100 bis 300 mg sind nützlich, ebenso wie etwa 25 bis etwa 50 mg alle 6 bis 8 Stunden.
Naproxen ist besonders nützlich, wenn es in Tabletten mit etwa 250 bis etwa 500 mg und in oralen Suspensionen mit etwa 125 mg/5 ml enthalten ist. Bei Naproxen-Natrium sind Tabletten mit etwa 275 oder etwa 550 mg besonders nützlich. Anfängliche Dosen von etwa 100 bis 1250 mg und insbesondere 350 bis 800 mg sind ebenfalls nützlich, mit besonderer Erwähnung von Dosen mit etwa 550 mg. Plasmakonzentrationen von etwa 70 μg/ml werden besonders erwähnt.
Oxaprozin ist bemerkenswert, indem es eine pharmakokinetische Halbwertszeit von 42–50 Stunden und eine Bioverfügbarkeit von 95% aufweist. Es wird nützlich als ovale beschichtete Tabletten mit 600 mg bereitgestellt. Es wurde gefunden, dass tägliche Dosen von 1200 mg besonders nützlich sind, und tägliche Dosen sollten 1800 mg oder 26 mg/kg nicht überschreiten. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden.
Etodolac wird nützlich in Kapseln mit 200 mg und 300 mg und Tabletten mit 400 mg bereitgestellt. Nützliche Dosen für akute Schmerzen sind 200–400 mg alle 6–8 Stunden, die 1200 mg/Tag nicht überschreiten. Patienten < 60 kg wird geraten, Dosen von nicht mehr als 20 mg/kg einzunehmen. Dosen für andere Verwendungen sind ebenfalls auf 1200 mg pro Tag in aufgeteilten Dosen, insbesondere zwei-, drei- oder viermal täglich, beschränkt.
Ketorolac wird nützlicherweise in Tabletten mit 10 mg und als steriles parenterales Präparat für die Injektion mit 15 mg/ml- und 30 mg/ml-Dosierungsformen bereitgestellt. Orale Dosen von bis zu 40 mg mit besonderem Bezug auf 10 bis 30 mg pro Tag und parenterale Dosen bis zu 120–150 mg pro Tag sind bei der Besserung von Schmerzen nützlich.
Nabumetan wird nützlich in Tabletten mit 500 mg und 750 mg bereitgestellt. Tägliche Dosen bis zu 1500–2000 mg/Tag nach einer anfänglichen Dosis von 1000 mg sind von besonderer Nützlichkeit.
Mefenaminsäure ist besonders nützlich, wenn sie in Kapseln mit etwa 250 mg enthalten ist. Für akute Schmerzen wie Migräne ist eine anfängliche Dosis von etwa 100 bis 1000 mg und insbesondere etwa 500 mg nützlich, obwohl für spezielle Personen andere Dosen erforderlich sind.
Meclofenamat-Natrium wird nützlich als Kapseln mit 50 mg und 100 mg bereitgestellt. Tägliche Dosen bis zu 400 mg sind nützlich, und insbesondere Dosen von 50–100 mg alle 4–6 Stunden sind für eine Schmerzlinderung nützlich.
Piroxicam ist besonders nützlich, wenn es in Tabletten mit etwa 10 bis 20 mg enthalten ist. Es wird angemerkt, dass, da Fließgleichgewicht-Plasmakonzentrationen nicht vor etwa 7 bis 12 Tagen der Verabreichung erreicht werden, die prophylaktische Verwendung von Piroxicam ein spezieller Therapiezugang ist, um eine Plasmakonzentration von mehr als etwa 5 bis 6 mg/ml einzustellen. In einer derartigen Situation wird die Koordination und rechtzeitige Verabreichung eines 5HT-Agonisten durch die Verabreichung des 5HT-Agonisten etwa zu Beginn einer Migräne erzielt.

C. „Eine zur Unterdrückung im Anfangsstadium wirksame Menge" als Unterkategorie einer „therapeutisch wirksamen Menge" ist eine Dosierung, die, wenn sie mit einem Placebo verglichen wird, eine statistisch signifikante Zahl von Migräneanfällen bietet, die nicht zu deren üblichem Verlauf fortschreiten, in dem sie verursachen, dass der Patient mäßige oder schwere Kopfschmerzen, begleitet von Übelkeit und/oder Empfindlichkeit gegen Licht oder Geräusche, erfährt. In einer Ausführungsform werden mindestens 50% der beginnenden Migränefälle im Anfangsstadium unterdrückt.
D. „Wirksame lokale gastrointestinale Konzentration" soll eine Dosis von Metoclopramid bedeuten, die einen lokale Besserung der Magenmotilität mit besonderem Bezug auf den Pylorussphinkter und am speziellsten den Pylorussphinkter bei Personen, die einen Migräneanfall erleiden, erzeugt. Es versteht sich, dass in einigen Fällen eine wirksame lokale gastrointestinale Konzentration von Metoclopramid mit einer für eine Unterdrückung im Anfangsstadium wirksamen Dosis überlappt, wenn es gleichzeitig mit einem NSAID verabreicht wird. Obwohl sich eine Schwankung von Person zu Person zeigt, zeigen wirksame lokale gastrointestinale Konzentrationen einen Spitzen-Blutspiegel von etwa 1 bis etwa 150 ng/ml und von etwa 50 bis etwa 90 μg/ml in 20 Minuten.
E. „Gleichzeitig" bezüglich der Metoclopramid/NSAID-Arzneistoff-Kombinationstherapie soll die Verabreichung eines NSAID bedeuten, während Metoclopramid in mindestens einer etwa wirksamen lokalen gastrointenstinalen Konzentration und potenziell in höheren Konzentrationen anwesend ist. In einer bevorzugten Ausführungsform der gleichzeitigen Arzneistoffverabreichung werden beide Arzneistoffe in einer einzigen oralen Dosiseinheits-Form verabreicht.
F. „Koordiniert" bezeichnet in der Praxis der vorliegenden Erfindung die Verabreichung von Metoclopramid und mindestens eines NSAID, wobei das Metoclopramid in mindestens einer wirksamen lokalen gastrointestinalen Konzentration im oder am Magen-Darm-Trakt einer Person innerhalb mindestens etwa 1 bis 30 Minuten nach Verabreichung und insbesondere etwa 5 Minuten oder weniger nach Verabreichung und spezieller etwa 3 Minuten oder weniger verfügbar ist und mindestens ein NSAID anfänglich mit einem therapeutisch wirksamen Spiegel bei eine Person mindestens etwa 30–60 Minuten und bevorzugt mindestens etwa 5–60 Minuten und fortlaufend bis zu etwa 12 bis 24 Stunden nach Verabreichung verfügbar ist, wobei aber auch der therapeutisch wirksame Spiegel des NSAID nicht erreicht wird, bis nachdem das Metoclopramid in einer wirksamen lokalen gastrointestinalen Konzentration vorliegt.

Man bemerke insbesondere, dass eine koordinierte Dosiseinheits-Form eine Dosierungsform ist, die nach Verabreichung für die aufeinander folgende Zufuhr der hierin vermerkten Dosen sorgt. Koordiniert unterscheidet sich von gleichzeitig, indem koordiniert spezieller bezüglich der Reihenfolge ist, in der spezielle Arzneistoffspiegel erhalten werden.
Man bemerke insbesondere, dass eine koordinierte Dosiseinheits-Form eine Dosierungsform ist, die nach Verabreichung für die aufeinander folgende Zufuhr der Dosen sorgt, wie hierin angemerkt.
Bei auf dem Markt befindlichen herkömmlichen NSAID-Formulierungen ist die Zeitspanne bis zu Spitzen-Plasmaspiegeln für spezielle NSAIDs wie folgt: Flurbiprofen zeigt eine Spitze in etwa 1 bis 2 Stunden; Ketoprofen zeigt eine Spitze in etwa ½ bis 2 Stunden. Naproxen und Naproxen-Natrium zeigen eine Spitze bei etwa 2 bis 4 Stunden bzw. 1 bis 2 Stunden; Oxaprozin zeigt eine Spitze bei etwa 3 bis 5 Stunden; Etodolac zeigt eine Spitze bei etwa 1 bis 2 Stunden; Indometacin zeigt eine Spitze bei etwa 1 bis 4 Stunden; Ketorolac zeigt eine Spitze bei etwa ½ Stunde bis 1 Stunde; Nabumetan zeigt eine Spitze bei etwa 2,5 bis 4 Stunden; Mefenaminsäure zeigt eine Spitze bei etwa 2 bis 4 Stunden; Meclofenamat zeigt eine Spitze in 0,5–1 Stunden; und Piroxicam zeigt eine Spitze bei etwa 3 bis 5 Stunden.

G. „Rasche Verfügbarkeit" bezüglich Metoclopramid in einer oralen Dosierungsform soll so verstanden werden, dass es sich dabei um die im Wesentlichen vollständige Auflösung von Metoclopramid aus der oralen Dosierungsform innerhalb mindestens etwa 5 Minuten ab der Einnahme durch eine Person und in einigen Fällen innerhalb etwa 2 Minuten handelt. Natürlich wäre eine orale Dosierungsform von Metoclopramid, die zum Zeitpunkt der Verabreichung flüssig ist, ebenfalls eine Form mit rascher Verfügbarkeit. In einer Kombinationsdosierungsform dieser Erfindung, die ein NSAID einschließt, löst sich in speziellen Ausführungsformen das NSAID mit einer Geschwindigkeit, die von dem assoziierten Metoclopramid mit rascher Verfügbarkeit verschieden ist. Über das Merkmal von Metoclopramid mit „rascher Verfügbarkeit" hinaus liefern Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung Blutspiegel, die aus der Form von nicht mit Spitzen versehenen Metoclopramid-Peaks entstehen, wobei der Blutspiegel von Metoclopramid nach dem Peak mit hoher Stabilität aufrecht erhalten wird, wie nachstehend definiert.
H. „Nicht-vasoaktiv", wie es sich auf den Wirkmechanismus der bei Migräne wirksamen Arzneistoffe bezieht, soll die wesentliche Abwesenheit von demonstrierter direkter Wirkung (entweder Dilatation oder Konstriktion) bei therapeutischen Dosen auf entweder lokale oder systemische Arterien- oder Venenblutgefäße bedeuten. Es wird angemerkt, dass Migräneanfälle mit einer Dilatation von Blutgefäßen im Kopf verbunden sind und die Linderung von Migränekopfschmerzen mit der Verringerung einer derartigen Vasodilatation verbunden ist. Im Hinblick darauf wird man erkennen, dass „nicht-vasoaktiv", wie es verwendet wird, um die Zusammensetzungen und das Verfahren der vorliegenden Erfindung zu beschreiben, eine therapeutische Wirkungsweise in Betracht zieht, die zu einer Normalisierung des abnormalen Blutgefäßstroms und der normalen Geometrie führt, welche mit einem Migräne-freien Zustand verbunden ist, aber nicht durch direkte Einwirkung auf das Gefäßbett, sondern als indirekte Einwirkung.
I. „5HT-agonistische vasoaktive Mittel" soll sich auf eine Klasse von 5HT-Agonisten, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, 5HT-1-artiger Agonisten und allen Unterarten, mit selektiver oder nicht-selektiver Vasoaktivität auf Blutgefäße beziehen, einschließlich Sumatriptan und aller Verbindungen, die ihm strukturell und/oder pharmakologisch ähnlich sind, Ergotamin und aller Verbindungen, die ihm entweder strukturell und/oder pharmakologisch ähnlich sind und anderer Serotonin-Agonisten, die eine vasoaktive Wirkung ausüben. Metoclopramid, obwohl es eine minimale 5HT-agonistische Wirkung zeigt, ist aus der Definition von 5HT-vasoaktiven Mitteln wegen seiner nicht signifikanten Wirkung auf Blutgefäße bei therapeutischen Dosen ausgeschlossen.

Ergote sollen die Derivate von 6-Methylergolin bedeuten. In natürlich vorkommenden Formen schließt dies einen Substituenten in der β-Konfiguration an der Position 8 und eine Doppelbindung im Ring D ein. Besonders erwähnt werden die Amid-Derivate von d-Lysergsäure, eine Gruppe von Verbindungen, die eine Doppelbindung zwischen C9 und C10 enthalten und so zu einer Familie von 9-Ergolen-Verbindungen gehören. Viele pharmazeutisch aktive Mitglieder dieser Klasse enthalten eine Methyl- oder Hydroxymethylgruppe an der Position Nummer 8 und werden als Clavin-Alkaloide bezeichnet, welche 9-Ergolene, wie Lysergol, und 8-Ergolene, wie Elymoclavin, einschließen. Zusätzlich werden Ergocornin, Ergocristin, α-Ergokryptin und β-Ergokryptin und Ergonovin erwähnt. Synthetische Derivate umfassen Dihydroergotamin, Dihydroergocristin, Bromocriptin, die Amide von Lysergsäure (wie Lysergsäurediethylamid und Lysergsäurehydroxybutamid). Auch eingeschlossen sind Produkte der Methylierung des Indolstickstoffs von Lysergsäurehydroxybutamid, welches Methysergid ist.
Serotonin-Agonisten soll die Klasse von Arzneistoffen bedeuten, die sich an Serotonin-Rezeptoren (z. B. 5HT-1, 5HT-2 usw.) binden und diese stimulieren.
Was die Methylxanthine betrifft, wird insbesondere auf Koffein, Theophyllin und Theobromin (einschließlich löslicher Salze, wie Aminophyllin und Oxiphyllin) verwiesen.
Auf der Grundlage des Vorangehenden wird klar, dass im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung Metoclopramid bei therapeutischen Dosen nicht vasoaktiv ist. Die Nicht-Vasoaktivität von Metoclopramid wird durch Vergleich mit 5HT-agonistischen vasoaktiven Mitteln und Serotonin-Agonisten und Methylxanthinen belegt.

J. „Migräne", falls nicht anders angegeben, wird umfassend so verstanden, dass sie eine Unterklasse von Kopfschmerzen einschließt, die durch ungewöhnlich schwere, einseitige, pochende Kopfschmerzen, die über 4–72 Stunden anhalten, und mindestens durch eines oder mehrere der folgenden Symptome: Übelkeit, Erbrechen, Empfindlichkeit gegen Licht und/oder Geräusche mit oder ohne vorangehender „Aura" und visuellem „Scotoma" gekennzeichnet sind.
K. „Supravasoaktives Syndrom" oder SVS soll die Gruppe von schädigenden Nebewirkungen und klinischen Befunden bedeuten, von denen allgemein geglaubt wird, dass sie auf übermäßiger Vasoaktivität entfernt vom beabsichtigten Wirkort beruhen. SVS umfasst ein(en) oder mehrere der folgenden Symptome und klinische Befunde: erhöhten Blutdruck, verringerten Blutdruck, erhöhte oder verringerte Herzfrequenz, kalte Extremitäten, Prickeln, Hitzewallung, Gefühle von Hals- oder Brustdruck, -enge oder -schwere, Schwindel, heiße oder brennende Empfindungen, Muskelschmerzen, Beschwerden in den Extremitäten und offene Angina oder Schmerzen/Unwohlsein kardialen Ursprungs. So soll „SVS-minimiert" die wesentliche Abwesenheit von SVS bei der Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines Antimigräne-Präparats bedeuten.
L. „Anfängliche Migränelinderung" soll als Verringerung oder Beseitigung der Migränesymptome vom ersten Beginn entweder eines Migräneanfalls oder der Vorläuferanzeichen von Migränekopfschmerzen (d. h. Aura und visuelles Scotoma) in etwa einem 24-stündigen Zeitraum und insbesondere in weniger als einem etwa sechsstündigen Zeitraum bedeuten.
M. „Rückfall-Kopfschmerzen", verschiedentlich und austauschbar als „Rezidiv-", „Rückfall-", „wiederauftretende", „nachfolgende" oder „sekundäre" Kopfschmerzen bezeichnet, soll Kopfschmerzen bedeuten, die am beachtenswertesten von dem Teil der Migräne-Bevölkerung erfahren werden, der, während er eine anfängliche Linderung (oder ein Vermeiden von Migräne im Falle von erfolgreich für die Unterdrückung des Anfangszustandes wirksam behandelten Vorläufersymptomen) nach Verabreichung irgendeines Antimigräne-Arzneimittels erfährt, innerhalb der nächsten etwa 1 bis 24 Stunden wiederholte Migräne oder Migränesymptome erfährt. Obwohl es derzeit unbekannt ist, ob dies eine Fortsetzung der ursprünglichen Kopfschmerzen, neue Kopfschmerzen entweder aufgrund der andauernden darunter liegenden Pathologie oder vielleicht mit der Verabreichung der therapeutischen Mittel zusammenhängend sind, die verwendet wurden, um anfänglich die Migränesymptome zu behandeln, werden diese Ausdrücke, wie hierin verwendet, als synonym angesehen, ohne einen Mechanismus oder eine Ursache der oben beschriebenen sekundären Kopfschmerzen anzudeuten.
N. „Dosiseinheits-Form" soll eine einzige Arzneistoff-Verabreichungseinheit bedeuten. Beispielsweise wären eine einzige Tablette, Kapsel, ein einziges Dragee oder eine einzige Pastille (orale Dosiseinheits-Formen), ein einziges Suppositorium oder eine einzige Spritze, die sowohl Metoclopramid als auch ein NSAID vereinigen, eine Dosiseinheits-Form. Die Verabreichung einer Dosiseinheits-Form hat Blutspiegel des NSAID zum Ergebnis, die erforderlich sind, um eine therapeutische Wirkung innerhalb etwa der ersten Stunde nach der Verabreichung zu erzeugen, und die immer noch mindestens 8 bis 12 Stunden nach der anfänglichen Verabreichung und in besonderen Fällen für so lange wie etwa 24 Stunden nach der Verabreichung vorliegen. Blutspiegel des Metoclopramids, die für eine wirksame lokale gastrointestinale Konzentration sorgen, sind innerhalb der ersten Stunde (mit besonderem Hinweis auf die ersten 15 Minuten nach der Verabreichung und spezieller die ersten 3 bis 5 Minuten) vorhanden und sollten über mindestens etwa 2–6 Stunden in messbaren Mengen andauern. Man bemerke die aufrecht erhaltenen Blutspiegel, die in den Daten der 5a und 5b ersichtlich sind. In 5a zeigen die Metoclopramid-Blutspiegel Nicht-Spitzen-Peaks mit hoher Stabilität.

Andere Kombinationen dieser und anderer NSAIDs und von Metoclopramid sorgen ebenfalls für wirksame Blutspiegel über die oben angegebenen Zeitspannen. Es wird bevorzugt, dass die Dosierungsform für Blutspiegel sorgt, die mit einer raschen anfänglichen Migränelinderung und einem verringerten Auftreten von Rezidiv-Kopfschmerzen in Einklang stehen.
Eine spezielle Art von Dosiseinheits-Form ist eine „Säure-Base-lagerstabile" Dosiseinheits-Form. Eine „Säure-Base-lagerstabile" Dosiseinheits-Form soll eine trockene Dosiseinheits-Form von Metoclopramid (einer Lewis-Base, unabhängig davon, ob es in Form einer freien Base oder als Säuresalz vorliegt) in einer Tablette mit einer Säureform eines NSAID bedeuten, wobei die Potenz von jedem der aktiven Bestandteile nicht um mehr als etwa 15% bei 21 Tagen Lagerung bei Umgebungstemperatur (15–20°C) noch um mehr als etwa 5% in 14 Tagen verringert wird. Säure-Base-lagerstabile Produkte der Erfindung zeigen in speziellen Ausführungsformen weniger als etwa 1% Zerfall in einem Jahr und bevorzugt weniger als etwa 1% Zerfall in drei Jahren. Ein weiterer und überraschender Vorteil der Säure-Base-Stabilität ist die Aufrechterhaltung einer frühen Metoclopramid-Auflösung. Die Metoclopramid-Auflösung wird nur zwei Wochen nach der Formulierung als kombinierte Tablette ohne Säure-Base-Trennung als Kombination von 500 mg Naproxen-Natrium und 8 mg Metoclopramid signifikant verzögert.
Eine „gleichförmig überzogene Dosiseinheits-Form" soll eine Dosiseinheits-Form bedeuten, in der der Überzug, der Metoclopramid enthält, zwischen 85% und 115% mit einer Standardabweichung von nicht mehr als 6,4 liegt.

O. „Erhöhte therapeutische Wirkung" soll im Zusammenhang mit dieser Erfindung bedeuten, dass die anfängliche Linderung der Migränesymptome schneller und/oder umfangreicher mit der Kombination der zwei Mittel stattfindet, verglichen mit den gleichen Dosen jeder Komponente, die in einer herkömmlichen Dosierungsform allein verabreicht werden, oder dass weniger als Standard-Dosen von einer oder beiden Komponente(n) kombiniert werden können, um für eine Linderung von Migränesymptomen zu sorgen, die in der Geschwindigkeit und dem Ausmaß mindestens mit derjenigen vergleichbar ist, die mit Standard-Dosen von beiden Mitteln erzielt werden.

Obwohl der erfahrene Kliniker in der Lage ist, Dosen für jede Person relativ zu der Schwere des Migräneanfalls und der Anwesenheit von Nebenwirkungen zu überwachen und einzustellen, ist die allgemein verfügbare Information über maximale übliche tägliche Dosen von NSAIDs als Vorsichtsrichtlinie nützlich. In besonderen Fällen jedoch, in denen das Überschreiten dieser „maximalen" Dosen die therapeutische Wahl des Arztes ist, wird angemerkt, dass eine Angabe der maximalen täglichen Dosen in Milligramm wie folgt ist: Flurbiprofen 300; Ketoprofen 300; Naproxen 1500, Naproxen-Natrium 1375; Oxaprozin 1800; Etodolac 1200; Indometacin 150 bis 200; Ketorolac 120 mg i. m. und 40 oral; Nabumetan 2000; Mefenaminsäure 1000; und Piroxicam 20.

P. „Nicht-spitzenbildende" Metoclopramid-Peaks sollen eine Plasmakonzentration von Metoclopramid bedeuten, die über 2 oder mehr aufeinander folgende Zeitpunkte innerhalb der Schwankungsgrenze ihres Mittelwerts verbleibt. Dies ist, wie es in 5 offenbart ist.

Wie es in 5 ersichtlich ist, erzeugte die Verabreichung von Dosiseinheits-Formen von Metoclopramid der vorliegenden Erfindung nicht-spitzenerzeugende zirkulierende Peak-Spiegel von Metoclopramid.
Die Daten von 5 wurden von 10 gesunden freiwilligen Personen erhalten. Am Tag 1 wurde den Personen eine Tablette mit 500 mg Naproxen-Natrium und 8 mg Metoclopramid verabreicht, die wie im nachstehenden Tabletten-Herstellungsbeispiel 4 hergestellt war. Am Tag 4 wurden zwei derartige Tabletten verabreicht. Venenblutproben wurden in Li⁺-Heparinröhrchen zu den gezeigten Zeitpunkten gesammelt. Rote und weiße Zellen wurden dann abgetrennt, und der Überstand wurde deproteiniert. Der Überstand wurde dann bezüglich Naproxen und Metoclopramid getestet und mit einem Bezugsstandard durch 40-malige Umkristallisation gültig gemacht.

Q. „Hohe Stabilität" mit Bezug auf aufrechterhaltene Metoclopramid-Plasmaspiegel soll weniger als eine 10%-ige Abweichung (post-t-_max) vom Mittel über eine 15-minütige Zeitspanne innerhalb von 6 Stunden der Verabreichung bedeuten.

Bei der Erzeugung der Daten von 5 wurde eine Säure-Base-lagerstabile Dosiseinheits-Form verwendet. Ohne durch eine spezielle Theorie gebunden zu sein, nimmt man an, dass die Assoziation von Metoclopramid mit dem TiO₂ der Tabletten-Überzugsformulierung den Metoclopramid-Eintritt in das Plasma in einer Formulierung der Art, die im Tabletten-Herstellungsbeispiel 4 offenbart ist, mäßigt.
Ohne durch eine spezielle Theorie gebunden zu sein, nimmt man an, dass durch die Kombination von Metoclopramid mit einem NSAID und speziell einem langwirkenden NSAID eine erhöhte therapeutische Wirkung innerhalb der ersten 6 Stunden nach der Verabreichung und ein niedrigeres Auftreten von Rückfall-Kopfschmerzen innerhalb der ersten 24–48 Stunden nach der anfänglichen Verabreichung erzielt werden kann. Weiter kann diese Wirkung mit weniger als den Standard-Dosen von einem oder beiden dieser therapeutischen Mittel erzielt werden, was für den zusätzlichen Vorteil eines niedrigeren Risikos von Nebenwirkungen sorgt, die mit einem oder beiden Mitteln verbunden sind. Beispielsweise kann die Kombination von weniger als den Standard-Dosen von Metoclopramid und Naproxen-Natrium weniger gastrointestinale Komplikationen, wie Blutungen, Ulzeration, Dyspepsie, Sodbrennen, Verstopfung und Schwindel, Benommenheit und Kopfschmerzen aufgrund von Naproxen-Natrium und weniger Schläfrigkeit, Erregung, Ruhelosigkeit, Müdigkeit und extrapyramidale Symptomen, einschließlich unfreiwilliger Bewegungen der Glieder, Gesichtsgrimassen, Schiefhals usw., aufgrund des Metoclopramids zur Folge haben.
Obwohl man nicht durch irgendeine spezielle Theorie gebunden ist, glaubt man, dass NSAIDs wie Naproxen-Natrium Migräneschmerzen durch ihre bekannte analgetische Wirkung lindern, aber auch Symptome durch Verringerung der neurogenen und vaskulären Entzündung sekundär zu ihren bekannten entzündungshemmenden Wirkungen oder durch andere Mechanismen, wie, ohne darauf beschränkt zu sein, Blutplättcheninhibierung oder Inhibierung der Prostaglandin-Synthese, lindern können. Zusätzlich weisen Naproxen und Naproxen-Natrium Halbwertszeiten in der Größenordnung von 12–15 Stunden auf und erzeugen eine lang anhaltende Wirkung.
In diesem Zusammenhang lindert die Kombination von Metoclopramid und einem lang wirkenden NSAID in einer Einzelschicht-Tablette oder einer anderen festen Dosierungsform oder in einer Zwei- oder Mehrschichten-Tablette der in dieser Erfindung beschriebenen Art Übelkeit, verbessert die Magen-Darm-Motilität, was die Geschwindigkeit der Absorption des NSAID erhöht, und sorgt für eine erhöhte therapeutische Wirkung gegen Migränesymptome bei Patienten.
Ohne durch irgendeine spezielle Form oder irgendein spezielles Herstellungsverfahren gebunden zu sein, ist in einer Ausführungsform das Zufuhrsystem für die Kombination von Metoclopramid und Naproxen-Natrium eine Einzelschicht-Tablette oder feste Dosierungsform oder eine ovale überzogene Tablette, die geeignete Arzneiträger, Mittel, um die Auflösung zu unterstützen, Gleitmittel, Füllstoffe usw. und die aktiven Bestandteile in den geeigneten Mengen umfasst. In einer Zweischichten-Konfiguration enthält ein Teil der Tablette Metoclopramid in der erforderlichen Dosis und geeignete Arzneiträger, Mittel, um die Auflösung zu unterstützen, Gleitmittel, Füllstoffe usw. und ist so ausgelegt, dass sie sich in weniger als etwa 3 Minuten bis zu 90% vollständig im Magen löst, was so die Magen-Darm-Motilität erhöht und Übelkeit kontrolliert. Die Wirkung der raschen Verfügbarkeit von Metoclopramid besteht darin, die Zufuhr des Naproxens (oder irgend eines anderen NSAID) in den Dünndarm zu beschleunigen, welcher der Ort der schnellsten NSAID-Absorption ist. In einer Ausführungsform mit einer Zweischichten-Tablette enthält der zweite Teil der Tablette Naproxen-Natrium in der erforderlichen Dosis und geeignete Arzneiträger, Mittel, um die Auflösung zu unterstützen, Gleitmittel, Füllstoffe usw. und ist so ausgelegt, dass er sich bis zu 90% vollständig nach dem Metoclopramid-Teil der Tablette, aber nach nicht länger als 10 Minuten löst. In einer Ausführungsform der Zweischichten-Tablettenherstellung werden, nachdem die zwei Tabletten-Komponenten hergestellt worden sind, diese in einer einzigen Tablette kombiniert. Dieses Verfahren ermöglicht, dass verschiedene Dosen von jeder der Tablettenkomponenten (d. h. der Metoclopramid-Komponente oder der Naproxen-Natrium-Komponente) nützlich auf effiziente Weise in einer einzigen Tablette kombiniert werden. In einer speziellen Ausführungsform wird zweckmäßig vor der Tablettierung im Wesentlichen jeder Naproxen-Natrium-Kristall mit einem sich rasch auflösenden Arzeiträger-Material überzogen.
Um den Aspekt der aufeinander folgenden Auflösung von Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung zu belegen, sind Standard-USP-Auflösungsverfahren und -vorichtungen nützlich. Beim Menschen treten die Spitzen-Blutspiegel für sowohl das Metoclopramid als auch das Naproxen-Natrium, die durch die Erfindung hergestellt wurden, häufig mindestens 15–30 Minuten schneller auf als bei Standard-USP-Tabletten von Metoclopramid und Naproxen-Natrium jeweils in einer getrennten Tablette. Weiter findet die Migränesymptom-Linderung statistisch schneller und häufiger statt als mit Standard-USP-Tabletten von Metoclopramid und Naproxen-Natrium.
Pulver-Rieselfähigkeitseigenschaften und die Pulver-Komprimierbarkeit sind die Hauptkriterien für eine erfolgreiche Tablettenproduktion. Ein rascher Tablettenzerfall ist erforderlich, um die Auflösung zu beschleunigen. Für die Komprimierbarkeit wird Naproxen-Natrium granuliert. Dies beinhaltet die Erhöhung der Granaliengröße durch die Zugabe von Hilfsmitteln, die Bindereigenschaften sowie Zerfallseigenschaften bereitstellen. Die Granulation kann in trockenem oder nassem Zustand durchgeführt werden. Granulationsverfahren umfassen ein „Schlagen" [slugging], ein trockenes Granulationsverfahren, ein Niedrigscher-Granulations-, Hochscher-Granulations-, Nassgranulationsverfahren und ein Fließbett-Granulations-, ein Nassgranulationsverfahren.
Unter diesen Verfahren erzeugte ein Schlagen Tabletten mit weniger Härte und größerer Brüchigkeit, als sie in speziellen Anwendungen geeignet sind. Niedrigscher-, Hochschergranulation, nasse Granulation und Fließbettgranulation erzeugten härtere, weniger zerbrechliche Tabletten.
In speziellen Formulierungen ist es nützlich, Sprengmittel zu vermeiden, welche die Rieselfähigkeits-Eigenschaften nachteilig beeinflussen, oder die Verwendung derartiger Sprengmittel in Mengen zu vermeiden, welche die Rieselfähigkeit nachteilig beeinflussen. Beispielsweise zeigt eine Mischung, die etwa 30–35% Croscarmellose-Natrium, NF, enthält, weniger geeignete Rieselfähigkeits-Eigenschaften, was eine verringerte Gewichtssteuerung und ein erhöhtes Einfangen von Luft („Kappenbildung") bei der Tablettenkompression zur Folge hat. Ohne durch eine spezielle Theorie gebunden zu sein, nimmt man an, dass die faserige Struktur von Croscarmellose die Fähigkeit von gemischtem Material verringert, durch die Trichter und Fülltrichter zu rieseln, was demgemäß die Schwankung der Zufuhr der Medikamente zu der End-Dosierungsform erhöht. Ähnlich sind Crospovidon, NF, und Natriumstärkeglycolat, NF, weniger bevorzugte Sprengmittel.
Tablettenbeispiel 1
Eine Vielfalt von Kombinationen von Metoclopramid und NSAIDs kann zu einer einzigen Dosierungsform, entweder Tablette, Kapsel, Suppositorium, Injektionen oder andere, hergestellt werden, die aus einzigen Schicht oder mehr als einer einzigen Schicht besteht. In diesem Beispiel ist eine sich aufeinander folgend und rasch lösende Einzelschicht-Tablette mit 8 mg Metoclopramid kombiniert mit 500 mg Naproxen-Natrium zweckmäßig zur Verwendung verfügbar. Mit Bezug auf 1 enthält diese Einzelschicht-Tablette Naproxen-Natrium in kristalliner Form (2) und Metoclopramid in kristalliner Form (4), jeweils gleichförmig in einer Matrix (6) von pharmazeutisch annehmbaren Füllstoffen, Arzneiträgern, Bindemitteln, Sprengmitteln und Gleitmitteln (kollektiv „Trägermaterial") verteilt. Ein pharmazeutisch annehmbarer Tablettenüberzug (8) umgibt die aktiven Bestandteile und Trägermaterialien. In einer Ausführungsform beträgt das Gesamtgewicht des Trägermaterials etwa 500 bis 1000 mg. In speziellen Ausführungsformen umfasst das Trägermaterial 50 mg bis 2000 mg oder mehr. In einer Ausführungsform wird jeder Naproxen-Natrium-Kristall vor der Kompaktierung zu einer Tablette mit Arzneiträger überzogen. Es wird speziell die Verwendung von mikrokristalliner Cellulose und Magnesiumstearat erwähnt. In speziellen Ausführungsformen wird das Überziehen von Naproxen-Natrium mit Hydroxypropylmethylcellulose 2910 und Polyethylen 8000 erwähnt. Ein Kern-Volumenmittel aus Lactose oder Lactose und einem Polymer-Filmüberzug, wie Opaspray^® K-1-4210A oder Opadry^® YS-1-4215 (eingetragene Marken von Colorcon, West Point, PA) in einer Beschichtungssuspension wird besonders erwähnt. Zusätzlich sind Povidon und Talk nützliche Volumenmittel für den Tablettenkern.
Die Tablettenstabilität wird in Fällen, in denen eine „Säure-Base-Inkompatibilität" zwischen dem Metoclopramid und dem NSAID vorliegt, beeinträchtigt. Beispielsweise ist Naproxen-Natrium (die leichter absorbierte Form des Analgetikums) ein kristalliner Festkörper, der frei in Wasser mit neutralem pH löslich ist. Metoclopramid-Hydrochlorid ist eine weiße kristalline Substanz, die frei in Wasser löslich ist. Die Metoclopramid-Monohydrochlorid-Base wird leichter im Magen-Darm-Trakt absorbiert. Das basische Salz des Metoclopramids, das innig mit dem sauren Naproxen-Natrium gemischt ist, reagiert in einem Zeitraum von Tagen mit demselben, was die Verringerung der Tablettenpotenz um mindestens etwa 5% in zwei Wochen und etwa 20 bis 25% oder mehr in drei Wochen bei Umgebungstemperatur verursacht. So kann eine Trennung zwischen den aktiven Bestandteils-Komponenten erhalten werden, indem man einen oder beide aktive Bestandteile in Barriere-beschichteter Form zur Verfügung stellt. Im Hinblick auf die Bedeutung der raschen Verfügbarkeit von Metoclopramid in einer therapeutisch wirksamen Dosis wird eine Ausführungsform, in der nur das NSAID Barriere-überzogen ist, besonders erwähnt. Geeignete Überzugsmaterialien vom Barriere-Typ für Naproxen-Natrium umfassen OpaDry, das in Kombination mit Wasser zur Befeuchtung und Talk aufgebracht wird. Andere Materialien sind Schellack, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Polyvinylacetatphthalat und Celluloseacetatphthalat. Dünne Überzüge in der Größenordnung von etwa 25–250 Mikrometer verlangsamen die Verfügbarkeit von Naproxen um nicht mehr als etwa 5 Minuten, während sie wesentlich die Lagerungszeit der kombinierten Formulierung verlängern.
Tablettenbeispiel 2
2 ist ein Beispiel für eine sich nacheinander und rasch auflösende Zweischichten-Tablette mit 16 mg Metoclopramid, kombiniert mit 500 mg Naproxen-Natrium. Mit Bezug auf 2 besteht diese Zweischichten-Tablette aus einer ersten Schicht (11) und einer zweiten Schicht (13). Die erste Schicht (11) enthält Naproxen-Natrium in kristalliner Form (12), das gleichförmig in einer Matrix (16) aus pharmazeutisch annehmbaren Füllstoffen, Arzneiträgern, Bindemitteln, Sprengmitteln und Gleitmitteln (kollektiv „erstes Trägermaterial") verteilt ist. Die zweite Schicht (13) enthält Metoclopramid in kristalliner Form (14), das gleichförmig in einer Matrix (17) aus pharmazeutisch annehmbaren Füllstoffen, Arzneiträgern, Bindemitteln, Sprengmitteln und Gleitmitteln (kollektiv „zweites Trägermaterial") verteilt ist. Ein pharmazeutisch annehmbarer Tablettenüberzug (18) umgibt die aktiven Bestandteile und Trägermaterialien. Die gepunktete Linie 15 stellt die Grenzfläche zwischen den zwei Schichten dar, die getrennt geformt, gegossen, komprimiert oder auf andere Weise geformt werden und durch Kompression oder ein anderes tablettenbildendes Mittel vereinigt werden. In speziellen Ausführungsformen sind das erste Trägermaterial und das zweite Trägermaterial gleich oder verschieden.
In einer Ausführungsform einer Zweischichten-Tablette, in der Metoclopramid in einer Matrix getrennt von dem NSAID vorliegt, kann der Metoclopramid-Teil eine aufschäumende Formulierung sein, die bei Zugabe von Wasser eine Flüssigkeit wird, wobei das NSAID, wie Naproxen, in fester Form verbleibt. Speziell werden sowohl eine NSAID-Tablette, die als einzelne Pastille verbleibt, als auch NSAID in Form von zahlreichen überzogenen Perlen oder Granalien (mit besonderem Hinweis auf Größen im Vier- bis Zwölf-Siebbereich) erwähnt, welche als Aufschlämmung in der aufschäumenden Lösung wirkt. Eine Anzahl von Tablettierungstechniken ist in Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Ansel et al., Sechste Auflage (Williams & Wilkins, Media Penn., 1995) beschrieben, dessen Lehren hierin durch Bezugnahme aufgenommen werden.
Tablettenbeispiel 3
Eine spezielle Ausführungsform einer Tablette, in der Metoclopramid in einer aufschäumenden Matrix getrennt von dem NSAID vorliegt, ist wie folgt:

A. Metoclopramid: Metoclopramid in Form eines Säuresalzes wird mit einer Teilchengröße von etwa 4 bis 10 Mesh-Größe (4,76 mm bis 2,00 mm) hergestellt, wobei es durch Befeuchten von gemischten Pulvern und Passieren durch ein Sieb oder durch einen Granulator gebildet wird. Auf diese Weise werden 60 mg Metoclopramid mit 250 mg einer Mischung aus: 200 g getrocknetem zweibasigem Natriumphosphat 477 g Natriumbicarbonat in trockenem Pulver 252 g Weinsäure in trockenem Pulver 162 g Citronensäure-Monohydrat vereinigt.
B. Naproxen: 500 mg Naproxen-Natrium werden als Granalien mit Povidon k-29/32, 23,6 mg; mikrokristalline Cellulose, NF, 105,9 mg; Croscarmellose-Natrium, NF, 13,5 mg; Talk, 27 mg; Magnesiumstearat, 5 mg, kompaktiert.
C. Die wie oben hergestellten Metoclopramid-Granalien und das Naproxen werden dann in der Zweischichten-Tablette vereinigt, wie im Tablettenbeispiel 2 beschrieben.

3 ist ein weiteres Beispiel für eine sich aufeinander folgend und rasch lösende Zweischichten-Tablette mit 8 mg Metoclopramid-Hydrochlorid, kombiniert mit 500 mg Naproxen-Natrium. Mit Bezug auf 3 besteht diese Zweischichten-Tablette aus einer ersten Schicht (311) und einer zweiten Schicht (313) mit einem äußeren Teil (317) und einem inneren Teil (319). Die erste Schicht (311) enthält Naproxen-Natrium-Granalien in kristalliner Form (312), die gleichförmig in einer Matrix (316) aus pharmazeutisch annehmbaren Füllstoffen, Arzneiträgern, Bindemitteln, Sprengmitteln und Gleitmitteln (kollektiv: „erstes Trägermaterial") verteilt sind, kollektiv als Kern. Die zweite Schicht (13) enthält Metoclopramid-Hydrochlorid in kristalliner Form (314), das gleichförmig in dem äußeren Teil der Schicht (313) verteilt ist, wobei (317) eine Matrix aus einem pharmazeutisch annehmbaren Tablettenüberzug umfasst. Dieser Tablettenüberzug (317) umgibt auch die Schicht aus Naproxen und Trägermaterialien (311). Die gepunktete Linie (315) stellt die Grenzfläche zwischen dem äußeren Teil (313) und dem inneren Teil (319) dar, wobei die Grenzfläche in einigen Ausführungsformen aus Titandioxid, Karnaubawachs, Schellack, Celluloseacetatphthalat oder dergleichen besteht. In dieser Ausführungsform umfasst der innere Teil (319) etwa 2 bis 3% des Überzugsmaterials, das (313) umfasst, und trennt speziell die Naproxen-Schicht oder den Naproxen-Kern vom Metoclopramid. Wie diagrammatisch in 3 dargestellt, umfasst der Teil der Überzugsschicht unter der Linie (315) das gleiche pharmazeutische Überzugsmaterial wie die Matrix (317). Dieser Aufbau trennt das saure Naproxen von der basischen Form des Metoclopramids.
In einer Ausführungsform wird der Naproxen-haltige Teil getrennt pressgeformt, gegossen, komprimiert oder auf andere Weise gebildet und durch Kompression oder ein anderes tablettenbildendes Mittel zusammengefügt und dann mit einem Überzugsmaterial, das kein Metoclopramid aufweist, sprühbeschichtet. Es wird besonders auf einen Kern-Überzug über dem NSAID-Kern hingewiesen, der HPMC, Triethylcitrat und TiO₂ umfasst und als wässriger Sprühnebel aufgebracht wird. Ein Überzug mit 1 bis 10% und spezieller 2 bis 3% des Gesamt-Überzugsgewichts ist ein nützlicher Kern-Überzug. Später werden dann Sprühbeschichtungen von Überzugsmaterial aufgebracht, das Metoclopramid-Hydrochlorid einschließt. Der spätere Überzug trennt weiter Metoclopramid in basischer Form von der sauren Form des NSAID, wie Naproxen. In einer Ausführungsform wird ein Kern-Überzug verwendet, der HPMC, Triethylcitrat, TiO₂ und Talk umfasst und in einem wässrigen Sprühnebel aufgebracht wird. Besonders erwähnt wird ein späterer Überzug, der (bezüglich Gewicht des Gesamtgewichts des späteren oder äußeren Überzugs in trockenem Zustand, d. h. bei Abwesenheit von Wasser) umfasst:
HPMC zu etwa 35 bis etwa 55% und insbesondere etwa 42 bis etwa 47% und speziell etwa 45%;
Titandioxid zu etwa 3 bis etwa 8% und insbesondere etwa 4 bis etwa 6% und speziell etwa 5%;
Triethylcitrat zu etwa 0,05 bis etwa 0,3% und insbesondere etwa 0,07 bis etwa 0,2% und speziell etwa 01%.
Talk zu etwa 17% und insbesondere etwa 20 bis 35% und speziell etwa 21 bis etwa 27% und spezieller etwa 24%; und
Metoclopramid zu etwa 10 bis etwa 40% und insbesondere etwa 20 bis etwa 30% und speziell etwa 26%.
In einer Ausführungsform der Herstellung einer Tablette von 3 wird Metoclopramid-Hydrochlorid in einer Beschichtungslösung suspendiert, die auf einen Kern aufgebracht wird, der aus etwa 100–1000 mg und insbesondere etwa 500 mg Naproxen-Natrium besteht.
Die Herstellung einer Tablette von 3 erfordert besondere Aufmerksamkeit bei der Aufbringung von Metoclopramid, um eine annehmbare Tablettendosis-Gleichförmigkeit aufrechtzuerhalten („gleichförmig beschichtete Dosiseinheits-Form"). Annehmbar ist hier eine Überzugsgleichförmigkeit zwischen 85% und 115% der angestrebten Dosierung mit einer Standardabweichung von 6,4 oder weniger. Bei dem Kesselbeschichtungs-Verfahren ist es wichtig, die Kesselgeschwindigkeit, die Bewegung der Tabletten über das Tablettenbett hinweg, die Sprühtemperatur und die Sprühbedeckung relativ zum gesamten Kessel zu vermerken. Tabletten, die bei der Beschichtung aneinander oder an dem Kessel kleben, verringern die Gleichförmigkeit. Demgemäß ist es vorteilhaft, ein Beschichtungsmaterial aufzubringen, das nicht leicht an dem Kessel klebt, und bei der Beschichtung die Tabletten zu rühren („rührendes Drehen"), so dass die Tabletten nicht aneinander kleben. Die Verwendung eines Beschichtungskessels mit Prallflächen bietet ein rührendes Drehen der Tabletten, die beschichtet werden. Ein Überzug, der nicht verursacht, dass Tabletten während des rührenden Drehens in einem Beschichtungskessel aneinander kleben, wird als „haftungsverringerter" Überzug bezeichnet. Talk ist ein nützliches Additiv, um für einen haftungsverringerten Überzug zu sorgen. Talk zu mindestens etwa 18% und spezieller etwa 20% und insbesondere mindestens etwa 24% des Trockengewichts des Metoclopramid-haltigen äußeren Teils wird als haftungsverringert erwähnt.
6 stellt eine diagrammatische Vorrichtung für die Tablettenbeschichtung dar. Ein sich drehender Beschichtungskessel (602) ist im normalen Betrieb teilweise mit zu beschichtenden Tablettenkernen gefüllt. In der dargestellten Ausführungsform erleichtern die Siebplatten (604) die Luftzirkulation, und Prallflächen (608), die auf den Wänden des Beschichtungskessels angeordnet sind, rühren die Tablettenkerne beim Drehen. Sprühdüsen (612) und (614), die von einem Sprühnebelmischungs-Reservoir über ein Pumpenmittel (beide nicht gezeigt) durch den Einlass (610) führen, sorgen für eine Sprühbeschichtung der Tablettenkerne. Eine Luftquelle (618) führt trockene Luft aus einer Heiz- und Pumpquelle (nicht gezeigt) in den Beschichtungskessel ein. Luft tritt durch einen Vakuumauslass (620) sowie durch Siebplatten (604) aus. Der Beschichtungskessel wird durch ein Drehmittel (622) gedreht.
Besonders erwähnt wird die Wirksamkeit der Beschichtung von NSAID-Kernen, insbesondere Naproxen-Kernen, mit einer zerstäubten Beschichtungsmischung, während sich die Kerne in einem sich drehenden Kessel befinden.
Während es eine Anzahl von verfügbaren Vorrichtungen gibt, wird auf den Driacoater/Vario 500/600 (Driam USA, Spartanburg, PA) und Sprühpistolen wie die 460 Bink-Sprühpistole (Binks Manufacturing Company, Franklin Park, IL) hingewiesen. Unter Verwendung von zwei Sprühpistolen, die etwa 10 bis 12 Inch (254 bis 305 mm) beabstandet und 4 bis 8 Inch (102 bis 203 mm) über dem Tablettenbett vorliegen, ist nützlich. Eine Drehgeschwindigkeit von etwa 14 bis 16 U/min des Kessels ist nützlich. Speziell rwähnt wird das Erfordernis der Tablettenbewegung in dem Kessel, um ein Tablettenkleben zu vermeiden und die Überzugsgleichförmigkeit zu verbessern.
Tablettenherstellungsbeispiel 4
Mit einem Metoclopramid-Film überzogene Tablette
Diese Säure/Base-lagerstabile gleichförmig überzogene Dosiseinheits-Form liefert Metoclopramid als Film in dem äußersten Teil der Tablette und getrennt vom Naproxen-Natrium. End-Tablettenformulierung bezüglich Gewicht

Metoclopramid-Hydrochlorid 8 mg

(i) Metoclopramid-haltiger Überzug (Prozentsatz des gesamten Metoclopramid-haltigen Überzugtrockengewichts)

Hydroxypropylmethylcellulose 45% + 5%

Titandioxid 5% ± 2%

Triethylcitrat 0,1% ± 0,5%

Metoclopramid 26% ± 1%

Talk 24% ± 1%

(ii) Metoclopramid-freier Überzug (als Prozentsatz des gesamten Tablettentrockengewichts)

Hydroxypropylmethylcellulose 9%

Titandioxid 1%

Triethylcitrat 2%

Naproxen-Kern

Naproxen-Natrium 500 mg

Povidon k-29/32 23,6 mg

mikrokristalline Cellulose, NF 105,9 mg

Croscarmellose-Natrium, NF 13,5 mg

Talk 27 mg

Magenesiumstearat 5 mg
Um Zweischichten-Tabletten wie in 3 herzustellen, achtet man besonders auf die Aufbringung des Filmüberzugs. Die Naproxen-Kerne wurden in den Beschichtungskesseln mit Prallflächen an ihrem Ort und mit einer Drehgeschwindigkeit mit etwa 14–16 U/min gegeben. Aus zwei Sprühpistolen, die etwa 4 bis 8 Inch (254 bis 305 mm) beabstandet und 10 bis 12 Inch (102 bis 203 mm) über dem Tablettenbett angeordnet waren, wurde eine zerstäubte Metoclopramid-freie Beschichtungsmischung über den sich drehenden Kessel gesprüht, bis die Kerne eine Gewichtszunahme von etwa 2% bis etwa 3% unter Bildung einer Grenzfläche zeigten. Durch eine Luftzufuhr bei etwa 65°C ± 5°C und einer Auslasstemperatur von 45°C ± 5°C wurde ein kontinuierliches Trocknen durchgeführt. Das Versprühen bei Drücken, wenn der Zerstäuber bei 2,0–4,0 Bar eingestellt ist, liefert eine Sprühteilchengröße von etwa 10 μm bis etwa 200 μm und durchschnittlich etwa 50 μm.
Nach dem anfänglichen Beschichtungsschritt wurden die Tabletten wieder in dem sich drehenden, mit Prallflächen versehenen Kessel sprühbeschichtet, aber nun mit einem Metoclopramid-haltigen Überzugsmaterial, bis das Tablettengewicht auf etwa 8 bis etwa 10% über dem Gewicht des Naproxen-Kerns zugenommen hatte. In dieser Ausführungsform wurde das Besprühen so durchgeführt, dass 8 mg Metoclopramid auf jede Tablette aufgebracht wurden.
Die Tabletten wurden bezüglich der Gleichförmigkeit des Metoclopramid-Gehalts mit Erfüllung des Erfordernisses einer „gleichförmig überzogenen Dosiseinheits-Form" überprüft. Die Tests des Gehalts an Metoclopramid-HCl bestätigten, dass das Metoclopramid im Überzug jeder Tablette zwischen 85% und 115% der berechneten Dosierung mit einer Standardabweichung von nicht mehr als 6,4 lag.
Tablettenauflösung
Es wurde ein Vergleich von Auflösungszeiten von Dosiseinheits-Formen vorgenommen. Die Auflösung wurde anhand der USP-Apparatur Nr. 2 bestimmt. Mittels einer solchen Apparatur stellen 70 bis 80% eine im Wesentlichen vollständige Auflösung dar (falls nicht die Rührergeschwindigkeiten deutlich erhöht werden). Daten werden angegeben für

(i) Naproxen-Natrium und Metoclopramid-HCl, jeweils in einer getrennten Schicht, aber mit dem Metoclopramid in einem Überzugsfilm (die Tablette von Tablettenbeispiel 4)
(ii) Naproxen-Natrium und Metoclopramid-HCl in einer einzigen Matrix, nicht-Säure-Base-stabil, aber frisch hergestellt, und
(iii) Naproxen-Natrium und Metoclopramid-HCl in einer einzigen Matrix, nicht-Säure-Base-stabil, nach 14 Tagen Lagerung bei Umgebungstemperatur (15–20°C).

Eine rasche Verfügbarkeit des Metoclopramids in einer oralen Dosierung mit im Wesentlichen der vollständigen Auflösung des Metoclopramids aus der oralen Dosierungsform innerhalb mindestens 5 Minuten ab Einnahme durch eine Person wurde in dem In-vitro-Modell (unter Verwendung von 0,01 M bis 0,1 M HCl) bei der Tablette des Tabletten-Herstellungsbeispiels 4 beobachtet. Wie in 4 ersichtlich ist, wurde beobachtet, dass die mit einem Metoclopramid-Film überzogene Tablette das gesamte Metoclopramid mindestens zum ersten Zeitpunkt von 5 Minuten aufwies.
Behandlungsbeispiel 1
Eine erwachsene weibliche Migränepatientin klagt über einen Migräneanfall, der aus typischen Migränekopfschmerzen, Übelkeit und Empfindlichkeit gegen Licht und Geräusch besteht. Sie erhält eine einzige orale (Einzelschicht-) Tablette, die 8 mg Metoclopramid und 250 mg Naproxen-Natrium enthält. Innerhalb einer Stunde beginnen ihre Symptome weniger zu werden, und nach drei Stunden ist sie vollständig symptomfrei. Es wird über keinen Rückfall über die nächsten 48 Stunden berichtet. Ihre Schmerzlinderung findet schneller und mit längerer ununterbrochener Linderung als in der Vergangenheit statt.
Behandlungsbeispiel 2
Eine erwachsene weibliche Migränepatientin klagt über einen Migräneanfall, der aus typischen Migränekopfschmerzen, Übelkeit und Empfindlichkeit gegen Licht und Geräusch besteht. Sie erhält eine einzige orale (Zweischichten-) Tablette, die 16 mg Metoclopramid und 500 mg Naproxen-Natrium enthält. Innerhalb einer Stunde beginnen ihre Symptome weniger zu werden, und nach drei Stunden ist sie vollständig symptomfrei und hat keinen Rückfall über die nächsten 48 Stunden. Sie erfährt weniger Nebenwirkungen, als wenn sie 875 mg Naproxen-Natrium allein einnahm, insbesondere gastrointestinale Beschwerden.
Behandlungsbeispiel 3
Das gleiche Krankheitsbild und die gleiche Indikation, wie sie im Behandlungsbeispiel 2 gefunden werden, werden von einem 25 Jahre alten Mann geboten. Nach Verabreichung einer Einzelschicht-Tablette, die 16 mg Metoclopramid und 1000 mg Naproxen-Natrium enthält, wird das gleiche Ergebnis erhalten.
Die Kombinationszusammensetzungen aus Metoclopramid und NSAID dieser Erfindung können aus verschiedenen Mitteln zusammengesetzt sein, einschließlich der hierin angeführten. Als Beispiele sind im Fall von Naproxen- Natrium und Metoclopramid mehrere Stärken der Dosiseinheits-Form erhältlich, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, 8 mg Metoclopramid/500 mg Naproxen-Natrium, 16 mg Metoclopramid/500 mg Naproxen-Natrium, 8 mg Metoclopramid/250 mg Naproxen-Natrium, 16 mg Metoclopramid/250 mg Naproxen-Natrium. Jede Dosierungsform weist die zuvor beschriebenen Auflösungseigenschaften auf.
Behandlungsbeispiel 4
Eine erwachsene weibliche Migränepatientin klagt über eine Migräneanfall, der aus typischen Migränekopfschmerzen, Übelkeit und Empfindlichkeit gegen Licht und Geräusch besteht. Sie erhält eine Tablette des Tablettenherstellungsbeispiels 4, die 8 mg Metoclopramid und 500 mg Naproxen-Natrium enthält. Das Naproxen bewegt sich innerhalb von 5 Minuten nach der Verabreichung vom Magen in das Duodenum. Ihre Symptome beginnen innerhalb einer Stunde weniger zu werden, und nach 3 Stunden ist sie vollständig symptomfrei und hat über die nächsten 48 Stunden keinen Rückfall. Sie erfuhr weniger Nebenwirkungen, als wenn sie 875 mg Naproxen-Natrium allein einnahm, insbesondere gastrointestinale Beschwerden.
Die Kombinationszusammensetzungen aus Metoclopramid und NSAID dieser Erfindung besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie sorgen für eine nicht-vasoaktive anfängliche Linderung der Migränekopfschmerzen mit weniger Nebenwirkungen und/oder größerer Wirksamkeit, abhängig von den Dosen jedes verwendeten Mittels. Während das Ansprechen verschiedener Patienten auf jede Arzneistofftherapie in Betracht gezogen werden muss, kann diese verbesserte Migränebehandlungswirkung der Formulierungen dieser Erfindung beispielsweise unter Verwendung der Methoden demonstriert werden, die in den klinischen Studien verwendet werden, über die Plosker und McTavish (Drugs 1994; 47: 622–651), Wilkinson et al. (Cephalalgia 1995; 15: 337–357) und Visser et al. (Cephalalgia 1996; 16: 264–269) berichten.
Die pharmakologisch aktiven Zusammensetzungen dieser Erfindung können gemäß herkömmlichen Verfahren der galenischen Pharmazie verarbeitet werden, um Arzneimittel zur Verabreichung an Patienten, z. B. Säuger, einschließlich Menschen, herzustellen.
Die Zusammensetzungen dieser Erfindung werden einzeln oder in Kombination in Mischung mit herkömmlichen Arzneiträgern verwendet, d. h. pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen Trägersubstanzen, die für die parenterale, enterale (z. B. orale oder Inhalations-) Verabreichung geeignet sind und nicht auf schädliche Weise mit den aktiven Verbindungen reagieren. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Träger umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Wasser, Salzlösungen, Alkohole, Gummi arabicum, Pflanzenöle, Benzylalkohol, Polyethylenglycole, Gelatine, Kohlehydrate, wie Lactose, Amylose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Kieselsäure, viskoses Paraffin, Parfümöl, Fettsäureester, Hydroxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon usw. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert und, falls gewünscht, mit Hilfsmitteln gemischt werden, z. B. Gleitmitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Netzmitteln, Emulgatoren, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Drucks, Puffern, Färbemitteln, Geschmacksmitteln und/oder aromatischen Substanzen und dergleichen, die nicht auf schädliche Weise mit den aktiven Verbindungen reagieren. Sie können, falls gewünscht, auch mit anderen aktiven Mitteln, z. B. Vitaminen, kombiniert werden.
In einigen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen Verabreichungsformen Instruktionen zur Verwendung derartiger Zusammensetzungen ein.
Für nicht-parenterale Anwendungen sind Tabletten, Dragees, Flüssigkeiten, Tropfen, Suppositorien oder Kapseln besonders geeignet. Ein Sirup, Elixier oder dergleichen kann verwendet werden, wenn ein gesüßtes Vehikel verwendet wird. Sublinguale und bukkale Formen werden ebenfalls angeführt.
Retard-Zusammensetzungen und Zusammensetzungen mit gesteuerter Freisetzung können z. B. als Liposomen oder als solche formuliert werden, in denen die aktive Komponente mit verschieden abbaubaren Überzügen geschützt wird, z. B. durch Mikroverkapselung, mehrere Überzüge usw. Es ist auch möglich, die neuen Zusammensetzungen gefrierzutrocknen und die erhaltenen Lyophilisate beispielsweise für die Herstellung von Produkten zur Injektion zu verwenden.
Im Allgemeinen werden die Zusammensetzungen dieser Erfindung in einer Dosiseinheits-Form abgegeben, die 1–30 mg Metoclopramid und 200–1000 mg Naproxen-Natrium oder äquivalente Dosen anderer NSAIDs in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger pro Dosiseinheit umfassen.
Man wird anerkennen, dass die tatsächlich bevorzugten Mengen an aktiven Verbindungen in einem speziellen Fall gemäß den speziellen verwendeten Zusammensetzungen, den speziellen formulierten Zusammensetzungen, der Anwendungsweise und dem speziellen Ort und Organismus, der behandelt wird, variieren. Die Dosen für einen gegebenen Wirt können unter Verwendung herkömmlicher Überlegungen festgelegt werden, z. B. durch den herkömmlichen Vergleich der verschiedenen Aktivitäten der vorliegenden Zusammensetzungen und eines bekannten Mittels, z. B. mittels eines geeigneten, herkömmlichen pharmakologischen Protokolls.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung in Dosierungseinheits-Form für die Behandlung von Migränekopfschmerzen, umfassend: (a) Metoclopramid in mindestens einer wirksamen lokalen gastrointestinalen Menge; und (b) mindestens ein NSAID in einer therapeutisch wirksamen Menge; wobei die Zusammensetzung kein 5HT-antagonistisches vasoaktives Mittel umfasst und die Dosierungsform Säure-Base-stabilisiert ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der die Dosierungsform koordiniert ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, in der das NSAID langwirkend ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem vorangehenden Anspruch, in der das Metoclopramid in einer Dosis von mindestens 1 mg vorliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem vorangehenden Anspruch, in der das Metoclopramid in einer Dosis von mindestens 5 mg vorliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem vorangehenden Anspruch, in der das Metoclopramid in einer Dosis von mindestens 10 mg vorliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem vorangehenden Anspruch, in der das NSAID aus Flurbiprofen, Ketoprofen, Naproxen, Oxa prozin, Etodolac, Indometacin, Ketorolac, Nabumetan, Mefenaminsäure, Piroxicam und pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben ausgewählt ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, in der das NSAID Naproxen oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben ist.
Pharmazeutisch Zusammensetzung nach Anspruch 8, in der das Naproxen oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben in einer Menge zwischen 100 mg und 1500 mg vorliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, in der das Naproxen oder das pharmazeutisch annehmbare Salz desselben in einer Menge zwischen 200 mg und 600 mg vorliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, in das Metoclopramid in einer Menge zwischen 3 und 30 mg vorliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem vorangehenden Anspruch, in der die Dosierungsform eine zweilagige Tablette ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12, in der das NSAID Naproxen ist und nur in einer ersten Lage vorliegt und das Metoclopramid nur in einer zweiten Lage vorliegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12 oder 13, in der die erste Lage NSAID in granulärer Form gleichförmig in einer Matrix aus pharmazeutisch annehmbaren Füllstoffen, Arzneiträgern, Bindemitteln und Gleitmitteln verteilt umfasst, umgeben von einer zweiten Lage, in der Metoclopramid gleichförmig verteilt ist.
Verwendung einer Zusammensetzung nach irgendeinem vorangehenden Anspruch für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Migränekopfschmerzen.
Verfahren zur Herstellung einer Dosierungseinheits-Form zur Behandlung von Migräne bei einem Menschen, umfassend: (a) Bilden eines NSAID-Kerns; und (b) Bilden einer Überzugsschicht mit einem inneren und einem äußeren Teil über dem NSAID-Kern, wobei die Überzugsschicht durch ein Verfahren gebildet wird, welches die Schritte umfasst: (i) Aufbringen eines Überzugs mit einem Gewicht gleich 1 bis 8% des Kerngewichts als inneren Teil der Schicht, wobei der Überzug ein pharmazeutisch annehmbares Überzugsmaterial ist und das Überzugsmaterial kein Metoclopramid aufweist; und danach (ii) Trocknen des inneren Teiles; und danach (iii) Auftragen eines äußeren Teiles über dem getrockneten inneren Teil, welcher einen Überzug mit einem Gewicht gleich 6 bis 15% des Kerngewichts umfasst, wobei der Überzug ein pharmazeutisch annehmbares Tablettenhaftungs-verringerndes Überzugsmaterial ist, das mindestens 20% Talkum (Trockengewicht des äußeren Teiles) enthält und weiter Metoclopramid in kristalliner Form gleichförmig durch den äußeren Teil hindurch verteilt umfasst.
Verfahren nach Anspruch 16, in dem das NSAID Naproxen oder Naproxennatrium ist.
Verfahren nach Anspruch 16 oder Anspruch 17, in dem der äußere Teil der Überzugsschicht durch Drehen des NSAID-Kerns mit aufgetragenem innerem Teil der Überzugsschicht in einem Tabletten-Beschichtungskessel aufgetragen wird, wobei das Drehen bei einer Geschwindigkeit von 10 bis 25 U/min stattfindet und wobei das Drehen von einem Aufsprühen des Überzugsmaterials unter Verwendung einer oder mehrerer Sprühpistolen begleitet ist, die 10 bis 12 Inch (254 bis 305 mm) beabstandet und 4 bis 8 Inch (102 bis 203 mm) oberhalb des sich drehenden Kessels montiert sind, bis der Kern eine Gewichtszunahme von 4% bis 15% zeigt.
Verfahren nach Anspruch 18, in dem das Drehen ein rührendes Drehen ist.