HU225988B1 - Use of cytidine-phosphocholine for producing pharmaceutical compositions for diabetic neuropathy - Google Patents
Use of cytidine-phosphocholine for producing pharmaceutical compositions for diabetic neuropathy Download PDFInfo
- Publication number
- HU225988B1 HU225988B1 HU0401940A HUP0401940A HU225988B1 HU 225988 B1 HU225988 B1 HU 225988B1 HU 0401940 A HU0401940 A HU 0401940A HU P0401940 A HUP0401940 A HU P0401940A HU 225988 B1 HU225988 B1 HU 225988B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- diabetic
- choline
- cdp
- neuropathy
- group
- Prior art date
Links
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 title claims description 35
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 18
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 10
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 208000020450 carbohydrate metabolism disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 4
- 208000017745 inborn carbohydrate metabolic disease Diseases 0.000 claims description 3
- RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-O CDP-choline(1+) Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-O 0.000 description 58
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 52
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 16
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 16
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 11
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 208000004044 Hypesthesia Diseases 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 5
- INTPYBRGLGSMRA-WFIJOQBCSA-L disodium cytidine 5'-monophosphate Chemical compound [Na+].[Na+].O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP([O-])([O-])=O)O1 INTPYBRGLGSMRA-WFIJOQBCSA-L 0.000 description 5
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- NIPWFPYJCVZBSC-UHFFFAOYSA-M 2-hydroxyethyl(trimethyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[P+](C)(C)CCO NIPWFPYJCVZBSC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 3
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010040021 Sensory abnormalities Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- AUFUWRKPQLGTGF-FMKGYKFTSA-N uridine triacetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 AUFUWRKPQLGTGF-FMKGYKFTSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- ICVPTJCCKTXCDT-UHFFFAOYSA-L calcium;2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate;chloride Chemical compound [Cl-].[Ca+2].C[N+](C)(C)CCOP([O-])([O-])=O ICVPTJCCKTXCDT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 229940118148 Aldose reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000035197 Disorder of carbohydrate metabolism Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016326 Feeling cold Diseases 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000581650 Ivesia Species 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010049447 Tachyarrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 description 1
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 1
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000467 autonomic pathway Anatomy 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dimagnesium;dioxido(oxo)silane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N glyceraldehyde Chemical compound OCC(O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- VLPIATFUUWWMKC-UHFFFAOYSA-N mexiletine Chemical compound CC(N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001070 mexiletine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127209 oral hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- YWAFNFGRBBBSPD-UHFFFAOYSA-M sodium;[[5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-oxidophosphoryl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound [Na+].OC1C(O)C(COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC1N1C(=O)N=C(N)C=C1 YWAFNFGRBBBSPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
A találmány tárgya: a citidin-5'-difoszfokolin (CDP-kolin) hatóanyagként való alkalmazása a diabéteszes neuropátia megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
Jelenleg a diabétesz kezelései tüneti kezelések, amelyek inzulin vagy hipoglikémiás szerek adagolásán alapulnak. A vércukorszint hosszú időn át való szabályozása azonban bonyolult, nem beszélve a diabétesz teljes gyógyításáról, és a betegség egy hosszabb periódusa esetében még további komplikációk jelentkezhetnek. Ezek közül a komplikációk közül a diabéteszes perifériás neuropátia általános betegségállapota egy bilaterálisán szimmetrikus és érzőideg-domináns polineuropátia. Az akut szimptómákban az idegek élénksége, mint az érzékelési abnormalitás, állód ínia (fájdalomérzet a testfelület enyhe érintésekor) és hasonlók figyelhetők meg, és a krónikus tünetekben csökkent érzékelés (végtagzsibbadás, hidegérzet stb.), fájdalom és hasonlók tapasztalhatók. Ezen túlmenően, főként polineuropátiás diabéteszes betegekben fejlődik ki a diabéteszes diszautonómia, amikor minden szerv az autonóm idegek kontrollja alá kerül az abnormalitás kockázata mellett, és abnormális bélmozgás, így szorulás és hasmenés, impotencia, ortosztatikus alacsony vérnyomás, diszhidrózis, gyomorürítési késés és hasonlók figyelhetők meg.
A diabéteszes neuropátia kezelésére, amely ilyen sokféle tünetet mutat, az epalresztátot fejlesztették ki (és az Ono Pharmaceutical Co., Ltd. cég gyártja), amely egy aldózreduktáz-gátló, és amelyet csak Japánban engedélyeztek és alkalmaznak. Ezen származék hatékonyságát és mellékhatásait illetően azonban különböző problémák jelentkeztek [The Informed Prescriber, 11, 122. és 125. oldal, December (1996)]. Emellett a tachiaritmia (ventrikuláris) terápiás kezelésére alkalmazott szert, a mexiletin-hidrokloridot (amelyet a Nippon Boehringer Ingelheim Co., Ltd. gyárt) is engedélyezték, és a diabéteszes neuropátia szubjektív tüneteinek (spontán fájdalom, zsibbadás) kezelésére használják hatékonysága és hatása miatt. Ennek a szernek a spontán fájdalomenyhítő aránya nem több mint 50%, amint arról az ellenőrzött klinikai vizsgálat III. fázisában beszámoltak, és a hatóanyag terápiás szerként nem igazán kielégítő a diabéteszes neuropátia kezelésére.
A diabétesz jelenlegi terápiájában a fő cél a diabéteszes komplikációk fellépésének és kifejlődésének megakadályozása, és kívánatos a diabéteszes komplikációk kezelésére alkalmas olyan hatóanyag kifejlesztése, amely nagy terápiás hatékonyságot és nagy biztonságot mutat.
Ezen körülmények között, a nukleinsawal rokon vegyületek és a neuropátia közötti kapcsolatra vonatkozóan arról számoltak be, hogy a triacetiluridin hatékony egy rákellenes szer, a taxol [WO 00/11952] által kiváltott perifériás neuropátia (csökkent érzékelés) esetében.
Egy rákellenes szer, a taxol által kiváltott perifériás neuropátia és a diabéteszes neuropátia azonban a fellépés okát tekintve két teljesen különböző betegség. Emellett, a fenti nemzetközi közzétételi iratban nem foglalkoznak ezzel, vagy nem is vetik fel annak gondolatát, hogy a triacetiluridin a szénhidrát-anyagcsere zavara által okozott neuropátia, nevezetesen a diabéteszes neuropátia esetében hatékony-e vagy nem. Ezen túlmenően, a fenti nemzetközi közzétételi irat hatóanyagként a triacetiluridinen kívül példaként a CDP-kolinra utal. A CDP-kolint azonban csak példaként említik a fenti nemzetközi iratban, bármilyen speciális adat nélkül, még inkább a CDP-kolin diabéteszes neuropátiára gyakorolt hatására vonatkozó leírás vagy adat nélkül.
A fenti helyzetet figyelembe véve intenzív kutatómunkát végeztünk nukleinsawal rokon vegyületek diabéteszes neuropátiára gyakorolt hatékonyságára vonatkozóan, és azt találtuk, hogy a korábban csak a fejsérüléssel és agyműtéttel járó központi idegrendszeri rendellenességek, így a tudati rendellenesség esetében intravénás alkalmazásra engedélyezett CDP-kolin meglepő módon orális adagolást követően kiváló hatást gyakorol a diabéteszes perifériás neuropátia esetében megfigyelt tünetekre, így az érzékelési abnormalitásokra és hasonlókra, valamint a diabéteszes diszautonómia tüneteire, így a gasztrointesztinális traktus megromlott szállítóképességére, és ez a felismerés a találmányhoz vezetett.
A fentieknek megfelelően a találmány tárgya:
(1) A CDP-kolin vagy gyógyászatilag elfogadható sójának alkalmazása a diabéteszes neuropátia megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
(2) Az (1) szerinti alkalmazás, ahol a diabéteszes neuropátia főként a szénhidrát-anyagcsere zavara által okozott neuropátia.
(3) Az (1) szerinti alkalmazás, ahol a diabéteszes neuropátia perifériás neuropátia.
(4) Az (1) szerinti alkalmazás, ahol a diabéteszes neuropátia diszautonómia.
(5) Az (1)-(4) bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a megelőzésre vagy kezelésre szánt gyógyszer orális adagolásra alkalmas dózis formában van kikészítve. Az 1. ábra a termális nociceptív válasz meghatározására végzett kísérlet (küszöbértékanalízis) során a CDP-kolinnal kapott eredményeket mutatja, ahol a vízszintes tengelyen a válaszreakció lappangási ideje (másodpercben) és a függőleges tengelyen a CDP-kolin adagolásának időtartama (hetekben) látható.
A 2. ábra a termális nociceptív válasz meghatározására végzett kísérlet (küszöbértékanalízis) során a CDP-kolinnal kapott eredményeket mutatja, ahol a vízszintes tengelyen a válaszreakció lappangási ideje (másodpercekben) és a függőleges tengelyen a diabétesz betegségperiódusa (hetekben) látható.
A 3. ábra a termális nociceptív meghatározására végzett kísérlet (küszöbérték-analízis) során a CDP-kolinnal és rokon vegyületekkel kapott eredményeket mutatja, ahol a vízszintes tengelyen a válaszreakció lappangási ideje (másodpercekben) látható.
HU 225 988 Β1
A találmány tárgya a CDP-kolin vagy gyógyászatilag elfogadható sójának alkalmazása a diabéteszes neuropátia megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
A CDP-kolin és gyógyászatilag elfogadható sója hatékony a diabéteszes neuropátia, különösen a főként szénhidrát-anyagcsere zavara által okozott neuropátia megelőzése vagy kezelése szempontjából. Az ilyen neuropátia többek között perifériás neuropátia és díszautonómia, ahol a perifériás neuropátia általános betegségállapota bilaterálisán szimmetrikus és érzőidegdomináns polineuropátia. A neuropátia csoportosítása és megnevezése a jelen leírásban összhangban van a The Merck Manual 17. kiadásában írottakkal.
A találmány szerint például lehetséges mind az akut állapotra (érzékelési abnormalitás, allodínia és hasonlók), mind a krónikus állapotra (végtagzsibbadás, hidegérzet, fájdalom és hasonlók) jellemző tünetek fellépésének gátlása, vagy az ilyen tüneteknek a fellépésük utáni enyhítése azáltal, hogy CDP-kolint vagy a vegyület gyógyászatilag elfogadható sóját adagoljuk a diabéteszes betegnek a perifériás neuropátiára jellemző tünetek kifejlődése előtt vagy azok fellépése után. Ezen túlmenően a diszautonómiára jellemző tünetek, így a gasztrointesztinális traktus megromlott szállítóképességének tulajdonítható abnormális bélmozgás, gyomorürítési késés és hasonlók fellépését is gátolhatjuk vagy az ilyen tüneteket fellépésük után enyhíthetjük oly módon, hogy a diabéteszes betegnek CDP-kolint vagy gyógyászatilag elfogadható sóját adagoljuk a diszautonómiára jellemző tünetek kifejlődése előtt vagy azok fellépése után.
A CDP-kolint szabad formában vagy só formában alkalmazhatjuk hatóanyagként egy találmány szerinti, a diabéteszes neuropátia megelőzésére vagy kezelésére alkalmas szerben vagy gyógyászati készítményben. Az ilyen sóformára példaként többek között, de nem kizárólag, az alkálifémsókat, így a lítiumsót, nátriumsót és a káliumsót; az alkáliföldfémsókat, így a magnéziumsót; és a hasonló sóformákat említjük. Ezek közül különösen előnyös egy gyógyászatilag elfogadható só.
A CDP-kolin vagy sója hidrát vagy szolvát formájában is létezhet. Hidrát esetében példaként olyan hidrátot vagy sóhidrátot említünk, ahol 1-20 vízmolekula tapad vagy kötődik 1 molekula CDP-kolinhoz vagy annak sójához.
Ezen túlmenően a CDP-kolint és sóját és hidrátját vagy sóhidrátját (a továbbiakban mindezekre CDP-kolinként utalunk) kristályos vagy nem kristályos formában használhatjuk a találmány szerint.
A CDP-kolin ismert vegyület, és a kereskedelemben kapható vagy ismert eljárással előállítható (lásd például a JP-A-6-31306 számú japán közrebocsátási iratot, a 329 627 számú európai szabadalmi leírást és a 6 057 301 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást).
A CDP-kolin hatékony a fenti diabéteszes neuropátia megelőzésére vagy kezelésére orális, parenterális, intrarektális és lokális adagolást követően.
A találmány szerinti, a diabéteszes neuropátia megelőzésére vagy kezelésére alkalmas szert vagy gyógyászati készítményt úgy állíthatjuk elő, hogy a CDP-kolint egy szokásos hordozóval keverjük és a kapott keveréket készítménnyé dolgozzuk fel. A preparátum vagy készítmény CDP-kolin-tartalmát előnyösen úgy határozhatjuk meg, hogy az 0,01 tömeg/tömeg%nál ne legyen kisebb, előnyösen az 1 és 80 tömeg/tömeg% tartományba essen.
A készítmény hordozóanyagaként egy, a készítmények területén szokásosan alkalmazott anyagot használunk, amely a CDP-kolinnal nem reagál. A hordozóanyagra példaként a következőket említjük: laktóz, glükóz, mannit, dextrin, keményítő, szacharóz, magnézium-aluminometaszilikát, szintetikus alumínium-szilikát, kristályos cellulóz, karboxi-metil-cellulóz-nátrium, hidroxi-propil-keményítő, karboxi-metil-cellulózkalcium, ioncserélő gyanta, metil-cellulóz, zselatin, arabmézga, hidroxi-propil-cellulóz, kevés helyettesítőcsoportot tartalmazó hidroxi-propil-cellulóz, hidroxipropil-metil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidon), poli(vinil-alkohol), könnyű, vízmentes kovasav, magnézium-sztearát, talkum, karboxi-vinil polimer, titán-dioxid, szorbitánzsírsav-észter, nátrium-lauril-szulfát, glicerin, zsírsavglicerin-észter, tisztított lanolin, glicerinezett zselatin, poliszorbát, makrogol, növényi olaj, viasz, folyékony paraffin, vazelin, nemionos felületaktív anyag, propiléngikol és víz.
A dózisforma például tabletta, kapszula, szemcse, por, szirup, szuszpenzió, kenőcs, gél, tapasz, injekció és szemcsepp lehet. Ezeket a készítményeket egy szokásos eljárással, az előzőekben említett hordozó felhasználásával állítjuk elő. Folyékony készítmények esetében olyan formát is alkalmazhatunk, amelyet felhasználás előtt vízben vagy más alkalmas közegben oldunk vagy szuszpendálunk. A tablettákra és szemcsékre jól ismert módszerrel bevonatot is felvihetünk.
A diabéteszes neuropátia megelőzésére vagy kezelésére alkalmas szer vagy gyógyászati készítmény adagolási módja bármilyen lehet, és azt a dózisformától függően választjuk az orális adagolás, parenterális adagolás, intrarektális adagolás és a lokális adagolás közül.
A CDP-kolin dózisa, amely a találmány szerinti, diabéteszes neuropátia megelőzésére vagy kezelésére alkalmas szer vagy gyógyászati készítmény hatóanyaga, az adagolás módjától, a beteg tünetétől és korától függően változik, általában kb. 0,1-1000 mg/kg/nap, előnyösen kb. 0,5-500 mg/kg/nap, amelyet egyetlen dózisban vagy osztott dózisokban adhatunk be.
A diabéteszes neuropátia megelőzésére vagy kezelésére alkalmas szer vagy gyógyászati készítmény diabétesz kezelésére alkalmas más hatékony komponenseket, így például orális hipoglikémiás szert is magában foglalhat és egy hipoglikémiás szerrel (például inzulinnal, gliklaziddal, glibenklamiddal, tolbutamiddal vagy acetohexamiddal) kombinálva is adagolható.
A találmányt részleteiben példákra és készítménypéldákra hivatkozva mutatjuk be, amely példák nem tekinthetők korlátozó jellegűnek.
HU 225 988 Β1
I. példa
A CDP-kolin hatása a diabéteszes perifériás neuropátiára (1)
Vizsgált vegyület: citidin-5’-difoszfokolin-mononátriumsó (CDP-kolin-Na, a Yamasa Corporation cég gyártmánya) Vizsgálat: termális nociceptív válasz meghatározása (küszöbérték-analízis) diabéteszes egerekben (in vivő)
Ezt a vizsgálatot az Osawa és Kamei által az Eur.
J. Pharmacol., 372, 221-228 (1999) irodalmi helyen leírt eljárással végeztük.
(1) Diabéteszes egerek előállítása
200 mg/kg sztreptozotocin citrátpufferrel (pH 4,5) készült oldatát adagoltuk hím ICR-egerek farokvénájába (10 egér/csoport, testtömeg kb. 20 g) diabétesz kiváltására.
(2) A CDP-kolin adagolása
A CDP-kolin-nátriumot desztillált vízben oldottuk, és orálisan, 100 mg/kg mennyiségben, közvetlenül a diabétesz kiváltása után, napi egy alkalommal adagoltuk.
(3) A termális nociceptív válasz meghatározása (küszöbérték-analízis)
A meghatározást farokelmozdítási teszt alkalmazásával végeztük. Közelebbről úgy jártunk el, hogy az egér farkát fototermikusan stimuláltuk, és a válaszreakció lappangási idejét addig mértük, amíg a hőérzet hatására az egér a farkát elmozdította. Az, hogy a válaszreakció lappangási ideje hogyan változott a diabéteszes csoportban a normális csoporthoz viszonyítva, és a 100 mg/kg CDP-kolin diabéteszes csoportnak való beadása után kapott eredmények az 1. ábrán láthatók.
Ebből az ábrából nyilvánvaló, hogy a reakció lappangási ideje szignifikánsan rövidebb lett a betegség korai szakaszaiban (az 1. és 4. hét között) a diabéteszes csoportban a normális csoporthoz viszonyítva, amely a diabéteszes humán betegekben megfigyelt allodíniához hasonló tünetet (hiperalgézia) mutatott. A 6. héttől a reakció lappangási idejének szignifikáns meghosszabbodását és az érzőidegek csökkent érzékelését figyeltük meg, amint az a diabéteszes humán betegeknél is tapasztalható.
Amikor 100 mg/kg CDP-kolint adagoltunk a diabéteszes csoportnak, amelynél az idő folyamán kétfázisú neuropátiát figyeltünk meg, a fenti neuropátia szinte teljesen gátolt volt, és a válaszreakció lappangási ideje a normális csoportéhoz hasonló szintre tolódott. Az ábrán az értékek középértékistandard hiba formájában mutatják a válaszreakció lappangási idejét 10 egérre vonatkozóan, ahol a * a normálcsoporttól való szignifikáns eltérésre (P<0,05), és a # a diabéteszes csoporttól való szignifikáns eltérésre (P<0,05) utal.
Az eredmények rávilágítottak arra, hogy a CDP-kolinnak a diabéteszes perifériás neuropátiára jellemző különböző tünetek fellépését megelőzően való orális adagolása gátolja a tünetek fellépését.
Amikor a CDP-kolin dózisát 300 mg/kg-ra állítottuk be, hasonló hatást találtunk. Azt már korábban bizonyítottuk, hogy 100-300 mg/kg CDP-kolin normális csoportnak való adagolása nincs hatással a válaszreakció lappangási idejére.
2. példa
A CDP-kolin hatása diabéteszes perifériás neuropátiára (2)
Vizsgált vegyület: CDP-kolin-nátrium
Vizsgálat: termális nociceptív válasz meghatározása (küszöbérték-analízis) diabéteszes egerekben (in vivő) [lásd az Osawa és Kamei által az Eur. J. Pharmacol., 372, 221-228 (1999) irodalmi helyen leírt eljárást].
(1) Diabéteszes egerek előállítása
200 mg/kg sztreptozotocin citrátpufferrel (pH 4,5) készült oldatát adagoltuk hím ICR-egerek farokvénájába (12-13 egér/csoport, testtömeg kb. 20 g) diabétesz kiváltására.
(2) A CDP-kolin adagolása
A CDP-kolin-nátriumot desztillált vízben oldottuk, és 100 mg/kg dózisban, napi egy alkalommal adagoltuk a sztreptozotocin beadásától számított 5 hét eltelte után.
(3) A termális nociceptív válasz meghatározása (küszöbérték-analízis)
A meghatározást farokelmozdítási teszt alkalmazásával végeztük. Az eredmények a 2. ábrán láthatók.
Amint azt a 2. ábra mutatja, amikor a CDP-kolint (100 mg/kg) a diabéteszes csoportnak a sztreptozotocin beadása után eltelt 5 héttel kezdtük adagolni, a válaszreakció lappangási idejének meghosszabbodása, nevezetesen az érzőidegek csökkent érzékelése szinte teljesen gátolva volt, és a válaszreakció lappangási ideje a normális csoportéval azonos szintre tolódott. Az ábrán a válaszreakció lappangási ideje 12-13 egérre vonatkozóan középérték±standard hiba formában van megadva, ahol a * a normális csoporttól való szignifikáns eltérésre (P<0,05) és a # a diabéteszes csoporttól való szignifikáns eltérésre (P<0,05) utal.
Az eredmények arra mutattak, hogy a CDP-kolin orális adagolása még a diabéteszes neuropátiára jellemző különböző tünetek fellépése után is gátolja a tüneteket.
Bár adatokat nem közlünk, az előbbiekhez hozzátesszük, hogy 30 mg/kg dózisban adagolt CDP-kolin esetében is hasonló hatást figyeltünk meg.
3. példa
A CDP-kolin hatása diabéteszes perifériás neuropátiára (3)
Vizsgált vegyület: CDP-kolin-nátrium
Vizsgálat: termális nociceptív válasz meghatározása (küszöbérték-analízis) diabéteszes egerekben (in vivő) [lásd az Osawa és Kamei által az Eur. J. Pharmacol., 372, 221-228 (1999) irodalmi helyen leírt eljárást], (1) Diabéteszes egerek előállítása
200 mg/kg sztreptozotocin citrátpufferrel (pH 4,5) készült oldatát adagoltuk hím ICR-egerek farokvénájába (10 egér/csoport, testtömeg kb. 20 g) diabétesz kiváltására.
(2) CDP-kolin-adagolás
A CDP-kolin-nátriumot desztillált vízben oldottuk, és 100 mg/kg dózisban, napi egy alkalommal adagoltuk a sztreptozotocin beadását követő 8 hét eltelte után.
HU 225 988 Β1 (3) A termális nociceptív válasz meghatározása (küszöbérték-analízis)
A meghatározást egy farokelmozdítási teszt alkalmazásával végeztük. Eredményként azt kaptuk, hogy a válaszreakció lappangási Ideje a diabéteszes csoportban meghosszabbodott a sztreptozotocin adagolását követő 8 hét eltelte után, de a válaszreakció lappangási idejének meghosszabbodását vagy az érzőidegek csökkent érzékelésének további súlyosbodását nem figyeltük meg a CDP-kolin 100 mg/kg-os dózisával kezelt csoportban, és szignifikáns, a válaszreakció lappangási idejének meghosszabbodását gátló hatást tapasztaltunk a sztreptozotocin beadását követő 11 hét eltelte után.
4. példa
A CDP-kolin hatása a diabéteszes diszautonómiára Vizsgált vegyület: CDP-kolin-nátrium Vizsgálat: a gasztrointesztinális szakasz szállítóképességének vizsgálata szénporral diabéteszes egerekben (in vivő) (1) Diabéteszes egerek előállítása
200 mg/kg sztreptozotocin citrátpufferrel (pH 4,5) készült oldatát adagoltuk hím ICR-egerek farokvénájába (7-11 egér/csoport, testtömeg kb. 20 g) diabétesz kiváltására.
(2) A CDP-kolin adagolása
A CDP-kolin-nátriumot desztillált vízben oldottuk, és 100 mg/kg dózisban, napi egy alkalommal adagoltuk közvetlenül a diabétesz kiváltása után.
(3) A gasztrointesztinális szakasz szállítóképességének vizsgálata szénporral
A kísérlethez olyan egereket használtunk, amelyeknek sztreptozotocint adagoltunk 8 héttel a kísérlet megkezdése előtt. 5% aktív szénport tartalmazó szuszpenziót állítottunk elő 0,5%-os vizes karboxi-metil-cellulózoldattal, és a szuszpenziót orálisan adagoltuk 0,1 ml/egér dózisban az előző naptól éheztetett egereknek. 30 perc eltelte után a gasztrointesztinális traktust a gyomor gyomorkapurészétől a végbélig kimetszettük, és a szakasz teljes hosszát megmértük. Emellett, az aktív szénpor helyzetét a mozgás után megállapítottuk, és az elmozdulásnak a gyomor gyomorkapurészétől való távolságát megmértük. Ezt úgy alakítottuk számértékekké, hogy a gyomor gyomorkapu részétől a végbélig tartó távolságot 100%-nak vettük, az adatokat feldolgoztuk, és a szénpornak a gasztrointesztinális traktus általi szállíthatóságának jellemzésére használtuk fel.
Az, hogy a gasztrointesztinális traktus szénporszállító képessége hogyan változott a diabéteszes csoportban a normális csoporthoz hasonlítva, és a 100 mg/kg CDP-kolin adagolásával a diabéteszes csoportban elért eredményeket az 1. táblázatban foglaltuk össze. Az 1. táblázatban a normális csoport, a diabéteszes csoport és a diabéteszes+CDP-kolinnal kezelt csoportot három részre osztottuk (a gasztrointesztinális traktus szénporszállító képessége 40%-nál kisebb mértékű; 40%-nál nagyobb, de 60%-nál kisebb mértékű; és 60%-nál nem kisebb mértékű volt) és az esetek számát mindegyik csoportban %-ként adjuk meg.
A táblázatból nyilvánvaló, hogy a normális csoportban egyetlen egér esetében sem volt a gasztrointesztlnális traktus szénporszállító képessége 40%-nál kisebb mértékű, és azoknak az egereknek a száma, amelyeknél a gasztrointesztinális traktus szénporszállító képessége 40%-nál nem kisebb és 60%-nál kisebb, meghaladta a 90%-ot. Ezzel szemben a diabéteszes csoportban levő egerek között nagy, 54,5%-ban voltak találhatók olyan egerek, amelyek esetében a gasztrointesztinális traktus szénporszállító képessége 40%-nál kisebb volt, ami a gasztrointesztinális traktus jelentősen megromlott szénporszállító képességre utal a normális csoporthoz viszonyítva.
A gasztrointesztinális traktus szénporszállító képességének funkcionális romlását, amely nagy gyakorisággal fordult elő a diabéteszes csoportban, diszautonómia okozza. Abban a csoportban, amelynek ilyen rendellenesség kezelésére 100 mg/kg CDP-kolint adagoltunk, egyetlen egér esetében sem figyeltük meg, hogy a gasztrointesztinális traktus szénporszállító képessége 40%-nál kisebb lett volna, ami a gasztrointesztinális traktus szénporszállító képessége romlásának (amely romlás a diabéteszes csoportban gyakran előfordult) teljes gátlására mutat.
Ezekből az eredményekből világossá vált, hogy a CDP-kolin adagolása a diabéteszes diszautonómiára jellemző tünetek fellépését, például a gasztrointesztinális traktus szénporszállító képességének romlását gátolja vagy csökkenti.
1. táblázat
| A gasztrointesztinális traktus szénporszállító képessége | |||
| 40%-nál kisebb | 40%-nál nem kisebb és 60%-nál kisebb | 60%-nál nem kisebb | |
| Normális csoport (%) | 0 | 90,9 | 9,1 |
| Diabéteszes csoport (%) | 54,5 | 27,3 | 18,2 |
| Diabéteszes+CDPkolinnal kezelt csoport (%) | 0 | 71,4 | 28,6 |
5. példa
Rokon vegyületek hatása a diabéteszes perifériás neuropátíára
1. vizsgált vegyület: CDP-kolin-nátrium
Dózis: 100 mg/kg (1,959x1ο4 mol/kg)
2. vizsgált vegyület: triacetiluridin
Dózis: 100 mg/kg (2,7* 10^* mol/kg)
3. vizsgált vegyület: citidin
Dózis: 100 mg/kg (4,111*10^ mol/kg)
HU 225 988 Β1
4. vizsgált vegyület: citidin-5’-monofoszfát-dinátriumsó (5'-CMP-2Na)
Dózis: 100 mg/kg (2,723^10-4 mol/kg)
5. vizsgált vegyület: foszforilkolin-klorid-kalciumsó (P-kolin)
Dózis: 100 mg/kg (3,88^120-4 mol/kg)
6. vizsgált vegyület: citidin-5'-monofoszfát-dinátriumsó (5'-CMP-2Na)+ foszforilkolin-klorid-kalciumsó (P-kolin)
Dózis: 72 mg/kg (1,959^10-4 mol/kg) 5’-CMP-2Na és 50,5 mg/kg (1,959*10^ mol/kg) P-kolin Vizsgálat: termális nociceptív válasz meghatározása (küszöbérték-analízis) diabéteszes egerekben (in vivő) [lásd az Osawa és Kamei által az Eur. J. Pharmacol., 372, 221-228 (1999) irodalmi helyen leírt eljárást].
(1) Diabéteszes egerek előállítása
200 mg/kg sztreptozotocin citrátpufferrel (pH 4,5) készült oldatát adagoltuk hím ICR-egerek farokvénájába (12-13 egér/csoport, testtömeg kb. 20 g) diabétesz kiváltására.
(2) A vizsgálandó vegyület adagolása
A vizsgálandó vegyületeket desztillált vízben oldottuk vagy 0,5%-os vizes karboxi-metil-cellulóz-oldatban szuszpendáltuk, és orálisan, napi egy alkalommal adagoltuk a sztreptozotocin beadását követő 5 hét eltelte után.
(3) A termális nociceptív válasz meghatározása (küszöbérték-analízis)
A meghatározást egy farokelmozdítási teszttel végeztük. Eredményként azt kaptuk, hogy a válaszreakció lappangási ideje jelentősen meghosszabbodott a diabéteszes csoportban a sztreptozotocin adagolását követő 6 hét eltelte után, és mint a diabéteszes humán betegek esetében is, az érzőidegek csökkent érzékelését figyeltük meg. Amikor 100 mg/kg CDP-kolint adagoltunk a diabéteszes csoportnak a sztreptozotocin beadását követő 5 hét eltelte után, a válaszreakció lappangási ideje meghosszabbodott, nevezetesen az érzőidegek csökkent érzékelése szinte teljesen gátolt volt, és a válaszreakció lappangási ideje a normális csoportéhoz hasonló szintű volt. Más vizsgálati vegyülettel (többek között a tiracetiluridinnel) kezelt csoportban azonban a válaszreakció lappangási idejének szignifikáns meghosszabbodását figyeltük meg, amint a diabéteszes csoportban is, és az érzőidegek csökkent érzékelésére kifejtett gátlóhatást, a CDP-kolintól eltérően, nem tapasztaltuk. Az erre a jelenségre jellemző adatok, amelyeket a sztreptozotocin beadását követő 7 hét eltelte után kaptunk, a 3. ábrán láthatók. Az ábrán a 12-13 egér válaszreakciójának lappangási idejére vonatkozó értékeket középérték±standard hiba formában adjuk meg, ahol a * a normális csoporttól való szignifikáns (P<0,01) eltérésre utal.
Az is bebizonyosodott, hogy az adatok az sztreptozotocin beadását követő 7. hét eltelte utánihoz hasonló tendenciát mutatnak 6 hét vagy 8 hét eltelte után is.
Beszámoltak arról, hogy a CDP-kolin biológiai hasznosíthatósága orális adagolást követően szinte azonos az intravénás adagolás utánival [Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol., 17, Suppl. B, 1-15 (1995)], és a fenti eredményekkel együtt, amelyek a rokon vegyületek hatástalanságát mutatják, bizonyítottnak található, hogy a CDP-kolin önmagában egy hatásos vegyület (hatóanyag).
1. készítménypélda
Tabletta
| CDP-kolin | 30,0 mg |
| Finoman porított cellulóz | 25,0 mg |
| Laktóz | 39,5 mg |
| Keményítő | 40,0 mg |
| Talkum | 5,0 mg |
| Magnézium-sztearát | 0,5 mg |
| A felsorolt komponensekből hagyományos eljárás- |
sál tablettákat állítunk elő.
2. készítménypélda
Kapszula
CDP-kolin 30,0 mg
Laktóz 40,0 mg
Keményítő 15,0 mg
Talkum 0,5 mg
A felsorolt komponensekből hagyományos eljárással kapszulákat állítunk elő.
3. készítménypélda
Injekció
CDP-kolin 30,0 mg
Glükóz 100,0 mg
A felsorolt komponenseket injekciós vízben oldjuk injekció előállítására.
A találmány szerinti, hatóanyagként CDP-kolint tartalmazó, a diabéteszes neuropátia megelőzésére vagy kezelésére alkalmas szer vagy gyógyászati készítmény gátolja a diabéteszes neuropátiára, így a diabéteszes perifériás neuropátiára és diabéteszes diszautonómiára jellemző tünetek fellépését, és a tüneteket még a fellépésük után is hatékonyan enyhíti, emellett nagy biztonsággal alkalmazható. Következésképpen diabéteszes komplikációk terápiás szereként használható neuropátia megelőzésére vagy kezelésére. Ezen túlmenően, mivel orális adagolást követően hatásos, a betegek életminőségét (QOL, Quality of Life) is hatékonyan javítja.
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. A citidin-5’-foszfokolin vagy gyógyászatilag elfogadható sójának alkalmazása diabéteszes neuropátia megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
- 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a diabéteszes neuropátia főként a szénhidrát-anyagcsere zavara által okozott neuropátia.
- 3. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a diabéteszes neuropátia perifériás neuropátia vagy diszautonómia.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a megelőzésre vagy kezelésre szánt gyógyszer orális adagolásra alkalmas dózis formában van jelen.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001268156 | 2001-09-05 | ||
| JP2001340838 | 2001-11-06 | ||
| PCT/JP2002/008916 WO2003022290A1 (fr) | 2001-09-05 | 2002-09-03 | Compositions pharmaceutiques pour traiter la neuropathie diabetique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0401940A2 HUP0401940A2 (hu) | 2005-01-28 |
| HU225988B1 true HU225988B1 (en) | 2008-02-28 |
Family
ID=26621670
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0401940A HU225988B1 (en) | 2001-09-05 | 2002-09-03 | Use of cytidine-phosphocholine for producing pharmaceutical compositions for diabetic neuropathy |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6924272B2 (hu) |
| EP (1) | EP1362593B1 (hu) |
| JP (1) | JP3968347B2 (hu) |
| KR (1) | KR100740079B1 (hu) |
| CN (1) | CN1551778A (hu) |
| AT (1) | ATE311891T1 (hu) |
| CA (1) | CA2459469A1 (hu) |
| DE (1) | DE60207824T2 (hu) |
| EA (1) | EA006776B1 (hu) |
| ES (1) | ES2249616T3 (hu) |
| HU (1) | HU225988B1 (hu) |
| MX (1) | MXPA04002099A (hu) |
| WO (1) | WO2003022290A1 (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPWO2004006940A1 (ja) * | 2002-07-11 | 2005-11-10 | ヤマサ醤油株式会社 | 薬剤誘発性神経障害用医薬組成物 |
| KR101050585B1 (ko) | 2004-03-05 | 2011-07-19 | 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이. | 연속식 살포 및 교호 접선 흐름에 의한 세포 배양 방법 |
| KR101685246B1 (ko) | 2006-07-14 | 2016-12-09 | 디피엑스 홀딩스 비.브이. | 개선된 세포 배양 방법 |
| KR100812274B1 (ko) * | 2006-10-30 | 2008-03-13 | 한양대학교 산학협력단 | Ｇ-ｃｓｆ를 유효성분으로 하는 당뇨성 말초신경병 예방 및치료제 |
| US7836540B2 (en) | 2007-08-02 | 2010-11-23 | 3M Innovative Properties Company | Broom with particle capture sheet |
| ITMI20121223A1 (it) * | 2012-07-13 | 2014-01-14 | Gregorio Fabio De | Nuova composizione farmacologica comprendente citicolina in combinazione con glicerolo e/o acetazolamide |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1188178B (it) * | 1985-07-05 | 1988-01-07 | Bioresearch Spa | Sali della citidin-difospocolina particolarmente idonei per uso orale |
| JPH0631306B2 (ja) * | 1985-07-12 | 1994-04-27 | 武田薬品工業株式会社 | シチジン―５′―ジリン酸コリン１水和物結晶の製造法 |
| ATE93236T1 (de) | 1987-10-28 | 1993-09-15 | Pro Neuron Inc | Acylatiertes uridin und cytidin und deren verwendungen. |
| EP1041992A4 (en) * | 1997-12-24 | 2007-05-09 | Ferrer Int | HYPERHYDRATED CITICOLIN, THE PRODUCTION THEREOF AND ITS USE |
| JP2000044472A (ja) * | 1998-07-30 | 2000-02-15 | Kikkoman Corp | 糖尿病性合併症の予防または治療薬剤 |
| US6472378B2 (en) | 1998-08-31 | 2002-10-29 | Pro-Neuron, Inc. | Compositions and methods for treatment of mitochondrial diseases |
-
2002
- 2002-09-03 DE DE60207824T patent/DE60207824T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-03 HU HU0401940A patent/HU225988B1/hu unknown
- 2002-09-03 US US10/381,716 patent/US6924272B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-03 WO PCT/JP2002/008916 patent/WO2003022290A1/ja active IP Right Grant
- 2002-09-03 JP JP2003526418A patent/JP3968347B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-03 CN CNA028173015A patent/CN1551778A/zh active Pending
- 2002-09-03 CA CA002459469A patent/CA2459469A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-03 EA EA200400394A patent/EA006776B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-09-03 MX MXPA04002099A patent/MXPA04002099A/es active IP Right Grant
- 2002-09-03 EP EP02765405A patent/EP1362593B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-03 ES ES02765405T patent/ES2249616T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-03 AT AT02765405T patent/ATE311891T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-09-03 KR KR1020047003171A patent/KR100740079B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-04-05 US US11/098,439 patent/US7074773B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE60207824D1 (de) | 2006-01-12 |
| US6924272B2 (en) | 2005-08-02 |
| US20040014711A1 (en) | 2004-01-22 |
| ES2249616T3 (es) | 2006-04-01 |
| WO2003022290A1 (fr) | 2003-03-20 |
| EA006776B1 (ru) | 2006-04-28 |
| MXPA04002099A (es) | 2004-06-07 |
| CN1551778A (zh) | 2004-12-01 |
| EP1362593A1 (en) | 2003-11-19 |
| EA200400394A1 (ru) | 2004-08-26 |
| JPWO2003022290A1 (ja) | 2004-12-24 |
| HUP0401940A2 (hu) | 2005-01-28 |
| CA2459469A1 (en) | 2003-03-20 |
| KR100740079B1 (ko) | 2007-07-18 |
| JP3968347B2 (ja) | 2007-08-29 |
| DE60207824T2 (de) | 2006-07-06 |
| ATE311891T1 (de) | 2005-12-15 |
| KR20040033002A (ko) | 2004-04-17 |
| EP1362593B1 (en) | 2005-12-07 |
| US20050171051A1 (en) | 2005-08-04 |
| US7074773B2 (en) | 2006-07-11 |
| EP1362593A4 (en) | 2004-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| USRE46284E1 (en) | Method of administrating an anticancer drug containing α, α, α-trifluorothymidine and thymidine phosphorylase inhibitor | |
| AU2002210993B2 (en) | Medicinal compositions for concominant use as anticancer agents | |
| JP5576591B2 (ja) | α，α，α−トリフルオロチミジンとチミジンホスホリラーゼ阻害剤とを配合した抗癌剤 | |
| US7074773B2 (en) | Pharmaceutical composition for diabetic neuropathy | |
| JP6895688B2 (ja) | 血液がんの新規治療法及び新規治療剤 | |
| EP2268287B1 (en) | Dosage regimens of an antitumor agent comprising deoxycytidine derivative | |
| US20060094685A1 (en) | Medicinal composition for drug-induced neuropathy | |
| WO2022014025A1 (ja) | 血液がんの新規治療法及び新規治療剤 | |
| JP3450399B2 (ja) | 血管新生阻害剤 | |
| JP3125083B2 (ja) | Ｔｎｆ過剰産生抑制剤 | |
| WO2017135412A1 (ja) | 重度腎機能障害を有する癌患者に対する治療方法 | |
| JP4287523B2 (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| JP5066737B2 (ja) | シチジン誘導体を含有する持続静脈内投与用抗腫瘍剤 | |
| JP2004099604A (ja) | マクロライド化合物による心疾患治療剤 | |
| AU1859399A (en) | 2-halo-2'-deoxyadenosine treatment for inflammatory bowel disease |