JP7339959B2 - Nlrp3インフラマソーム調節剤としてのスルホニル尿素誘導体 - Google Patents
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Description
本出願は2017年12月18日出願の英国特許出願第1721185.5号の優先権を主張するものであり、その内容全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本開示は、インフラマソーム阻害活性を有し従ってヒトまたは動物の身体の処置方法において有用である、スルホニル尿素誘導体、そのプロドラッグ、およびその薬学的に許容され得る塩に関する。本開示はまた、これらの化合物の調製のための方法、それらを含む薬学的組成物、ならびに、インフラマソーム活性が関与する障害、例えば炎症疾患、自己炎症性疾患および自己免疫疾患および腫瘍学的疾患の処置におけるそれらの使用に関する。
自己免疫疾患は炎症性因子の過剰産生に関連している。それらのうち1種はインターロイキン1(IL-1)であり、活性化マクロファージ、単球、線維芽細胞、および自然免疫系の他の構成要素、例えば樹状細胞によって産生される。IL-1は、細胞の増殖、分化、およびアポトーシスを含む種々の細胞活動に関与している(Seth L. al. Rev. Immunol. 2009. 27:621-68(非特許文献1))。
いくつかの局面では、本開示は特に、式(I)の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩を提供する:
式中、
R1はC3~C16シクロアルキルまたはC5~C10アリールであり、ここで該C3~C8単環式シクロアルキル、多環式シクロアルキル、またはC5~C6アリールは1個または複数のR1Sで置換されていてもよく; ここで各R1Sは独立してC1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシ、またはハロであり;
R2は-(CX2X2)n-R2Sであり、ここでnは0、1、または2であり、各X2は独立してH、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであり、ここで該C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルは1個または複数のハロ、-CN、-OH、-O(C1~C6アルキル)、-NH2、-NH(C1~C6アルキル)、-N(C1~C6アルキル)2、またはオキソで置換されていてもよく;
R2Sは、1個または複数のC1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6ハロアルキル、ハロ、-CN、-OH、-O(C1~C6アルキル)、-NH2、-NH(C1~C6アルキル)、-N(C1~C6アルキル)2、またはオキソで置換されていてもよい4~8員ヘテロシクロアルキルであり;
R3は、1個または複数のR3Sで置換されていてもよい7~12員ヘテロシクロアルキルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、ここで各R3Sは独立してC1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C3~C8シクロアルキル、ハロ、またはC3~C8ヘテロシクロアルキルであり、ここで該C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C3~C8シクロアルキル、またはC3~C8ヘテロシクロアルキルは-O(C1~C6アルキル)、-N(C1~C6アルキル)2、ハロ、または-CNで置換されていてもよい。
式(I)の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩:
式中、
R 1 はC 3 ~C 16 シクロアルキルまたはC 5 ~C 10 アリールであり、ここでC 3 ~C 8 単環式シクロアルキル、多環式シクロアルキル、またはC 5 ~C 6 アリールは、1個または複数のR 1S で置換されていてもよく; ここで各R 1S は独立してC 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、C 1 ~C 6 ハロアルコキシ、またはハロであり;
R 2 は-(CX 2 X 2 ) n -R 2S であり、ここでnは0、1、または2であり、各X 2 は独立してH、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、またはC 2 ~C 6 アルキニルであり、ここで該C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、またはC 2 ~C 6 アルキニルは、1個または複数のハロ、-CN、-OH、-O(C 1 ~C 6 アルキル)、-NH 2 、-NH(C 1 ~C 6 アルキル)、-N(C 1 ~C 6 アルキル) 2 、またはオキソで置換されていてもよく;
R 2S は、1個または複数のC 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、ハロ、-CN、-OH、-O(C 1 ~C 6 アルキル)、-NH 2 、-NH(C 1 ~C 6 アルキル)、-N(C 1 ~C 6 アルキル) 2 、またはオキソで置換されていてもよい4~8員ヘテロシクロアルキルであり;
R 3 は、1個または複数のR 3S で置換されていてもよい7~12員ヘテロシクロアルキルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、ここで各R 3S は独立してC 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、ハロ、またはC 3 ~C 8 ヘテロシクロアルキルであり、ここで該C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、またはC 3 ~C 8 ヘテロシクロアルキルは、-O(C 1 ~C 6 アルキル)、-N(C 1 ~C 6 アルキル) 2 、ハロ、または-CNで置換されていてもよい。
[本発明1002]
R 1 がC 9 ~C 10 二環式シクロアルキルである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1003]
R 1 が
であり、ここでnが、0、1、または2である、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1004]
R 1 が
である、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1005]
R 1 が
である、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1006]
R 1 がC 12 ~C 16 三環式シクロアルキルである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1007]
R 1 が
であり、ここでnおよびn a がそれぞれ独立して0、1、2、または3である、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1008]
R 1 が
である、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1009]
R 1 が、1個または複数のR 1S で置換されていてもよいC 5 ~C 10 アリールである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1010]
R 1 が、1、2、または3個のR 1S で置換されていてもよいフェニルである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1011]
R 1 が
である、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1012]
R 1 が
である、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1013]
R 1 が
である、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1014]
R 1 が
である、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1015]
R 1 が、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであり、ここで該シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルが、1個または複数のR 1S で置換されていてもよい、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1016]
R 1 が
である、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1017]
少なくとも1個のR 1S が、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、メトキシ、エトキシ、-CF 3 、-OCF 3 、-OCH 2 CF 3 、F、またはClである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1018]
R 2 が-R 2S である、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1019]
R 2 が-(CX 2 X 2 )-R 2S である、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1020]
R 2 が-(CX 2 X 2 ) 2 -R 2S である、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1021]
各X 2 がHである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1022]
いくつかの態様では、少なくとも1個のX 2 は、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、またはC 2 ~C 6 アルキニルであり、ここで該C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、またはC 2 ~C 6 アルキニルは1個または複数のハロ、-CN、-OH、-O(C 1 ~C 6 アルキル)、-NH 2 、-NH(C 1 ~C 6 アルキル)、-N(C 1 ~C 6 アルキル) 2 、またはオキソで置換されていてもよい。
[本発明1023]
R 2S が、1個または複数のC 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、ハロ、-CN、-OH、-O(C 1 ~C 6 アルキル)、-NH 2 、-NH(C 1 ~C 6 アルキル)、-N(C 1 ~C 6 アルキル) 2 、またはオキソで置換されていてもよい4~8員ヘテロシクロアルキルである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1024]
R 2S が4~8員ヘテロシクロアルキルである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1025]
R 2S が5~8員ヘテロシクロアルキルである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1026]
R 2S が5~7員ヘテロシクロアルキルである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1027]
R 2S が5~6員ヘテロシクロアルキルである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1028]
R 2S が、1個または複数のC 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、ハロ、-CN、-OH、-O(C 1 ~C 6 アルキル)、-NH 2 、-NH(C 1 ~C 6 アルキル)、-N(C 1 ~C 6 アルキル) 2 、またはオキソで置換されていてもよい6員ヘテロシクロアルキルである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1029]
R 2S が、1個または複数のC 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいテトラヒドロピラニルである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1030]
R 2S が、1個または複数のC 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいピペリジニルである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1031]
R 2S が、1個または複数のC 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいモルホリニルである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1032]
R 2S が、1個または複数のC 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、ハロ、-CN、-OH、-O(C 1 ~C 6 アルキル)、-NH 2 、-NH(C 1 ~C 6 アルキル)、-N(C 1 ~C 6 アルキル) 2 、またはオキソで置換されていてもよい5員ヘテロシクロアルキルである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1033]
R 2S が、1個または複数のC 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいテトラヒドロフラニルである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1034]
R 2S が、1個または複数のC 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいピロリジニルである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1035]
R 2S が、1個または複数のC 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、ハロ、-CN、-OH、-O(C 1 ~C 6 アルキル)、-NH 2 、-NH(C 1 ~C 6 アルキル)、-N(C 1 ~C 6 アルキル) 2 、またはオキソで置換されていてもよい4員ヘテロシクロアルキルである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1036]
R 2S が、1個または複数のC 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいオキセタニルである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1037]
R 2S が、1個または複数のC 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいアゼチジニルである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1038]
R 2S が、1個または複数のC 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、ハロ、-CN、-OH、-O(C 1 ~C 6 アルキル)、-NH 2 、-NH(C 1 ~C 6 アルキル)、-N(C 1 ~C 6 アルキル) 2 、またはオキソで置換されていてもよい7員ヘテロシクロアルキルである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1039]
R 2S が、1個または複数のC 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいアゼパニルである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1040]
R 2S が、1個または複数のC 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、ハロ、-CN、-OH、-O(C 1 ~C 6 アルキル)、-NH 2 、-NH(C 1 ~C 6 アルキル)、-N(C 1 ~C 6 アルキル) 2 、またはオキソで置換されていてもよい8員ヘテロシクロアルキルである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1041]
R 2S が、1個または複数のC 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいスピロ7員ヘテロシクロアルキルである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1042]
R 2S が、1個または複数のC 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよい2-アザスピロ[3.3]ヘプタンである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1043]
R 2S が、1個または複数のC 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよい2-オキサスピロ[3.3]ヘプタンである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1044]
R 2S が、1個または複数のC 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、ハロ、-CN、-OH、-O(C 1 ~C 6 アルキル)、-NH 2 、-NH(C 1 ~C 6 アルキル)、-N(C 1 ~C 6 アルキル) 2 、またはオキソで置換されていてもよい架橋ヘテロシクロアルキルである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1045]
R 2S が、1個または複数のC 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよい架橋キヌクリジニルである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1046]
R 2S が
である、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1047]
R 3 が、1個または複数のR 3S で置換されていてもよい7~12員ヘテロシクロアルキルである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1048]
R 3 が
である、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1049]
R 3 が、1個または複数のR 3S で置換されていてもよい5員または6員ヘテロアリールであり、ここで各R 3S が独立してC 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、ハロ、またはC 3 ~C 8 ヘテロシクロアルキルであり、ここで該C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、またはC 3 ~C 8 ヘテロシクロアルキルが、-O(C 1 ~C 6 アルキル)、-N(C 1 ~C 6 アルキル) 2 、ハロ、または-CNで置換されていてもよい、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1050]
R 3 が、1個または複数のR 3S で置換されていてもよい5員ヘテロアリールであり、ここで各R 3S が独立してC 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、ハロ、またはC 3 ~C 8 ヘテロシクロアルキルであり、ここで該C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、またはC 3 ~C 8 ヘテロシクロアルキルが、-O(C 1 ~C 6 アルキル)、-N(C 1 ~C 6 アルキル) 2 、ハロ、または-CNで置換されていてもよい、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1051]
R 3 が、1個または複数のR 3S で置換されていてもよい6員ヘテロアリールであり、ここで各R 3S が独立してC 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、ハロ、またはC 3 ~C 8 ヘテロシクロアルキルであり、ここで該C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、またはC 3 ~C 8 ヘテロシクロアルキルが、-O(C 1 ~C 6 アルキル)、-N(C 1 ~C 6 アルキル) 2 、ハロ、または-CNで置換されていてもよい、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1052]
R 3 が、1個または複数のR 3S で置換されていてもよいピロリルである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1053]
R 3 が、1個または複数のR 3S で置換されていてもよいピラゾリルである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1054]
R 3 が、1個または複数のR 3S で置換されていてもよいイミダゾリルである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1055]
R 3 が、1個または複数のR 3S で置換されていてもよいトリアゾリルである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1056]
R 3 が、1個または複数のR 3S で置換されていてもよいテトラゾリルである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1057]
R 3 が、1個または複数のR 3S で置換されていてもよいイソオキサゾリルである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1058]
R 3 が、1個または複数のR 3S で置換されていてもよいフラニルである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1059]
R 3 が、1個または複数のR 3S で置換されていてもよいオキサゾリルである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1060]
R 3 が、1個または複数のR 3S で置換されていてもよいイソチアゾリルである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1061]
R 3 が、1個または複数のR 3S で置換されていてもよいチアジアゾリルである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1062]
R 3 が、1個または複数のR 3S で置換されていてもよいピリジニルである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1063]
R 3 が、1個または複数のR 3S で置換されていてもよいピリミジニルである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1064]
R 3 が、1個または複数のR 3S で置換されていてもよいピリダジニルである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1065]
R 3 が、1個または複数のR 3S で置換されていてもよい4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]イソオキサゾールである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1066]
R 3 が
である、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1067]
少なくとも1個のR 3S が、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、ハロ、またはC 3 ~C 8 ヘテロシクロアルキルであり、ここで該C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、またはC 3 ~C 8 ヘテロシクロアルキルが、-O(C 1 ~C 6 アルキル)、-N(C 1 ~C 6 アルキル) 2 、ハロ、または-CNで置換されていてもよい、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1068]
少なくとも1個のR 3S が、
、メチル、エチル、イソプロピル、-CH 2 OCH 3 、-CH 2 CF 3 、-CH 2 CH 2 OCH 3 、-CH 2 CN、CH 2 CF 2 、または-CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 である、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1069]
式(Ia-1)の化合物:
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R 2 およびR 3 は本明細書に記載の通りである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1070]
式(Ia-2)の化合物:
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R 1S 、R 2 、およびR 3 は本明細書に記載の通りである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1071]
式(Ib-1)の化合物:
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R 1 、R 2S 、およびR 3 は本明細書に記載の通りである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1072]
式(Ib-2)の化合物:
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R 1 、R 2S 、およびR 3 は本明細書に記載の通りである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1073]
式(Ib-3)の化合物:
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R 1 、R 2S 、およびR 3 は本明細書に記載の通りである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1074]
式(Ib-1a)、(Ib-1b)、もしくは(Ib-1c)のうちいずれか1つの化合物:
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R 1 およびR 3 は本明細書に記載の通りである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1075]
式(Ic-1)、(Ic-2)、(Ic-3)、もしくは(Ic-4)の化合物:
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R 1 、R 2 、およびR 3S は本明細書に記載の通りである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1076]
式(Ic-5)、(Ic-6)、(Ic-7)、もしくは(Ic-8)の化合物:
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R 1 、R 2 、およびR 3S は本明細書に記載の通りである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1077]
式(Iab-1)の化合物:
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R 2S およびR 3 は本明細書に記載の通りである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1078]
式(Iab-2)の化合物:
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R 1S 、R 2S 、およびR 3 は本明細書に記載の通りである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1079]
式(Iac-1)の化合物:
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R 2 およびR 3S は本明細書に記載の通りである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1080]
式(Iac-2)の化合物:
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R 1S 、R 2 、およびR 3S は本明細書に記載の通りである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1081]
式(Iac-3)の化合物:
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R 2 およびR 3S は本明細書に記載の通りである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1082]
式(Iac-4)の化合物:
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R 1S 、R 2 、およびR 3S は本明細書に記載の通りである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1083]
式(Ibc-1)の化合物:
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R 1 、R 2S 、およびR 3S は本明細書に記載の通りである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1084]
式(Ibc-2)の化合物:
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R 1 、R 2S 、およびR 3S は本明細書に記載の通りである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1085]
式(Iabc-1)の化合物:
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R 2S およびR 3S は本明細書に記載の通りである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1086]
式(Iabc-1a)の化合物:
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R 3S は本明細書に記載の通りである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1087]
式(Iabc-1b)の化合物:
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R 3S は本明細書に記載の通りである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1088]
化合物番号1~166ならびにそのプロドラッグおよび薬学的に許容される塩より選択される、本発明1001~1087のいずれかの化合物。
[本発明1089]
化合物番号1~166およびその薬学的に許容される塩より選択される、本発明1001~1087のいずれかの化合物。
[本発明1090]
化合物番号1~166より選択される、本発明1001~1087のいずれかの化合物。
[本発明1091]
化合物番号1A~166Aならびにそのプロドラッグおよび薬学的に許容される塩より選択される、本発明1001~1087のいずれかの化合物。
[本発明1092]
化合物番号1A~166Aおよびその薬学的に許容される塩より選択される、本発明1001~1087のいずれかの化合物。
[本発明1093]
化合物番号1A~166Aより選択される、本発明1001~1087のいずれかの化合物。
[本発明1094]
本発明1001~1093のいずれかの化合物の同位体誘導体である化合物。
[本発明1095]
重水素標識化合物である、本発明1094の化合物。
[本発明1096]
化合物番号1~166のうちいずれか1つの重水素標識化合物、ならびにそのプロドラッグおよび薬学的に許容される塩である、本発明1094の化合物。
[本発明1097]
化合物番号1~166のうちいずれか1つの重水素標識化合物である、本発明1094の化合物。
[本発明1098]
化合物番号1A~166Aのうちいずれか1つの重水素標識化合物、ならびにそのプロドラッグおよび薬学的に許容される塩である、本発明1094の化合物。
[本発明1099]
化合物番号1A~166Aのうちいずれか1つの重水素標識化合物である、本発明1094の化合物。
[本発明1100]
本明細書に記載され、任意で、スキーム1~2に記載の1つまたは複数の工程を含む、方法
によって得ることができるかまたは得られる、化合物。
[本発明1101]
本発明1001~1093のいずれかの化合物を調製するための方法により得られる中間体による化合物であって、任意で、該中間体が、実施例1~166に記載の中間体より選択される、化合物。
[本発明1102]
本発明1001~1101のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1103]
化合物が化合物番号1~166より選択される、本発明1102の薬学的組成物。
[本発明1104]
化合物が化合物番号1A~166Aより選択される、本発明1102の薬学的組成物。
[本発明1105]
インフラマソーム活性を阻害する方法であって、細胞と、有効量の本発明1001~1101のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩とを接触させる段階を含み、任意でインフラマソームがNLRP3インフラマソームであり、活性がインビトロまたはインビボである、方法。
[本発明1106]
疾患または障害を処置または予防することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、該対象に治療有効量の本発明1001~1101のいずれかの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本発明1102~1104のいずれかの薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
[本発明1107]
疾患または障害が、インフラマソーム活性の関与を伴い、任意で、疾患または障害が、インフラマソーム活性が関与する疾患または障害である、本発明1106の方法。
[本発明1108]
疾患または障害が、炎症性障害、自己炎症性障害、自己免疫障害、神経変性疾患、またはがんである、本発明1106または1107の方法。
[本発明1109]
疾患または障害が、炎症性障害、自己炎症性障害、または自己免疫障害であり、任意で、疾患または障害が、クリオピリン関連自己炎症性症候群(CAPS; 例えば家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS)、マックル・ウェルズ症候群(MWS)、慢性乳児神経皮膚関節(CINCA)症候群/新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID))、家族性地中海熱(FMF)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、痛風、関節リウマチ、変形性関節症、クローン病、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性腎疾患(CKD)、線維症、肥満、2型糖尿病、多発性硬化症、皮膚疾患(例えばざ瘡)、およびタンパク質ミスフォールディング疾患(例えばプリオン病)において生じる神経炎症より選択される、本発明1106~1108のいずれかの方法。
[本発明1110]
疾患または障害が神経変性疾患であり、任意で、疾患または障害がパーキンソン病またはアルツハイマー病である、本発明1106~1108のいずれかの方法。
[本発明1111]
疾患または障害ががんであり、任意で、がんが、転移性がん、脳がん、胃腸がん、皮膚がん、非小細胞肺がん、頭頸部扁平上皮がん、または結腸直腸腺がんである、本発明1106~1108のいずれかの方法。
[本発明1112]
任意でインフラマソームがNLRP3インフラマソームであり、活性がインビトロまたはインビボである、
インフラマソーム活性を阻害することにおける使用のための、本発明1001~1099のいずれかの化合物、または本発明1102~1104のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1113]
疾患または障害を処置または予防することにおける使用のための、本発明1001~1099のいずれかの化合物、または本発明1102~1104のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1114]
疾患または障害が、インフラマソーム活性の関与を伴い、任意で、疾患または障害が、インフラマソーム活性が関与する疾患または障害である、本発明1113の化合物または薬学的組成物。
[本発明1115]
疾患または障害が炎症性障害、自己炎症性障害、自己免疫障害、神経変性疾患、またはがんである、本発明1113または1114の化合物または薬学的組成物。
[本発明1116]
疾患または障害が、炎症性障害、自己炎症性障害、または自己免疫障害であり、任意で、疾患または障害が、クリオピリン関連自己炎症性症候群(CAPS; 例えば家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS)、マックル・ウェルズ症候群(MWS)、慢性乳児神経皮膚関節(CINCA)症候群/新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID))、家族性地中海熱(FMF)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、痛風、関節リウマチ、変形性関節症、クローン病、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性腎疾患(CKD)、線維症、肥満、2型糖尿病、多発性硬化症、皮膚疾患(例えばざ瘡)、およびタンパク質ミスフォールディング疾患(例えばプリオン病)において生じる神経炎症より選択される、本発明1113~1115のいずれかの化合物または薬学的組成物。
[本発明1117]
疾患または障害が神経変性疾患であり、任意で、疾患または障害がパーキンソン病またはアルツハイマー病である、本発明1113~1115のいずれかの化合物または薬学的組成物。
[本発明1118]
疾患または障害ががんであり、任意で、がんが、転移性がん、胃腸がん、脳がん、皮膚がん、非小細胞肺がん、頭頸部扁平上皮がん、または結腸直腸腺がんである、本発明1113~1115のいずれかの化合物または薬学的組成物。
[本発明1119]
任意でインフラマソームがNLRP3インフラマソームであり、活性がインビトロまたはインビボである、インフラマソーム活性を阻害するための医薬の製造における、本発明1001~1099のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
[本発明1120]
疾患または障害を処置または予防するための医薬の製造における、本発明1001~1099のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
[本発明1121]
疾患または障害が、インフラマソーム活性の関与を伴い、任意で、疾患または障害が、インフラマソーム活性が関与する疾患または障害である、本発明1120の使用。
[本発明1122]
疾患または障害が、炎症性障害、自己炎症性障害、自己免疫障害、神経変性疾患、またはがんである、本発明1120または1121の使用。
[本発明1123]
疾患または障害が、炎症性障害、自己炎症性障害、または自己免疫障害であり、任意で、疾患または障害が、クリオピリン関連自己炎症性症候群(CAPS; 例えば家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS)、マックル・ウェルズ症候群(MWS)、慢性乳児神経皮膚関節(CINCA)症候群/新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID))、家族性地中海熱(FMF)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、痛風、関節リウマチ、変形性関節症、クローン病、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性腎疾患(CKD)、線維症、肥満、2型糖尿病、多発性硬化症、皮膚疾患(例えばざ瘡)、およびタンパク質ミスフォールディング疾患(例えばプリオン病)において生じる神経炎症より選択される、本発明1120~1122のいずれかの使用。
[本発明1124]
疾患または障害が神経変性疾患であり、任意で、疾患または障害がパーキンソン病またはアルツハイマー病である、本発明1120~1122のいずれかの使用。
[本発明1125]
疾患または障害が皮膚疾患であり、任意で、疾患または障害がざ瘡である、本発明1120~1122のいずれかの使用。
[本発明1126]
疾患または障害ががんであり、任意で、がんが、転移性がん、脳がん、胃腸がん、皮膚がん、非小細胞肺がん、頭頸部扁平上皮がん、または結腸直腸腺がんである、本発明1120~1122のいずれかの使用。
本開示の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであろう。
自己免疫疾患は炎症性因子の過剰産生に関連している。それらのうち1種はインターロイキン1(IL-1)であり、活性化マクロファージ、単球、線維芽細胞、および自然免疫系の他の構成要素、例えば樹状細胞によって産生され、細胞の増殖、分化、およびアポトーシスを含む種々の細胞活動に関与している(Seth L. al. Rev. Immunol. 2009. 27:621-68)。
別途記載がない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される以下の用語は、以下に記載の意味を有する。
である。
いくつかの局面では、本開示は、式(I)の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩に関する:
式中、
R1はC3~C16シクロアルキルまたはC5~C10アリールであり、ここで該C3~C8単環式シクロアルキル、多環式シクロアルキル、またはC5~C6アリールは1個または複数のR1Sで置換されていてもよく; ここで各R1Sは独立してC1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシ、またはハロであり;
R2は-(CX2X2)n-R2Sであり、ここでnは0、1、または2であり、各X2は独立してH、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであり、ここで該C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルは1個または複数のハロ、-CN、-OH、-O(C1~C6アルキル)、-NH2、-NH(C1~C6アルキル)、-N(C1~C6アルキル)2、またはオキソで置換されていてもよく;
R2Sは、1個または複数のC1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6ハロアルキル、ハロ、-CN、-OH、-O(C1~C6アルキル)、-NH2、-NH(C1~C6アルキル)、-N(C1~C6アルキル)2、またはオキソで置換されていてもよい4~8員ヘテロシクロアルキルであり;
R3は、1個または複数のR3Sで置換されていてもよい7~12員ヘテロシクロアルキルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、ここで各R3Sは独立してC1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C3~C8シクロアルキル、ハロ、またはC3~C8ヘテロシクロアルキルであり、ここで該C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C3~C8シクロアルキル、またはC3~C8ヘテロシクロアルキルは-O(C1~C6アルキル)、-N(C1~C6アルキル)2、ハロ、または-CNで置換されていてもよい。
であり、式中、nおよびnaはそれぞれ独立して0、1、2、または3であり、R1SはC1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシ、またはハロである。
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R1およびR3は本明細書に記載の通りである。
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R1、R2、およびR3Sは本明細書に記載の通りである。
、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、R1、R2、およびR3Sは本明細書に記載の通りである。
いくつかの局面では、本開示は、本開示の化合物を調製する方法を提供する。
生成されたときに上記方法によって設計、選択、および/または最適化された化合物を、当業者に公知である種々のアッセイを使用して特性評価することで、該化合物が生物活性を有するか否かを確定することができる。例えば、以下に記載のアッセイを含むがそれに限定されない従来のアッセイによって分子を特性評価することで、それらが予測された活性、結合活性、および/または結合特異性を有するか否かを確定することができる。
いくつかの局面では、本開示は、本開示の化合物を有効成分として含む、薬学的組成物を提供する。いくつかの態様では、本開示は、本明細書に記載のそれぞれの式の少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、1つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物を提供する。いくつかの態様では、本開示は、表1および2より選択される少なくとも1つの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
いくつかの局面では、本開示は、インフラマソーム(例えばNLRP3インフラマソーム)活性を(例えばインビトロまたはインビボで)阻害する方法であって、細胞と有効量の本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩とを接触させる段階を含む方法を提供する。
慢性炎症応答が様々な種類のがんに関連していることが観察されるようになって久しい。悪性形質転換またはがんの治療中にインフラマソームが危険シグナルに応答して活性化されることがあり、この活性化はがんにおいて有利でも有害でもありうる。
胃腸(GI)管がんは慢性炎症にしばしば関連している。例えば、ピロリ菌(H. pylori)感染症は胃がんに関連している(Amieva, Manuel, and Richard M. Peek. "Pathobiology of Helicobacter pylori-Induced Gastric Cancer." Gastroenterology 150.1 (2016): 64-78)。結腸直腸がんは、炎症性腸疾患に関連している(Bernstein, Charles N., et al. "Cancer risk in patients with inflammatory bowel disease." Cancer 91.4 (2001): 854-862)。胃内の慢性炎症はIL-1および他のサイトカインの上方制御を生じさせ(Basso D, et al., (1996) Helicobacter pylori infection enhances mucosal interleukin-1 beta, interleukin-6, and the soluble receptor of interleukin-2. Int J Clin Lab Res 26:207-210)、IL-1β遺伝子の多形性は胃がんの危険性を増加させうる(Wang P, et al., (2007) Association of interleukin-1 gene polymorphisms with gastric cancer: a meta-analysis. Int J Cancer 120:552-562)。
紫外線は皮膚がんの最大の環境リスクであり、皮膚がんはDNA損傷、免疫抑制、および炎症を引き起こすことで促進される。最も悪性度の高い皮膚がんである黒色腫は、いずれもIL-1βによって制御されうる炎症性サイトカインの上方制御を特徴とする(Lazar-Molnar, Eszter, et al. "Autocrine and paracrine regulation by cytokines and growth factors in melanoma." Cytokine 12.6 (2000): 547-554)。全身炎症は、インビボでIL-1依存性機構による黒色腫細胞の転移および増殖の亢進を誘導する。チモキノンを使用することで、B16F10マウス黒色腫モデルにおける転移の阻害がNLRP3インフラマソームの阻害に依存することが示された(Ahmad, Israr, et al. "Thymoquinone suppresses metastasis of melanoma cells by inhibition of NLRP3 inflammasome." Toxicology and applied pharmacology 270.1 (2013): 70-76)。
NLRP3は神経膠腫における放射線療法抵抗性の一因である。電離放射線はNLRP3を発現しうるが、NLRP3阻害によって放射線療法後に腫瘍増殖が減少し、マウス生存時間が延長された。したがって、NLRP3インフラマソーム阻害は、放射線抵抗性神経膠腫に対する治療戦略を実現しうる(Li, Lianling, and Yuguang Liu. "Aging-related gene signature regulated by Nlrp3 predicts glioma progression." American journal of cancer research 5.1 (2015): 442)。
より広範には、本出願人らはNLRP3が転移の促進に関与すると考えており、したがってNLRP3の調節はおそらくこれを遮断するはずである。IL-1は腫瘍発生、腫瘍浸潤、腫瘍転移、腫瘍宿主相互作用(Apte, Ron N., et al. "The involvement of IL-1 in tumorigenesis, tumor invasiveness, metastasis and tumor-host interactions." Cancer and Metastasis Reviews 25.3 (2006): 387-408)、および血管新生(Voronov, Elena, et al. "IL-1 is required for tumor invasiveness and angiogenesis." Proceedings of the National Academy of Sciences 100.5 (2003): 2645-2650)に関与する。
脂肪酸スカベンジャー受容体CD36は、pro-IL-1βの遺伝子転写をプライミングしかつNLRP3インフラマソーム複合体の構築を誘導するという二重の役割を果たす。CD36およびTLR4-TLR6ヘテロ二量体はoxLDLを認識し、oxLDLは、NLRP3およびpro-IL-1βの転写上方制御を生じさせるシグナル伝達経路を開始する(シグナル1)。また、CD36はリソソーム区画へのoxLDLの内部移行を媒介し、リソソーム区画において、リソソーム破裂およびNLRP3インフラマソーム活性化を誘導する結晶が形成される(シグナル2)(Kagan, J. and Horng T., "NLRP3 inflammasome activation: CD36 serves double duty." Nature Immunology 14.8 (2013): 772-774)。
化学療法剤は、直接的な細胞毒性効果に加えて、抗腫瘍活性の一因である宿主免疫系を利用する。しかし、ゲムシタビンおよび5-FUは、骨髄由来サプレッサー細胞中でNLRP3を活性化することで、抗腫瘍有効性を減少させるIL-1βの産生をもたらすことが示された。機構的に言えば、これらの剤はリソソームを不安定化してカテプシンBを放出することでNLRP3を活性化した。IL-1βはCD4+ T細胞からのIL-17の産生を促進し、IL-17は化学療法の有効性を弱めた。NLRP3-/-もしくはCaps1-/-マウス、またはIL-1RAで処置されたWTマウスにおいて腫瘍が樹立された際に、ゲムシタビンおよび5-FUの両方の比較的高い抗腫瘍効果が観察された。したがって、骨髄由来サプレッサー細胞NLRP3の活性化は、ゲムシタビンおよび5-FUの抗腫瘍有効性を制限する。(Bruchard, Melanie, et al. "Chemotherapy-triggered cathepsin B release in myeloid-derived suppressor cells activates the Nlrp3 inflammasome and promotes tumor growth." Nature medicine 19.1 (2013): 57-64.)。したがって、本開示の化合物は、一連のがんを処置するための化学療法において有用でありうる。
本開示の化合物、またはこれらの化合物を含む薬学的組成物を、全身/末梢であれ、局所(すなわち所望作用の部位)であれ、任意の好都合な投与経路で対象に投与することができる。
第1の局面によれば、本開示は、式(I)の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩に関する:
式中、
R1は単環式(C3~C8)アルキル環、または多環式アルキル環、または単環式(C5~C6)アリール環、または9員もしくは10員二環式部分不飽和炭素環系、または12員、13員、14員、15員、もしくは16員三環式部分不飽和炭素環系であり、
R2は以下の基であり:
式中、Xは(CH2)0、1、または2であり、R4は、少なくとも1個または複数のNおよびOを含む飽和4~7員複素環であり;
R3は、C、N、O、およびSより独立して選択される2個または3個の異なる原子を含む5員または6員複素環式芳香環より選択され、ここでR3はC原子を通じて式Iのその隣接するNに連結されている。
式中、R5、R6、R7、R8、およびR9はそれぞれ独立してH、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、C1~C6アルコキシ、およびアミノを含む群より選択される。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩;
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩;
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[(1-メチルピペリジン-4-イル)メチル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩;
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(オキサン-4-イル)[1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩;
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチルピペリジン-4-イル)[1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩;
1-[(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩;
1-[(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩;
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキソラン-3-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩;
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩;
1-[(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩;
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(オキサン-4-イル)(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩;
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩;
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(オキサン-4-イル)(1,2-オキサゾール-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩;
1-[(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩;
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチルピペリジン-4-イル)(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩;
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[(オキセタン-3-イル)メチル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩;
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(オキサン-4-イル)(ピリミジン-5-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩;
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩;
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩;
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩;
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩;
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-3-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩;
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルピペリジン-3-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩; および
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルピロリジン-3-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩。
ACN アセトニトリル
AcOH 酢酸
aq. 水溶液
AP 気圧
Ar アルゴン
BINAP 2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル
DCM ジクロロメタン
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO-d6 ヘキサジュウテロジメチルスルホキシド
dppf 1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
eq. 当量
MS ES+ ポジティブイオンエレクトロスプレーイオン化質量分析
ESI エレクトロスプレーイオン化
EtOAc 酢酸エチル
FCC フラッシュカラムクロマトグラフィー
h 時間
HATU N-[(ジメチルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾロ-[4,5-b]ピリジン-1-イルメチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート N-オキシド
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LC-MS 液体クロマトグラフィー質量分析
MeOD メタノール-d4
MeOH メタノール
Min 分
MTBE メチルtert-ブチルエーテル
NaHMDS ナトリウムヘキサメチルジシリルアジド
RM 反応混合物
Rt 室温
sat. 飽和
SM 出発原料
TBAF フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
Y 収率
アミン(1当量)、ケトンまたはアルデヒド(1当量)、および酢酸(0.5当量)のDCM(1.0M)溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.5当量)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。一緒にした有機相を飽和ブラインで3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル/石油エーテルまたはMeOH/ジクロロメタンで溶離)で精製して所望の生成物を得た。
塩化スルファモイル(1当量、イソプロピルエーテル溶液から得ることもある)およびアミン(1当量)のTHF(0.2M)溶液にNaH(ミネラルオイル中60%、4当量)をN2下、0℃で加えた。混合物を0℃で2時間攪拌した。反応液をN2流下で蒸発させた。
-30℃に冷却したN-(オキソメチレン)スルファモイルクロリド(1当量)のイソプロピルエーテル(0.4M)溶液に窒素下でアミン(1当量)のイソプロピルエーテル(0.4M)溶液を加えた。RMを-30℃で0.5~2時間攪拌し、LC-MSでモニタリングした(スルホン酸メチルの出現に関して)。生成物をイソプロピルエーテル(0.2M)溶液として直接使用した。
0℃に冷却したN-(オキソメチレン)スルファモイルクロリド(307μl、3.53mmol)のDCM(6ml)溶液にtert-ブタノール(338μl、3.53mmol)のDCM(6ml)溶液を加えた。混合物を0℃で2時間攪拌した。溶液を次の工程に直接使用した。
1-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミン
一般的手順Aに従って、1-メチルピラゾール-4-アミンおよびテトラヒドロピラン-4-オンを使用して、標記化合物を赤色油状物として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-3-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: YMC-Actus Triart C18 5μm、100x30mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 20~40%、12分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
1-メチル-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピペリジン-4-アミン
一般的手順Aに従って、1-メチルピラゾール-4-アミンおよび1-メチルピペリジン-4-オンを使用して、標記化合物を赤色油状物として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピペリジン-4-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: YMC-Actus Triart C18 5μm 100x30mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 20~40%、12分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[(1-メチルピペリジン-4-イル)メチル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
1-メチル-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-メチルピラゾール-4-アミン(0.30g、3.09mmol、1当量)および1-メチルピペリジン-4-カルボン酸(442mg、3.09mmol、1当量)のピリジン(10ml)中混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(888mg、4.64mmol、1.5当量)をN2下、0℃にて1回で加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を減圧濃縮した後、水(10ml)で希釈した。水相を酢酸エチル(3x10ml)で抽出した。一緒にした有機相を飽和ブライン(3x8ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル中10~50% MeOH)で精製して1-メチル-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピペリジン-4-カルボキサミドを白色固体として得た。
1-メチル-N-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-アミン
1-メチル-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド(200mg、900μmol、1当量)のTHF(5ml)溶液に水素化アルミニウムリチウム(51mg、1.35mmol、1.5当量)を加えた。混合物を70℃で2時間攪拌した。反応混合物を0℃でのH2O(1ml)の添加により反応停止させた後、反応液を10% NaOH(1ml)で希釈し、濾過し、減圧濃縮して1-メチル-N-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-アミンを赤色油状物として得た。LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 209
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[(1-メチルピペリジン-4-イル)メチル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: YMC-Actus Triart C18 5μm 100x30mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 20~40%、12分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(オキサン-4-イル)[1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
1-イソプロピル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミン
一般的手順Aに従って、1-イソプロピルピラゾール-4-アミンおよびテトラヒドロピラン-4-オンを使用して、標記化合物を赤色油状物として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(オキサン-4-イル)[1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-イソプロピル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミンを使用した。反応液をMTBEに注ぎ、混合物を濾過した。濾過ケークを収集し、アセトニトリルで洗浄し、アセトニトリル相を濾取し、濃縮して粗生成物を得た。これを分取HPLC(カラム: Phenomenex Gemini C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B%: 12~42%、21分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチルピペリジン-4-イル)[1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
N-(1-イソプロピルピラゾール-4-イル)-1-メチル-ピペリジン-4-アミン
一般的手順Aに従って、1-イソプロピルピラゾール-4-アミンおよび1-メチルピペリジン-4-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Gemini C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 0~20%、21分)で精製して標記化合物を赤色油状物として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチルピペリジン-4-イル)[1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよびN-(1-イソプロピルピラゾール-4-イル)-1-メチル-ピペリジン-4-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Gemini C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 5~35%、21分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
1-エチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミン
一般的手順Aに従って、1-エチルピラゾール-4-アミンおよびテトラヒドロピラン-4-オンを使用して、標記化合物を赤色油状物として得た。
1-[(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-エチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Gemini C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 3~33%、21分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
N-(1-エチルピラゾール-4-イル)-1-メチル-ピペリジン-4-アミン
一般的手順Aに従って、1-エチルピラゾール-4-アミンおよびテトラヒドロピラン-4-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Gemini C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 0~20%、21分)で精製して標記化合物を赤色油状物として得た。
1-[(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよびN-(1-エチルピラゾール-4-イル)-1-メチル-ピペリジン-4-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Gemini C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 6~36%、21分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
1-メチル-N-テトラヒドロフラン-3-イル-ピラゾール-4-アミン
一般的手順Aに従って、1-エチルピラゾール-4-アミンおよびテトラヒドロピラン-4-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Venusil XBP Phenyl 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3)-ACN]; B: 1~17%、20分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキソラン-3-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-テトラヒドロフラン-3-イル-ピラゾール-4-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Gemini C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 7~37%、21分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
1-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-3-アミン
一般的手順Aに従って、1-メチルピラゾール-3-アミンおよびテトラヒドロピラン-4-オンを使用して、標記化合物を白色固体として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-3-アミンを使用した。反応混合物をMTBEに注ぎ、濾過し、得られた固体を分取HPLC(カラム: Phenomenex Gemini C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 10~40%、21分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
1,5-ジメチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミン
一般的手順Aに従って、1,5-ジメチルピラゾール-4-アミンおよびテトラヒドロピラン-4-オンを使用して、標記化合物を白色固体として得た。LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 196.2
1-[(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1,5-ジメチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: YMC-Actus Triart C18 5μm 100x30mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3)-ACN]; B: 18~38%、55分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
1,3,5-トリメチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミン
一般的手順Aに従って、1,3,5-トリメチルピラゾール-4-アミンおよびテトラヒドロピラン-4-オンを使用して、標記化合物を黄色油状物として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(オキサン-4-イル)(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1,3,5-トリメチルピラゾール-4-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Gemini C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 5~35%、21分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
5-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-イソオキサゾール-3-アミン
一般的手順Aに従って、5-メチルイソオキサゾール-3-アミンおよびテトラヒドロピラン-4-オンを使用して、標記化合物を黄色油状物として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(5-メチル-1,2-オキサゾール-3-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび5-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-イソオキサゾール-3-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: YMC-Actus Triart C18 5μm 100x30mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3)-ACN]; B: 25~45%、55分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
N-テトラヒドロピラン-4-イルイソオキサゾール-4-アミン
一般的手順Aに従って、イソオキサゾール-4-アミンおよびテトラヒドロピラン-4-オンを使用して、標記化合物を黄色油状物として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(オキサン-4-イル)(1,2-オキサゾール-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよびN-テトラヒドロピラン-4-イルイソオキサゾール-4-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: YMC-Actus Triart C18 5μm 100x30mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3)-ACN]; B: 25~45%、12分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
1-[(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
N-(1,5-ジメチルピラゾール-4-イル)-1-メチル-ピペリジン-4-アミン
一般的手順Aに従って、1,5-ジメチルピラゾール-4-アミンおよび1-メチルピペリジン-4-オンを使用して、標記化合物を白色固体として得た。LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 209.3
1-[(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよびN-(1,5-ジメチルピラゾール-4-イル)-1-メチル-ピペリジン-4-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: YMC-Actus Triart C18 5μm 100x30mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3)-ACN]; B: 20~40%、55分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチルピペリジン-4-イル)(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
1-メチル-N-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)ピペリジン-4-アミン
一般的手順Aに従って、1,3,5-トリメチルピラゾール-4-アミンおよび1-メチルピペリジン-4-オンを使用して、標記化合物を黄色固体として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチルピペリジン-4-イル)(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)ピペリジン-4-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Gemini C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 6~36%、21分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
1-メチル-N-(オキセタン-3-イルメチル)ピラゾール-4-アミン
一般的手順Aに従って、1-メチルピラゾール-4-アミンおよびオキセタン-3-カルボアルデヒドを使用して、標記化合物を赤色油状物として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[(オキセタン-3-イル)メチル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-(オキセタン-3-イルメチル)ピラゾール-4-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna(2) C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 7~37%、20分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
N-テトラヒドロピラン-4-イルピリミジン-5-アミン
一般的手順Aに従って、1-メチルピラゾール-4-アミンおよびオキセタン-3-カルボアルデヒドを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Gemini C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 5~35%、21分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(オキサン-4-イル)(ピリミジン-5-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよびN-テトラヒドロピラン-4-イルピリミジン-5-アミンを使用した。反応液をMTBEに注ぎ、濾過した。濾過ケークを収集し、アセトニトリルで洗浄した後、アセトニトリル相を濃縮して粗生成物を得た。これを分取HPLC(カラム: Phenomenex Gemini C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 15~40%、21分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
3-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-イソオキサゾール-5-アミン
一般的手順Aに従って、1-メチルピラゾール-4-アミンおよびオキセタン-3-カルボアルデヒドを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 0~30%、20分)で精製して標記化合物を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 183.2
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび3-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-イソオキサゾール-5-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Gemini C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 10~40%、20分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
1-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-1,2,4-トリアゾール-3-アミン
一般的手順Aに従って、1-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-アミンおよびテトラヒドロピラン-4-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 0~15%、20分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-1,2,4-トリアゾール-3-アミンを使用した。粗生成物をACN(20ml)で希釈した後、溶媒を減圧濾過し、濾液を収集した。混合物をACN(20ml)で希釈した後、溶媒を減圧濾過し、濾液を蒸発させて標記化合物を白色固体として得た。
1-メチル-N-(1-メチルピラゾール-3-イル)ピペリジン-4-アミン
一般的手順Aに従って、1-メチルピラゾール-3-アミンおよび1-メチルピペリジン-4-オンを使用して、標記化合物を黄色油状物として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-(1-メチルピラゾール-3-イル)ピペリジン-4-アミンを使用した。混合物をアセトニトリルで希釈し、減圧濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。これを分取HPLC(カラム: Phenomenex Gemini C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 5~35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
1-メチル-4-ニトロ-イミダゾール
4-ニトロ-1H-イミダゾール(5.0g、44mmol、1当量)のACN(50ml)溶液にK2CO3(9.17g、66mmol)を加えた。混合物にヨウ化メチル(7.53g、53mmol、3.30ml)を室温でゆっくりと加えた後、混合物を60℃に14時間昇温させた。溶媒を減圧除去した後、残渣を水(30ml)で希釈し、DCM(5x30ml)で抽出し、一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させた。有機相を減圧濃縮して標記化合物を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.35 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 3.75 (s, 3H)。
1-メチルイミダゾール-4-アミン
1-メチル-4-ニトロ-イミダゾール(2g、15.7mmol、1当量)のMeOH(100ml)溶液に10% Pd/C(1g、15.7mmol)をH2下で加えた。混合物をH2(15psi)下、25℃で1時間攪拌した。混合物をMeOH(50ml)で希釈し、減圧濾過した。濾液を蒸発させて標記化合物を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.03 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.60-3.10 (m, 5H)。
1-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-イミダゾール-4-アミン
一般的手順Aに従って、1-メチルイミダゾール-4-アミンおよびテトラヒドロピラン-4-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 0~10%、20分)で精製して標記化合物を黄色油状物として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-イミダゾール-4-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Gemini C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 15~40%、21分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 460.2
1-メチル-N-テトラヒドロピラン-3-イル-ピラゾール-4-アミン
一般的手順Aに従って、1-メチルピラゾール-4-アミンおよびテトラヒドロピラン-3-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Gemini C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 0~30%、21分)で精製して標記化合物を赤色油状物として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-3-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-テトラヒドロピラン-3-イル-ピラゾール-4-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Gemini C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 7~37%、21分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
1-メチル-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピペリジン-3-アミン
一般的手順Aに従って、1-メチルピラゾール-4-アミンおよび1-メチルピペリジン-3-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Gemini C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 0~25%、20分)で精製して標記化合物を赤色油状物として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルピペリジン-3-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピペリジン-3-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Gemini C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 15~40%、21分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
tert-ブチル 3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシレート
1-メチルピラゾール-4-アミン(1.0g、10.3mmol、1当量)およびtert-ブチル 3-オキソピロリジン-1-カルボキシレート(1.91g、10.3mmol、1当量)のDCM(10ml)およびCH3COOH(1ml)溶液にNaBH3CN(0.97g、15.5mmol、1.5当量)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌した後、減圧濃縮した。水(10ml)を加え、水相を酢酸エチル(3x30ml)で抽出した。一緒にした有機相をブライン(3x10ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油中0~100% EtOAc)で精製して標記化合物を赤色油状物として得た。
1-メチル-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)ピラゾール-4-アミン
tert-ブチル 3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシレート(810mg、3.04mmol、1当量)のTHF(20ml)溶液に水素化アルミニウムリチウム(0.58g、15.2mmol、5当量)を加えた。混合物を70℃で2時間攪拌した後、0℃でのH2O(3ml)の添加により反応停止させた。反応液を10% NaOH(3ml)で希釈し、濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物を赤色油状物として得て、直接使用した。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルピロリジン-3-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)ピラゾール-4-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell C18 5μm 150x25mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 14~44%、10分)で精製して標記化合物を白色固体として得た。
1-{[1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル](オキサン-4-イル)スルファモイル}-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
1-(ジフルオロメチル)-4-ニトロ-ピラゾール
4-ニトロ-1H-ピラゾール(2.0g、17.7mmol)のDMF(20ml)溶液にCs2CO3(5.76g、17.7mmol)を加えた後、混合物を120℃で5分間攪拌した。混合物に(2-クロロ-2,2-ジフルオロ-アセチル)オキシナトリウム(5.39g、35.4mmol)を20分かけて数回に分けて加えた。混合物を120℃で10分間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣を水(30ml)で希釈し、EtOAc(3x20ml)で抽出した。一緒にした有機層を一緒にし、ブライン(10ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。残渣をFCC(酢酸エチル中5~20%石油エーテル)で精製して標記化合物を明黄色油状物(Y = 17%)として得た。
1-(ジフルオロメチル)ピラゾール-4-アミン
1-(ジフルオロメチル)-4-ニトロ-ピラゾール(0.5g、3.07mmol)のMeOH(10ml)溶液に10% Pd/C(100mg)をN2下で加えた。懸濁液を脱気し、H2で数回掃流した。混合物をH2(15psi)下、25℃で2時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物を明褐色油状物として得て、これをさらに精製せずに直接使用した(Y = 98%)。
1-(ジフルオロメチル)-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩
1-(ジフルオロメチル)ピラゾール-4-アミン(400mg、3.01mmol)のDCM(6ml)溶液にテトラヒドロピラン-4-オン(276μl、3.01mmol)およびAcOH(0.70ml、12.24mmol)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。NaBH3CN(378mg、6.02mmol)を加え、混合物を室温で12時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣を分取HPLC(カラム: Acchrom C18ME 7μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 1~15%、23分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 40%)として得た。
1-{[1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル](オキサン-4-イル)スルファモイル}-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-(ジフルオロメチル)-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 2~35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 4%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(オキサン-4-イル)[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
4-ニトロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール
4-ニトロ-1H-ピラゾール(5.0g、44.2mmol)のDMF(50ml)溶液に1,1,1-トリフルオロ-2-ヨード-エタン(6.51ml、66.3mmol)およびCs2CO3(17.3g、53.1mmol)を加えた後、混合物を60℃で18時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣を水(30ml)で希釈し、EtOAc(3x30ml)で抽出した。有機層を一緒にし、ブライン(10ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をFCC(石油エーテル中9~20% EtOAc)で精製して標記化合物を明黄色固体(Y = 30%)として得た。
1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-アミン
4-ニトロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール(2.0g、10.25mmol)のMeOH(30ml)溶液に10% Pd/C(200mg)をN2下で加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、H2で数回掃流した。混合物をH2下、室温で3時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物を赤褐色油状物(Y = 100%)として得た。
N-テトラヒドロピラン-4-イル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩
一般的手順Aに従って、1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-アミンおよびテトラヒドロピラン-4-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: C18、移動相: [水(0.1% TFA) - ACN])で精製して標記化合物を白色固体(Y = 27%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(オキサン-4-イル)[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよびN-テトラヒドロピラン-4-イル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM炭酸アンモニウム) - ACN]; B: 5~35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 5%)として得た。
1-(メトキシメチル)-4-ニトロ-ピラゾール
4-ニトロ-1H-ピラゾール(5.0g、44.2mmol)のTHF(50ml)溶液にナトリウムメトキシド(2.87g、53.1mmol)を数回に分けて加えた。RMを室温で30分間攪拌した後、クロロ(メトキシ)メタン(4.03ml、53.1mmol)を滴下した。RMを室温で15時間攪拌した。混合物をEtOAc(100ml)および水(50mL)で希釈した。水層を分離し、EtOAc(2x30ml)で抽出し、一緒にした有機層をブライン(20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。残渣をFCC(石油エーテル中9~20% EtOAc)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 76%)として得た。
1-(メトキシメチル)ピラゾール-4-アミン
1-(メトキシメチル)-4-ニトロ-ピラゾール(3.0g、19.1mmol)のMeOH(50ml)溶液に10% Pd/C(300mg)をN2下で加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、H2で数回掃流した。混合物をH2(15psi)雰囲気下、室温で3時間攪拌した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧濃縮して標記化合物を赤褐色油状物(Y = 99%)として得た。
1-(メトキシメチル)-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミン酢酸塩
一般的手順Aに従って、1-(メトキシメチル)ピラゾール-4-アミンおよびテトラヒドロピラン-4-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Acchrom C18ME 7μm 250x50mm、移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 1~30%、23分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 47%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-{[1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル](オキサン-4-イル)スルファモイル}尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-(メトキシメチル)-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミン酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM炭酸アンモニウム) - ACN]; B: 2~35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 7%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-{[1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル](1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル}尿素ナトリウム塩
N-[1-(メトキシメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩
一般的手順Aに従って、1-(メトキシメチル)ピラゾール-4-アミン(合成については実施例27を参照)および1-メチルピペリジン-4-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Acchrom C18ME 7μm 250x50mm、移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 1~20%、23分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 38%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-{[1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル](1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル}尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよびN-[1-(メトキシメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM炭酸アンモニウム) - ACN]; B: 2~35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 13%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-{[1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル](オキサン-4-イル)スルファモイル}尿素ナトリウム塩
1-(2-メトキシエチル)-4-ニトロ-ピラゾール
4-ニトロ-1H-ピラゾール(5.0g、44.2mmol)のCH3CN(100ml)溶液に1-ブロモ-2-メトキシエタン(4.15ml、44.2mmol、4.15mL)およびK2CO3(12.22g、88.4mmol)を加えた。混合物を80℃で12時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣を水(30ml)で希釈し、EtOAc(3x50ml)で抽出し、有機層を一緒にし、ブライン(20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をFCC(酢酸エチル中10~25%石油エーテル)で精製して標記化合物を無色油状物(Y = 79%)として得た。
1-(2-メトキシエチル)ピラゾール-4-アミン
1-(2-メトキシエチル)-4-ニトロ-ピラゾール(3.0g、17.53mmol)のMeOH(50ml)溶液に10% Pd/C(300mg)をN2下で加えた。懸濁液を脱気し、H2で数回掃流した。混合物をH2雰囲気下、25℃で3時間攪拌した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧濃縮して標記化合物を赤色油状物(Y = 97%)として得た。
1-(2-メトキシエチル)-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミン
一般的手順Aに従って、1-(2-メトキシエチル)ピラゾール-4-アミンおよびテトラヒドロピラン-4-オンを使用して、標記化合物を淡褐色油状物(Y = 50%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-{[1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル](オキサン-4-イル)スルファモイル}尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-(2-メトキシエチル)-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 3~33%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 10%)として得た。
2-(4-ニトロピラゾール-1-イル)アセトニトリル
4-ニトロ-1H-ピラゾール(5.0g、44.2mmol)のDMF(50ml)溶液に2-ブロモアセトニトリル(5.89ml、88.4mmol)およびK2CO3(18.3g、133mmol)を加えた後、混合物を80℃で5時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣を水(30ml)で希釈し、EtOAc(3x50ml)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をFCC(石油エーテル中9~25% EtOAc)で精製して標記化合物を明褐色固体(Y = 89%)として得た。
2-(4-アミノピラゾール-1-イル)アセトニトリル
2-(4-ニトロピラゾール-1-イル)アセトニトリル(6.0g、39.4mmol)、Fe(8.8g、158mmol)、およびNH4Cl(8.4g、158mmol)のMeOH(120ml)およびH2O(20ml)中混合物を80℃で4時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をFCC(DCM中5~17% MeOH)で精製して標記化合物を褐色固体(Y = 87%)として得た。
2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)ピラゾール-1-イル]アセトニトリル
一般的手順Aに従って、2-(4-アミノピラゾール-1-イル)アセトニトリルおよびテトラヒドロピラン-4-オンを使用して、標記化合物を無色油状物(Y = 59%)として得た。
1-{[1-(シアノメチル)-1H-ピラゾール-4-イル](オキサン-4-イル)スルファモイル}-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび2-[4-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)ピラゾール-1-イル]アセトニトリルを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 3~33%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 13%)として得た。
1-{[1-(シアノメチル)-1H-ピラゾール-4-イル](1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル}-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
2-[4-[(1-メチル-4-ピペリジル)アミノ]ピラゾール-1-イル]アセトニトリルトリフルオロ酢酸塩
一般的手順Aに従って、2-(4-アミノピラゾール-1-イル)アセトニトリル(合成については実施例30を参照)および1-メチルピペリジン-4-オンを使用して、標記化合物を白色固体(Y = 48%)として得た。
1-{[1-(シアノメチル)-1H-ピラゾール-4-イル](1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル}-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび2-[4-[(1-メチル-4-ピペリジル)アミノ]ピラゾール-1-イル]アセトニトリルトリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 5~35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 8%)として得た。
1-エチル-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩
1-メチルピラゾール-4-アミン(1g、10.3mmol)のDCM(10ml)溶液に1-エチルピペリジン-4-オン(1.63ml、12.4mmol)およびAcOH(2.0ml、35mmol)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した後、NaBH3CN(1.29g、20.6mmol)を加えた。混合物を室温でさらに12時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣を分取HPLC(カラム: Acchrom C18ME 7μm、250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 1~30%、23分)で精製して標記化合物を黄色油状物(Y = 69%)として得た。
1-[(1-エチルピペリジン-4-イル)(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-エチル-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Waters Xbridge Prep OBD C18 150x40 10μm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 5~35%、11分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 3%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
1-イソプロピル-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩
一般的手順Aに従って、1-メチルピラゾール-4-アミンおよび1-イソプロピルピペリジン-4-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Acchrom C18ME 7μm 250x50mm、移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 1~20%、23分)で精製して標記化合物を淡褐色油状物(Y = 36%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-イソプロピル-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM炭酸アンモニウム) - ACN]; B: 2~35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 8%)として得た。
1-{[1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル](1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル}-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
1-(ジフルオロメチル)-4-ニトロ-ピラゾール
4-ニトロ-1H-ピラゾール(9.0g、79.6mmol)のDMF(90ml)溶液にCs2CO3(25.9g、79.6mmol)を加えた。混合物を120℃で5分間攪拌した後、混合物に(2-クロロ-2,2-ジフルオロ-アセチル)オキシナトリウム(24.3g、159.2mmol)を20分かけて数回に分けて加えた。混合物を120℃で10分間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣を水(50ml)で希釈し、EtOAc(3x60ml)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(30ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。残渣をFCC(酢酸エチル中5~20%石油エーテル)で精製して標記化合物を明黄色油状物(Y = 77%)として得た。
1-(ジフルオロメチル)ピラゾール-4-アミン
1-(ジフルオロメチル)-4-ニトロ-ピラゾール(3.0g、18.4mmol)のMeOH(30ml)溶液に10% Pd/C(300mg)を窒素下で加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、H2で数回掃流した。混合物をH2(15psi)雰囲気下、室温で3時間攪拌した。混合物を減圧濾過し、濾液を蒸発させて標記化合物を黄色油状物(Y = 88%)として得た。
N-[1-(ジフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩
一般的手順Aに従って、1-(ジフルオロメチル)ピラゾール-4-アミンおよび1-メチルピペリジン-4-オンを使用した。残渣を分取HPLC(カラム: Acchrom C18ME 7μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 1~20%、23分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 66%)として得た。
1-{[1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル](1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル}-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよびN-[1-(ジフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.05%水酸化アンモニウムv/v) - ACN]; B: 2~35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 4%)として得た。
1-{[1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル](オキサン-4-イル)スルファモイル}-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
1-(2,2-ジフルオロエチル)-4-ニトロピラゾール
4-ニトロ-1H-ピラゾール(5.0g、44.2mmol)のTHF(100ml)溶液に2,2-ジフルオロエタノール(4.35g、53.1mmol)およびトリフェニルホスフィン(17.40g、66.3mmol)をN2雰囲気下、室温で加えた。RMを0℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(10.3ml、53.1mmol)を加えた。RMを室温に昇温させた後、12時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣をFCC(石油エーテル中5~20% EtOAc)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 83%)として得た。
1-(2,2-ジフルオロエチル)ピラゾール-4-アミン
1-(2,2-ジフルオロエチル)-4-ニトロピラゾール(2.0g、11.3mmol)のMeOH(50ml)溶液に10% Pd/C(200mg)をN2下で加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、H2で数回掃流した。次に混合物をH2(15psi)雰囲気下、室温で3時間攪拌した。混合物をH2雰囲気(15psi)下、室温で3時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物を褐色油状物(Y = 96%)として得た。
1-(2,2-ジフルオロエチル)-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩
1-(2,2-ジフルオロエチル)ピラゾール-4-アミン(900mg、6.12mmol)のAcOH(2ml)およびDCM(10ml)溶液にテトラヒドロピラン-4-オン(562μl、6.12mmol)を加えた。RMを室温で30分間攪拌した。NaBH3CN(769mg、12.2mmol)を加え、RMを室温でさらに1.5時間攪拌した。混合物を減圧蒸発させて残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 250x50mm 10μm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 0~20%、20分)で精製して標記化合物を黄色油状物(Y = 24%)として得た。
1-{[1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル](オキサン-4-イル)スルファモイル}-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-(2,2-ジフルオロエチル)-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell C18 250x50mm 10μm; 移動相: [水(0.05%水酸化アンモニウムv/v) - ACN]; B: 5~35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 5%)として得た。
1-{[1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル](1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル}-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
N-[1-(2,2-ジフルオロエチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩
一般的手順Aに従って、1-(2,2-ジフルオロエチル)ピラゾール-4-アミン(合成については実施例35を参照)および1-メチルピペリジン-4-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 250x50mm 10μm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 0~20%、20分)で精製して標記化合物を黄色油状物(Y = 68%)として得た。
1-{[1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル](1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル}-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよびN-[1-(2,2-ジフルオロエチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 2~35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 12%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチルピペリジン-4-イル)[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
4-ニトロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール
4-ニトロ-1H-ピラゾール(5.0g、44.2mmol)のDMF(50ml)溶液に1,1,1-トリフルオロ-2-ヨードエタン(6.51ml、66.3mmol)およびCs2CO3(17.29g、53.1mmol)を加えた。RMを60℃で18時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣を水(30ml)で希釈し、EtOAc(3x30ml)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(10ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。残渣をFCC(石油エーテル中10~25% EtOAc)で精製して標記化合物を明黄色固体(Y = 30%)として得た。
1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-アミン
4-ニトロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール(2.0g、10.25mmol)のMeOH(30ml)溶液に10% Pd/C(200mg)をN2下で加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、H2で数回掃流した。混合物をH2雰囲気下、室温で3時間攪拌した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧濃縮して標記化合物を赤褐色油状物(Y = 100%)として得た。
1-メチル-N-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-イル]ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩
一般的手順Aに従って、1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-アミンおよび1-メチルピペリジン-4-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 250x50mm 10μm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 0~20%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 44%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチルピペリジン-4-イル)[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピラゾール-4-イル]ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.05%水酸化アンモニウムv/v) - ACN]; B: 2~38%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 6%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-{[1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル](1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル}尿素ナトリウム塩
N-[1-(2-メトキシエチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩
一般的手順Aに従って、1-(2-メトキシエチル)ピラゾール-4-アミン(合成については実施例29を参照)および1-メチルピペリジン-4-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 0~10%、20分)で精製して標記化合物を淡褐色油状物(Y = 48%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-{[1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル](1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル}尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよびN-[1-(2-メトキシエチル)ピラゾール-4-イル]-1-メチル-ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.05%水酸化アンモニウムv/v) - ACN]; B: 5~35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 3%)として得た。
1-[(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
1-シクロプロピル-4-ニトロ-ピラゾール
4-ニトロ-1H-ピラゾール(2.0g、17.7mmol)のDCE(50ml)溶液にシクロプロピルボロン酸(3.04g、35.4mmol)、4-tert-ブチル-2-(4-tert-ブチル-2-ピリジル)ピリジン(4.75g、17.7mmol)、Na2CO3(3.75g、35.4mmol)、およびCuSO4(2.71ml、17.7mmol)を加えた。RMを70℃で16時間加熱した。溶媒を減圧除去した。残渣をEtOAc(50ml)とH2O(50ml)との間で分配した。水相をEtOAc(3x50ml)で抽出し、一緒にした有機層をブライン(50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をFCC(石油エーテル中5~33% EtOAc)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 41%)として得た。
1-シクロプロピルピラゾール-4-アミン
1-シクロプロピル-4-ニトロ-ピラゾール(700mg、4.57mmol)のMeOH(20ml)溶液に10% Pd/C(100mg)を窒素雰囲気下で加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、H2で数回掃流した。次に混合物をH2(15psi)下、室温で3時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物を紫色油状物(Y = 99%)として得た。
N-(1-シクロプロピルピラゾール-4-イル)-1-メチル-ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩
一般的手順Aに従って、1-シクロプロピルピラゾール-4-アミンおよび1-メチルピペリジン-4-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Innoval ods-2 250x80mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 0~9%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 46%)として得た。
1-[(1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよびN-(1-シクロプロピルピラゾール-4-イル)-1-メチル-ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 5~35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 4%)として得た。
1-メチル-N-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩
一般的手順Aに従って、1H-ピラゾール-4-アミンおよび1-メチルピペリジン-4-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Acchrom C18ME 250x50mm 7μm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; 23分)で精製して標記化合物を黄色固体(Y = 34%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチルピペリジン-4-イル)(1H-ピラゾール-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Nano-Micro UniSil 5-100 C18 Ultra 100x250mm 5μm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 5~35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 3%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(オキサン-4-イル)[1-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
4-ニトロ-1-(オキセタン-3-イル)ピラゾール
4-ニトロ-1H-ピラゾール(5.0g、44.2mmol)のDMF(50ml)溶液に3-ヨードオキセタン(8.14g、44.2mmol)およびCs2CO3(21.6g、66.3mmol)を加えた後、混合物を100℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣を水(30ml)で希釈し、EtOAc(3x50ml)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をFCC(石油エーテル中9~33% EtOAc)で精製して標記化合物を黄色固体(Y = 84%)として得た。
1-(オキセタン-3-イル)ピラゾール-4-アミン
4-ニトロ-1-(オキセタン-3-イル)ピラゾール(1.2g、7.09mmol)のMeOH(20ml)溶液に10% Pd/C(300mg)をN2下で加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、H2で数回掃流した。混合物をH2(15psi)下、室温で3時間攪拌した。RMを濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物を紫色固体(Y = 99%)として得た。
1-(オキセタン-3-イル)-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミン
一般的手順Aに従って、1-(オキセタン-3-イル)ピラゾール-4-アミンおよびテトラヒドロピラン-4-オンを使用して、標記化合物を淡赤色油状物(Y = 76%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(オキサン-4-イル)[1-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-(オキセタン-3-イル)-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Nano-Micro UniSil 5-100 C18 ULTRA 5μm 100x250mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 5~35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 7%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチルピペリジン-4-イル)[1-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
1-メチル-N-[1-(オキセタン-3-イル)ピラゾール-4-イル]ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩
一般的手順Aに従って、1-(オキセタン-3-イル)ピラゾール-4-アミン(合成については実施例41を参照)および1-メチルピペリジン-4-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna 10μm C18 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 0~10%、20分)で精製して標記化合物を淡黄色固体(Y = 52%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチルピペリジン-4-イル)[1-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-[1-(オキセタン-3-イル)ピラゾール-4-イル]ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Nano-Micro UniSil 5-100 C18 ULTRA 5μm 100x250mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 3~32%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 3%)として得た。
1-({1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}(オキサン-4-イル)スルファモイル)-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
N,N-ジメチル-2-(4-ニトロピラゾール-1-イル)エタンアミン
4-ニトロ-1H-ピラゾール(3.0g、26.53mmol)のDMF(40ml)溶液に2-クロロ-N,N-ジメチルエタンアミン塩酸塩(5.73g、39.80mmol)およびCs2CO3(12.97g、39.80mmol)を加えた。RMを90℃で3時間攪拌した後、溶媒を減圧濃縮した。残渣をEtOAc(50ml)とH2O(50ml)との間で分配した。さらに水相をEtOAc(3x50ml)で抽出し、一緒にした有機層をブライン(50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をFCC(石油エーテル中25~85% EtOAc)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 39%)として得た。
1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]ピラゾール-4-アミン
N,N-ジメチル-2-(4-ニトロピラゾール-1-イル)エタンアミン(1.2g、6.51mmol)のMeOH(20ml)溶液に10% Pd/C(100mg)をN2下で加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、H2で数回掃流した後、混合物をH2雰囲気下、室温で3時間攪拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧除去して標記化合物を紫色油状物(Y = 100%)として得た。
1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミン
一般的手順Aに従って、1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]ピラゾール-4-アミンおよびテトラヒドロピラン-4-オンを使用して、標記化合物を無色油状物(Y = 78%)として得た。
1-({1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}(オキサン-4-イル)スルファモイル)-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 5~35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 3%)として得た。
1-[(1-シクロブチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
1-シクロブチル-4-ニトロ-ピラゾール
0℃に冷却した4-ニトロ-1H-ピラゾール(5g、44.22mmol)のDMF(50ml)溶液にNaH(ミネラルオイル中60%(3.54g、88.44mmol)、次にブロモシクロブタン(4.17ml、44.22mmol)を加えた。RMを60℃で12時間加熱した。溶媒を減圧除去した。残渣を水(30ml)で希釈し、EtOAc(3x50ml)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をFCC(石油エーテル中10~25% EtOAc)で精製して標記化合物を無色油状物(Y = 15%)として得た。
1-シクロブチルピラゾール-4-アミン
1-シクロブチル-4-ニトロ-ピラゾール(1.0g、5.98mmol)のMeOH(20ml)溶液に10% Pd/C(100mg)をN2下で加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、H2で数回掃流した。混合物をH2(15psi)下、室温で3時間攪拌した。反応混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物を褐色油状物(Y = 97%)として得た。
N-(1-シクロブチルピラゾール-4-イル)-1-メチル-ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩
一般的手順Aに従って、1-シクロブチルピラゾール-4-アミンおよび1-メチルピペリジン-4-オンを使用した。残渣を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 0~5%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 79%)として得た。
1-[(1-シクロブチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよびN-(1-シクロブチルピラゾール-4-イル)-1-メチル-ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 3~35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 5%)として得た。
1-{[1-(2,2-ジフルオロエチル)ピペリジン-4-イル](1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルファモイル}-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
tert-ブチル 4-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
一般的手順Aに従って、1-メチルピラゾール-4-アミンおよびtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレートを使用して、標記化合物を褐色油状物(Y = 28%)として得た。
N-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピペリジン-4-アミン塩酸塩
tert-ブチル 4-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(3.0g、10.70mmol)および4M HCl EtOAc溶液(60ml)の混合物を室温で12時間攪拌した。得られた固体を濾取して標記化合物を淡赤色固体(Y = 99%)として得た。
1-(2,2-ジフルオロエチル)-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩
0℃に冷却したN-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピペリジン-4-アミン塩酸塩(1.20g、5.55mmol)のDMF(10ml)溶液に1,1-ジフルオロ-2-ヨード-エタン(440μl、4.99mmol)およびK2CO3(1.15g、8.32mmol)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した後、減圧濃縮した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm、250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 0~10%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 35%)として得た。
1-{[1-(2,2-ジフルオロエチル)ピペリジン-4-イル](1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルファモイル}-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-(2,2-ジフルオロエチル)-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 3~33%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 8%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[2-(モルホリン-4-イル)エチル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
1-メチル-N-(2-モルホリノエチル)ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩
1-メチルピラゾール-4-アミン(400mg、4.12mmol)のDMF(10ml)溶液に4-(2-クロロエチル)モルホリン(616mg、4.12mmol)、Cs2CO3(2.01g、6.18mmol)、およびKI(684mg、4.12mmol)を加えた。RMを100℃で12時間攪拌した後、溶媒を減圧除去した。残渣を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 0~4%、20分)で精製して標記化合物を褐色油状物(Y = 13%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[2-(モルホリン-4-イル)エチル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-(2-モルホリノエチル)ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 2~32%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 7%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチル-2-オキソピペリジン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
1-メチル-4-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]ピペリジン-2-オントリフルオロ酢酸塩
一般的手順Aに従って、1-メチルピラゾール-4-アミンおよび1-メチルピペリジン-2,4-ジオンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 0~10%、20分)で精製して標記化合物を淡黄色油状物(Y = 47%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチル-2-オキソピペリジン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-4-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]ピペリジン-2-オントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 5~35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 13%)として得た。
N-テトラヒドロピラン-4-イル-1H-ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩
一般的手順Aに従って、1H-ピラゾール-4-アミンおよびテトラヒドロピラン-4-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 0~10%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 53%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(オキサン-4-イル)(1H-ピラゾール-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよびN-テトラヒドロピラン-4-イル-1H-ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 2~32%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 13%)として得た。
3,5-ジイソプロペニルアニリン
3,5-ジブロモアニリン(5.0g、19.9mmol)のジオキサン(50ml)およびH2O(5ml)溶液に2-イソプロペニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(10.19ml、53.8mmol)およびPd(dppf)Cl2(729mg、1.00mmol)およびCs2CO3(19.48g、59.8mmol)をN2下、室温で加えた。反応液をN2下、100℃で12時間攪拌した。溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を水(50ml)に注ぎ、0.5時間攪拌した。水相を酢酸エチル(3x100ml)で抽出した。一緒にした有機相を減圧濃縮した。粗生成物をFCC(石油エーテル中17% EtOAc)で精製して標記化合物を黄色油状物(Y = 78%)として得た。
3,5-ジイソプロピルアニリン
3,5-ジイソプロペニルアニリン(1.0g、5.77mmol)のMeOH(10ml)溶液に10% Pd/C(200mg)をN2下、室温で加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、H2で数回掃流した。次に混合物をH2(15psi)下、室温で3時間攪拌した。RMを濾過し、固体をMeOH(100ml)で洗浄した。濾液を減圧濃縮した。粗生成物をFCC(石油エーテル中17% EtOAc)で精製して標記化合物を油状物(Y = 44%)として得た。
N-[(3,5-ジイソプロピルフェニル)カルバモイル]スルファモイルクロリド
-15℃に冷却したN-(オキソメチレン)スルファモイルクロリド(50μl、0.58mmol)のイソプロピルエーテル(1ml)溶液に3,5-ジイソプロピルアニリン(103mg、0.58mmol)のイソプロピルエーテル(1ml)溶液を加えた。混合物を-15℃で0.5時間攪拌して標記化合物をイソプロピルエーテル溶液(2ml)として得た。この混合物を次の工程に直接使用した(Y = 100%)。MeOH中でのLC-MS (ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 315.3
3-[3,5-ビス(プロパン-2-イル)フェニル]-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、N-[(3,5-ジイソプロピルフェニル)カルバモイル]スルファモイルクロリドおよび1-メチル-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピペリジン-4-アミン(合成については実施例2を参照)を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 2~32%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 10%)として得た。
tert-ブチル 3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシレート
一般的手順Aに従って、1-メチルピラゾール-4-アミンおよびtert-ブチル 3-オキソピロリジン-1-カルボキシレートを使用して、標記化合物を黄色油状物(Y = 73%)として得た。
1-メチル-N-ピロリジン-3-イル-ピラゾール-4-アミン塩酸塩
tert-ブチル 3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシレート(5.0g、18.77mmol)の溶液に4M HCl EtOAc溶液(51.6ml)を加えた。RMを室温で1時間攪拌した。溶液を濾過し、得られた固体を乾燥させて標記化合物を白色固体(Y = 100%)として得た。
N-(1-エチルピロリジン-3-イル)-1-メチル-ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩
一般的手順Aに従って、1-メチル-N-ピロリジン-3-イル-ピラゾール-4-アミン塩酸塩およびアセトアルデヒドを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 1~25%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 24%)として得た。
1-[(1-エチルピロリジン-3-イル)(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよびN-(1-エチルピロリジン-3-イル)-1-メチル-ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 3~33%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 3%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
N-(1-イソプロピルピロリジン-3-イル)-1-メチル-ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩
一般的手順Aに従って、1-メチル-N-ピロリジン-3-イル-ピラゾール-4-アミン塩酸塩(合成については実施例50を参照)およびアセトンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 1~25%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 52%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよびN-(1-イソプロピルピロリジン-3-イル)-1-メチル-ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 3~33%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 5%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-3-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
N-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピペリジン-3-アミン塩酸塩
tert-ブチル 3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(2.0g、7.13mmol)(合成については実施例62を参照)の4M HCl EtOAc溶液(21.4ml)中溶液を室温で1時間攪拌した。溶液を濾過して標記化合物を黄色固体(Y = 78%)として得た。
1-イソプロピル-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピペリジン-3-アミントリフルオロ酢酸塩
一般的手順Aに従って、N-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピペリジン-3-アミン塩酸塩およびアセトンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna 10μm C18 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 1~5%、20分)で精製して標記化合物を黄色油状物(Y = 64%)として得た。
1個のNHは見られず。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-3-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-イソプロピル-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピペリジン-3-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 3~33%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 10%)として得た。
3,5-ジエテニルアニリン
3,5-ジブロモアニリン(5.0g、19.9mmol)の1,4-ジオキサン(50ml)およびH2O(5ml)溶液に4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(9.13ml、53.8mmol)、Cs2CO3(19.5g、59.8mmol)、およびPd(dppf)Cl2(729mg、1.0mmol)を加えた。混合物をN2下、100℃で5時間攪拌した。溶液を減圧濃縮し、残渣を水(60ml)に注ぎ、得られた混合物を0.5時間攪拌した。水相を酢酸エチル(3x100ml)で抽出した。一緒にした有機層を減圧濃縮した。粗生成物をFCC(石油エーテル中17% EtOAc)で精製して標記化合物を油状物(Y = 17%)として得た。
3,5-ジエチルアニリン
3,5-ジエテニルアニリン(600mg、4.13mmol)のMeOH(8ml)溶液に10% Pd/C(200mg)を加え、混合物をH2(15psi)下で2時間攪拌した。溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をFCC(石油エーテル中25% EtOAc)で精製して標記化合物を緑色油状物(Y = 18%)として得た。
{[(3,5-ジエチルフェニル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリド
一般的手順Dに従って、3,5-ジエチルアニリンを使用して、標記化合物をイソプロピルエーテル溶液として得た。MeOH中でのLC-MS (ESI): m/z: = 287.3
3-(3,5-ジエチルフェニル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルピペリジン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(3,5-ジエチルフェニル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩(合成については実施例2を参照)を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 3~33%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 7%)として得た。
1-({1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル}(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルファモイル)-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
tert-ブチル N-(1-メチルピラゾール-4-イル)キヌクリジン-3-アミントリフルオロ酢酸塩
一般的手順Aに従って、1-メチルピラゾール-4-アミンおよびキヌクリジン-3-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 1~35%、20分)で精製して標記化合物を黄色油状物(Y = 39%)として得た。
1-({1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル}(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルファモイル)-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよびtert-ブチル N-(1-メチルピラゾール-4-イル)キヌクリジン-3-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 3~33%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 30%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチルピペリジン-3-イル)[1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
tert-ブチル 3-[(1-イソプロピルピラゾール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
一般的手順Aに従って、1-イソプロピルピラゾール-4-アミン(合成については実施例56を参照)およびtert-ブチル 3-オキソピペリジン-1-カルボキシレートを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Innoval ods-2 250x80mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 20~60%、20分)で精製して標記化合物を黄色液体(Y = 17%)として得た。
N-(1-イソプロピルピラゾール-4-イル)-1-メチル-ピペリジン-3-アミントリフルオロ酢酸塩
0℃に冷却したtert-ブチル 3-[(1-イソプロピルピラゾール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(550mg、1.78mmol)のTHF(7ml)溶液に水素化アルミニウムリチウム(677mg、17.8mmol)を加えた。RMを75℃で2時間攪拌した。RMを室温に冷却し、H2O(0.66ml)および10%水酸化ナトリウム溶液(0.66ml)で反応停止させた。混合物を濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 0~25%、20分)で精製して標記化合物を黄色液体(Y = 32%)として得た。LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 223.4
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチルピペリジン-3-イル)[1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよびN-(1-イソプロピルピラゾール-4-イル)-1-メチル-ピペリジン-3-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: YMC-Actus Triart C18 5μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3)-ACN]; B: 25~35%、12分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 6%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチルピロリジン-3-イル)[1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
1-イソプロピル-4-ニトロ-ピラゾール
4-ニトロ-1H-ピラゾール(10.0g、88.44mmol)のTHF(200ml)溶液にプロパン-2-オール(8.12ml、106.1mmol)およびPPh3(32.5g、123.8mmol)をN2下、室温で加えた。RMを0℃に冷却した後、DIAD(20.6ml、106.1mmol)を加えた。RMを室温で12時間攪拌した後、溶媒を減圧除去した。残渣をFCC(石油エーテル中9~20% EtOAc)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 58%)として得た。
1-イソプロピルピラゾール-4-アミン
1-イソプロピル-4-ニトロ-ピラゾール(3.0g、19.34mmol)のMeOH(40ml)溶液に10% Pd/C(600mg)を窒素雰囲気下で加えた。RMを15psiのH2雰囲気下で掃流し、次に2時間攪拌した。混合物を減圧蒸発させて標記化合物を褐色液体(Y = 99%)として得た。
tert-ブチル 3-[(1-イソプロピルピラゾール-4-イル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシレート
一般的手順Aに従って、1-イソプロピルピラゾール-4-アミンおよびtert-ブチル 3-オキソピロリジン-1-カルボキシレートを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Innoval ods-2 250x80mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 27~57%、20分)で精製して標記化合物を黄色液体(Y = 32%)として得た。
1-イソプロピル-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)ピラゾール-4-アミン
0℃に冷却したtert-ブチル 3-[(1-イソプロピルピラゾール-4-イル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシレート(600mg、0.204mmol)のTHF(10ml)溶液に水素化アルミニウムリチウム(774mg、0.204mmol)を数回に分けて加えた。RMを80℃で2時間加熱した。混合物をH2O(1ml)および10% NaOH(水溶液)(1ml)で希釈した。混合物を濾過した。濾液を減圧濃縮して残渣を得て、これを次の工程に直接使用した。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチルピロリジン-3-イル)[1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-イソプロピル-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)ピラゾール-4-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 8~38%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 5%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[(1-メチルピロリジン-3-イル)メチル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
tert-ブチル 2-[[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]メチル]ピロリジン-1-カルボキシレート
一般的手順Aに従って、1-メチルピラゾール-4-アミンおよびtert-ブチル 3-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Innoval ods-2 250x80mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN])で精製して標記化合物を赤色固体(Y = 49%)として得た。
1-メチル-N-[(1-メチルピロリジン-3-イル)メチル]ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩
tert-ブチル 3-[[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]メチル]ピロリジン-1-カルボキシレート(1.0g、3.57mmol)のTHF(5ml)中混合物を脱気し、N2で3回掃流した。RMを0℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム(134mg、3.57mmol)を数回に分けて加えて処理した。混合物をN2雰囲気下、85℃で5時間加熱した。RMを室温に冷却し、水(0.13ml)および10% NaOH水溶液(0.13ml)で処理した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム: C18; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN])で精製して標記化合物を赤色油状物(Y = 54%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[(1-メチルピロリジン-3-イル)メチル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-[(1-メチルピロリジン-3-イル)メチル]ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: C18; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN])で精製して標記化合物を白色固体(Y = 11%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)({2-メチル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル})スルファモイル]尿素ナトリウム塩
tert-ブチル 6-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート
一般的手順Aに従って、1-メチルピラゾール-4-アミンおよびtert-ブチル 6-オキソ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレートを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: C18; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN])で精製して標記化合物を赤色固体(Y = 63%)として得た。
2-メチル-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-アミントリフルオロ酢酸塩
0℃に冷却したtert-ブチル 6-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(945mg、3.23mmol)のTHF(10ml)溶液に水素化アルミニウムリチウム(1.23g、32.3mmol)を数回に分けて加えた。RMをN2雰囲気下、85℃で12時間加熱した。反応混合物を水(1.3ml)および10% NaOH水溶液(1.3ml)で反応停止させた。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム: C18; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN])で精製して標記化合物を赤色固体(Y = 85%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)({2-メチル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル})スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび2-メチル-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: C18; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN])で精製して標記化合物を白色固体(Y = 12%)として得た。
tert-ブチル 3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]アゼチジン-1-カルボキシレート
一般的手順Aに従って、1-メチルピラゾール-4-アミンおよびtert-ブチル 3-オキソアゼチジン-1-カルボキシレートを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Innoval ods-2 350x100mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 3~35%、23分)で精製して標記化合物を赤色固体(Y = 37%)として得た。
1-メチル-N-(1-メチルアゼチジン-3-イル)ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩
0℃に冷却したtert-ブチル 3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]アゼチジン-1-カルボキシレート(1.0g、2.73mmol)のTHF(10ml)溶液に水素化アルミニウムリチウム(1.04g、27.3mmol)を加えた。混合物を0℃で0.5時間攪拌した後、混合物を85℃で2.5時間加熱した。RMを水(1ml)および8% NaOH溶液(1ml)で希釈した後、混合物を濾過した。濾液を減圧濃縮して残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム: Xtimate C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 0~8%、20分)で精製して標記化合物を赤色油状物(Y = 39%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルアゼチジン-3-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-(1-メチルアゼチジン-3-イル)ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: YMC-Triart prep C18-s 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 5~35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 3%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[1-メチル-2-(トリフルオロメチル)ピペリジン-4-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
tert-ブチル 4-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
一般的手順Aに従って、1-メチルピラゾール-4-アミンおよびtert-ブチル 4-オキソ-2-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 35~45%、20分)で精製して標記化合物を黄色油状物(Y = 23%)として得た。
1-メチル-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩
0℃に冷却したtert-ブチル 4-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]-2-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(250mg、0.72mmol)のTHF(3ml)溶液に水素化アルミニウムリチウム(272mg、7.2mmol)を加えた。RMを90℃で3.5時間加熱した。RMを0℃に冷却し、H2O(0.3ml)を加えて反応液を反応停止させた。次にRMを10% NaOH水溶液で希釈し、10分間攪拌した。混合物を濾過し、固体を10:1 DCM/MeOH(20ml)で洗浄し、再度濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 1~20%、20分)で精製して標記化合物を黄色油状物(Y = 37%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[1-メチル-2-(トリフルオロメチル)ピペリジン-4-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell C18 250x50mm 10μm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 10~40%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 8%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
tert-ブチル 3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシレート
一般的手順Aに従って、1-メチルピラゾール-4-アミンおよびtert-ブチル 3-オキソピロリジン-1-カルボキシレートを使用して、標記化合物を黄色油状物(Y = 42%)として得た。
1-メチル-N-ピロリジン-3-イル-ピラゾール-4-アミン塩酸塩
tert-ブチル 3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシレート(3.0g、11.26mmol)の4M HCl EtOAc溶液(2.82ml、11.26mmol)中溶液を室温で12時間攪拌した。溶液を減圧濃縮して標記化合物を黄色固体(Y = 96%)として得た。
2,2,2-トリフルオロ-1-[3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]ピロリジン-1-イル]エタノン
1-メチル-N-ピロリジン-3-イル-ピラゾール-4-アミン塩酸塩(608mg、3.01mmol)のMeOH(5ml)溶液に2,2,2-トリフルオロ酢酸エチル(5.00ml、36.3mmol)を加えた。RMを室温で1時間攪拌した。次に溶液中にDIPEA(2.10ml、12.0mmol)を加えた。混合物を室温でさらに10時間攪拌した。RMを濃縮し、残渣を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 0~22%、20分)で精製して標記化合物を黄色油状物(Y = 19%)として得た。LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 263.1
1-メチル-N-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル]ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩
2,2,2-トリフルオロ-1-[3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]ピロリジン-1-イル]エタノントリフルオロ酢酸塩(270mg、0.72mmol)を10M BH3-Me2S(3ml)中に加えた。混合物を室温で23時間攪拌した。溶液を0℃に冷却し、MeOH(20ml)の滴下により処理した。得られた溶液を減圧濃縮した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 0~25%、23分)で精製して標記化合物を黄色油状物(Y = 58%)として得た。
NHプロトンは見られず。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-3-イル]ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Xtimate C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 1~35%、30分)で精製して標記化合物を帯黄白色固体(Y = 5%)として得た。
tert-ブチル 3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
一般的手順Aに従って、1-メチルピラゾール-4-アミンおよびtert-ブチル 3-オキソピペリジン-1-カルボキシレートを使用して、標記化合物を黄色油状物(Y = 55%)として得た。
tert-ブチル 3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)-(2,2,2-トリフルオロアセチル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
0℃に冷却したtert-ブチル 3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(3.0g、10.7mmol)のDCM(20ml)溶液にトリエチルアミン(2.23ml、16.1mmol)および無水トリフルオロ酢酸(1.49ml、10.7mmol)を加えた。混合物を0℃で2時間攪拌した。溶液を減圧濃縮した。粗反応生成物をFCC(石油エーテル中0~100% EtOAc)で精製して標記化合物を黄色油状物(Y = 52%)として得た。
2,2,2-トリフルオロ-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)-N-(3-ピペリジル)アセトアミド塩酸塩
tert-ブチル 3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)-(2,2,2-トリフルオロアセチル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(2.0g、5.31mmol)および4M HCl EtOAc溶液(1.33ml、5.31mmol)の溶液を室温で3時間攪拌した。溶液を減圧濃縮して標記化合物を黄色固体(Y = 90%)として得た。
N-(1-エチル-3-ピペリジル)-2,2,2-トリフルオロ-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
2,2,2-トリフルオロ-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)-N-(3-ピペリジル)アセトアミド塩酸塩(1.13g、3.62mmol)のDMF(10ml)溶液にヨードエタン(579μl、7.24mmol)およびK2CO3(1.00g、7.24mmol)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 1~20%、20分)で精製して標記化合物を黄色油状物(Y = 40%)として得た。
1-エチル-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピペリジン-3-アミントリフルオロ酢酸塩
N-(1-エチル-3-ピペリジル)-2,2,2-トリフルオロ-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)アセトアミドトリフルオロ酢酸塩(756mg、1.81mmol)のMeOH(5ml)およびH2O(5ml)溶液にNaOH(145mg、3.61mmol)を加えた。RMを室温で5時間攪拌した。溶液を減圧濃縮した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 0~15%、23分)で精製して標記化合物を黄色油状物(Y = 65%)として得た。
1-[(1-エチルピペリジン-3-イル)(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-エチル-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピペリジン-3-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Xtimate C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 1~33%、25分)で精製して標記化合物を帯黄白色固体(Y = 10%)として得た。
1-{[2-(アゼチジン-1-イル)エチル](1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルファモイル}-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
N-[2-(アゼチジン-1-イル)エチル]-1-メチル-ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩
1-メチルピラゾール-4-アミン(406mg、4.18mmol)のDMF(2ml)溶液に1-(2-クロロエチル)アゼチジン(500mg、4.18mmol)、Cs2CO3(2.04g、6.27mmol)、およびKI(763mg、4.60mmol)を加えた。RMを100℃で12時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 0~5%、20分)で精製して標記化合物を無色油状物として得た。
1-{[2-(アゼチジン-1-イル)エチル](1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルファモイル}-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよびN-[2-(アゼチジン-1-イル)エチル]-1-メチル-ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: YMC-Triart prep C18-s 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 1~31%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 5%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[1-(プロパン-2-イル)アゼチジン-3-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
tert-ブチル 3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]アゼチジン-1-カルボキシレート
一般的手順Aに従って、1-メチルピラゾール-4-アミンおよびtert-ブチル 3-オキソアゼチジン-1-カルボキシレートを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Innoval ods-2 350x100mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 3~35%、23分)で精製して標記化合物を赤色固体(Y = 58%)として得た。
tert-ブチル 3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)-(2,2,2-トリフルオロアセチル)アミノ]アゼチジン-1-カルボキシレート
0℃に冷却したtert-ブチル 3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]アゼチジン-1-カルボキシレート(1.5g、5.95mmol)およびトリエチルアミン(1.65ml、11.9mmol)のDCM(15ml)溶液に(2,2,2-トリフルオロアセチル)2,2,2-トリフルオロアセテート(0.99ml、7.13mmol)を滴下した。RMを0℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧除去して残渣を得た。残渣をFCC(石油エーテル中0~40%酢酸エチル)で精製して標記化合物を黄色油状物(Y = 63%)として得た。
N-(アゼチジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロ-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)アセトアミド塩酸塩
tert-ブチル 3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)-(2,2,2-トリフルオロアセチル)アミノ]アゼチジン-1-カルボキシレート(1.0g、2.16mmol)の4M HCl EtOAc溶液(10ml)中混合物を室温で23時間攪拌した。溶媒を減圧除去して残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 1~20%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 49%)として得た。
2,2,2-トリフルオロ-N-(1-イソプロピルアゼチジン-3-イル)-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)アセトアミド塩酸塩
一般的手順Aに従って、N-(アゼチジン-3-イル)-2,2,2-トリフルオロ-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)アセトアミド塩酸塩およびアセトンを使用して、標記化合物を白色固体(Y = 89%)として得た。
N-(1-イソプロピルアゼチジン-3-イル)-1-メチル-ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩
2,2,2-トリフルオロ-N-(1-イソプロピルアゼチジン-3-イル)-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)アセトアミド塩酸塩(254mg、0.78mmol)のMeOH(1.5ml)およびH2O(1.5ml)溶液にNaOH(62mg、1.55mmol)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧除去して残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 0~5%、20分)で精製して標記化合物を無色液体(Y = 67%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[1-(プロパン-2-イル)アゼチジン-3-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよびN-(1-イソプロピルアゼチジン-3-イル)-1-メチル-ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Xtimate C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 1~30%、25分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 11%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2,2,2-トリフルオロ-1-[4-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]-1-ピペリジル]エタノン
N-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピペリジン-4-アミン塩酸塩(800mg、3.69mmol)(合成については実施例45を参照)のMeOH(8ml)溶液に2,2,2-トリフルオロ酢酸エチル(6.66ml、48.3mmol)およびDIPEA(1.29ml、7.38mmol)を加えた。RMを室温で10時間攪拌した。溶液を減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 0~30%、20分)で精製して標記化合物を黄色油状物(Y = 85%)として得た。
NHは見られず。
N-(1-メチルピラゾール-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩
2,2,2-トリフルオロ-1-[4-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]-1-ピペリジル]エタノン(870mg、3.15mmol)の溶液に10M BH3-Me2S(10ml)を加えた。混合物を室温で24時間攪拌した。反応混合物を0℃でのMeOH(10ml)の添加により反応停止させた後、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 1~25%、20分)で精製して標記化合物(Y = 10%)を得た。
NHプロトンは見られず。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよびN-(1-メチルピラゾール-4-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Xtimate C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 5~40%、30分)で精製して標記化合物を黄色固体(Y = 10%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)({2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル})スルファモイル]尿素ナトリウム塩
1-メチル-N-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩
一般的手順Aに従って、1-メチルピラゾール-4-アミンおよび2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: C18; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN])で精製して標記化合物を赤色油状物(Y = 36%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)({2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル})スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: YMC-Actus Triart C18 5μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3)-ACN]; B: 1~35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 1%)として得た。
tert-ブチル 4-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]アゼパン-1-カルボキシレート
一般的手順Aに従って、1-メチルピラゾール-4-アミンおよびtert-ブチル 4-オキソアゼパン-1-カルボキシレートを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Innoval ods-2 250x80mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 5~38%、20分)で精製して標記化合物を赤色固体(Y = 33%)として得た。
1-メチル-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)アゼパン-4-アミントリフルオロ酢酸塩
0℃に冷却したtert-ブチル 4-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]アゼパン-1-カルボキシレート(1.0g、3.40mmol)のTHF(10ml)溶液に水素化アルミニウムリチウム(0.93g、24.5mmol)を加えた。RMを0℃で0.5時間攪拌した後、85℃で2.5時間加熱した。反応混合物を水(1ml)および8% NaOH水溶液(1ml)で反応停止させた。混合物を濾過し、濾液を減圧蒸発させて残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 0~5%、20分)で精製して標記化合物を黄色固体(Y = 37%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルアゼパン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)アゼパン-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: YMC-Actus Triart C18 5μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3)-ACN]; B: 5~35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 15%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[(1-メチルピロリジン-2-イル)メチル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
tert-ブチル 2-[[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]メチル]ピロリジン-1-カルボキシレート
一般的手順Aに従って、1-メチルピラゾール-4-アミンおよびtert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 5~35%、20分)で精製して標記化合物を黄色油状物(Y = 28%)として得た。
1-メチル-N-[(1-メチルピロリジン-2-イル)メチル]ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩
tert-ブチル 2-[[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]メチル]ピロリジン-1-カルボキシレート(50mg、0.18mmol)のTHF(1ml)溶液に水素化アルミニウムリチウム(68mg、1.78mmol)を加えた。RMを80℃で1時間攪拌した。混合物をH2O(0.8ml)、次に10%水酸化ナトリウム水溶液(0.8ml)で希釈した。RMを減圧濾過し、濾液を減圧濃縮して残渣を得た。残渣を分取HPLC(TFA条件; カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 0~5%、20分)で精製して標記化合物を赤色液体として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[(1-メチルピロリジン-2-イル)メチル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-[(1-メチルピロリジン-2-イル)メチル]ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Waters Xbridge Prep OBD C18 10μm 150x40mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 15~35%、11分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 3%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
N-(1-メチルピラゾール-4-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-アミン塩酸塩
tert-ブチル 6-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(600mg、2.05mmol)(合成については実施例58を参照)の4M HCl EtOAc溶液(0.51ml、2.05mmol)中混合物を室温で16時間攪拌した。溶液を減圧濃縮して標記化合物を黄色固体(Y = 85%)として得た。
2,2,2-トリフルオロ-1-[6-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]エタノン
N-(1-メチルピラゾール-4-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-アミン塩酸塩(400mg、1.75mmol)のMeOH(1ml)溶液に2,2,2-トリフルオロ酢酸エチル(3.36ml、24.4mmol)を加えた。溶液を室温で1時間攪拌した。DIPEA(0.91ml、5.25mmol)を加え、RMを室温で14時間攪拌した。溶液を減圧濃縮した。粗反応生成物を分取TLC(10:1酢酸エチル/メタノール。Rf = 0.56)で精製して標記化合物を黄色油状物(Y = 40%)として得た。LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 289.2
N-(1-メチルピラゾール-4-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-アミントリフルオロ酢酸塩
2,2,2-トリフルオロ-1-[6-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル]エタノン(200mg、0.69mmol)の10M BH3-Me2S(3ml)中混合物を室温で7時間攪拌した。溶液を0℃に冷却し、MeOH(20ml)を滴下した。RMを減圧濃縮した。粗反応生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 1~20%、20分)で精製して標記化合物を黄色油状物(Y = 22%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよびN-(1-メチルピラゾール-4-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Xtimate C18 5μm 150x25mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 30~40%、12分)で精製して標記化合物を帯黄白色固体(Y = 7%)として得た。
N-[(3,5-ジエチルフェニル)カルバモイル]スルファモイルクロリド
-30℃に冷却したN-(オキソメチレン)スルファモイルクロリド(58μl、0.67mmol)のイソプロピルエーテル(1ml)溶液に3,5-ジエチルアニリン(156μl、0.67mmol)のイソプロピルエーテル(1ml)溶液を加えた。RMを-30℃で2時間攪拌して標記化合物をイソプロピルエーテル溶液(2ml)として得た。これを直ちに使用した。
3-(3,5-ジエチルフェニル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、N-[(3,5-ジエチルフェニル)カルバモイル]スルファモイルクロリドおよび1-メチル-N-テトラヒドロピラン-3-イル-ピラゾール-4-アミン(合成については実施例1を参照)を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 0~30%、26分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 2%)として得た。
N-[(3-イソプロピルフェニル)カルバモイル]スルファモイルクロリド
-30℃に冷却したN-(オキソメチレン)スルファモイルクロリド(96μl、1.11mmol)のイソプロピルエーテル(2ml)溶液に3-イソプロピルアニリン(156μl、1.11mmol)のイソプロピルエーテル(2ml)溶液を加えた。混合物を-30℃で2時間攪拌して標記化合物をイソプロピルエーテル溶液(4ml)(Y = 98%)として得た。MeOH中でのLC-MS (ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 273.1
1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]-3-[3-(プロパン-2-イル)フェニル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、N-[(3-イソプロピルフェニル)カルバモイル]スルファモイルクロリドおよび1-メチル-N-テトラヒドロピラン-3-イル-ピラゾール-4-アミン(合成については実施例1を参照)を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 0~30%、25分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 24%)として得た。
N-[(3,5-ジクロロフェニル)カルバモイル]スルファモイルクロリド
-78℃に冷却したN-(オキソメチレン)スルファモイルクロリド(169μl、1.94mmol)のイソプロピルエーテル(3ml)溶液に3,5-ジクロロアニリン(196μl、1.85mmol)のイソプロピルエーテル(3ml)溶液を加えた。RMを-78℃で2時間攪拌して標記化合物をイソプロピルエーテル溶液(6ml)として得た。MeOH中でのLC-MS (ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 299.0
3-(3,5-ジクロロフェニル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、N-[(3,5-ジクロロフェニル)カルバモイル]スルファモイルクロリドおよび1-メチル-N-テトラヒドロピラン-3-イル-ピラゾール-4-アミン(合成については実施例1を参照)を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 0~30%、25分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 17%)として得た。
N-[(3,5-ジイソプロピルフェニル)カルバモイル]スルファモイルクロリド
-30℃に冷却したN-(オキソメチレン)スルファモイルクロリド(73μl、0.85mmol)のジイソプロピルエーテル(3ml)溶液に3,5-ジイソプロピルアニリン(156μl、0.85mmol)のジイソプロピルエーテル(3ml)溶液を加えた。RMを-30℃で1時間攪拌して標記化合物をジイソプロピルエーテル溶液(6ml)として得た。MeOH中でのLC-MS (ESI): m/z: = 315.3
3-[3,5-ビス(プロパン-2-イル)フェニル]-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、N-[(3,5-ジイソプロピルフェニル)カルバモイル]スルファモイルクロリドおよび1-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミン(合成については実施例1を参照)を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 5~35%、28分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 10%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[2-(3-メチルアゼチジン-1-イル)エチル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
tert-ブチル N-(1-メチルピラゾール-4-イル)カルバメート
1-メチルピラゾール-4-アミン(5.0g、51.5mmol)のDCM(50ml)中混合物にトリエチルアミン(14.33ml、103mmol)および二炭酸ジ-tert-ブチル(14.2ml、61.8mmol)を加えた。RMを室温で3時間攪拌した。溶液を減圧濃縮した。粗生成物をFCC(石油エーテル中50% EtOAc)で精製して標記化合物を油状物(Y = 98%)として得た。
tert-ブチル N-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)カルバメート
0℃に冷却したtert-ブチル N-(1-メチルピラゾール-4-イル)カルバメート(10g、50.7mmol)のDMF(20ml)溶液にNaH(ミネラルオイル中60%、4.06g、101mmol)を加えた。RMを0℃で0.5時間攪拌した。2-ブロモエトキシ-tert-ブチル-ジメチルシラン(24.3g、101mmol)を加え、反応液を0℃に維持した。RMを室温に昇温させ、2時間攪拌した。H2O(100ml)を加え、有機層をEtOAc(3x100ml)で抽出した。一緒にした有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をFCC(石油エーテル中9% EtOAc)で精製して標記化合物を黄色油状物(Y = 51%)として得た。
tert-ブチル N-(2-ヒドロキシエチル)-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)カルバメート
tert-ブチル N-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)カルバメート(2.0g、5.63mmol)をN2雰囲気下で1M TBAF THF溶液(8.44ml)により処理した。RMを室温で2時間攪拌した。溶液を減圧濃縮した。粗生成物をFCC(石油エーテル中0~100% EtOAc)で精製して標記化合物を黄色油状物(Y = 77%)として得た。
tert-ブチル N-(1-メチルピラゾール-4-イル)-N-(2-オキソエチル)カルバメート
塩化オキサリル(330μl、3.77mmol)のDCM(3ml)溶液を-78℃に冷却し、DMSO(567μl、7.25mmol)のDCM(3ml)溶液で処理した。RMを-78℃で10分間攪拌した。RMをtert-ブチル N-(2-ヒドロキシエチル)-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)カルバメート(700mg、2.90mmol)のDCM(3ml)溶液の滴下により処理した。RMを-78℃で15分間攪拌し、トリエチルアミン(2.10ml、15.1mmol)で処理し、さらに5分間攪拌した。H2O(10ml)を加え、得られた混合物をDCM(10ml)で抽出した。有機相をNH4Cl(3x10ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物を黄色油状物(Y = 73%)として得た。
tert-ブチル N-[2-(3-メチルアゼチジン-1-イル)エチル]-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)カルバメートトリフルオロ酢酸塩
一般的手順Aに従って、3-メチルアゼチジンおよびtert-ブチル N-(1-メチルピラゾール-4-イル)-N-(2-オキソエチル)カルバメートを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 1~30%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 41%)として得た。
1-メチル-N-[2-(3-メチルアゼチジン-1-イル)エチル]ピラゾール-4-アミン
tert-ブチル N-[2-(3-メチルアゼチジン-1-イル)エチル]-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)カルバメートトリフルオロ酢酸塩(486mg、1.19mmol)のDCM(5ml)溶液にTFA(1ml)を加えた。RMを室温で2時間攪拌した。溶液を減圧濃縮して標記化合物を黄色油状物(Y = 100%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[2-(3-メチルアゼチジン-1-イル)エチル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、N-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イルカルバモイル)スルファモイルクロリドおよび1-メチル-N-[2-(3-メチルアゼチジン-1-イル)エチル]ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 5~40%、28分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 4%)として得た。
3-エチル-5-(トリフルオロメチル)アニリン
3-エテニル-5-(トリフルオロメチル)アニリン(500mg、2.67mmol)のMeOH(5ml)溶液に10% Pd/C(100mg)を窒素雰囲気下で加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、H2で数回掃流した。混合物をH2(15psi)下、室温で12時間攪拌した。反応混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物を緑色油状物(Y = 87%)として得た。
({[3-エチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)スルホニルクロリド
一般的手順Dに従って、3-エチル-5-(トリフルオロメチル)アニリンを使用して、標記化合物をイソプロピルエーテル溶液として得た。MeOH中でのLC-MS (ESI): m/z: = 327.2
3-[3-エチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、({[3-エチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミン(合成については実施例1を参照)を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Nano-Micro Unisil 8-120 C18 Ultra Plus 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 5~35%、25分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 14%)として得た。
3-エテニル-5-メチルアニリン
3-ブロモ-5-メチル-アニリン(2.0g、10.75mmol)のジオキサン(20ml)およびH2O(2ml)溶液に4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(4.92ml、29.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.18g、1.61mmol)、およびCs2CO3(10.5g、32.3mmol)を加えた。混合物をN2下、100℃で12時間攪拌した。溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をFCC(石油エーテル中25% EtOAc)で精製して標記化合物を黄色油状物として得た。
3-エチル-5-メチル-アニリン
3-エテニル-5-メチルアニリン(0.98g、7.36mmol)のMeOH(10ml)溶液に10% Pd/C(200mg)を窒素雰囲気下で加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、H2で数回掃流した。混合物をH2(15psi)下、室温で12時間攪拌した。溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物を黒色油状物(Y = 80%)として得た。
{[(3-エチル-5-メチルフェニル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリド
一般的手順Dに従って、3-エチル-5-メチル-アニリンを使用して、標記化合物をイソプロピルエーテル溶液として得た。MeOH中でのLC-MS (ESI): m/z: = 273.1
3-(3-エチル-5-メチルフェニル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(3-エチル-5-メチルフェニル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミン(合成については実施例1を参照)を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Nano-Micro Unisil 5-100 C18 Ultra 5μm 250x100mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3)-ACN]; B: 5~35%、22分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 13%)として得た。
3-クロロ-5-エテニルアニリン
3-ブロモ-5-クロロ-アニリン(5.0g、24.2mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(11.1ml、65.4mmol)、Cs2CO3(7.89g、24.2mmol)、およびPd(dppf)Cl2(2.66g、3.6mmol)のジオキサン(50ml)およびH2O(5ml)中混合物をN2下、100℃で22時間加熱した。溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をFCC(石油エーテル中0~100% EtOAc)で精製して標記化合物を黄色油状物(Y = 24%)として得た。
3-クロロ-5-エチル-アニリン
3-クロロ-5-エテニルアニリン(500mg、3.26mmol)のMeOH(5ml)溶液に10% Pd/C(100mg)をN2下で加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、H2で数回掃流した。混合物をH2(30psi)下、室温で12時間攪拌した。RMを濾過し、濾液を濃縮し、水(20ml)で希釈した。水相を酢酸エチル(3x20ml)で抽出した。一緒にした有機相をブライン(20ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物を油状物として得た。
NHプロトンは見られず。
{[(3-クロロ-5-エチルフェニル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリド
一般的手順Dに従って、3-クロロ-5-エチル-アニリンを使用して、標記化合物をイソプロピルエーテル溶液として得た。MeOH中でのLC-MS (ESI): m/z: = 293.2
3-(3-クロロ-5-エチルフェニル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(3-クロロ-5-エチルフェニル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミン(合成については実施例1を参照)を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Xtimate C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 2~30%、27分)で精製して標記化合物を黄色固体(Y = 10%)として得た。
1-[(3,3-ジメチルオキサン-4-イル)(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
N-(3,3-ジメチルテトラヒドロピラン-4-イル)-1-メチル-ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩
一般的手順Aに従って、1-メチルピラゾール-4-アミンおよび3,3-ジメチルテトラヒドロピラン-4-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: C18、移動相: [水(0.1% TFA) - ACN])で精製して標記化合物を赤色固体(Y = 43%)として得た。
1-[(3,3-ジメチルオキサン-4-イル)(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、N-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イルカルバモイル)スルファモイルクロリドおよびN-(3,3-ジメチルテトラヒドロピラン-4-イル)-1-メチル-ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: C18; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN])で精製して標記化合物を桃色固体(Y = 2%)として得た。
1-[(2,2-ジメチルオキサン-4-イル)(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
N-(2,2-ジメチルテトラヒドロピラン-4-イル)-1-メチル-ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩
一般的手順Aに従って、1-メチルピラゾール-4-アミンおよび2,2-ジメチルテトラヒドロピラン-4-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: C18、移動相: [水(0.1% TFA) - ACN])で精製して標記化合物を赤色固体(Y = 25%)として得た。
1-[(2,2-ジメチルオキサン-4-イル)(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、N-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イルカルバモイル)スルファモイルクロリドおよびN-(2,2-ジメチルテトラヒドロピラン-4-イル)-1-メチル-ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: C18; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN])で精製して標記化合物を固体(Y = 12%)として得た。
4-フルオロ-3,5-エテニル-アニリン
3,5-ジブロモ-4-フルオロ-アニリン(1.0g、3.72mmol)のジオキサン(10ml)およびH2O(1ml)溶液に4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.70ml、10.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(408mg、0.56mmol)、およびCs2CO3(3.63g、11.2mmol)をN2下、室温で加えた。混合物をN2下、100℃で12時間攪拌した。溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をFCC(石油中25%酢酸エチル)で精製して標記化合物を黄色固体(Y = 25%)として得た。
3,5-ジエチル-4-フルオロアニリン
4-フルオロ-3,5-エテニル-アニリン(150mg、0.92mmol)のMeOH(3ml)溶液に10% Pd/C(50mg)をN2下で加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、H2で数回掃流した。混合物をH2(15psi)下、室温で12時間攪拌した。溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物を黄色油状物(Y = 98%)として得た。
{[(3,5-ジエチル-4-フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリド
一般的手順Dに従って、3,5-ジエチル-4-フルオロアニリンを使用して、標記化合物をイソプロピルエーテル溶液として得た。MeOH中でのLC-MS (ESI): m/z: = 305.3
3-(3,5-ジエチル-4-フルオロフェニル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(3,5-ジエチル-4-フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミン(合成については実施例1を参照)を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 5~30%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 2%)として得た。
3-エテニル-5-(プロパ-1-エン-2-イル)アニリン
3-ブロモ-5-エテニルアニリン(900mg、4.54mmol)のジオキサン(10ml)およびH2O(1ml)溶液に2-イソプロペニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(2.06g、12.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.50g、0.68mmol)、およびCs2CO3(4.44g、13.6mmol)を加えた。RMをN2下、100℃で12時間攪拌した。溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 5~35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 47%)として得た。LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 160.1
3-エチル-5-イソプロピルアニリン
3-エテニル-5-(プロパ-1-エン-2-イル)アニリン(400mg、2.51mmol)のMeOH(5ml)溶液に10% Pd/C(100mg)をH2下で加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、H2で数回掃流した。混合物をH2(15psi)下、室温で2時間攪拌した。溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物を黄色油状物(Y = 98%)として得た。
({[3-エチル-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルバモイル}アミノ)スルホニルクロリド
一般的手順Dに従って、3-エチル-5-イソプロピルアニリンを使用して、標記化合物をイソプロピルエーテル溶液として得た。MeOH中でのLC-MS (ESI): m/z: = 301.1
3-[3-エチル-5-(プロパン-2-イル)フェニル]-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、({[3-エチル-5-(プロパン-2-イル)フェニル]カルバモイル}アミノ)スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミン(合成については実施例1を参照)を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 5~35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 2%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチル-6-オキソピペリジン-3-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
1-メチル-5-[(1-メチルピラゾール-3-イル)アミノ]ピペリジン-2-オン
5-アミノ-1-メチル-ピペリジン-2-オン(100mg、0.78mmol)、3-ヨード-1-メチル-ピラゾール(160mg、0.77mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(142mg、1.48mmol)、および[2-(2-アミノエチル)フェニル]-クロロ-パラジウム;ジ-tert-ブチル-[2-(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)フェニル]ホスファン(tBuXPhos Pd G1としても知られる)(51mg、74μmol)のトルエン(1ml)中混合物をN2下、110℃で1時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を分取HPLC(カラム: Nano-micro Kromasil C18 5μm 100x30mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 1~20%、10分)で精製して標記化合物を無色ゴム状物(Y = 26%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチル-6-オキソピペリジン-3-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-5-[(1-メチルピラゾール-3-イル)アミノ]ピペリジン-2-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Luna C18 5μm 100x30mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 20~37%、10分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 8%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチル-5-オキソピロリジン-3-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
1-メチル-4-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]ピロリジン-2-オントリフルオロ酢酸塩
4-アミノ-1-メチル-ピロリジン-2-オン(100mg、0.88mmol)のトルエン(2ml)溶液に4-ヨード-1-メチル-ピラゾール(200mg、0.96mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(168mg、1.75mmol)、および[2-(2-アミノエチル)フェニル]-クロロ-パラジウム;ジ-tert-ブチル-[2-(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)フェニル]ホスファン(tBuXPhos Pd G1としても知られる)(60mg、88μmol)を加えた後、混合物を100℃で3時間攪拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム: Waters Xbridge Prep OBD C18 5μm 150x30; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 1~30%、10分)で精製して標記化合物を無色ゴム状物(Y = 20%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチル-5-オキソピロリジン-3-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-4-[(1-メチルピラゾール-4-イル)アミノ]ピロリジン-2-オントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 5~30%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 6%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[rac-trans-(2-メチルオキサン-4-イル)]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
1-メチル-N-(2-メチルテトラヒドロピラン-4-イル)ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩
一般的手順Aに従って、1-メチルピラゾール-4-アミンおよび2-メチルテトラヒドロピラン-4-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 0~25%、20分)で精製して標記化合物を固体(Y = 38%)として得た。
tert-ブチル (1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)((rac-trans)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメートおよびtert-ブチル (1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)((rac-cis)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート
1-メチル-N-(2-メチルテトラヒドロピラン-4-イル)ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩(400mg、2.05mmol)のDCM(10ml)溶液に二炭酸ジ-tert-ブチル(565μl、2.46mmol)およびEt3N(0.57ml、4.10mmol)を加えた。RMを室温で12時間攪拌した。溶媒を減圧除去して残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 16~46%、20分)で精製して標記化合物を得た。tert-ブチル (1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)((rac-cis)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート(350mg)を黄色油状物として得た。tert-ブチル (1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)((rac-trans)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート(320mg)を黄色油状物として得た。
tert-ブチル (1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)((rac-cis)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート。
tert-ブチル (1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)((rac-trans)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート。
1-メチル-N-((rac-trans)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩
tert-ブチル (1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)((rac-trans)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート(320mg、0.78mmol)のDCM(2ml)溶液にTFA(0.40ml、5.40mmol)を加えた。RMを室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧除去して標記化合物を黄色油状物(Y = 42%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[rac-trans-(2-メチルオキサン-4-イル)]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-((rac-trans)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 10~35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 2%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[rac-cis-(2-メチルオキサン-4-イル)]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
1-メチル-N-((rac-cis)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩
tert-ブチル (1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)((rac-cis)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバメート(310mg、0.76mmol)(合成については実施例84を参照)のDCM(2ml)溶液にTFA(0.40ml、5.40mmol)を加えた。RMを室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧除去して標記化合物を黄色油状物(Y = 43%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[rac-cis-(2-メチルオキサン-4-イル)]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-((rac-cis)-2-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 10~35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 4%)として得た。
2-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピリミジン-5-アミン
5-ブロモ-2-メチル-ピリミジン(700mg、4.05mmol)およびテトラヒドロピラン-4-アミン(818mg、8.09mmol)のトルエン(12ml)溶液にBINAP(504mg、0.81mmol)、Pd(OAc)2(91mg、0.40mmol)、およびCs2CO3(2.64g、8.09mmol)を加えた。混合物をN2下、100℃で3時間攪拌した。混合物を酢酸エチル(100ml)に注ぎ、10:1 H2O/メタノール(4x100ml)で洗浄した。EtOAc相を減圧濃縮した。残渣をFCC(石油エーテル中33~100% EtOAc)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 45%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(2-メチルピリミジン-5-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび2-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピリミジン-5-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 5~30%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 7%)として得た。
tert-ブチル N-クロロスルホニルカルバメート
0℃に冷却したN-(オキソメチレン)スルファモイルクロリド(491μl、5.65mmol)のDCM(5ml)溶液にN2下でtert-ブタノール(541μl、5.65mmol)のDCM(5ml)溶液を加えた。RMを0℃で2時間攪拌して標記化合物のDCM(10ml)溶液を得た。混合物をワークアップなしで次の工程に使用した。
3,4-ジメチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-イソオキサゾール-5-アミントリフルオロ酢酸塩
一般的手順Aに従って、3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-アミンおよびテトラヒドロピラン-4-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 5~35%、20分)で精製して標記化合物を黄色油状物(Y = 58%)として得た。
tert-ブチル N-[(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)-テトラヒドロピラン-4-イル-スルファモイル]カルバメート
3,4-ジメチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-イソオキサゾール-5-アミントリフルオロ酢酸塩(600mg、1.93mmol)のDCM(6ml)溶液にtert-ブチル N-クロロスルホニルカルバメート(417mg、1.93mmol)のDCM(3.42ml)溶液を加えた。DIPEA(1.01ml、5.80mmol)を加え、RMを室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧除去して残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 20~50%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 16%)として得た。
3,4-ジメチル-5-[スルファモイル(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]イソオキサゾールトリフルオロ酢酸塩
tert-ブチル N-[(3,4-ジメチルイソオキサゾール-5-イル)-テトラヒドロピラン-4-イル-スルファモイル]カルバメート(100mg、0.20mmol)のDCM(2ml)溶液にTFA(400μl、5.40mmol)を加えた後、RMを室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧除去して標記化合物を白色固体(Y = 88%)として得た。
1-[(3,4-ジメチル-1,2-オキサゾール-5-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
0℃に冷却した3,4-ジメチル-5-[スルファモイル(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]イソオキサゾールトリフルオロ酢酸塩(100mg、0.26mmol)のTHF(2ml)溶液にNaH(ミネラルオイル中60%、41mg、1.03mmol)を加えた。RMを0℃で0.5時間攪拌した後、4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(51mg、0.26mmol)を加えた。RMを室温に昇温させ、1.5時間攪拌した。溶媒を減圧除去して残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム: Agela Durashell 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 10~36%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 19%)として得た。
N-(2,6-ジメチルシクロヘキシリデン)ヒドロキシルアミン
2,6-ジメチルシクロヘキサノン(1.5g、11.9mmol)のEtOH(15ml)およびH2O(3ml)溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩(1.24g、17.8mmol)および酢酸ナトリウム(1.56g、19.0mmol)を加えた。RMを80℃で2時間加熱した。RMを濃縮してEtOHを除去した後、水(10ml)で希釈した。水相をEtOAc(3x30ml)で抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物を黄色油状物(Y = 91%)として得た。
2,6-ジメチルシクロヘキサンアミン
N-(2,6-ジメチルシクロヘキシリデン)ヒドロキシルアミン(1.52g、10.8mmol)のMeOH(8ml)溶液にラネーNi(400mg)を加えた。RMをH2(50psi)下で12時間攪拌した。RMを濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物を黄色油状物(Y = 64%)として得た。
2-イソシアナト-1,3-ジメチル-シクロヘキサン
一般的手順Cに従って、2,6-ジメチルシクロヘキサンアミンを使用して、標記化合物を黄色固体として得た。ベンジルアミン中でのLC-MS (ESI): m/z: = 261.2
tert-ブチル N-[(1-メチルピラゾール-4-イル)-テトラヒドロピラン-4-イル-スルファモイル]カルバメート
1-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミン(1.26g、6.94mmol)(合成については実施例1を参照)のDCM(20ml)溶液にDIPEA(3.63ml、20.8mmol)を加え、RMを室温で0.5時間攪拌した。RMをtert-ブチル N-クロロスルホニルカルバメート(1.5g、6.96mmol)(合成については実施例87を参照)のDCM(12ml)溶液の滴下により処理し、混合物を室温で4.5時間攪拌した。溶液を減圧濃縮した。粗生成物をFCC(石油エーテル中0~100% EtOAc)で精製して標記化合物を桃色固体(Y = 76%)として得た。
1-メチル-4-[スルファモイル(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]ピラゾール
tert-ブチル N-[(1-メチルピラゾール-4-イル)-テトラヒドロピラン-4-イル-スルファモイル]カルバメート(1.0g、2.77mmol)の4M HCl EtOAc溶液(15ml)中混合物を室温で12時間攪拌した。溶液を減圧濃縮して標記化合物を白色固体として得た。
1-(2,6-ジメチルシクロヘキシル)-3-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
1-メチル-4-[スルファモイル(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]ピラゾール(147mg、0.49mmol)のTHF(1.5ml)溶液にNaH(ミネラルオイル中60%、39mg、0.98mmol)を加えた。RMに2-イソシアナト-1,3-ジメチル-シクロヘキサン(60mg、0.39mmol)を加え、RMを2時間攪拌した。溶液を減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム: Huapu C8 Extreme BDS 5μm 15030mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 15~45%、10分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 7%)として得た。
3-クロロ-5-イソプロペニルアニリン
3-ブロモ-5-クロロ-アニリン(3.0g、14.5mmol)のジオキサン(30ml)およびH2O(3ml)溶液に2-イソプロペニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(2.93g、17.44mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.06g、1.45mmol)、およびCs2CO3(14.20g、43.6mmol)を加えた。混合物を130℃で3時間攪拌した。溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をFCC(石油エーテル中25%酢酸エチル)で精製して標記化合物を黄色油状物(Y = 82%)として得た。LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 168.3
3-クロロ-5-イソプロピルアニリン
3-クロロ-5-イソプロペニルアニリン(2.0g、11.93mmol)のMeOH(20ml)溶液に10% Pd/C(200mg)をN2下で加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、H2で数回掃流した。混合物をH2(15psi)下、室温で2時間攪拌した。溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物を緑色油状物(Y = 47%)として得た。
NH2は見られず。
1-クロロ-3-イソシアナト-5-(プロパン-2-イル)ベンゼン
一般的手順Cに従って、3-クロロ-5-イソプロピルアニリンを使用して、標記化合物を黄色固体として得た。
1-[3-クロロ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]-3-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
0℃に冷却した1-メチル-4-[スルファモイル(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]ピラゾール(182mg、0.61mmol)(合成については実施例88を参照)のTHF(2ml)溶液に窒素下でNaH(ミネラルオイル中60%、61mg、1.53mmol)、次に1-クロロ-3-イソシアナト-5-(プロパン-2-イル)ベンゼン(120mg、0.61mmol)を加えた。RMを室温で2時間攪拌した。溶液を減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム: Agela Durashell 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 8~38%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 47%)として得た。
1,3-ジエトキシ-5-イソシアナト-ベンゼン
一般的手順Cに従って、3,5-ジエトキシアニリンを使用して、標記化合物を黄色固体(Y = 100%)として得た。MeOH中でのLC-MS (ESI): m/z: = 239.9
3-(3,5-ジエトキシフェニル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
0℃に冷却した1-メチル-4-[スルファモイル(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]ピラゾール(150mg、0.40mmol)(合成については実施例88を参照)のTHF(2ml)溶液にNaH(ミネラルオイル中60%、64mg、1.60mmol)を加えた。RMを0℃で0.5時間攪拌した後、反応混合物に1,3-ジエトキシ-5-イソシアナト-ベンゼン(83mg、0.40mmol)を加えた。RMを0℃でさらに1.5時間攪拌した。RMをMTBE(20ml)で希釈し、溶媒を減圧除去して残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム: Agela Durashell 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 5~30%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 16%)として得た。
1,3-ジクロロ-5-イソシアナト-ベンゼン
一般的手順Cに従って、3,5-ジクロロアニリンを使用して、標記化合物を褐色液体(Y = 99%)として得た。
tert-ブチル N-[(1-メチル-3-ピペリジル)-(1-メチルピラゾール-4-イル)スルファモイル]カルバメートトリフルオロ酢酸塩
1-メチル-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピペリジン-3-アミン(600mg、2.78mmol)(合成については実施例23を参照)のDCM(10ml)溶液にDIPEA(1.45ml、8.34mmol)を加え、溶液を室温で0.5時間攪拌した。RMをtert-ブチル N-クロロスルホニルカルバメート(599mg、2.78mmol)(合成については実施例87を参照)のDCM(5ml)溶液の滴下により処理し、混合物を室温で0.5時間攪拌した。溶液を減圧濃縮した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 5~35%、20分)で精製して標記化合物を黄色固体(Y = 52%)として得た。
1-メチル-3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)-スルファモイル-アミノ]ピペリジントリフルオロ酢酸塩
tert-ブチル N-[(1-メチル-3-ピペリジル)-(1-メチルピラゾール-4-イル)スルファモイル]カルバメートトリフルオロ酢酸塩(700mg、1.87mmol)のDCM(10ml)溶液にTFA(2ml)を加え、反応液を室温で5時間攪拌した。溶液を減圧濃縮して標記化合物を黄色油状物(Y = 96%)として得た。
3-(3,5-ジクロロフェニル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルピペリジン-3-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
0℃に冷却した1-メチル-3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)-スルファモイル-アミノ]ピペリジントリフルオロ酢酸塩(100mg、0.26mmol)のTHF(3ml)溶液にNaH(ミネラルオイル中60%、41mg、1.0mmol)を加えた後、混合物を0℃で0.5時間攪拌した。この混合物に1,3-ジクロロ-5-イソシアナト-ベンゼン(35μl、0.26mmol)を加え、RMを0℃で1.5時間攪拌した。混合物をMTBE(20ml)で希釈した。溶媒を減圧蒸発させて残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム: Agela Durashell 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 8~35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 19%)として得た。
1-クロロ-3-イソシアナト-5-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン
一般的手順Cに従って、3-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)アニリンを使用して、標記化合物を黄色固体(Y = 100%)として得た。MeOH中でのLC-MS (ESI): m/z: = 270.2
1-[3-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-3-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
0℃に冷却した1-メチル-4-[スルファモイル(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]ピラゾール(150mg、0.51mmol)(合成については実施例106を参照)のTHF(3ml)溶液にNaH(ミネラルオイル中60%、81mg、2.0mmol)を加えた。RMを0℃で0.5時間攪拌した後、1-クロロ-3-イソシアナト-5-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(120mg、0.50mmol)で処理した。RMを0℃で1.5時間攪拌した。RMをMTBE(20ml)で希釈し、溶媒を減圧除去して残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム: Xtimate C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 2~35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 22%)として得た。
3-クロロ-5-メトキシ-アニリン
1-クロロ-3-メトキシ-5-ニトロ-ベンゼン(500mg、2.67mmol)のMeOH(3ml)溶液にNH4Cl(1.28g、24.0mmol)、H2O(1ml)、およびFe(1.04g、18.7mmol)をN2雰囲気下で加えた。混合物を80℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮して標記化合物を褐色油状物(Y = 71%)として得た。
1-クロロ-3-イソシアナト-5-メトキシ-ベンゼン
一般的手順Cに従って、3-クロロ-5-メトキシ-アニリンを使用して、標記化合物を黄色固体(Y = 86%)として得た。MeOH中でのLC-MS (ESI): m/z: = 216.0
3-(3-クロロ-5-メトキシフェニル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
0℃に冷却した1-メチル-4-[スルファモイル(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]ピラゾール(170mg、0.66mmol)(合成については実施例88を参照)のTHF(5ml)溶液にNaH(ミネラルオイル中60%、105mg、2.61mmol)を加えた。RMを0℃で0.5時間攪拌した。RMを1-クロロ-3-イソシアナト-5-メトキシ-ベンゼン(0.12g、0.66mmol)で処理し、0℃でさらに0.5時間攪拌した。RMをMTBE(10ml)で希釈した後、濃縮した。得られた残渣を分取HPLC(カラム: Agela Durashell 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 5~30%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 40%)として得た。
1,5-ジクロロ-2-フルオロ-3-イソシアナト-ベンゼン
一般的手順Cに従って、3,5-ジクロロ-2-フルオロ-アニリンを使用して、標記化合物を黄色固体(Y = 87%)として得た。MeOH中でのLC-MS (ESI): m/z: = 238.0
3-(3,5-ジクロロ-2-フルオロフェニル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
0℃に冷却した1-メチル-4-[スルファモイル(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]ピラゾール(253mg、0.97mmol)(合成については実施例88を参照)のTHF(3ml)溶液にNaH(ミネラルオイル中60%、155mg、3.88mmol)を加えた。RMを0℃で0.5時間攪拌した。RMを1,5-ジクロロ-2-フルオロ-3-イソシアナト-ベンゼン(0.20g、0.97mmol)で処理し、0℃でさらに0.5時間攪拌した。RMをMTBE(10ml)で希釈した後、濃縮した。得られた残渣を分取HPLC(カラム: Agela Durashell 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 10~35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 10%)として得た。
1-メチル-3-ニトロ-ピロール
3-ニトロ-1H-ピロール(2.2g、19.63mmol)のDMF(40ml)溶液にK2CO3(5.43g、39.26mmol)およびMeI(2.44ml、39.26mmol)を加え、混合物を室温で12時間攪拌した。溶液を水(50ml)で希釈し、酢酸エチル(3x50ml)で抽出した。一緒にした有機相をブライン(20ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物を黄色固体(Y = 97%)として得た。
1-メチルピロール-3-アミン
1-メチル-3-ニトロ-ピロール(0.5g、3.96mmol)のMeOH(20ml)溶液に10% Pd/C(200mg)をN2下で加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、H2で数回掃流した。混合物をH2(圧力15psi)下、室温で20時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物を褐色油状物(Y = 92%)として得た。
NH2は見られず。
1-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピロール-3-アミントリフルオロ酢酸塩
一般的手順Aに従って、1-メチルピロール-3-アミンおよびテトラヒドロピラン-4-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 0~20%、20分)で精製して標記化合物を黄色油状物(Y = 33%)として得た。
tert-ブチル N-[(1-メチルピロール-3-イル)-テトラヒドロピラン-4-イル-スルファモイル]カルバメート
1-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピロール-3-アミントリフルオロ酢酸塩(250mg、0.85mmol)のDCM(2ml)溶液にDIPEA(444μl、2.55mmol)を加え、溶液を室温で0.5時間攪拌した。溶液中にtert-ブチル N-クロロスルホニルカルバメート(183mg、0.85mmol)のDCM(6ml)溶液を加え、RMを室温で2時間攪拌した。溶液を減圧濃縮した。粗生成物をFCC(石油エーテル中0~100% EtOAc)で精製して標記化合物を黄色油状物(Y = 49%)として得た。
1-メチル-3-[スルファモイル(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]ピロール
tert-ブチル N-[(1-メチルピロール-3-イル)-テトラヒドロピラン-4-イル-スルファモイル]カルバメート(100mg、0.28mmol)のTFA(0.4ml)およびDCM(2ml)中混合物を室温で7分間攪拌した。溶液を減圧濃縮して標記化合物を黄色油状物(Y = 96%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピロール-3-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
0℃に冷却した1-メチル-3-[スルファモイル(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]ピロール(100mg、0.27mmol)のTHF(2ml)溶液にNaH(ミネラルオイル中60%、43mg、1.07mmol)を加えた。RMを0℃で15分間攪拌した。4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(53mg、0.27mmol)のTHF(1ml)溶液を加え、RMを0℃で15分間攪拌した。溶液を減圧濃縮した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 15~45%、20分)で精製して標記化合物を黄色固体(Y = 23%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
2-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-トリアゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩
一般的手順Aに従って、2-メチルトリアゾール-4-アミンおよびテトラヒドロピラン-4-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 0~16%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 28%)として得た。
tert-ブチル N-[(2-メチルトリアゾール-4-イル)-テトラヒドロピラン-4-イル-スルファモイル]カルバメート
2-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-トリアゾール-4-アミントリフルオロ酢酸塩(220mg、0.74mmol)のDCM(5ml)溶液にDIPEA(388μl、2.23mmol)を加えた。溶液を0℃に冷却し、tert-ブチル N-クロロスルホニルカルバメート(160mg、0.74mmol)(合成については実施例87を参照)のDCM(1ml)溶液の滴下により処理した。RMを室温で1.5時間攪拌した。溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を分取HPLC(カラム: Agela Durashell 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 1~20%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 71%)として得た。
2-メチル-4-[スルファモイル(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]トリアゾールトリフルオロ酢酸塩
tert-ブチル N-[(2-メチルトリアゾール-4-イル)-テトラヒドロピラン-4-イル-スルファモイル]カルバメート(40mg、0.11mmol)の5:1 DCM/TFA(5ml)溶液を室温で1.5時間攪拌した。溶液を減圧濃縮して標記化合物を黄色油状物として得て、さらに精製せずに次の工程に直接使用した。LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 262.0
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(2-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
0℃に冷却した2-メチル-4-[スルファモイル(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]トリアゾールトリフルオロ酢酸塩(30mg、0.10mmol)のTHF(0.5ml)溶液にNaH(ミネラルオイル中60%、12mg、0.30mmol)を加えた。RMを4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(22mg、0.11mmol)の滴下により処理した後、室温で1時間攪拌した。RMを濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取HPLC(カラム: Waters Xbridge Prep OBD C18 10μm 150x40mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 10~30%、11分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 45%)として得た。
1-エチル-3-イソシアナト-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン
一般的手順Cに従って、3-エチル-5-(トリフルオロメチル)アニリン(合成については実施例75を参照)を使用して、標記化合物を黄色油状物(Y = 75%)として得た。MeOH中でのLC-MS (ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 248.2
1-メチル-3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)-スルファモイル-アミノ]ピペリジントリフルオロ酢酸塩
tert-ブチル N-[(1-メチル-3-ピペリジル)-(1-メチルピラゾール-4-イル)スルファモイル]カルバメートトリフルオロ酢酸塩(200mg、0.41mmol)(合成については実施例91を参照)のDCM(3ml)およびTFA(0.6ml)溶液を室温で0.5時間攪拌した。RMを減圧濃縮して標記化合物を黄色油状物として得た。
3-[3-エチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルピペリジン-3-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
0℃に冷却した1-メチル-3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)-スルファモイル-アミノ]ピペリジントリフルオロ酢酸塩(210mg、0.54mmol)のTHF(2ml)溶液にNaH(ミネラルオイル中60%、87mg、2.17mmol)を加え、溶液を0℃で15分間攪拌した。1-エチル-3-イソシアナト-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン(117mg、0.54mmol)を加え、混合物を0℃で1時間攪拌した。溶液を減圧濃縮した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 10~40%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 18%)として得た。
3-クロロ-5-(2-メチルプロパ-1-エニル)アニリン
3-ブロモ-5-クロロ-アニリン(500mg、2.42mmol)の1,4-ジオキサン(10ml)およびH2O(1ml)溶液に4,4,5,5-テトラメチル-2-(2-メチルプロパ-1-エニル)-1,3,2-ジオキサボロラン(529mg、2.90mmol)、Pd(dppf)Cl2(177mg、0.24mmol)、およびCs2CO3(2.37g、7.26mmol)を加えた。RMをN2下で120℃に12時間加熱した。溶液を減圧濃縮した。残渣をFCC(石油エーテル中25% EtOAc)で精製して標記化合物を緑色油状物(Y = 41%)として得た。
3-クロロ-5-イソブチル-アニリン
3-クロロ-5-(2-メチルプロパ-1-エニル)アニリン(75mg、0.41mmol)のMeOH(5ml)溶液に10% Pd/C(50mg)をN2下で加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、H2で数回掃流した。次に混合物をH2(15psi)下、室温で15分間攪拌した。混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物を緑色油状物として得た。
1-クロロ-3-イソブチル-5-イソシアナト-ベンゼン
一般的手順Cに従って、3-クロロ-5-イソブチル-アニリンを使用して、標記化合物を黄色油状物として得た。MeOH中でのLC-MS (ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 242.1
3-[3-クロロ-5-(2-メチルプロピル)フェニル]-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
0℃に冷却した1-メチル-4-[スルファモイル(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]ピラゾール(100mg、0.34mmol)(合成については実施例88を参照)のTHF(2ml)溶液にNaH(ミネラルオイル中60%、27mg、0.67mmol)を加えた。次に1-クロロ-3-イソブチル-5-イソシアナト-ベンゼン(71mg、0.34mmol)を加え、RMを室温で2時間攪拌した。残渣を減圧濃縮し、分取HPLC(カラム: HUAPU C8 Extreme BDS 5μm 150x30mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 30~50%、10分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 16%)として得た。
1,3-ジメチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミン
一般的手順Aに従って、1,3-ジメチルピラゾール-4-アミンおよびテトラヒドロピラン-4-オンを使用して、標記化合物を白色固体(Y = 89%)として得た。
1-[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1,3-ジメチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 10~35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 10%)として得た。
2,4-ジメチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピリミジン-5-アミン
テトラヒドロピラン-4-アミン(1.35g、13.4mmol)のトルエン(5ml)溶液に5-ブロモ-2,4-ジメチル-ピリミジン(500mg、2.67mmol)、BINAP(333mg、0.53mmol)、Cs2CO3(1.74g、5.35mmol)、およびPd(OAc)2(60mg、0.27mmol)をN2下、室温で加えた。混合物をN2雰囲気下、120℃で3時間加熱した。H2O(10ml)を加え、混合物をEtOAc(3x10ml)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(5ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をFCC(EtOAc中0~50% MeOH)で精製して標記化合物を褐色固体(Y = 90%)として得た。
1-[(2,4-ジメチルピリミジン-5-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび2,4-ジメチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピリミジン-5-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 10~35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 12%)として得た。
1-クロロ-3-イソシアナト-5-イソプロピルベンゼン
一般的手順Cに従って、3-クロロ-5-イソプロピルアニリンを使用して、標記化合物を淡黄色ゴム状物として得た。MeOH中でのLC-MS (ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 228.2
3-[3-クロロ-5-(プロパン-2-イル)フェニル]-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルピペリジン-3-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
0℃に冷却した1-メチル-3-[(1-メチルピラゾール-4-イル)-スルファモイル-アミノ]ピペリジン(104mg、0.27mmol)(合成については実施例97を参照)のTHF(1ml)溶液にNaH(ミネラルオイル中60%、43mg、1.07mmol)を加えた。RMを0℃で15分間攪拌した後、1-クロロ-3-イソシアナト-5-イソプロピルベンゼン(53mg、0.27mmol)で処理した。RMを室温でさらに2時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣を分取HPLC(カラム: Xtimate C18 5μm 150x25mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 20~50%、10分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 8%)として得た。
1-[3-エチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)({[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]メチル})スルファモイル]尿素ナトリウム塩
1-エチル-3-イソシアナト-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン
一般的手順Cに従って、3-エチル-5-(トリフルオロメチル)アニリンを使用して、標記化合物を黄色油状物(Y = 75%)として得た。MeOH中でのLC-MS (ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 248.1
tert-ブチル N-[(1-メチルピラゾール-4-イル)-[[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]メチル]スルファモイル]カルバメートトリフルオロ酢酸塩
1-メチル-N-[[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]メチル]ピラゾール-4-アミン(1.32g、6.78mmol)(合成については実施例107を参照)のDCM(10ml)溶液にDIPEA(3.54ml、20.3mmol)を加えた。RMを0℃に冷却し、tert-ブチル N-クロロスルホニルカルバメート(1.9g、8.81mmol)のTHF(10ml)溶液で処理した。RMを0℃で2時間攪拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 0~35%、20分)で精製して標記化合物を白色ゴム状物(Y = 60%)として得た。LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 374.1
1-メチル-4-[[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]メチルスルファモイルアミノ]ピラゾールトリフルオロ酢酸塩
tert-ブチル N-[(1-メチルピラゾール-4-イル)-[[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]メチル]スルファモイル]カルバメートトリフルオロ酢酸塩(123mg、0.33mmol)のDCM(3ml)およびTFA(0.6ml)溶液を室温で1時間攪拌した。RMを減圧濃縮して標記化合物を黄色油状物(Y = 100%)として得た。LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 274.1
1-[3-エチル-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)({[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]メチル})スルファモイル]尿素ナトリウム塩
0℃に冷却した1-メチル-4-[[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]メチル-スルファモイル-アミノ]ピラゾールトリフルオロ酢酸塩(127mg、0.33mmol)のTHF(3ml)溶液にNaH(ミネラルオイル中60%、52mg、1.31mmol)を加え、溶液を0℃で15分間攪拌した。RMを1-エチル-3-イソシアナト-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン(71mg、0.33mmol)で処理し、RMを0℃で1時間攪拌した。溶液を減圧濃縮した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 10~40%、20分)で精製して標記化合物を黄色固体(Y = 31%)として得た。
1-[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルピペリジン-3-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
tert-ブチル 3-[(1,3-ジメチルピラゾール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
一般的手順Aに従って、1,3-ジメチルピラゾール-4-アミンおよびtert-ブチル 3-オキソピペリジン-1-カルボキシレートを使用して、標記化合物を黄色ゴム状物(Y = 68%)として得た。
N-(1,3-ジメチルピラゾール-4-イル)-1-メチルピペリジン-3-アミン
0℃に冷却したtert-ブチル 3-[(1,3-ジメチルピラゾール-4-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート(1.0g、3.40mmol)のTHF(10ml)溶液にLiAlH4(1.29g、34mmol)を加えた。RMを80℃で5時間加熱した。反応液を室温に冷却し、H2O(1ml)および10% NaOH水溶液(1ml)で反応停止させた。RMをセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物を白色固体(Y = 64%)として得た。
1-[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)(1-メチルピペリジン-3-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよびN-(1,3-ジメチルピラゾール-4-イル)-1-メチルピペリジン-3-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 10~35%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 14%)として得た。
2-イソプロピル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピリミジン-5-アミン
5-ブロモ-2-イソプロピルピリミジン(500mg、2.49mmol)およびテトラヒドロピラン-4-アミン(1.26g、12.43mmol)のトルエン(8ml)溶液にBINAP(310mg、0.50mmol)、Cs2CO3(1.62g、4.97mmol)、およびPd(OAc)2(56mg、0.25mmol)を加えた。RMを窒素下、120℃で12時間加熱した。混合物を減圧濃縮した。残渣をFCC(石油エーテル中9~18% EtOAc)で精製して標記化合物を濃褐色固体(Y = 55%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(オキサン-4-イル)[2-(プロパン-2-イル)ピリミジン-5-イル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび2-イソプロピル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピリミジン-5-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 12~38%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 17%)として得た。
3-(ブタ-2-エン-2-イル)-5-クロロアニリン
3-ブロモ-5-クロロ-アニリン(280mg、1.36mmol)の1,4-ジオキサン(5ml)およびH2O(0.5ml)溶液に4,4,5,5-テトラメチル-2-[1-メチルプロパ-1-エニル]-1,3,2-ジオキサボロラン(296mg、1.63mmol)、Pd(dppf)Cl2(99mg、0.14mmol)、およびCs2CO3(1.33g、4.07mmol)をN2下で加えた。混合物をN2下、130℃で12時間加熱した。溶液を濾過し、減圧濃縮した。残渣をFCC(石油エーテル中25% EtOAc)で精製して標記化合物を緑色油状物(Y = 81%)として得た。LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 182.1
3-クロロ-5-sec-ブチル-アニリン
3-(ブタ-2-エン-2-イル)-5-クロロアニリン(160mg、0.88mmol)のMeOH(5ml)溶液に10% Pd/C(20mg)をN2下で加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、H2で数回掃流した。混合物をH2(15psi)雰囲気下、室温で10分間攪拌した。RMをセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物を緑色油状物として得た。LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 184.1
1-クロロ-3-イソシアナト-5-sec-ブチル-ベンゼン
一般的手順Cに従って、3-クロロ-5-sec-ブチル-アニリンを使用して、標記化合物を黄色油状物として得た。MeOH中でのLC-MS (ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 242.1
3-[3-(ブタン-2-イル)-5-クロロフェニル]-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
0℃に冷却した1-メチル-4-[スルファモイル(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]ピラゾール(273mg、1.05mmol)(合成については実施例106を参照)のTHF(4ml)溶液にNaH(ミネラルオイル中60%、105mg、2.63mmol)を加えた。次に1-クロロ-3-イソシアナト-5-sec-ブチル-ベンゼン(220mg、粗生成物、1.05mmol)を加え、混合物を0℃で2時間攪拌した。残渣を減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム: Waters Xbridge Prep OBD C18 10μm 150x40mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 15~35%、11分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 14%)として得た。
3-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)アニリン
3-アミノ-5-クロロフェノール(350mg、2.44mmol)および1,1,1-トリフルオロ-2-ヨードエタン(263μl、2.68mmol)のDMF(4ml)溶液にK2CO3(505mg、3.66mmol)を加えた。RMを100℃で8時間加熱した。RMをH2O(8ml)で希釈し、混合物をEtOAc(3x12ml)で抽出した。一緒にした有機相を乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をFCC(石油エーテル中0~100% EtOAc)で精製して標記化合物を黄色油状物(Y = 27%)として得た。
1-クロロ-3-イソシアナト-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゼン
一般的手順Cに従って、3-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)アニリンを使用して、標記化合物を黄色油状物として得た。MeOH中でのLC-MS (ESI): m/z: [M+MeOH+H]+ = 284.0
tert-ブチル N-[(1-メチルピラゾール-4-イル)-テトラヒドロピラン-4-イル-スルファモイル]カルバメート
0℃に冷却した1-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-ピラゾール-4-アミン(7.0g、38.6mmol)(合成については実施例1を参照)のDCM(70ml)溶液にDIPEA(20.2ml、116mmol)を加えた。この溶液にtert-ブチル N-クロロスルホニルカルバメート(8.33g、38.6mmol)を数回に分けて加え、RMを0℃で2時間攪拌した。溶液を減圧濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x100mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 5~35%、20分)で精製して標記化合物を黄色油状物(Y = 26%)として得た。LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+: 361.0
1-メチル-4-[スルファモイル(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]ピラゾール
tert-ブチル N-[(1-メチルピラゾール-4-イル)-テトラヒドロピラン-4-イル-スルファモイル]カルバメート(560mg、1.55mmol)の4M HCl EtOAc溶液(10ml)中溶液を室温で12時間攪拌した。溶液を減圧濃縮して標記化合物を白色固体として得た。LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+: 261.0
3-[3-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
0℃に冷却した1-メチル-4-[スルファモイル(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]ピラゾール(0.12g、0.40mmol)のTHF(2ml)溶液にNaH(ミネラルオイル中60%、40mg、1.0mmol)を加えた。得られた混合物を1-クロロ-3-イソシアナト-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゼン(112mg、0.44mmol)の滴下により処理し、RMを室温で2時間攪拌した。溶液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取HPLC(カラム: Huapu C18 Extreme BDS 5μm 150x30mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 20~40%、10分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 35%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)({[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]メチル})スルファモイル]尿素ナトリウム塩
tert-ブチル (2S)-2-[(1-メチルピラゾール-4-イル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート
0℃に冷却した(2S)-1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-2-カルボン酸(5.0g、23.2mmol)のDMF(60ml)溶液にHATU(13.25g、35mmol)を加え、混合物を0.5時間攪拌した。DIPEA(12.1ml、70mmol)および1-メチルピラゾール-4-アミン(2.48g、25.6mmol)を加え、RMを0℃で2時間攪拌した。反応混合物をH2O(10ml)で希釈し、EtOAc(3x10ml)で抽出した。一緒にした有機層をH2O(10ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をFCC(石油エーテル中0~100% EtOAc)で精製して標記化合物を黄色固体として得た。
1-メチル-N-[[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]メチル]ピラゾール-4-アミン
0℃に冷却したtert-ブチル (2S)-2-[(1-メチルピラゾール-4-イル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート(8.0g、27.2mmol)のTHF(100ml)溶液に水素化アルミニウムリチウム(10.3g、272mmol)を加えた。RMを70℃で12時間加熱した。RMを冷却し、氷水(10ml)に注いだ後、20分間攪拌した。得られた混合物を1M NaOH(10ml)に注ぎ、セライトを通じて濾過し。濾液を減圧濃縮して標記化合物を無色油状物(Y = 78%)として得た。
NHは見られず。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)({[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]メチル})スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-[[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]メチル]ピラゾール-4-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Huapu C8 Extreme BDS 5μm 150x30mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 25~45%、10分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 9%)として得た。
4-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-チアゾール-2-アミントリフルオロ酢酸塩
一般的手順Aに従って、4-メチルチアゾール-2-アミンおよびテトラヒドロピラン-4-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 1~20%、22分)で精製して標記化合物を黄色固体(Y = 10%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび4-メチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-チアゾール-2-アミントリフルオロ酢酸塩を使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Huapu C8 Extreme BDS 5μm 150x30mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 20~40%、10分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 1%)として得た。
3-エチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-イソオキサゾール-5-アミン
一般的手順Aに従って、3-エチルイソオキサゾール-5-アミンおよびテトラヒドロピラン-4-オンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Phenomenex Luna C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 5~40%、23分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 38%)として得た。
tert-ブチル N-[(3-エチルイソオキサゾール-5-イル)-テトラヒドロピラン-4-イル-スルファモイル]カルバメート
0℃に冷却した3-エチル-N-テトラヒドロピラン-4-イル-イソオキサゾール-5-アミン(200mg、1.02mmol)のDCM(10ml)溶液にtert-ブチル N-クロロスルホニルカルバメート(220mg、1.02mmol)およびDIPEA(533μl、3.06mmol)を加えた。RMを0℃で6時間攪拌した。溶媒を減圧除去して残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム: Welch Ultimate AQ-C18 5μm 150x30mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 35~65%、12分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 52%)として得た。
4-エチル-5-[スルファモイル(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]イソオキサゾール
tert-ブチル N-[(4-エチルイソオキサゾール-5-イル)-テトラヒドロピラン-4-イル-スルファモイル]カルバメート(100mg、0.27mmol)のDCM(1ml)溶液にTFA(1.30ml、17.6mmol)を加えた。RMを室温で4時間攪拌した。溶媒を減圧除去して標記化合物を黄色油状物として得た。
1-[(3-エチル-1,2-オキサゾール-5-イル)(オキサン-4-イル)スルファモイル]-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素ナトリウム塩
0℃に冷却した3-エチル-5-[スルファモイル(テトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]イソオキサゾール(70mg、0.25mmol)のTHF(2ml)溶液にNaH(ミネラルオイル中60%、10mg、0.25mmol)を加えた。RMを0℃で0.5時間攪拌した。RMを4-イソシアナト-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(51mg、0.25mmol)で処理し、室温でさらに1.5時間攪拌した。溶媒を減圧除去して残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム: Agela Durashell 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 10~36%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 20%)として得た。
NHは見られず。LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 475.2
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)({[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メチル})スルファモイル]尿素ナトリウム塩
tert-ブチル (2R)-2-[(1-メチルピラゾール-4-イル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート
1-メチルピラゾール-4-アミン(2.48g、25.6mmol)のDMF(60ml)溶液に0℃でHATU(13.25g、34.8mmol)を加え、混合物を0.5時間攪拌した。RMをDIPEA(12.14ml、69.7mmol)および(2R)-1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-2-カルボン酸(5.00g、23.2mmol)で処理し、0℃で2時間攪拌した。反応混合物をH2O(10ml)で希釈し、EtOAc(3x10ml)で抽出した。一緒にした有機層をH2O(80ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をFCC(石油エーテル中0~100% EtOAc)で精製して標記化合物を黄色固体として得た。
1-メチル-N-[[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メチル]ピラゾール-4-アミン
0℃に冷却したtert-ブチル (2R)-2-[(1-メチルピラゾール-4-イル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート(2.0g、6.79mmol)のTHF(20ml)溶液に水素化アルミニウムリチウム(3.09g、81.5mmol)を加えた。RMを70℃で12時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ、20分間攪拌した。得られた混合物を1M NaOH(30ml)に注ぎ、攪拌した。反応混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物を黄色油状物(Y = 61%)として得た。LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 195.2
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)({[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メチル})スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-[[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メチル]ピラゾール-4-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Huapu C8 Extreme BDS 5μm 150x30mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 25~45%、10分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 7%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[(1-メチルアゼチジン-2-イル)メチル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
tert-ブチル-2-[(1-メチルピラゾール-4-イル)カルバモイル]アゼチジン-1-カルボキシレート
0℃に冷却した1-tert-ブトキシカルボニルアゼチジン-2-カルボン酸(900mg、4.47mmol)のDMF(9ml)中混合物にHATU(2.04g、5.37mmol)を加えた。混合物を0℃で1時間攪拌した後、1-メチルピラゾール-4-アミン(478mg、4.92mmol)およびDIPEA(1.56ml、8.95mmol)で処理した。混合物を0℃で2時間攪拌した。H2O(10ml)を加え、RMを酢酸エチル(3x10ml)で抽出した。一緒にした有機層を飽和ブライン(5ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をFCC(石油エーテル中20~100% EtOAc)で精製して標記化合物を褐色油状物(Y = 71%)として得た。
1-メチル-N-[(1-メチルアゼチジン-2-イル)メチル]ピラゾール-4-アミン
0℃に冷却したtert-ブチル 2-[(1-メチルピラゾール-4-イル)カルバモイル]アゼチジン-1-カルボキシレート(500mg、1.78mmol)のTHF(5ml)溶液に窒素下でLiAlH4(677mg、17.8mmol)を数回に分けて加えた。混合物を0℃で20分間攪拌した後、70℃で1時間加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、H2O(0.6ml)および10% NaOH水溶液(0.6ml)の添加により反応停止させた。RMを濾過し、減圧濃縮して標記化合物を褐色油状物(Y = 52%)として得た。
3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[(1-メチルアゼチジン-2-イル)メチル]スルファモイル]尿素ナトリウム塩
一般的手順Bに従って、{[(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル]アミノ}スルホニルクロリドおよび1-メチル-N-[(1-メチルアゼチジン-2-イル)メチル]ピラゾール-4-アミンを使用した。粗生成物を分取HPLC(カラム: Agela Durashell C18 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 15~40%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 18%)として得た。
1,3-ジクロロ-5-イソシアナト-ベンゼン
一般的手順Cに従って、3,5-ジクロロアニリンを使用して、標記化合物を白色固体(Y = 100%)として得た。MeOH中でのLC-MS (ESI): m/z: = 220.0
tert-ブチル N-(クロロスルホニル)カルバメート
0℃に冷却したN-(オキソメチレン)スルファモイルクロリド(368μl、4.24mmol)のTHF(3ml)溶液に2-メチルプロパン-2-オール(405μl、4.24mmol)を滴下した。RMを0℃で2時間攪拌して標記化合物をTHF溶液(3ml)として得た。
tert-ブチル N-[(1-メチルピラゾール-4-イル)-[[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メチル]スルファモイル]カルバメートトリフルオロ酢酸塩
0℃に冷却した1-メチル-N-[[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メチル]ピラゾール-4-アミン(300mg、1.54mmol)(合成については実施例110を参照)のTHF(4ml)溶液にDIPEA (807μl、4.63mmol)およびtert-ブチル N-クロロスルホニルカルバメート(500mg、2.32mmol)を加えた。RMを0℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣を分取HPLC(カラム: Agela Durashell 10μm 250x50mm; 移動相: [水(0.1% TFA) - ACN]; B: 2~30%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 53%)として得た。
1-メチル-4-[[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メチル-スルファモイル-アミノ]ピラゾールトリフルオロ酢酸塩
tert-ブチル N-[(1-メチルピラゾール-4-イル)-[[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メチル]スルファモイル]カルバメートトリフルオロ酢酸塩(100mg、0.21mmol)のDCM(2ml)溶液にTFA(0.4ml、5.4mmol)を加えた。RMを室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧除去して標記化合物を無色ゴム状物(Y = 100%)として得た。LC-MS (ESI): m/z: [M+H]+ = 274.2
1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)({[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メチル})スルファモイル]尿素ナトリウム塩
0℃に冷却した1-メチル-4-[[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メチル-スルファモイル-アミノ]ピラゾールトリフルオロ酢酸塩(79mg、0.21mmol)のTHF(2ml)溶液にNaH(ミネラルオイル中60%、33mg、0.82mmol)を加えた。RMを0℃で15分間攪拌した後、1,3-ジクロロ-5-イソシアナト-ベンゼン(39mg、0.21mmol)で処理した。RMを室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣を分取HPLC(カラム: Agela Durashell 10μm 250x50mm; 移動相: [水(10mM NH4HCO3) - ACN]; B: 18~45%、20分)で精製して標記化合物を白色固体(Y = 45%)として得た。
本開示の化合物の生物活性
本開示の化合物の生物活性を、本明細書に記載のアッセイを利用して確定した。
本開示の化合物を、末梢血単核細胞(PBMC)中でのNLRP3活性化時のIL-1β放出に対する阻害活性について試験した。
PBMCをバフィーコートからHistopaque-1077(Sigma、カタログ番号10771)での密度勾配遠心分離により単離した。単離細胞を96ウェルプレートのウェル中に播種し、リポ多糖(LPS)と共に3時間インキュベートした。培地交換後、本開示の化合物を加え(ウェル当たり1種の化合物)、細胞を30分間インキュベートした。次に細胞をATP(5mM)またはナイジェリシン(10μM)で1時間刺激し、ウェルから細胞培地をさらなる分析のために収集した。
PBMCをバフィーコートからHistopaque-1077(Sigma、カタログ番号10771)での密度勾配遠心分離により単離した。単離細胞を96ウェルプレートのウェル(細胞280,000個/ウェル)中に播種し、リポ多糖(LPS、1μg/ml。1mg/mlストック溶液から1000倍希釈)と共に3時間インキュベートした。本開示の化合物を加え(ウェル当たり1種の化合物)、細胞を30分間インキュベートした。次に細胞をATP(最終濃度5mM。100mMストック溶液から20倍希釈)で1時間刺激し、ウェルから細胞培地をさらなる分析のために収集した。
本開示の1つまたは複数の態様の詳細が、上記の付随する説明に記載されている。本開示に記載のものと類似または同等の任意の方法および材料を本発明の実施および試験に使用することができるが、好ましい方法および材料がここに記載されている。本開示の他の特徴、目的、および利点は、説明および特許請求の範囲から明らかになろう。本明細書および添付の特許請求の範囲においては、文脈上別途明らかな指示がない限り、単数形は複数の参照対象を含む。別途定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同じ意味を有する。本明細書において引用されるすべての特許および刊行物は参照により組み入れられる。
Claims (63)
- 式(I)の化合物、またはその溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩:
式中、
R1はC3~C16シクロアルキルまたはC5~C10アリールであり、ここでC3~C16シクロアルキル、またはC5~C6アリールは、1個または複数のR1Sで置換されていてもよく; ここで各R1Sは独立してC1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシ、またはハロであり;
R2は-(CX2X2)n-R2Sであり、ここでnは0、1、または2であり、各X2は独立してH、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであり、ここで該C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルは、1個または複数のハロ、-CN、-OH、-O(C1~C6アルキル)、-NH2、-NH(C1~C6アルキル)、-N(C1~C6アルキル)2、またはオキソで置換されていてもよく;
R2Sは、1個または複数のC1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6ハロアルキル、ハロ、-CN、-OH、-O(C1~C6アルキル)、-NH2、-NH(C1~C6アルキル)、-N(C1~C6アルキル)2、またはオキソで置換されていてもよい4~8員ヘテロシクロアルキルであり;
R3は、1個または複数のR3Sで置換されていてもよい7~12員ヘテロシクロアルキルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、ここで各R3Sは独立してC1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C3~C8シクロアルキル、ハロ、またはC3~C8ヘテロシクロアルキルであり、ここで該C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C3~C8シクロアルキル、またはC3~C8ヘテロシクロアルキルは、-O(C1~C6アルキル)、-N(C1~C6アルキル)2、ハロ、または-CNで置換されていてもよい。 - R1がC9~C10二環式シクロアルキルである、請求項1記載の化合物。
- R1がC12~C16三環式シクロアルキルである、請求項1記載の化合物。
- R1が、1個または複数のR1Sで置換されていてもよいC5~C10アリールである、請求項1記載の化合物。
- R1が、1、2、または3個のR1Sで置換されているフェニルである、請求項1記載の化合物。
- R1が、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであり、ここで該シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルが、1個または複数のR1Sで置換されていてもよい、請求項1記載の化合物。
- 少なくとも1個のR1Sが、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、メトキシ、エトキシ、-CF3、-OCF3、-OCH2CF3、F、またはClである、請求項1~11のいずれか一項記載の化合物。
- R2が-R2Sである、請求項1~12のいずれか一項記載の化合物。
- R2が-(CX2X2)-R2Sである、請求項1~12のいずれか一項記載の化合物。
- R2が-(CX2X2)2-R2Sである、請求項1~12のいずれか一項記載の化合物。
- 各X2がHである、請求項1~15のいずれか一項記載の化合物。
- 少なくとも1個のX2が、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルであり、ここで該C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルは1個または複数のハロ、-CN、-OH、-O(C1~C6アルキル)、-NH2、-NH(C1~C6アルキル)、-N(C1~C6アルキル)2、またはオキソで置換されていてもよい、請求項1~15のいずれか一項記載の化合物。
- R2Sが、1個または複数のC1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6ハロアルキル、ハロ、-CN、-OH、-O(C1~C6アルキル)、-NH2、-NH(C1~C6アルキル)、-N(C1~C6アルキル)2、またはオキソで置換されていてもよい4~8員ヘテロシクロアルキルである、請求項1~17のいずれか一項記載の化合物。
- R2Sが、1個または複数のC1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6ハロアルキル、ハロ、-CN、-OH、-O(C1~C6アルキル)、-NH2、-NH(C1~C6アルキル)、-N(C1~C6アルキル)2、またはオキソで置換されていてもよい6員ヘテロシクロアルキルである、請求項1~17のいずれか一項記載の化合物。
- R2Sが、1個または複数のC1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいテトラヒドロピラニルである、請求項1~17のいずれか一項記載の化合物。
- R2Sが、1個または複数のC1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいピペリジニルである、請求項1~17のいずれか一項記載の化合物。
- R2Sが、1個または複数のC1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6ハロアルキル、ハロ、-CN、-OH、-O(C1~C6アルキル)、-NH2、-NH(C1~C6アルキル)、-N(C1~C6アルキル)2、またはオキソで置換されていてもよい5員ヘテロシクロアルキルである、請求項1~17のいずれか一項記載の化合物。
- R2Sが、1個または複数のC1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいテトラヒドロフラニルである、請求項1~17のいずれか一項記載の化合物。
- R2Sが、1個または複数のC1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいピロリジニルである、請求項1~17のいずれか一項記載の化合物。
- R2Sが、1個または複数のC1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6ハロアルキル、ハロ、-CN、-OH、-O(C1~C6アルキル)、-NH2、-NH(C1~C6アルキル)、-N(C1~C6アルキル)2、またはオキソで置換されていてもよい4員ヘテロシクロアルキルである、請求項1~17のいずれか一項記載の化合物。
- R2Sが、1個または複数のC1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6ハロアルキル、ハロ、-CN、-OH、-O(C1~C6アルキル)、-NH2、-NH(C1~C6アルキル)、-N(C1~C6アルキル)2、またはオキソで置換されていてもよい7員ヘテロシクロアルキルである、請求項1~17のいずれか一項記載の化合物。
- R2Sが、1個または複数のC1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6ハロアルキル、ハロ、-CN、-OH、-O(C1~C6アルキル)、-NH2、-NH(C1~C6アルキル)、-N(C1~C6アルキル)2、またはオキソで置換されていてもよい8員ヘテロシクロアルキルである、請求項1~17のいずれか一項記載の化合物。
- R2Sが、1個または複数のC1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、またはオキソで置換されていてもよいスピロ7員ヘテロシクロアルキルである、請求項1~17のいずれか一項記載の化合物。
- R2Sが、1個または複数のC1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6ハロアルキル、ハロ、-CN、-OH、-O(C1~C6アルキル)、-NH2、-NH(C1~C6アルキル)、-N(C1~C6アルキル)2、またはオキソで置換されていてもよい架橋ヘテロシクロアルキルである、請求項1~17のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、1個または複数のR3Sで置換されていてもよい7~12員ヘテロシクロアルキルである、請求項1~30のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、1個または複数のR3Sで置換されていてもよい5員または6員ヘテロアリールであり、ここで各R3Sが独立してC1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C3~C8シクロアルキル、ハロ、またはC3~C8ヘテロシクロアルキルであり、ここで該C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C3~C8シクロアルキル、またはC3~C8ヘテロシクロアルキルが、-O(C1~C6アルキル)、-N(C1~C6アルキル)2、ハロ、または-CNで置換されていてもよい、請求項1~30のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、1個または複数のR3Sで置換されていてもよい、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、または、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c]イソオキサゾールである、請求項1~30のいずれか一項記載の化合物。
- 少なくとも1個のR3Sが、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C3~C8シクロアルキル、ハロ、またはC3~C8ヘテロシクロアルキルであり、ここで該C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、C3~C8シクロアルキル、またはC3~C8ヘテロシクロアルキルが、-O(C1~C6アルキル)、-N(C1~C6アルキル)2、ハロ、または-CNで置換されていてもよい、請求項1~35のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1~48のいずれか一項記載の化合物の同位体誘導体である化合物。
- 重水素標識化合物である、請求項49記載の化合物。
- 請求項1~50のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む、薬学的組成物。
- 化合物が請求項47に記載の化合物番号1~166より選択される、請求項51記載の薬学的組成物。
- 化合物が請求項48に記載の化合物番号1A~166Aより選択される、請求項51記載の薬学的組成物。
- 請求項1~50のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、インフラマソーム活性を阻害するための薬学的組成物。
- 請求項1~50のいずれか一項記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む、それを必要とする対象における疾患または障害を処置または予防するための薬学的組成物。
- 疾患または障害が、インフラマソーム活性の関与を伴う、請求項55記載の薬学的組成物。
- 疾患または障害が、炎症性障害、自己炎症性障害、自己免疫障害、神経変性疾患、またはがんである、請求項55または56記載の薬学的組成物。
- 疾患または障害が、炎症性障害、自己炎症性障害、または自己免疫障害である、請求項55~57のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 疾患または障害が、クリオピリン関連自己炎症性症候群(CAPS; 例えば家族性寒冷自己炎症性症候群(FCAS)、マックル・ウェルズ症候群(MWS)、慢性乳児神経皮膚関節(CINCA)症候群/新生児期発症多臓器性炎症性疾患(NOMID))、家族性地中海熱(FMF)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、痛風、関節リウマチ、変形性関節症、クローン病、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性腎疾患(CKD)、線維症、肥満、2型糖尿病、多発性硬化症、皮膚疾患(例えばざ瘡)、およびタンパク質ミスフォールディング疾患(例えばプリオン病)において生じる神経炎症より選択される、請求項58記載の薬学的組成物。
- 疾患または障害が神経変性疾患である、請求項55~57のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 疾患または障害がパーキンソン病またはアルツハイマー病である、請求項60記載の薬学的組成物。
- 疾患または障害ががんである、請求項55~57のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- がんが、転移性がん、脳がん、胃腸がん、皮膚がん、非小細胞肺がん、頭頸部扁平上皮がん、または結腸直腸腺がんである、請求項62記載の薬学的組成物。
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