ES2969868T3

ES2969868T3 - Antagonistas selectivos de P2X3 para su uso en el tratamiento de la tos crónica sin pérdida de la respuesta gustativa

Info

Publication number: ES2969868T3
Application number: ES18860273T
Authority: ES
Inventors: Denis Garceau; Antonios Matzouranis; Roberto Bellini; Kemal Payza; Nathalie Chauret; Susan Browne
Original assignee: Glaxosmithkline Intellectual Property No 3 Ltd; GlaxoSmithKline Intellectual Property No 3 Ltd
Current assignee: Glaxosmithkline Intellectual Property No 3 Ltd; GlaxoSmithKline Intellectual Property No 3 Ltd
Priority date: 2017-09-18
Filing date: 2018-09-14
Publication date: 2024-05-23
Anticipated expiration: 2038-09-14
Also published as: AU2018342751B2; JP2020534355A; EP3684368A4; AU2018342751A1; US20210322432A1; US20230248736A1; MX2020002968A; US20210069201A1; WO2019064079A3; IL303257A; IL273348B2; CN111601601A; US10111883B1; EP3684368B1; CA3076150C; EP3684368A2; US20200230148A1; SG11202002460QA; IL273348A; EP4331669A2

Abstract

En el presente documento se proporcionan métodos para el tratamiento de evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata a un paciente con tos crónica con un modulador selectivo de P2X3. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Antagonistas selectivos de P2X3 para su uso en el tratamiento de la tos crónica sin pérdida de la respuesta gustativa

Antecedentes

La tos crónica es una tos que dura más de ocho semanas y se asocia a importantes efectos adversos sociales, psicosociales y físicos sobre la calidad de vida. Se estima que, solo en los Estados Unidos, más de 27 millones de pacientes padecen tos crónica. Aunque una etiología subyacente tal como reflujo gastroesofágico, asma o rinitis alérgica puede contribuir a la tos en algunos de estos pacientes, no se puede identificar una afección subyacente en el 10 %-40 % de los pacientes con tos crónica (tos crónica inexplicable). Una parte de los pacientes con una afección subyacente, así como la gran mayoría de los pacientes con tos crónica inexplicable, no están bien controlados con las terapias actuales.

Vandenbeuch Aurelieet alen Postsynaptic P2X3-containing receptors in gustatory nerve fibres mediate responses to all taste qualities in mice,The Journal of Physiology,vol. 593, n.° 5, 1 de marzo de 2015, divulga que los antagonistas de P2X3 pueden provocar pérdida del gusto. Bonvini Sara Jet al.en Cough an airway disease: The role of ion channels,Pulmornary Pharmacology & Theraupeutics,Academic Press, Reino Unido, vol. 47, 29 de junio de 2017, divulga que el antagonista de P2X3 AF-219 inhibe la frecuencia de la tos objeto diurna en pacientes con tos crónica refractaria. Chung Kian Fan Ed - Cazzola Mario in Advances in mechanisms and management of chronice cough: The Ninth London International Cough Symposium 2016,Pulmornary Pharmacology & Therapeutics,Academic Press, Reino Unido, vol. 47, 16 de febrero de 2017, describe un estudio cruzado de dos períodos, con doble enmascaramiento, controlado con placebo en pacientes con tos crónica con un antagonista oral de los receptores P2X3.

Breve sumario de la invención

En las reivindicaciones se define un antagonista selectivo de P2X3 para su uso en un método para tratar la tos crónica en un paciente con tos crónica evitando al mismo tiempo la pérdida de la respuesta gustativa. La siguiente divulgación describe métodos y realizaciones útiles para comprender e implementar la invención. Las características descritas para los siguientes métodos se pueden utilizar junto con las reivindicaciones, siempre y cuando no vayan en contra de la enseñanza explícita de las reivindicaciones. Esta divulgación proporciona, por ejemplo, métodos para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica con un modulador selectivo de P2X3. La divulgación también proporciona el uso de moduladores selectivos de P2X3 como medicamentos y/o en la fabricación de medicamentos para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica en animales de sangre caliente tales como humanos.

Cualquier referencia a un método de tratamiento en relación con la invención reivindicada utilizando un determinado compuesto o determinados compuestos debe interpretarse como una referencia a dicho(s) compuesto(s) para su uso en el método de tratamiento.

La invención se define en las reivindicaciones. Cualquier referencia a materia objeto fuera del alcance de las reivindicaciones es solo como referencia y no forma parte de la invención.

En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3 de acuerdo con la fórmula general (I), en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 10 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 20 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 50 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 100 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 500 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 1000 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 2000 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 2700 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3.

La invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) para su uso en un método para evitar la pérdida de respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 10 veces selectivo, al menos 20 veces selectivo, al menos 50 veces selectivo, al menos 100 veces selectivo, al menos 500 veces selectivo, al menos 1000 veces selectivo, al menos 2000 veces selectivo o al menos 2700 veces selectivo, para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura:

en donde:

R1 se selecciona del grupo que consiste en ciano, halógeno, metilo y etilo;

R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, metilo y etilo;

R3 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, metilo y etilo;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, metilo, etilo y metoxi;

R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>e hidroxi-alquilo C<1>-C<6>; o

R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos ambos, forman un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, en donde el heterocicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo y alquilo C<1>-C<4>;

R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C<1>-C<4>;

R9 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<6>, alquil C<1>-C<6>-cicloalquilo C<3>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, halo-alcoxi C<1>-C<6>y alcoxi C<1>-C<6>-alquilo C<1>-C<6>; y

X se selecciona entre un enlace, CH<2>y O.

En algunas realizaciones, R1 es metilo. En algunas realizaciones, R2 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R3 es flúor. En algunas realizaciones, X es O. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) corresponde en estructura a

y R4 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, metilo y etilo. En algunas realizaciones, R5 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R6 es alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones, R6 es metilo. En algunas realizaciones, R7 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R8 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R9 es alcoxi C<1>-C<6>. En algunas realizaciones, R9 es metoxi. En algunas realizaciones, X es O. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) corresponde en estructura a

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) corresponde en estructura a:

�

Compuesto 27,

Compuesto 29, Compuesto 30,

En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) corresponde en estructura a

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 muestra el papel de los receptores P2X3 en la tos crónica.

La figura 2 representa los papeles de los receptores P2X3 y P2X2/3 en la tos crónica y la función del gusto. La figura 3 muestra la potencia y selectividad del Compuesto 1 y Gefapixant (también conocido como AF-219) para los receptores humanos P2X3 y P2X2/3.

La figura 4 muestra el efecto antitusivo del Compuesto 1 y AF-219 en tres dosis en un modelo de tos en conejillo de Indias.

La figura 5 muestra la duración del efecto antitusivo del Compuesto 1 y AF-219 en un estudio de evolución temporal de un modelo de tos en conejillo de Indias.

La figura 6 muestra el efecto sobre la función del gusto del Compuesto 1 y AF-219 en un estudio de sabor en ratas con dos frascos.

Descripción detallada de la invención

Los receptores P2X2 y los receptores P2X3 son homotrímeros que contienen 3 subunidades de P2X2 y P2X3, respectivamente. Los receptores P2X2/3 son heterotrímeros, que contienen una mezcla de subunidades P2X3 y P2X2. Los compuestos pueden tener efectos diferenciales, en términos de potencia y/o inhibición máxima, con respecto a su capacidad para inhibir los homómeros P2X3 frente a los heterómeros P2X2/3. Por tanto, el efecto de un compuesto en una célula dependerá de la mezcla de receptores que la célula exprese (homómeros P2X3, homómeros P2X2 o heterómeros P2X2/3) y la selectividad del fármaco para los distintos subtipos de P2X.

En la tos crónica, la mayoría de los estímulos que desencadenan la tos afectan a las vías respiratorias superiores (por ejemplo, olor fuerte/humo, aire frío, goteo postnasal, aspiración de reflujo gastroesofágico, habla). Asimismo, la mayor concentración de receptores de la tos se encuentra en la laringe, la carina y la bifurcación de los bronquios de tamaño mediano a grande. Estas observaciones indican que las vías respiratorias superiores desempeñan un papel importante en la tos. Por lo tanto, dado que las vías respiratorias superiores están inervadas por fibras C yugulares que expresan principalmente canales P2X3, sugiere que los receptores homotriméricos P2X3 son responsables del aumento de la sensibilidad del reflejo de la tos (Figura 1; expresión de P2X2 frente a P2X3 adaptada a partir de Kwonget al2008 AJPLung cell Mol Physiol295 L858-65). Mientras que los receptores P2X3 tienen un papel principal en el reflejo de la tos, los receptores P2X2/3 tienen un papel importante en la función del gusto (Figura 2). La tinción inmunohistoquímica de las fibras nerviosas que inervan las papilas gustativas de las ratas mostró la presencia de ambas subunidades P2X2 y P2X3 y los estudios de ratones con doble inactivación ("knockout") sugieren que los receptores heteroméricos P2X2/3 son un componente importante de la transducción de señales gustativas. De esta manera, esta divulgación está dirigida, al menos en parte, a un método para evitar la pérdida de la respuesta mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de P2X3 que es selectivo frente a P2X2/3.

Definiciones

Como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una", y "el/la" incluyen las referencias en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por tanto, por ejemplo, la referencia a "un agente" incluye una pluralidad de dichos agentes, y la referencia a "la célula" incluye la referencia a una o más células (o a una pluralidad de células) y equivalentes de las mismas. Cuando en el presente documento se utilizan intervalos para las propiedades físicas, tales como el peso molecular o las propiedades químicas, tales como las fórmulas químicas, se pretende que estén incluidas todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y realizaciones específicas en el mismo. El término "aproximadamente", cuando hace referencia a un número o un intervalo numérico, significa que el número o intervalo numérico al que hace referencia es una aproximación dentro de la variabilidad experimental (o dentro de un error experimental estadístico) y, por tanto, el número o intervalo numérico varía entre el 1 % y el 15 % del número o intervalo numérico indicado. La expresión "que comprende" (y las expresiones relacionadas tales como "comprenden" o "comprende" o "que tiene" o "que incluye") no pretende excluir que, en otras determinadas realizaciones, por ejemplo, una realización de cualquier composición de materia, composición, método o proceso, o similar, descritos en el presente documento, pueda "consistir en" o "consistir esencialmente en" las características descritas.

Como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado más adelante.

Como se usa en el presente documento, C<1>-Cx incluye C<1>-C<2>, C<1>-C<3>... C<1>-Cx. C<1>-CX se refiere al número de átomos de carbono que componen el resto al que designa (excluyendo los sustituyentes opcionales).

"Amino" se refiere al radical -NH<2>.

"Ciano" se refiere al radical -CN.

"Nitro" se refiere al radical -NO<2>.

"Oxa" se refiere al radical -O-.

"Oxo" se refiere al radical =O.

"Tioxo" se refiere al radical =S.

"Imino" se refiere al radical =N-H.

"Oximo" se refiere al radical =N-OH.

"Alquilo" o "alquileno" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene ninguna insaturación, y que tiene de uno a quince átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C<1>-C<15>). En determinadas realizaciones, un alquilo comprende de uno a trece átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C<1>-C<13>). En determinadas realizaciones, un alquilo comprende de uno a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C8). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a seis átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C<1>-C<6>). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C<1>-C<5>). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a cuatro átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C<1>-C<4>). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a tres átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C<1>-C<3>). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a dos átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C<1>-C<2>). En otras realizaciones, un alquilo comprende un átomo de carbono (por ejemplo, alquilo C<1>). En otras realizaciones, un alquilo comprende de cinco a quince átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C<5>-C<15>). En otras realizaciones, un alquilo comprende de cinco a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C<5>-C<8>). En otras realizaciones, un alquilo comprende de dos a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C<2>-C<5>). En otras realizaciones, un alquilo comprende de tres a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C<3>-C<5>). En otras realizaciones, el grupo alquilo se selecciona entre metilo, etilo, 1 -propilo (n-propilo), 1 -metiletilo (/so-propilo), 1 -butilo (n-butilo), 1 -metilpropilo(sec-butilo), 2-metilpropilo (/so-butilo), 1, 1 -dimetiletilo (ferc-butilo) y 1 -pentilo (n-pentilo). El alquilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo. A menos que se indique específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, un grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)Ra, -N(Ra)<2>, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)<2>, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tRf (donde t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)<2>(donde t es 1 o 2), donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada Rf es independientemente alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

"Alcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de la fórmula -O-alquilo, donde alquilo es una cadena de alquilo como se ha definido anteriormente.

"Alquenilo" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que tiene de dos a doce átomos de carbono. En determinadas realizaciones, un alquenilo comprende de dos a ocho átomos de carbono. En otras realizaciones, un alquenilo comprende de dos a cuatro átomos de carbono. El alquenilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, etenilo (es decir, vinilo), prop-1-enilo (es decir, alilo), but-1-enilo, pent-1-enilo, penta-1,4-dienilo, y similares. A menos que se indique específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, un grupo alquenilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Rf, -N(Ra)<2>, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)<2>, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRaRf, - N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tRf (donde t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)<2>(donde t es 1 o 2), donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada Rf es independientemente alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

"Alquinilo" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono, que tiene de dos a doce átomos de carbono. En determinadas realizaciones, un alquinilo comprende de dos a ocho átomos de carbono. En otras realizaciones, un alquinilo tiene de dos a cuatro átomos de carbono. El alquinilo está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares. A menos que se indique específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, un grupo alquinilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)Ra, -N(Ra)<2>, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)<2>, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tRf (donde t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)<2>(donde t es 1 o 2), donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada Rf es independientemente alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

"Arilo" se refiere a un radical obtenido a partir de un sistema aromático de anillos de hidrocarburo monocíclico o multicíclico, eliminando un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono del anillo. El sistema aromático de anillos de hidrocarburo monocíclico o multicíclico contiene únicamente hidrógeno y carbono, de seis a dieciocho átomos de carbono, donde al menos uno de los anillos en el sistema de anillos está completamente insaturado, es decir, contiene un sistema cíclico, de (4n+2) electrones n deslocalizados de acuerdo con la teoría de Hückel. El sistema de anillos a partir del cual se derivan los grupos arilo incluye, pero sin limitación, grupos tales como benceno, fluoreno, indano, indeno, tetralina y naftaleno. A menos que se indique específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, el término "arilo" o el prefijo "ar-" (tal como en "aralquilo") pretende incluir radicales arilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, ciano, nitro, arilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)<2>, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (donde t es 1 o 2) y -Rb-S(O)tN(Ra)<2>(donde t es 1 o 2), donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo), aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada.

"Ariloxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-arilo, donde arilo es como se ha definido anteriormente.

"Aralquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Rc-arilo donde Rc es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente, por ejemplo, metileno, etileno y similares. La parte de la cadena de alquileno del radical aralquilo está opcionalmente sustituida como se ha descrito anteriormente para una cadena de alquileno. La parte de arilo del radical aralquilo está opcionalmente sustituida como se ha descrito anteriormente para un grupo arilo.

"Aralquiloxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-aralquilo, donde aralquilo es como se ha definido anteriormente.

"Aralquenilo" se refiere a un radical de fórmula -Rd-arilo donde Rd es una cadena de alquenileno como se ha definido anteriormente. La parte arilo del radical aralquenilo está opcionalmente sustituida como se ha descrito anteriormente con un grupo arilo. La parte de la cadena de alquenileno del radical aralquenilo está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente con un grupo alquenileno.

"Aralquinilo" se refiere a un radical de fórmula -Re-arilo, donde Re es una cadena de alquinileno como se ha definido anteriormente. La parte arilo del radical aralquinilo está opcionalmente sustituida como se ha descrito anteriormente con un grupo arilo. La parte de la cadena de alquinileno del radical aralquinilo está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente con una cadena de alquinileno.

"Cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarburo monocíclico o policíclico no aromático estable que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que incluye sistemas de anillos condensados o puenteados, que tienen de tres a quince átomos de carbono. En determinadas realizaciones, un cicloalquilo comprende de tres a diez átomos de carbono. En otras realizaciones, un cicloalquilo comprende de cinco a siete átomos de carbono. El cicloalquilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo. Los cicloalquilos están saturados, (es decir, que contienen solamente enlaces C-C sencillos) o parcialmente insaturados (es decir, que contienen uno o más enlaces dobles o triples). Ejemplos de cicloalquilos monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. En determinadas realizaciones, un cicloalquilo comprende de tres a ocho átomos de carbono (por ejemplo., cicloalquilo C<3>-C<8>). En otras realizaciones, un cicloalquilo comprende de tres a siete átomos de carbono (por ejemplo, cicloalquilo C<3>-C<7>). En otras realizaciones, un cicloalquilo comprende de tres a seis átomos de carbono (por ejemplo, cicloalquilo C<3>-C<6>). En otras realizaciones, un cicloalquilo comprende de tres a cinco átomos de carbono (por ejemplo, cicloalquilo C<3>-C<5>). En otras realizaciones, un cicloalquilo comprende de tres a cuatro átomos de carbono (por ejemplo, cicloalquilo C<3>-C<4>). Un cicloalquilo parcialmente insaturado también se denomina "cicloalquenilo". Ejemplos de cicloalquenilos monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. Radicales cicloalquilo policíclicos incluyen, por ejemplo, adamantilo, norbornilo (es decir, biciclo[2.2.1]heptanilo), norbornenilo, decalinilo, 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptanilo y similares. A menos que se indique otra cosa específicamente en la memoria descriptiva, el término "cicloalquilo" pretende incluir radicales cicloalquilo opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, ciano, nitro, arilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo,

heteroarilalquilo, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)<2>, -Rb-N(Ra)<2>, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)<2>, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)<2>, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (donde t es 1 o 2) y -Rb-S(O)tN(Ra)<2>(donde t es 1 o 2), donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo), aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada.

"Halo" o "halógeno" se refiere a sustituyentes de bromo, cloro, flúor o yodo.

"Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se ha definido anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales halo, como se ha definido anteriormente.

"Fluoroalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se ha definido anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales de flúor, como se ha definido anteriormente, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo y similares. La parte alquilo del radical fluoroalquilo está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente con un grupo alquilo.

"Haloalcoxi" se refiere a un radical alcoxi, como se ha definido anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales halo, como se ha definido anteriormente.

"Heterocicloalquilo" se refiere a un radical de anillo no aromático estable de 3 a 18 miembros que comprende de dos a doce átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se indique específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, el radical heterocicloalquilo es un sistema de anillos monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos o tetracíclicos, que incluye sistemas de anillos fusionados, espiro o puenteados. Los heteroátomos del radical heterocicloalquilo están opcionalmente oxidados. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, están opcionalmente cuaternizados. El radical heterocicloalquilo está parcial o totalmente saturado. En algunas realizaciones, el heterocicloalquilo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo del anillo o anillos. Ejemplos de dichos radicales heterocicloalquilo incluyen, pero sin limitación, dioxolanilo, tienil[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. A menos que se indique específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, el término "heterocicloalquilo" pretende incluir radicales heterocicloalquilo como se han definido anteriormente que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo,

heteroarilalquilo, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)<2>, -Rb-N(Ra)<2>, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)<2>, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)<2>, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (donde t es 1 o 2) y -Rb-S(O)tN(Ra)<2>(donde t es 1 o 2), donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada.

"Heteroarilo" se refiere a un radical derivado de un radical de anillo aromático de 5 a 18 miembros que comprende de uno a diecisiete átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Como se usa en el presente documento, el radical heteroarilo es un sistema de anillos monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos o tetracíclicos, en donde al menos uno de los anillos en el sistema de anillos está totalmente insaturado, es decir, contiene un sistema cíclico, de (4n+2) electrones n deslocalizados de acuerdo con la teoría de Hückel. Heteroarilo incluye sistemas de anillos condensados o puenteados. El heteroátomo o heteroátomos en el radical heteroarilo están opcionalmente oxidados. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, están opcionalmente cuaternizados. El heteroarilo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo del anillo o anillos. A menos que se indique específicamente de otro modo en la memoria descriptiva, el término "heteroarilo" pretende incluir radicales heteroarilo como se han definido anteriormente que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (donde t es 1 o 2) y -Rb-S(O)tN(Ra)<2>(donde t es 1 o 2), donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada.

"W-heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo como se ha definido anteriormente que contiene al menos un nitrógeno y donde el punto de unión del radical heteroarilo al resto de la molécula es a través de un átomo de nitrógeno en el radical heteroarilo. Un radical W-heteroarilo está opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente para radicales heteroarilo.

"C-heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo como se ha definido anteriormente y donde el punto de unión del radical heteroarilo al resto de la molécula es a través de un átomo de carbono en el radical heteroarilo. Un radical C-heteroarilo está opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente con radicales heteroarilo.

"Heteroariloxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de la fórmula -O-Rc-heteroarilo, donde heteroarilo es como se ha definido anteriormente.

"Heteroarilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Rc-heteroarilo, donde Rc es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente. Si el heteroarilo es un heteroarilo que contiene nitrógeno, el heteroarilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heteroarilalquilo está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para una cadena de alquileno. La parte heteroarilo del radical heteroarilalquilo está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un grupo heteroarilo.

"Heteroarilalcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de la fórmula -O-Rc-heteroarilo, donde Rc es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente. Si el heteroarilo es un heteroarilo que contiene nitrógeno, el heteroarilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para una cadena de alquileno. La parte heteroarilo del radical heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente con un grupo heteroarilo.

En algunas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento contienen uno o más centros asimétricos y, por tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que se definen, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)-. A menos que se indique lo contrario, se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos divulgados en el presente documento estén contempladas en esta divulgación. Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen dobles enlaces alqueno y, a menos que se indique lo contrario, se pretende que esta divulgación incluya isómeros geométricos tantoEcomoZ(por ejemplo,cisotrans).Igualmente, todos los isómeros posibles, así como sus formas racémicas y ópticamente puras, y todas las formas tautoméricas también pretenden quedar incluidas. La expresión "isómero geométrico" se refiere a isómeros geométricosEo Z (por ejemplo,cisotrans)de un doble enlace alqueno. La expresión "isómero posicional" se refiere a los isómeros estructurales alrededor de un anillo central, tales comoorto-, meta-ypara isómerosalrededor de un anillo de benceno.

Un "tautómero" se refiere a una molécula en donde es posible un desplazamiento de protón de un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula. En determinadas realizaciones, los compuestos presentados en el presente documento pueden existir como tautómeros. En circunstancias donde es posible la tautomerización, existirá un equilibrio químico de los tautómeros. La relación exacta de los tautómeros depende de varios factores, incluyendo el estado físico, la temperatura, el disolvente y el pH. Algunos ejemplos de equilibrio tautomérico incluyen:

"Opcional" u "opcionalmente" significa que un suceso o circunstancia descrito a continuación puede suceder o no y que la descripción incluye casos en los que el suceso o circunstancia ocurre y casos en los que no. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido " significa que el radical arilo puede estar sustituido o no y que la descripción incluye tanto radicales arilo sustituidos como radicales arilo que no tienen sustitución.

"Sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales de adición de ácidos y de bases. Se pretende que una sal farmacéuticamente aceptable de uno cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento abarque todas y cada una de las formas de sal farmacéuticamente adecuadas. Sales farmacéuticamente aceptables preferidas de los compuestos descritos en el presente documento son las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables.

"Sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres, que no son biológicamente o de otra manera indeseables, y que se forman con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido yodhídrico, ácido fluorhídrico, ácido fosforoso, y similares. También se incluyen las sales que se forman con ácidos orgánicos, tales como ácidos alifáticos mono y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc., e incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares. Por tanto, las sales de ejemplo incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, nitratos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, trifluoroacetatos, propionatos, caprilatos, isobutiratos, oxalatos, malonatos, suberatos de succinato, sebacatos, fumaratos, maleatos, mandelatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, ftalatos, bencenosulfonatos, toluenosulfonatos, fenilacetatos, citratos, lactatos, malatos, tartratos, metanosulfonatos y similares. También se contemplan sales de aminoácidos, tales como arginatos, gluconatos y galacturonatos (véase, por ejemplo, Berge S.M.et al.,Pharmaceutical Salts,Journal of Pharmaceutical Science,66:1-19 (1997)). Las sales de adición de ácidos de compuestos básicos se preparan poniendo en contacto las formas de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal.

"Sal de adición de bases farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de los ácidos libres, que no son biológicamente o de otro modo indeseables. Estas sales se preparan a partir de la adición de una base inorgánica o de una base orgánica al ácido libre. En algunas realizaciones, se forman sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables con metales o aminas, tales como metales alcalinos o alcalinotérreos o aminas orgánicas. Las sales obtenidas a partir de bases inorgánicas incluyen, pero sin limitación, sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Las sales obtenidas a partir de bases orgánicas incluyen, pero sin limitación, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, W,W-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, etilendianilina, N-metilglucamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares. Véase Bergeet al., supra.

Como se usa en el presente documento, "tratamiento" o "tratar" o "paliar" o "mejorar" se utilizan indistintamente en el presente documento. Estos términos se refieren a un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados que incluyen, pero no se limitan a, un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Por "beneficio terapéutico" se refiere a la erradicación o mejoría del trastorno subyacente que se está tratando. También, se logra un beneficio terapéutico con la erradicación o mejoría de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados al trastorno subyacente, de manera que se observa una mejoría en el paciente, a pesar de que el paciente todavía padezca el trastorno subyacente. Para el beneficio profiláctico, las composiciones se administran a un paciente en riesgo de desarrollar una enfermedad particular, o a un paciente que presenta uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, incluso aunque no se haya realizado un diagnóstico de esta enfermedad.

Como se usa en el presente documento, "pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata a un paciente con tos crónica" se refiere a cualquier pérdida de la respuesta gustativa de un paciente mientras recibe tratamiento para la tos crónica. En algunas realizaciones, la pérdida de la respuesta gustativa del paciente es del 10 %. En algunas realizaciones, la pérdida de la respuesta gustativa del paciente es del 20 %. En algunas realizaciones, la pérdida de la respuesta gustativa del paciente es del 30 %. En algunas realizaciones, la pérdida de la respuesta gustativa del paciente es del 40 %. En algunas realizaciones, la pérdida de la respuesta gustativa del paciente es del 50 %. En algunas realizaciones, la pérdida de la respuesta gustativa del paciente es del 60 %. En algunas realizaciones, la pérdida de la respuesta gustativa del paciente es del 70 %. En algunas realizaciones, la pérdida de la respuesta gustativa del paciente es del 80 %. En algunas realizaciones, la pérdida de la respuesta gustativa del paciente es del 90 %. En algunas realizaciones, la pérdida de la respuesta gustativa del paciente es del 100 %. En algunas realizaciones, la pérdida de la respuesta gustativa del paciente se refiere a una alteración de la respuesta gustativa del paciente.

Métodos

En el presente documento se divulga un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 10 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 20 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 20 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 30 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 40 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 50 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 60 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 70 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 80 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 90 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 100 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 150 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 200 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 250 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 300 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 350 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 400 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 450 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 500 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 600 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 700 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 800 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 900 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 1000 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 1200 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 1400 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 1600 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 1800 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 2000 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 2200 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 2500 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 2700 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 3000 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3.

La invención se refiere a un antagonista selectivo de P2X3 para su uso en un método para tratar la tos crónica en un paciente con tos crónica evitando al mismo tiempo la pérdida de la respuesta gustativa, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura:

en donde:

R1 se selecciona del grupo que consiste en ciano, halógeno, metilo y etilo;

R3 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, metilo y etilo;

X se selecciona entre un enlace, CH<2>y O.

En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, el antagonista selectivo de P2X3 es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es un enlace. En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, el antagonista selectivo de P2X3 es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es CH<2>. En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, el antagonista selectivo de P2X3 es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es O.

En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, el antagonista selectivo de P2X3 es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es ciano. En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, el antagonista selectivo de P2X3 es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es halógeno. En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, el antagonista selectivo de P2X3 es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es metilo. En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, el antagonista selectivo de P2X3 es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es etilo.

En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, el antagonista selectivo de P2X3 es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es hidrógeno. En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, el antagonista selectivo de P2X3 es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es halógeno. En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, el antagonista selectivo de P2X3 es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es metilo. En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, el antagonista selectivo de P2X3 es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es etilo.

En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, el antagonista selectivo de P2X3 es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es halógeno. En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, el antagonista selectivo de P2X3 es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es flúor. En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, el antagonista selectivo de P2X3 es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es metilo. En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, el antagonista selectivo de P2X3 es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es etilo.

En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, el antagonista selectivo de P2X3 es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es hidrógeno. En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, el antagonista selectivo de P2X3 es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es halógeno. En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, el antagonista selectivo de P2X3 es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es flúor. En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, el antagonista selectivo de P2X3 es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es metilo. En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, el antagonista selectivo de P2X3 es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es etilo. En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, el antagonista selectivo de P2X3 es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es metoxi.

En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, el antagonista selectivo de P2X3 es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 y R6 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, el antagonista selectivo de P2X3 es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 y R6 son cada uno hidrógeno. En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, el antagonista selectivo de P2X3 es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 y R6 es cada uno alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, el antagonista selectivo de P2X3 es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es hidrógeno y R6 es alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, el antagonista selectivo de P2X3 es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es hidrógeno y R6 es metilo.

En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, el antagonista selectivo de P2X3 es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7, y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y metilo. En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, el antagonista selectivo de P2X3 es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 y R8 son cada uno hidrógeno. En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, el antagonista selectivo de P2X3 es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 es hidrógeno y R8 es metilo.

En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, el antagonista selectivo de P2X3 es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R9 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C<1>-C<6>y alcoxi C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, el antagonista selectivo de P2X3 es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R9 es alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, el antagonista selectivo de P2X3 es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R9 es metilo. En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, el antagonista selectivo de P2X3 es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R9 es etilo. En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, el antagonista selectivo de P2X3 es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R9 es alcoxi C<1>-C6. En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, el antagonista selectivo de P2X3 es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R9 es metoxi.

En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, el antagonista selectivo de P2X3 es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto de Fórmula (I) corresponde en estructura a

y R4 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, metilo y etilo. En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, el antagonista selectivo de P2X3 es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto de Fórmula (I) corresponde en estructura a

En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, el antagonista selectivo de P2X3 es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es O, R1 es metilo, R2 es hidrógeno, R3 es halógeno, R4 es halógeno, R5 es hidrógeno, R6 es alquilo C<1>-C<6>, R7 es hidrógeno, R8 es hidrógeno y R9 es alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, el antagonista selectivo de P2X3 es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es O, R1 es metilo, R2 es hidrógeno, R3 es fluoro, R4 es fluoro, R5 es hidrógeno, R6 es metilo, R7 es hidrógeno, R8 es hidrógeno y R9 es metilo.

En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, el antagonista selectivo de P2X3 es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es O, R1 es metilo, R2 es hidrógeno, R3 es halógeno, R4 es halógeno, R5 es hidrógeno, R6 es alquilo C<1>-C<6>, R7 es hidrógeno, R8 es hidrógeno y R9 es alcoxi C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, el antagonista selectivo de P2X3 es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es O, R1 es metilo, R2 es hidrógeno, R3 es fluoro, R4 es fluoro, R5 es hidrógeno, R6 es metilo, R7 es hidrógeno, R8 es hidrógeno y R9 es metoxi.

En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, el antagonista selectivo de P2X3 es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es O, R1 es metilo, R2 es hidrógeno, R3 es metilo, R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, R6 es alquilo C<1>-C<6>, R7 es hidrógeno, R8 es hidrógeno y R9 es alquilo C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, el antagonista selectivo de P2X3 es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es O, R1 es metilo, R2 es hidrógeno, R3 es metilo, R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, R6 es metilo, R7 es hidrógeno, R8 es hidrógeno y R9 es metilo.

En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, el antagonista selectivo de P2X3 es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es O, R1 es metilo, R2 es hidrógeno, R3 es metilo, R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, R6 es alquilo C<1>-C<6>, R7 es hidrógeno, R8 es hidrógeno y R9 es alcoxi C<1>-C<6>. En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, el antagonista selectivo de P2X3 es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es O, R1 es metilo, R2 es hidrógeno, R3 es metilo, R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, R6 es metilo, R7 es hidrógeno, R8 es hidrógeno y R9 es metoxi.

En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, el antagonista selectivo de P2X3 es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto de Fórmula (I) corresponde en estructura a:

Ċ

22

�

��

�

��

En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, el antagonista selectivo de P2X3 corresponde en estructura a

(Compuesto 36).

El antagonista selectivo de P2X3 es al menos 10 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3 y es un compuesto de Fórmula (I) descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 20 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3 y es un compuesto de Fórmula (I) descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 25 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3 y es un compuesto de Fórmula (I) descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 30 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3 y es un compuesto de Fórmula (I) descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 40 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3 y es un compuesto de Fórmula (I) descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 50 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3 y es un compuesto de Fórmula (I) descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 60 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3 y es un compuesto de Fórmula (I) descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 70 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3 y es un compuesto de Fórmula (I) descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 80 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3 y es un compuesto de Fórmula (I) descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 90 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3 y es un compuesto de Fórmula (I) descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 100 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3 y es un compuesto de Fórmula (I) descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 150 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3 y es un compuesto de Fórmula (I) descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 200 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3 y es un compuesto de Fórmula (I) descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 250 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3 y es un compuesto de Fórmula (I) descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 300 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3 y es un compuesto de Fórmula (I) descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 350 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3 y es un compuesto de Fórmula (I) descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 400 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3 y es un compuesto de Fórmula (I) descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 450 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3 y es un compuesto de Fórmula (I) descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 500 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3 y es un compuesto de Fórmula (I) descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 600 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3 y es un compuesto de Fórmula (I) descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 700 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3 y es un compuesto de Fórmula (I) descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 800 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3 y es un compuesto de Fórmula (I) descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 900 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3 y es un compuesto de Fórmula (I) descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 1000 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3 y es un compuesto de Fórmula (I) descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 1200 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3 y es un compuesto de Fórmula (I) descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 1400 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3 y es un compuesto de Fórmula (I) descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 1600 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3 y es un compuesto de Fórmula (I) descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 1800 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3 y es un compuesto de Fórmula (I) descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 2000 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3 y es un compuesto de Fórmula (I) descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 2200 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3 y es un compuesto de Fórmula (I) descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 2500 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3 y es un compuesto de Fórmula (I) descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 2700 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3 y es un compuesto de Fórmula (I) descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, es un método para evitar la pérdida de la respuesta gustativa mientras se trata un paciente con tos crónica, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista selectivo de P2X3, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 3000 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3 y es un compuesto de Fórmula (I) descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, la tos crónica se debe o está asociada a asma, bronquitis crónica, goteo postnasal crónico, bronquitis eosinofílica o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, la tos crónica se debe o está asociada a infecciones crónicas como bronquiectasias, tuberculosis o fibrosis quística.

En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, la tos crónica se debe o está asociada a tumores de pulmón tales como el carcinoma broncogénico, carcinoma de células alveolares, tumores benignos de las vías respiratorias o tumores mediastínicos.

En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, la tos crónica se debe o está asociada a una enfermedad cardiovascular tal como insuficiencia ventricular izquierda, infarto pulmonar o aneurisma aórtico.

En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, la tos crónica se debe o está asociada a esofagitis por reflujo, aspiración recurrente, suturas endobronquiales, síndrome de goteo postnasal o rinosinusitis.

En determinadas realizaciones, un compuesto divulgado utilizado por uno o más de los métodos anteriores es uno de los compuestos genéricos, subgenéricos o específicos descritos en el presente documento, tal como un compuesto de Fórmula (I) descrito en el presente documento.

Preparación de los compuestos

Los compuestos utilizados en los métodos descritos en el presente documento se elaboran de acuerdo con los procedimientos divulgados en la patente de EE. UU. N.° 9.598.409, o mediante técnicas de síntesis orgánica conocidas, partiendo de productos químicos disponibles en el mercado y/o de compuestos descritos en la bibliografía química. Los productos químicos disponibles en el mercado se obtienen de fuentes comerciales convencionales, incluyendo Acros Organics (Geel, Bélgica), Aldrich Chemical (Milwaukee, WI, incluyendo Sigma Chemical y Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, Reino Unido), Ark Pharm, Inc. (Libertyville, IL), Avocado Research (Lancashire, Reino Unido), BDH Inc. (Toronto, Canadá), Bionet (Cornwall, Reino Unido), Chemservice Inc. (West Chester, PA), Combi-Blocks (San Diego, CA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY), eMolecules (San Diego, CA), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals (Leicestershire, Reino Unido), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA), Key Organics (Cornwall, Reino Unido), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Matrix Scientific, (Columbia, SC), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, Reino Unido), Parish Chemical Co. (Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN), Polyorganix (Houston, TX), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Alemania), Ryan Scientific, Inc. (Mount Pleasant, SC), Spectrum Chemicals (Gardena, CA), Sundia Meditech, (Shanghai, China), TCI America (Portland, OR), T rans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD) y WuXi (Shanghai, China).

Los libros de referencia y tratados adecuados que detallan la síntesis de reactantes útiles en la preparación de los compuestos descritos en el presente documento o que proporcionan referencias a artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., Nueva York; S. R. Sandleret al.,"Organic Functional Group Preparations", 2a ed., Academic Press, Nueva York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2a ed., W. A. Benjamín, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2a ed., John Wiley & Sons, Nueva York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4a Ed., Wiley-Interscience, Nueva York, 1992. Otros libros de referencia y tratados adecuados que detallan la síntesis de reactantes útiles en la preparación de los compuestos descritos en el presente documento o que proporcionan referencias a artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, Fuhrhop, J. y Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Segunda edición, revisada y ampliada (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2a edición (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4a Edición (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7a Edición (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2a Edición (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, en 8 volúmenes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, en más de 55 volúmenes; y "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, en 73 volúmenes.

Los reactantes específicos y análogos se identifican también a través de los índices de productos químicos conocidos preparados por el "Chemical Abstract Service" de la "American Chemical Society", que están disponibles en la mayoría de las bibliotecas públicas y universitarias, así como a través de bases de datos en línea (comuníquese con la "American Chemical Society", Washington, D.C., para más detalles). Los productos químicos que se conocen pero que no están disponibles en el mercado en los catálogos se preparan opcionalmente en empresas de síntesis química personalizada, donde muchas de las empresas de suministro de productos químicos normales (por ejemplo, las enumeradas anteriormente) ofrecen servicios de síntesis personalizada. Una referencia para la preparación y selección de sales farmacéuticas de los compuestos descritos en el presente documento es P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts",Verlag Helvética Chimica Acta,Zúrich, 2002.

Otras formas de los compuestos divulgados en el presente documento

Isómeros

Asimismo, en algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento existen como isómeros geométricos. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento poseen uno o más dobles enlaces. Los compuestos presentados en el presente documento incluyen todas las formas cis, trans, syn, anti, entgegen (E) y zusammen (Z), así como las correspondientes mezclas de las mismas. En algunas situaciones, los compuestos existen en forma de tautómeros. A menos que se defina explícitamente de manera diferente, los compuestos descritos en el presente documento incluyen todos los tautómeros posibles dentro de las fórmulas descritas en el presente documento. En algunas situaciones, los compuestos descritos en el presente documento poseen uno o más centros quirales y cada centro existe en la configuración R o en la configuración S. Los compuestos descritos en el presente documento incluyen todas las formas diastereoméricas, enantioméricas y epiméricas, así como las correspondientes mezclas de las mismas. En aspectos adicionales de los compuestos y métodos proporcionados en el presente documento, las mezclas de enantiómeros y/o diaestereoisómeros, resultantes de una etapa de preparación individual, combinación o interconversión, son útiles para las aplicaciones descritas en el presente documento. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se preparan en sus estereoisómeros individuales haciendo reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo, para formar un par de compuestos diastereoisoméricos, separando los diastereómeros y recuperando los enantiómeros ópticamente puros. En algunas realizaciones, se prefieren los complejos disociables (por ejemplo, sales diastereoméricas cristalinas). En algunas realizaciones, los diastereómeros tienen propiedades físicas diferentes (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.) y se separan aprovechando estas diferencias. En algunas realizaciones, los diastereómeros se separan mediante cromatografía quiral o, preferentemente, mediante técnicas de separación/resolución basadas en las diferencias en la solubilidad. En algunas realizaciones, a continuación, se recupera el enantiómero ópticamente puro, junto con el agente de resolución, mediante cualquier medio práctico que no dé como resultado racemización.

Compuestos marcados

En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento existen en sus formas marcadas isotópicamente. En algunas realizaciones, los métodos divulgados en el presente documento incluyen métodos para tratar enfermedades mediante la administración de dichos compuestos isotópicamente marcados. En algunas realizaciones, los métodos divulgados en el presente documento incluyen métodos para tratar enfermedades mediante la administración de dichos compuestos isotópicamente marcados en forma de composiciones farmacéuticas. Por tanto, en algunas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento incluyen compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los enumerados en el presente documento, excepto por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o el número másico que se encuentra habitualmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloruro, tal como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Los compuestos descritos en el presente documento, y las sales farmacéuticamente aceptables, ásteres, solvato, hidratos o derivados de los mismos que contienen los isótopos anteriormente mencionados y/u otros isótopos de otros átomos se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Determinados compuestos marcados con isótopos, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos, tales como 3H y 14C, son útiles en los ensayos de distribución de fármaco y/o sustrato en tejidos. Los isótopos tritiados, es decir, 3H y carbono-14, es decir, 14C, se prefieren particularmente por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos pesados, tales como deuterio, es decir, 2H, proporciona ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una semividain vivoaumentada o unos requisitos de dosis reducidos. En algunas realizaciones, los compuestos marcados isotópicamente, sal farmacéuticamente aceptable, áster, solvato, hidrato o derivado de los mismos se preparan mediante cualquier método adecuado.

En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento están marcados por otros medios, incluyendo, pero sin limitación, el uso de cromóforos o restos fluorescentes, marcadores bioluminiscentes o marcadores quimioluminiscentes.

Sales farmacéuticamente aceptables

En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento existen en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, los métodos divulgados en el presente documento incluyen métodos para tratar enfermedades mediante la administración de dichas sales farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, los métodos divulgados en el presente documento incluyen métodos para tratar enfermedades mediante la administración de dichas sales farmacéuticamente aceptables como composiciones farmacéuticas.

En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento poseen grupos ácidos o básicos y, por lo tanto, reaccionan con cualquiera de una serie de bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos u orgánicos, formando una sal farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, estas sales se preparanin situdurante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de la invención, o haciendo reaccionar por separado un compuesto purificado en su forma libre con un ácido o base adecuado y aislando las sales así formadas.

Solvatos

En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento existen como solvatos. La invención proporciona solvatos de antagonistas selectivos de P2X3 para su uso en métodos para tratar enfermedades mediante la administración de dichos solvatos. La invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden solvatos de antagonistas selectivos de P2X3 para su uso en métodos para tratar enfermedades mediante la administración de dichos solvatos como composiciones farmacéuticas.

Los solvatos contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un disolvente y, en algunas realizaciones, se forman durante el proceso de cristalización con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. Se forman hidratos cuando el disolvente es agua o se forman alcoholatos cuando el disolvente es alcohol. Los solvatos de los compuestos descritos en el presente documento se preparan o forman convenientemente durante los procesos descritos en el presente documento. A modo de ejemplo solamente, los hidratos de los compuestos descritos en el presente documento se preparan convenientemente mediante recristalización de una mezcla de disolventes acuosos/orgánicos, usando disolventes orgánicos que incluyen, pero sin limitación, dioxano, tetrahidrofurano o metanol. Adicionalmente, los compuestos proporcionados en el presente documento existen en formas solvatadas y no solvatadas. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de los compuestos y métodos proporcionados en el presente documento.

Composiciones farmacéuticas

En determinadas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se administran como una sustancia química pura. En otras realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento, se combina con un vehículo farmacéuticamente adecuado o aceptable (también denominado en el presente documento, excipiente farmacéuticamente adecuado (o aceptable), excipiente fisiológicamente adecuado (o aceptable) o vehículo fisiológicamente adecuado (o aceptable)) seleccionado en función de una vía de administración elegida y de la práctica farmacéutica estándar como se describe, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21a ed. Mack Pub. Co., Easton, Pensilvania (2005)).

En consecuencia, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. El(los) vehículo(s) (o excipiente(s)) es(son) aceptable(s) o adecuado(s) si el vehículo es compatible con los demás ingredientes de la composición y no es perjudicial para el receptor (es decir, el sujeto) de la composición.

Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otra realización proporciona una composición farmacéutica que consiste prácticamente en un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En determinadas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento es sustancialmente puro, ya que contiene menos de aproximadamente el 5 % o menos de aproximadamente el 1 % o menos de aproximadamente el 0,1 %, de otras moléculas pequeñas orgánicas, tales como productos intermedios contaminantes o subproductos de que se crean, por ejemplo, en una o más de las etapas de un método de síntesis.

Estas formulaciones incluyen las que son adecuadas para administración oral, tópica, bucal, parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa) o en aerosol.

Las composiciones farmacéuticas a modo de ejemplo se usan en forma de una preparación farmacéutica, por ejemplo, en forma sólida, semisólida o líquida, que incluye uno o más de un compuesto divulgado, como principio activo, en una mezcla con un vehículo o excipiente orgánico o inorgánico adecuado para aplicaciones externas, enterales o parenterales. En algunas realizaciones, el principio activo está compuesto, por ejemplo, con los vehículos habituales no tóxicos, farmacéuticamente aceptables para comprimidos, gránulos, cápsulas, supositorios, soluciones, emulsiones, suspensiones y cualquier otra forma adecuada para su uso. El compuesto objeto activo está incluido en la composición farmacéutica en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o el estado de la enfermedad.

En algunas realizaciones para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el principio activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo, productos de formación de comprimidos habituales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto divulgado o una sal farmacéuticamente aceptable, no tóxica, del mismo. Cuando se refiere a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se pretende que el principio activo se disperse uniformemente a través de la composición de manera que la composición se subdivida fácilmente en formas farmacéuticas unitarias igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas.

En las formas farmacéuticas sólidas para administración oral (cápsulas, comprimidos, píldoras, grageas, polvos, gránulos y similares), la composición objeto se mezcla con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o cualquiera de los siguientes: (1) material de relleno o diluyentes, tales como almidones, celulosa, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, hipromelosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o goma arábiga; (3) humectantes, tales como glicerol; (4) agentes disgregantes, tales como crospovidona, croscarmelosa sódica, glicolato sódico de almidón, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato de sodio; (5) agentes retardantes de la disolución, tales como parafina; (6) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, docusato de sodio, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (8) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos; y (10) agentes colorantes. En el caso de las cápsulas, comprimidos y píldoras, en algunas realizaciones, las composiciones comprenden agentes tampón. En algunas realizaciones, las composiciones sólidas de un tipo similar también se emplean como materiales de relleno en cápsulas blandas y duras de gelatina rellenas, usando dichos excipientes como lactosa o azúcares de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.

En algunas realizaciones, un comprimido se fabrica mediante compresión o moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. En algunas realizaciones, los comprimidos pueden prepararse usando un aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, disgregante (por ejemplo, glicolato sódico de almidón o carboximetilcelulosa de sodio reticulada), tensioactivo o dispersante. En algunas realizaciones, los comprimidos moldeados se preparan moldeando en una máquina adecuada una mezcla de la composición objeto humedecida con un diluyente líquido inerte. En algunas realizaciones, los comprimidos y otras formas farmacéuticas sólidas, tales como grageas, cápsulas, píldoras y gránulos, están marcados o preparados con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos.

Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires. Además de la composición objeto, en algunas realizaciones, las formas farmacéuticas líquidas contienen diluyentes inertes, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, ciclodextrinas y mezclas de los mismos.

En algunas realizaciones, las suspensiones, además de la composición objeto, contienen agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto y mezclas de los mismos.

En algunas realizaciones, los polvos y aerosoles contienen, además de una composición objeto, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. En algunas realizaciones, los aerosoles pueden contener además propulsores habituales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos sin sustituir volátiles, tales como butano y propano.

Las composiciones y compuestos divulgados en el presente documento se administran alternativamente mediante aerosol. Esto se consigue preparando un aerosol acuoso, una preparación liposómica o partículas sólidas que contienen el compuesto. En algunas realizaciones, se puede utilizar una suspensión no acuosa (por ejemplo, propulsor de fluorocarbono). En algunas realizaciones, se usan nebulizadores sónicos debido a que estos minimizan la exposición del agente a cizalladura, que da como resultado la degradación de los compuestos contenidos en las composiciones objeto. Habitualmente, se fabrica un aerosol acuoso formulando una solución o suspensión acuosa de una composición objeto junto con vehículos y estabilizantes convencionales, farmacéuticamente aceptables. Los vehículos y estabilizantes varían según las necesidades de la composición objeto particular, pero habitualmente incluyen tensioactivos no iónicos (Tweens, Pluronics o polietilenglicol), proteínas inocuas como albúmina sérica, ésteres de sorbitán, ácido oleico, lecitina, aminoácidos tales como glicina, tampones, sales, azúcares o alcoholes de azúcar. Los aerosoles por lo general se preparan a partir de soluciones isotónicas.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral comprenden una composición objeto en combinación con una o más soluciones acuosas o no acuosas isotónicas estériles farmacéuticamente aceptables, dispersiones, suspensiones o emulsiones o polvos estériles que se reconstituyen en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de su uso, que, en algunas realizaciones, contienen antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto o agentes de suspensión o espesantes.

Ejemplos de vehículos acuosos y no acuosos adecuados que se emplean en las composiciones farmacéuticas incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares) y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo y ciclodextrinas. La fluidez adecuada se mantiene, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.

La dosis de la composición que comprende al menos un compuesto descrito en el presente documento difiere, dependiendo del estado del paciente (por ejemplo, ser humano), es decir, el estadio de la enfermedad, el estado general de salud, de la edad y otros factores.

Las composiciones farmacéuticas se administran de una manera apropiada para la enfermedad que se va a tratar (o prevenir). Una dosis apropiada y una duración y frecuencia de administración adecuadas se determinarán por factores tales como el estado del paciente, el tipo y la gravedad de la enfermedad del paciente, la forma particular del principio activo y el método de administración. En general, una dosis y un régimen de tratamiento apropiados proporcionan la composición o composiciones en una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico y/o profiláctico (por ejemplo, un resultado clínico mejorado, tal como remisiones completas o parciales más frecuentes, o más tiempo libre de enfermedad y/o de supervivencia global, o una disminución de la gravedad de los síntomas. Las dosis óptimas se determinan generalmente usando modelos experimentales y/o ensayos clínicos. En algunas realizaciones, la dosis óptima depende de la masa corporal, el peso o el volumen sanguíneo del paciente.

Las dosis orales normalmente varían de aproximadamente 1,0 mg a aproximadamente 1000 mg, de una a cuatro veces, o más, al día.

Ejemplos

Estos ejemplos se proporcionan con fines ilustrativos.

Ejemplo 1: Potencia y selectividad de los receptores humanos P2X3 y P2X2/3

La capacidad de los compuestos descritos en el presente documento y Gefapixant (también conocido como AF-219) para actuar como antagonista del canal P2X3 y P2X2/P2X3 (codificado por los genes humanos P2RX2 y P2RX3, expresado establemente en células HEK293) se evaluó con un kit de calcio Fluo-8. Los compuestos 1, 2, 9, 11, 15 y AF-219 se evaluaron en doce concentraciones.

Para la evaluación del efecto antagonista, las células se preincubaron con los Compuestos 1, 2, 9, 11, 15 y AF-219 durante 20 minutos, a continuación, se estimularon con el agonista P2X3 y P2X2/P2X3 a,p-metilenATP (meATP) en concentraciones finales de 3 pM y 30 pM. Cuatro minutos cincuenta segundos después de la adición de meATP, se añadió ionomicina a una concentración final de 5 pM para obtener el máximo influjo de calcio y señal de fluorescencia posible de las células. La fluorescencia se registró continuamente durante 10 minutos, comenzando 10 segundos antes de la adición de meATP. Las CI<50>obtenidas utilizando los métodos anteriores se muestran en la figura. 3. Estos resultados indican que los compuestos de Fórmula I (compuestos 1, 2, 9, 11 y 15) son antagonistas selectivos de P2X3, mientras que AF-219 no lo es.

Ejemplo 2: Modelo de respuesta a la tos en conejillo de Indias

Se comparó el efecto antitusivo del Compuesto 1 con el del AF-219 en un modelo de tos en conejillo de Indias. Los conejillos de Indias son el animal más utilizado en los estudios de la tos, tanto para la investigación del reflejo de la tos a un nivel fundamental como para su uso como filtro antitusivo (Mackensieet al., Drug Discovery Today,2004, 1, 297-302). En el conejillo de indias, se demostró que la exposición a aerosoles de ATP e histamina aumenta las respuestas de la tos a estímulos tusígenos a través de mecanismos mediados por el receptor P2X3 (Kameiet al., Eur. J. Pharmacol.2005, 528: 158-161; Kameiet al., Eur. J. Pharmacol.2006, 547: 160-164).

Los tratamientos (control, Compuesto 1 (0,3, 3 y 30 mg/kg) o AF-219 (0,3, 3 o 30 mg/kg)) se administraron por vía oral en siete grupos de 6 animales 2 horas antes de la exposición al agente tusígeno (ácido cítrico e histamina) y se contó el número de toses durante un período de 15 minutos. Ambos tratamientos mostraron una reducción dependiente de la dosis comparable en la frecuencia de la tos en comparación con el control. La reducción de la tos fue estadísticamente significativa con 3 mg/kg (39 % frente a control) y 30 mg/kg (52 % frente a control) con el Compuesto 1, y con 30 mg/kg (45 % frente a control) con AF-219 (Figura 4).

Ejemplo 3: Estudio de evolución temporal en el modelo de respuesta a la tos en conejillo de Indias

Usando el mismo modelo de tos en conejillo de Indias como se describe en el Ejemplo 2, se realizó un estudio de evolución temporal para evaluar la duración del efecto antitusivo del Compuesto 1 y AF-219 después de la administración de una dosis oral única de 30 mg/kg. En este estudio, los animales en grupos de 6 fueron expuestos a agentes tusígenos (ácido cítrico e histamina) en diversos momentos después de la administración de los fármacos del estudio (2, 4, 6, 8 y 12 horas después de la dosis del Compuesto 1; y 2 y 8 horas después de la dosis para AF-219) y se midió el número de toses durante 15 minutos. Se demostró que la reducción en la frecuencia de la tos en comparación con el control era estadísticamente significativa a las 2, 4 y 6 horas después de la dosis con el Compuesto 1, y a las 2 horas después de la dosis con AF-219. El efecto antitusivo ya no fue significativo 8 horas después de la dosis de ambos agentes. Estos resultados indican que el Compuesto 1 y AF-219 tienen una duración de efecto comparable (Figura 5).

Ejemplo 4: Estudio del gusto con dos frascos

Se usó un modelo de gusto en ratas para comparar el efecto del Compuesto 1 sobre la función gustativa con el de AF-219. Los animales permanecieron en ayunas de agua durante la noche y se les presentó una botella de agua y una botella de quinina (de sabor amargo) en el momento correspondiente a la concentración plasmática máxima de los fármacos del estudio; y se midió el volumen de líquido consumido de cada botella durante 15 minutos. Los tratamientos (control, Compuesto 1 (10 o 20 mg/kg) o AF-219 (10 o 20 mg/kg)) se administraron por vía intraperitoneal en dos grupos de 10 ratas. Los animales tratados con el Compuesto 1 no bebieron más quinina que los animales de control, mientras que los tratados con AF-219 bebieron significativamente (aproximadamente 5 veces) más quinina que el control en las dos dosis probadas. Estos resultados indican que AF-219 alteraba la función del gusto, mientras que el Compuesto 1 no (Figura 6).

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un antagonista selectivo de P2X3 para su uso en un método para tratar la tos crónica en un paciente con tos crónica evitando al mismo tiempo la pérdida de la respuesta gustativa, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 10 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3, y en donde el antagonista selectivo de P2X3 es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la estructura:

en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste en ciano, halógeno, metilo y etilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, metilo y etilo; R3 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, metilo y etilo; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, metilo, etilo y metoxi; R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>e hidroxi-alquilo C<1>-C<6>; o R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos ambos, forman un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, en donde el heterocicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo y alquilo C<1>-C<4>; R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C<1>-C<4>; R9 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<6>, alquil C<1>-C<6>-cicloalquilo C<3>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, halo-alcoxi C<1>-C<6>y alcoxi C<1>-C<6>-alquilo C<1>-C<6>; y X se selecciona entre un enlace, CH2 y O.
2. El antagonista selectivo de P2X3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso de la reivindicación 1, en donde el antagonista selectivo de P2X3 es al menos 20 veces, al menos 50 veces, al menos 100 veces, al menos 500 veces, al menos 1000 veces, al menos 2000 veces, o al menos 2700 veces selectivo para el antagonismo del receptor homomérico P2X3 frente al antagonismo del receptor heteromérico P2X2/3.
3. El antagonista selectivo de P2X3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde R1 es metilo.
4. El antagonista selectivo de P2X3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R2 es hidrógeno.
5. El antagonista selectivo de P2X3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde: el compuesto corresponde en estructura a:

y R4 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, metilo y etilo.
6. El antagonista selectivo de P2X3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde R5 es hidrógeno.
7. El antagonista selectivo de P2X3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde R6 es alquilo C<1>-C<6>.
8. El antagonista selectivo de P2X3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde R7 es hidrógeno y R8 es hidrógeno.
9. El antagonista selectivo de P2X3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde R9 es alcoxi C<1>-C<6>.
10. El antagonista selectivo de P2X3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el compuesto corresponde en estructura a:

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11. El antagonista selectivo de P2X3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el compuesto corresponde en estructura a:
12. El antagonista selectivo de P2X3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el compuesto corresponde en estructura a:
13. El antagonista selectivo de P2X3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el compuesto corresponde en estructura a:
14. El antagonista selectivo de P2X3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el compuesto corresponde en estructura a: