CN111601601A - 选择性p2x3调节剂 - Google Patents

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CN111601601A CN201880073147.XA CN201880073147A CN111601601A CN 111601601 A CN111601601 A CN 111601601A CN 201880073147 A CN201880073147 A CN 201880073147A CN 111601601 A CN111601601 A CN 111601601A
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D.加索
A.马祖拉尼斯
R.贝里尼
K.帕伊扎
N.乔雷特
S.E.布朗
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Bellus Health Cough Inc
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Abstract

本申请提供了在用选择性P2X3调节剂治疗温血动物的慢性咳嗽时避免味觉反应丧失的用途；其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用相对于对P2X2/3异聚受体拮抗作用是具有选择性的。

Description

选择性P2X3调节剂
交叉引用
本申请要求于2017年9月18日提交的美国临时申请62/560,077的权益，并且是于2018年3月26日提交的美国发明申请15/936,316的延续，将其中的每个的全部内容通过引用并入本文。
背景技术
慢性咳嗽为持续超过八周的咳嗽并且与对生活质量的严重不良社交、心理和物理影响相关联。据估计，仅在美国，就有超过2700万患者患有慢性咳嗽。尽管其中一些患者的潜在病因(如胃食管反流、哮喘或变应性鼻炎)可能会引起咳嗽，但是在10％-40％的慢性咳嗽患者中无法确定潜在的病症(无法解释的慢性咳嗽)。一部分患有潜在病症的患者以及绝大多数无法解释的慢性咳嗽患者不能通过当前疗法得到很好的控制。
发明内容
本公开提供了，例如，在用选择性P2X3调节剂治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法。本公开还提供了选择性P2X3调节剂作为药物和/或在制备药物中的用途，所述药物用于在治疗温血动物如人类中的慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失。
在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少10倍。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少20倍。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少50倍。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少100倍。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少500倍。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少1000倍。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少2000倍。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少2700倍。
在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少10倍、至少20倍、至少50倍、至少100倍、至少500倍、至少1000倍、至少2000倍，或者至少2700倍，其中所述选择性P2X3拮抗剂为具有以下结构的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002487632200000021
其中:
R1选自氰基、卤素、甲基，和乙基；
R2选自氢、卤素、甲基，和乙基；
R3选自卤素、甲基，和乙基；
R4选自氢、卤素、甲基、乙基，和甲氧基；
R5和R6独立地选自氢、C1-C6-烷基，和羟基-C1-C6-烷基；或者
R5和R6与它们二者连接的氮一起形成5-或者6-元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选取代有一个或者多个独立地选自以下的取代基：卤素、羟基，和C1-C4-烷基；
R7和R8独立地选自氢和C1-C4-烷基；
R9选自C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷基-C3-C6-环烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基，和C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基；和
X选自键、CH2，和O。
在一些实施方案中，R1为甲基。在一些实施方案中，R2为氢。在一些实施方案中，R3为氟。在一些实施方案中，X为O。在一些实施方案中，所述式(I)化合物的结构对应于
Figure BDA0002487632200000031
且R4选自卤素、甲基，和乙基。在一些实施方案中，R5为氢。在一些实施方案中，R6为C1-C6-烷基。在一些实施方案中，R6为甲基。在一些实施方案中，R7为氢。在一些实施方案中，R8为氢。在一些实施方案中，R9为C1-C6-烷氧基。在一些实施方案中，R9为甲氧基。在一些实施方案中，X为O。在一些实施方案中，所述式(I)化合物的结构对应于
Figure BDA0002487632200000032
在一些实施方案中，所述式(I)化合物的结构对应于:
Figure BDA0002487632200000041
Figure BDA0002487632200000051
Figure BDA0002487632200000061
Figure BDA0002487632200000071
在一些实施方案中，所述式(I)化合物的结构对应于
Figure BDA0002487632200000072
在一些实施方案中，所述式(I)化合物的结构对应于
Figure BDA0002487632200000073
在一些实施方案中，所述式(I)化合物的结构对应于
Figure BDA0002487632200000081
在一些实施方案中，所述式(I)化合物的结构对应于
Figure BDA0002487632200000082
在一些实施方案中，所述式(I)化合物的结构对应于
Figure BDA0002487632200000083
在一些实施方案中，所述式(I)化合物的结构对应于
Figure BDA0002487632200000084
在一些实施方案中，所述式(I)化合物的结构对应于
Figure BDA0002487632200000091
附图说明
图1示出P2X3受体在慢性咳嗽中的作用。
图2示出P2X3和P2X2/3受体在慢性咳嗽和味觉功能中的作用。
图3显示化合物1和Gefapixant(也称为AF-219)对于人P2X3和P2X2/3受体的效力和选择性。
图4显示在豚鼠咳嗽模型中三种剂量的化合物1和AF-219的镇咳效果。
图5显示在豚鼠咳嗽模型的时程研究中化合物1和AF-219的镇咳效果的持续时间。
图6显示在两瓶大鼠味觉研究(two bottle rat taste study)中化合物1和AF-219对味觉功能的影响。
具体实施方式
P2X2受体和P2X3受体是分别包含P2X2和P2X3的3个亚基的同型三聚体。P2X2/3受体是含有P2X3和P2X2亚基的混合物的异三聚体。就效力和/或最大抑制而言，化合物对P2X3同聚物和P2X2/3异聚物的抑制能力可能不同。因此，化合物对细胞的作用将取决于细胞表达的受体的混合物(P2X3同聚物、P2X2同聚物或P2X2/3异聚物)以及药物对各种P2X亚型的选择性。
在慢性咳嗽中，大多数触发咳嗽的刺激都会影响上呼吸道(例如，强烈的气味/烟雾、冷空气、后鼻滴涕(post-nasal drip)、胃食管反流的抽吸、讲话)。此外，咳嗽受体的最大浓度在喉、隆突(carina)和中型至大型支气管的分叉处。这些观察结果表明上呼吸道在咳嗽中起主要作用。因此，鉴于上呼吸道受主要表达P2X3通道的颈静脉C纤维支配，这表明P2X3同型三聚体受体可引起咳嗽反射敏感性的增加(图1；P2X2 vs.P2X3表达，改编自Kwong等人2008AJP Lung cell Mol Physiol 295L858-65)。P2X3受体在咳嗽反射中起主要作用，而P2X2/3受体在味觉功能中起主要作用(图2)。支配大鼠味蕾的神经纤维的免疫组织化学染色显示，P2X2和P2X3亚基均存在，对双敲除小鼠的研究表明，P2X2/3异聚体受体是味觉信号传导的重要组成部分。因此，本公开至少部分针对在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的P2X3拮抗剂，其对P2X2/3具有选择性。
定义
如本文和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一”、“和”和“所述”包括复数对象，除非上下文另外明确指出。因此，例如，对“一种试剂”的提及包括多种这样的试剂，而对“所述细胞”的提及包括对一个或多个细胞(或多个细胞)及其等同物的提及。当在本申请中将范围用于物理性质如分子量或化学性质如化学式时，意在包括范围和其中的特定实施方案的所有组合和亚组合。术语“约”在修饰数字或数值范围时是指所修饰的数字或数值范围是在实验变异性(experimental variability)内(或在统计实验误差内)的近似值，因此，所述数字或数值范围在所述数字或数值范围的1％和15％之间变动。术语“包括”(和相关术语如“包含”或“含有”或“具有”或“含”)不意图排除在本文描述的其它某些实施方案(例如，任何物质组成、组合物、方法或者工艺等的实施方案)中可"由所述特征组成"或者"基本上由所述特征组成"的那些实施方案。
如说明书和所附权利要求书中所使用的，除非相反地指明，否则以下术语具有以下所示含义。
如本文中所使用的，C1-Cx包括C1-C2、C1-C3...C1-Cx。C1-Cx是指组成其所指定的部分的碳原子数(不包括任选的取代基)。
"氨基"是指-NH2基团。
"氰基"是指-CN基团。
"硝基"是指-NO2基团。
"氧杂"是指-O-基团。
"氧代"是指＝O基团。
"硫代"是指＝S基团。
"亚氨基"是指＝N-H基团。
"肟基"是指＝N-OH基团。
"烷基"或者"亚烷基"是指仅由碳和氢原子组成，不含不饱和部分的直链或者支链的烃链基团，具有1-15个碳原子(例如，C1-C15烷基)。在一些实施方案中，烷基包含1-13个碳原子(例如，C1-C13烷基)。在一些实施方案中，烷基包含1-8个碳原子(例如，C1-C8烷基)。在其它实施方案中，烷基包含1-6个碳原子(例如，C1-C6烷基)。在其它实施方案中，烷基包含1-5个碳原子(例如，C1-C5烷基)。在其它实施方案中，烷基包含1-4个碳原子(例如，C1-C4烷基)。在其它实施方案中，烷基包含1-3个碳原子(例如，C1-C3烷基)。在其它实施方案中，烷基包含1-2个碳原子(例如，C1-C2烷基)。在其它实施方案中，烷基包含1个碳原子(例如，C1烷基)。在其它实施方案中，烷基包含5-15个碳原子(例如，C5-C15烷基)。在其它实施方案中，烷基包含5-8个碳原子(例如，C5-C8烷基)。在其它实施方案中，烷基包含2-5个碳原子(例如，C2-C5烷基)。在其它实施方案中，烷基包含3-5个碳原子(例如，C3-C5烷基)。在其它实施方案中，所述烷基选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异-丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)，和1-戊基(正戊基)。烷基通过单键连接至分子的其余部分。除非说明书中另有明确说明，烷基任选被以下取代基中的一个或者多个取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代氧代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或者2)、-S(O)tORa(其中t为1或者2)、-S(O)tRf(其中t为1或者2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或者2)，其中每一Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或者杂芳基烷基，和每一Rf独立地为烷基、氟烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或者杂芳基烷基。
"烷氧基"是指通过式-O-烷基的氧原子结合的基团，其中烷基为如上所定义的烷基链。
"烯基"是指仅由碳和氢原子组成，含有至少一个碳-碳双键，并具有2-12个碳原子的直链或者支链的烃链基团。在一些实施方案中，烯基包含2-8个碳原子。在其它实施方案中，烯基包含2-4个碳原子。烯基通过单键连接至分子的其余部分，例如，乙烯基、丙-1-烯基(即，烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。除非说明书中另有明确说明，烯基任选被以下取代基中的一个或者多个取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代氧代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Rf、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或者2)、-S(O)tORa(其中t为1或者2)、-S(O)tRf(其中t为1或者2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或者2)，其中每一Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或者杂芳基烷基，和每一Rf独立地为烷基、氟烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或者杂芳基烷基。
"炔基"是指仅由碳和氢原子组成，含有至少一个碳-碳三键，具有2-12个碳原子的直链或者支链的烃链基团。在一些实施方案中，炔基包含2-8个碳原子。在其它实施方案中，炔基具有2-4个碳原子。炔基通过单键连接至分子的其余部分，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非说明书中另有明确说明，炔基任选被以下取代基中的一个或者多个取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代氧代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或者2)、-S(O)tORa(其中t为1或者2)、-S(O)tRf(其中t为1或者2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或者2)，其中每一Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或者杂芳基烷基，和每一Rf独立地为烷基、氟烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或者杂芳基烷基。
“芳基”是指通过从环碳原子上除去氢原子而衍生自芳族单环或多环烃环系统的基团。芳香族单环或多环烃环系统仅包含氢和6至18个碳原子，其中环系统中的至少一个环是完全不饱和的，即，它包含符合Hückel理论的环状，离域(4n+2)π-电子系统。衍生出芳基的环系统包括但不限于诸如苯、芴、茚满、茚、四氢萘和萘的基团。除非说明书中另有明确说明，所述术语"芳基"或者前缀"芳"(例如在"芳烷基"中)意图包括芳基，其任选被一个或者多个独立地选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤素、氟烷基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或者2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或者2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或者2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或者2)，其中每一Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选取代有一个或者多个卤素基团)、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或者杂芳基烷基，每一Rb独立地为直接键或者直链或者支链的亚烷基或者亚烯基链，和Rc为直链或者支链的亚烷基或者亚烯基链。
"芳基氧基"是指通过式-O-芳基的氧原子结合的基团，其中芳基为如上所定义的。
"芳烷基"是指式-Rc-芳基的基团，其中Rc为如上所定义的亚烷基链，例如，亚甲基、亚乙基等。芳烷基的亚烷基链部分如上对于亚烷基链所述那样为任选取代的。芳烷基的芳基部分如上对于芳基所述那样为任选取代的。
"芳烷基氧基"是指通过式-O-芳烷基的氧原子结合的基团，其中芳烷基为如上所定义。
"芳烯基"是指式-Rd-芳基的基团，其中Rd为如上所定义的亚烯基链。芳烯基的芳基部分如上对于芳基所述那样为任选取代的。芳烯基的亚烯基链部分如上对于亚烯基所定义的那样为任选取代的。
"芳炔基"是指式-Re-芳基的基团，其中Re为如上所定义的亚炔基链。芳炔基的芳基部分如上对于芳基所述那样为任选取代的。芳炔基的亚炔基链部分如上对于亚炔基链所定义的那样为任选取代的。
"环烷基"是指仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳族单环或者多环状烃基团，其包括具有3-15个碳原子的稠合或者桥连环系。在一些实施方案中，环烷基包含3-10个碳原子。在其它实施方案中，环烷基包含5-7个碳原子。环烷基通过单键连接至分子的其余部分。环烷基为饱和的(即，仅含有单一C-C键)或者部分不饱和的(即，含有一个或者多个双键或者三键)。单环环烷基的实例包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，和环辛基。在一些实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子(例如，C3-C8环烷基)。在其它实施方案中，环烷基包含3-7个碳原子(例如，C3-C7环烷基)。在其它实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子(例如，C3-C6环烷基)。在其它实施方案中，环烷基包含3-5个碳原子(例如，C3-C5环烷基)。在其它实施方案中，环烷基包含3-4个碳原子(例如，C3-C4环烷基)。部分不饱和的环烷基也被称为"环烯基"。单环环烯基的实例包括，例如，环戊烯基、环己烯基、环庚烯基，和环辛烯基。多环环烷基包括，例如，金刚烷基、降冰片基(即，二环[2.2.1]庚基)、降冰片烯基、十氢萘基、7,7-二甲基-二环[2.2.1]庚基等。除非说明书中另有明确说明，所述术语"环烷基"意图包括这样的环烷基，其任选被一个或者多个独立地选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤素、氟烷基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或者2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或者2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或者2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或者2)，其中每一Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选取代有一个或者多个卤素基团)、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或者杂芳基烷基，每一Rb独立地为直接键或者直链或者支链的亚烷基或者亚烯基链，和Rc为直链或者支链的亚烷基或者亚烯基链。
"卤代"或者"卤素"是指溴、氯、氟或者碘取代基。
"卤代烷基"是指如上所定义的烷基，其被一个或者多个如上所定义的卤素基团取代。
"氟烷基"是指如上所定义的烷基，其被一个或者多个如上所定义的氟基团取代，例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。氟代烷基的烷基部分如上对于烷基所定义的那样为任选取代的。
"卤代烷氧基"是指如上所定义的烷氧基，其被一个或者多个如上所定义的卤素基团取代。
"杂环烷基"是指稳定的3-至18-元的非芳族环基团，其包含2-12个碳原子和1-6个选自氮、氧和硫的杂原子。除非说明书中另有明确说明，杂环烷基为单环、二环、三环或者四环环状环系，其包括稠合、螺，或者桥连环系。在杂环烷基中的杂原子为任选氧化的。一个或者多个氮原子，如果存在的话，为任选季铵化的。杂环烷基为部分或者全部饱和的。在一些实施方案中，所述杂环烷基通过环的任何原子连接至分子的其余部分。该杂环烷基的实例包括但不限于二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基三硫杂环己烷基、四氢吡喃基、硫吗啉基(thiomorpholinyl)、硫杂吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫吗啉基，和1,1-二氧代-硫吗啉基。除非说明书中另有明确说明，所述术语"杂环烷基"意图包括任选被一个或者多个取代基取代的如上所定义的杂环烷基，所述取代基选自烷基、烯基、炔基、卤素、氟烷基、氧代、硫代氧代、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或者2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或者2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或者2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或者2)，其中每一Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或者杂芳基烷基，每一Rb独立地为直接键或者直链或者支链的亚烷基或者亚烯基链，和Rc为直链或者支链的亚烷基或者亚烯基链。
"杂芳基"是指衍生自5-至18-元的芳族环基团的基团，所述5-至18-元的芳族环基团包含1-17个碳原子和1-6个选自氮、氧和硫的杂原子。如本文中所使用的，杂芳基为单环、二环、三环或者四环环状环系，其中在环系中的环中的至少一个为完全不饱和的，即，它含有符合Hückel理论的环状的、离域(4n+2)π-电子系统。杂芳基包括稠合或者桥连环系。在杂芳基中的杂原子任选为氧化的。一个或者多个氮原子，如果存在的话，为任选季铵化的。杂芳基通过环的任何原子连接至分子的其余部分。除非说明书中另有明确说明，所述术语"杂芳基"意图包括任选被一个或者多个取代基取代的如上所定义的杂芳基，所述取代基选自烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、氧代、硫代氧代、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或者2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或者2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或者2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或者2)，其中每一Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或者杂芳基烷基，每一Rb独立地为直接键或者直链或者支链的亚烷基或者亚烯基链，和Rc为直链或者支链的亚烷基或者亚烯基链。
"N-杂芳基"是指如上所定义的杂芳基，其包含至少一个氮且其中杂芳基与分子其余部分的连接点是通过杂芳基中的氮原子。N-杂芳基如上对于杂芳基所述那样为任选取代的。
"C-杂芳基"是指如上定义的杂芳基，其中杂芳基与分子其余部分的连接点是通过杂芳基中的碳原子。C-杂芳基如上对于杂芳基所述那样为任选取代的。
"杂芳基氧基"是指通过式-O-杂芳基的氧原子结合的基团，其中杂芳基为如上所定义的。
"杂芳基烷基"是指式-Rc-杂芳基的基团，其中Rc为如上所定义的亚烷基链。如果杂芳基是含氮杂芳基，则杂芳基任选地在氮原子上连接至烷基。杂芳基烷基的亚烷基链如上对于亚烷基链所定义的那样为任选取代的。杂芳基烷基的杂芳基部分如上对于杂芳基所定义的那样为任选取代的。
"杂芳基烷氧基"是指通过氧原子结合的式-O-Rc-杂芳基的基团，其中Rc为如上所定义的亚烷基链。如果杂芳基是含氮杂芳基，则杂芳基任选地在氮原子上连接至烷基。杂芳基烷氧基的亚烷基链如上对于亚烷基链所定义的那样为任选取代的。杂芳基烷氧基的杂芳基部分如上对于杂芳基所定义的那样为任选取代的。
在一些实施方案中，本文公开的化合物包含一个或多个不对称中心，因此产生对映异构体，非对映异构体和其他按照绝对立体化学定义为(R)-或(S)-的立体异构形式。除非另有说明，否则本公开涵盖本文公开的化合物的所有立体异构形式。当本文所述的化合物包含烯烃双键时，除非另有说明，否则本公开意在包括E和Z几何异构体(例如，顺式或反式)。同样，所有可能的异构体，以及它们的外消旋和光学纯形式，以及所有互变异构形式也都包括在内。术语“几何异构体”是指烯烃双键的E或Z几何异构体(例如，顺式或反式)。术语“位置异构体”是指围绕中心环的结构异构体，例如围绕苯环的邻、间和对位异构体。
“互变异构体”是指一种分子，其中质子可能从一个分子的一个原子转移到同一分子的另一个原子。在某些实施方案中，本文提出的化合物以互变异构体形式存在。在可能互变异构的情况下，将存在互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比例取决于几个因素，包括物理状态、温度、溶剂和pH。互变异构平衡的一些实例包括：
Figure BDA0002487632200000171
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括事件或情况发生的情况以及事件或情况没有发生的情况。例如，“任选取代的芳基”是指芳基可以被取代或可以不被取代，并且该描述包括取代的芳基和不具有取代基的芳基。
“药学上可接受的盐”包括酸和碱加成盐。本文描述的任何化合物的药学上可接受的盐旨在涵盖任何和所有药学上合适的盐形式。本文所述化合物的优选的药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指那些保留了在生物学上或在其他方面不期望的游离碱的生物有效性和性质的盐，它们是由无机酸形成的，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸，氢氟酸、磷酸等。还包括由有机酸形成的盐，如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的烷酸、羟基烷酸、烷二羧酸、芳族酸、脂肪族和芳香族磺酸等，包括乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。示例性盐因此包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、单磷酸氢盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐，马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲基磺酸盐等。还涵盖氨基酸的盐，如精氨酸盐、葡萄糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见例如Berge S.M.等人,"Pharmaceutical Salts,"Journalof Pharmaceutical Science,66:1-19(1997))。碱性化合物的酸加成盐通过以下方法制备：使游离碱形式与足够量的所需酸接触来制备盐。
“药学上可接受的碱加成盐”指的是保留在生物学上或其他方面不期望的游离酸的生物有效性和性质的盐。这些盐是由无机碱或有机碱加入游离酸制备的。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐由金属或胺形成，例如碱金属和碱土金属或有机胺。无机碱衍生的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。由有机碱衍生的盐包括但不限于以下物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺，包括天然存在的取代胺、环状胺和碱性离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺-赖氨酸-精氨酸-组氨酸-咖啡因-普鲁卡因-N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、哈胺青霉素、胆碱、甜菜碱、乙二胺、乙二苯胺(ethylenedianiline)、N-甲基葡糖胺、氨基葡萄糖、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等。参见Berge等，见上面。
本文使用的“治疗”或“缓解”或“改善”在本文中可互换使用。这些术语指的是获得有益的或期望的结果的方法，包括但不限于治疗性益处和/或预防性益处。“治疗性益处”意味着根除或改善被治疗的潜在障碍。此外，治疗性益处通过以下方法实现：根除或改善与潜在障碍相关的一种或多种生理症状，从而在患者中观察到改善，尽管患者仍然患有潜在的障碍。对于预防性益处，将组合物施用于处于发展特定疾病的风险中的患者，或者施用于报告了一种或多种疾病的生理症状的患者，尽管尚未做出这种疾病的诊断。
如本文中所使用的，"在治疗慢性咳嗽患者时味觉反应丧失"是指在治疗慢性咳嗽时患者的味觉反应的任何丧失。在一些实施方案中，所述患者的味觉反应丧失为10％丧失。在一些实施方案中，所述患者的味觉反应丧失为20％丧失。在一些实施方案中，所述患者的味觉反应丧失为30％丧失。在一些实施方案中，所述患者的味觉反应丧失为40％丧失。在一些实施方案中，所述患者的味觉反应丧失为50％丧失。在一些实施方案中，所述患者的味觉反应丧失为60％丧失。在一些实施方案中，所述患者的味觉反应丧失为70％丧失。在一些实施方案中，所述患者的味觉反应丧失为80％丧失。在一些实施方案中，所述患者的味觉反应丧失为90％丧失。在一些实施方案中，所述患者的味觉反应丧失为100％丧失。在一些实施方案中，所述患者的味觉反应丧失是指患者的味觉反应的改变。
方法
在一些实施方案中本文公开了在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法。在一些实施方案中，公开了在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用具有选择性，相对于P2X2/3异聚受体拮抗作用。在一些实施方案中，公开了在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少10倍。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少20倍。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少20倍。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少30倍。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少40倍。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少50倍。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少60倍。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少70倍。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少80倍。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少90倍。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少100倍。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少150倍。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少200倍。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少250倍。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少300倍。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少350倍。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少400倍。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少450倍。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少500倍。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少600倍。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少700倍。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少800倍。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少900倍。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少1000倍。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少1200倍。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少1400倍。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少1600倍。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少1800倍。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少2000倍。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少2200倍。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少2500倍。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少2700倍。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少3000倍。
在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂为具有以下结构的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐:
Figure BDA0002487632200000231
其中:
R1选自氰基、卤素、甲基，和乙基；
R2选自氢、卤素、甲基，和乙基；
R3选自卤素、甲基，和乙基；
R4选自氢、卤素、甲基、乙基，和甲氧基；
R5和R6独立地选自氢、C1-C6-烷基，和羟基-C1-C6-烷基；或者
R5和R6与它们二者连接的氮一起形成5-或者6-元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选取代有一个或者多个独立地选自以下的取代基：卤素、羟基，和C1-C4-烷基；
R7和R8独立地选自氢和C1-C4-烷基；
R9选自C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷基-C3-C6-环烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基，和C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基；和
X选自键、CH2，和O。
在本文所述方法的一些实施方案中，所述选择性P2X3拮抗剂为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为键。在本文所述方法的一些实施方案中，所述选择性P2X3拮抗剂为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为CH2。在本文所述方法的一些实施方案中，所述选择性P2X3拮抗剂为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为O。
在本文所述方法的一些实施方案中，所述选择性P2X3拮抗剂为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为氰基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述选择性P2X3拮抗剂为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为卤素。在本文所述方法的一些实施方案中，所述选择性P2X3拮抗剂为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为甲基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述选择性P2X3拮抗剂为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为乙基。
在本文所述方法的一些实施方案中，所述选择性P2X3拮抗剂为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为氢。在本文所述方法的一些实施方案中，所述选择性P2X3拮抗剂为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为卤素。在本文所述方法的一些实施方案中，所述选择性P2X3拮抗剂为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为甲基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述选择性P2X3拮抗剂为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为乙基。
在本文所述方法的一些实施方案中，所述选择性P2X3拮抗剂为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3为卤素。在本文所述方法的一些实施方案中，所述选择性P2X3拮抗剂为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3为氟。在本文所述方法的一些实施方案中，所述选择性P2X3拮抗剂为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3为甲基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述选择性P2X3拮抗剂为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3为乙基。
在本文所述方法的一些实施方案中，所述选择性P2X3拮抗剂为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4为氢。在本文所述方法的一些实施方案中，所述选择性P2X3拮抗剂为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4为卤素。在本文所述方法的一些实施方案中，所述选择性P2X3拮抗剂为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4为氟。在本文所述方法的一些实施方案中，所述选择性P2X3拮抗剂为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4为甲基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述选择性P2X3拮抗剂为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4为乙基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述选择性P2X3拮抗剂为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4为甲氧基。
在本文所述方法的一些实施方案中，所述选择性P2X3拮抗剂为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5和R6独立地选自氢和C1-C6-烷基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述选择性P2X3拮抗剂为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5和R6各自为氢。在本文所述方法的一些实施方案中，所述选择性P2X3拮抗剂为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5和R6各自为C1-C6-烷基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述选择性P2X3拮抗剂为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5为氢和R6为C1-C6-烷基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述选择性P2X3拮抗剂为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5为氢和R6为甲基。
在本文所述方法的一些实施方案中，所述选择性P2X3拮抗剂为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7和R8独立地选自氢和甲基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述选择性P2X3拮抗剂为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7和R8各自为氢。在本文所述方法的一些实施方案中，所述选择性P2X3拮抗剂为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7为氢和R8为甲基。
在本文所述方法的一些实施方案中，所述选择性P2X3拮抗剂为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R9选自C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述选择性P2X3拮抗剂为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R9为C1-C6-烷基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述选择性P2X3拮抗剂为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R9为甲基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述选择性P2X3拮抗剂为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R9为乙基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述选择性P2X3拮抗剂为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R9为C1-C6-烷氧基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述选择性P2X3拮抗剂为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R9为甲氧基。
在本文所述方法的一些实施方案中，所述选择性P2X3拮抗剂为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物的结构对应于
Figure BDA0002487632200000251
和R4选自卤素、甲基，和乙基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述选择性P2X3拮抗剂为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物的结构对应于
Figure BDA0002487632200000261
在本文所述方法的一些实施方案中，所述选择性P2X3拮抗剂为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为O，R1为甲基，R2为氢，R3为卤素，R4为卤素，R5为氢，R6为C1-C6-烷基，R7为氢，R8为氢，和R9为C1-C6-烷基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述选择性P2X3拮抗剂为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为O，R1为甲基，R2为氢，R3为氟，R4为氟，R5为氢，R6为甲基，R7为氢，R8为氢，和R9为甲基。
在本文所述方法的一些实施方案中，所述选择性P2X3拮抗剂为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为O，R1为甲基，R2为氢，R3为卤素，R4为卤素，R5为氢，R6为C1-C6-烷基，R7为氢，R8为氢，和R9为C1-C6-烷氧基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述选择性P2X3拮抗剂为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为O，R1为甲基，R2为氢，R3为氟，R4为氟，R5为氢，R6为甲基，R7为氢，R8为氢，和R9为甲氧基。
在本文所述方法的一些实施方案中，所述选择性P2X3拮抗剂为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为O，R1为甲基，R2为氢，R3为甲基，R4为氢，R5为氢，R6为C1-C6-烷基，R7为氢，R8为氢，和R9为C1-C6-烷基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述选择性P2X3拮抗剂为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为O，R1为甲基，R2为氢，R3为甲基，R4为氢，R5为氢，R6为甲基，R7为氢，R8为氢，和R9为甲基。
在本文所述方法的一些实施方案中，所述选择性P2X3拮抗剂为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为O，R1为甲基，R2为氢，R3为甲基，R4为氢，R5为氢，R6为C1-C6-烷基，R7为氢，R8为氢，和R9为C1-C6-烷氧基。在本文所述方法的一些实施方案中，所述选择性P2X3拮抗剂为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为O，R1为甲基，R2为氢，R3为甲基，R4为氢，R5为氢，R6为甲基，R7为氢，R8为氢，和R9为甲氧基。
在本文所述方法的一些实施方案中，所述选择性P2X3拮抗剂为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物的结构对应于:
Figure BDA0002487632200000271
Figure BDA0002487632200000281
Figure BDA0002487632200000291
Figure BDA0002487632200000301
在本文所述方法的一些实施方案中，所述选择性P2X3拮抗剂为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物的结构对应于
Figure BDA0002487632200000302
在本文所述方法的一些实施方案中，所述选择性P2X3拮抗剂为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物的结构对应于
Figure BDA0002487632200000303
在本文所述方法的一些实施方案中，所述选择性P2X3拮抗剂为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物的结构对应于
Figure BDA0002487632200000311
在本文所述方法的一些实施方案中，所述选择性P2X3拮抗剂为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物的结构对应于
Figure BDA0002487632200000312
在本文所述方法的一些实施方案中，所述选择性P2X3拮抗剂的结构对应于
Figure BDA0002487632200000313
在本文所述方法的一些实施方案中，所述选择性P2X3拮抗剂的结构对应于
Figure BDA0002487632200000314
在本文所述方法的一些实施方案中，所述选择性P2X3拮抗剂的结构对应于
Figure BDA0002487632200000315
在一些实施方案中，公开了在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中相对于P2X2/3异聚受体拮抗作用，所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用具有选择性并且为本文中描述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，公开了在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少10倍并且为本文中描述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少20倍并且为本文中描述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少25倍并且为本文中描述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少30倍并且为本文中描述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少40倍并且为本文中描述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少50倍并且为本文中描述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少60倍并且为本文中描述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少70倍并且为本文中描述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少80倍并且为本文中描述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少90倍并且为本文中描述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少100倍并且为本文中描述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少150倍并且为本文中描述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少200倍并且为本文中描述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少250倍并且为本文中描述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少300倍并且为本文中描述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少350倍并且为本文中描述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少400倍并且为本文中描述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少450倍并且为本文中描述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少500倍并且为本文中描述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少600倍并且为本文中描述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少700倍并且为本文中描述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少800倍并且为本文中描述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少900倍并且为本文中描述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少1000倍并且为本文中描述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少1200倍并且为本文中描述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少1400倍并且为本文中描述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少1600倍并且为本文中描述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少1800倍并且为本文中描述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少2000倍并且为本文中描述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少2200倍并且为本文中描述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少2500倍并且为本文中描述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少2700倍并且为本文中描述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中为在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少3000倍并且为本文中描述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐。
在本文所述方法的一些实施方案中，所述慢性咳嗽是由于以下疾病或者与以下疾病相关：哮喘、慢性支气管炎、慢性后鼻滴涕、嗜酸性支气管炎，或者慢性阻塞性肺疾病。
在本文所述方法的一些实施方案中，所述慢性咳嗽是由于以下疾病或者与以下疾病相关：慢性感染如支气管扩张症、肺结核，或者囊性纤维化。
在本文所述方法的一些实施方案中，所述慢性咳嗽是由于以下疾病或者与以下疾病相关：肺肿瘤如支气管原癌、肺泡细胞癌、良性气道肿瘤，或者纵隔肿瘤。
在本文所述方法的一些实施方案中，所述慢性咳嗽是由于以下疾病或者与以下疾病相关：心血管疾病如左心室衰竭、肺梗塞，或者主动脉瘤。
在本文所述方法的一些实施方案中，所述慢性咳嗽是由于以下疾病或者与以下疾病相关：反流性食管炎、反复抽吸、支气管内缝合、后鼻滴涕综合征，或者鼻-鼻窦炎。
通过一种或多种前述方法使用的公开的化合物是本文所述的一般、亚类或特定的化合物之一，例如本文所述的式(I)的化合物。
化合物的制备
本文所述方法中使用的化合物是根据美国专利号9,598,409中公开的方法制备的，将其全部内容通过引用并入本文，或者通过已知的有机合成技术，从可商购获得的化学品和/或化学文献中所述的化合物开始制备的。可商购化学品可从标准商业来源获得，包括Acros Organics(Geel,Belgium),Aldrich Chemical(Milwaukee,WI,包括Sigma Chemical和Fluka),Apin Chemicals Ltd.(Milton Park,UK),Ark Pharm,Inc.(Libertyville,IL),Avocado Research(Lancashire,U.K.),BDH Inc.(Toronto,Canada),Bionet(Cornwall,U.K.),Chemservice Inc.(West Chester,PA),Combi-blocks(San Diego,CA),CrescentChemical Co.(Hauppauge,NY),eMolecules(San Diego,CA),Fisher Scientific Co.(Pittsburgh,PA),Fisons Chemicals(Leicestershire,UK),Frontier Scientific(Logan,UT),ICN Biomedicals,Inc.(Costa Mesa,CA),Key Organics(Cornwall,U.K.),Lancaster Synthesis(Windham,NH),Matrix Scientific,(Columbia,SC),MaybridgeChemical Co.Ltd.(Cornwall,U.K.),Parish Chemical Co.(Orem,UT),Pfaltz&Bauer,Inc.(Waterbury,CN),Polyorganix(Houston,TX),Pierce Chemical Co.(Rockford,IL),Riedel de Haen AG(Hanover,Germany),Ryan Scientific,Inc.(Mount Pleasant,SC),Spectrum Chemicals(Gardena,CA),Sundia Meditech,(Shanghai,China),TCI America(Portland,OR),Trans World Chemicals,Inc.(Rockville,MD)，和WuXi(Shanghai,China)。
详述了可用于制备本文所述化合物的反应物的合成，或提供了对描述该制备方法的文章的参考的合适的参考书和专著包括例如，"Synthetic Organic Chemistry",JohnWiley&Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler等人,"Organic Functional GroupPreparations,"2nd Ed.,Academic Press,New York,1983；H.O.House,"ModernSynthetic Reactions",2nd Ed.,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,"Heterocyclic Chemistry",2nd Ed.,John Wiley&Sons,New York,1992；J.March,"Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure",4thEd.,Wiley-Interscience,New York,1992。详述了可用于制备本文所述化合物的反应物的合成，或提供了对描述该制备方法的文章的参考的另外合适的参考书和专著包括例如，Fuhrhop,J.and Penzlin G."Organic Synthesis:Concepts,Methods,StartingMaterials",Second,Revised and Enlarged Edition(1994)John Wiley&Sons ISBN:3-527-29074-5；Hoffman,R.V."Organic Chemistry,An Intermediate Text"(1996)OxfordUniversity Press,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C."Comprehensive OrganicTransformations:A Guide to Functional Group Preparations"2nd Edition(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J."Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure"4th Edition(1992)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(editor)"Modern Carbonyl Chemistry"(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S."Patai's 1992Guide to the Chemistry of Functional Groups"(1992)Interscience ISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G."Organic Chemistry"7th Edition(2000)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,"Intermediate OrganicChemistry"2nd Edition(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；"IndustrialOrganic Chemicals:Starting Materials and Intermediates:An Ullmann'sEncyclopedia"(1999)John Wiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,在8个卷中；"OrganicReactions"(1942-2000)John Wiley&Sons,在超过55个卷中；和"Chemistry ofFunctional Groups"John Wiley&Sons,在73个卷中。
通过美国化学学会的化学文摘服务所编制的已知化学品的索引，也可鉴定出特定和类似的反应物，其可得自大多数公共图书馆和大学图书馆，以及通过在线数据库(对于更多细节，可联系American Chemical Society,Washington,D.C.)。已知但不可在目录中商购的化学品可任选地由定制的化学合成机构制备，其中许多标准化学品供应机构(例如，以上列出的那些)提供定制合成服务。本文描述的化合物的药用盐的制备和选择的参考文献是P.H.Stahl&C.G.Wermuth"Handbook of Pharmaceutical Salts",Verlag HelveticaChimica Acta,Zurich,2002。
本文公开的其它形式的化合物
异构体
此外，在一些实施方案中，本文所描述的化合物作为几何异构体存在。在一些实施方案中，本文所描述的化合物具有一个或多个双键。本文介绍的化合物包括所有顺式、反式、syn、anti、异侧(E)和同侧(Z)异构体以及它们的相应混合物。在某些情况下，化合物存在互变异构体。本文所描述的化合物包括本文中所描述的化学式中的所有可能互变异构体。在某些情况下，本文所描述的化合物具有一个或多个手性中心，并且每个中心以R构型或S构型存在。本文所述的化合物包括所有非对映异构体、对映异构体和表观异构体以及它们的相应混合物。在本文所提供的化合物和方法的另外的实施方案中，由单一制备步骤、组合或相互转化所产生的对映异构体和/或非对映异构体的混合物对于本文所述的应用是有用的。在一些实施方案中，本文描述的化合物是通过将化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应来形成一对非对映异构化合物，分离非对映异构体和回收光学纯的对映异构体而制备成它们各自的立体异构体。在一些实施方案中，优选的是可分离的复合物(例如，结晶非对映异构体盐)。在一些实施方案中，非对映异构体具有不同的物理性质(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等)，并且通过利用这些不同而分离。在一些实施方案中，非对映异构体通过手性色谱分离，或者优选通过基于溶解性差异的分离/拆分技术分离。在一些实施方案中，光学纯的对映异构体然后与拆分剂一起通过任何不会导致消旋化的实际方法回收。
标记化合物
在一些实施方案中，本文所描述的化合物以它们的同位素标记形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用这样的同位素标记化合物来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用这样的同位素标记化合物作为药物组合物来治疗疾病的方法。因此，在一些实施方案中，本文公开的化合物包括同位素标记化合物，其与本文所述的化合物相同，但事实上，一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界通常发现的原子质量或质量数的原子取代。掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，例如2H、3H、13C、14C、l5N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。包含上述同位素和/或其它原子的其他同位素的本文所述的化合物及其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物或衍生物均属于本发明的范围。某些同位素标记化合物，例如掺入放射性同位素如3H和14C的化合物，在药物和/或底物组织分布测定中是有用的。氚代的即3H和碳-14即14C同位素是特别优选的，因为它们的易于制备和可检测性。此外，用重同位素如氘即2H替代，由于较高的代谢稳定性，例如增加的体内半衰期或减少的剂量要求，产生了某些治疗上的优势。在一些实施方案中，通过任何合适的方法制备同位素标记的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物或衍生物。
在一些实施方案中，本文所描述的化合物通过其他手段标记，包括但不限于使用生色团或荧光基团、生物发光标记或化学发光标记。
药学上可接受的盐
在一些实施方案中，本文所描述的化合物作为它们的药学上可接受的盐存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用这样的药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用作为药物组合物的药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。
在一些实施方案中，本文所描述的化合物具有酸性或碱性基团，因此与大量无机或有机碱、无机和有机酸中的任何一种反应，以形成药学上可接受的盐。在一些实施方案中，这些盐是在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备的，或者通过将其纯化的化合物以游离形式与适当的酸或碱单独反应，并分离由此形成的盐。
溶剂化物
在一些实施方案中，本文所描述的化合物作为溶剂化物存在。本发明提供了通过施用这样的溶剂化物来治疗疾病的方法。本发明还提供了通过将这种溶剂化物作为药物组合物来治疗疾病的方法。
溶剂化物含有化学计量的或非化学计量的量的溶剂，并且，在一些实施方案中，在结晶过程中与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等形成。当溶剂为水时形成水合物，或当溶剂为醇时形成醇合物。本文描述的化合物的溶剂化物在本文所述的过程中被方便地制备或形成。仅以示例的方式，本文描述的化合物的水合物使用有机溶剂(包括但不限于二氧六环、四氢呋喃或甲醇)通过水/有机溶剂混合物的重结晶而方便地制备。此外，本文所提供的化合物以未溶剂化和溶剂化形式存在。一般而言，对于本文提供的化合物和方法，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。
药物组合物
在某些实施方案中，本文描述的化合物作为纯化学品施用。在其他实施方案中，本文所描述的化合物与药学上合适或可接受的载体(也称为药学上合适的(或可接受的)赋形剂、生理上合适的(或可接受的)赋形剂、或生理上合适的(或可接受的)载体)组合，所述载体的选择是根据选择的给药路线和标准药学实践，例如，如Remington:The Science andPractice of Pharmacy(Gennaro,第21版.Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))中所述。
因此，本文提供了药物组合物，其包含至少一种本文所描述的化合物，或药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。如果载体与组合物的其他成分相容，并且对组合物的接受者(即，受试者)无害，则载体(或赋形剂)是可接受的或适合的。
一个实施方案提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案提供了一种药物组合物，其基本上由药学上可接受的载体和式(I)化合物或其药学上可接受的盐组成。
在某些实施方案中，如本文所述的化合物基本上是纯的，即它包含小于约5％、或小于约1％、或小于约0.1％的其它有机小分子，例如在合成方法的一个或多个步骤中产生的污染中间体或副产物。
这些制剂包括适合口服、局部、颊、肠胃外(例如皮下、肌内、皮内或静脉内)或气雾剂给药的制剂。
示例性药物组合物以药物制剂的形式使用，例如，固体、半固体或液体形式，其包括一种或多种所公开的化合物作为活性成分，并与有机或无机载体或赋形剂混合，适合于外部、肠内或肠胃外应用。在一些实施方案中，活性成分与例如片剂、小丸、胶囊、栓剂、溶液剂、乳剂、混悬剂和任何其他适合使用的形式的通常无毒的、药学上可接受的载体复合。在药物组合物中包含活性目标化合物，其量足以在疾病的过程或条件下产生期望的效果。
在制备固体组合物如片剂的一些实施方案中，主要活性成分与药物载体混合，例如常规的制片成分，如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶，以及其他药物稀释剂，例如水，以形成包含所公开化合物或无毒药物可接受盐的均相混合物的固体预配制组合物。当提及这些预配制组合物为均质时，意味着活性成分均匀分散在整个组合物中，使得组合物容易被细分为同样有效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。
在口服给药的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、锭剂、粉末、颗粒等)中，所述主体组合物与一种或多种药学上可接受的载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸氢钙，和/或以下任何一种：(1)填料或填充剂，如淀粉、纤维素；微晶纤维素、硅化微晶纤维素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如羧甲基纤维素、羟丙甲纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯树胶；(3)保湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如交聚维酮；交联羧甲基纤维素钠、乙醇酸淀粉钠、琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液缓凝剂(solution retarding agents)，如石蜡；(6)吸收促进剂，如季铵化合物；(7)湿润剂，例如，多库酯钠、鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物；和(10)着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，在一些实施方案中，组合物包括缓冲剂。在一些实施方案中，类似类型的固体组合物也可用作软和硬填充明胶胶囊中的填料，使用赋形剂如乳糖或奶糖，以及高分子量的聚乙二醇等。
在一些实施方案中，片剂通过压缩或模塑制成，任选地具有一种或多种助剂成分。在一些实施方案中，使用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，乙醇酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备压缩片剂。在一些实施方案中，模制片剂是通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的主体组合物的混合物制成的。在一些实施方案中，片剂和其他固体剂型，如锭剂、胶囊、丸剂和颗粒，用包衣和外壳如肠溶包衣和其他包衣来刻痕或制备。
用于吸入或吹入的组合物包括药学上可接受的水溶液或有机溶剂或其混合物中的溶液剂和混悬剂和粉末。口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆和酏剂。除了主体组合物之外，在一些实施方案中，液体剂型包含惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄基醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽、花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯、环糊精及其混合物。
在一些实施方案中，混悬剂除了主体组合物外，还含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶以及它们的混合物。
在一些实施方案中，除了主体组合物之外，粉末剂和喷雾剂包含赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。在一些实施方案中，喷雾剂还含有常规的推进剂，例如氯氟烃和挥发性的未取代烃类，如丁烷和丙烷。
或者，本文公开的组合物和化合物通过气溶胶给药。这是通过制备含有该化合物的水性气溶胶、脂质体制剂或固体颗粒来完成的。在一些实施方案中，使用非水性(例如氟碳推进剂)混悬剂。在一些实施方案中，使用声波雾化器，因为它们将试剂的剪切暴露减至最小，所述剪切导致主体组合物中所含化合物的降解。通常，水性气溶胶通过以下方法制备：与常规的药学上可接受的载体和稳定剂一起配制主体组合物的水溶液或悬浮液。载体和稳定剂随特定的主体组合物的要求而变化，但通常包括非离子表面活性剂(吐温、普朗尼克或聚乙二醇)、无害的蛋白质如血清白蛋白、脱水山梨糖醇酯、油酸、卵磷脂、氨基酸如甘氨酸、缓冲剂、盐、糖或糖醇。气溶胶一般由等渗溶液制备。
适用于肠胃外给药的药物组合物包括与一种或多种药学上可接受的无菌等渗性水溶液或非水溶液、分散体、悬浮液或乳液组合的主体组合物，或无菌粉末，其在即将使用前重构为无菌注射溶液或分散体，其在一些实施方案中含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、溶质(其使制剂与预期接受者的血液等渗)，或助悬或增稠剂。
在药物组合物中使用的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)，及其合适的混合物，植物油，如橄榄油，和可注射的有机酯，如油酸乙酯和环糊精。例如，通过使用涂覆材料如卵磷脂，在分散体情况下通过维持所需的粒度，并通过使用表面活性剂，来维持适当的流动性。
根据患者(例如，人类)的状况，即，疾病的阶段、一般健康状况、年龄和其他因素，包含本文所述的至少一种化合物的组合物的剂量不同。
药物组合物以适合于待治疗(或预防)的疾病的方式施用。适当的剂量和合适的持续时间和给药频率将由患者的病症、患者疾病的类型和严重程度、活性成分的特定形式以及给药方法等因素决定。一般而言，适当的剂量和治疗方案提供足够量的组合物以提供治疗和/或预防性益处(例如，改善的临床结果，如更频繁的完全或部分缓解，或更长的无疾病和/或总体存活，或减轻症状严重程度)。通常使用实验模型和/或临床试验确定最佳剂量。在一些实施方案中，最佳剂量取决于患者的身体质量、体重或血容量。
口服剂量范围通常从约1毫克至约1000毫克，每天一至四次，或更多次。
实施例
这些实施例只是为了说明性目的而提供，而不是限制本文所提供的权利要求的范围。
实施例1：人P2X3和P2X2/3受体的效力和选择性
本文描述的化合物和Gefapixant(也称为AF-219)作为P2X3和P2X2/P2X3通道(由人P2RX2和P2RX3基因编码，在HEK293细胞中稳定表达)的拮抗剂的能力用Fluo-8钙试剂盒进行评价。化合物1、2、9、11、15和AF-219以十二个浓度进行评价。
对于拮抗作用的评估，将细胞用化合物1、2、9、11、15和AF-219预孵育20分钟，然后用P2X3和P2X2/P2X3激动剂α,β-亚甲基ATP(meATP)刺激，终浓度为3μm和30μm。在加入meATP后四分五十秒，以5μM终浓度加入离子霉素，以从细胞中获得可能的最大的钙内流和荧光信号。在添加meATP之前10秒开始连续记录荧光10分钟。使用上述方法获得的IC50在图3中示出。这些结果表明，式I化合物(化合物1、2、9、11和15)是选择性P2X3拮抗剂，而AF-219不是。
实施例2：豚鼠咳嗽反应模型
在豚鼠咳嗽模型中，将化合物1与AF-219的镇咳作用进行比较。豚鼠是咳嗽研究中最常用的动物，用于在基础水平研究咳嗽反射和用作镇咳筛选(McKeime等人，DrugDiscovery Today,2004,1,297-302)。在豚鼠中显示，暴露于ATP和组胺气溶胶通过P2X3受体介导的机制增加对咳嗽刺激的咳嗽反应(Kamei等人,Eur J Pharmacol(2005)528:158-161；Kamei等人,Eur J Pharmacol(2006)547:160-164)。
在咳嗽剂暴露(柠檬酸和组胺)之前2小时，将治疗(对照、化合物1(0.3、3和30毫克/千克)或AF-219(0.3、3或30毫克/千克))在7个组(每组6只动物)中口服给药，并计数咳嗽次数15分钟。与对照相比，两种治疗显示咳嗽频率的相当的剂量依赖性减少。在以下情况中咳嗽的减少有统计学意义：化合物1的3毫克/千克(39％相对于对照)和30毫克/千克(52％相对于对照)，和AF-219的30毫克/千克(45％相对于对照)(图4)。
实施例3：豚鼠咳嗽反应模型的时程研究
使用与实施例2中描述的相同的豚鼠咳嗽模型，进行时程研究，以评估化合物1和AF-219在单次口服30mg/kg剂量后的镇咳作用的持续时间。在这项研究中，6只动物的组中的动物在施用研究药物后的不同时间(对于化合物1，给药后2、4、6、8和12小时；对于AF-219，给药后2和8小时)暴露于咳嗽剂(柠檬酸和组胺)，并测量咳嗽次数15分钟。与对照相比显示，在化合物1给药后2、4和6小时咳嗽频率的降低有统计学意义，且在AF-219给药后2小时咳嗽频率的降低有统计学意义。两种药物在给药8小时后的镇咳作用不再显著。这些结果表明化合物1和AF-219具有相当的作用持续时间(图5)。
实施例4：双瓶味觉研究
使用大鼠味觉模型，比较化合物1和AF-219对味觉功能的影响。动物禁水过夜，并在与研究药物的最大血浆浓度相对应的时间里提供一瓶水和一瓶(苦味的)奎宁，并测量每个瓶子中消耗的液体体积，持续15分钟。将治疗(对照、化合物1(10或20mg/kg)或AF-219(10或20毫克/千克))在两个组(每组10只大鼠)中腹膜内给药。用化合物1处理的动物没有比对照动物喝更多奎宁，而用AF-219处理的动物在测试的两个剂量比对照动物喝了显著更多(约5倍)的奎宁。这些结果表明AF-219改变味觉功能，而化合物1没有改变味觉功能(图6)。

Claims (31)

1.在治疗慢性咳嗽患者时避免味觉反应丧失的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的选择性P2X3拮抗剂，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少10倍。
2.权利要求1的方法，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少20倍。
3.权利要求1的方法，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少50倍。
4.权利要求1的方法，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少100倍。
5.权利要求1的方法，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异聚受体拮抗作用的选择性的至少500倍。
6.权利要求1的方法，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异三聚体受体拮抗作用的选择性的至少1000倍。
7.权利要求1的方法，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异三聚体受体拮抗作用的选择性的至少2000倍。
8.权利要求1的方法，其中所述选择性P2X3拮抗剂对于P2X3同聚受体拮抗作用的选择性是对P2X2/3异三聚体受体拮抗作用的选择性的至少2700倍。
9.权利要求1-8中任一项的方法，其中所述选择性P2X3拮抗剂为具有以下结构的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002487632190000011
其中:
R1选自氰基、卤素、甲基和乙基；
R2选自氢、卤素、甲基和乙基；
R3选自卤素、甲基和乙基；
R4选自氢、卤素、甲基、乙基和甲氧基；
R5和R6独立地选自氢、C1-C6-烷基和羟基-C1-C6-烷基；或者
R5和R6与它们二者连接的氮一起形成5-或者6-元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选取代有一个或者多个独立地选自以下的取代基：卤素、羟基和C1-C4-烷基；
R7和R8独立地选自氢和C1-C4-烷基；
R9选自C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷基-C3-C6-环烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基和C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基；和
X选自键、CH2和O。
10.权利要求9的方法，其中R1为甲基。
11.权利要求9或者权利要求10的方法，其中R2为氢。
12.权利要求9-11中任一项的方法，其中R3为氟。
13.权利要求9-12中任一项的方法，其中R4为氟。
14.权利要求9-13中任一项的方法，其中X为O。
15.权利要求9-14中任一项的方法，其中：
所述化合物的结构对应于:
Figure FDA0002487632190000021
和
R4选自卤素、甲基和乙基。
16.权利要求9-15中任一项的方法，其中R5为氢。
17.权利要求9-16中任一项的方法，其中R6为C1-C6-烷基。
18.权利要求9-17中任一项的方法，其中R6为甲基。
19.权利要求9-18中任一项的方法，其中R7为氢。
20.权利要求9-19中任一项的方法，其中R8为氢。
21.权利要求9-20中任一项的方法，其中R9为C1-C6-烷氧基。
22.权利要求9-21中任一项的方法，其中R9为甲氧基。
23.权利要求9-22中任一项的方法，其中所述化合物的结构对应于:
Figure FDA0002487632190000031
24.权利要求9的方法，其中所述化合物的结构对应于:
Figure FDA0002487632190000032
Figure FDA0002487632190000041
Figure FDA0002487632190000051
Figure FDA0002487632190000061
Figure FDA0002487632190000062
或者
Figure FDA0002487632190000063
25.权利要求9的方法，其中所述化合物的结构对应于：
Figure FDA0002487632190000071
26.权利要求9的方法，其中所述化合物的结构对应于：
Figure FDA0002487632190000072
27.权利要求9的方法，其中所述化合物的结构对应于：
Figure FDA0002487632190000073
28.权利要求9的方法，其中所述化合物的结构对应于：
Figure FDA0002487632190000074
29.权利要求1-8中任一项的方法，其中所述选择性P2X3拮抗剂的结构对应于：
Figure FDA0002487632190000081
30.权利要求1-8中任一项的方法，其中所述选择性P2X3拮抗剂的结构对应于：
Figure FDA0002487632190000082
31.权利要求1-8中任一项的方法，其中所述选择性P2X3拮抗剂的结构对应于：
Figure FDA0002487632190000083
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