DK169742B1 - Anvendelse af chromanderivater - Google Patents
Anvendelse af chromanderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK169742B1 DK169742B1 DK344585A DK344585A DK169742B1 DK 169742 B1 DK169742 B1 DK 169742B1 DK 344585 A DK344585 A DK 344585A DK 344585 A DK344585 A DK 344585A DK 169742 B1 DK169742 B1 DK 169742B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- cyano
- alkyl
- trans
- represents hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
i DK 169742 B1
Den foreliggende opfindelse angår anvendelse af visse benzopyraner til fremstilling af et medikament med relaxerende virkning på den glatte muskulatur i gastro-intestinalkanalen og/eller det respiratoriske system og/eller uterus.
5 Europæisk patentpublikation nr. 76075, 91748, 93535, 95316, 107423, 120426, 120427, 126311, 126350, 126367 og 138134 beskriver klasser af chromanoler, chromener og chromaner med antihypertensiv virkning.
Det har nu vist sig, at forbindelser af denne type har en virkningsmåde, som indicerer, at de har potentiel anvendelse til behandling af 10 lidelser, der er knyttet til kontraktion i den glatte muskulatur i gastro-intestinalkanalen og/eller det respiratoriske system og/eller uterus. Sådanne lidelser omfatter peptiske ulcera, irritabel tyktarmsyndrom og divertikulær lidelse; reversibel luftvej sobstruktion og astma; og for tidlige fødselsveer.
15 Den foreliggende opfindelse bygger på denne erkendelse og angår
anvendelse af visse benzopyraner til fremstilling af et medikament med relaxerende virkning på den glatte muskulatur i gastro-intesti-nalkanalen og/eller det respiratoriske system og/eller uterus hos pattedyr, herunder mennesker; en effektiv og/eller profylaktisk 20 mængde af en forbindelse med den almene formel I
RgNCXE^ 'χώ? *2 R4 hvor det ene af symbolerne R^ og R2 betegner hydrogen, og det andet betegner g-alkylcarbonyl, g-alkoxycarbonyl, nitro, cyano eller 25 chlor; DK 169742 B1 2 det ene af symbolerne R3 og R4 betegner hydrogen eller alkyl, og det andet betegner alkyl, eller R3 og R4 tilsammen betegner C3 -polymethylen; R5 betegner hydroxy, og Rg betegner hydrogen; 5 R7 betegner hydrogen, g-alkyl, der eventuelt er substitueret med hydroxy, g-alkoxy, C^_g-alkoxycarbonyl eller carboxy, C^_g-alkyl, der er substitueret med halogen, eller C^ g-alkenyl; phenyl, som eventuelt er substitueret én eller flere gange med substituenter, der er valgt fra klassen bestående af g-alkoxy, hydroxy, halogen, 10 trifluormethyl, nitro, cyano, ^ "carboxylisk acyl og amino eller aminocarbonyl, der eventuelt er substitueret med én eller to g-alkylgrupper;
Rg betegner hydrogen eller g-alkyl; X betegner oxygen eller svovl; og delen RgNCXRy sidder i trans-stil-15 ling i forhold til Rg-gruppen; eller et farmaceutisk tolerabelt salt eller solvat deraf.
Når det ene af symbolerne R^ og R2 betegner hydrogen, betegner det andet fortrinsvis acetyl, chlor, nitro eller cyano, især nitro, cyano eller chlor.
20 Det foretrækkes, at det er R2, som betegner hydrogen.
Alkylgruppeme eller alkyldelene i alkylholdige grupper R^ og R2 er fortrinsvis methyl eller ethyl.
Fortrinsvis betegner R3 og R4 begge C^_^-alkyl, begge navnlig methyl.
Egnede betydninger af Rg er hydrogen, methyl, ethyl, n- og isopropyl 25 og n-, sek.- og tert.butyl. Det er fordelagtigt, at Rg er hydrogen eller methyl, navnlig hydrogen.
DK 169742 B1 3
Egnede betydninger af Ry er så hydrogen, methyl, ethyl, n- og isopropyl, n-, sek.- og tert.butyl, methyl eller ethyl, der er substitueret med carboxy eller chlor, vinyl, prop-l-enyl, prop-2-enyl, 1-methylvinyl, but-l-enyl, but-2-enyl, but-3-enyl, i-methylenpropyl, 1-methyl-5 prop-l-enyl, l-methylprop-2-enyl (i deres E- og Z-former, hvor der forekommer stereoisomeri) og methyl eller ethyl, der er terminalt substitueret med hydroxy eller methoxy. Ry betegner fortrinsvis methyl, ethyl, n- eller isopropyl eller vinyl, især methyl, hydroxymethyl og methoxymethyl. Ry betegner fortrinsvis methyl.
10 Antallet af grupper eller atomer til eventuel substitution af phenyl -grupper er fortrinsvis én, to, tre eller fire.
Foretrukne eksempler på grupper eller atomer til eventuel substitution af phenylgrupper omfatter methyl, methoxy, hydroxy, chlor, nitro og cyano.
15 X er fortrinsvis oxygen.
Eksempler på farmaceutisk tolerable solvater af forbindelser med formlen I omfatter hydraterne.
Forbindelser med formlen I er fortrinsvis i ren form.
Eksempler på forbindelser med formlen I omfatter de eksempler, der er 20 beskrevet i de ovenfor angivne europæiske patentpublikationer.
Forbindelserne med formlen I er asymmetriske og kan derfor forekomme i form af optiske isomerer. Den foreliggende opfindelse omfatter alle sådanne isomerer hver for sig og som blandinger, fx som racemiske modifikationer.
25 Forbindelserne med formlen I kan fremstilles som beskrevet i de ovennævnte europæiske patentpublikationer, i USA patentskrift nr. 4.446.113, 4.481.214, 4.496.565 og 4.510.152 og i godkendt USA patentansøgning nr. 482628 og 592117 (hvortil der henvises) eller ved metoder, der er analoge dermed.
DK 169742 B1 4
Administration af en forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk tolerabelt salt deraf kan foretages ad oral eller parenteral vej eller (til astma) med spray, aerosol eller på anden sædvanlig måde til inhalation.
5 En mængde, der er virksom til at behandle de ovenfor beskrevne lidelser, afhænger af de sædvanlige faktorer, fx arten og sværhedsgraden af de lidelser, der behandles, og pattedyrets vægt. En enhedsdosis vil imidlertid normalt indeholde 0,1-50 mg, fx 0,5-10 mg, af forbindelsen med formlen I eller et farmaceutisk tolerabelt salt deraf.
10 Enhedsdoser vil normalt blive administreret én gang eller mere end én gang daglig, fx, 2, 3 eller 4 gange daglig, sædvanligvis 1-3 gange daglig, således at den totale daglige dosis for en voksen på 70 kg normalt ligger i området på mellem 0,1 og 50 mg, fx på 0,5-10 mg, dvs. i området mellem ca. 0,001 og 1 mg/kg/dag, navnlig mellem 0,005 15 og 0,2 mg/kg/dag.
Der er ikke iagttaget ugunstige toxikologiske virkninger i de ovennævnte dosisområder.
Det foretrækkes især, at forbindelsen med formlen I eller et farmaceutisk tolerabelt salt deraf administreres i form af et enhedsdosis-20 præparat, fx et oralt eller parenteralt præparat i enhedsdosisform.
Sådanne præparater fremstilles ved blanding og tildannes hensigtsmæssigt til oral eller parenteral administration, og som sådanne kan de være i form af tabletter, kapsler, orale flydende præparater, pulvere, granulater, pastiller, rekonstituerbare pulvere, injicerbare 25 og infunderbare opløsninger eller suspensioner eller suppositorier.
Oralt administrerbare præparater foretrækkes, især formede orale præparater, da de er mere hensigtsmæssige til almindelig anvendelse.
Tabletter og kapsler til oral administration præsenteres normalt som erihedsdoser og indeholder sædvanlige excipienser såsom bindemidler, 30 fyldstoffer, fortyndingsmidler, tabletteringsmidler, smøremidler, desintegranter, farvestoffer, aromastoffer og befugtningsmidler. Tabletterne kan overtrækkes ved metoder, der er kendt inden for området.
DK 169742 B1 5
Egnede fyldstoffer omfatter cellulose, mannitol, lactose og lignende midler. Egnede desintegranter omfatter stivelse, polyvinylpyrrolidon og stivelsesderivater såsom natriumstivelsesglycollat. Egnede smøremidler omfatter fx magnesiumstearat. Egnede farmaceutisk tolerable 5 befugtningsmidler omfatter natriumlaurylsulfat.
Disse faste orale præparater kan fremstilles ved sædvanlige metoder til blanding, påfyldning eller tablettering. Gentagne blandeoperatio-ner kan anvendes for at fordele den aktive bestanddel i hele præparatet, når der anvendes store fyldstofmængder. Sådanne operationer er 10 naturligvis sædvanlige inden for området.
Orale flydende præparater kan være i form af fx vandige eller olieag-tige suspensioner, opløsninger, emulsioner, sirupper eller eliksirer, eller de kan præsenteres som et tørt produkt til rekonstitution med vand eller et andet egnet bærestof før brug. Sådanne flydende præ-15 parater kan indeholde sædvanlige additiver såsom suspenderingsmidler, fx sorbitol, sirup, methylcellulose, gelatine, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, aluminiumstearatgel eller hydrogenerede spiselige fedtstoffer, emulgatorer, fx lecithin, sorbitanmonooleat eller acaciagummi; ikke-vandige bærestoffer (som kan omfatte spi-20 selige olier), fx mandelolie, fraktioneret kokosnødolie, olieagtige estere såsom estere af glycerol, propylenglycol eller ethylalkohol; konserveringsmidler, fx methyl- eller propyl-p-hydroxybenzoat eller sorbinsyre, og om ønsket sædvanlige aroma- eller farvestoffer.
Orale præparater omfatter også sædvanlige retardpræparater, fx tab-25 letter eller granulater med enterisk overtræk.
Til parenteral administration fremstilles flydende ehhedsdosisformer indeholdende en forbindelse ifølge opfindelsen og et sterilt bærestof. Forbindelsen kan afhængigt af bærestoffet og koncentrationen enten suspenderes eller opløses. Parenterale opløsninger fremstilles 30 normalt ved opløse forbindelsen i et bærestof og sterilfiltrere før påfyldning på et egnet hætteglas eller en egnet ampul og forsegling.· Fordelagtigt opløses der i bærestoffet også adjuvanser såsom lokala-næstetika, konserveringsmidler og puffere. For at forøge stabiliteten DK 169742 B1 6 kan præparatet fryses efter påfyldning på hætteglasset og vandet fjernes under vakuum.
Parenterale suspensioner fremstilles på i det væsentlige samme måde, bortset fra, at forbindelsen suspenderes i bærestoffet i stedet for 5 at blive opløst deri, og at den steriliseres ved at blive udsat for ethylenoxid før suspendering i det sterile bærestof. Fordelagtigt inkorporeres der et overfladeaktivt middel eller et befugtningsmiddel i præparatet for at lette ensartet fordeling af forbindelsen.
Som ved normal praksis vil præparaterne normalt være ledsaget af 10 trykte eller skrevne brugsanvisninger til den pågældende medicinske behandling.
Den foreliggende opfindelse angår således anvendelsen af forbindelser med formlen I eller farmaceutisk tolerable salte deraf til fremstilling af et medikament med relaxerende virkning på den glatte muskula-15 tur i gastro-intestinalkanalen og/eller det respiratoriske system og/eller uterus.
Nedenstående farmakologiske data illustrerer aktiviteten af forbindelser med formlen I i tests, som er indikative for forbindelser med potentiel anvendelse til behandling af lidelser knyttet til den 20 glatte muskulatur i gastro-intestinalkanalen og/eller det respiratoriske system og/eller uterus.
NB! Forbindelse 1 er 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-(2- oxo-1-pyrrolidinyl)-2H-benzo[b]pyran-3-ol, og forbindelse 2 er 6-chlor- 3.4- dihydro -2,2- dimethyl - trans -4-(2- oxo -1 -pyrrolidinyl) - 2H- benzo [b ] -25 pyran-3-ol (de ifølge henholdsvis eksempel 1 og 12 i USA patentskrift nr. 4.446.113 fremstillede forbindelser). Forbindelse 3 er trans-4-(N-acetyl)-methylamino-6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H- benzo[b]-pyran-3-ol, og forbindelse 4 er trans-4-(N-acetyl) ethylamino-6-cyano- 3.4- dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzo[b]pyran-3-ol (de ifølge eksempel 1 30 og 5 i USA patentskrift nr. 4.481.214 fremstillede forbindelser).
DK 169742 B1 7
BIOLOGISKE DATA
Metoder 1) Isoleret portalvene fra rotte. Sprague Dawley-hanrotter (250-350 g) blev dræbt ved at få halsen brækket. Portalvener (længde 5 2-3 cm) blev anbragt under 0,8-1 g spænding i et organbad på 10 ml indeholdende Krebs-Henseleit-opløsning ved 37°C og med nedenstående sammensætning (mM): NaCl 118, NaHCOg 25, glucose 5, KH2P04 1,18, KC1 4,69, MgS04 0,59, CaCl2.H20 1,87. Vævet blev beluftet med en blanding af 95% oxygen og 5% carbondioxid.
10 Isometrisk spænding blev optegnet under anvendelse af en Devi ces -spændingsmåler og recorder. Hvert præparat fik 1 time til at indstille sig på ligevægt, før testforbindelsen blev tilsat. En forbindelses evne til at irihibere de med tilsat calcium (3 mM CaCl2) fremkaldte kontraktioner blev bestemt på væv, der var 15 badet i Krebs-Henseleit-opløsning indeholdende 0,05 mM CaCl2 (for at reducere spontane kontraktioner). Derefter blev den procentvise irihibering (middeltal ± s.e.m.; 6-9 væv) af amplituden af de spontane kontraktioner og kontraktioner forårsaget af tilsat calcium bestemt efter 15 minutters kontakttid med test-20 forbindelse.
2) Isoleret mesenterisk arterie fra kanin. Mesenteriske arterier (3 mm's ringe) blev fjernet fra New Zealand White hankaniner og anbragt med en hvilespænding på 1,5-2,0 g i et 10 ml's organbad indeholdende en Ringer-opløsning ved 37“C og med nedenstående 25 sammensætning (mM): NaCl 120,8; KC1 5,9; CaCl2 2,5; MgCl2 1,2; HEPES 5,8; glucose 11,5. Igennem badopløsningen blev boblet en blanding af 95% oxygen og 5% carbondioxid. Hvert præparat fik 1-1 1/2 time til at indstille sig på ligevægt før tilsætning af enten 30 eller 90 mM KC1 for at kontrahere vævet. Testforbindel-30 sens evne til at afslappe den forlængede kontraktion forårsaget af KC1 blev bestemt ved at måle reduktionen i procent (middeltal ± s.e.m.; 4-9 væv) fremkaldt med forskellige koncentrationer af testforbindelsen.
DK 169742 B1 8
RESULTATER
1) Isoleret portalvene fra rotte: Virkning af forbindelse 1 på spontane kontraktioner og kontraktioner forårsaget af tilsat calcium.
-½ 5 IC5Q x 10 2+
Spontane Ca (3 mM)
Forbindelse 1 1,2 1,5 (0,67-7,8) (0,87-3,5) 10 ICq-Værdien er den koncentration af forbindelsen, der reducerer kontraktioner med 50%; tallene i parentes indicerer 95%'s pålidelighedsgrænser.
Forbindelse 1 er således ækvipotent som inhibitor for spontane kontraktioner og for kontraktioner forårsaget af tilsat cal-15 cium i dette isolerede blodkarpræparat.
2) Isoleret mesenterisk arterie fra kanin: Virkning af forbindelse 1 på kontraktioner forårsaget af 30 og 90 mM KC1.
-7ji IC5() x 10 20 30 mM KC1 90 mM KCl
Forbindelse 1 5,1 >10 (1,5-18) IC5Q er den koncentration af forbindelse 1, som halverer den af KCl forårsagede kontraktion; tallene i parentes indicerer 25 95%'s pålidelighedsgrænser.
Forbindelse 1 antagoniserer således de kontraktioner, der forårsages af en delvis, men ikke helt, depolariserende kaliumkoncentration. Virkningen af forbindelse 1 på kontraktioner fremkaldt med en lav koncentration af KCl stemmer overens med den forbindelse, der hy-30 perpolariserer membranpotentialet og derved gør de potentielle calciumkanaler mindre egnede til at åbne sig som respons på en depolariserende stimulus; ved denne mekanisme reduceres calciuminfluxen.
DK 169742 B1 9
Virkningen af forbindelse 1 over for en høj KC1-koncentration indicerer, at den markante depolarisering forårsaget af KC1 modvirker den hyperpolariserende virkning af forbindelse 1.
FARMAKOLOGISKE DATA 5 1. Gastro-intestLna.lkan.alen
Isoleret colon fra rotte
Wistar-hanrotter (Charles River U.K) blev dræbt ved et slag på hovedet, og der blev udskåret et 2 cm's segment af den pro-ximale colon. Efter forsigtig vask for at fjerne eventuelt 10 luminalindhold blev vævet spændt ud i længderetningen i et 10 ml's organbad indeholdende Krebs-opløsning med nedenstående sammensætning: NaCl 118,1 mM, KEtøPO^ 1,18 mM, NaHC03 25 mM, KC1 4,69 mM, MgSO^ 1,64 mM, CaCl2 2,52 mM og glucose 11,1 mM.
Denne opløsning blev holdt på 37°C og konstant gennemboblet 15 med 95% O2: 5% CO2. Der blev optegnet isometriske kontraktio ner fra vævet ved en startspænding på 1 g.
Den irihiberede virkning af forbindelse 1 + 2 blev bestemt ud fra amplitudereduktionen i de spontane kontraktioner i colon. Kumulative dosis-respons-kurver blev konstrueret, medens 20 forbindelserne blev tilført badet med 10 minutters mellemrum.
ID<_q (den koncentration af medikament, der reducerer amplituden i kontraktionerne med 50%) blev bestemt grafisk ud fra dosis - respons -kurven.
Isoleret colon fra rotte: Virkning af forbindelse 1 og 2 på 25 spontane kontraktioner: ID50 /tg/ml
Forbindelse 1 0,12
Forbindelse 2 1,7 DK 169742 B1 10 2. Respirationsvejene a) Undersøgelse af lungestrimler fra marsvin
Denne model på relaxation af den glatte muskulatur fra isolerede perifere luftveje fra marsvin er baseret på den af 5 Lulich et al., Clin. Exp. Fharm.. Phys. 6, 1979, s. 625-629, angivne metode.
To parenkymlungestrimler blev fremstillet, én fra hver nedre lap, ved at skære en ca. 3 mm bred strimmel fra den ydre periferi af hver lap. Præparaterne blev anbragt i 10 ml's 10 organbade fyldt med Krebs-opløsning ved 37eC og gennemboblet med 5% CO2 i O2. Ændringer i isometrisk muskelspænding blev fulgt, og en hvilespænding på 2 g blev lagt på vævene, som fik lov at indstille sig på ligevægt i 60 minutter. I ækvilibre-ringsperioden blev vævene vasket med 15 minutters mellemrum og 15 hvilespændingen genindstillet på 2 g om nødvendigt.
Efter indstilling på ligevægt blev der til lungestrimlerne givet submaximale histamindoser (2 x 10-^m) for at bekræfte præparaternes følsomhed. Vævene fik derefter kumulativt histamindoser (10-^m-10"^m) efter den af Van Rossum, Arch. Int.
20 Pharmaco dyn. Ther. 14-3, 1963, s. 299, angivne metode. Efter vask og genindstilling på ligevægt blev vævet udsat for testforbindelsen (10-¾ i 20 minutter, før der blev iværksat et yderligere, kumulativt koncentration-kontraktionsrespons over for histamin. Dosis- responskurver for histamin i fravær og i 25 nærvær af testforbindelse blev optegnet, og virkningen af testforbindelsen på tærskeldosis og ED,.q for histamin blev noteret; virkningen på det maximale histaminrespons blev også bestemt. Irihibering af den histamininducerede kontraktion kan afspejles ved forøgelse af tærskelkoncentrationen, forøgelse 30 af EDj-^værdien eller formindskelse af det maximale respons, der fremkaldes af histamin.
DK 169742 B1 11 b) Asphyxisk kollapsmodel på marsvin in vivo
Denne model er baseret på den af Herxheimer, Br. J. Pharm. 50, 1974, s. 314, beskrevne metode. Vågne marsvinehunner (Dunkin-Hartley-s tamme, 500-700 g legemsvægt) blev anbragt enkeltvis i 5 et Perspex-kammer med et rumfang på ca. 8 liter., og til dyre ne blev der administreret en histaminaerosol. En standardiseret histaminaerosol blev dannet ved hjælp af en Monaghan 675-ultralydsnebulisator (styrkeindstilling 7) ud fra en 5 x 10-¾ opløsning af histamin-syrephospat i destilleret vand.
10 Efter opnåelse af en tilfredsstillende aerosoldannelse blev aerosolen ledet ind i kammeret i 10 sekunder, og den tid, der gik, fra aerosolen blev ført ind, indtil marsvinet kollapsede (kaldt asphyxisk kollaps), blev målt. Dyrene blev hurtigt fjernet og fik lov at komme sig. På denne måde blev gennem-15 snitstiden for asphyxisk kollaps for en gruppe marsvin be stemt.
Forbindelser blev administreret oralt til grupper af dyr, og beskyttelsesgraden mod histamininduceret asphyxisk kollaps blev bestemt ved den procentvise forøgelse af gennemsnitstiden 20 for asphyxisk kollaps for en forbindelsesbehandlet gruppe beregnet i forhold til asphyxisk kollaps for en kontrolgruppe, hvor gennemsnitstiden var ca. 80-100 sekunder. Forbindelsesbehandlede dyr, som ikke kollapsede, blev anset for at være 100% beskyttede.
25 Forbindelserne blev administreret i 1% methylcellulose med en koncentration på 5 mg/kg (1 ml/kg legemsvægt), og dyrene fik standardhistaminaerosol efter 30 minutters forløb.
Signifikansen for en eventuel forøgelse af gennemsnitstiden for asphyxisk kollaps for en forbindelsesbehandlet gruppe dyr 30 i forhold til den bærestofbehandlede gruppe blev bestemt tinder anvendelse af Student's t-test.
DK 169742 B1 12
Resultaterne var følgende: a) Isoleret lunges trimmel fra marsvin: Antagonisme af histaminkontraktioner .
Hver forbindelse blev testet ved 10-¾.
5 Tærskelkonc. Koncentration af histamin N Forbindelse af histamin til 50%'s maximal kontraktion 61 8,5 x 10'7 2,2 x 10'5 ± 1,5 x 10'7 ± 1,4 x 10'5 10 Kontrol 1 x 10'7 1,9 x 10'6 + 0,4 x 10’7 ± 0,3 x 10'6 63 1 x 10'6 7,8 x 10'6 ± 3,3 x 10'6 15 Kontrol 1,7 x 10'7 3 x 10'6 ± 1,2 x 10'7 ± 0,7 x 10'6
Ingen af forbindelserne påvirkede det maximale respons på histamin.
20 b) Vågne marsvin
Histamirikollaps (aerosoladministration). Testforbindelse 30 minutter før behandling.
Forbindelse Dosis (peroral) N Gennemsnitskollapstid (sek.) 25 _ 1 5 mg/kg 5 154 ± 26* 4 5 mg/kg 4 176 ± 25**
Kontrol 6 90 ± 10 30 *) p < 0,05 **) p < 0,01 3. Uterus 13 DK 169742 B1
Relaxation af kaliumdepolariseret rotteuterus
Sprague Dawley hunrotter (120-160 g) blev dræbt og uterushornene fjernet. Hvert horn blev skåret op i længderetningen, 5 hvorved man fik et muskellag, som blev yderligere underinddelt til dannelse af to præparater (dvs. fire fra hvert dyr). Hvert vævsstykke blev anbragt i et 10 ml's organbad indeholdende normal Krebs-puffer på 32°C og blev beluftet med 95% 02-5% (Χ>2 · I en ækvilibreringsperiode på ca. 45 minutter blev vævene 10 gentagne gange strakt og vasket for at holde en hvilespænding på 0,2 g. En forøgelse af spændingen blev induceret ved at udskifte Krebs-pufferen med en, hvor natriumionerne var erstattet med den ækvivalente mængde kaliumioner. Dette fik vævene til at trække sig sammen fulgt af langsom relaxation, 15 som fandt sin ligevægt på et niveau over hvileniveauet i starten. En kumulativ koncentrations-virkningskurve for forbindelse 1 blev derefter konstrueret, indtil responset på slutbadkoncentrationen (10-½) var stabiliseret. Trinvis stigende koncentrationer af isoprenalin blev derefter tilsat, 20 indtil vævene var helt relaxerede. Resultaterne er udtrykt som procentdel af denne maximale relaxation.
Resultater
Forbindelse 1 % maximal relaxation 25 3 x 10"6M 6 ± 2 1 x 10-5M 18 ± 3 3 x 10"5M 31 ± 3 1 x 10-½ 61 + 6 30 Der blev anvendt 7 præparater.
Claims (5)
1. Anvendelse af en forbindelse med den almene formel I RgNCXRy i *2 E4 hvor 5 det ene af symbolerne og R£ betegner hydrogen, og det andet betegner g-alkylcarbonyl, g-alkoxycarbonyl, nitro, cyano eller chlor; det ene af symbolerne R3 og R4 betegner hydrogen eller alkyl, og det andet betegner alkyl, eller R3 og R4 tilsammen betegner
10 C3-polymethylen; R5 betegner hydroxy, og Rg betegner hydrogen; Ry betegner hydrogen, g-alkyl, der eventuelt er substitueret med hydroxy, g-alkoxy, g-alkoxycarbonyl eller carboxy, g-alkyl, der er substitueret med halogen, eller C^ g-alkenyl; phenyl, som 15 eventuelt er substitueret én eller flere gange med substituenter, der er valgt fra klassen bestående af C^_g-alkoxy, hydroxy, halogen, trif luorme thyl, nitro, cyano, ^2'carboxylisk acyl og amino eller aminocarbonyl, der eventuelt er substitueret med én eller to g-alkylgrupper;
20 Rg betegner hydrogen eller g-alkyl; X betegner oxygen eller svovl; og delen RgNCXRy sidder i trans-stilling i forhold til R5-gruppen; eller et farmaceutisk tolerabelt salt eller solvat deraf; DK 169742 B1 15 til fremstilling af et medikament med relaxerende virkning på den glatte muskulatur i gastro-intestinalkanalen og/eller det respiratoriske system og/eller uterus.
2. Anvendelse ifølge krav 1, 5 kendetegnet ved, at betegner cyano eller chlor, og R2 betegner hydrogen.
3. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at R3 og R4 begge betegner methyl.
4. Anvendelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, 10 kendetegnet ved, at R7 betegner methyl, og Rg betegner methyl, ethyl eller hydrogen.
5. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen I er 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4- (2-oxo-pyrrolidinyl) -2H-15 benzo[b]pyran-3-ol, 6. chlor- 3,4 - dihydro -2,2- dimethyl - trans -4-(2- oxo -1 -pyrrolidinyl) - 2H-benzo[b]pyran-3-ol, trans-4- (N-acetyl) -methylamino-6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzo[b]pyran-3-ol eller 20 trans-4- (N-acetyl) -ethylamino-6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H- benzo[b]pyran-3-ol.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848419515A GB8419515D0 (en) | 1984-07-31 | 1984-07-31 | Treatment |
| GB8419515 | 1984-07-31 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK344585D0 DK344585D0 (da) | 1985-07-29 |
| DK344585A DK344585A (da) | 1986-02-01 |
| DK169742B1 true DK169742B1 (da) | 1995-02-13 |
Family
ID=10564723
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK344585A DK169742B1 (da) | 1984-07-31 | 1985-07-29 | Anvendelse af chromanderivater |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4786639A (da) |
| EP (1) | EP0176689B1 (da) |
| JP (1) | JPS6143113A (da) |
| AU (1) | AU579390B2 (da) |
| DE (1) | DE3585762D1 (da) |
| DK (1) | DK169742B1 (da) |
| GB (1) | GB8419515D0 (da) |
| ZA (1) | ZA855679B (da) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8513369D0 (en) * | 1985-05-28 | 1985-07-03 | Beecham Group Plc | Treatment |
| PT84806B (pt) * | 1986-05-03 | 1989-12-29 | Beecham Group Plc | Processo para a preparacao de benzopiranos |
| US4957928A (en) * | 1986-06-26 | 1990-09-18 | Ciba-Geigy Corporation | Hydrogenated 1-benzooxacycloalkylpyridinecarboxylic acid compounds |
| DE3835011A1 (de) * | 1988-10-14 | 1990-04-19 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
| EP0301713A3 (en) * | 1987-07-07 | 1990-05-02 | Beecham Group Plc | Chroman derivatives for treatment of pulmonary hypertension |
| GB8730051D0 (en) * | 1987-12-23 | 1988-02-03 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| GB8800199D0 (en) * | 1988-01-06 | 1988-02-10 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical preparation |
| US5254557A (en) * | 1988-05-09 | 1993-10-19 | Beecham Group P.L.C. | Compound and treatment |
| EP0373204A1 (en) * | 1988-05-09 | 1990-06-20 | Beecham Group Plc | Novel compounds and treatment |
| US5364878A (en) * | 1988-07-19 | 1994-11-15 | Hoechst Aktiengesellschaft | Use of substituted 3,4-dihydro-2H-benzopyrans as remedies for obstructive functional disorders of the lungs |
| DE3824446A1 (de) * | 1988-07-19 | 1990-01-25 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verwendung substituierter 3,4-dihydro-2h-benzopyrane als heilmittel gegen obstruktive funktionsstoerungen der lunge und/oder stoerungen der ableitenden harnwege |
| GB8822743D0 (en) * | 1988-09-28 | 1988-11-02 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| DE3837809A1 (de) * | 1988-11-08 | 1990-05-10 | Merck Patent Gmbh | Tetralinderivate |
| ES2071668T3 (es) * | 1988-12-13 | 1995-07-01 | Beecham Group Plc | Benzopirano y compuestos relacionados. |
| DE3915236A1 (de) * | 1989-05-10 | 1990-11-15 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische zubereitung |
| DE3918041A1 (de) * | 1989-06-02 | 1990-12-06 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
| DE3922392A1 (de) | 1989-07-07 | 1991-01-17 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
| DE3926001A1 (de) * | 1989-08-05 | 1991-02-07 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
| US5095016A (en) * | 1989-08-11 | 1992-03-10 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzopyran compounds, processes for their production and pharmaceutical compositions |
| WO1991009031A1 (en) * | 1989-12-11 | 1991-06-27 | Beecham Group Plc | Trifluoromethyl substituted compounds and a pharmaceutical composition |
| WO1992012973A1 (fr) * | 1991-01-23 | 1992-08-06 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Derive de chromane |
| TW244350B (da) * | 1991-12-14 | 1995-04-01 | Hoechst Ag | |
| GB9411635D0 (en) * | 1994-06-10 | 1994-08-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
| JP4736214B2 (ja) * | 2001-03-19 | 2011-07-27 | 大日本印刷株式会社 | 電子レンジ用紙カップ |
| JP2003026141A (ja) * | 2001-07-19 | 2003-01-29 | Dainippon Printing Co Ltd | 電子レンジ対応紙カップおよびその製造方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE23718T1 (de) * | 1981-09-25 | 1986-12-15 | Beecham Group Plc | Benzopyran-verbindungen mit pharmazeutischer wirkung. |
| DE3364145D1 (de) * | 1982-04-08 | 1986-07-24 | Beecham Group Plc | Antihypertensive benzopyranols |
| DE3368629D1 (en) * | 1982-04-28 | 1987-02-05 | Beecham Group Plc | Novel chromenes and chromans |
| DE3368057D1 (en) * | 1982-05-21 | 1987-01-15 | Beecham Group Plc | Pharmaceutically active aminobenzopyrans |
| EP0107423B1 (en) * | 1982-10-19 | 1986-07-23 | Beecham Group Plc | Novel chromans and chromenes |
| GB8308064D0 (en) * | 1983-03-24 | 1983-05-05 | Beecham Group Plc | Active compounds |
| GB8308063D0 (en) * | 1983-03-24 | 1983-05-05 | Beecham Group Plc | Active compounds |
| DE3479726D1 (de) * | 1983-05-18 | 1989-10-19 | Beecham Group Plc | Benzopyran derivatives. |
| EP0126367B1 (en) * | 1983-05-18 | 1994-10-12 | Beecham Group Plc | Chroman and chromene derivatives |
-
1984
- 1984-07-31 GB GB848419515A patent/GB8419515D0/en active Pending
-
1985
- 1985-07-25 DE DE8585109351T patent/DE3585762D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-25 EP EP85109351A patent/EP0176689B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-29 AU AU45547/85A patent/AU579390B2/en not_active Expired
- 1985-07-29 DK DK344585A patent/DK169742B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-07-29 ZA ZA855679A patent/ZA855679B/xx unknown
- 1985-07-30 JP JP60168449A patent/JPS6143113A/ja active Pending
-
1986
- 1986-11-04 US US06/926,660 patent/US4786639A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU579390B2 (en) | 1988-11-24 |
| EP0176689A3 (en) | 1989-08-02 |
| DE3585762D1 (de) | 1992-05-07 |
| JPS6143113A (ja) | 1986-03-01 |
| DK344585D0 (da) | 1985-07-29 |
| US4786639A (en) | 1988-11-22 |
| ZA855679B (en) | 1987-03-25 |
| DK344585A (da) | 1986-02-01 |
| EP0176689A2 (en) | 1986-04-09 |
| EP0176689B1 (en) | 1992-04-01 |
| GB8419515D0 (en) | 1984-09-05 |
| AU4554785A (en) | 1986-02-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK169742B1 (da) | Anvendelse af chromanderivater | |
| US20210052599A1 (en) | Drug therapy for preventing or treating glaucoma | |
| US4772603A (en) | Method for treating congestive heart failure, angina, occlusive peripheral vascular disease or cerebral vascular disease in mammals | |
| CA2406947A1 (en) | Methods for prevention and treatment of gastrointestinal disorders | |
| KR0139626B1 (ko) | 강심제 | |
| US4738963A (en) | Method for the treatment of incontinence in mammals | |
| US4891380A (en) | Novel treatment | |
| US10703745B2 (en) | Acyl phosphonamidates and acyl benzylamines that are Bcl family antagonists for use in clinical management of conditions caused or mediated by senescent cells and for treating cancer | |
| US20190336513A1 (en) | Thromboxane receptor antagonists | |
| AU619567B2 (en) | Compounds with bronchodilator activity | |
| US5032596A (en) | Treatment of disorders associated with pulmonary hypertension and/or right heart failure | |
| EP0744950B1 (en) | Agent for prophylaxis and treatment of thromboxane a2 mediated diseases | |
| RU2212237C2 (ru) | Средство для лечения нейрогенного воспаления | |
| US5137904A (en) | Thiohydantoin inhibitors of collagen-induced and ADP-induced platelet aggregation | |
| RU2229885C2 (ru) | Средство для лечения нарушения функции эрекции | |
| US10738042B2 (en) | Phosphonamidates that are Bcl family antagonists for use in clinical management of conditions caused or mediated by senescent cells and for treating cancer | |
| US20190330250A1 (en) | Phospholidines that are Bcl Family Antagonists for Use in Clinical Management of Conditions Caused or Mediated By Senescent Cells and for Treating Cancer | |
| JPS6038377A (ja) | 新規ベンゾフラン誘導体、その製造法および該誘導体を含む医薬組成物 | |
| CA2357110A1 (en) | Method for the treatment of polycystic kidney disease | |
| Chess-Williams et al. | Temperature dependence of β1-adrenoceptor-mediated responses examined by use of partial agonists | |
| EP0679649B1 (en) | 2,3-Dihydrobenzofuran Derivatives | |
| KR20030002304A (ko) | 3-페닐-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 화합물들과 이들의제조방법 및 이러한 화합물들을 포함하는 약제들 | |
| JPH10501263A (ja) | 平滑筋弛緩薬としてのシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン誘導体 | |
| CN117440811A (zh) | 用于治疗与核糖体障碍相关的贫血的组合物和方法 | |
| Zhang et al. | Nicardipine suppresses bronchoconstrictor actions of pharmacologic agents in guinea pigs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |