CN113164488A - 慢性咳嗽治疗用药物 - Google Patents

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CN113164488A CN201980078229.8A CN201980078229A CN113164488A CN 113164488 A CN113164488 A CN 113164488A CN 201980078229 A CN201980078229 A CN 201980078229A CN 113164488 A CN113164488 A CN 113164488A
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Abstract

本发明提供一种药物组合物，其用于治疗慢性咳嗽，且实质上未伴有味觉障碍的副作用。本发明的药物组合物含有式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，且用于治疗慢性咳嗽：
Figure DDA0003087572900000011

Description

慢性咳嗽治疗用药物
【技术领域】
本发明涉及一种对于P2X受体、尤其是P2X3及/或P2X2/3受体所参与的疾病的治疗。本发明尤其关于一种药物组合物，其用于治疗慢性咳嗽、急性咳嗽或持久性咳嗽，且含有P2X3及/或P2X2/3受体拮抗剂。
【先前技术】
咳嗽为用以咳出痰或呼吸道内的异物的生物体防御反射之一，但若过度地持续则会导致生活质量(QOL，quality of life)的降低。于日本呼吸系统学会制作的与咳嗽相关的准则中，慢性咳嗽系定义为持续8周以上的咳嗽(非专利文献1)。作为慢性咳嗽的原因疾病，于日本认为咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma)、过敏性咳嗽(allergic cough)、胃食道逆流病、鼻窦支气管症候群的频度较高，亦包含原因疾病为多种的情形、或原因不明者(特发性)(非专利文献1-4)。日本的慢性咳嗽的发病率虽然根据报告而有所不同，但视为2％～10％左右(非专利文献3、5-8)。
并不存在针对慢性咳嗽被批准的药剂。于咳嗽治疗中，基本为尽可能地查明原因疾病，并进行与原因相应的特异性治疗(非专利文献1)。为了患者的体力的消耗或QOL的提高，业界使用作为非特异性镇咳治疗药的可待因或右美沙芬等(非专利文献1)。然而，中枢性的镇咳药亦抑制作为生物体防御机构所需的咳嗽，且便秘或睡意等副作用的表现亦较多(非专利文献2)，故而业界期待有效且安全，可长期给予的药剂(非专利文献1)。
已知ATP(Adenosine Triphosphate，三磷酸腺苷)不仅作为细胞内的能量基质且于细胞外作为信息传递物质而发挥功能，若对人类或动物局部给予，则引发疼痛(非专利文献9)及人类因ATP的吸入而诱发咳嗽反射(非专利文献10-12)。嘌呤受体之中，以ATP为配体的离子通道共轭型亚型被称为P2X受体，且已知有P2X1～P2X7的7种亚型(非专利文献13)。其中，P2X3受体主要于具有与感觉接受及传递相关的C纤维以及Aδ纤维的小型初级传入神经中表达，且提示该受体与咳嗽反射及疼痛较强地相关。
由P2X3受体活化所引起的咳嗽反射促进的机制考虑如下。若机械或化学地刺激分布于呼吸道壁表层的感觉神经末梢(Aδ或C纤维)，则释出ATP等媒介物，且观察到由该等所引起的P2X3受体的活化、致敏。认为，通过P2X3受体的活化所产生的信号主要经由作为迷走神经分支的下神经节(节状神经节)的神经放电而传递至延髄的咳嗽中枢，并引发咳嗽反应。
于人类、大鼠及小鼠的支气管C纤维、下神经节细胞中报告有P2X3受体的表达(非专利文献14-17)。另外，报告称于使用豚鼠的肺组织的电生理学研究中，主要自肺、支气管等下呼吸道受到投射的下神经节的神经纤维中的动作电位系于ATP或作为P2X3受体选择性激动剂的αβ-亚甲基ATP对肺组织的治疗中产生(非专利文献18)。进而，报告称该动作电位几乎被作为P2X受体拮抗剂的TNP(tris-nonyl phenyl phosphite，亚磷酸三壬基苯酯)-ATP及作为P2X3受体选择性抑制剂的工具化合物的AF-353完全抑制(非专利文献19)，且提示ATP-P2X3受体信号参与咳嗽反射机制。
已知于人体中亦因ATP的吸入而诱发咳嗽反射(非专利文献10-12)。另外，报告称于作为伴有咳嗽症状的疾病而已知的特发性肺纤维化症患者或急性嗜酸性球性肺炎患者的支气管肺泡洗净液中，确认到高于健康成人的ATP量(非专利文献20、21)，提示于人体中ATP亦为诱发咳嗽的重要的媒介物之一。进而，观察到慢性咳嗽或哮喘及慢性阻塞性肺疾病患者的ATP吸入诱发的咳嗽反射次数更多于健康成人(非专利文献10-12)，故而亦提示于伴有咳嗽症状的疾病中，对于ATP的敏感性亢进。
另外，于专利文献1中作为P2X3/P2X2/3受体选择性拮抗剂的(5-({(3-苯氧基苄基)[(1S)-1,2,3,4-四氢-1-萘基]氨基}羰基)-1,2,4-苯三羧酸(A-317491)抑制由α,βmATP所引起的肺迷走神经传入性C及A纤维的活性，提示对肺疾病(例如哮喘或慢性阻塞性肺疾病)的治疗较有效，但未记载针对人类的咳嗽治疗的有效性。
另一方面，于非专利文献22中报告有作为P2X3及P2X2/3拮抗剂的AF-219(Gefapixant)的第2期临床试验结果，且记载有于慢性咳嗽患者中，白天的咳嗽频度与安慰剂组相比减少75％。另外，报告称于AF-219给予患者中，作为有害现象，确认到味觉异常(Dysgeusia)为88％(24例中有21例)，味觉减退(Hypogeusia)为54％(24例中有13例)，且于全部患者中表现出某些与味觉相关的障碍。另外，报告称临床试验参加者中的6名因味觉障碍(味觉减退或味觉异常)而中止临床试验。
另外，于ClinicalTrials.gov中大量登录有AF-219(MK-7264、Gefapixant)的临床试验操作说明及其结果，例如，于识别编号NCT02612610中公布有于367人的候补患者之中，将253人随机分配为安慰剂、7.5mg、20mg或50mg的AF-219的1天2次经口给予组，并确认了12周后的治疗效果的结果。该结果中，公布有作为有害现象之一，例如味觉异常(Dysgeusia)于各剂量群中确认到9.52％(7.5mg给予组、63例中有6例)、33.33％(20mg给予组、63例中有21例)、47.62％(50mg给予组、63例中有30例)。另外，关于该等临床试验结果之一部分，亦记载于专利文献2、3及非专利文献25中。
另一方面，于非专利文献23中公布有对于P2X2敲除小鼠、P2X3敲除小鼠、及P2X2/P2X3的双敲除小鼠的味觉官能评价结果。
作为P2X3及/或P2X2/3受体拮抗剂，已知有咪唑并吡啶化合物(专利文献4)或噻唑取代苯甲酰胺化合物(专利文献5)等。另外，于ClinicalTrials.gov中公布进行有如下的慢性咳嗽治疗的临床试验，其使用有称为BLU-5937的P2X3受体拮抗剂。
于2018年11月20日，于Bellus公司的首页公开了BLU-5937的第1期临床试验结果。公开有单次给予时及反复给予时的与味觉相关的有害现象，于100mg(n＝16)下，味觉变化确认到1例(6.3％)，于400mg(n＝16)下，味觉变化确认到6例(37.5％)，部分味觉丧失确认到1例(6.25％)，于800mg(n＝8)下，味觉变化确认到5例(62.5％)，部分味觉丧失确认到1例(12.5％)，于1200mg(n＝8)下，味觉变化确认到2例(25％)。另外，公布称所有与味觉相关的有害现象为暂时性且散发性，1例为中等程度，其余的例数为轻度。另外，于非专利文献24中公开有BLU-5937对于人类、大鼠及豚鼠的P2X3及R2X2/3受体的活性及选择性，但未公布其化学结构式。
进而，于ClinicalTrials.gov中公布进行有如下慢性咳嗽治疗的临床试验，其使用有称为BAY-1817080及BAY-1902607的P2X3受体拮抗剂。于2019年7月25日，Evotec公司公布于BAY-1817080的第1/2a相临床试验结果中，确认到每24小时的咳嗽次数的减少。然而，未说明咳嗽的减少率，又，亦未公布与味觉相关的有害现象的比率。进而，亦未公布BAY-1817080的化学结构式。另外，关于BAY-1902607，未公布临床结果及化学结构式。
另外，于专利文献6中公开有大量显示出P2X3及/或P2X2/3受体拮抗剂活性的化合物，例如记载有对神经障碍性疼痛等疼痛、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、支气管痉孪及慢性咳嗽等的治疗或症状的缓和或预防较有效。然而，并无与慢性阻塞性肺疾病、哮喘、支气管痉孪及慢性咳嗽等的治疗效果相关的具体记载。
如上所述，业界不断进行利用P2X3及/或P2X2/3受体拮抗剂的慢性咳嗽治疗的开发，但尚未发现于人体中具有有效性，且无与味觉相关的副作用(例如：味觉异常、味觉减退、味觉消失等)的药剂。因此，业界期待开发出具有针对慢性咳嗽的治疗效果，并且无与味觉相关的副作用或副作用较少的安全的药物。
[现有技术文献]
[专利文献]
[专利文献1]国际公开第2006/012639号
[专利文献2]国际公开第2015/027212号
[专利文献3]国际公开第2017/058645号
[专利文献4]国际公开第2014/117274号
[专利文献5]国际公开第2016/091776号
[专利文献6]国际公开第2014/200078号
[非专利文献]
[非专利文献1]日本呼吸系统学会，与咳嗽相关的准则第2版制作委员会、与咳嗽相关的准则第2版、2012年
[非专利文献2]日本内科学会杂志2016；105(9):1565-77
[非专利文献3]日本胸部临床2015；74(11):1179-88
[非专利文献4]呼吸系统内科2016；29(2):104-7
[非专利文献5]Arch Bronconeumol 2013；49(4):151-7
[非专利文献6]ERJ Open Res 2017；3:00099-2016.
[非专利文献7]Lung.2008；186Suppl 1:S78-81
[非专利文献8]Allergy Asthma Proc 2008；29(3):336-42
[非专利文献9]Mol Neurobiol 2007；36:165-83
[非专利文献10]Eur Respir J 2017；49:1601452
[非专利文献11]Chest 2005；128(4):1905-9
[非专利文献12]Thorax,British Thoracic Society Winter Meeting 2016:S27；Volume 71,Issue Suppl 3
[非专利文献13]Neuropharmacology 2009；56:208-15
[非专利文献14]Auton Neurosci 2015；191:39-47
[非专利文献15]Auton Neurosci 2010；158:58-64
[非专利文献16]Cell Mol Neurobiol 2014；34:851-8
[非专利文献17]Histochem Cell Biol 2006；125:351-67
[非专利文献18]J Physiol 2004；556(Pt 3):905-17
[非专利文献19]J Physiol 2012；590(16):4109-20
[非专利文献20]Oncotarget 2017；8(22):35962-72
[非专利文献21]Allergol Int 2017；66(Suppl):S27-34
[非专利文献22]Lancet 2015；385:1198-205
[非专利文献23]Science 2005；310:1495-1499
[非专利文献24]Pulmonary Pharmacology&Therapeutics 56(2019)56-62
[非专利文献25]Am J Respir Crit Care Med 2017；195:A7608
【发明内容】
[发明所欲解决的问题]
本发明的课题在于提供一种具有优异的P2X3受体拮抗剂活性，未伴有与味觉相关的副作用、或与味觉相关的副作用较少的用于治疗慢性咳嗽的药物组合物。
[解决问题的技术手段]
本发明者等人为了解决上述课题而反复进行研究，结果发现，专利文献6中所记载的P2X3及/或P2X2/3受体拮抗剂之中，特定的化合物(化合物I-127)具有优异的P2X3受体拮抗剂活性，期待人类的临床有效性，且实质上未伴有与味觉相关的副作用，从而完成本发明。
本发明涉及以下的(1)至(4)、(4-a)至(4-t)、(4-n')、(4A)至(4E)、(5)至(8)、(8-a)至(8-t)、(8-n')、(8A)至(8E)、(9)至(12)、(12-a)至(12-t)、(12-n')、(12A)～12(E)、(13)至(16)、(16-a)至(16-t)、(16-n')、(16A)至(16E)、(17)至(23)、(23-a)至(23-t)、(23-n')、(24)、(24B)至(24E)及(25)至(29)。
(1)
一种药物组合物，其含有式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，且用于治疗慢性咳嗽：
[化学式1]
Figure BDA0003087572880000061
如上述项目(1)中所记载的药物组合物，其中慢性咳嗽为难治性的慢性咳嗽。
(3)
如上述项目(1)或(2)中所记载的药物组合物，其中实质上并未由于给予上述药物组合物而伴有味觉障碍的副作用。
(4)
如上述项目(1)至(3)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为10mg～450mg。
(4-a)
如上述项目(1)至(3)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为10mg～300mg。
(4-b)
如上述项目(1)至(3)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为20mg～300mg。
(4-c)
如上述项目(1)至(3)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为30mg～300mg。
(4-d)
如上述项目(1)至(3)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为50mg～300mg。
(4-e)
如上述项目(1)至(3)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为70mg～300mg。
(4-f)
如上述项目(1)至(3)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为100mg～300mg。
(4-g)
如上述项目(1)至(3)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为150mg～300mg。
(4-h)
如上述项目(1)至(3)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为10mg～150mg。
(4-i)
如上述项目(1)至(3)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为20mg～150mg。
(4-j)
如上述项目(1)至(3)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为30mg～150mg。
(4-k)
如上述项目(1)至(3)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为50mg～150mg。
(4-l)
如上述项目(1)至(3)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为70mg～150mg。
(4-m)
如上述项目(1)至(3)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为100mg～150mg。
(4-n)
如上述项目(1)至(3)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为150mg。
(4-n')
如上述项目(1)至(3)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为300mg。
(4-o)
如上述项目(1)至(3)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为100mg。
(4-p)
如上述项目(1)至(3)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为70mg。
(4-q)
如上述项目(1)至(3)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为50mg。
(4-r)
如上述项目(1)至(3)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为30mg。
(4-s)
如上述项目(1)至(3)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为20mg。
(4-t)
如上述项目(1)至(3)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为10mg。
(4A)
如上述项目(1)至(4)、(4-a)至(4-t)及(4-n')中任一项所记载的药物组合物，其中1天给予1次。
(4B)
如上述项目(1)至(4)、(4-a)至(4-t)及(4-n')中任一项所记载的药物组合物，其中于餐后1天给予1次。
(4C)
如上述项目(1)至(4)、(4-a)至(4-t)及(4-n')中任一项所记载的药物组合物，其中1天1次于就寝前给予。
(4D)
如上述项目(1)至(4)、(4-a)至(4-t)及(4-n')中任一项所记载的药物组合物，其中于1天1次于餐前给予。
(4E)
如上述项目(1)至(4)、(4-a)至(4-t)及(4-n')中任一项所记载的药物组合物，其中1天1次于餐与餐之间给予。
(5)
一种慢性咳嗽的治疗方法，其包括如下步骤：向需要治疗慢性咳嗽的个体给予有效量的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式2]
Figure BDA0003087572880000091
如上述项目(5)中所记载的治疗方法，其中慢性咳嗽为难治性的慢性咳嗽。
(7)
如上述项目(5)或(6)中所记载的治疗方法，其中实质上并未由于给予式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐而伴有味觉障碍的副作用。
(8)
如上述项目(5)至(7)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为10mg～450mg。
(8-a)
如上述项目(5)至(7)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为10mg～300mg。
(8-b)
如上述项目(5)至(7)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为20mg～300mg。
(8-c)
如上述项目(5)至(7)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为30mg～300mg。
(8-d)
如上述项目(5)至(7)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为50mg～300mg。
(8-e)
如上述项目(5)至(7)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为70mg～300mg。
(8-f)
如上述项目(5)至(7)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为100mg～300mg。
(8-g)
如上述项目(5)至(7)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为150mg～300mg。
(8-h)
如上述项目(5)至(7)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为10mg～150mg。
(8-i)
如上述项目(5)至(7)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为20mg～150mg。
(8-j)
如上述项目(5)至(7)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为30mg～150mg。
(8-k)
如上述项目(5)至(7)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为50mg～150mg。
(8-l)
如上述项目(5)至(7)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为70mg～150mg。
(8-m)
如上述项目(5)至(7)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为100mg～150mg。
(8-n)
如上述项目(5)至(7)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为150mg。
(8-n')
如上述项目(5)至(7)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为300mg。
(8-o)
如上述项目(5)至(7)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为100mg。
(8-p)
如上述项目(5)至(7)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为70mg。
(8-q)
如上述项目(5)至(7)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为50mg。
(8-r)
如上述项目(5)至(7)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为30mg。
(8-s)
如上述项目(5)至(7)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为20mg。
(8-t)
如上述项目(5)至(7)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为10mg。
(8A)
如上述项目(5)至(8)、(8-a)至(8-t)及(8-n')中任一项所记载的药物组合物，其中1天给予1次。
(8B)
如上述项目(5)至(8)、(8-a)至(8-t)及(8-n')中任一项所记载的药物组合物，其中于餐后1天给予1次。
(8C)
如上述项目(5)至(8)、(8-a)至(8-t)及(8-n')中任一项所记载的药物组合物，其中1天1次于就寝前给予。
(8D)
如上述项目(5)至(8)、(8-a)至(8-t)及(8-n')中任一项所记载的药物组合物，其中于1天1次于餐前给予。
(8E)
如上述项目(5)至(8)、(8-a)至(8-t)及(8-n')中任一项所记载的药物组合物，其中1天1次于餐与餐之间给予。
(9)
一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐在制造慢性咳嗽治疗用药物中的用途：
[化学式3]
Figure BDA0003087572880000121
如上述项目(9)中所记载的用途，其中慢性咳嗽为难治性的慢性咳嗽。
(11)
如上述项目(9)或(10)中所记载的用途，其中实质上并未由于给予式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐而伴有味觉障碍的副作用。
(12)
如上述项目(9)至(11)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为10mg～450mg。
(12-a)
如上述项目(9)至(11)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为10mg～300mg。
(12-b)
如上述项目(9)至(11)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为20mg～300mg。
(12-c)
如上述项目(9)至(11)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为30mg～300mg。
(12-d)
如上述项目(9)至(11)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为50mg～300mg。
(12-e)
如上述项目(9)至(11)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为70mg～300mg。
(12-f)
如上述项目(9)至(11)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为100mg～300mg。
(12-g)
如上述项目(9)至(11)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为150mg～300mg。
(12-h)
如上述项目(9)至(11)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为10mg～150mg。
(12-i)
如上述项目(9)至(11)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为20mg～150mg。
(12-j)
如上述项目(9)至(11)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为30mg～150mg。
(12-k)
如上述项目(9)至(11)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为50mg～150mg。
(12-l)
如上述项目(9)至(11)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为70mg～150mg。
(12-m)
如上述项目(9)至(11)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为100mg～150mg。
(12-n)
如上述项目(9)至(11)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为150mg。
(12-n')
如上述项目(9)至(11)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为300mg。
(12-o)
如上述项目(9)至(11)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为100mg。
(12-p)
如上述项目(9)至(11)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为70mg。
(12-q)
如上述项目(9)至(11)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为50mg。
(12-r)
如上述项目(9)至(11)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为30mg。
(12-s)
如上述项目(9)至(11)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为20mg。
(12-t)
如上述项目(9)至(11)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为10mg。
(12A)
如上述项目(9)至(12)、(12-a)至(12-t)及(12-n')中任一项所记载的药物组合物，其中1天给予1次。
(12B)
如上述项目(9)至(12)、(12-a)至(12-t)及(12-n')中任一项所记载的药物组合物，其中于餐后1天给予1次。
(12C)
如上述项目(9)至(12)、(12-a)至(12-t)及(12-n')中任一项所记载的药物组合物，其中1天1次于就寝前给予。
(12D)
如上述项目(9)至(12)、(12-a)至(12-t)及(12-n')中任一项所记载的药物组合物，其中于1天1次于餐前给予。
(12E)
如上述项目(9)至(12)、(12-a)至(12-t)及(12-n')中任一项所记载的药物组合物，其中1天1次于餐与餐之间给予。
(13)
一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗慢性咳嗽：
[化学式4]
Figure BDA0003087572880000151
如上述项目(13)中所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中慢性咳嗽为难治性的慢性咳嗽。
(15)
如上述项目(13)或(14)中所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中实质上并未由于给予式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐而伴有味觉障碍的副作用。
(16)
如上述项目(13)至(15)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为10mg～450mg。
(16-a)
如上述项目(13)至(15)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为10mg～300mg。
(16-b)
如上述项目(13)至(15)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为20mg～300mg。
(16-c)
如上述项目(13)至(15)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为30mg～300mg。
(16-d)
如上述项目(13)至(15)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为50mg～300mg。
(16-e)
如上述项目(13)至(15)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为70mg～300mg。
(16-f)
如上述项目(13)至(15)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为100mg～300mg。
(16-g)
如上述项目(13)至(15)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为150mg～300mg。
(16-h)
如上述项目(13)至(15)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为10mg～150mg。
(16-i)
如上述项目(13)至(15)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为20mg～150mg。
(16-j)
如上述项目(13)至(15)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为30mg～150mg。
(16-k)
如上述项目(13)至(15)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为50mg～150mg。
(16-l)
如上述项目(13)至(15)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为70mg～150mg。
(16-m)
如上述项目(13)至(15)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为100mg～150mg。
(16-n)
如上述项目(13)至(15)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为150mg。
(16-n')
如上述项目(13)至(15)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为300mg。
(16-o)
如上述项目(13)至(15)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为100mg。
(16-p)
如上述项目(13)至(15)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为70mg。
(16-q)
如上述项目(13)至(15)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为50mg。
(16-r)
如上述项目(13)至(15)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为30mg。
(16-s)
如上述项目(13)至(15)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为20mg。
(16-t)
如上述项目(13)至(15)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为10mg。
(16A)
如上述项目(13)至(16)、(16-a)至(16-t)及(16-n')中任一项所记载的药物组合物，其中1天给予1次。
(16B)
如上述项目(13)至(16)、(16-a)至(16-t)及(16-n')中任一项所记载的药物组合物，其中于餐后1天给予1次。
(16C)
如上述项目(13)至(16)、(16-a)至(16-t)及(16-n')中任一项所记载的药物组合物，其中1天1次于就寝前给予。
(16D)
如上述项目(13)至(16)、(16-a)至(16-t)及(16-n')中任一项所记载的药物组合物，其中于1天1次于餐前给予。
(16E)
如上述项目(13)至(16)、(16-a)至(16-t)及(16-n')中任一项所记载的药物组合物，其中1天1次于餐与餐之间给予。
(17)
一种药物组合物，其含有相比于人类P2X2/3受体的抑制活性而言对于人类P2X3受体抑制活性的选择性为200倍以上的化合物或其药学上可接受的盐，于人体中实质上未伴有味觉障碍的副作用，且用于治疗慢性咳嗽。
(18)
一种药物组合物，其含有用以于慢性咳嗽的治疗中使用的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，且上述药物组合物与其他慢性咳嗽的治疗药相比，引起与治疗相关的副作用的味觉障碍减少。
(19)
如上述项目(18)中所记载的药物组合物，其中其他慢性咳嗽的治疗药为Gefapixant。
(20)
如上述项目(18)中所记载的药物组合物，其中其他慢性咳嗽的治疗药为BLU-5937。
(21)
如上述项目(18)中所记载的药物组合物，其中其他慢性咳嗽的治疗药为BAY-1817080。
(22)
如上述项目(18)中所记载的药物组合物，其中其他慢性咳嗽的治疗药为BAY-1902607。
(23)
如上述项目(16)至(22)中任一项所记载的药物组合物，其中每天的有效成分的给予量为10mg～450mg。
(23-a)
如上述项目(18)至(22)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为10mg～300mg。
(23-b)
如上述项目(18)至(22)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为20mg～300mg。
(23-c)
如上述项目(18)至(22)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为30mg～300mg。
(23-d)
如上述项目(18)至(22)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为50mg～300mg。
(23-e)
如上述项目(18)至(22)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为70mg～300mg。
(23-f)
如上述项目(18)至(22)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为100mg～300mg。
(23-g)
如上述项目(18)至(22)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为150mg～300mg。
(23-h)
如上述项目(18)至(22)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为10mg～150mg。
(23-i)
如上述项目(18)至(22)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为20mg～150mg。
(23-j)
如上述项目(18)至(22)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为30mg～150mg。
(23-k)
如上述项目(18)至(22)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为50mg～150mg。
(23-l)
如上述项目(18)至(22)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为70mg～150mg。
(23-m)
如上述项目(18)至(22)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为100mg～150mg。
(23-n)
如上述项目(18)至(22)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为150mg。
(23-n')
如上述项目(18)至(22)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为300mg。
(23-o)
如上述项目(18)至(22)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为100mg。
(23-p)
如上述项目(18)至(22)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为70mg。
(23-q)
如上述项目(18)至(22)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为50mg。
(23-r)
如上述项目(18)至(22)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为30mg。
(23-s)
如上述项目(18)至(22)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为20mg。
(23-t)
如上述项目(18)至(22)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为10mg。
(24)
如上述项目(18)至(23)、(23-a)至(23-t)及(23-n')中任一项所记载的药物组合物，其中1天给予1次。
(24B)
如上述项目(18)至(23)、(23-a)至(23-t)及(23-n')中任一项所记载的药物组合物，其中于餐后1天给予1次。
(24C)
如上述项目(18)至(23)、(23-a)至(23-t)及(23-n')中任一项所记载的药物组合物，其中1天1次于就寝前给予。
(24D)
如上述项目(18)至(23)、(23-a)至(23-t)及(23-n')中任一项所记载的药物组合物，其中于1天1次于餐前给予。
(24E)
如上述项目(18)至(23)、(23-a)至(23-t)及(23-n')中任一项所记载的药物组合物，其中1天1次于餐与餐之间给予。
(25)
一种药物组合物，其用于慢性咳嗽的治疗中，且上述药物组合物与其他慢性咳嗽的治疗药相比，引起与治疗相关的副作用的味觉障碍减少。
(26)
如上述项目(25)中所记载的药物组合物，其中其他慢性咳嗽的治疗药为Gefapixant。
(27)
如上述项目(25)中所记载的药物组合物，其中其他慢性咳嗽的治疗药为BAY-1817080。
(28)
如上述项目(25)中所记载的药物组合物，其中其他慢性咳嗽的治疗药为BAY-1902607。
(29)
如上述项目(25)至(28)中任一项所记载的药物组合物，其含有相比于人类P2X2/3受体的抑制活性而言对于人类P2X3受体抑制活性的选择性为200倍以上的化合物或其药学上可接受的盐。
上述咳嗽无论咳嗽症状的持续期间为何，包含白天的咳嗽及/或夜间的咳嗽。进而，咳嗽包含湿性咳嗽及干性咳嗽。
作为一个实施方式，上述项目中所记载的慢性咳嗽包含特发性(原因不明)或难治性的咳嗽。
作为一个实施方式，上述项目中所记载的慢性咳嗽包含难治性、原因不明、特发性的咳嗽。
作为一个实施方式，包含一种慢性咳嗽治疗用药物组合物，其中实质上由式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的给予所引起的味觉障碍的副作用较少。
作为一个实施方式，包含一种药物组合物，其含有式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗慢性咳嗽，且慢性咳嗽减少约31％。
作为一个实施方式，包含一种药物组合物，其含有式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗慢性咳嗽，且咳嗽为24小时的咳嗽。
作为一个实施方式，包含一种药物组合物，其含有式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗慢性咳嗽，且慢性咳嗽减少约32％。
作为一个实施方式，包含一种药物组合物，其含有式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗慢性咳嗽，且咳嗽为白天时间段的咳嗽。
作为一个实施方式，包含一种药物组合物，其含有式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗慢性咳嗽，且咳嗽为夜间时间段的咳嗽。
作为一个实施方式，包含一种慢性咳嗽的治疗方法，其包括如下步骤：向需要治疗慢性咳嗽的个体给予有效量的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；且慢性咳嗽减少约31％。
作为一个实施方式，包含一种慢性咳嗽的治疗方法，其包括如下步骤：向需要治疗慢性咳嗽的个体给予有效量的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；且咳嗽为24小时的咳嗽。
作为一个实施方式，包含一种慢性咳嗽的治疗方法，其包括如下步骤：向需要治疗慢性咳嗽的个体给予有效量的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；且慢性咳嗽减少约32％。
作为一个实施方式，包含一种慢性咳嗽的治疗方法，其包括如下步骤：向需要治疗慢性咳嗽的个体给予有效量的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；且咳嗽为白天时间段的咳嗽。
作为一个实施方式，包含一种慢性咳嗽的治疗方法，其包括如下步骤：向需要治疗慢性咳嗽的个体给予有效量的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；且咳嗽为夜间时间段的咳嗽。
作为一个实施方式，包含一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的用途，且慢性咳嗽减少约31％。
作为一个实施方式，包含一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的用途，且咳嗽为24小时的咳嗽。
作为一个实施方式，包含一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的用途，且慢性咳嗽减少约32％。
作为一个实施方式，包含一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的用途，且咳嗽为白天时间段的咳嗽。
作为一个实施方式，包含一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的用途，且咳嗽为夜间时间段的咳嗽。
一个实施方式为一种慢性咳嗽治疗用药物组合物，其含有式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐150mg，且实质上未伴有味觉障碍的副作用。
一个实施方式为一种慢性咳嗽的治疗方法，其给予式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐150mg，且实质上未伴有味觉障碍的副作用。
一个实施方式为一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其给予式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐150mg，且实质上未伴有味觉障碍的副作用。
一个实施方式为一种慢性咳嗽治疗用药物组合物，其含有式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐50mg，且实质上未伴有味觉障碍的副作用。
一个实施方式为一种慢性咳嗽的治疗方法，其给予式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐50mg，且实质上未伴有味觉障碍的副作用。
一个实施方式为一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其给予式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐50mg，且实质上未伴有味觉障碍的副作用。
一个实施方式为一种慢性咳嗽治疗用药物组合物，其含有式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐300mg，且实质上未伴有味觉障碍的副作用。
一个实施方式为一种慢性咳嗽的治疗方法，其给予式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐300mg，且实质上未伴有味觉障碍的副作用。
一个实施方式为一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其给予式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐300mg，且实质上未伴有味觉障碍的副作用。
另外，本发明涉及以下的(101)至(104)、(104-a)至(104-t)、(104-n')、(104A)至(104E)、(105)至(108)、(108-a)至(108-t)、(108-n')、(108A)至(108E)、(109)至(112)、(112-a)至(112-t)、(112-n')、(112A)至(112E)、(113)至(116)、(116-a)至(116-t)、(116-n')及(116A)至(116E)。
(101)
一种药物组合物，其含有式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，且用于治疗急性咳嗽：
[化学式5]
Figure BDA0003087572880000241
如上述项目(101)中所记载的药物组合物，其中急性咳嗽为难治性的急性咳嗽。
(103)
如上述项目(101)或(102)中所记载的药物组合物，其中实质上并未由于给予上述药物组合物而伴有味觉障碍的副作用。
(104)
如上述项目(101)至(103)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为10mg～450mg。
(104-a)
如上述项目(101)至(103)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为10mg～300mg。
(104-b)
如上述项目(101)至(103)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为20mg～300mg。
(104-c)
如上述项目(101)至(103)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为30mg～300mg。
(104-d)
如上述项目(101)至(103)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为50mg～300mg。
(104-e)
如上述项目(101)至(103)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为70mg～300mg。
(104-f)
如上述项目(101)至(103)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为100mg～300mg。
(104-g)
如上述项目(101)至(103)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为150mg～300mg。
(104-h)
如上述项目(101)至(103)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为10mg～150mg。
(104-i)
如上述项目(101)至(103)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为20mg～150mg。
(104-j)
如上述项目(101)至(103)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为30mg～150mg。
(104-k)
如上述项目(101)至(103)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为50mg～150mg。
(104-l)
如上述项目(101)至(103)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为70mg～150mg。
(104-m)
如上述项目(101)至(103)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为100mg～150mg。
(104-n')
如上述项目(1)至(3)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为300mg。
(104-n)
如上述项目(101)至(103)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为150mg。
(104-o)
如上述项目(101)至(103)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为100mg。
(104-p)
如上述项目(101)至(103)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为70mg。
(104-q)
如上述项目(101)至(103)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为50mg。
(104-r)
如上述项目(101)至(103)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为30mg。
(104-s)
如上述项目(101)至(103)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为20mg。
(104-t)
如上述项目(101)至(103)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为10mg。
(104A)
如上述项目(101)至(104)、(104-a)至(104-t)及(104-n')中任一项所记载的药物组合物，其中1天给予1次。
(104B)
如上述项目(101)至(104)、(104-a)至(104-t)及(104-n')中任一项所记载的药物组合物，其中于餐后1天给予1次。
(104C)
如上述项目(101)至(104)、(104-a)至(104-t)及(104-n')中任一项所记载的药物组合物，其中1天1次于就寝前给予。
(104D)
如上述项目(101)至(104)、(104-a)至(104-t)及(104-n')中任一项所记载的药物组合物，其中于1天1次于餐前给予。
(104E)
如上述项目(101)至(104)、(104-a)至(104-t)及(104-n')中任一项所记载的药物组合物，其中1天1次于餐与餐之间给予。
(105)
一种急性咳嗽的治疗方法，其系急性咳嗽的治疗方法，且包括如下步骤：向需要治疗急性咳嗽的个体给予有效量的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式6]
Figure BDA0003087572880000271
如上述项目(105)中所记载的治疗方法，其中急性咳嗽为难治性的急性咳嗽。
(107)
如上述项目(105)或(106)中所记载的治疗方法，其中实质上并未由于给予式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐而伴有味觉障碍的副作用。
(108)
如上述项目(105)至(107)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为10mg～450mg。
(108-a)
如上述项目(105)至(107)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为10mg～300mg。
(108-b)
如上述项目(105)至(107)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为20mg～300mg。
(108-c)
如上述项目(105)至(107)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为30mg～300mg。
(108-d)
如上述项目(105)至(107)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为50mg～300mg。
(108-e)
如上述项目(105)至(107)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为70mg～300mg。
(108-f)
如上述项目(105)至(107)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为100mg～300mg。
(108-g)
如上述项目(105)至(107)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为150mg～300mg。
(108-h)
如上述项目(105)至(107)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为10mg～150mg。
(108-i)
如上述项目(105)至(107)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为20mg～150mg。
(108-j)
如上述项目(105)至(107)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为30mg～150mg。
(108-k)
如上述项目(105)至(107)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为50mg～150mg。
(108-l)
如上述项目(105)至(107)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为70mg～150mg。
(108-m)
如上述项目(105)至(107)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为100mg～150mg。
(108-n)
如上述项目(105)至(107)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为150mg。
(108-n')
如上述项目(105)至(107)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为300mg。
(108-o)
如上述项目(105)至(107)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为100mg。
(108-p)
如上述项目(105)至(107)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为70mg。
(108-q)
如上述项目(105)至(107)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为50mg。
(108-r)
如上述项目(105)至(107)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为30mg。
(108-s)
如上述项目(105)至(107)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为20mg。
(108-t)
如上述项目(105)至(107)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为10mg。
(108A)
如上述项目(105)至(108)、(108-a)至(108-t)及(108-n')中任一项所记载的药物组合物，其中1天给予1次。
(108B)
如上述项目(105)至(108)、(108-a)至(108-t)及(108-n')中任一项所记载的药物组合物，其中于餐后1天给予1次。
(108C)
如上述项目(105)至(108)、(108-a)至(108-t)及(108-n')中任一项所记载的药物组合物，其中1天1次于就寝前给予。
(108D)
如上述项目(105)至(108)、(108-a)至(108-t)及(108-n')中任一项所记载的药物组合物，其中于1天1次于餐前给予。
(108E)
如上述项目(105)至(108)、(108-a)至(108-t)及(108-n')中任一项所记载的药物组合物，其中1天1次于餐与餐之间给予。
(109)
一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐在制造急性咳嗽治疗用药物中的用途：
[化学式7]
Figure BDA0003087572880000301
如上述项目(109)中所记载的用途，其中急性咳嗽为难治性的急性咳嗽。
(111)
如上述项目(109)或(110)中所记载的用途，其中实质上并未由于给予式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐而伴有味觉障碍的副作用。
(112)
如上述项目(109)至(111)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为10mg～450mg。
(112-a)
如上述项目(109)至(111)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为10mg～300mg。
(112-b)
如上述项目(109)至(111)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为20mg～300mg。
(112-c)
如上述项目(109)至(111)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为30mg～300mg。
(112-d)
如上述项目(109)至(111)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为50mg～300mg。
(112-e)
如上述项目(109)至(111)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为70mg～300mg。
(112-f)
如上述项目(109)至(111)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为100mg～300mg。
(112-g)
如上述项目(109)至(111)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为150mg～300mg。
(112-h)
如上述项目(109)至(111)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为10mg～150mg。
(112-i)
如上述项目(109)至(111)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为20mg～150mg。
(112-j)
如上述项目(109)至(111)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为30mg～150mg。
(112-k)
如上述项目(109)至(111)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为50mg～150mg。
(112-l)
如上述项目(109)至(111)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为70mg～150mg。
(112-m)
如上述项目(109)至(111)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为100mg～150mg。
(112-n)
如上述项目(109)至(111)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为150mg。
(112-n')
如上述项目(109)至(111)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为300mg。
(112-o)
如上述项目(109)至(111)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为100mg。
(112-p)
如上述项目(109)至(111)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为70mg。
(112-q)
如上述项目(109)至(111)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为50mg。
(112-r)
如上述项目(109)至(111)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为30mg。
(112-s)
如上述项目(109)至(111)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为20mg。
(112-t)
如上述项目(109)至(111)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为10mg。
(112A)
如上述项目(109)至(112)、(112-a)至(112-t)及(112-n')中任一项所记载的药物组合物，其中1天给予1次。
(112B)
如上述项目(109)至(112)、(112-a)至(112-t)及(112-n')中任一项所记载的药物组合物，其中于餐后1天给予1次。
(112C)
如上述项目(109)至(112)、(112-a)至(112-t)及(112-n')中任一项所记载的药物组合物，其中1天1次于就寝前给予。
(112D)
如上述项目(109)至(112)、(112-a)至(112-t)及(112-n')中任一项所记载的药物组合物，其中于1天1次于餐前给予。
(112E)
如上述项目(109)至(112)、(112-a)至(112-t)及(112-n')中任一项所记载的药物组合物，其中1天1次于餐与餐之间给予。
(113)
一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗急性咳嗽：
[化学式8]
Figure BDA0003087572880000331
(114)
如上述项目(113)中所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中急性咳嗽为难治性的急性咳嗽。
(115)
如上述项目(113)或(114)中所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中实质上并未由于给予式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐而伴有味觉障碍的副作用。
(116)
如上述项目(113)至(115)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为10mg～450mg。
(116-a)
如上述项目(113)至(115)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为10mg～300mg。
(116-b)
如上述项目(113)至(115)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为20mg～300mg。
(116-c)
如上述项目(113)至(115)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为30mg～300mg。
(116-d)
如上述项目(113)至(115)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为50mg～300mg。
(116-e)
如上述项目(113)至(115)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为70mg～300mg。
(116-f)
如上述项目(113)至(115)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为100mg～300mg。
(116-g)
如上述项目(113)至(115)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为150mg～300mg。
(116-h)
如上述项目(113)至(115)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为10mg～150mg。
(116-i)
如上述项目(113)至(115)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为20mg～150mg。
(116-j)
如上述项目(113)至(115)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为30mg～150mg。
(116-k)
如上述项目(113)至(115)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为50mg～150mg。
(116-l)
如上述项目(113)至(115)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为70mg～150mg。
(116-m)
如上述项目(113)至(115)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为100mg～150mg。
(116-n)
如上述项目(113)至(115)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为150mg。
(116-n')
如上述项目(113)至(115)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为300mg。
(116-o)
如上述项目(113)至(115)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为100mg。
(116-p)
如上述项目(113)至(115)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为70mg。
(116-q)
如上述项目(113)至(115)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为50mg。
(116-r)
如上述项目(113)至(115)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为30mg。
(116-s)
如上述项目(113)至(115)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为20mg。
(116-t)
如上述项目(113)至(115)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为10mg。
(116A)
如上述项目(113)至(116)、(116-a)至(116-t)及(116-n')中任一项所记载的药物组合物，其中1天给予1次。
(116B)
如上述项目(113)至(116)、(116-a)至(116-t)及(116-n')中任一项所记载的药物组合物，其中于餐后1天给予1次。
(116C)
如上述项目(113)至(116)、(116-a)至(116-t)及(116-n')中任一项所记载的药物组合物，其中1天1次于就寝前给予。
(116D)
于1天1次于餐前给予如上述项目(113)至(116)、(116-a)至(116-t)及(116-n')中任一项所记载的药物组合物，其中。
(116E)
如上述项目(113)至(116)、(116-a)至(116-t)及(116-n')中任一项所记载的药物组合物，其中1天1次于餐与餐之间给予。
上述咳嗽无论咳嗽症状的持续期间，包含白天的咳嗽及/或夜间的咳嗽。进而，咳嗽包含湿性咳嗽及干性咳嗽。
作为一个实施方式，上述项目中所记载的急性咳嗽包含特发性(原因不明)或难治性的咳嗽。
作为一个实施方式，上述项目中所记载的急性咳嗽包含难治性、原因不明、特发性的咳嗽。
作为一个实施方式，包含一种药物组合物，其中实质上由式(I)所示的化合物的给予所引起的味觉障碍的副作用较少。
作为一个实施方式，包含一种急性咳嗽治疗用药物组合物，其中实质上由式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的给予所引起的味觉障碍的副作用较少。
作为一个实施方式，包含一种药物组合物，其含有式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗急性咳嗽，且咳嗽为24小时的咳嗽。
作为一个实施方式，包含一种药物组合物，其含有式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗急性咳嗽，且咳嗽为白天时间段的咳嗽。
作为一个实施方式，包含一种药物组合物，其含有式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗急性咳嗽，且咳嗽为夜间时间段的咳嗽。
作为一个实施方式，包含一种慢性咳嗽的治疗方法，其包括如下步骤：向需要治疗急性咳嗽的个体给予有效量的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；且咳嗽为24小时的咳嗽。
作为一个实施方式，包含一种慢性咳嗽的治疗方法，其包括如下步骤：向需要治疗急性咳嗽的个体给予有效量的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；且咳嗽为白天时间段的咳嗽。
作为一个实施方式，包含一种慢性咳嗽的治疗方法，其包括如下步骤：向需要治疗急性咳嗽的个体给予有效量的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；且咳嗽为夜间时间段的咳嗽。
作为一个实施方式，包含一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的用途，且咳嗽为24小时的咳嗽。
作为一个实施方式，包含一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的用途，且咳嗽为白天时间段的咳嗽。
作为一个实施方式，包含一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的用途，且咳嗽为夜间时间段的咳嗽。
一个实施方式为一种急性咳嗽治疗用药物组合物，其含有式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐150mg，且实质上未伴有味觉障碍的副作用。
一个实施方式为一种急性咳嗽的治疗方法，其给予式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐150mg，且实质上未伴有味觉障碍的副作用。
一个实施方式为一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其给予式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐150mg，且实质上未伴有味觉障碍的副作用。
一个实施方式为一种急性咳嗽治疗用药物组合物，其含有式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐50mg，且实质上未伴有味觉障碍的副作用。
一个实施方式为一种急性咳嗽的治疗方法，其给予式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐50mg，且实质上未伴有味觉障碍的副作用。
一个实施方式为一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其给予式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐50mg，且实质上未伴有味觉障碍的副作用。
一个实施方式为一种急性咳嗽治疗用药物组合物，其含有式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐300mg，且实质上未伴有味觉障碍的副作用。
一个实施方式为一种急性咳嗽的治疗方法，其给予式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐300mg，且实质上未伴有味觉障碍的副作用。
一个实施方式为一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其给予式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐300mg，且实质上未伴有味觉障碍的副作用。
进而，本发明涉及以下的(1001)至(1004)、(1004-a)至(1004-t)、(1004-n')、(1004A)至(1004E)、(1005)至(1008)、(1008-a)至(1008-t)、(1008-n')、(1008A)至(1008E)、(1009)至(1012)、(1012-a)至(1012-t)、(1012-n')、(1012A)至(1012E)、(1013)至(1016)、(1016-a)至(1016-t)、(1016-n')及(1016A)至(1016E)。
(1001)
一种药物组合物，其含有式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，且用于治疗持久性咳嗽：
[化学式9]
Figure BDA0003087572880000381
(1002)
如上述项目(1001)中所记载的药物组合物，其中持久性咳嗽为难治性的持久性咳嗽。
(1003)
如上述项目(1001)或(1002)中所记载的药物组合物，其中实质上并未由于给予上述药物组合物而伴有味觉障碍的副作用。
(1004)
如上述项目(1001)至(1003)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为10mg～450mg。
(1004-a)
如上述项目(1001)至(1003)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为10mg～300mg。
(1004-b)
如上述项目(1001)至(1003)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为20mg～300mg。
(1004-c)
如上述项目(1001)至(1003)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为30mg～300mg。
(1004-d)
如上述项目(1001)至(1003)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为50mg～300mg。
(1004-e)
如上述项目(1001)至(1003)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为70mg～300mg。
(1004-f)
如上述项目(1001)至(1003)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为100mg～300mg。
(1004-g)
如上述项目(1001)至(1003)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为150mg～300mg。
(1004-h)
如上述项目(1001)至(1003)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为10mg～150mg。
(1004-i)
如上述项目(1001)至(1003)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为20mg～150mg。
(1004-j)
如上述项目(1001)至(1003)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为30mg～150mg。
(1004-k)
如上述项目(1001)至(1003)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为50mg～150mg。
(1004-l)
如上述项目(1001)至(1003)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为70mg～150mg。
(1004-m)
如上述项目(1001)至(1003)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为100mg～150mg。
(1004-n)
如上述项目(1001)至(1003)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为150mg。
(1004-n')
如上述项目(1001)至(1003)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为300mg。
(1004-o)
如上述项目(1001)至(1003)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为100mg。
(1004-p)
如上述项目(1001)至(1003)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为70mg。
(1004-q)
如上述项目(1001)至(1003)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为50mg。
(1004-r)
如上述项目(1001)至(1003)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为30mg。
(1004-s)
如上述项目(1001)至(1003)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为20mg。
(1004-t)
如上述项目(1001)至(1003)中任一项所记载的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为10mg。
(1004A)
如上述项目(1001)至(1004)、(1004-a)至(1004-t)及(1004-n')中任一项所记载的药物组合物，其中1天给予1次。
(1004B)
如上述项目(1001)至(1004)、(1004-a)至(1004-t)及(1004-n')中任一项所记载的药物组合物，其中于餐后1天给予1次。
(1004C)
如上述项目(1001)至(1004)、(1004-a)至(1004-t)及(1004-n')中任一项所记载的药物组合物，其中1天1次于就寝前给予。
(1004D)
如上述项目(1001)至(1004)、(1004-a)至(1004-t)及(1004-n')中任一项所记载的药物组合物，其中于1天1次于餐前给予。
(1004E)
如上述项目(1001)至(1004)、(1004-a)至(1004-t)及(1004-n')中任一项所记载的药物组合物，其中1天1次于餐与餐之间给予。
(1005)
一种持久性咳嗽的治疗方法，其包括如下步骤：向需要治疗持久性咳嗽的个体给予有效量的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式10]
Figure BDA0003087572880000421
如上述项目(1005)中所记载的治疗方法，其中持久性咳嗽为难治性的持久性咳嗽。
(1007)
如上述项目(1005)或(1006)中所记载的治疗方法，其中实质上并未由于给予式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐而伴有味觉障碍的副作用。
(1008)
如上述项目(1005)至(1007)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为10mg～450mg。
(1008-a)
如上述项目(1005)至(1007)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为10mg～300mg。
(1008-b)
如上述项目(1005)至(1007)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为20mg～300mg。
(1008-c)
如上述项目(1005)至(1007)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为30mg～300mg。
(1008-d)
如上述项目(1005)至(1007)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为50mg～300mg。
(1008-e)
如上述项目(1005)至(1007)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为70mg～300mg。
(1008-f)
如上述项目(1005)至(1007)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为100mg～300mg。
(1008-g)
如上述项目(1005)至(1007)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为150mg～300mg。
(1008-h)
如上述项目(1005)至(1007)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为10mg～150mg。
(1008-i)
如上述项目(1005)至(1007)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为20mg～150mg。
(1008-j)
如上述项目(1005)至(1007)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为30mg～150mg。
(1008-k)
如上述项目(1005)至(1007)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为50mg～150mg。
(1008-l)
如上述项目(1005)至(1007)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为70mg～150mg。
(1008-m)
如上述项目(1005)至(1007)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为100mg～150mg。
(1008-n)
如上述项目(1005)至(1007)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为150mg。
(1008-n')
如上述项目(1005)至(1007)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为300mg。
(1008-o)
如上述项目(1005)至(1007)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为100mg。
(1008-p)
如上述项目(1005)至(1007)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为70mg。
(1008-q)
如上述项目(1005)至(1007)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为50mg。
(1008-r)
如上述项目(1005)至(1007)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为30mg。
(1008-s)
如上述项目(1005)至(1007)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为20mg。
(1008-t)
如上述项目(1005)至(1007)中任一项所记载的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为10mg。
(1008A)
如上述项目(1005)至(1008)、(1008-a)至(1008-t)及(1008-n')中任一项所记载的药物组合物，其中1天给予1次。
(1008B)
如上述项目(1005)至(1008)、(1008-a)至(1008-t)及(1008-n')中任一项所记载的药物组合物，其中于餐后1天给予1次。
(1008C)
如上述项目(1005)至(1008)、(1008-a)至(1008-t)及(1008-n')中任一项所记载的药物组合物，其中1天1次于就寝前给予。
(1008D)
如上述项目(1005)至(1008)、(1008-a)至(1008-t)及(1008-n')中任一项所记载的药物组合物，其中于1天1次于餐前给予。
(1008E)
如上述项目(1005)至(1008)、(1008-a)至(1008-t)及(1008-n')中任一项所记载的药物组合物，其中1天1次于餐与餐之间给予。
(1009)
一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造持久性咳嗽治疗用药物：
[化学式11]
Figure BDA0003087572880000451
如上述项目(1009)中所记载的用途，其中持久性咳嗽为难治性的持久性咳嗽。
(1011)
如上述项目(1009)或(1010)中所记载的用途，其中实质上并未由于给予式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐而伴有味觉障碍的副作用。
(1012)
如上述项目(1009)至(1011)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为10mg～450mg。
(1012-a)
如上述项目(1009)至(1011)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为10mg～300mg。
(1012-b)
如上述项目(1009)至(1011)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为20mg～300mg。
(1012-c)
如上述项目(1009)至(1011)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为30mg～300mg。
(1012-d)
如上述项目(1009)至(1011)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为50mg～300mg。
(1012-e)
如上述项目(1009)至(1011)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为70mg～300mg。
(1012-f)
如上述项目(1009)至(1011)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为100mg～300mg。
(1012-g)
如上述项目(1009)至(1011)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为150mg～300mg。
(1012-h)
如上述项目(1009)至(1011)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为10mg～150mg。
(1012-i)
如上述项目(1009)至(1011)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为20mg～150mg。
(1012-j)
如上述项目(1009)至(1011)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为30mg～150mg。
(1012-k)
如上述项目(1009)至(1011)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为50mg～150mg。
(1012-l)
如上述项目(1009)至(1011)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为70mg～150mg。
(1012-m)
如上述项目(1009)至(1011)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为100mg～150mg。
(1012-n)
如上述项目(1009)至(1011)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为150mg。
(1012-n')
如上述项目(1009)至(1011)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为300mg。
(1012-o)
如上述项目(1009)至(1011)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为100mg。
(1012-p)
如上述项目(1009)至(1011)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为70mg。
(1012-q)
如上述项目(1009)至(1011)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为50mg。
(1012-r)
如上述项目(1009)至(1011)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为30mg。
(1012-s)
如上述项目(1009)至(1011)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为20mg。
(1012-t)
如上述项目(1009)至(1011)中任一项所记载的用途，其中每天的有效成分的给予量为10mg。
(1012A)
如上述项目(1009)至(1012)、(1012-a)至(1012-t)及(1012-n')中任一项所记载的药物组合物，其中1天给予1次。
(1012B)
如上述项目(1009)至(1012)、(1012-a)至(1012-t)及(1012-n')中任一项所记载的药物组合物，其中于餐后1天给予1次。
(1012C)
如上述项目(1009)至(1012)、(1012-a)至(1012-t)及(1012-n')中任一项所记载的药物组合物，其中1天1次于就寝前给予。
(1012D)
如上述项目(1009)至(1012)、(1012-a)至(1012-t)及(1012-n')中任一项所记载的药物组合物，其中于1天1次于餐前给予。
(1012E)
如上述项目(1009)至(1012)、(1012-a)至(1012-t)及(1012-n')中任一项所记载的药物组合物，其中1天1次于餐与餐之间给予。
(1013)
一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗持久性咳嗽：
[化学式12]
Figure BDA0003087572880000481
如上述项目(1013)中所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中持久性咳嗽为难治性的持久性咳嗽。
(1015)
如上述项目(1013)或(1014)中所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中实质上并未由于给予式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐而伴有味觉障碍的副作用。
(1016)
如上述项目(1013)至(1015)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为10mg～450mg。
(1016-a)
如上述项目(1013)至(1015)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为10mg～300mg。
(1016-b)
如上述项目(1013)至(1015)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为20mg～300mg。
(1016-c)
如上述项目(1013)至(1015)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为30mg～300mg。
(1016-d)
如上述项目(1013)至(1015)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为50mg～300mg。
(1016-e)
如上述项目(1013)至(1015)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为70mg～300mg。
(1016-f)
如上述项目(1013)至(1015)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为100mg～300mg。
(1016-g)
如上述项目(1013)至(1015)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为150mg～300mg。
(1016-h)
如上述项目(1013)至(1015)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为10mg～150mg。
(1016-i)
如上述项目(1013)至(1015)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为20mg～150mg。
(1016-j)
如上述项目(1013)至(1015)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为30mg～150mg。
(1016-k)
如上述项目(1013)至(1015)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为50mg～150mg。
(1016-l)
如上述项目(1013)至(1015)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为70mg～150mg。
(1016-m)
如上述项目(1013)至(1015)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为100mg～150mg。
(1016-n)
如上述项目(1013)至(1015)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为150mg。
(1016-n')
如上述项目(1013)至(1015)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为300mg。
(1016-o)
如上述项目(1013)至(1015)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为100mg。
(1016-p)
如上述项目(1013)至(1015)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为70mg。
(1016-q)
如上述项目(1013)至(1015)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为50mg。
(1016-r)
如上述项目(1013)至(1015)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为30mg。
(1016-s)
如上述项目(1013)至(1015)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为20mg。
(1016-t)
如上述项目(1013)至(1015)中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中每天的有效成分的给予量为10mg。
(1016A)
如上述项目(1013)至(1016)、(1016-a)至(1016-t)及(1016-n')中任一项所记载的药物组合物，其中1天给予1次。
(1016B)
如上述项目(1013)至(1016)、(1016-a)至(1016-t)及(1016-n')中任一项所记载的药物组合物，其中于餐后1天给予1次。
(1016C)
如上述项目(1013)至(1016)、(1016-a)至(1016-t)及(1016-n')中任一项所记载的药物组合物，其中1天1次于就寝前给予。
(1016D)
如上述项目(1013)至(1016)、(1016-a)至(1016-t)及(1016-n')中任一项所记载的药物组合物，其中于1天1次于餐前给予。
(1016E)
如上述项目(1013)至(1016)、(1016-a)至(1016-t)及(1016-n')中任一项所记载的药物组合物，其中1天1次于餐与餐之间给予。
上述咳嗽无论咳嗽症状的持续期间，包含白天的咳嗽及/或夜间的咳嗽。进而，咳嗽包含湿性咳嗽及干性咳嗽。
作为一个实施方式，上述项目中所记载的持久性咳嗽包含特发性(原因不明)或难治性的咳嗽。
作为一个实施方式，上述项目中所记载的持久性咳嗽包含难治性、原因不明、特发性的咳嗽。
作为一个实施方式，包含一种药物组合物，其中实质上由式(I)所示的化合物的给予所引起的味觉障碍的副作用较少。
作为一个实施方式，包含一种持久性咳嗽治疗用药物组合物，其中实质上由式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的给予所引起的味觉障碍的副作用较少。
作为一个实施方式，包含一种药物组合物，其含有式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗持久性咳嗽，且咳嗽为24小时的咳嗽。
作为一个实施方式，包含一种药物组合物，其含有式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗持久性咳嗽，且咳嗽为白天时间段的咳嗽。
作为一个实施方式，包含一种药物组合物，其含有式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗持久性咳嗽，且咳嗽为夜间时间段的咳嗽。
作为一个实施方式，包含一种慢性咳嗽的治疗方法，其包括如下步骤：向需要治疗持久性咳嗽的个体给予有效量的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；且咳嗽为24小时的咳嗽。
作为一个实施方式，包含一种慢性咳嗽的治疗方法，其包括如下步骤：向需要治疗持久性咳嗽的个体给予有效量的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；且咳嗽为白天时间段的咳嗽。
作为一个实施方式，包含一种慢性咳嗽的治疗方法，其包括如下步骤：向需要治疗持久性咳嗽的个体给予有效量的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；且咳嗽为夜间时间段的咳嗽。
作为一个实施方式，包含一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的用途，且咳嗽为24小时的咳嗽。
作为一个实施方式，包含一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的用途，且咳嗽为白天时间段的咳嗽。
作为一个实施方式，包含一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的用途，且咳嗽为夜间时间段的咳嗽。
一个实施方式为一种持久性咳嗽治疗用药物组合物，其含有式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐150mg，且实质上未伴有味觉障碍的副作用。
一个实施方式为一种持久性咳嗽的治疗方法，其给予式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐150mg，且实质上未伴有味觉障碍的副作用。
一个实施方式为一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其给予式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐150mg，且实质上未伴有味觉障碍的副作用。
一个实施方式为一种持久性咳嗽治疗用药物组合物，其含有式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐50mg，且实质上未伴有味觉障碍的副作用。
一个实施方式为一种持久性咳嗽的治疗方法，其给予式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐50mg，且实质上未伴有味觉障碍的副作用。
一个实施方式为一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其给予式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐50mg，且实质上未伴有味觉障碍的副作用。
一个实施方式为一种持久性咳嗽治疗用药物组合物，其含有式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐300mg，且实质上未伴有味觉障碍的副作用。
一个实施方式为一种持久性咳嗽的治疗方法，其给予式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐300mg，且实质上未伴有味觉障碍的副作用。
一个实施方式为一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其给予式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐300mg，且实质上未伴有味觉障碍的副作用。
[发明的效果]
本发明的式(I)所示的化合物发挥对慢性咳嗽的治疗较有效的优异的效果。另外，式(I)所示的化合物是实质上无与味觉相关的副作用、或味觉障碍的副作用较少的安全性较高的药剂。
【附图说明】
图1表示与慢性咳嗽患者的白天的咳嗽次数(每1小时)的变化相关的图(最大分析对象集群)。
【实施方式】
“包含”的用语是指仅具有构成要件。“包括”的用语是指并不限定于构成要件，不排除未记载的要素。
以下，一面示出实施方式一面对本发明进行说明。于本说明书的整体中，只要未特别提及单数形的表现，则应理解为亦包含其复数形的概念。因此，单数形的冠词(例如于英语的情形时，为“a”、“an”、“the”等)只要未特别提及，则应理解为亦包含其复数形的概念。
另外，于本说明书中所使用的用语只要未特别提及，则应理解基于该上述领域中通常所使用的含义使用。因此，只要此外未进行定义，则本说明书中所使用的全部专业用语及科学技术用语具有与本发明所属的领域的本领域业者通常所理解者相同的含义。于矛盾的情形时，本说明书(包括定义)优先。
本发明的用于治疗慢性咳嗽的药物组合物的特征在于：其系含有式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的药物组合物：
[化学式13]
Figure BDA0003087572880000531
再者，于本说明书中，亦将本发明的用于治疗慢性咳嗽的药物组合物称为慢性咳嗽治疗剂。
本发明中所使用的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐亦可为其溶剂合物。
式(I)所示的化合物为(2S)-3-(3-[(4-氯苯基)甲基]-2,6-二氧代-4-{[4-(吡啶-2-氧基)苯基]氨基}-3,6-二氢-1,3,5-三嗪-1(2H)-基)-2-甲基-丙酸，且具有P2X3及/或P2X2/3受体拮抗剂活性。另外，式(I)所示的化合物包含如下所述的互变异构体。
[化学式14]
Figure BDA0003087572880000541
式(I)所示的化合物可依据公知的方法例如国际公开第2014/200078号说明书及国际公开第2012/020749号说明书中所记载的方法而进行合成。
于本说明书中，作为“药学上可接受的盐”，作为碱性盐，例如可列举：锂盐、钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、钡盐等碱土金属盐；锌盐、铁盐等过渡金属盐；镁盐；铵盐；三甲基胺盐、三乙基胺盐、二环己基胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、乙二胺盐、葡甲胺盐、普鲁卡因盐等脂肪族胺盐；N,N-二苄基乙二胺等芳烷基胺盐；吡啶盐、甲基吡啶盐、喹啉盐、异喹啉盐等杂环芳香族胺盐；四甲基铵盐、四乙基铵盐、苄基三甲基铵盐、苄基三乙基铵盐、苄基三丁基铵盐、甲基三辛基铵盐、四丁基铵盐等四级铵盐；精胺酸盐、离胺酸盐等碱性氨基酸盐等。作为酸性盐，例如可列举：盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、过氯酸盐等无机酸盐；甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐、顺丁烯二酸盐、反丁烯二酸盐、苦杏仁酸盐、戊二酸盐、苹果酸盐、苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、抗坏血酸盐等有机酸盐；甲磺酸盐、乙磺酸盐、羟乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等磺酸盐；天冬胺酸盐、麸胺酸盐等酸性氨基酸盐等。
溶剂合物包含配位任意数的有机溶剂分子的有机溶剂合物及配位任意数的水分子的水合物。作为本说明书中的“溶剂合物”，是指上述式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，例如可列举：一溶剂合物、二溶剂合物、一水合物、二水合物等。
再者，药学上可接受的盐及溶剂合物可依据公知的方法而进行合成。
另外，作为其他制剂原料，亦可含有赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、螯合剂、抗氧化剂、清凉剂、包衣剂、稳定剂、流动化剂、增稠剂、溶解助剂、增粘剂、缓冲剂、香料、着色剂、吸附剂、湿润剂、防湿剂、防静电剂、增塑剂、消泡剂、表面活性剂、乳化剂等添加剂。具体而言，可列举：粘合剂(例如玉米淀粉等)、填充剂(例如乳糖、微晶性纤维素等)、崩解剂(例如淀粉乙醇酸钠等)、润滑剂(例如硬脂酸镁等)等。其含量并无特别限定。
本发明的用于治疗慢性咳嗽的药物组合物可依据本领域业者所公知的方法而制备。另外，治疗剂的形状或大小亦并无特别限定，优选为经口用制剂，其中，更优选为固形制剂。作为固形制剂的剂型，可例示：片剂(包含口腔内速崩解片、可咀嚼片、发泡片、冻胶状滴剂等)、口含片剂、颗粒剂、丸剂、散剂(包含细粒剂)、胶囊剂(包含硬胶囊剂、软胶囊剂)等。另外，于制备该等时，可通过公知的方法进行包衣处理。
作为用于治疗慢性咳嗽的药物组合物的情形时的成分的给予量根据给予形态、患者的症状、年龄、体重、性别、或其他并用的药物(若存在)等而有所不同，最终委由医师判断。例如可列举成人每天，经口给予式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐10～450mg的方案。
作为一个实施方式，可列举成人每天，经口给予式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐10mg～300mg的方案。
作为一个实施方式，可列举成人每天，经口给予式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐20mg～300mg的方案。
作为一个实施方式，可列举成人每天，经口给予式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐30mg～300mg的方案。
作为一个实施方式，可列举成人每天，经口给予式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐50mg～300mg的方案。
作为一个实施方式，可列举成人每天，经口给予式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐70mg～300mg的方案。
作为一个实施方式，可列举成人每天，经口给予式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐100mg～300mg的方案。
作为一个实施方式，可列举成人每天，经口给予式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐150mg～300mg的方案。
作为一个实施方式，可列举成人每天，经口给予式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐10mg～150mg的方案。
作为一个实施方式，可列举成人每天，经口给予式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐20mg～150mg的方案。
作为一个实施方式，可列举成人每天，经口给予式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐30mg～150mg的方案。
作为一个实施方式，可列举成人每天，经口给予式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐50mg～150mg的方案。
作为一个实施方式，可列举成人每天，经口给予式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐70mg～150mg的方案。
作为一个实施方式，可列举成人每天，经口给予式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐100mg～150mg的方案。
作为一个实施方式，可列举成人每天，经口给予式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐例如10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg或150mg的方案。
作为一个实施方式，可列举成人每天，经口给予式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐例如150mg、200mg、250mg或300mg的方案。
再者，该给予量可一次给予亦可分开给予。例如只要一日一次给予上述给予量即可。例如只要将上述给予量分成每一日二次而给予即可。例如只要将上述给予量分成每一日三次而给予即可。例如要将上述给予量分成每一日四次而给予即可。
在一个实施方式中，呼吸系统的症状、状态或疾病因式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐而减弱。呼吸系统疾病可选自咳嗽过敏性为显性的较多的状态，可包含与原因不明的咳嗽、或上呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、或者特发性肺纤维化症相关的咳嗽。
在一个实施方式中，为咳嗽难治性的咳嗽、原因不明的咳嗽、特发性的咳嗽、持久性或者慢性咳嗽、难治性的咳嗽、特发性慢性咳嗽、病毒感染后的咳嗽、医源性的咳嗽、与鼻后滴漏相关的咳嗽、上呼吸道感染、与哮喘及/或者COPD相关的咳嗽、与间质性疾病相关的咳嗽、与反流性食管炎(GERD(gastroesophageal reflux disease，胃食道逆流病))相关的咳嗽及/或与吸烟相关的咳嗽或支气管炎之一种形态。医源性的咳嗽可由ACE(AngiotensinConverting Enzyme，血管收缩素转换酶)抑制剂诱发。除此以外，间质性疾病可为肺纤维化症。
于本说明书中，所谓“呼吸系统疾病”，并无特别限定，包含咳嗽过敏性症候群、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、支气管痉挛等。作为呼吸系统疾病，例如包含难治性的咳嗽、原因不明的咳嗽、特发性的咳嗽、持久性或慢性咳嗽、难治性的咳嗽、特发性慢性咳嗽、与上部呼吸系统的感染相关的咳嗽、病毒感染后的咳嗽、医源性的咳嗽(例：ACE抑制剂的诱发)、与特发性肺纤维化症或者吸烟相关的咳嗽或支气管炎的实施方式。呼吸系统疾病包含与任意的呼吸系统疾病相关的对咳嗽的冲动、例如与慢性阻塞性肺疾病(COPD)、咳哮喘、间质性肺疾病相关的咳嗽、或称为气喘的对咳嗽的冲动。
于本说明书中，所谓“急性咳嗽”可理解为意指就期间而言持续至3周的咳嗽。例如，急性咳嗽可为感冒或流行性感冒等急性疾病的结果。急性咳嗽可于排除成为原因的因素(例如感冒或流行性感冒)时消失。
于本说明书中，所谓“持久性咳嗽”可理解为持续3～8周的期间的咳嗽。持久性咳嗽系继对象感染疾病(例如感冒或流行性感冒)的期间之后产生。持久性咳嗽系于去除成为原因的因素后亦屡次停留的咳嗽。例如，持久性咳嗽系于感染后(例如病毒感染后)出现。
于本说明书中，所谓“慢性咳嗽”是指有时亦不具有成为明白的原因的因素的超过8周而较长地持续的持续性或难治性的咳嗽，有时亦不与哮喘或COPD等其他呼吸系统疾病相关。
在一个实施方式中，本发明包含一种方法，其用以通过给予式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐而治疗与呼吸系统疾病相关的咳嗽的症状及对咳嗽的冲动。
在一个实施方式中，本发明包含一种化合物，其用以于治疗需要治疗的对象的与呼吸系统疾病相关的咳嗽的症状及对咳嗽的冲动中，使用式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方式中，本发明包含一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用于治疗需要治疗的对象的与呼吸系统疾病相关的咳嗽的症状及对咳嗽的冲动的药物。
在一个实施方式中，本发明包含一种方法，其通过给予式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，而治疗由P2X3及/或P2X2/3受体拮抗剂所介导的呼吸系统疾病或与疾病相关的慢性咳嗽的症状及/或对咳嗽的冲动。
在一个实施方式中，本发明包含一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗由P2X3及/或P2X2/3受体拮抗剂所介导的呼吸系统疾病或与疾病相关的慢性咳嗽的症状及/或对咳嗽的冲动。
在一个实施方式中，本发明包含一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐于药物的制造中的用途，该药物用于治疗由P2X3及/或P2X2/3受体拮抗剂所介导的呼吸系统疾病或与疾病相关的慢性咳嗽的症状及/或对咳嗽的冲动。
在一个实施方式中，本发明涉及一种方法，其用以减少特发性/难治性的慢性咳嗽中的白天或夜间的慢性咳嗽的次数。
在一个实施方式中，本发明涉及一种方法，其用以减少难治性的咳嗽、原因不明的咳嗽或者特发性的咳嗽中的白天或夜间的慢性咳嗽的次数。
在一个实施方式中，本发明包含一种方法，其治疗导致慢性咳嗽的神经元过敏性。
在一个实施方式中，本发明包含一种方法，其治疗导致难治性的咳嗽、原因不明的咳嗽或者特发性的咳嗽的神经元过敏性。
在一个实施方式中，本发明包含一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其用以减少导致慢性咳嗽的特发性/难治性的慢性咳嗽中的白天或夜间的慢性咳嗽的次数、及用于治疗导致慢性咳嗽的神经元过敏性。
在一个实施方式中，本发明包含一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其用以减少难治性的咳嗽、原因不明的咳嗽或者特发性的咳嗽中的白天或夜间的慢性咳嗽的次数、及用于治疗导致难治性的咳嗽、原因不明的咳嗽或者特发性的咳嗽的神经元过敏性。
在一个实施方式中，本发明包含一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐于药物的制造中的用途，该药物系用以减少特发性/难治性的慢性咳嗽中的白天或夜间的慢性咳嗽的次数、及用于治疗导致慢性咳嗽的神经元过敏性。
在一个实施方式中，本发明包含一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐于药物的制造中的用途，该药物系用以减少难治性的咳嗽、原因不明的咳嗽或者特发性的咳嗽中的白天或夜间的咳嗽的次数、及用于治疗导致难治性的咳嗽、原因不明的咳嗽或者特发性的咳嗽的神经元过敏性。
如以下的实施例中所说明，本发明系以用于治疗或减轻包含慢性咳嗽的咳嗽及对咳嗽的冲动的P2X3及/或P2X2/3受体拮抗剂的类别为特征。本发明具有不仅抑制与症状的感觉相关的中枢的调节，还应对在该等疾病中引起咳嗽过敏性的根本原因的优点。例如，本发明提供一种于致敏的对象(例如人类)中，降低诱发持续性的咳嗽及对不适当的咳嗽的冲动的传入神经的活动的方法。
另外，本发明具有于致敏的对象(例如人类)中，实质上不产生与味觉相关的副作用的优点。
进而，式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐不仅可用于慢性咳嗽，亦可用于急性、持久性咳嗽的治疗。
[实施例]
以下，基于实施例说明本发明，但本发明并不受该等实施例等的任何限定。
试验例1第一期临床试验
至此结束2个第一期试验。全部试验基于药物品的临床试验的实施基准(GCP)而实施。
关于临床试验的摘要，示于下述表1。
[表1]
Figure BDA0003087572880000601
(结果)
于第一期单次给予及用餐的影响研究试验中，A部分及B部分均无死亡、严重的有害现象及及至给予中止的有害现象。
于第一期反复给予试验中，任一给予组均无死亡、严重的有害现象及及至给予中止的有害现象。
于所实施全部试验中，未观察到与味觉相关的有害现象及副作用。
试验例2人类P2X3受体抑制活性的评价
将人类P2X3受体基因(GenBank登录序列Y07683)导入至C6BU-1细胞中，将所得的稳定表达细胞株以每1孔成为8000个的方式接种于PDL(Poly-D-lysine，多聚离胺酸)涂布96孔微盘，于培养基(包含7.0％胎牛血清、7.0％马血清、1％抗生素抗真菌剂混合溶液、4.0mM谷氨酰胺的DMEM(Dulbecco Modified Eagle Medium，杜贝可改良伊格尔营养基))中，于37℃、5％二氧化碳下培养1天。将培养基置换成包含Fluo-3-AM 4μM的添加液(20mMHEPES(hydroxyethyl piperazine ethanesulfonic acid，羟乙基哌嗪乙磺酸)、137mMNaCl、5.37mM KCl、0.9mM MgCl2、1.26mM CaCl2、5.6mM D-葡萄糖、2.5mM丙磺舒、0.5％BSA(Bull Serum Albumin，牛血清蛋白)、0.04％普朗尼克F-127、pH值7.5)，并于37℃、5％二氧化碳下培养1小时。利用洗净用缓冲液(20mM HEPES、137mM NaCl、5.27mM KCl、0.9mMMgCl2、1.26mM CaCl2、5.6mM D-葡萄糖、2.5mM丙磺舒、pH值7.5)洗净，并以每1孔40μL的洗净用缓冲液充满。将微盘设置于高产量筛选系统FDSS 7000EX(Hamamatsu Photonics公司)。开始利用FDSS 7000EX的荧光强度的测定，利用内置于FDSS 7000EX的自动分注装置，将使用稀释用缓冲液(20mM HEPES、137mM NaCl、5.27mM KCl、0.9mM MgCl2、1.26mM CaCl2、5.6mMD-葡萄糖、2.5mM丙磺舒、0.1％普朗尼克F-127、pH值7.5)以成为不同浓度的方式进行稀释所得的式(I)所示的化合物的DMSO(dimethylsulfoxide，二甲基亚砜)溶液每1孔各分注40μL。5分钟后，利用内置于FDSS 7000EX的自动分注装置分注利用稀释用缓冲液进行稀释所得的ATP溶液50μL(最终浓度50nM)，其后持续荧光强度的测定4分钟。根据所测定的荧光强度的值，于微盘的每一孔计算最大荧光强度，其系以相对于测定开始时的荧光强度的比表示ATP溶液添加后的荧光强度的最大值的比所得。将不含式(I)所示的化合物的情形时的比最大荧光强度的值设为抑制0％，将添加稀释用缓冲液代替ATP的情形时的比最大荧光强度的值设为抑制100％，计算达到抑制50％的浓度(IC50)而对式(I)所示的化合物的抑制活性进行评价。比最大荧光强度的计算系使用FDSS软件(Hamamatsu Photonics公司)而进行。IC50的计算系使用Microsoft excel(Microsoft公司)及XLfit(idbs公司)的软件而进行。
(结果)
IC50显示0.004μM。
试验例3人类P2X2/3受体抑制活性的评价
将C6BU-1细胞以每1孔成为3000个的方式接种于PDL涂布96孔微盘，于培养基(包含7.0％胎牛血清、7.0％马血清、1％抗生素抗真菌剂混合溶液、4.0mM谷氨酰胺的DMEM)中，于37℃、5％二氧化碳下培养1天。使用基因导入试剂FuGENE6(Promega公司制造)将人类P2X2受体基因(GenBank登录序列AF109387)及人类P2X3受体基因(GenBank登录序列Y07683)导入至C6BU-1细胞中，进而于37℃、5％二氧化碳下培养1天。将培养基置换成包含Fluo-3-AM 4μM的添加液(20mM HEPES、137mM NaCl、5.27mM KCl、0.9mM MgCl2、1.26mM CaCl2、5.6mMD-葡萄糖、2.5mM丙磺舒、1％BSA、0.08％普朗尼克F-127、pH值7.5)，并于37℃、5％二氧化碳下培养1小时。利用洗净用缓冲液(20mM HEPES、137mM NaCl、5.27mM KCl、0.9mM MgCl2、1.26mM CaCl2、5.6mM D-葡萄糖、2.5mM丙磺舒、pH值7.5)洗净，并以每1孔40μL的洗净用缓冲液充满。将微盘设置于高产量筛选系统FDSS 7000EX(Hamamatsu Photonics公司)。开始利用FDSS 7000EX的荧光强度的测定，利用内置于FDSS 7000EX的自动分注装置，将使用稀释用缓冲液(20mM HEPES、137mM NaCl、5.27mM KCl、0.9mM MgCl2、1.26mM CaCl2、5.6mM D-葡萄糖、2.5mM丙磺舒、0.1％普朗尼克F-127、pH值7.5)以成为不同浓度的方式进行稀释所得的式(I)所示的化合物的DMSO溶液每1孔各分注40μL。5分钟后，利用内置于FDSS 7000EX的自动分注装置分注利用稀释用缓冲液进行稀释所得的α,β亚甲基ATP溶液50μL(最终浓度6μM)，其后持续荧光强度的测定4分钟。根据所测定的荧光强度的值，于微盘的每一孔计算最大荧光强度，其系以相对于测定开始时的荧光强度的比表示α,β亚甲基ATP溶液添加后的荧光强度的最大值的比所得。将不含式(I)所示的化合物的情形时的比最大荧光强度的值设为抑制0％，将添加稀释用缓冲液代替α,β亚甲基ATP的情形时的比最大荧光强度的值设为抑制100％，计算达到抑制50％的浓度(IC50)而对式(I)所示的化合物的抑制活性进行评价。比最大荧光强度的计算系使用FDSS软件(Hamamatsu Photonics公司)而进行。IC50的计算系使用Microsoft excel(Microsoft公司)及XLfit(idbs公司)的软件而进行。
(结果)
IC50显示1100nM。
试验例4人类血清白蛋白(HSA)存在下的人类P2X3受体抑制活性的评价
将人类P2X3受体基因(GenBank登录序列Y07683)导入至C6BU-1细胞中，将所得的稳定表达细胞株以每1孔成为8000个的方式接种于PDL涂布96孔微盘，于培养基(包含7.0％胎牛血清、7.0％马血清、1％抗生素抗真菌剂混合溶液、4.0mM谷氨酰胺的DMEM)中，于37℃、5％二氧化碳下培养1天。将培养基置换成包含Fluo-3-AM 4μM的添加液(20mM HEPES、137mMNaCl、5.37mM KCl、0.9mM MgCl2、1.26mM CaCl2、5.6mM D-葡萄糖、2.5mM丙磺舒、0.5％BSA、0.04％普朗尼克F-127、pH值7.5)，并于37℃、5％二氧化碳下培养1小时。利用洗净用缓冲液(20mM HEPES、137mM NaCl、5.27mM KCl、0.9mM MgCl2、1.26mM CaCl2、5.6mM D-葡萄糖、2.5mM丙磺舒、pH值7.5)洗净，并以每1孔40μL的洗净用缓冲液充满。将微盘设置于高产量筛选系统FDSS 7000EX(Hamamatsu Photonics公司)。开始利用FDSS 7000EX的荧光强度的测定，向稀释用缓冲液(20mM HEPES、137mM NaCl、5.27mM KCl、0.9mM MgCl2、1.26mM CaCl2、5.6mM D-葡萄糖、2.5mM丙磺舒、0.1％普朗尼克F-127、pH值7.5)中以最终浓度成为1％的方式添加人类血清白蛋白，使用所得的溶液，利用内置于FDSS 7000EX的自动分注装置，将以成为不同浓度的方式进行稀释所得的本发明化合物DMSO溶液每1孔各分注40μL。5分钟后，利用内置于FDSS 7000EX的自动分注装置分注利用稀释用缓冲液进行稀释所得的ATP溶液50μL(最终浓度50nM)，其后持续荧光强度的测定4分钟。根据所测定的荧光强度的值，于微盘的每一孔计算最大荧光强度，其系以相对于测定开始时的荧光强度的比表示ATP溶液添加后的荧光强度的最大值的比所得。将不含式(I)所示的化合物的情形时的比最大荧光强度的值设为抑制0％，将添加稀释用缓冲液代替ATP的情形时的比最大荧光强度的值设为抑制100％，计算达到抑制80％的浓度(IC80)而对式(I)所示的化合物的抑制活性进行评价。比最大荧光强度的计算系使用FDSS软件(Hamamatsu Photonics公司)而进行。IC80的计算系使用Microsoft excel(Microsoft公司)及XLfit(idbs公司)的软件而进行。
(结果)
IC80显示92.4nM(46.9ng/mL)。
试验例5人类的预测有效剂量
于第1期单次给予试验中，单次给予3、10、30、100、300、450mg的式(I)所示的化合物，并经时地测定给予后0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、8、10、12、24、36、48、72、120小时后的各受试者体内的式(I)所示的化合物的血浆中浓度。其结果为，于0.5-6小时后观察到最大浓度。于1天给予1次式(I)所示的化合物的情形时，假定稳定状态下的最低血浆中药物浓度系与单次给予后24小时后的血浆中浓度相同程度、或相同程度以上，故而将24小时后的血浆中浓度(几何平均值)示于以下。对各给予量下的24小时后的血浆中浓度、与设为充分抑制P2X3受体的浓度而于试验例4中所计算的IC80即46.9ng/mL进行比较，结果3mg的24小时后血浆中浓度低于IC80，但于10、30、100、300、450mg的24小时后的血浆中浓度中超过IC80，故而将最低有效剂量设为10mg。
(结果)
[表2]
Figure BDA0003087572880000641
另外，于第1期单次给予试验中，于3、10、30、100、300、450mg的全部剂量群中，未观察到作为有害现象的味觉异常及与味觉相关的某些障碍的表现。另外，于第1期反复给予试验中，2周1天1次反复给予150、300mg的式(I)所示的化合物，未观察到味觉异常及与味觉相关的某些障碍的表现。藉此，将实质上无味觉异常的最大有效剂量设为450mg。
试验例6第2期临床试验
实施以难治性、原因不明慢性咳嗽患者为对象的第2期双盲试验交叉比较试验。
以难治性、原因不明慢性咳嗽患者为对象，对给予2周时的白天(上午7时～下午7时59分，即下午8时前)时间段中的每1小时的咳嗽次数，评价由式(I)所示的化合物的给予所引起的安慰剂调整后的自基线的变化率与其显著性。另外，对24小时中的每1小时的咳嗽次数，亦同样地评价由式(I)所示的化合物的给予所引起的安慰剂调整后的自基线的变化率与其显著性。
安慰剂调整后的变化率定义如下。
[数学式1]
Figure BDA0003087572880000651
(临床试验设计)
本临床试验系通过以安慰剂为对照的多设施共同的随机双盲试验交叉比较法而实施。本试验包含筛选期(1～4周)、第1治疗期(15天)、停药期(2～3周)、第2治疗期(15天)及后续观察期(1周)。
将受试者(20名女性、11名男性、平均年龄50.0岁)随机地分配为式(I)中所记载的化合物先行给予组或安慰剂先行给予组中的任一种。式(I)中所记载的化合物先行给予组的受试者系自第1治疗期的次日起1天1次早晨经口给予含有式(I)中所记载的化合物150mg的片剂(50mg 3片)2周，安慰剂先行给予组的受试者系自第1治疗期的次日起1天1次早晨经口给予安慰剂片(3片)2周。其后，经过2～3周的停药期，于第2治疗期中，自第2治疗期的次日起1天1次早晨经口给予不为于第1治疗期中所给予的片剂的片剂2周。
(结果)将与白天时间段中的每1小时的咳嗽次数的变化率相关的比较(最大分析对象集群)示于表3及图1。
[表3]
Figure BDA0003087572880000652
(关于第1治疗期与第2治疗期的各治疗期中的白天时间段中的每1小时的咳嗽次数，系基于将给予2周后的相对于基线的比的常用对数值设为应答，将临床试验药、给予组(式(I)所示的化合物先行给予组、安慰剂先行给予组)、时期设为固定效应，将个体设为随机效应，将基线中的每1小时的咳嗽次数的常用对数值设为共变量的混合效果模型的应用)
(结果)将与24小时中的每1小时的咳嗽次数的变化率相关的比较(最大分析对象集群)示于表4。
[表4]
Figure BDA0003087572880000661
(关于第1治疗期与第2治疗期的各治疗期中的24小时中的每1小时的咳嗽次数，系基于将给予2周后的相对于基线的比的常用对数值设为应答，将临床试验药、给予组(式(I)所示的化合物先行给予组、安慰剂先行给予组)、时期设为固定效应，将个体设为随机效应，将基线中的每1小时的咳嗽次数的常用对数值设为共变量的混合效果模型的应用)
(结果)将赖斯特(Leicester)咳嗽问卷[日语版]的3区域合计中的全部变化量的比较(最大分析对象集群)示于表5。
[表5]
Figure BDA0003087572880000662
(关于自与有关于第1治疗期与第2治疗期的各治疗期的结束时或中止时的赖斯特咳嗽问卷[日语版]的3区域合计得分相关的基线的变化量，系基于将自基线的变化量设为应答，将临床试验药、时期、给予组(式(I)所示的化合物先行给予组、安慰剂先行给予组)设为固定效应，将个体设为随机效应，将基线中的赖斯特咳嗽问卷[日语版]的3区域合计得分设为共变量的混合效果模型的应用)
如上述表3及图1所表示，安慰剂调整后的白天的每1小时的咳嗽次数的减少率为31.6％。
如上述表4所表示，安慰剂调整后的24小时中的每1小时的咳嗽次数的减少率为30.9％，且观察到有意义的差异。
如上述表5所表示，赖斯特咳嗽问卷的3区域合计得分的临床试验药组间差为1.40分，且观察到有意义的差异。
另外，能够以上述难治性、原因不明慢性咳嗽患者为对象，基于以下的评价指标，对式(I)中所记载的化合物的有效性与安慰剂进行比较。
作为评价指标，例如可列举：夜间时间段中的每1小时的咳嗽次数、清醒时间段中的每1小时的咳嗽次数、睡眠时间段中的每1小时的咳嗽次数、使用咳嗽视觉模拟量表(VAS，Visual Analog Scale)的严重程度评价、与患者的疾病的变化相关的包括印象度(总体感觉改善情况(PGIC，Patient Global Impression of Change))、欧洲5维生命质量问卷5级(EQ-5D-5L，European Quality of Life Questionnaire 5-Dimension 5-Level)。
其次，将于上述第2期临床试验中观察到的与味觉相关的有害现象及副作用表现比率示于表6。
[表6]
Figure BDA0003087572880000671
“副作用”定义为于临床试验药的初次给予后报告的有害现象中的无法否定因果关系的现象。
(n)：件数
[a]：ICH(International Conference on Harmonization，国际协调会议)国际药物用语集
(MedDRA)21.0版的器官别大分类与基本语
如表6所表示，于给予式(I)所示的化合物时于2例中观察到与味觉相关的有害现象，但均为轻度。与味觉相关的有害现象为味觉异常(味觉变化)及味觉减退，分别观察到为3.2％及3.2％。
此处，对上述试验例6中的味觉相关有害现象的表现状况进行研究。于该试验中，使用作为临床试验药的式(I)所示的化合物、及与其相对应的安慰剂。试验设计可使用包含2期的治疗期的交叉设计。各受试者系分配成于治疗第1期中1天服用式(I)所示的化合物150mg且于治疗第2期中服用安慰剂的治疗组、或于治疗第1期中服用安慰剂且于治疗第2期中1天服用式(I)所示的化合物150mg的治疗组中的任一种。该试验中的安全性分析对象集群为31例，全部31例均服用式(I)所示的化合物与安慰剂。其中，于服用式(I)所示的化合物时于1例(1/31，3.2％)中表现出味觉异常(Dysgeusia)，于另1例(1/31，3.2％)中表现出味觉减退(Hypogeusia)。未观察到味觉障碍(Ageusia)的表现。因此，于2例(2/31，6.5％)中表现出味觉相关有害现象。于服用安慰剂时，未观察到任一种味觉相关有害现象的表现。
另一方面，于MK-7264-012试验(ClinicalTrials.gov、识别编号NCT02612610)中使用作为临床试验药的Gefapixant、及与其相对应的安慰剂。试验设计系使用包含作为治疗组的Gefapixant 7.5mg组、Gefapixant 20mg组、Gefapixant 50mg组、及安慰剂组的4个治疗组的并行组间比较设计。各受试者系以1天服用该等中的任一种2次的方式进行分配。将Gefapixant 50mg组与安慰剂组的各者中的安全性分析对象例数、味觉相关有害现象的表现例数与表现比率示于表7。
(Gefapixant 50mg组与安慰剂组中的味觉相关有害现象的表现例数与表现比率(参考：非专利文献25))
[表7]
Gefapixant 50mg组 安慰剂组
安全性分析对象例数 63 63
味觉障碍(Ageusia) 13(20.6％) 1(1.6％)
味觉异常(Dysgeusia) 30(47.6％) 3(4.8％)
味觉减退(Hypogeusia) 15(23.8％) 1(1.6％)
任一种味觉相关有害现象 51(81.0％) 4(6.3％)
基于上述结果，关于表现出任一种味觉相关有害现象的受试者的比率，作为各临床试验药与安慰剂的差，考虑各试验的试验设计而分别于试验例6中求出同一受试者的表现比率的治疗法间差的平均与其两侧95％置信区间，且于MK-7264-012试验中求出Gefapixant 50mg组与安慰剂组中的各治疗组的表现比率的治疗组间差与其两侧95％置信区间。将其结果示于表8。如表8所示，与自试验例6所获得的任一种味觉相关有害现象的表现比率相关的安慰剂的差的95％置信上限15.6％远低于自MK-7264-012试验所获得的95％置信下限63.2％。
(与任一种味觉相关有害现象的表现比率相关的各临床试验药与安慰剂的差)
[表8]
Figure BDA0003087572880000691
*将表现出任一种味觉相关有害现象的情形评价为1，将未表现的情形评价为0，定义为各受试者的服用式(I)所示的化合物时的值与服用安慰剂时的值的差的平均值与其95％置信区间。
根据上述结果，认为与Gefapixant 50mg相比而言，可期待式(I)所示的化合物为150mg的情形时任一种味觉相关有害现象的表现比率极低。
另外，于试验例6中确认到的与味觉相关的有害现象为6.5％(2/31)，与于MK-7264-012试验的给予安慰剂时观察到的有害现象6.3％(4/63)为相同程度。
制剂例
如下所示的制剂例仅为例示，并不试图对发明的范围进行任何限定。
(制剂例1)悬浮剂
向式(I)所示的化合物的原药中例如添加注射用水，制成悬浮剂。
(制剂例2)片剂
向式(I)所示的化合物的原药中例如添加乳糖、硬脂酸镁作为添加剂，制成片剂。
[产业上的可利用性]
认为本发明的慢性咳嗽的治疗方法及其中所使用的治疗用药物组合物通过对慢性咳嗽的患者给予活性成分的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的特定量而显示出优异的治疗效果。另外，实质上未观察到由式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的给予所引起的与味觉相关的副作用，可极安全地应用，亦适于长期地给予，故而本发明的治疗方法及治疗用药物组合物为优异的治疗方法及治疗用药物组合物。

Claims (19)

1.一种药物组合物，其含有式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，且用于治疗慢性咳嗽：
[化学式1]
Figure FDA0003087572870000011
2.如权利要求1的药物组合物，其中慢性咳嗽为难治性的慢性咳嗽。
3.如权利要求1或2的药物组合物，其中实质上并未因给予上述药物组合物而伴有味觉障碍的副作用。
4.如权利要求1至3中任一项的药物组合物，其中上述药物组合物的每天的有效成分的给予量为10mg～450mg。
5.如权利要求1至4中任一项的药物组合物，其中1天给予1次。
6.一种慢性咳嗽的治疗方法，其包括如下步骤：向需要治疗慢性咳嗽的个体给予有效量的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式2]
Figure FDA0003087572870000012
7.如权利要求6的治疗方法，其中慢性咳嗽为难治性的慢性咳嗽。
8.如权利要求6或7的治疗方法，其中实质上并未因给予式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐而伴有味觉障碍的副作用。
9.如权利要求6至8中任一项的治疗方法，其中每天的有效成分的给予量为10mg～450mg。
10.如权利要求6至9中任一项的治疗方法，其中1天给予1次。
11.一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐在制造慢性咳嗽治疗用药物中的用途：
[化学式3]
Figure FDA0003087572870000021
12.如权利要求11的用途，其中慢性咳嗽为难治性的慢性咳嗽。
13.如权利要求11或12的用途，其中实质上并未因给予式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐而伴有味觉障碍的副作用。
14.如权利要求11至13中任一项的用途，其中每天的有效成分的给予量为10mg～450mg。
15.如权利要求11至14中任一项的用途，其中1天给予1次。
16.一种药物组合物，其含有用以于慢性咳嗽的治疗中使用的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，且上述药物组合物与Gefapixant相比，引起与治疗相关的副作用的味觉障碍减少。
17.如权利要求16的药物组合物，其中每天的有效成分的给予量为10mg～450mg。
18.如权利要求16或17的药物组合物，其中1天给予1次。
19.一种药物组合物，其含有相比于人类P2X2/3受体的抑制活性而言对于人类P2X3受体抑制活性的选择性为200倍以上的化合物或其药学上可接受的盐，于人体中实质上未伴有味觉障碍的副作用，且用于治疗慢性咳嗽。
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