JP2004099604A

JP2004099604A - マクロライド化合物による心疾患治療剤

Info

Publication number: JP2004099604A
Application number: JP2003293496A
Authority: JP
Inventors: Koichi Noide; 野出　孝一; Hiroshi Asanuma; 浅沼　博司; Shoji Hori; 堀　正二
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 2002-08-21
Filing date: 2003-08-14
Publication date: 2004-04-02

Abstract

【課題】　１４員環マクロライド化合物の新たな用途を提供することである。
【解決手段】　１４員環マクロライド化合物またはその医薬上許容される酸付加塩を有効成分とする心疾患治療剤と、１４員環マクロライド化合物またはその医薬上許容される酸付加塩を有効量投与する工程を含む、心疾患病巣の縮小方法を開示する。特にエリスロマイシンおよびロキシスロマイシンを代表とするマクロライド化合物の、心疾患（心筋梗塞等）に対する新たな治療用途を開示する。
【選択図】　　なし

Description

本発明は、１４員環マクロライド化合物を有効成分とする心疾患治療剤に係り、より詳細には、エリスロマイシン誘導体又はロキスロマイシン誘導体を有効成分とする心疾患治療剤に関する。

エリスロマイシン及びロキスロマイシン等に代表される１４員環マクロライド化合物は、古くから種々の感染症において（たとえば、グラム陽性菌、ある種のグラム陰性菌、あるいはマイコプラズマ等による感染症）、その強力な抗菌活性によって臨床上幅広く用いられてきている。

近年に至り、前記マクロライド化合物が、投与された動物体内において、ある特定の免疫系因子を変動させることが示された。殊に、インターロイキン５（ＩＬ−５）に対する産生抑制作用においては、アレルギー性炎症との関連から注目を集めている（たとえば、非特許文献１や特許文献１参照）。

一方で、前記マクロライド化合物は嚢胞性線維症といった慢性増殖性疾患にも有効であることが示され、近年、医薬品として認められている。
第５回日本アレルギー学会春季臨床大会要旨集、４２４頁、１９９３年特開平８−１０４６３８号

このように、マクロライド化合物は種々の活性を示すことが知られている。
そこで、かかる背景のもと、本発明では、１４員環マクロライド化合物の新たな用途を提供することにある。

本発明者らは、エリスロマイシン若しくはエリスロマイシン誘導体、又はロキスロマイシン若しくはロキスロマイシン誘導体等を含むな１４員環マクロライド化合物において、長年鋭意研究を重ねた結果、驚くべきことに、後述する式で表される化合物に強力な心筋梗塞抑制作用があることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、

（Ｉ）式（１）

（式中、Ａは単結合または二重結合であり、
Ｒ^１は−ＮＨ−Ｏ−（ＣＨ_２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）ｎ−低級アルコキシ基、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）ｎ−Ｒ^６で表され、
ｎは１〜４を表し、
Ｒ^６はフェニル基、または「ハロゲン原子、ニトロ基およびフェニル基から選ばれる任意の１〜３個の基」で置換されたフェニル基を示し、
Ｒ^２は式（２）で表される基、

または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）ｎ−Ｒ^７で示される基であり、
Ｒ⁷はフェニル基、または「ハロゲン原子、ニトロ基およびフェニル基から選ばれる任意の１〜３個の基」で置換されたフェニル基を示し、
Ｒ^３はハイドロキシ基またはメトキシ基を示し、
Ｒ^４とＲ^５は、各々独立にハイドロキシ基若しくはアミノ基を示し、またはＲ^４とＲ^５が一緒になって５員環を形成し、または式（３）で示される環を形成し）、
ここで、式（３）は

（式中Ｂは酸素原子若しくはアミノ基を示し）で表される、１４員環マクロライド化合物またはその医薬上許容される酸付加塩を有効成分とする、心疾患治療剤、
（ＩＩ）　前記１４員環マクロライド化合物が、エリスロマイシン若しくはエリスロマイシン誘導体、またはロキシスロマイシン若しくはロキシスロマイシン誘導体である、前記（Ｉ）記載の心疾患治療剤、
（ＩＩＩ）　心疾患が、心筋梗塞、急性心不全、または冠状動脈不全である、前記（Ｉ）又は（ＩＩ）記載の心疾患治療剤、
（ＩＶ）式（１）

（式中Ｂは酸素原子若しくはアミノ基を示し）で表される、１４員環マクロライド化合物またはその医薬上許容される酸付加塩の有効量を投与する工程を含む、心疾患病巣の縮小方法、

（Ｖ）　前記１４員環マクロライド化合物が、エリスロマイシン若しくはエリスロマイシン誘導体、またはロキシスロマイシン若しくはロキシスロマイシン誘導体である、前記（ＩＶ）記載の縮小方法、

（ＶＩ）　心疾患が、心筋梗塞、急性心不全、または冠状動脈不全である、前記（ＩＶ）又は（Ｖ）記載の縮小方法、を、提供する。

なお、本明細書にて使用する用語「低級」とは、炭素数１〜６のものであることを意味する。
　本明細書にて使用する用語「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子を含む。

　本発明によれば、マクロライド化合物に心筋梗塞抑制作用があることを見出し、マクロライド化合物を有効成分とする心疾患治療剤、およびマクロライド化合物を投与する工程を含む心疾患病巣の縮小方法を提供できる。

　　以下、本発明を詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらに限定されるものではない。
　本発明に用いられる化合物は、以下の式（Ｉ）で示されるマクロライド化合物又はその医薬上許容される酸付加塩であり、特に、心筋梗塞に有用である。

（式中、Ａは単結合または二重結合であり、
Ｒ^１は−ＮＨ−Ｏ−（ＣＨ_２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）ｎ−低級アルコキシ基、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）ｎ−Ｒ^６で表され、
ｎは１〜４を表し、
Ｒ^６はフェニル基、または「ハロゲン原子、ニトロ基およびフェニル基から選ばれる任意の１〜３個」で置換されたフェニル基を示し、
Ｒ^２は式（２）で表される基、

または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）ｎ−Ｒ^７で示される基であり、
Ｒ⁷はフェニル基、または「ハロゲン原子、ニトロ基およびフェニル基から選ばれる任意の１〜３個の基」で置換されたフェニル基を示し、
Ｒ^３はハイドロキシ基、またはメトキシ基を示し、
Ｒ^４とＲ^５は、各々独立にハイドロキシ基若しくはアミノ基を示し、またはＲ^４とＲ^５が一緒になって５員環を形成し、または式（３）で示される環を形成し）、
ここで、式（３）は

で表される。

　特に、本発明に利用されるマクロライド化合物としては、エリスロマイシン若しくはエリスロマイシン誘導体、又はロキシスロマイシン若しくはロキシスロマイシン誘導体を挙げることができる。

　ここで、「エリスロマイシン誘導体」には、エリスロマイシンサクシネート、エリスロマイシンアシストレート、エリスロマイシンエストレート等が挙げられる。また、「ロキシスロマイシン誘導体」には、ロキシスロマイシンリノレイト、ロキシスロマイシンスルフォメトキサゾール等が挙げられる。

　本発明に利用される化合物の製造方法は、公知の方法に準じて、反応原料、反応試薬、反応条件などを適宜選択し、容易に製造できる。（特公昭６２−３７６３９、ＵＳ２６５３８９９、試薬として上記化合物はＳｉｇｍａ社等から発売されている）

　本発明における医薬上許容される酸付加塩とは、例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システィン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマー塩、カルボキシビニルポリマー塩等を挙げることができる。

　なお、本発明に利用されるマクロライド化合物は、１つ又はそれ以上の配座異性体、あるいは不斉炭素又は二重結合による光学及び幾何異性体のような、１対又はそれ以上の立体異性体が存在する。このような配座異性体および各種の異性体もまた、本発明の範囲に含まれる。

　本発明に係る化合物は、経口または非経口的に投与することができる。その投与剤形は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤などであり、いずれも慣用の製剤技術（たとえば、第１３改正日本薬局方に規定する方法）によって製造することができる。これらの投与剤形は、患者の症状、年齢及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。各種剤形の製剤の製造においては、常用の賦形剤（例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトールなど）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウムなど）を用いることができる。

　本発明に係る化合物の投与量は、成人を治療する場合で５０〜２０００ｍｇであり、これを１日２〜３回に分けて投与することができる。この投与量は、患者の年齢、体重および症状によって適宜増減させることができる。

　以下に、本発明に係る化合物の有利な効果を示すため、実施例、比較例を示すが、これらは例示的なものであって、本発明はいかなる場合にも、以下の具体例に制限されるものではない。

　ビーグル成犬を麻酔下において、開胸手術を施し、ロキシスロマイシン（１０mg/kg）を虚血になる１０分前に静脈内に投与した。
　投与後ＬＡＤ（ＬＡＤ：Left Anterior Descending coronary artery の略で左前下行枝動脈）を９０分間に渡り完全に閉塞させることで、心筋に梗塞巣を形成させるが、この閉塞処置を６０分持続させた後、血流を再潅流させ、その後エバンスブルー染色によって、心筋梗塞の危険領域の大きさを測定した。
　さらに、TTC染色によって、心筋梗塞になっている病巣の大きさを測定した（１群７匹）。また心内膜側副血液量は虚血操作後の８０分後に、マイクロスフェアー法にて測定した。対照群として、薬剤を溶解させた溶媒を用いて静脈内投与を行った（１群７匹）。
　結果として、ロキシスロマイシン投与によって、体血圧、心拍数に変化は認められなかったが、心筋梗塞巣の大きさは明瞭に縮小した（A群２３±６％；B群４１±４％）。２群間に、梗塞危険領域、虚血中の心内膜側副血液量に差は認められなかった。
　この結果、ロキシスロマイシンの静脈内投与によって、急性虚血性の心筋梗塞巣形成モデルにおいて、明瞭な心筋保護作用が見出されることが判明した。

Claims

式（１）

（式中、Ａは単結合または二重結合であり、
Ｒ^１は−ＮＨ−Ｏ−（ＣＨ_２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）ｎ−低級アルコキシ基、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）ｎ−Ｒ^６で表され、
ｎは１〜４を表し、
Ｒ^６はフェニル基、または「ハロゲン原子、ニトロ基およびフェニル基から選ばれる任意の１〜３個の基」で置換されたフェニル基を示し、
Ｒ^２は式（２）で表される基、

または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）ｎ−Ｒ^７で示される基であり、
Ｒ⁷はフェニル基、または「ハロゲン原子、ニトロ基およびフェニル基から選ばれる任意の１〜３個の基」で置換されたフェニル基を示し、
Ｒ^３はハイドロキシ基またはメトキシ基を示し、
Ｒ^４とＲ^５は、各々独立にハイドロキシ基若しくはアミノ基を示し、またはＲ^４とＲ^５が一緒になって５員環を形成し、または式（３）で示される環を形成し）、
ここで、式（３）は

（式中Ｂは酸素原子若しくはアミノ基を示し）で表される、１４員環マクロライド化合物またはその医薬上許容される酸付加塩を有効成分とする、心疾患治療剤。
前記１４員環マクロライド化合物が、エリスロマイシン若しくはエリスロマイシン誘導体、またはロキシスロマイシン若しくはロキシスロマイシン誘導体である、請求項１記載の心疾患治療剤。
心疾患が、心筋梗塞、急性心不全、または冠状動脈不全である、請求項１又は２記載の心疾患治療剤。
式（１）

（式中、Ａは単結合または二重結合であり、
Ｒ^１は−ＮＨ−Ｏ−（ＣＨ_２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）ｎ−低級アルコキシ基、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）ｎ−Ｒ^６で表され、
ｎは１〜４を表し、
Ｒ^６はフェニル基、または「ハロゲン原子、ニトロ基およびフェニル基から選ばれる任意の１〜３個の基」で置換されたフェニル基を示し、
Ｒ^２は式（２）で表される基、

または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）ｎ−Ｒ^７で示される基であり、
Ｒ⁷はフェニル基、または「ハロゲン原子、ニトロ基およびフェニル基から選ばれる任意の１〜３個の基」で置換されたフェニル基を示し、
Ｒ^３はハイドロキシ基またはメトキシ基を示し、
Ｒ^４とＲ^５は、各々独立にハイドロキシ基若しくはアミノ基を示し、またはＲ^４とＲ^５が一緒になって５員環を形成し、または式（３）で示される環を形成し）、
ここで、式（３）は

（式中Ｂは酸素原子若しくはアミノ基を示し）で表される、１４員環マクロライド化合物またはその医薬上許容される酸付加塩の有効量を投与する工程を含む、心疾患病巣の縮小方法。
前記１４員環マクロライド化合物が、エリスロマイシン若しくはエリスロマイシン誘導体、またはロキシスロマイシン若しくはロキシスロマイシン誘導体である、請求項４記載の縮小方法。
心疾患が、心筋梗塞、急性心不全、または冠状動脈不全である、請求項４又は５記載の縮小方法。