TW202214619A - 苯并咪唑類衍生物、其製備方法及醫藥用途 - Google Patents

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Abstract

本公開涉及苯并咪唑類衍生物、其製備方法及醫藥用途。具體而言，本公開涉及一種通式(I)所示的苯并咪唑類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物以及其作為治療劑的用途，特別是用於治療與P2X3活性相關的疾病的用途。

Description

苯并咪唑類衍生物、其製備方法及醫藥用途
本公開涉及醫藥領域，具體涉及一類新的苯并咪唑類衍生物，其製備方法，以及在醫藥上的應用。
P2X受體是陽離子可滲透的配體門控離子通道家族，其響應於細胞外腺苷5'-三磷酸(ATP)的結合而打開。它們屬於更大的受體家族，稱為嘌呤能受體。P2X受體存在於多種生物中，包括人、小鼠、大鼠、兔、雞、斑馬魚、牛蛙、吸蟲和變形蟲。已經鑑定了編碼P2X亞基的七個獨立基因，並將其命名為P2X1至P2X7。不同的亞基對嘌呤能激動劑和拮抗劑表現出不同的敏感性。
P2X3受體在單一亞基上存在4個ATP結合位點，由2個跨膜結構域、位於胞內的N-末端和C-末端、位於胞外環結構的保守序列構成。在特異性的與傷害信息有關的中小直徑神經元中均發現有P2X3受體的高度表達。同時，P2X3受體也參與一些非傷害性感覺的傳遞。它已被證實，P2X3受體參與膀胱感覺功能，是一個關鍵的受體介導的膀胱感覺信號，在含有豐富的感覺神經纖維的膀胱黏膜組織中的表達。在咽黏膜的感覺神經纖維中也有P2X3的表達，它與味覺的傳導、形成有關。
當機體受到傷害或神經損傷後釋放大量ATP，激活突觸前膜P2X3受體，引起大量Ca2+內流，細胞內鈣濃度增加激活蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)、蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)，使得PKA、PKC磷酸化，同時促進了谷胺酸釋放，進一步激活NMDA受體，導致興奮性突觸後電流的產生，引起中樞敏感化。許多研究表明，P2X3受體表達上調可導致痛敏形成，參與疼痛的信號傳遞。
MK-7264是一個P2X3受體活性拮抗劑，其對人同源重組hP2X3和hP2X2/3的IC50值分別是~30nM和100-250nM，目前其用於慢性咳嗽患者治療的用途已經進行到臨床III期。
本公開提供如式(I)化合物、或其可藥用鹽、或其異構體，
Figure 110129972-A0202-12-0002-4
其中，R1選自氫、氘、鹵素、C1-C6羥烷基、任選地被鹵素或氘取代的C1-C6烷基和任選地被鹵素或氘取代的C1-C6烷氧基；
R2各自獨立地選自氫、氘、鹵素、C1-C6羥烷基、任選地被鹵素或氘取代的C1-C6烷基和任選地被鹵素或氘取代的C1-C6烷氧基；
R3和R4各自獨立地選自氫、鹵素和任選地被鹵素取代的C1-C4烷基，或者R3和R4與其共同連接的碳原子一起形成任選地被鹵素取代的C3-C6亞環烴基，或者相鄰碳原子上的R3和R4一起形成任選被鹵素取代的C3-C8環烷烴；
R5選自任選地被鹵素或氰基取代的C1-C6烷基、任選地被鹵素或氰基取代的C3-C6環烴基、任選地被鹵素或氰基取代的雜環基、任選地被鹵素或氰基取代的C1-C6烷氧基和任選地被烷基取代的胺基；
R6各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、環丙基和任選地被鹵素或氘取代的C1-C6烷基；
R7和R8各自獨立地選自：
a)氫、氘、鹵素、氰基、胺基、羥基、任選地被鹵素取代的C1-C6烷基、碸、亞碸、磺醯胺、亞磺醯胺、C1-3的羧基和任選地被鹵素取代的C1-C6烷氧基；
b)
Figure 110129972-A0202-12-0003-5
、
Figure 110129972-A0202-12-0003-6
和
Figure 110129972-A0202-12-0003-7
，p選自0、1和2，R9和R10各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基以及C3-C8環烴基，或者R9和R10與其共同連接的氮原子一起形成4-6員雜環基，該雜環基任選地被選自鹵素、羥基、氰基、C1-C6鹵烷基和C1-C6烷基的一個或多個取代基取代；R’選自氫、C1-C6烷基、C3-C8環烴基、芳基和雜芳基；並且在
Figure 110129972-A0202-12-0003-8
中，當p為0時，R9和R10的組合不為氫和甲基；
c)
Figure 110129972-A0202-12-0003-159
；
d)雜環基和雜芳基，該雜環基和雜芳基各自任選地被選自側氧、鹵素、羥基、羰基、C1-C6烷基和氰基的一個或多個取代基取代，該C1-C6烷基任選地被一個或多個鹵素取代；和
e)
Figure 110129972-A0202-12-0004-11
，
Figure 110129972-A0202-12-0004-12
，
Figure 110129972-A0202-12-0004-13
或
Figure 110129972-A0202-12-0004-14
，其中，R11選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、雜芳基、C3-C8環烴基、雜環基、C1-C6氰基烷基、C3-C8環烴基氧基和任選被C1-C6烷基取代的胺基；或者
R7和R8與其共同連接的原子一起形成任選被取代的芳香或非芳香雜環；
X選自氧原子、-NH-和亞甲基，該亞甲基任選地被選自鹵素、C3-C8環烴基、C3-C6亞環烴基和C1-C6烷基的一個或多個取代基取代；
m為1-3的整數；且
n為1-4的整數。
在一些實施方案中，R7和R8各自獨立地選自：
a)氫、氘、鹵素、氰基、胺基、碸、磺醯胺、亞磺醯胺和被一個或多個鹵素取代的C1-C3烷基；
b)
Figure 110129972-A0202-12-0004-15
、
Figure 110129972-A0202-12-0004-16
和
Figure 110129972-A0202-12-0004-17
，p選自0、1和2，R9和R10各自獨立地選自氫、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和C3-C6環烴基，或者R9和R10與其共同連接的氮原子一起形成4-6員雜環基，該雜環基任選地被選自鹵素、羥基和C1-C3烷基的一個或多個取代基取代；R’選自氫、C1-C3烷基、C3-C6環烴基、芳基和雜芳基；並且在
Figure 110129972-A0202-12-0004-18
中，當p為0時，R9和R10的組合不為氫和甲基；
c)
Figure 110129972-A0202-12-0005-19
；
d)4-6員雜環基或雜芳基，該雜環基或雜芳基任選地被選自側氧、鹵素、羥基、羰基、C1-C3烷基和氰基的一個或多個取代基取代，該C1-C3烷基可以任選地被一個或多個鹵素取代；和
e)
Figure 110129972-A0202-12-0005-20
、
Figure 110129972-A0202-12-0005-21
、
Figure 110129972-A0202-12-0005-22
和
Figure 110129972-A0202-12-0005-23
，其中，R11選自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、5-6員芳基或雜芳基、3-8員環烴基、3-8員雜環基、C1-C3氰基烷基、C3-C6環烴基氧基和任選被C1-C3烷基取代的胺基。
在一些實施方案中，R7為4-6員雜環基或雜芳基，該雜環基或雜芳基任選地被選自側氧、鹵素、羥基、羰基、C1-C3烷基和氰基的一個或多個取代基取代，該C1-C3烷基任選地被一個或多個鹵素取代；且
R8選自氫、氘、鹵素、氰基和被一個或多個鹵素取代的C1-C3烷基。
在一些實施方案中，R7為4-6員雜環基，該雜環基包含-NH-C(=O)-或者-NH-S(=O)2-，該雜環基任選地被選自側氧、鹵素、羥基、羰基、C1-C3烷基和氰基的一個或多個取代基取代，該C1-C3烷基任選地被一個或多個鹵素取代；且
R8選自氫、氘、鹵素、氰基和被一個或多個鹵素取代的C1-C3烷基。
在一些實施方案中，R7為5員雜環基，該雜環基包含-NH-C(=O)-，該雜環基任選地被選自側氧、鹵素、羥基、羰基、C1-C3烷基和氰基的一個或多個取代基取代，該C1-C3烷基任選地被一個或多個鹵素取代；且
R8選自氫、氘、鹵素、氰基和被一個或多個鹵素取代的C1-C3烷基。
在一些實施方案中，式(I)化合物中，
R1選自氫、氘、鹵素、C1-C6羥烷基、任選地被鹵素或氘取代的C1-C6烷基和任選地被鹵素或氘取代的C1-C6烷氧基；
R2各自獨立地選自氫、氘、鹵素、C1-C6羥烷基、任選地被鹵素或氘取代的C1-C6烷基和任選地被鹵素或氘取代的C1-C6烷氧基；
R3和R4各自獨立地選自氫、鹵素和任選地被鹵素取代的C1-C4烷基，或者R3和R4與其共同連接的碳原子一起形成任選地被鹵素取代的C3-C6亞環烴基，或者相鄰碳原子上的R3和R4一起形成任選被鹵素取代的C3-C8環烷烴；
R5選自任選地被鹵素或氰基取代的C1-C6烷基、任選地被鹵素或氰基取代的C3-C6環烴基、任選地被鹵素或氰基取代的雜環基、任選地被鹵素或氰基取代的C1-C6烷氧基和任選地被烷基取代的胺基；
R6各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、環丙基和任選地被鹵素或氘取代的C1-C6烷基；
R7和R8與其共同連接的原子一起形成3-12員芳香或非芳香雜環，該雜環為單環或雙環，該雜環任選被選自C1-C6烷基醯胺、鹵素、側氧、任選地被鹵素取代的C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的一個或多個取代基取代；
X選自氧原子、-NH-和亞甲基，該亞甲基任選地被選自鹵素、C3-C8環烴基、C3-C6亞環烴基和C1-C6烷基的一個或多個取代基取代；
m為1-3的整數；且
n為1-4的整數。
在一些實施方案中，R7和R8與其共同連接的原子一起形成3-12員非芳香雜環，該雜環為單環或雙環，該雜環包含-NH-C(=O)-或者-NH-S(=O)2-， 該雜環任選被選自C1-C6烷基醯胺、鹵素、側氧、任選地被鹵素取代的C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的一個或多個取代基取代。
在一些實施方案中，R7和R8與其共同連接的原子一起形成4-8員非芳香雜環，該雜環為單環或雙環，該雜環包含-NH-C(=O)-或者-NH-S(=O)2-，該雜環任選被選自C1-C3烷基醯胺、鹵素、側氧、任選地被鹵素取代的C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的一個或多個取代基取代。
在一些實施方案中，式(I)化合物中，
R1選自氫、氘、鹵素、C1-C6羥烷基、任選地被鹵素或氘取代的C1-C6烷基和任選地被鹵素或氘取代的C1-C6烷氧基；
R2各自獨立地選自氫、氘、鹵素、C1-C6羥烷基、任選地被鹵素或氘取代的C1-C6烷基和任選地被鹵素或氘取代的C1-C6烷氧基；
R3和R4各自獨立地選自氫、鹵素和任選地被鹵素取代的C1-C4烷基，或者R3和R4與其共同連接的碳原子一起形成任選地被鹵素取代的C3-C6亞環烴基，或者相鄰碳原子上的R3和R4一起形成任選被鹵素取代的C3-C8環烷烴；
R5選自任選地被鹵素或氰基取代的C1-C6烷基、任選地被鹵素或氰基取代的C3-C6環烴基、任選地被鹵素或氰基取代的雜環基、任選地被鹵素或氰基取代的C1-C6烷氧基和任選地被烷基取代的胺基；
R6各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、環丙基和任選地被鹵素或氘取代的C1-C6烷基；
R7為
Figure 110129972-A0202-12-0007-24
，p選自0、1和2，R9和R10各自獨立地選自氫、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和C3-C6環烴基，或者R9和R10與其共同連接的氮原子一起形 成4-6員雜環基，該雜環基任選地被選自鹵素、羥基和C1-C3烷基的一個或多個取代基取代；
R8選自氫、氘、鹵素、氰基和被一個或多個鹵素取代的C1-C3烷基；
X選自氧原子、-NH-和亞甲基，該亞甲基任選地被選自鹵素、C3-C8環烴基、C3-C6亞環烴基和C1-C6烷基的一個或多個取代基取代；
m為1-3的整數；且
n為1-4的整數。
在一些實施方案中，式(I)化合物中，
R7為
Figure 110129972-A0202-12-0008-25
，p為0或1，R9選自氫、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和C3-C6環烴基，R10為氫，或者R9和R10與其共同連接的氮原子一起形成4-6員雜環基，該雜環基任選地被一個或多個鹵素取代；且
R8選自氫、氘和鹵素。
在一些實施方案中，式(I)化合物中，
R1選自氫、氘、鹵素、C1-C6羥烷基、任選地被鹵素或氘取代的C1-C6烷基和任選地被鹵素或氘取代的C1-C6烷氧基；
R2各自獨立地選自氫、氘、鹵素、C1-C6羥烷基、任選地被鹵素或氘取代的C1-C6烷基和任選地被鹵素或氘取代的C1-C6烷氧基；
R3和R4各自獨立地選自氫、鹵素和任選地被鹵素取代的C1-C4烷基，或者R3和R4與其共同連接的碳原子一起形成任選地被鹵素取代的C3-C6亞環烴基，或者相鄰碳原子上的R3和R4一起形成任選被鹵素取代的C3-C8環烷烴；
R5選自任選地被鹵素或氰基取代的C1-C6烷基、任選地被鹵素或氰基取代的C3-C6環烴基、任選地被鹵素或氰基取代的雜環基、任選地被鹵素或氰基取代的C1-C6烷氧基和任選地被烷基取代的胺基；
R6各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、環丙基和任選地被鹵素或氘取代的C1-C6烷基；
R7為
Figure 110129972-A0202-12-0009-26
，p選自0、1和2，R9和R10各自獨立地選自氫、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和C3-C6環烴基，或者R9和R10與其共同連接的氮原子一起形成4-6員雜環基，該雜環基任選地被選自鹵素、羥基和C1-C3烷基的一個或多個取代基取代；R’選自氫、C1-C3烷基、C3-C6環烴基、芳基和雜芳基；
R8選自氫、氘、鹵素、氰基和被一個或多個鹵素取代的C1-C3烷基；
X選自氧原子、-NH-和亞甲基，該亞甲基任選地被選自鹵素、C3-C8環烴基、C3-C6亞環烴基和C1-C6烷基的一個或多個取代基取代；
m為1-3的整數；且
n為1-4的整數。
在一些實施方案中，式(I)化合物中，
R7為
Figure 110129972-A0202-12-0009-27
，p為0或1，R9選自氫、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和C3-C6環烴基，R10為氫，或者R9和R10與其共同連接的氮原子一起形成4-6員雜環基，該雜環基任選地被一個或多個鹵素取代；R’選自氫、C1-C3烷基、C3-C6環烴基、芳基和雜芳基；且
R8選自氫、氘和鹵素。
在一些實施方案中，式(I)化合物中，
R1選自氫、氘、任選地被鹵素或氘取代的C1-C6烷基和鹵素；
R2各自獨立地選自氫、氘、任選地被鹵素或氘取代的C1-C6烷基和鹵素；
R3和R4各自獨立地為氫或鹵素，或者R3和R4與其共同連接的碳原子一起形成任選地被鹵素取代的C3-C6亞環烴基，或者相鄰碳原子上的R3和R4一起形成任選被鹵素取代的C3-C8環烷烴；
R5選自任選地被鹵素或氰基取代的C1-C6烷基、任選地被鹵素或氰基取代的C3-C6環烴基、任選地被鹵素或氰基取代的雜環基、任選地被鹵素或氰基取代的C1-C6烷氧基和任選地被烷基取代的胺基；
R6各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、環丙基和任選地被鹵素或氘取代的C1-C6烷基；
R7和R8各自獨立地選自：
a)氫、氘、鹵素、氰基、胺基、羥基、任選地被鹵素取代的C1-C6烷基、碸、亞碸、磺醯胺、亞磺醯胺、C1-3的羧基和任選地被鹵素取代的C1-C6烷氧基；
b)
Figure 110129972-A0202-12-0010-28
、
Figure 110129972-A0202-12-0010-29
和
Figure 110129972-A0202-12-0010-31
，p選自0、1和2，R9和R10各自獨立地選自氫、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和C3-C6環烴基，或者R9和R10與其共同連接的氮原子一起形成4-6員雜環基，該雜環基任選地被選自鹵素、羥基和C1-C3烷基的一個或多個取代基取代；R’選自氫、C1-C3烷基、C3-C6環烴基、芳基和雜芳基；並且在
Figure 110129972-A0202-12-0010-32
中，當p為0時，R9和R10的組合不為氫和甲基；
c)
Figure 110129972-A0202-12-0011-34
；
d)雜環基和雜芳基，該雜環基和雜芳基各自任選地被選自側氧、鹵素、羥基、羰基、C1-C6烷基和氰基的一個或多個取代基取代，該C1-C6烷基任選地被一個或多個鹵素取代；和
e)
Figure 110129972-A0202-12-0011-35
、
Figure 110129972-A0202-12-0011-36
、
Figure 110129972-A0202-12-0011-37
和
Figure 110129972-A0202-12-0011-38
，其中，R11選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、雜芳基、C3-C8環烴基、雜環基、C1-C6氰基烷基、C3-C8環烴基氧基和任選被C1-C6烷基取代的胺基；或者
R7和R8與其共同連接的原子一起形成任選被取代的芳香或非芳香雜環；
X選自氧原子、-NH-和亞甲基，該亞甲基任選地被選自鹵素、C3-C8環烴基、C3-C6亞環烴基和C1-C6烷基的一個或多個取代基取代；
m為1-3的整數；且
n為1-4的整數。
在一些實施方案中，R5為任選地被鹵素或氰基取代的C1-C6烷基或任選地被鹵素或氰基取代的C1-C6烷氧基；
R6各自獨立地選自氫、氘、鹵素和氰基；且
n為1-4的整數。
在一些實施方案中，R1選自氫、氘、任選地被鹵素或氘取代的C1-C3烷基和鹵素；
R2各自獨立地選自氫、氘、任選地被鹵素或氘取代的C1-C3烷基和鹵素；
R3和R4各自獨立地為氫或鹵素，或者R3和R4與其共同連接的碳原子一起形成任選地被鹵素取代的C3-C6亞環烴基；
R5為C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R6各自獨立地選自氫、氘、鹵素和氰基；
R7和R8各自獨立地選自：
a)氫、氘、鹵素、氰基、胺基、羥基、任選地被鹵素取代的C1-C6烷基、碸、亞碸、磺醯胺、亞磺醯胺、C1-3的羧基和任選地被鹵素取代的C1-C6烷氧基；
b)
Figure 110129972-A0202-12-0012-39
、
Figure 110129972-A0202-12-0012-40
和
Figure 110129972-A0202-12-0012-41
，p選自0、1和2，R9和R10各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基以及C3-C8環烴基，或者R9和R10與其共同連接的氮原子一起形成4-6員雜環基，其中，該雜環基任選地被選自鹵素、羥基、氰基、C1-C6鹵烷基和C1-C6烷基的一個或多個取代基取代；並且在
Figure 110129972-A0202-12-0012-42
中，當p為0時，R9和R10的組合不為氫和甲基；
c)
Figure 110129972-A0202-12-0012-43
；
d)雜環基和雜芳基，該雜環基和雜芳基各自任選地被選自側氧、鹵素、羥基、羰基、C1-C6烷基和氰基的一個或多個取代基取代，該C1-C6烷基任選地被一個或多個鹵素取代；和
e)
Figure 110129972-A0202-12-0012-44
、
Figure 110129972-A0202-12-0012-45
、
Figure 110129972-A0202-12-0012-46
和
Figure 110129972-A0202-12-0012-47
，其中，R11選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、雜芳基、C3-C8環烴基、雜環基、C1-C6氰基烷基、C3-C8環烴基氧基和任選被C1-C6烷基取代的胺基；或者
R7和R8與其共同連接的原子一起形成任選被取代的芳香或非芳香雜環；
m為1-3的整數；且
n為1-4的整數。
在一些實施方案中，式(I)化合物中，
R1選自氫、氘、鹵素、C1-C6羥烷基、任選地被鹵素或氘取代的C1-C6烷基和任選地被鹵素或氘取代的C1-C6烷氧基；
R2各自獨立地選自氫、氘、鹵素、C1-C6羥烷基、任選地被鹵素或氘取代的C1-C6烷基和任選地被鹵素或氘取代的C1-C6烷氧基；
R3和R4各自獨立地選自氫、鹵素和任選地被鹵素取代的C1-C4烷基，或者R3和R4與其共同連接的碳原子一起形成任選地被鹵素取代的C3-C6亞環烴基，或者相相鄰碳原子上的R3和R4一起形成任選被鹵素取代的C3-C8環烷烴；
R5選自任選地被鹵素或氰基取代的C1-C6烷基、任選地被鹵素或氰基取代的C3-C6環烴基、任選地被鹵素或氰基取代的雜環基、任選地被鹵素或氰基取代的C1-C6烷氧基和任選地被烷基取代的胺基；
R6各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、環丙基和任選地被鹵素或氘取代的C1-C6烷基；
R7為任選地被選自甲基、氟原子、氯原子、鹵甲基和氰基的一個或多個取代基取代的以下基團：
Figure 110129972-A0202-12-0013-48
Figure 110129972-A0202-12-0014-49
R8選自氫、氘、鹵素、氰基和被一個或多個鹵素取代的C1-C3烷基；
X選自氧原子、-NH-和亞甲基，該亞甲基任選地被選自鹵素、C3-C8環烴基、C3-C6亞環烴基和C1-C6烷基的一個或多個取代基取代；
m為1-3的整數；且
n為1-4的整數。
在一些實施方案中，式(I)化合物中，
R1選自氫、氘、鹵素、C1-C6羥烷基、任選地被鹵素或氘取代的C1-C6烷基和任選地被鹵素或氘取代的C1-C6烷氧基；
R2各自獨立地選自氫、氘、鹵素、C1-C6羥烷基、任選地被鹵素或氘取代的C1-C6烷基和任選地被鹵素或氘取代的C1-C6烷氧基；
R3和R4各自獨立地選自氫、鹵素和任選地被鹵素取代的C1-C4烷基，或者R3和R4與其共同連接的碳原子一起形成任選地被鹵素取代的C3-C6亞環烴基，或者相鄰碳原子上的R3和R4一起形成任選被鹵素取代的C3-C8環烷烴；
R5選自任選地被鹵素或氰基取代的C1-C6烷基、任選地被鹵素或氰基取代的C3-C6環烴基、任選地被鹵素或氰基取代的雜環基、任選地被鹵素或氰基取代的C1-C6烷氧基和任選地被烷基取代的胺基；
R7和R8與其共同連接的原子一起形成雜環A
Figure 110129972-A0202-12-0015-50
，雜環A選自以下結構：
Figure 110129972-A0202-12-0015-52
R6各自獨立地選自氫、氘、鹵素和氰基；
R12各自獨立地選自鹵素、C1-C3烷基和C3-C6亞環烴基，或者相鄰的R12一起形成環，該環任選地被一個或多個鹵素或C1-C3烷基取代；
m為1-3的整數；
n為1-3的整數；且
q為0-6的整數。
在一些實施方案中，式(I)化合物中，
R1選自氫、氘、任選地被鹵素或氘取代的C1-C3烷基和鹵素；
R2各自獨立地選自氫、氘、任選地被鹵素或氘取代的C1-C3烷基和鹵素；
R3和R4各自獨立地為氫或鹵素，或者R3和R4與其共同連接的碳原子一起形成任選地被鹵素取代的C3-C6亞環烴基；
R5為C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R7和R8與其共同連接的原子一起形成雜環A
Figure 110129972-A0202-12-0016-53
，雜環A選自以下結構：
Figure 110129972-A0202-12-0016-54
R6各自獨立地選自氫、氘、鹵素和氰基；
m為1-3的整數；且
n為1-3的整數。
在一些實施方案中，式(I)化合物中，
R1選自氫、氘、鹵素、C1-C6羥烷基、任選地被鹵素或氘取代的C1-C6烷基和任選地被鹵素或氘取代的C1-C6烷氧基；
R2各自獨立地選自氫、氘、鹵素、C1-C6羥烷基、任選地被鹵素或氘取代的C1-C6烷基和任選地被鹵素或氘取代的C1-C6烷氧基；
R3和R4各自獨立地選自氫、鹵素和任選地被鹵素取代的C1-C4烷基，或者R3和R4與其共同連接的碳原子一起形成任選地被鹵素取代的C3-C6亞環烴基，或者相鄰碳原子上的R3和R4一起形成任選被鹵素取代的C3-C8環烷烴；
R5選自任選地被鹵素或氰基取代的C1-C6烷基、任選地被鹵素或氰基取代的C3-C6環烴基、任選地被鹵素或氰基取代的雜環基、任選地被鹵素或氰基取代的C1-C6烷氧基和任選地被烷基取代的胺基；
R6各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、環丙基和任選地被鹵素或氘取代的C1-C6烷基；
R7選自以下基團：
Figure 110129972-A0202-12-0017-55
R8選自氫、氘、鹵素、氰基和被一個或多個鹵素取代的C1-C3烷基；
X選自氧原子、-NH-和亞甲基，該亞甲基任選地被選自鹵素、C3-C8環烴基、C3-C6亞環烴基和C1-C6烷基的一個或多個取代基取代；
m為1-3的整數；且
n為1-4的整數。
在一些實施方案中，式(I)化合物中，
R1選自氫、氘、鹵素、C1-C6羥烷基、任選地被鹵素或氘取代的C1-C6烷基和任選地被鹵素或氘取代的C1-C6烷氧基；
R2各自獨立地選自氫、氘、鹵素、C1-C6羥烷基、任選地被鹵素或氘取代的C1-C6烷基和任選地被鹵素或氘取代的C1-C6烷氧基；
R3和R4各自獨立地選自氫、鹵素和任選地被鹵素取代的C1-C4烷基，或者R3和R4與其共同連接的碳原子一起形成任選地被鹵素取代的C3-C6亞環烴基，或者相鄰碳原子上的R3和R4一起形成任選被鹵素取代的C3-C8環烷烴；
R5選自任選地被鹵素或氰基取代的C1-C6烷基、任選地被鹵素或氰基取代的C3-C6環烴基、任選地被鹵素或氰基取代的雜環基、任選地被鹵素或氰基取代的C1-C6烷氧基和任選地被烷基取代的胺基；
R6各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、環丙基和任選地被鹵素或氘取代的C1-C6烷基；
R7選自以下基團：
Figure 110129972-A0202-12-0018-56
R8選自氫、氘、鹵素、氰基和被一個或多個鹵素取代的C1-C3烷基；
X選自氧原子、-NH-和亞甲基，該亞甲基任選地被選自鹵素、C3-C8環烴基、C3-C6亞環烴基和C1-C6烷基的一個或多個取代基取代；
m為1-3的整數；且
n為1-4的整數。
本公開還提供如式(I-1)化合物、或其可藥用鹽、或其異構體，
Figure 110129972-A0202-12-0019-57
其中，R1選自氫、氘、任選地被鹵素或氘取代的C1-C3烷基和鹵素；
R2各自獨立地選自氫、氘、任選地被鹵素或氘取代的C1-C3烷基和鹵素；
R5為C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；
R6a和R6b各自獨立地選自氫、氘、氯原子、氟原子和氰基；
R7為4-6員雜環基，該雜環基包含-NH-C(=O)-或者-NH-S(=O)2-，該雜環基任選地被選自側氧、鹵素、羥基、羰基、C1-C3烷基和氰基的一個或多個取代基取代，該C1-C3烷基任選地被一個或多個鹵素取代；
R8選自氫、氘、鹵素、氰基和被一個或多個鹵素取代的C1-C3烷基；且
m為1-3的整數。
在一些實施方案中，式(I-1)化合物中R7為任選地被選自甲基、氟原子、氯原子、鹵甲基和氰基的一個或多個取代基取代的以下基團：
Figure 110129972-A0202-12-0020-58
Figure 110129972-A0202-12-0020-59
；且
R8選自氫、氘、鹵素和氰基。
本公開還提供如式(I-1)化合物、或其可藥用鹽、或其異構體，
Figure 110129972-A0202-12-0020-60
其中，R1選自氫、氘、任選地被鹵素或氘取代的C1-C3烷基和鹵素；
R2各自獨立地選自氫、氘、任選地被鹵素或氘取代的C1-C3烷基和鹵素；
R5為C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；
R6a和R6b各自獨立地選自氫、氘、氯原子、氟原子和氰基；
R7和R8與其共同連接的原子一起形成4-8員非芳香雜環，該雜環為單環或雙環，該雜環包含-NH-C(=O)-或者-NH-S(=O)2-，該雜環任選被選自C1-C3烷基醯胺、鹵素、側氧、任選地被鹵素取代的C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的一個或多個取代基取代；且
m為1-3的整數。
在一些實施方案中，式(I-1)化合物中R7和R8與其共同連接的原子一起形成雜環A
Figure 110129972-A0202-12-0021-61
，雜環A選自以下結構：
Figure 110129972-A0202-12-0021-62
R6a和R6b各自獨立地選自氫、氘、氯原子和氟原子；
R12各自獨立地選自鹵素、C1-C3烷基和C3-C6亞環烴基，或者相鄰的R12一起形成環，該環任選地被一個或多個鹵素或C1-C3烷基取代；且
q為0-6的整數。
在一些實施方案中，式(I-1)化合物中R7和R8與其共同連接的原子一起形成雜環A
Figure 110129972-A0202-12-0021-63
，雜環A選自以下結構：
Figure 110129972-A0202-12-0022-64
Figure 110129972-A0202-12-0022-65
；且
R6a和R6b各自獨立地選自氫、氘、氯原子和氟原子。
本公開還提供如式(I-1)化合物、或其可藥用鹽、或其異構體，
Figure 110129972-A0202-12-0022-66
其中，R1選自氫、氘、任選地被鹵素或氘取代的C1-C3烷基和鹵素；
R2各自獨立地選自氫、氘、任選地被鹵素或氘取代的C1-C3烷基和鹵素；
R5為C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；
R6a和R6b各自獨立地選自氫、氘、氯原子、氟原子和氰基；
R7為
Figure 110129972-A0202-12-0022-67
，p選自0、1和2，R9和R10各自獨立地選自氫、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和C3-C6環烴基，或者R9和R10與其共同連接的氮原子一起形 成4-6員雜環基，該雜環基任選地被選自鹵素、羥基和C1-C3烷基的一個或多個取代基取代；
R8選自氫、氘、鹵素、氰基和被一個或多個鹵素取代的C1-C3烷基；且
m為1-3的整數。
在一些實施方案中，式(I-1)化合物中R7選自以下基團：
Figure 110129972-A0202-12-0023-68
Figure 110129972-A0202-12-0023-69
；且
R8選自氫、氘、鹵素、氰基和被一個或多個鹵素取代的C1-C3烷基。
本公開還提供如式(I-1)化合物、或其可藥用鹽、或其異構體，
Figure 110129972-A0202-12-0023-70
其中，R1選自氫、氘、任選地被鹵素或氘取代的C1-C3烷基和鹵素；
R2各自獨立地選自氫、氘、任選地被鹵素或氘取代的C1-C3烷基和鹵素；
R5為C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；
R6a和R6b各自獨立地選自氫、氘、氯原子、氟原子和氰基；
R7為
Figure 110129972-A0202-12-0024-71
，p選自0、1和2，R9和R10各自獨立地選自氫、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和C3-C6環烴基，或者R9和R10與其共同連接的氮原子一起形成4-6員雜環基，該雜環基任選地被選自鹵素、羥基和C1-C3烷基的一個或多個取代基取代；R’選自氫、C1-C3烷基、C3-C6環烴基、芳基和雜芳基；
R8選自氫、氘、鹵素、氰基和被一個或多個鹵素取代的C1-C3烷基；且
m為1-3的整數。
在一些實施方案中，式(I-1)化合物中R7選自以下基團：
Figure 110129972-A0202-12-0024-72
Figure 110129972-A0202-12-0024-73
；且
R8選自氫、氘、鹵素、氰基和被一個或多個鹵素取代的C1-C3烷基。
本公開還提供如下所示的化合物、或其可藥用鹽、或其異構體，
Figure 110129972-A0202-12-0025-74
Figure 110129972-A0202-12-0026-75
本公開提供一種製備式(I)化合物或其可藥用鹽、或其異構體的方法，包括如下步驟：
Figure 110129972-A0202-12-0026-76
式(I-a)所示的化合物與式(I-b)所示化合物在鹼性條件下反應得到式(I-c)所示化合物；式(I-c)所示化合物經還原反應得到式(I-d)所示化合物；式(I- d)所示化合物與式(I-e)所示化合物在酸性條件下經閉環反應得到式(I)所示化合物；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、m和n如式(I)化合物定義；且Y選自鹵素、磺醯基和亞磺醯基。
本公開還提供另一種製備式(I)化合物或其可藥用鹽、或其異構體的方法，包括如下步驟：
Figure 110129972-A0202-12-0027-77
式(I-a)所示的化合物與式(I-b)所示化合物在鹼性條件下反應得到式(I-c)所示化合物；式(I-c)所示化合物經還原反應得到式(I-d)所示化合物；式(I-d)所示化合物與式(I-f)所示化合物在酸性條件下經閉環反應得到式(I-g)所示化合物；式(I-g)所示化合物在催化劑作用下反應得到式(I)所示化合物；
該催化劑選自鈀/碳、雷尼鎳、四-三苯基膦鈀、二氯化鈀、醋酸鈀、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀、1,1'-雙(二苄基磷)二氯二戊鐵鈀、三(二亞苄基丙酮)二鈀、2-雙環己基膦-2',6'-二甲氧基聯苯、[1,1'-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵]二氯合鈀(II)、碘化亞銅、溴化亞銅、氯化亞銅和三氟甲磺酸銅；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、m和n的定義如式I所示化合物中定義；且
Y和Z各自獨立地選自鹵素、磺醯基和亞磺醯基。
本公開還提供該化合物或其可藥用鹽、或其異構體的製備方法。特別是採用實施例的方法進行製備。
本公開還涉及一種醫藥組成物，包含本公開所述的化合物或其可藥用鹽、或其異構體。一般來說，該組成物還包含至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑或者賦形劑。
在一些實施方案中，該醫藥組成物中，該化合物或其可藥用鹽、或其異構體的單位劑量為0.001mg-1000mg。
在某些實施方案中，基於組成物的總重量，該醫藥組成物含有0.01-99.99%的前述化合物或其可藥用的鹽。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.1-99.9%的前述化合物或其可藥用的鹽。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.5%-99.5%的前述化合物或其可藥用的鹽。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有1%-99%的前述化合物或其可藥用的鹽。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有2%-98%的前述化合物或其可藥用的鹽。
在某些實施方案中，基於組成物的總重量，該醫藥組成物含有0.01%-99.99%的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.1%-99.9%的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.5%-99.5%的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有1%-99%的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有2%-98%的藥學上可接受的賦形劑。
本公開還涉及所述的化合物或其可藥用鹽、或其異構體，或者包含其的醫藥組成物在製備治療與P2X3活性相關的疾病的藥物中的用途。
本公開還涉及所述的化合物或其可藥用鹽、或其異構體，或者包含其的醫藥組成物，其用作藥物。
本公開還涉及所述的化合物或其可藥用鹽、或其異構體，或者包含其的醫藥組成物，其用於治療與P2X3活性相關的疾病。
本公開還涉及一種治療與P2X3活性相關的疾病的方法，其包括給予所需患者治療有效量的所述的化合物或其可藥用鹽、或其異構體，或者包含其的醫藥組成物。
在一些實施方案中，該P2X3活性相關的疾病指的是P2X3過度活性相關的疾病。本公開的化合物對P2X3具有高度選擇性，可以避免味覺喪失。在一些實施方案中，本公開的化合物對P2X3同源受體拮抗作用比對P2X2/3異聚體受體拮抗作用強20倍以上。在一些實施方案中，本公開的化合物對P2X3同源受體拮抗作用比對P2X2/3異聚體受體拮抗作用強30倍以上。在一些實施方案中，本公開的化合物對P2X3同源受體拮抗作用比對P2X2/3異聚體受體拮抗作用強50倍以上。在一些實施方案中，本公開的化合物對P2X3同源受體拮抗作用比對P2X2/3異聚體受體拮抗作用強100倍以上。
本公開還涉及所述的化合物或其可藥用鹽、或其異構體，或者包含其的醫藥組成物在製備用於治療疼痛、泌尿道疾病、咳嗽等疾病的藥物中的用途。
本公開還涉及所述的化合物或其可藥用鹽、或其異構體，或者包含其的醫藥組成物，其用於治療疼痛、泌尿道疾病、咳嗽等疾病。
本公開還涉及一種治療疼痛、泌尿道疾病、咳嗽等疾病的方法，其包括給予所需患者治療有效量的所述的化合物或其可藥用鹽、或其異構體，或者包含其的醫藥組成物。
在一些實施方案中，疼痛可以是例如慢性疼痛、神經性疼痛、急性疼痛、背痛、癌症疼痛、由類風濕性關節炎所引起的疼痛、偏頭痛、以及內臟疼痛。泌尿道病症，例如膀胱過度活動症(也被稱為尿失禁)、骨盆超敏反應、以及尿道炎。
在一些實施方案中，本公開的化合物或其可藥用鹽、或其異構體，或者包含其的醫藥組成物可用於治療胃腸病症，包括例如便秘和功能性胃腸病症(例如腸易激綜合症或功能性消化不良)；可以用於治療癌症；可以用於治療心血管病症或用於心肌梗塞後的心臟保護；可以用作免疫調節劑，特別是用於治療自身免疫性疾病(例如關節炎)，用於皮膚移植、器官移植、或類似的手術需要，用於膠原病，用於過敏，或用作抗腫瘤劑或抗病毒劑；可以用於治療多發性硬化、帕金森氏病(Parkinson's disease)以及亨廷頓氏舞蹈病(Huntington's chorea)；可以用於治療抑鬱症、焦慮、應激相關病症(例如創傷後應激病症、恐慌症、社交恐懼症、或強迫症)、早洩、精神病、創傷性腦損傷、中風、阿爾茨海默氏病(Alzheimer's disease)、脊椎損傷、藥物成癮(例如治療酒精、尼古丁、阿片類物質、或其它藥物濫用)、或交感神經系統病症(例如高血壓)；可以用於治療腹瀉；可以用於治療肺部病症，例如像哮喘、咳嗽或肺水腫。
本公開的化合物或其可藥用鹽、或其異構體可製成適合口服、頰面、陰道、直腸、經由吸入、經由吹入、鼻內、舌下、局部或腸胃外(例如肌內、 皮下、腹膜內、胸內、靜脈內、硬膜外、鞘內、側腦室內或藉由注射到關節內)施用的劑型。
本公開中所述化合物可藥用鹽可選自無機鹽或有機鹽。
術語“治療”指為預防和/或治療目的而給予醫藥組成物。對於“預防疾病”指預防性治療尚未得病，但對特定疾病易感，或者面臨特定疾病風險的受試者。對於“治療疾病”指對已經罹患疾病的患者進行治療以改善或穩定患者的病症。
本公開所述化合物或其可藥用鹽、或其異構體的任何同位素標記的(或“放射性標記的”)衍生物都被本公開所覆蓋。這種衍生物是其中一個或多個原子被原子質量或質量數不同於通常在自然界中所發現的原子質量或質量數的原子置換。可以被摻入的放射性核素的實例包括2H(也被寫成“D”，即氘)、3H(也被寫成“T”，即氚)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I、31P、32P、35S、以及131I。所使用的放射性核素將取決於該放射性標記的衍生物的具體應用。舉例來說，對於體外受體標記和競爭測定，3H或14C常常是有用的。對於放射成像應用，11C或18F常常是有用的。在一些實施方案中，放射性核素是3H。在一些實施方案中，放射性核素是14C。在一些實施方案中，放射性核素是11C。並且在一些實施方案中，放射性核素是18F。
除另有說明，當一個位置被特別地指定為氘(D)時，該位置應理解為具有大於氘的天然豐度(其為0.015%)至少3000倍的豐度的氘(即，至少45%的氘摻入)。
除非有相反陳述，否則下列用在說明書和申請專利範圍中的術語具有下述含義。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用賦形劑”包括但不限於任何已經被美國食品和藥物管理局批准對於人類或家畜動物使用可接受的任何助劑、載體、賦形劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增香劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。
本公開中所述“有效量”或“有效治療量”包含足以改善或預防醫學病症的症狀或病症的量。有效量還意指足以允許或促進診斷的量。用於特定患者或獸醫學受試者的有效量可依據以下因素而變化：如待治療的病症、患者的總體健康情況、給藥的方法途徑和劑量以及副作用嚴重性。有效量可以是避免顯著副作用或毒性作用的最大劑量或給藥方案。
本公開所述化合物的化學結構中，鍵“
Figure 110129972-A0202-12-0032-160
”表示未指定構型，即如果化學結構中存在手性異構體，鍵“
Figure 110129972-A0202-12-0032-161
”可以為“
Figure 110129972-A0202-12-0032-162
”或“
Figure 110129972-A0202-12-0032-163
”，或者同時包含“
Figure 110129972-A0202-12-0032-164
”和“
Figure 110129972-A0202-12-0032-165
”兩種構型。本公開所述化合物的化學結構中，鍵“
Figure 110129972-A0202-12-0032-166
”並未指定構型，即鍵“
Figure 110129972-A0202-12-0032-167
”的構型可以為E型或Z型，或者同時包含E和Z兩種構型。
本公開的化合物和中間體還可以以不同的互變異構體形式存在，並且所有這樣的形式包含於本公開的範圍內。術語“互變異構體”或“互變異構體形式”是指可經由低能壘互變的不同能量的結構異構體。例如，質子互變異構體 (也稱為質子轉移互變異構體)包括經由質子遷移的互變，如酮-烯醇及亞胺-烯胺、內醯胺-內醯亞胺異構化。內醯胺-內醯亞胺平衡實例是在如下所示的A和B之間。
Figure 110129972-A0202-12-0033-78
“鹵素”是指氟，氯，溴和碘。
本公開中的所有化合物可以被畫成A型或B型。所有的互變異構形式在本公開的範圍內。化合物的命名不排除任何互變異構體。
“烷基”是指直鏈或支鏈烷基，包括1至20個碳原子的直鏈和支鏈基團。較佳包含1至6個碳原子，更佳包含1至3個碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基等。烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，，較佳一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、側氧、胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6員環烷基、3至6員雜環烷基、6至10芳基或5至10雜芳基，該烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基任選被一個或多個鹵素、羥基、胺基、C1-6烷基或C1-6烷氧基所取代。“烷氧基”是指烷基氧基，其中烷基如上所定義，例如甲氧基、乙氧基等。烷氧基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6員環烷基、3至6員雜環烷基，該烷基、烷氧基、環烷基或雜環烷基被一個或多個選自鹵素、羥基、胺基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代。
“雜環基”是指包含1至6個雜原子、3至18個環原子的非芳香環基團，其中雜原子選自氧、氮和硫。雜環基較佳包含1至4個雜原子，更佳包含1至3個雜原子，甚至更佳包含1個或2個雜原子；雜環基較佳為3至12員，更佳為3至8員或4至8員，甚至更佳為4至6員，進一步更佳為5員或6員。除非本說明書中特別指明，雜環基可以是單環、二環、三環或四環體系，其可以包括螺環或橋環體系；並且雜環基中的氮、碳或硫原子可任選地被氧化；氮原子可任選地被季銨化；以及雜環基可部分或完全飽和。“包含-NH-C(=O)-或者-NH-S(=O)2-的雜環基”環狀結構上除“-NH-C(=O)-”及“-NH-S(=O)2-”部分之外，其他部分任選地包含雜原子。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(稠合多環是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。
“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的芳香環基團，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為4至6員或6至12員，更佳為5員或6員。例如。其非限制性實例包括：咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪，
Figure 110129972-A0202-12-0034-79
，
Figure 110129972-A0202-12-0034-80
，
Figure 110129972-A0202-12-0034-81
，等等。
雜芳基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
芳基或雜芳基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6員環烷基、3至6員雜環烷基，該烷基、烷氧基、環烷基或雜環烷基被一個或多個選自鹵素、羥基、胺基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代。
“環烴基”或“環烷基”是指僅由碳原子和氫原子構成的穩定的非芳香單環或多環烷基，其可以包含螺環或橋環體系，具有3至15個碳原子、3至10個碳原子、3至8個碳原子、3至6個碳原子、或者5至7個碳原子，並且其是飽和或不飽和的，並藉由單鍵與分子其餘部分連接。單環環烴基包括非橋環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。環烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6員環烷基、3至6員雜環烷基，該烷基、烷氧基、環烷基或雜環烷基被一個或多個選自鹵素、羥基、胺基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代。“亞環烴基”或“亞環烷基”是指衍生自環烴基的二價環烴基。例如，
Figure 110129972-A0202-12-0035-82
，
Figure 110129972-A0202-12-0035-83
，
Figure 110129972-A0202-12-0035-84
，
Figure 110129972-A0202-12-0035-85
等。可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6員環烷基、3至6員雜環烷基，該烷基、烷氧基、環烷基或雜環烷基被一個或多個選自鹵素、羥基、胺基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代。
“任選地”或“任選”是指意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如“任選地被鹵素或 者氰基取代的C1-C6烷基”是指鹵素或者氰基可以但不必須存在，該說明包括烷基被鹵素或者氰基取代的情形和烷基不被鹵素和氰基取代的情形。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“氰基”指-CN。
術語“胺基”指-NH2。
術語“硝基”指-NO2。
術語“側氧”指=O取代基。
術語“羧基”指-C(O)OH。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為1-5個，更佳為1-3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。
“可藥用鹽”是指本公開化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。可以在化合物的最終分離和純化過程中，或藉由使合適的基團與合適的鹼或酸反應來單獨製備鹽。通常用於形成藥學上可接受的鹽的鹼包括無機鹼，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀，以及有機鹼，例如胺。通常用於形成藥學上可接受的鹽的酸包括無機酸以及有機酸。
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )、氘代氯仿(CDCl3)和氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
HPLC的測定使用Waters ACQUITY ultra high performance LC、Shimadzu LC-20A systems、Shimadzu LC-2010HT series或安捷倫Agilent 1200 LC高壓液相色譜儀(ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm 2.1*50mm色譜管柱、Ultimate XB-C18 3.0*150mm色譜管柱或Xtimate C18 2.1*30mm色譜管柱)。
MS的測定用Waters SQD2質譜儀，以正/負離子模式掃描，質量掃描範圍為100-1200。
手性HPLC分析測定使用Chiralpak IC-3 100×4.6mm I.D.，3μm、Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.，3μm、Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.，3μm、Chiralpak AS-3 150×4.6mm I.D.，3μm、Chiralpak AS-3 100×4.6mm I.D.，3μm、ChiralCel OD-3 150×4.6mm I.D.，3μm、ChiralCel OD-3 100×4.6mm I.D.，3μm、ChiralCel OJ-H 150×4.6mm I.D.，5μm、ChiralCel OJ-3 150×4.6mm I.D.，3μm色譜管柱。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠100~200目、200~300目或300~400目矽膠為載體。
手性製備管柱使用DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm,10μm)或Phenomenex-Amylose-1(250mm*30mm,5μm)。
本公開的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛圍或氮氣氛圍下進行。
氬氣氛圍或氮氣氛圍是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛圍是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
陽性化合物MK-7264的製備參考專利WO2005095359的實驗步驟。
實施例1
1-[4-(1-{[(2R)-4-乙醯基嗎啉-2-基]甲基}-5-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-3,5-二氟苯基]吡咯烷-2-酮(1)
Figure 110129972-A0202-12-0039-87
步驟一：第三丁基(2S)-2-[(1,3-二羰基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)甲基]嗎啉-4-羧酸酯(1a)
將(2R)-2-(羥甲基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(3.00g,13.81mmol)、2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(2.23g,15.19mmol)和三苯基膦(5.43g,20.71mmol)溶於THF(50mL)中，在0℃和氮氣保護下滴加偶氮二羧酸二異丙酯(4.1mL,20.71mmol)。待反應混合物在室溫下攪拌12小時後，LCMS顯示原料反應完全。將混合物在減 壓下濃縮，殘餘物用快速矽膠色譜純化(乙酸乙酯/石油醚=0-30%,60mL/min)得到標題化合物1a(6.00g，產率：87.8%)。
MS(ESI)m/z=291.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.83-7.76(m,2H),7.69-7.63(m,2H),4.91(spt,J=6.2Hz,3H),3.96-3.84(m,1H),3.83-3.77(m,2H),3.75-3.64(m,2H),3.60(dd,J=4.6,13.6Hz,1H),3.37(dt,J=2.9,11.4Hz,1H),2.92(br s,1H),2.69(br s,1H),1.39(s,9H),1.21(s,11H)。
步驟二：第三丁基(2S)-2-(胺基甲基)嗎啉-4-羧酸酯(1b)
室溫下，向化合物1a(6.00g,12.12mmol)的乙醇(150mL)溶液中加入水合肼(1.07g,18.19mmol)，然後反應混合物在80℃下攪拌1小時，LCMS顯示反應完成。將混合物冷卻至室溫，過濾、減壓濃縮濾液。將殘餘物溶於乙酸乙酯(80mL)中並過濾，濾液減壓濃縮得到標題化合物1b(3.00g，產率：91.5%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.27(br s,2H),3.82(br d,J=10.9Hz,3H),3.51-3.41(m,1H),3.34-3.23(m,1H),3.29(br dd,J=3.7,6.7Hz,1H),2.85(br s,1H),2.73-2.63(m,2H),2.57(br s,1H),1.40(s,9H)。
步驟三：第三丁基(2S)-2-{[(4-甲基-2-硝基苯基)胺基]甲基}嗎啉-4-羧酸酯(1c)
室溫下，向化合物1b(3.00g,11.10mmol)的1,4-二噁烷(60mL)溶液中加入1-氟-4-甲基-2-硝基苯(1.72g,11.10mmol)和乙基二異丙基胺(3.7mL,22.19mmol)，然後反應混合物在100℃下攪拌12小時。LCMS顯示原料消失完全。加入水(50mL)，用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過 濾並減壓濃縮，得到粗產品經快速矽膠色譜純化(乙酸乙酯/石油醚=0-17%,60mL/min)得到標題化合物1c(2.35g，產率：60%)。
MS(ESI)m/z=374.2[M+Na]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.11(br s,1H),7.99(d,J=0.8Hz,1H),7.30-7.27(m,1H),6.77(d,J=8.8Hz,1H),4.06-3.81(m,3H),3.75-3.65(m,1H),3.64-3.53(m,1H),3.47-3.29(m,2H),3.09-2.91(m,1H),2.80(br s,1H),2.28(s,3H),1.47(s,9H)。
步驟四：第三丁基(2S)-2-{[(2-胺基-4-甲基苯基)胺基]甲基}嗎啉-4-羧酸酯(1d)
室溫下，向化合物1c(2.00g,5.69mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入10% Pd/C(100mg)。將所得混合物用氫氣置換3次，然後反應混合物在室溫下攪拌12小時。LCMS顯示原料消失完全。過濾混合物並將濾液真空濃縮，得到標題化合物1d(1.73g，產率：94.4%)。
MS(ESI)m/z=322.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.65-6.50(m,3H),3.92(br d,J=10.0Hz,3H),3.70-3.62(m,1H),3.60-3.51(m,1H),3.44(br s,2H),3.32-3.00(m,3H),2.97(br s,1H),2.79(br s,1H),2.23(s,3H),1.48(s,9H)。
步驟五：第三丁基(2S)-2-{[2-(4-溴-2,6-二氟苯基)-5-甲基-1H-1,3-苯并二唑-1-基]甲基}嗎啉-4-羧酸酯(1e)
室溫下，向化合物1d(810.0mg,2.52mmol)的正丁醇(14mL)溶液中加入4-溴-2,6-二氟苯甲醛(612.6mg,2.77mmol)和乙酸(144μL,2.52mmol)。將所得混合物用氮氣置換3次，然後反應混合物在90℃下攪拌14小時。LCMS顯示原料反 應完全。然後將反應液真空濃縮，得到粗產物經矽膠快速色譜法(乙酸乙酯/石油醚=0-17%)純化得到標題化合物1e(189.8mg，產率：14.4%)。
MS(ESI)m/z=524.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.63(br s,1H),7.37(br d,J=7.6Hz,1H),7.26(br d,J=6.0Hz,2H),7.19(br d,J=7.2Hz,1H),4.10(br s,2H),3.88-3.53(m,4H),3.30(br s,1H),2.77(br s,1H),2.51(br s,3H),2.48-2.38(m,1H),1.42(br s,9H)。
步驟六：1-[4-(1-{[(2R)-4-乙醯基嗎啉-2-基]甲基}-5-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-3,5-二氟苯基]吡咯烷-2-酮(1)
室溫下向化合物1e(90.0mg,0.172mmol)和吡咯烷-2-酮(29.3mg,0.345mmol)的1,4-二噁烷(3mL)溶液中加入Cs2CO3(112.3mg,0.345mmol)、Pd(OAc)2(5.8mg,0.026mmol)和Xantphos(20.0mg,0.034mmol)。然後所得混合物用氮氣鼓泡5分鐘，在微波100℃下攪拌35分鐘。LCMS顯示反應完全。加入水(5mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥並過濾。濾液減壓濃縮得到的粗產物溶於二氯甲烷(2mL)，冰水浴下加入三氟乙酸(400μL)。反應混合物室溫下攪拌1小時，LCMS顯示反應完全。混合物減壓濃縮，所得殘餘物溶於甲醇(2mL)，冰水浴下加入三乙胺(238μL,1.71mmol)調節pH至8，然後加入乙酸酐(80μL,0.854mmol)並在室溫下反應1小時。LCMS顯示反應完全，反應混合物濃縮後經C18反相色譜法(乙腈/水(含0.05%胺水)=10-75%)純化並凍乾後得到標題化合物1(52.0mg，產率：64%)。
MS(ESI)m/z=469.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.43(br d,J=7.0Hz,1H),7.63(dd,J=3.3,10.3Hz,2H),7.37(s,1H),6.93-6.73(m,1H),4.09(br dd,J=9.2,18.9Hz,2H),3.99- 3.85(m,3H),3.77-3.52(m,2H),3.51-3.41(m,2H),3.09-2.99(m,2H),2.90-2.82(m,1H),2.73-2.65(m,1H),2.63-2.58(m,2H),2.41(s,3H),2.18-2.03(m,2H)。
實施例2
甲基2-((2-(2,6-二氟-4-(2-羰基吡咯烷-1-基)苯基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎啉-4-羧酸酯(2)
Figure 110129972-A0202-12-0043-88
實施例2的合成步驟參見實施例1。其中步驟一中以2-(羥甲基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯替代(2R)-2-(羥甲基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯，步驟六中以氯甲酸甲酯替代乙酸酐。
MS(ESI)m/z=486.4[M+H]+。
實施例3
(S)-1-(4-(1-((4-乙醯基嗎啉-2-基)甲基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-氯苯基)吡咯烷-2-酮(3)
Figure 110129972-A0202-12-0043-89
實施例3的合成步驟參見實施例1。其中步驟五中以4-溴-2-氯苯甲醛替代4-溴-2,6-二氟苯甲醛。
MS(ESI)m/z=467.2[M+H]+。
實施例4
(S)-1-(4-(1-((4-乙醯基嗎啉-2-基)甲基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-氯-5-氟苯基)吡咯烷-2-酮(4)
Figure 110129972-A0202-12-0044-90
實施例4的合成步驟參見實施例1。其中步驟五中以4-溴-2-氯-6-氟苯甲醛替代4-溴-2,6-二氟苯甲醛。
MS(ESI)m/z=485.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.88(br s,1H),7.79(br d,J=11.6Hz,1H),7.70-7.60(m,1H),7.49(br s,1H),7.20-7.12(m,1H),4.33-4.16(m,2H),4.03(br d,J=15.0Hz,1H),3.97-3.87(m,3H),3.78(br d,J=17.6Hz,1H),3.68-3.55(m,1H),3.12(br d,J=11.0Hz,1H),2.99(br d,J=11.6Hz,1H),2.81-2.70(m,2H),2.58(br d,J=7.9Hz,2H),2.44(br s,3H),2.14-2.06(m,2H),1.93(s,2H)。
實施例5
(S)-1-(4-(1-((4-乙醯基嗎啉-2-基)甲基)-5-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-酮(5)
Figure 110129972-A0202-12-0045-91
實施例5的合成步驟參見實施例1。其中步驟三中以4-(二氟甲基)-1-氟-2-硝基苯替代1-氟-4-甲基-2-硝基苯。
MS(ESI)m/z=505.5[M+H]+。
實施例6
甲基(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基胺基甲醯)苯基)-6-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)嗎啉-4-羧酸酯(6)
Figure 110129972-A0202-12-0045-92
步驟一：甲基(R)-2-(羥甲基)嗎啉-4-羧酸酯(6a)
室溫下，向(2R)-2-(羥甲基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(10.00g,46.03mmol)的甲醇(50mL)溶液中滴加4N HCl的甲醇溶液(57.5mL,230.13mmol)，然後反應混合物在室溫下攪拌4小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=3/1，樣品經飽和NaHCO3溶液處理)顯示原料反應完全，減壓濃縮。所得殘餘物溶於二氯甲烷(50mL)，冰水浴 下依次緩慢滴加乙基二異丙基胺(38.0mL,230.13mmol)和氯甲酸甲酯(4.3mL,55.23mmol)。然後反應混合物在室溫下攪拌2小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1/2)顯示原料反應完全。加入水(100mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(50mL×5)萃取。合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到標題化合物6a(9.45g，產率：94%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.02-3.85(m,3H),3.73(s,3H),3.69-3.66(m,1H),3.63-3.53(m,3H),3.05-2.92(m,1H),2.90-2.72(m,1H)。
步驟二：甲基(S)-2-((1,3-二羰基異二氫吲哚-2-基)甲基)嗎啉-4-羧酸酯(6b)
化合物6b的合成步驟參見實施例1的步驟一。其中以化合物6a替代(2R)-2-(羥甲基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯。
MS(ESI)m/z=305.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCk3)δ 7.91-7.84(m,2H),7.77-7.71(m,2H),3.99(br s,1H),3.93-3.87(m,2H),3.82-3.80(m,1H),3.77(br s,1H),3.71(s,3H),3.70-3.64(m,1H),3.47(dt,J=2.4,11.2Hz,1H),3.04(br s,1H),2.83(br t,J=11.6Hz,1H)。
步驟三：甲基(S)-2-(胺基甲基)嗎啉-4-羧酸酯(6c)
化合物6c的合成步驟參見實施例1的步驟二。其中以化合物6b替代化合物1a。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.91(br d,J=9.2Hz,3H),3.72(s,3H),3.61-3.48(m,1H),3.37(br d,J=2.4Hz,1H),2.99(br s,1H),2.76(br d,J=6.4Hz,1H),2.74-2.63(m,1H)。
步驟四：甲基(S)-2-(((5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)胺基)甲基)嗎啉-4-羧酸酯(6d)
室溫下，向2-氯-5-甲基-3-硝基吡啶(200.0mg,1.16mmol)和化合物6c(356.2mg,1.39mmol)的二甲基亞碸(2mL)溶液中加入乙基二異丙基胺(0.57mL,3.48mmol)，然後反應混合物在60℃下攪拌12小時。LCMS顯示原料消失完全。加入乙酸乙酯(30mL)稀釋，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗產品經快速矽膠色譜純化(乙酸乙酯/石油醚=0-50%)得到標題化合物6d(237.2mg，產率：66%)。
MS(ESI)m/z=310.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.42-8.19(m,3H),4.09-3.83(m,3H),3.73(s,3H),3.70-3.51(m,3H),3.11-2.93(m,1H),2.89-2.69(m,1H),2.28(s,3H)。
步驟五：甲基(S)-2-(((3-胺基-5-甲基吡啶-2-基)胺基)甲基)嗎啉-4-羧酸酯(6e)
化合物6e的合成步驟參見實施例1的步驟四。其中以化合物6d替代化合物1c。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.55(s,1H),6.71(s,1H),4.31(br s,1H),4.07-3.82(m,J=12.8Hz,3H),3.72(s,3H),3.71-3.63(m,2H),3.61-3.51(m,1H),3.44-3.31(m,1H),3.21(br s,2H),3.06-2.96(m,1H),2.86-2.75(m,1H),2.16(s,3H)。
步驟六：甲基(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基胺基甲醯)苯基)-6-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)甲基)嗎啉-4-羧酸酯(6)
化合物6的合成步驟參見實施例1的步驟五。其中以化合物6e替代化合物1d，以3,5-二氟-4-甲醯基-N-甲基苯醯胺替代4-溴-2,6-二氟苯甲醛。
MS(ESI)m/z=460.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.32(s,1H),7.92(s,1H),7.53(br s,1H),7.45(br d,J=8.8Hz,2H),4.36(dd,J=3.2,14.4Hz,1H),4.16(br dd,J=7.6,14.4Hz,1H),3.98(br s,1H),3.83-3.69(m,1H),3.66(s,3H),3.65-3.61(m,1H),3.57(br d,J=10.8Hz,1H),3.23(br t,J=10.8Hz,1H),3.03(d,J=4.4Hz,3H),2.76(br s,1H),2.53(s,3H),2.47(br s,1H)。
實施例7
甲基(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基胺基甲醯)苯基)-5-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)嗎啉-4-羧酸酯(7)
Figure 110129972-A0202-12-0048-93
步驟一：6-甲基-2-硝基吡啶-3-基三氟甲磺酸(7a)
在0℃和氮氣保護下，向6-甲基-2-硝基吡啶-3-醇(1.00g,6.50mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙胺(1.4mL,9.70mmol)和三氟甲磺酸酐(1.3mL,7.80mmol)。所得溶液在0℃下攪拌2小時。加入水(80mL)淬滅反應，並用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合併的有機層用鹽水(80mL×3)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮得到標題化合物7a(1.70g，收率：92%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.60(d,J=8.4Hz,1H),2.70(s,3H)。
步驟二：甲基(S)-2-(((6-甲基-2-硝基吡啶-3-基)胺基)甲基)嗎啉-4-羧酸酯(7b)
室溫下，向化合物7a(1.20g,4.2mmol)和化合物6c(870mg,3.5mmol)的乙腈(15mL)溶液中滴加三乙胺(1.10g,10.5mmol)。將所得溶液在80℃下攪拌12小時。LCMS顯示原料消失完全。減壓濃縮，得到的粗產物經反相C18管柱色譜法(甲醇/水溶液(0.1% TFA)=50%)純化並凍乾，得到標題化合物7b(275.0mg，產率：25%)。
MS(ESI)m/z=310.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.92-7.80(m,1H),7.35-7.29(m,2H),3.74(s,3H),3.63-3.52(m,3H),3.51-3.40(m,2H),3.39-3.32(m,1H),3.25(dd,J=7.6,13.2Hz,1H),3.11-2.93(m,2H),2.52(s,3H)。
步驟三：甲基(S)-2-(((2-胺基-6-甲基吡啶-3-基)胺基)甲基)嗎啉-4-羧酸酯(7c)
化合物7c的合成步驟參見實施例1的步驟四。其中以化合物7b替代化合物1c。
MS(ESI)m/z=280.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.75(d,J=8.0Hz,1H),6.53(d,J=7.6Hz,1H),3.74(s,3H),3.61-3.53(m,3H),3.46(dd,J=3.6,13.6Hz,1H),3.25(dd,J=7.6,13.6Hz,1H),3.11-3.02(m,2H),2.91-2.69(m,2H),2.34(s,3H)。
步驟四：甲基(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基胺基甲醯)苯基)-5-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)甲基)嗎啉-4-羧酸酯(7)
化合物7的合成步驟參見實施例1的步驟五。其中以化合物7c替代化合物1d，以3,5-二氟-4-甲醯基-N-甲基苯醯胺替代4-溴-2,6-二氟苯甲醛。
MS(ESI)m/z=460.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.91(br s,1H),7.78(d,J=6.4Hz,1H),7.52(d,J=8.4Hz,2H),7.22(d,J=8.4Hz,1H),4.17-3.98(m,2H),3.95-3.59(m,6H),3.59-3.46(m,1H),3.36-3.18(m,1H),3.05(d,J=4.8Hz,3H),2.86-2.77(m,1H),2.75(s,3H),2.56-2.42(m,1H)。
實施例8
甲基(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基胺基甲醯)苯基)-6-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)甲基)嗎啉-4-羧酸酯(8)
Figure 110129972-A0202-12-0050-94
步驟一：(S)-5-(((4-(甲氧羰基)嗎啉-2-基)甲基)胺基)-2-甲基-4-硝基吡啶1-氧化物(8a)
室溫下，將5-溴-2-甲基-4-硝基吡啶1-氧化物(200.0mg,0.86mmol)和化合物6c(329.0mg,1.89mmol)溶於四氫呋喃(5mL)，並將所得溶液在80℃下攪拌12小時。LCMS顯示原料消失完全。減壓濃縮，得到的粗產物加入甲醇(2mL)，過濾後的固體經乾燥得到標題化合物8a(50.0mg，產率：18%)。
MS(ESI)m/z=327.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06(s,1H),8.01(s,1H),7.90-7.80(m,1H),4.23-3.81(m,4H),3.74(s,3H),3.61-3.55(m,1H),3.42-3.35(m,1H),3.32-3.24(m,1H),3.14-3.00(m,2H),2.41(s,3H)。
步驟二：甲基(S)-2-(((4-胺基-6-甲基吡啶-3-基)胺基)甲基)嗎啉-4-羧酸酯(8b)
化合物8b的合成步驟參見實施例1的步驟四。其中以化合物8a替代化合物1c。
MS(ESI)m/z=281.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.76(s,1H),6.46(s,1H),4.03-3.81(m,4H),3.73(s,3H),3.69-3.53(m,3H),3.16-3.07(m,2H),2.40(s,3H)。
步驟三：甲基(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(甲基胺基甲醯)苯基)-6-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)甲基)嗎啉-4-羧酸酯(8)
化合物8的合成步驟參見實施例1的步驟五。其中以化合物8b替代化合物1d，以3,5-二氟-4-甲醯基-N-甲基苯醯胺替代4-溴-2,6-二氟苯甲醛。
MS(ESI)m/z=460.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.87(s,1H),7.58(s,1H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),6.92-6.75(m,1H),4.25-4.09(m,2H),3.98-3.71(m,3H),3.69(s,3H),3.65-3.55(m,1H), 3.36-3.25(m,1H),3.06(d,J=4.8Hz,3H),2.90-2.77(m,1H),2.72(s,3H),2.60-2.46(m,1H)。
實施例9
甲基(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(2-羰基吡咯烷-1-基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)嗎啉-4-羧酸酯(9)
Figure 110129972-A0202-12-0052-95
步驟一：第三丁基(2R)-2-甲醯基嗎啉-4-羧酸酯(9a)
在-70℃和氮氣保護下，向草醯氯(9.9mL,115.07mmol)的無水二氯甲烷(200mL)溶液中滴加二甲基亞碸(9.8mL,138.08mmol)。將混合物在-70℃下攪拌30分鐘。滴加(2R)-2-(羥甲基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯(10.00g,46.03mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液，並將混合物在-70℃下攪拌2小時。在-70℃下滴加三乙胺(32.0mL,230.13mmol)，並將混合物在-70℃下攪拌30分鐘。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1/1)顯示反應完成。該混合物恢復至室溫後，用飽和NaHCO3溶液(80mL×2)和鹽水(80mL)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到標題化合物9a(9.90g，產率：99.9%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.67(s,1H),4.15-4.04(m,1H),3.95-3.82(m,2H),3.70-3.53(m,2H),3.13-2.97(m,2H),1.50(s,9H)。
步驟二：第三丁基(2R)-2-甲醯基嗎啉-4-羧酸酯(9b)
在0℃和氮氣保護下，向化合物9a(9.90g,45.99mmol)的甲醇(200mL)溶液中依次加入碳酸鉀(25.43g,183.97mmol)和(1-重氮-2-側氧丙基)膦酸二甲酯(17.67g,91.99mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時，TLC(石油醚/乙酸乙酯=3/1)顯示反應完全。向混合物中加入水(80mL)，並在減壓下濃縮以除去甲醇。將殘餘物用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物用快速矽膠色譜(乙酸乙酯/石油醚=0-25%)純化得到化合物9b(6.4g，產率：65.9%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.29-4.25(m,1H),3.99-3.96(m,1H),3.93-3.63(m,1H),3.64-3.55(m,2H),3.33-3.27(m,2H),2.50(d,J=2.4Hz,1H),1.49(s,9H)。
步驟三：甲基(S)-2-乙炔基嗎啉-4-羧酸酯(9c)
室溫下，向化合物9b(6.4g,30.29mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中滴加4N HCl的甲醇溶液(60mL,240.00mmol)，然後反應混合物在室溫下攪拌12小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=3/1)顯示原料反應完全，減壓濃縮。所得殘餘物溶於二氯甲烷(80mL)，冰水浴下依次緩慢滴加乙基二異丙基胺(14.8mL,89.43mmol)和氯甲酸甲酯(2.8mL,35.98mmol)。然後反應混合物在室溫下攪拌12小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1/2)顯示原料反應完全，反應液減壓濃縮。所得殘餘物用快速矽膠色譜(乙酸乙酯/石油醚=0-25%)純化得到標題化合物9c(5.00g，產率：97.6%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.31-4.28(m,1H),4.01-3.97(m,1H),3.90-3.82(m,1H),3.75(s,3H),3.68-3.56(m,2H),3.74-3.34(m,2H),2.52(d,J=2.0Hz,1H)。
步驟四：甲基(S)-2-((2-(4-溴-2,6-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)嗎啉-4-羧酸酯(9d)
將化合物9c(7.5g,44.33mmol)、4-溴-2,6-二氟苯甲醛(9.80g,44.33mmol)和4-甲基吡啶-2-胺(4.79g,44.33mmol)溶於甲苯(75mL)，在氮氣保護下加入氯化亞銅(1.32g,13.30mmol)和三氟甲磺酸銅(4.81g,13.30mmol)。將混合物在85℃下攪拌5分鐘後，加入N,N-二甲基乙醯胺(1.2mL,13.30mmol)。反應混合物在85℃下攪拌12小時後，TLC顯示原料消失完全。加入水(50mL)和胺水(30mL)。反應混合物用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾後，將濾液減壓濃縮，得到的粗產物經矽膠管柱色譜法純化(乙酸乙酯/石油醚=0-85%)，得到化合物9d(6.00g，產率：26.8%)。
MS(ESI)m/z=480.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.17(d,J=6.8Hz,1H),7.38(s,1H),7.25-7.18(m,2H),6.67(br d,J=6.8Hz,1H),4.01-3.74(m,3H),3.68(s,3H),3.56(br s,1H),3.44-3.34(m,1H),3.06-2.85(m,3H),2.60(dd,J=11.2,12.8Hz,1H),2.42(s,3H)。
步驟五：甲基(S)-2-((2-(2,6-二氟-4-(2-羰基吡咯烷-1-基)苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)嗎啉-4-羧酸酯(9)
在微波管中，向化合物9d(48.0mg,0.10mmol)的1,4-二噁烷(2mL)溶液中依次加入2-吡咯烷酮(34.0mg,0.40mmol)、N,N’-二甲基乙二胺(6μL,0.05mmol)、碳酸銫(195.5mg,0.60mmol)和碘化亞銅(9.5mg,0.05mmol)。將反應混合物在微波下加熱至150℃持續反應1小時。LCMS顯示反應完成。將反應混合物減壓濃縮，殘餘物經乙腈溶解並過濾，濾液直接經C18反相色譜法(乙腈/水(含0.05% NH3．H2O)=5-95%，流速：60mL/min)純化並凍乾後得到標題化合物9(26.0mg,產率：53.7%)。
MS(ESI)m/z=485.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.40(d,J=7.3Hz,1H),7.60(d,J=10.0Hz,2H),7.34(s,1H),6.82(dd,J=1.4,7.2Hz,1H),3.88(t,J=7.2Hz,2H),3.75-3.60(m,3H),3.55(s,3H),3.46(br d,J=7.3Hz,1H),3.28-3.19(m,1H),3.01(br d,J=6.0Hz,2H),2.80(br s,1H),2.57(t,J=8.0Hz,3H),2.37(s,3H),2.08(quin,J=7.6Hz,2H)。
實施例10
(S)-1-(4-(1-((4-乙醯基嗎啉-2-基)甲基)-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-酮(10)
Figure 110129972-A0202-12-0055-96
步驟一：(R)-2-((4-乙醯基嗎啉-2-基)甲基)異二氫吲哚-1,3-二酮(10a)
將化合物1a(5.00g,14.44mmol)溶於4M HCl的1,4-二噁烷溶液(20mL)中，混合物在25℃下攪拌2小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1/1)顯示反應完成。濃縮，殘餘物溶於四氫呋喃(30mL)中，冰水浴下加入三乙胺(9.8mL,70.74mmol)和乙酸酐(4.0mL,42.44mmol)並在室溫下反應1.5小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1/1)顯示反應完成。加入水(50mL)淬滅反應並用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物用快速矽膠色譜(乙酸乙酯/石油醚=0-100%)純化得到化合物10a(2.50g，產率：54.0%)。
MS(ESI)m/z=314.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(br s,2H),7.75(br d,J=5.4Hz,2H),4.55-4.28(m,1H),3.94(br d,J=7.2Hz,2H),3.83-3.64(m,3H),3.60-3.42(m,1H),3.38-3.02(m,1H),2.93-2.61(m,1H),2.10(br d,J=6.0Hz,3H)。
步驟二：(S)-1-(2-(胺基甲基)N-嗎啉基)乙烷-1-酮(10b)
室溫下，向化合物10a(1.00g,3.47mmol)的乙醇(6mL)溶液中加入水合肼(206μL,4.16mmol)，然後反應混合物在80℃下攪拌1小時，TLC(石油醚/乙酸乙酯=1/1)顯示反應完成。將混合物冷卻至室溫，過濾、減壓濃縮濾液。將殘餘物溶於乙酸乙酯(20mL)中並過濾，濾液減壓濃縮得到標題化合物10b(600.0mg，產率：98.4%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.42-4.32(m,1H),3.95-3.87(m,1H),3.68-3.43(m,3H),3.42-3.18(m,2H),3.03-2.91(m,1H),2.88-2.57(m,3H),2.46(dd,J=10.8,13.2Hz,1H),2.07(s,3H)。
步驟三：(S)-1-(2-(((4-氯-2-硝基苯基)胺基)甲基)N-嗎啉基)乙烷-1-酮(10c)
室溫下，向化合物10b(300.0mg,1.90mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液中加入1-氟-4-氯-2-硝基苯(399.5mg,2.28mmol)和碳酸鉀(523.0mg,3.79mmol)，然後反應混合物在25℃下攪拌2小時。LCMS顯示原料消失完全。加入水(10mL)，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到粗產品經快速矽膠色譜純化(乙酸乙酯/石油醚=0-50%,35mL/min)得到標題化合物10c(300.0mg，產率：30.2%)。
MS(ESI)m/z=314.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.27-8.15(m,2H),7.46-7.37(m,1H),6.89-6.79(m,1H),4.54(br d,J=13.2Hz,1H),4.02(dd,J=2.8,10.8Hz,1H),3.77-3.53(m,3H),3.51-3.28(m,3H),2.67(dd,J=10.8,13.2Hz,1H),2.15-2.10(m,3H)。
步驟四：(S)-1-(2-(((2-胺基-4-氯苯基)胺基)甲基)N-嗎啉基)乙烷-1-酮(10d)
室溫下，向化合物10c(400.0mg,1.28mmol)的四氫呋喃(5mL)、乙醇(5mL)和水(5mL)混合溶液中加入氯化銨(675.7mg,12.75mmol)和鐵粉(356.0mg,6.38mmol)。然後反應混合物在60℃下攪拌2小時。LCMS顯示原料消失完全。過濾混合物並將濾液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到標題化合物10d(380.0mg，產率：94.5%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.78-6.67(m,2H),6.57-6.51(m,1H),4.56-4.38(m,1H),4.03-3.93(m,1H),3.71-3.50(m,5H),3.36-3.25(m,1H),3.23-3.07(m,3H),2.87-2.60(m,1H),2.11(d,J=3.2Hz,3H)。
步驟五：(S)-1-(2-((2-(4-溴-2,6-二氟苯基)-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)N-嗎啉基)乙烷-1-酮(10e)
室溫下，向化合物10d(190.0mg,0.67mmol)的正丁醇(5mL)溶液中加入4-溴-2,6-二氟苯甲醛(163.0mg,0.74mmol)和乙酸(238μL,1.34mmol)。所得混合物在90℃下攪拌12小時。LCMS顯示原料反應完全。然後將反應液真空濃縮，得到粗產物經矽膠快速色譜法(石油醚/乙酸乙酯=0-80%)純化得到標題化合物10e(300.0mg，產率：83.1%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86-7.79(m,1H),7.46-7.40(m,1H),7.38-7.27(m,3H),4.50-4.31(m,1H),4.16-4.10(m,3H),3.85-3.70(m,1H),3.55-3.47(m,1H),3.35-3.25(m,1H),3.18-3.06(m,1H),2.37-2.26(m,1H),2.05-2.05(m,3H)。
步驟六：(S)-1-(4-(1-((4-乙醯基嗎啉-2-基)甲基)-5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-酮(10)
室溫下向化合物10e(50.0mg,0.172mmol)和吡咯烷-2-酮(8.7mg,0.10mmol)的1,4-二噁烷(3mL)溶液中加入Cs2CO3(67.2mg,0.21mmol)、Pd(dba)2(5.9mg,0.01mmol)和Xantphos(11.9mg,0.02mmol)。然後所得混合物用氮氣鼓泡5分鐘，混合物在90℃下攪拌12小時。LCMS顯示反應完全。將反應液冷卻至室溫，過濾、減壓濃縮濾液。殘餘物經製備HPLC(管柱：YMC-Actus Triart C18 150*30mm*7μm，乙腈/水(含0.05%胺水)=47-70%，9分鐘)純化並凍乾後得到標題化合物10(13.5mg，產率：26.8%)。
MS(ESI)m/z=489.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.82-7.73(m,2H),7.66(d,J=10.8Hz,2H),7.36(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),4.33(br dd,J=3.2,15.2Hz,1H),4.17(br dd,J=7.6,15.2 Hz,1H),3.92(t,J=7.2Hz,2H),3.69-3.48(m,3H),3.21(br d,J=10.0Hz,2H),3.10(br s,1H),3.00(br s,1H),2.60(t,J=8.0Hz,2H),2.17-2.11(m,2H),1.93(s,3H)。
實施例11
(S)-1-(4-(1-((4-乙醯基嗎啉-2-基)甲基)-6-氟-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-氯-5-氟苯基)吡咯烷-2-酮(11)
Figure 110129972-A0202-12-0059-97
步驟一：(S)-1-(2-(((5-氟-4-甲基-2-硝基苯基)胺基)甲基)N-嗎啉基)乙烷-1-酮(11a)
化合物11a的合成步驟參見實施例10的步驟三。其中以1,5-二氟-2-甲基-4-硝基苯替代1-氟-4-氯-2-硝基苯。
MS(ESI)m/z=312.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.24(br s,1H),8.11-8.04(m,1H),6.53-6.45(m,1H),4.54(br d,J=13.3Hz,1H),4.07-4.01(m,1H),3.74-3.58(m,3H),3.46-3.26(m,3H),2.66(dd,J=10.8,13.1Hz,1H),2.20-2.12(m,6H)。
步驟二：(S)-1-(2-((2-(4-溴-2-氯-6-氟苯基)-6-氟-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)N-嗎啉基)乙烷-1-酮(11b)
室溫下，向化合物11a(100.0mg,0.32mmol)的乙醇(2mL)和DMSO(2mL)混合溶液中加入4-溴-2-氯-6-氟苯甲醛(83.9mg,0.35mmol)和Na2S2O4(447.4mg,2.57mmol)。所得混合物在90℃下攪拌12小時。LCMS顯示原料反應完全。加入水(15mL)淬滅反應並用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物經C18反相色譜法(乙腈/水(含0.05% NH3．H2O)=10-75%，流速：40mL/min)純化並凍乾後得到標題化合物11b(100.0mg，產率：62.5%)。
MS(ESI)m/z=498.1[M+H]+。
步驟三：(S)-1-(4-(1-((4-乙醯基嗎啉-2-基)甲基)-6-氟-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-氯-5-氟苯基)吡咯烷-2-酮(11)
化合物11的合成步驟參見實施例10的步驟六。其中以化合物11b替代化合物10e。
MS(ESI)m/z=503.4[M+H]+。
實施例12
(S)-1-(4-(1-((4-乙醯基嗎啉-2-基)甲基)-5-氯-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-氯-5-氟苯基)吡咯烷-2-酮(12)
Figure 110129972-A0202-12-0061-98
步驟一：第三丁基(S)-2-(((4-氯-5-氟-2-硝基苯基)胺基)甲基)嗎啉-4-羧酸酯(12a)
化合物12a的合成步驟參見實施例10的步驟三。其中以1-氯-2,4-二氟-5-硝基苯替代1-氟-4-氯-2-硝基苯。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.36-8.25(m,2H),6.65(d,J=11.6Hz,1H),4.09-3.80(m,3H),3.75-3.67(m,1H),3.63-3.53(m,1H),3.43-3.35(m,1H),3.34-3.25(m,1H),2.99(br s,1H),2.79(br s,1H),1.48(s,9H)。
步驟二：第三丁基(S)-2-(((2-胺基-4-氯-5-氟苯基)胺基)甲基)嗎啉-4-羧酸酯(12b)
化合物12b的合成步驟參見實施例10的步驟四。其中以化合物12a替代化合物10c。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.81-7.65(m,1H),6.63-6.37(m,1H),4.68(br s,1H),4.40-4.18(m,1H),3.84(br d,J=12.0Hz,1H),3.76-3.61(m,2H),3.12-3.00(m,1H),2.85(br s,1H),2.53(br s,2H),1.40(d,J=1.6Hz,9H),1.27-1.20(m,3H)。
步驟三：第三丁基(S)-2-((2-(4-溴-2-氯-6-氟苯基)-5-氯-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎啉-4-羧酸酯(12c)
化合物12c的合成步驟參見實施例10的步驟五。其中以化合物12b替代化合物10d，以4-溴-2-氯-6-氟苯甲醛替代4-溴-2,6-二氟苯甲醛。
MS(ESI)m/z=578.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(d,J=6.8Hz,1H),7.59-7.55(m,1H),7.40-7.33(m,2H),4.08-3.97(m,2H),3.75(br s,3H),3.62-3.50(m,1H),3.33(br s,1H),2.81(br s,1H),2.47(br t,J=11.6Hz,1H),0.96(s,9H)。
步驟四：(S)-1-(2-((2-(4-溴-2-氯-6-氟苯基)-5-氯-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)N-嗎啉基)乙烷-1-酮(12d)
化合物12c的合成步驟參見實施例10的步驟一。其中以化合物12c替代化合物1a。
MS(ESI)m/z=518.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90-7.85(m,1H),7.61-7.56(m,1H),7.41-7.32(m,2H),4.50-4.38(m,1H),4.08-4.01(m,2H),3.86-3.79(m,1H),3.55(br d,J=11.2Hz,2H),3.41-3.32(m,1H),3.24-3.11(m,1H),2.42-2.27(m,1H),2.09(s,3H)。
步驟五：(S)-1-(4-(1-((4-乙醯基嗎啉-2-基)甲基)-5-氯-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-氯-5-氟苯基)吡咯烷-2-酮(12)
化合物12的合成步驟參見實施例10的步驟六。其中以化合物12d替代化合物10e。
MS(ESI)m/z=523.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.93-7.87(m,3H),7.78(dd,J=2.0,12.0Hz,1H),4.38-3.99(m,3H),3.93(t,J=7.2Hz,2H),3.72-3.44(m,3H),3.33-3.13(m,2H),3.06-2.85(m,1H),2.60(t,J=8.4Hz,2H),2.13(quin,J=7.6Hz,2H),1.95(s,3H)。
實施例13
(S)-1-(4-(1-((4-乙醯基嗎啉-2-基)甲基)-5-氯-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-酮(13)
Figure 110129972-A0202-12-0063-100
步驟一：(S)-1-(2-(((4-氯-2-氟-6-硝基苯基)胺基)甲基)N-嗎啉基)乙烷-1-酮(13a)
化合物13a的合成步驟參見實施例10的步驟三。其中以5-氯-1,2-二氟-3-硝基苯替代1-氟-4-氯-2-硝基苯。
MS(ESI)m/z=332.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05-7.92(m,2H),7.27-7.20(m,1H),4.54-4.40(m,1H),4.05-3.97(m,1H),3.83-3.73(m,1H),3.71-3.60(m,2H),3.60-3.51(m,2H),3.36-3.06(m,1H),2.87-2.55(m,1H),2.12(s,3H)。
步驟二：(S)-1-(2-(((2-胺基-4-氯-6-氟苯基)胺基)甲基)N-嗎啉基)乙烷-1-酮(13b)
化合物13b的合成步驟參見實施例10的步驟四。其中以化合物13a替代化合物10c。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.53-6.45(m,2H),4.42(br d,J=13.2Hz,1H),4.13(q,J=7.2Hz,3H),4.00(br d,J=11.6Hz,1H),3.63-3.44(m,3H),3.36-3.25(m,1H),3.09-2.92(m,2H),2.85-2.53(m,1H),2.09(d,J=9.2Hz,3H)。
步驟三：(S)-1-(2-((2-(4-溴-2,6-二氟苯基)-5-氯-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)N-嗎啉基)乙烷-1-酮(13c)
化合物13c的合成步驟參見實施例10的步驟五。其中以化合物13b替代化合物10d。
MS(ESI)m/z=503.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.67-7.60(m,1H),7.33-7.27(m,2H),7.14-7.05(m,1H),4.51(br d,J=13.2Hz,1H),4.41-4.27(m,2H),3.73-3.58(m,2H),3.28(br t,J=11.6Hz,1H),3.15-3.03(m,1H),2.81(br t,J=12.2Hz,1H),2.64-2.53(m,1H),2.34-2.25(m,1H),2.05(s,3H)。
步驟四：(S)-1-(4-(1-((4-乙醯基嗎啉-2-基)甲基)-5-氯-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-酮(13)
化合物13的合成步驟參見實施例10的步驟六。其中以化合物13c替代化合物10e。
MS(ESI)m/z=507.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.79-7.65(m,3H),7.41(d,J=11.2Hz,1H),4.51-4.37(m,1H),4.23(br d,J=13.2Hz,1H),4.11(br dd,J=8.4,15.2Hz,1H),4.02(br d,J=13.2Hz,1H),3.90(t,J=7.2Hz,2H),3.73(br d,J=12.8Hz,1H),3.63-3.50(m,2H),3.28-3.07(m,1H),3.02-2.72(m,1H),2.59(t,J=8.0Hz,2H),2.30-2.20(m,1H),2.57-2.07(m,2H),1.93(s,3H)。
實施例14
(S)-1-(4-(1-((4-乙醯基嗎啉-2-基)甲基)-5-(甲基-d3)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-酮(14)
Figure 110129972-A0202-12-0065-101
步驟一：第三丁基(S)-2-(((4-溴-2-硝基苯基)胺基)甲基)嗎啉-4-羧酸酯(14a)
室溫下，向化合物1b(2.00g,7.40mmol)的1,4-二噁烷(10mL)溶液中加入4-溴-1-氟-2-硝基苯(1.63g,7.40mmol)和三乙胺(2.0mL,14.80mmol)，然後反應混合物在80℃下攪拌12小時。LCMS顯示原料消失完全。反應液直接減壓濃縮，得到粗產品經快速矽膠色譜純化(乙酸乙酯/石油醚=0-15%,60mL/min)得到標題化合物14a(2.00g，產率：58.4%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.25(d,J=2.4Hz,1H),8.15(br s,1H),7.44(dd,J=2.4,9.2Hz,1H),6.71(d,J=9.2Hz,1H),3.96-3.72(m,3H),3.63(tdd,J=3.2,7.2,10.4Hz,1H),3.55-3.46(m,1H),3.39-3.23(m,2H),2.92(br s,1H),2.71(br s,1H),1.40(s,9H)。
步驟二：第三丁基(S)-2-(((4-(甲基-d 3 )-2-硝基苯基)胺基)甲基)嗎啉-4-羧酸酯(14b)
室溫下向化合物14a(1.10g,2.64mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(甲基-d 3)-1,3,2-二噁硼戊環(1.15g,7.93mmol)的1,4-二噁烷(15mL)和水(5mL)混合溶液中加入Cs2CO3(2.58g,7.93mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(58.8mg,0.072mmol)。然後所得混合物用氮氣鼓泡5分鐘，混合物在氮氣氛圍中於100℃下攪拌12小時。LCMS顯示反應完全。將反應液冷卻至室溫，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到粗產品經快速矽膠色譜純化(乙酸乙酯/石油醚=0-20%,35mL/min)得到標題化合物14b(470.0mg，產率：45.2%)。
MS(ESI)m/z=299.2[M+H-56]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.09(br t,J=5.6Hz,1H),7.87(d,J=2.4Hz,1H),7.39(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),7.04(d,J=8.8Hz,1H),3.87(br d,J=11.2Hz,2H),3.70(br d,J=13.2Hz,1H),3.63-3.50(m,2H),3.47-3.36(m,2H),3.27-3.24(m,1H),2.88(br s,1H),1.39(s,9H)。
步驟三：第三丁基(S)-2-((2-(4-溴-2,6-二氟苯基)-5-(甲基-d 3 )-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎啉-4-羧酸酯(14c)
室溫下，向化合物14b(200.0mg,0.56mmol)的乙醇(6mL)和水(2mL)混合溶液中加入4-溴-2,6-二氟苯甲醛(124.7mg,0.56mmol)和Na2S2O4(294.8mg,1.69mmol)。所得混合物在氮氣氛圍中於80℃下攪拌4小時。LCMS顯示原料反應完全。反應液過濾後濾液中加入水(3mL)並用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合併的有 機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮得到標題化合物14c(340.0mg，產率：114.7%)。
MS(ESI)m/z=525.1[M+H]+。
步驟四：(S)-1-(4-(1-((4-乙醯基嗎啉-2-基)甲基)-5-(甲基-d3)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-酮(14)
室溫下向化合物14c(300.0mg,0.57mmol)和吡咯烷-2-酮(48.4mg,0.57mmol)的1,4-二噁烷(8mL)溶液中加入Cs2CO3(372.1mg,1.14mmol)、Pd(dba)2(32.8mg,0.057mmol)和Xantphos(66.1mg,0.11mmol)。然後所得混合物用氮氣鼓泡5分鐘，在100℃下攪拌2小時。LCMS顯示反應完全。待反應液冷卻至室溫後加入對甲苯磺酸(981.5mg,5.70mmol)，反應混合物在100℃下攪拌1小時，LCMS顯示反應完全。反應液冷卻至室溫後加入甲醇(5mL)，冰水浴下加入三乙胺(1.2mL,8.55mmol)調節pH至8，然後加入乙酸酐(267μL,2.85mmol)並在室溫下反應1小時。LCMS顯示反應完全，加入水(10mL)並用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，殘餘物經製備HPLC(管柱：YMC Triart C18 250*50mm*7μm，乙腈/水(含0.05%胺水)=12-52%，9分鐘)純化並凍乾後得到標題化合物14(90.2mg，產率：33.3%)。
MS(ESI)m/z=472.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.69-7.58(m,3H),7.49(d,J=1.2Hz,1H),7.16(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),4.27(br dd,J=3.6,15.2Hz,1H),4.12(br dd,J=7.2,15.2Hz,1H),3.92(t,J=7.2Hz,2H),3.64(br dd,J=2.0,11.6Hz,1H),3.54(br s,2H),3.23(br s,2H),3.14-3.09(m,2H),2.60(t,J=8.0Hz,2H),2.18-2.08(m,2H),1.93(s,3H)。
實施例15
(S)-1-(3-氯-4-(1-((4-(環丙羰基)嗎啉-2-基)甲基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-氟苯基)吡咯烷-2-酮(15)
Figure 110129972-A0202-12-0068-102
步驟一：第三丁基(S)-2-((2-(4-溴-2-氯-6-氟苯基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎啉-4-羧酸酯(15a)
化合物15a的合成步驟參見實施例1的步驟五。其中以4-溴-2-氯-6-氟苯甲醛替代4-溴-2,6-二氟苯甲醛。
MS(ESI)m/z=540.1[M+H+2]+。
步驟二：(R)-1-(3-氯-5-氟-4-(5-甲基-1-(嗎啉-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)吡咯烷-2-酮(15b)
室溫下向化合物15a(870.0mg,1.62mmol)和吡咯烷-2-酮(549.7mg,6.46mmol)的1,4-二噁烷(10mL)溶液中加入Cs2CO3(1.05g,3.23mmol)、Pd(dba)2(92.9mg,0.16mmol)和Xantphos(186.8mg,0.32mmol)。然後所得混合物用氮氣鼓泡5分鐘，在100℃下攪拌4小時。LCMS顯示反應完全。待反應液冷卻至室溫後加入對甲苯磺酸一水合物(3.07g,16.14mmol)，反應混合物在100℃下攪拌1小 時，LCMS顯示反應完全。加入水(15mL)並用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。水相用1N NaOH水溶液調節pH至8並用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮得到標題化合物15b(680.0mg，產率：95.1%)。
MS(ESI)m/z=443.5[M+H]+。
步驟三：(S)-1-(3-氯-4-(1-((4-(環丙羰基)嗎啉-2-基)甲基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5-氟苯基)吡咯烷-2-酮(15)
向化合物15b(50.0mg,0.11mmol)的DMF(1mL)溶液中依次加入環丙基甲酸(19.4mg,0.23mmol)、HATU(85.8mg,0.0.23mmol)和N,N-二異丙基乙胺(75μL,0.45mmol)。室溫下攪拌1小時，反應液直接經C18反相色譜法(乙腈/水(含0.05%胺水)=10-75%)純化並凍乾後得到標題化合物15(32.0mg，產率：55.5%)。
MS(ESI)m/z=469.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,t=75℃)δ 7.87(s,1H),7.77(dd,J=12.0,2.1Hz,1H),7.60(d,J=8.3Hz,1H),7.49(s,1H),7.16(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),4.27-4.11(m,2H),4.08(t,J=5.1Hz,2H),3.99(d,J=13.5Hz,1H),3.93(t,J=7.1Hz,2H),3.68(br s,1H),3.56(br s,1H),3.47(dd,J=7.0,5.1Hz,2H),3.25(t,J=11.7Hz,1H),2.59(dd,J=8.5,7.6Hz,2H),2.46(s,3H),2.13(p,J=7.5Hz,2H),1.08(t,J=7.0Hz,4H)。
實施例16
(S)-1-(3-氯-5-氟-4-(5-甲基-1-((4-(3,3,3-三氟丙醯)嗎啉-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)吡咯烷-2-酮(16)
Figure 110129972-A0202-12-0070-103
化合物16的合成步驟參見實施例15的步驟三。其中以3,3,3-三氟丙酸替代環丙基甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,t=75℃)δ 7.86(s,1H),7.76(dd,J=12.0,2.1Hz,1H),7.60(d,J=8.3Hz,1H),7.49(s,1H),7.16(dd,J=8.5,1.6Hz,1H),4.41-4.13(m,2H),4.08(t,J=5.1Hz,2H),3.93(t,J=7.1Hz,2H),3.78-3.64(m,1H),3.59-3.44(m,5H),3.35-3.16(m,1H),2.59(t,J=8.1Hz,2H),2.46(s,3H),2.13(p,J=7.6Hz,2H)。
實施例17
(S)-6-氯-8-氟-7-(5-甲基-1-((4-丙醯嗎啉-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(17)
Figure 110129972-A0202-12-0070-104
步驟一：4-氯-2-氟-6-硝基苯酚(17a)
冰水浴下，向4-氯-2-氟苯酚(10.00g,68.24mmol)的乙酸(100mL)溶液中緩慢滴加發煙硝酸(4.51g,71.65mmol)，然後反應混合物在冰水浴下攪拌1小時。 LCMS顯示原料消失完全。在攪拌狀態下，反應液直接緩慢倒入水(1.5L)中。攪拌1小時後，抽濾得到固體乾燥後得到標題化合物17a(11.00g，產率：84%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.38(s,1H),7.94(t,J=2.4Hz,1H),7.45(dd,J=2.4,9.6Hz,1H)。
步驟二：2-胺基-4-氯-6-氟苯酚(17b)
室溫下，向化合物17a(5.00g,26.10mmol)的四氫呋喃(60mL)、乙醇(60mL)和水(30mL)混合溶液中加入氯化銨(13.96g,261.04mmol)和鐵粉(11.69g,208.83mmol)。然後反應混合物在60℃下攪拌2小時。LCMS顯示原料消失完全。反應混合物經過濾後濾液減壓濃縮，殘餘物用乙酸乙酯(500mL)分散並過濾，濾液減壓濃縮得到標題化合物17b(4.20g，產率：99.6%)。
MS(ESI)m/z=162.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.56-6.49(m,2H),5.03(br s,1H),3.93(br s,2H)。
步驟三：6-氯-8-氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(17c)
冰水浴下，向化合物17b(4.20g,26.00mmol)的四氫呋喃(50mL)溶液中加入碳酸鉀(10.78g,77.99mmol)和氯乙醯氯(3.1mL,38.99mmol)，然後在40℃下攪拌反應15小時。LCMS顯示原料消失完全。加入水(100mL)淬滅反應，使用二氯甲烷(100mL×3)萃取，有機相乾燥濃縮，粗品經由矽膠管柱色譜法(乙酸乙酯/石油醚=30%，流速：30mL/min)純化得到標題化合物17c(4.30g,82.0%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.00(br s,1H),7.10(dd,J=2.4,10.4Hz,1H),6.74(t,J=2.0Hz,1H),4.68(s,2H)。
步驟四：6-氯-8-氟-3-羰基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲醛(17d)
-78℃下，向2,2,6,6-四甲基哌啶(3.8mL,22.32mmol)的無水四氫呋喃(4mL)溶液中滴加2.5M正丁基鋰的正己烷溶液(8.9mL,22.32mmol)。滴加完畢後，維持-78℃攪拌20分鐘，然後將化合物17c(1.50g,7.44mmol)的無水四氫呋喃(15mL)溶液緩慢滴入。在-78℃下攪拌3小時後，緩慢滴加N,N-二甲基甲醯胺(1.09g,14.88mmol)，然後緩慢升至室溫後繼續反應30分鐘。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1/1)顯示反應完全後，加入飽和氯化銨水溶液淬滅，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮後得到標題化合物17d(600.0mg,35.0%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.38(br s,1H),10.16(d,J=0.8Hz,1H),6.85(d,J=1.6Hz,1H),4.76(s,2H)。
步驟五：第三丁基(S)-2-((2-(6-氯-8-氟-3-羰基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎啉-4-羧酸酯(17e)
化合物17e的合成步驟參見實施例14的步驟三。其中以化合物1c替代化合物14b，以化合物17d替代4-溴-2,6-二氟苯甲醛。
MS(ESI)m/z=531.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.81(br s,1H),7.69(s,1H),7.41(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.21(d,J=8.4Hz,1H),6.79(dd,J=1.2,5.6Hz,1H),4.75-4.71(m,2H),4.12-4.02(m,2H),3.99-3.69(m,3H),3.66-3.56(m,1H),3.41-3.26(m,1H),2.90-2.76(m,1H),2.52(s,3H),2.52-2.44(m,1H),1.43(s,9H)。
步驟六：(S)-6-氯-8-氟-7-(5-甲基-1-((4-丙醯嗎啉-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(17)
冰水浴下，向化合物17e(182.0mg,0.34mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，緩慢滴加4M HCl的1,4-二噁烷溶液(0.9mL)，混合物在室溫下攪拌4小時。TLC (石油醚/乙酸乙酯=1/1)顯示反應完成。濃縮，殘餘物溶於二氯甲烷(3mL)中，冰水浴下加入三乙胺(240μL,1.72mmol)和丙醯氯(33μL,0.38mmol)並在室溫下反應2小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1/1)顯示反應完成。加入水(20mL)淬滅反應並用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物用快速矽膠色譜(乙酸乙酯/石油醚=0-100%)純化得到化合物17(74.0mg，產率：44.7%)。
MS(ESI)m/z=487.1[M+H]+。
生物試驗
測試例1：體外生物活性評價
FLIPR測定法篩選化合物對hP2X3和hP2X2/3受體的拮抗活性(以鈣流信號變化表示化合物對離子通道的作用)。
1、實驗儀器及材料
Figure 110129972-A0202-12-0074-105
2、實驗步驟
將穩定轉染hP2X3和hP2X2/3受體的1321N1細胞(貼壁細胞)消化，離心後用鋪板培養基(DMEM+10% DFBS)重新懸浮並計數，調整細胞到2*105個細胞/mL，在384-孔檢測板中每孔鋪50μL細胞，置於5% CO2、37℃培養箱中培養16-24小時。用DMSO配製180倍所需濃度供試化合物(20mM DMSO儲備液)，每孔取500nL加到384-孔化合物板中，補充30μL FLIPR緩衝液(含1.26mM Ca2+的1* HBSS+2mM CaCl2+20mM HEPES)，振搖20-40min以混勻。用FLIPR緩衝液配製3倍所需濃度激動劑α,β-meATP(hP2X3細胞需終濃度500nM，hP2X2/3細胞需終濃度1000nM)，每孔加35μL激動劑到另一塊384-孔化合物板中。取出鋪好培養16-24小時的細胞板，吸去細胞上清液，每孔加入30μL染料(FLIPR®鈣4檢測試劑盒，FLIPR緩衝液稀釋)，孵育1小時。向每孔細胞中加15μL化合物(FLIPR儀器加樣)，15分鐘後，每孔加22.5μL激動劑，檢測熒光信號(激發光波長470nm-495nm，發射光波長515nm-575nm)。取信號峰值和穀值的差值作為基礎數據，以陽性藥最高濃度數據作為100%抑制率，DMSO數據作為0%抑制率，在軟體Graphpad Prism 6上擬合化合物的抑制效應曲線並計算IC50值。
Figure 110129972-A0202-12-0076-106
測試例2：CYP抑制實驗
使用150個供體混合人肝微粒體(購自Corning，貨號452117)評估人主要5個CYP亞型(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4/5)的代表性受質代謝反應。藉由液相色譜串聯質譜(LC/MS/MS)測定不同濃度待測化合物對非那西丁(CYP1A2)、雙氯芬酸鈉(CYP2C9)、S-美芬妥英(CYP2C19)、丁呋洛爾鹽酸鹽(CYP2D6)、咪達唑侖(CYP3A4/5)代謝反應的影響。
將30μM非那西丁、10μM雙氯芬酸鈉、35μM S-美芬妥英、5μM丁呋洛爾鹽酸鹽、3μM咪達唑侖、1mM NADPH、待測化合物(濃度分別為0.1、0.3、1、3、10、30μmol/L)或陽性化合物或空白對照與混合人肝微粒體(0.2mg/mL)的反應體系200μL(100mmol/L磷酸鹽緩衝液，pH 7.4，含體積比分別為0.3%的DMSO、0.6%的乙腈、0.1%的甲醇)在37℃孵育5分鐘。然後加入200μL含3%甲酸及40nM內標維拉帕米的乙腈溶液，4000rpm離心50分鐘。置於冰上冷卻20分鐘，再4000rpm離心20分鐘析出蛋白。取200μL上清液進行LC/MS/MS分析。
峰面積根據色譜圖計算。殘餘活性比例(%)用如下公式進行計算：
峰面積比例=代謝產物峰面積/內標峰面積
殘餘活性比例(%)=待測化合物組的峰面積比例/空白組的峰面積比例
CYP半數抑制濃度(IC50)藉由Excel XLfit 5.3.1.3計算得到。
測得的CYP半數抑制濃度(IC50)數值見下表。
Figure 110129972-A0202-12-0078-108
測試例3：人肝細胞體外代謝穩定性檢測
利用LC/MS/MS測定反應體系中的化合物濃度，以此來計算待測化合物的固有清除率，並評估在人肝細胞中的體外代謝穩定性。
將247.5μL 1×106細胞/mL的人肝細胞(購自BioreclamationIVT，貨號S01205)混合液和2.5μL 100μM的待測化合物或陽性對照加入孵育板起始反應。以37℃和600rpm進行孵育。分別在0.5、5、15、30、45、60、80、100和120分鐘轉移20μL孵育體系到終止板上。之後用渦旋混勻2分鐘。以4000rpm的速度將終止板離心20分鐘。轉移每個化合物的上清液40μL至96孔進樣板中，之後加入160μL純水稀釋樣品。
所得樣品由離子色譜圖定量。根據待測化合物或陽性對照的峰面積來計算殘餘率。斜率k使用Microsoft Excel由剩餘率的自然對數值對孵育時間的線性回歸測定。
固有清除率(in vitro CLint，μL/min/106細胞)根據下列等式由斜率值計算：
in vitro CLint=kV/N
V=孵育體積(0.25mL)；
N=每個孔的細胞數(0.25×106細胞)
測得的人肝細胞固有清除率值見表3。
Figure 110129972-A0202-12-0079-109
測試例4：Caco-2滲透性實驗
藉由Caco-2細胞模型利用液相色譜串聯質譜(LC/MS/MS)測定分析藥物的表觀滲透係數(Papp)。
測定藥物從頂端到基底端的轉運速率。裝有密度為6.86×105細胞/cm2的Caco-2細胞(購自ATCC)的Transwell(購自康寧公司)小室頂端加入108μL含10μM待測化合物的HBSS(25mM HEPES，pH 7.4)，同時立即取出8μL樣品到已加有72μL HBSS(25mM HEPES，pH 7.4)和240μL的乙腈溶液(含有100nM阿普唑侖，咖啡因200nM和100nM甲苯磺丁脲)的新的96孔板中作為初始加藥端樣品(A-B)，以1000轉/分的轉速渦旋10分鐘，基底端加入300μL HBSS(25mM HEPES，pH 7.4)。
測定藥物從基底端到頂端的轉運速率。加308μL的含10μM待測化合物的HBSS(25mM HEPES，pH 7.4)到基底端的板孔中，同時立即取出8μL樣品到已加有72μL HBSS(25mM HEPES，pH 7.4)和240μL的乙腈溶液(含有100nM阿普唑侖，咖啡因200nM和100nM甲苯磺丁脲)的新的96孔板中作為初始加藥端樣品(B-A)，以1000轉/分的轉速渦旋10分鐘，頂端加入100μL HBSS(25mM HEPES，pH 7.4)。
頂端到基底端和基底端到頂端需同時進行測試。
在轉運週期結束後，從給藥端(A-B流向的頂端和B-A流向的基底端)取8μL樣品到72μL HBSS(25mM HEPES，pH 7.4)和240μL的乙腈溶液(含有100nM阿普唑侖，咖啡因200nM和100nM甲苯磺丁脲)中，置於新的96孔板中。從A-B流向的基底端和B-A流向的頂端直接取80μL液體加240μL的(含有100nM阿普唑侖，咖啡因200nM和100nM甲苯磺丁脲)乙腈溶液一起加到新的96孔板中。以1000轉/分的轉速渦旋10分鐘。樣品以4000轉/分的轉速離心30分鐘。將100 μL上清轉移到新的96孔板上。所有樣品加100μL純水，LC-MS/MS分析。
使用Microsoft Excel計算數據，峰面積根據色譜圖計算。表觀滲透係數(Papp)的單位是cm/s，用如下公式進行計算：
Figure 110129972-A0202-12-0081-110
Papp為表觀滲透率(cm/s×10-6)；
dQ/dt為藥物傳輸速率(pmol/s)；
A為膜的表面積(cm2)；
D0為初始供給端藥物濃度(nM；pmol/立方釐米)。
流出比可由下式確定：
Figure 110129972-A0202-12-0081-111
Papp(B-A)為基底端向頂端方向的表觀滲透係數；
Papp(A-B)為頂端向基底端方向的表觀滲透係數。
測得的Caco-2細胞表觀滲透系數值見表4。
Figure 110129972-A0202-12-0081-112
註：
Figure 110129972-A0202-12-0081-113
BLU-5937。
測試例5：大鼠體內藥物代謝動力學實驗
以大鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了大鼠灌胃給予本公開化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本公開化合物在大鼠體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥動學特徵。
1、試驗方案
1.1 試驗藥品
化合物4和BLU-5937。
1.2 試驗動物
6-8週齡、SPF級、雄性、健康SD大鼠，每組3隻。
1.3 藥物配製
灌胃給藥：稱取一定量藥物，加0.5%的羥丙甲纖維素、0.1%的吐溫80和99.4%體積的水配製成1mg/mL的白色懸濁液。
1.4 給藥
SD大鼠禁食過夜後灌胃給藥，化合物4和BLU-5937給藥劑量為5mg/kg。
2、操作
大鼠灌胃給藥本公開化合物，給藥後0.25、0.5、1、2、4、8、24小時由頸靜脈採血0.2mL，置於含EDTA-K2的試管中，4℃、4000轉/分鐘離心5分鐘分離血漿，於-75℃保存。
測定不同濃度的藥物灌胃給藥後大鼠血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的大鼠血漿50μL，加入內標地塞米松(50ng/mL)的乙腈溶液200μL，渦旋混合30秒，4℃、4700轉/分鐘離心15分鐘，血漿樣品取上清液加水稀釋三倍，取2.0μL進行LC/MS/MS分析。
3、藥物代謝動力學參數結果
本公開部分化合物的大鼠藥物代謝動力學參數如下：
Figure 110129972-A0202-12-0083-114
Figure 110129972-A0202-11-0002-3

Claims (21)

  1. 一種式(I)化合物或其可藥用鹽、或其異構體，
    Figure 110129972-A0202-13-0001-170
    其中，R1選自氫、氘、鹵素、C1-C6羥烷基、任選地被鹵素或氘取代的C1-C6烷基和任選地被鹵素或氘取代的C1-C6烷氧基；
    R2各自獨立地選自氫、氘、鹵素、C1-C6羥烷基、任選地被鹵素或氘取代的C1-C6烷基和任選地被鹵素或氘取代的C1-C6烷氧基；
    R3和R4各自獨立地選自氫、鹵素和任選地被鹵素取代的C1-C4烷基，或者R3和R4與其共同連接的碳原子一起形成任選地被鹵素取代的C3-C6亞環烴基，或者相鄰碳原子上的R3和R4一起形成任選被鹵素取代的C3-C8環烷烴；
    R5選自任選地被鹵素或氰基取代的C1-C6烷基、任選地被鹵素或氰基取代的C3-C6環烴基、任選地被鹵素或氰基取代的雜環基、任選地被鹵素或氰基取代的C1-C6烷氧基和任選地被烷基取代的胺基；
    R6各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、環丙基和任選地被鹵素或氘取代的C1-C6烷基；
    R7和R8各自獨立地選自：
    a)氫、氘、鹵素、氰基、胺基、羥基、任選地被鹵素取代的C1-C6烷基、碸、亞碸、磺醯胺、亞磺醯胺、C1-3的羧基和任選地被鹵素取代的C1-C6烷氧基；
    b)
    Figure 110129972-A0202-13-0002-116
    、
    Figure 110129972-A0202-13-0002-117
    和
    Figure 110129972-A0202-13-0002-118
    ，p選自0、1和2，R9和R10各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C3-C8環烴基，或者R9和R10與其共同連接的氮原子一起形成4-6員雜環基，該雜環基任選地被選自鹵素、羥基、氰基、C1-C6鹵烷基和C1-C6烷基的一個或多個取代基取代；R’選自氫、C1-C6烷基、C3-C8環烴基、芳基和雜芳基；並且在
    Figure 110129972-A0202-13-0002-119
    中，當p為0，R9為氫時，R10不為甲基；當p為0，R9為甲基時，R10不為氫；
    c)
    Figure 110129972-A0202-13-0002-120
    ；
    d)雜環基和雜芳基，該雜環基和雜芳基各自任選地被選自側氧、鹵素、羥基、羰基、C1-C6烷基和氰基的一個或多個取代基取代，該C1-C6烷基任選地被一個或多個鹵素取代；和
    e)
    Figure 110129972-A0202-13-0002-121
    、
    Figure 110129972-A0202-13-0002-122
    、
    Figure 110129972-A0202-13-0002-123
    和
    Figure 110129972-A0202-13-0002-124
    ，其中，R11選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、雜芳基、C3-C8環烴基、雜環基、C1-C6氰基烷基、C3-C8環烴基氧基和任選被C1-C6烷基取代的胺基；或者
    R7和R8與其共同連接的原子一起形成任選被取代的芳香或非芳香雜環；
    X選自氧原子、-NH-和亞甲基，該亞甲基任選地被選自鹵素、C3-C8環烴基、C3-C6亞環烴基和C1-C6烷基的一個或多個取代基取代；
    m為1-3的整數；且
    n為1-4的整數。
  2. 如請求項1所述的式(I)化合物或其可藥用鹽、或其異構體，其中，R7和R8各自獨立地選自：
    a)氫、氘、鹵素、氰基、胺基、碸、磺醯胺、亞磺醯胺和被一個或多個鹵素取代的C1-C3烷基；
    b)
    Figure 110129972-A0202-13-0003-125
    、
    Figure 110129972-A0202-13-0003-127
    和
    Figure 110129972-A0202-13-0003-128
    ，p選自0、1和2，R9和R10各自獨立地選自氫、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和C3-C6環烴基，或者R9和R10與其共同連接的氮原子一起形成4-6員雜環基，該雜環基任選地被選自鹵素、羥基和C1-C3烷基的一個或多個取代基取代；R’選自氫、C1-C3烷基、C3-C6環烴基、芳基和雜芳基；並且在
    Figure 110129972-A0202-13-0003-130
    中，當p為0時，R9和R10的組合不為氫和甲基；
    c)
    Figure 110129972-A0202-13-0003-131
    ；
    d)4-6員雜環基和雜芳基，該雜環基和雜芳基各自任選地被選自側氧、鹵素、羥基、羰基、C1-C3烷基和氰基的一個或多個取代基取代，該C1-C3烷基任選地被一個或多個鹵素取代；和
    e)
    Figure 110129972-A0202-13-0003-132
    、
    Figure 110129972-A0202-13-0003-133
    、
    Figure 110129972-A0202-13-0003-134
    和
    Figure 110129972-A0202-13-0003-135
    ，其中，R11選自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、5-6員芳基或雜芳基、3-8員環烴基、3-8員雜環基、C1-C3氰基烷基、C3-C6環烴基氧基和任選被C1-C3烷基取代的胺基。
  3. 如請求項1或2所述的式(I)化合物或其可藥用鹽、或其異構體，其中，
    R7為4-6員雜環基或雜芳基，該雜環基或雜芳基任選地被選自側氧、鹵素、羥基、羰基、C1-C3烷基和氰基的一個或多個取代基取代，該C1-C3烷基任選地被一個或多個鹵素取代；且
    R8選自氫、氘、鹵素、氰基和被一個或多個鹵素取代的C1-C3烷基。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的式(I)化合物或其可藥用鹽、或其異構體，其中，
    R7為4-6員雜環基，該雜環基包含-NH-C(=O)-或者-NH-S(=O)2-，該雜環基任選地被選自側氧、鹵素、羥基、羰基、C1-C3烷基和氰基的一個或多個取代基取代，該C1-C3烷基任選地被一個或多個鹵素取代，進一步地，R7較佳5員雜環基，該雜環基包含-NH-C(=O)-，該雜環基任選地被選自側氧、鹵素、羥基、羰基、C1-C3烷基和氰基的一個或多個取代基取代，該C1-C3烷基任選地被一個或多個鹵素取代。
  5. 如請求項1所述的式(I)化合物或其可藥用鹽、或其異構體，其中，
    R7和R8與其共同連接的原子一起形成3-12員芳香或非芳香雜環，該雜環為單環或雙環，該雜環任選被選自C1-C6烷基醯胺、鹵素、側氧、任選地被鹵素取代的C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的一個或多個取代基取代；進一步地，R7和R8較佳與其共同連接的原子一起形成3-12員非芳香雜環，該雜環為單環或雙環，該雜環包含-NH-C(=O)-或者-NH-S(=O)2-，該雜環任選被選自C1-C6烷基醯胺、鹵素、側氧、任選地被鹵素取代的C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的一個或多個取代基取代；R7和R8更佳與其共同連接的原子一起形成4-8員非芳香雜環，該雜環為單環或雙環，該雜環包含-NH-C(=O)-或者-NH-S(=O)2-，該雜環任選被選自C1-C3 烷基醯胺、鹵素、側氧、任選地被鹵素取代的C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的一個或多個取代基取代。
  6. 如請求項1所述的式(I)化合物或其可藥用鹽、或其異構體，其中，
    R5為任選地被鹵素或氰基取代的C1-C6烷基或任選地被鹵素或氰基取代的C1-C6烷氧基；
    R6各自獨立地選自氫、氘、鹵素和氰基；且
    n為1-4的整數。
  7. 如請求項1或6所述的式(I)化合物或其可藥用鹽、或其異構體，其中，
    R1選自氫、氘、任選地被鹵素或氘取代的C1-C3烷基和鹵素；
    R2各自獨立地選自氫、氘、任選地被鹵素或氘取代的C1-C3烷基和鹵素；
    R3和R4各自獨立地為氫或鹵素，或者R3和R4與其共同連接的碳原子一起形成任選地被鹵素取代的C3-C6亞環烴基；
    R5為C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
    R6各自獨立地選自氫、氘、鹵素和氰基；
    m為1-3的整數；且
    n為1-4的整數。
  8. 如請求項1所述的式(I)化合物或其可藥用鹽、或其異構體，其中，
    R7為任選地被選自甲基、氟原子、氯原子、鹵甲基和氰基的一個或多個取代基取代的以下基團：
    Figure 110129972-A0202-13-0006-171
    Figure 110129972-A0202-13-0006-138
    ；且
    R8選自氫、氘、鹵素、氰基和被一個或多個鹵素取代的C1-C3烷基。
  9. 如請求項1所述的式(I)化合物或其可藥用鹽、或其異構體，其中，
    R7和R8與其共同連接的原子一起形成雜環A
    Figure 110129972-A0202-13-0006-139
    ，雜環A選自以下結構：
    Figure 110129972-A0202-13-0006-172
    R6各自獨立地選自氫、氘、鹵素和氰基；
    R12各自獨立地選自鹵素、C1-C3烷基和C3-C6亞環烴基，或者相鄰的R12一起形成環，該環任選地被一個或多個鹵素或C1-C3烷基取代；
    n選自1-3的整數；且
    q為0-6的整數。
  10. 如請求項1所述的式(I)化合物或其可藥用鹽、或其異構體，其中，
    R1選自氫、氘、任選地被鹵素或氘取代的C1-C3烷基和鹵素；
    R2各自獨立地選自氫、氘、任選地被鹵素或氘取代的C1-C3烷基和鹵素；
    R3和R4各自獨立地為氫或鹵素，或者R3和R4與其共同連接的碳原子一起形成任選地被鹵素取代的C3-C6亞環烴基；
    R5為C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
    R7和R8與其共同連接的原子一起形成雜環A
    Figure 110129972-A0202-13-0007-142
    ，雜環A選自以下結構：
    Figure 110129972-A0202-13-0007-173
    R6各自獨立地選自氫、氘、鹵素和氰基；
    m為1-3的整數；且
    n為1-3的整數。
  11. 如請求項1所述的式(I)化合物或其可藥用鹽、或其異構體，其為
    Figure 110129972-A0202-13-0008-174
    其中，R1選自氫、氘、任選地被鹵素或氘取代的C1-C3烷基和鹵素；
    R2各自獨立地選自氫、氘、任選地被鹵素或氘取代的C1-C3烷基和鹵素；
    R5為C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；
    R6a和R6b各自獨立地選自氫、氘、氯原子、氟原子和氰基；
    R7為4-6員雜環基，該雜環基包含-NH-C(=O)-或者-NH-S(=O)2-，該雜環基任選地被選自側氧、鹵素、羥基、羰基、C1-C3烷基和氰基的一個或多個取代基取代，該C1-C3烷基任選地被一個或多個鹵素取代；
    R8選自氫、氘、鹵素、氰基和被一個或多個鹵素取代的C1-C3烷基；且
    m為1-3的整數。
  12. 如請求項11所述的式(I-1)化合物或其可藥用鹽、或其異構體，其中，
    R7為任選地被選自甲基、氟原子、氯原子、鹵甲基和氰基的一個或多個取代基取代的以下基團：
    Figure 110129972-A0202-13-0009-175
    Figure 110129972-A0202-13-0009-147
    ；且
    R8選自氫、氘、鹵素和氰基。
  13. 如請求項1所述的式(I)化合物或其可藥用鹽、或其異構體，其為
    Figure 110129972-A0202-13-0009-176
    其中，R1選自氫、氘、任選地被鹵素或氘取代的C1-C3烷基和鹵素；
    R2各自獨立地選自氫、氘、任選地被鹵素或氘取代的C1-C3烷基和鹵素；
    R5為C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；
    R6a和R6b各自獨立地選自氫、氘、氯原子、氟原子和氰基；
    R7和R8與其共同連接的原子一起形成4-8員非芳香雜環，該雜環為單環或雙環，該雜環包含-NH-C(=O)-或者-NH-S(=O)2-，該雜環任選被選自C1-C3烷基醯胺、鹵素、側氧、任選地被鹵素取代的C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的一個或多個取代基取代；且
    m為1-3的整數。
  14. 如請求項13所述的式(I-1)化合物或其可藥用鹽、或其異構體，其中，
    R7和R8與其共同連接的原子一起形成雜環A
    Figure 110129972-A0202-13-0010-149
    ，雜環A選自以下結構：
    Figure 110129972-A0202-13-0010-177
    R6a和R6b各自獨立地選自氫、氘、氯原子和氟原子；
    R12各自獨立地選自鹵素、C1-C3烷基和C3-C6亞環烴基，或者相鄰的R12一起形成環，該環任選地被一個或多個鹵素或C1-C3烷基取代；且
    q為0-6的整數。
  15. 如請求項14所述的式(I-1)化合物或其可藥用鹽、或其異構體，其中，
    R7和R8與其共同連接的原子一起形成雜環A
    Figure 110129972-A0202-13-0011-151
    ，雜環A選自以下結構：
    Figure 110129972-A0202-13-0011-178
    Figure 110129972-A0202-13-0011-153
    ；且
    R6a和R6b各自獨立地選自氫、氘、氯原子和氟原子。
  16. 如請求項1所述的式(I)化合物或其可藥用鹽、或其異構體，其為
    Figure 110129972-A0202-13-0011-179
    Figure 110129972-A0202-13-0012-180
    Figure 110129972-A0202-13-0013-181
  17. 一種製備如請求項1所述的式(I)化合物或其可藥用鹽、或其異構體的方法，包括如下步驟：
    Figure 110129972-A0202-13-0013-182
    式(I-a)所示的化合物與式(I-b)所示化合物在鹼性條件下反應得到式(I-c)所示化合物；式(I-c)所示化合物經還原反應得到式(I-d)所示化合物；式(I-d)所示化合物與式(I-e)所示化合物在酸性條件下經閉環反應得到式(I)所示化合物；
    R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、m和n的定義如請求項1所述；且
    Y選自鹵素、磺醯基和亞磺醯基。
  18. 一種製備如請求項1所述的式(I)化合物或其可藥用鹽、或其異構體的方法，包括如下步驟：
    Figure 110129972-A0202-13-0014-183
    式(I-a)所示的化合物與式(I-b)所示化合物在鹼性條件下反應得到式(I-c)所示化合物；式(I-c)所示化合物經還原反應得到式(I-d)所示化合物；式(I-d)所示化合物與式(I-f)所示化合物在酸性條件下經閉環反應得到式(I-g)所示化合物；式(I-g)所示化合物在催化劑作用下反應得到式(I)所示化合物；
    該催化劑選自鈀/碳、雷尼鎳、四-三苯基膦鈀、二氯化鈀、醋酸鈀、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀、1,1'-雙(二苄基磷)二氯二戊鐵鈀、三(二亞苄基丙酮)二鈀或、2-雙環己基膦-2',6'-二甲氧基聯苯、[1,1"-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵]二氯合鈀(II)、碘化亞銅、溴化亞銅、氯化亞銅、和三氟甲磺酸銅；
    R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、m、和n的定義如請求項1所述；且
    Y、和Z各自獨立地選自鹵素、磺醯基和亞磺醯基。
  19. 一種醫藥組成物，包含如請求項1至16中任一項所述的化合物或其可藥用鹽、或其異構體，和至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑或者賦形劑。
  20. 一種如請求項1至16中任一項所述的化合物或其可藥用鹽、或其異構體或者如請求項19所述的醫藥組成物在製備治療與P2X3活性相關的疾病的藥物中的用途。
  21. 一種如請求項1至16中任一項所述的化合物或其可藥用鹽、或其異構體或者如請求項19所述的醫藥組成物在製備治療疾病的藥物中的用途，該疾病選自疼痛、泌尿道疾病和咳嗽。
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