TWI417090B - 黃酮類化合物於治療伴有感覺運動門控缺損的精神異常疾病的用途 - Google Patents

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Description

黃酮類化合物於治療伴有感覺運動門控缺損的精神異常疾病的用途
本發明主張美國專利臨時申請案No. 61/369,089(申請日期2010年7月30日)的優先權，在此將該申請案整體納入本案做為參照。
本發明是有關於一種黃酮類化合物的新穎用途，且特別是具有2-苯基苯并哌喃-4-酮骨架的黃酮類化合物的新穎用途，此類化合物可用以治療精神異常，且特別是患有感覺運動門控(sensorimotor gating)缺損的精神異常。
前脈衝抑制(Prepulse inhibition，簡稱PPI)是感覺運動門控的作用手段，此一功能在精神異常患者家族中經常發生缺損，特別是出現抑制性門控功能異常的神經精神異常。
PPI是一種神經生理現象，由一種較弱的前刺激(即前脈衝)來抑制生物體對於後續較強的驚嚇反應刺激之反應程度，此種驚嚇反應刺激可以是聲音、氣流或光線。PPI是一種快速的神經自適系統，可用以保護生物體不受到驚嚇刺激。據信在以PPI作為感覺運動門控機制的生物體內，PPI是注意力的前意識調控機制，可用以降低對訊息處理有害的驚嚇反應程度。PPI缺損會展現出無法過濾掉不必要的訊息，且先前研究已證實了其和感覺運動門控之間的關連。已在罹患不同疾病/異常的患者身上觀察到此種缺損，這些疾患包括精神分裂症(schizophrenia)、注意力不足過動症候群(attention deficient hyperactivity disorder，簡稱ADHD)、強迫症(obsessive compulsive disorder，簡稱OCD)或妥瑞氏症(Tourette’s syndrome，簡稱TS)，因此可利用PPI量測作為這些疾患的臨床前模型。在施用某些擬精神病(psycotomimetic)藥物(如甲基安非他命(methamphetamine，簡稱MeAmph)或氯胺酮(ketamin，又稱愷他命)之後，小鼠體內PPI降低的模式與人體受試對象相似。
在本發明所揭示的實驗例中，發明人出乎預料地發現數種黃酮類化合物的新用途，這些黃酮類化合物都具有2-苯基苯并哌喃-4-酮骨架，且可有效地在老鼠體內恢復由某些擬精神病藥物如甲基安非他命或甲基天冬胺酸(N-methyl-D-aspartate，簡稱NMDA)受體通道阻斷劑(如氯胺酮或MK-801)所造成的PPI干擾；因此這些黃酮類化合物是有潛力的先導化合物，可用以開發藥物來治療伴有感覺運動門控缺損的神經精神異常患者。
發明內容旨在提供本揭示內容的簡化摘要，以使閱讀者對本揭示內容具備基本的理解。此發明內容並非本揭示內容的完整概述，且其用意並非在指出本發明實施例的重要/關鍵元件或界定本發明的範圍。發明內容旨在提供本揭示內容的簡化摘要，以使閱讀者對本揭示內容具備基本的理解。此發明內容並非本揭示內容的完整概述，且其用意並非在指出本發明實施例的重要/關鍵元件或界定本發明的範圍。
本發明至少部分是基於不可預期地發現到，具有以下結構式(I)的化合物具有恢復受試個體(如人類)體內因藥物(如一擬精神病藥物譬如甲基安非他命或氯胺酮)誘發的對於驚嚇反射反應之前脈衝抑制(PPI)的干擾之活性，其中R1 、R2 、R3 、R4 和R5 分別可以是H、OH或OCH3 。本發明的結果顯示此種化合物的效果可能是來自於對於位在受試個體小腦內含有α6 (alpha 6)次單元的GABAA 受體的作用。因此，這些活性化合物是有潛力的先導化合物，可作為治療藥劑來治療精神異常，特別是伴有感覺運動門控缺損的神經精神異常；
因此，本發明的一態樣在提出一種用以治療伴有感覺運動門控缺損的神經精神異常的方法。此方法包含對一個體投予治療有效量的式(I)化合物：
其中R1 、R2 、R3 、R4 和R5 分別可以是H、OH或OCH3 ；且此化合物可有效地恢復該個體體內因藥物誘發之驚嚇反射反應的前脈衝抑制(PPI)干擾。在一較佳實施例中，上述化合物為粗毛豚草素(hispidulin)，其中R1 、R3 和R4 均為OH；R2 為OCH3 且R5 為H。在另一較佳實施例中，上述化合物為刺槐素(acacetin，又稱金合歡素或阿卡西汀)，其之R1 和R3 均為OH；R2 和R5 均為H且R4 為OCH3 。在又一較佳實施例中，上述化合物為木犀草素(luteolin，又稱葉黃酮)，其中R1 、R3 、R4 、R5 均是OH且R2 為H。
上述個體可以是哺乳動物，較佳為人類。所述的伴有感覺運動門控缺損的神經精神異常可為精神分裂症、強迫症(OCD)、注意力不足過動症候群(ADHD)或妥瑞氏症(TS)。
在某些實施方式中，給予該個體的劑量為該個體每公斤體重1至100 mg(以下表示為mg/Kg)，給藥途徑可為注射，如靜脈(intravenous)注射、腹腔內注射(intraperitoneal)或小腦內(intra-cerebella)注射。在一些實施方式中，利用腹腔注射的方式將約10至100 mg/Kg的藥劑給予個體。在其他實施方式中，利用小腦內注射的方式將約1至100 nmol的藥劑給予個體。在給藥時，可利用單一試劑或分成多個試劑來給足所需劑量。
在某些實施方式中，上述方法更包含在對個體投予具有上述結構式的化合物之前、同時和/或之後，對該個體投予一種已知可改善伴有感覺運動門控缺損的神經精神異常的藥劑。此類藥劑的實施例包括但不限於：鎮靜劑(tranquilizer)、抗精神病藥物(anti-psychotics)、抗憂鬱藥物(anti-depressants)、抗焦慮藥物(anxiolytics)、血清張力素(又稱羥色胺)/正腎上腺素轉運體抑制劑/多巴胺轉運體抑制劑(serotonin/norepinephrine/dopamine receptor agonist inhibitors)、多巴胺受體促效劑(dopaminergic agonists)、抗膽鹼能藥物(anticholinergics)、α2受體促效劑(α2 receptor agonists)以及其他類似者。
正因如此，本發明的第二種態樣提出了使用上述式(I)化合物於製造供治療伴有感覺運動門控缺損的神經精神異常之藥劑或藥學組合物的用途；上述藥劑或藥學組合物包含治療有效量的一種上述式(I)化合物；以及一種藥學上可接受的賦型劑。
在所述的藥學組合物中，本發明之化合物的含量為總重量的約0.1%至99%(重量%)。在某些實施方式中，本發明之化合物的含量至少為藥學組合物總重量的1%(重量%)。在一些實施方式中，本發明之化合物的含量至少為藥學組合物總重量的5%(重量%)。在另一些實施方式中，本發明之化合物的含量至少為藥學組合物總重量的10%(重量%)。在又另一些實施方式中，本發明之化合物的含量至少為藥學組合物總重量的25%(重量%)。
在某些實施方式中，本發明的上述藥劑或藥學組合物更包含一種已知藥物，此藥物已知可以改善伴有感覺運動門控缺損的神經精神異常之症狀。此種藥物的實施例包括但不限於：鎮靜劑、抗精神病藥物、抗憂鬱藥物、抗焦慮藥物、血清張力素/正腎上腺素轉運體抑制劑/多巴胺轉運體抑制劑、多巴胺受體促效劑、抗膽鹼能藥物、α2受體促效劑及與其類似者。
下文的實施方式說明了本發明之一或多種實施方式的細節。可由實施方式與申請專利範圍而瞭解本發明的其他特徵與優點。
當可理解上文的一般性敘述以及下文的實施方式都只是例示，且其本意是在對請求保護的發明提供進一步的說明與解釋。
下文實施方式與附隨圖式僅是用來描述本發明，而不應將其視為建構或實施本發明的唯一形式。
本發明至少部分是基於不可預期地發現到，具有以下結構式(I)的化合物提供了恢復受試個體(如人類)體內因藥物誘發的對於驚嚇反射反應之前脈衝抑制(PPI)的干擾(如甲基安非他命或氯胺酮誘發之PPI干擾)之活性，其中R1 、R2 、R3 、R4 和R5 分別可以是H、OH或OCH3 。本發明的結果顯示此種化合物的效果可能是來自於對於位在個體之小腦內的GABAA 受體的α6 次單元的作用。因此，這些活性化合物是有潛力的先導化合物，可作為治療藥劑來治療精神異常，特別是伴有感覺運動門控缺損的神經精神異常。
因此，本發明提出一種用以治療伴有感覺運動門控缺損的神經精神異常的方法。上述方法包含對一個體投予治療有效量的式(I)化合物：
其中R1 、R2 、R3 、R4 和R5 分別可以是H、OH或OCH3 ；且此化合物可有效地恢復該個體體內因藥物誘發之驚嚇反射反應的前脈衝抑制(PPI)干擾。在一實施例中，R1 、R3 與R4 三者分別可為OH，R2 為OCH3 且R5 為H。在另一實施例中，R1 與R3 分別可為OH，R2 與R5 分別可為H且R4 為OCH3 。在又一實施例中，R1 、R3 、R4 與R5 分別可為OH，且R2 為H。
具體來說，本發明之化合物包括但不限於以下化合物1-36：
本發明之式(I)化合物為具有2-苯基苯并哌喃-4-酮骨架的天然黃酮類化合物，其可利用相關領域已知的純化方法，如萃取與重複色層層析，而自植物中分離出本發明之式(I)化合物。舉例來說，化合物1(或稱粗毛豚草素(hispidulin))可分離自黃岑(Scutellaria baicalensis )或苦林盤(Clerodendrum inerme )；化合物3(或稱6-甲基岑黃素(6-methylapigenin))可分離自印度纈草(Valeriana wallichii )；化合物4(或稱岑黃素(apigenin))可分離自洋甘菊(Matricaria recutita )；化合物14(或稱刺槐素(acacetin))可分離自刺槐(Robinia pseudoacacia )、透納樹(Turnera diffusa ，又稱damiana)或苦林盤(Clerodendrum inerme )；化合物15(或稱千層紙黃素A(oroxylin A))可分離自黃岑(Scutellaria baicalensis )；化合物16(或稱白楊素(chrysin))可分離自西蕃蓮(Passiflora incarnate )；至於化合物17(或稱木犀草素(luteolin))則廣泛存在於多種植物的樹葉內，但亦可見於西芹(celery)、百里香(thyme)、蒲公英(dandelion)、果皮(rinds)、樹皮(barks)、苜蓿花(clover blossom)與豚草花粉(ragweed pollen)等。亦可由絨毛丹蔘(Salvia tomentosa )分離出木犀草素。木犀草素亦可取自多種食物來源，包括西芹、青椒(green pepper)、百里香、紫蘇(perilla)、洋甘菊茶(chamomile tea)、胡蘿蔔(carrots)、橄欖油(olive oil)、薄荷(peppermint)、迷迭香(rosemary)、臍橙(navel oranges)與皮薩草(oregano)。
或者，可利用任何習知技藝人士所知的方法來合成本發明之某些式(I)化合物，例如可以黃氏等人所述方法來合成化合物15(即，千層紙黃素A(oroxylin A))(Huang et al(J. Med Sci2010 30(2),41-46)；或是以Hutchins及Wheeler兩人所揭示的方法來合成化合物4、16及17(即，岑黃素、白楊素及木犀草素)( J . Chem . Soc ., 1939,91-94)。或是，也可依據揭示於美國專利第6,538,021號中所述的方法來合成化合物17或木犀草素。
所述的個體可以是哺乳類動物，較佳為人類。所述的伴有感覺運動門控缺損的神經精神異常可為精神分裂症、強迫症(OCD)、注意力不足過動症候群(ADHD)或妥瑞氏症(TS)。
在某些實施方式中，利用注射(如腹腔內注射、靜脈注射或小腦內注射)投予個體的劑量為約1至100 mg/Kg。經由腹腔內注射投予個體的劑量為約10、20、30、40、50、60、70、80、90或100 mg/Kg，較佳為約50至70 mg/Kg，如50、60或70 mg/Kg；最較佳為約50 mg/Kg。在給藥時，可利用單一試劑或分成多個試劑來給足所需劑量。
在某些實施方式中，所提出的方法更包含在對個體投予本發明的化合物之前、同時和/或之後，對該個體投予一種已知可改善伴有感覺運動門控缺損的神經精神異常的藥劑。此類藥劑的實施例包括但不限於：鎮靜劑、抗精神病藥物、抗憂鬱藥物、抗焦慮藥物、血清張力素/正腎上腺素轉運體抑制劑/多巴胺轉運體抑制劑、多巴胺受體促效劑、抗膽鹼能藥物、α2受體促效劑以及本領域已知的其他類似藥物。
本發明亦提出一種用以治療伴有感覺運動門控缺損的神經精神異常之藥學組合物；上述藥學組合物包含一種治療有效量的上述式(I)化合物；以及一藥學上可接受的賦型劑。
一般來說，本發明的式(I)化合物的含量佔整體藥學組合物重量的約0.1%至99%(重量%)。在某些實施方式中，本發明的式(I)化合物的含量佔整體藥學組合物重量的至少1%(重量%)。在一些實施方式中，本發明的式(I)化合物的含量佔整體藥學組合物重量的至少5%(重量%)。在另一些實施方式中，本發明的式(I)化合物的含量佔整體藥學組合物重量的至少10%(重量%)。在又另一些實施方式中，本發明的式(I)化合物的含量佔整體藥學組合物重量的至少25%(重量%)。
在某些實施方式中，本發明上述藥學組合物的藥劑更包含一種已知可改善伴有感覺運動門控缺損的精神異常疾病的藥物。此種藥物的實施例包括但不限於：抗精神病藥物、抗憂鬱藥物、抗焦慮藥物、血清張力素/正腎上腺素轉運體抑制劑/多巴胺轉運體抑制劑、多巴胺受體促效劑、抗膽鹼能藥物、α2受體促效劑及與其類似者。
可根據眾所接受的藥學製程來製備上述藥劑或上述藥學組合物，如Remington’s Pharmaceutical Sciences(17th edition,ed. Alfonoso R. Gennaro,Mack Publishing Company,Easton,Pa(1985))中所述的製程。藥學上可接受的賦型劑係指可和製劑中其他成分相容且與生物體相容者。
本發明之化合物(如上述式(I)化合物)可經由口服(orally)、腸胃外(parenterally)、穿皮膜(transdermally)、直腸(rectally)或吸入(inhalation)等方法給藥，給藥時可單獨給藥或併同傳統的藥學可節受賦型劑給藥。在較佳實施方式中，可經由腸胃外給藥的方式將本發明之化合物投予該個體。
可用的固態賦型劑可包括一或多種可做以下用途的物質，如調味劑(flavoring agents)、潤滑劑(lubricants)、助溶劑(solubilizers)、懸浮劑(suspending agents)、填充劑(fillers)、助流劑(glidants)、壓縮助劑(compression aids)、黏結劑(binders)或錠劑崩解劑(tablet-disintegrating agents)或膠囊材料(encapsulating material)。粉末形式藥學組成物是由細微的賦型劑顆粒和細微的活性成分顆粒所組成的混合物。錠劑形式的藥學組合物是將活性成分和具有必要壓縮打錠特性的賦型劑以適當比例混合，而後再壓縮成所欲的形狀與尺寸。上述的粉末與錠劑較佳包含了最多99%的活性成分。適當的固態賦型劑包括，例如磷酸鈣(calcium phosphate)、硬脂酸鎂(magnesium stearate)、滑石(talc)、蔗糖(sugars)、乳糖(lactose)、糊精(dextrin)、澱粉(starch)、明膠(gelatin)、纖維素(cellulose)、甲基纖維素(methyl cellulose)、羧甲基纖維素鈉鹽(sodium carboxymethyl cellulose)、聚乙烯吡咯啶(polyvinylpyrrolidine)及以上成分的類似物。
亦可將本發明之化合物調劑成液態藥學組合物，這是一種滅菌容易或懸浮液，可利用如靜脈注射、肌內(intramuscular)注射、皮下(subcutaneous)注射、腹腔內(intraperitoneal)注射或小腦內注射。口服給藥可以採用固態或液態的劑型。
可將本發明之上述藥劑或藥學組合物調製成多種可供局部給藥(topical application)的劑型。此時可使用多種相關領域所知的皮膚學上可接受之惰性賦型劑。上述局部給藥的組合物的形式包括液體(liquids)、乳霜(creams)、乳液(lotions)、乳膏(ointments)、凝膠(gels)、噴劑(sprays)、氣霧劑(aerosols)、皮膚貼片(skin patches)及與上述類似者。常用的惰性賦型劑如水、乙醇(ethyl alcohol)、聚乙烯吡咯啶、丙二醇(propylene glycol)、礦物油(mineral oil)、硬脂醇(stearyl alcohol)及其他可形成膠狀物的材料。所有上述劑型與賦型劑皆為藥學領域所熟知。對於此處所述的組合物之效果而言，劑型的選擇並非關鍵。
亦可將本發明之上述藥劑或藥學組合物製成多種適用於黏膜給藥(mucosal application)的劑型，如經頰(buccal)和/或舌下(sublingual)藥物劑型單元，以遞送藥物穿過口腔黏膜。可使用多種生物可降解且藥學可接受的高分子賦型劑，此種賦型劑可使得藥學組合物具有可接受的吸附效果以及所欲的藥物釋放模式，且可和經頰和/或舌下藥物劑型單元中所含的欲施用活性成分或其他成分相容。一般來說，上述的高分子賦型劑包含親水性聚合物，其可黏附至口腔黏膜的濕潤表面。高分子賦型劑的實施例包括但不限於丙烯酸聚合物與共聚物(acrylic acid polymers and copolymers)；水解聚乙烯醇(hydrolyzed polyvinylalcohol)；聚乙烯氧化物(polyethylene oxides)；聚丙烯酸酯(polyacrylates)；乙烯聚合物與共聚物(vinyl polymers and copolymers)；聚乙烯吡咯啶；葡萄糖(dextran)；瓜膠(guar gum)；果膠(pectins)；澱粉；及纖維素聚合物(cellulosic polymers)。
亦可將本發明的上述藥劑或藥學組合物製成吸入式的氣霧組合物，以遞送藥物穿過鼻腔黏膜。適當的推進劑(propellants)和/或共溶劑(用以促進活性成分於治療性噴霧製劑中之穩定性)為本發明所屬技術領域中具有通常知識者所知。常用的推進劑為氫氟烷(hydrofluoroalkanes)，例如1,1,1,2-四氟乙烷(1,1,1,2-tetrafluoroethane；HFA-134a)、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane；HFA-227ea)、1,1,1,2,2-五氟乙烷(1,1,1,2,2-pentafluoroethane；HFA-125)、1,1-二氟乙烷(1,1-difluoroethane；HFA-152a)、二氟甲烷(difluoromethane；HFA-32)及與上述類似者。常用的共溶劑包括但不限於醇類(alcohols)、多元醇(polyols)、烷氧衍生物(alkoxy derivatives)、脂肪酸烷基酯(fatty acid alkylesters)、聚烯烴乙二醇(polyalkylene glycols)、二甲亞碸(dimethylsulphoxide)及上述之類似物。
因此，本發明亦提供了治療罹患伴有感覺運動門控缺損的神經精神異常之哺乳類動物(較佳為人類)的方法，此方法包含對其投予本發明之上述藥劑或藥學組合物，即含有上述結構式之化合物的藥劑或藥學組合物。可利用任何可將一或多活性成分有運送至適當或所欲之作用位置的途徑，將此類藥劑或組合物施用予一哺乳類動物(較佳為人類)，上述途徑如口腔給藥、鼻腔給藥、肺部(pulmonary)給藥、穿皮膜給藥(如被動或離子電滲透(iontophoretic)給藥)或腸胃外給藥(如直腸注射、栓劑(depot)、皮下注射、靜脈注射、肌肉內注射、鼻腔內(intranasal)注射、小腦內注射，或使用眼藥水(ophthalmic solution)或乳膏)。更有甚者，可於施用本發明之化合物的同時施用其他活性成分。
以下段落整理出本說明書中某些特定詞彙的意義。
在此處「治療」(treatment)做名詞用包括預防性質(如預防性(prophylactic))、治療性質或緩解性質(palliative)的處置；而「治療」(treating)做動詞用時亦包含提供預防性、治療性或緩解性的處置。
此處所述的「治療有效量」(therapeutically effective amount)一詞係指在所用藥劑中，活性成分的含量使其能夠在必需的時期內有效地達到治療伴有感覺運動門控缺損的精神異常疾病之所欲結果。
當可理解，本發明之化合物的治療有效量會因患者而有所不同，這不僅是因為所選擇的特定化合物或藥學組合物、給藥途徑以及所選化合物(單獨使用或和一或更多種藥物併同使用)在患者體內引發所欲反應的能力，同時也還可能夠到其他因素的影響，這些因素如欲減輕的疾病之狀態或情況的嚴重性、患者的年齡、性別、體重、欲治療的患者之當前狀態與病理狀況的嚴重程度、患者於同時進行的醫療行為或之後採行的特殊飲食，以及習知技藝人士可想見的其他因素，故而適當的劑量最終仍須由負責照料的醫事人員來判定。可調整給藥的劑量與模式，以提供更佳的療效。此外，治療有效量亦指該化合物或組合物的任何毒性或負面效果不敵該化合物的正面有利效果。在較佳的情形中，可在一段適當的時間內施用適量的本發明之上述化合物或組合物，以減低患者出現的症狀數目和/或嚴重性。
本說明書中「化合物」(compounds)、「組合物」(compositions)、「活性化合物」(active compounds)、「藥物」(agent)或「藥劑」(medicament)等詞彙可互換使用，且均係指稱一種於投予一個體(人類或動物)可透過局部或全身性的作用而誘發所欲的藥學和/或生理反應。
在此處，「投予」、「給藥」等被動或主動式動詞與名詞(包含“administered”、“administering”或“administration”)可互換使用，且係指稱將本發明之化合物或藥學組合物直接投予一個體，或將可於個體體內形成與上述活性化合物相當數量的前驅藥、衍生物或類似物投予一個體。
「個體」(subject)或「患者」(patient)等詞係指可利用本發明提出之組合物和/或方法來治療、處置的動物，包含人類。除非特別指明，「個體」或「患者」涵蓋雄性與雌性動物。因此，「個體」或「患者」包含任何可經由對伴有感覺運動門控缺損的神經精神異常的治療而獲益者。
下文參照多個實驗例來說明本發明，這些實驗例旨在說明本發明而非提出進一步的限制。
實驗例 實驗例1粗毛豚草素及刺槐素均可抑制甲基安非他命誘發之過動(Hyperlocomotion)
本試驗採用雄性ICR小鼠(25-35 g)。試驗小鼠分別飼育於中華民國，台灣，台北市的國立台灣大學醫學院的動物中心，飼育環境有溫度與濕度控制，光暗循環為12小時：12小時。所有動物實驗均遵照國立台灣大學醫學院動物實驗管理小組(Institutional Animal Care and Utilization Committee)規定的準則。
將甲基安非他命(MeAmph，2 mg/kg)腹腔內注射(i.p. )入小鼠體內以誘發小鼠的過動反應，以做為動物行為試驗的常見模型。在注射了甲基安非他命之後，將媒液(vehicle)單獨或和試驗化合物，如，粗毛豚草素(化合物1)或刺槐素(化合物14)，以10 mg/kg的劑量利用腹腔內注射(i.p. )分別投予小鼠。經過15分鐘後，分別對經治療的小鼠進行活動性測試(locomotor activity test)。
試驗結果顯示，所用的兩種化合物，即，粗毛豚草素(化合物1)與刺槐素(化合物14)在約10 mg/Kg(i.p. )的劑量下可降低MeAmph-誘發之過動現象(第1圖)。
本說明書中的資料表示為平均值±平均標準差(mean±S.E.M)，且n的數目代表所用小鼠的數目。利用學生式t檢驗(Student'st test)來分析控制組與治療情況(實驗組)中之資料的統計比較。當p 值小於0.05時，認定差異在統計上具有顯著性。
實驗例2　以粗毛豚草素來回復因甲基安非他命、氯胺酮或MK-801而減損的驚嚇反射反應之前脈衝抑制(PPI)
在驚嚇箱(購自SR-LAB,San Diego Instruments,San Diego,CA,U.S.A.)中進行小鼠聲音驚嚇反射反應測試。驚嚇箱係由一透明的非限制性塑膠玻璃(Plexiglass)圓柱(直徑5.5公分，且長13公分)設置於一塑膠玻璃平台上所組成，此平台與圓柱放置於一通風與照光的外殼中，而後置於靜音室(sound-attenuated room)中。利用裝設在每一圓柱上方12公分處的高頻擴音器(high-frequency loudspeaker)分別每一驚嚇箱中產生65 dB的連續背景噪音以及115 dB的音波刺激。每一動物全身的驚嚇反射反應會在塑膠玻璃圓柱內產生振動，透過裝設於塑膠玻璃平台下方的壓電單元(piezoelectric unit)將此種振動轉換為類比信號。之後可將這些類比信號數位化並儲存於電腦中。此處將驚嚇反應定義為壓電單元偵測到的振動程度。
在測試當日，將養在飼養籠中的小鼠由繫留室(holding room)移動到行為室(behavioral room)，並使其適應環境1小時後再進行測試。首先讓動物適應65 dB的背景噪音，此一適應期為時4分鐘，背景噪音在整個測試週期中都會存在。所有PPI測試週期都是由僅有脈衝的驚嚇(PULSE-ALONE)試驗、包含前脈衝與脈衝的前脈衝(PREPULSE+PULSE)試驗以及無刺激(NOSTIM)試驗所組成。測試週期開始與結束時分別有四次的NOSTIM試驗與PULSE-ALONE試驗在開始與結束之間分別有14次的音波或NOSTIM試驗類型以假隨機順序出現。試驗之間的區間係隨機地介於5至20秒之間。PULSE-ALONE試驗係由20毫秒(ms)、115 dB的寬頻噪音脈衝所組成。PREPULSE+PULSE試驗係由持續20毫秒的71或77 dB短脈衝串(burst)其後接著120毫秒的PULSE-ALONE所組成。NOSTIM試驗僅由背景噪音(65 dB)組成。穩定計(stabilimeter)紀錄由刺激開始後100秒內的驚嚇反應。此處驚嚇反應的定義為最大強度剪去最初強度的數值。PPI%係由以下公式基於每一試驗的摘要驚嚇反應所得到：
(PULSE-ALONE-PREPULSE+PULSE)/PULSEALONE*100%
在本試驗中，當提供71 dB或77 dB的前脈衝音波刺激時。可以觀察到老鼠對於115 dB的音波的驚嚇反射反應受到抑制，故可測得PPI。在控制組中，每一動物於進行PPI測試前皆先以氯胺酮(KET,30 mg/Kg；i.p. )或甲基安非他命(MeAmph,2 mg/Kg；i.p. )進行預處理。一如所料地，氯胺酮與甲基安非他命在伴有71 dB或77 dB的前脈衝音波刺激時對115 dB的音波刺激會產生顯著的干擾前脈衝抑制作用；換句話說，氯胺酮與甲基安非他命分別減損了PPI抑制作用。相較之下，當在投予氯胺酮或甲基安非他命前15分鐘先以粗毛豚草素(化合物1)(10 mg/Kg；i.p. ，見第2圖；以及50 mg/Kg；i.p. ，見第3圖)對動物進行預處理時，可以回復氯胺酮或甲基安非他命所減損的PPI抑制(第2與3圖)。
已知粗毛豚草素是GABAA 受體的正向異位調節劑(positive allosteric modulator)，上述GABAA 受體是由β2 、γ2s 及與多種α次單元(包括α1-3 、α5 與α6 )所組成。此外，帶有α6 次單元的GABAA 受體主要表現於小腦顆粒細胞(cerebellar granule cells)，該受體對於典型的苯二氮平化合物(benzodiazepine)，如苯甲二氮焯(diazepam，又稱二氮平)沒反應。因此，亦將苯甲二氮焯(1 mg/Kg；i.p. )投予受試動物，以探究此種藥劑是否會影響甲基安非他命(MeAmph)誘發之PPI干擾。結果顯示苯甲二氮焯無法回復甲基安非他命減損之PPI抑制(第3A與3B圖)。
總結來看，第3A與3B圖所示的結果顯示即便是經腹腔內注射給藥的粗毛豚草素仍能夠有效地回復氯胺酮或甲基安非他命所減損的PPI抑制，且粗毛豚草素可能是透過(但不限於)小腦內，含有α6 次單元之GABAA 受體產生作用。
實驗例3　粗毛豚草素經微注射至小腦中，確認了粗毛豚草素係藉由對含有α 6 次單元之GABA A 受體的作用而回復受MeAmph、氯胺酮或MK-801所減損之驚嚇反射反應的前脈衝抑制
有鑑於第2與3圖的結果，將測試化合物(如粗毛豚草素或Ro-154513)以微注射的方式注入受測動物的小腦內(如i.cb 微注射)，並藉由觀察由甲基安非他命(MeAmph)、氯胺酮(KET)或MK-801誘發之PPI干擾是否受到回復，來確認粗毛豚草素的作用部位。
簡言之，以100 mg/kg(i.p. )的戊基巴比妥(pentobarbital)將小鼠麻醉後置於測趨性框架(stereotaxic frame)中。剔除小鼠毛髮後，利用切開手術暴露出小鼠的頭蓋骨。調整小鼠的頭部位置俾使其囪門-λ軸(bregma-lambda axis)成水平。之後根據測趨座標(stereotaxic coordinates；Paxions,2001)將兩個24號不銹鋼套管(24-gauge stainless-steel cannulae)分別植入兩側的小腦(與囪門距離：-6.4 mm尾側；±1.5 mm側邊；-1.0 mm腹側)。利用三個不鏽鋼螺釘與齒科骨泥(dental cement)將上述套管固定於頭蓋骨上方。手術後，給予動物至少一週的時間復原，而後再進行行為實驗。
在實驗日，透過埋入的套管將測試化合物注入小腦，每側注射量為0.5 μl，注射時間為30秒，之後等待1分鐘俾使注入的化合物擴散至小腦內。採用上文實驗例2所述的方法來進行PPI測試。實驗後，將亞甲基藍(methylene blue)微注射(每側0.5 μl)至動物小腦內，之後將動物解剖並將小腦切片，以確認微注射的部位。剔除微注射部位不正確的小鼠之資料。
第4圖的結果顯示，當將粗毛豚草素(10 nmol，i.cb. )微注射至小腦內時，其亦可有效回復因甲基安非他命(MeAmph,2 mg/Kg；i.p. )、氯胺酮(KET，30 mg/Kg；i.p. )或MK-801(0.3 mg/Kg；i.p. ；MK-801是N-甲基-天冬胺酸(N-methyl-d-asparate，簡稱NMDA)受體的非競爭性拮抗劑)誘發之PPI干擾。此一結果可確認粗毛豚草素的作用部位係位於小腦內。
後續的研究顯示，已知具有含α6 次單元的GABAA 受體親和力的咪唑苯二氮平化合物(imidazobenzodiazepine)-Ro 154513(10 nmole；i.cb. )可回復由氯胺酮誘發之PPI干擾(第5圖)。此外，將含α6 次單元之GABAA 受體的拮抗劑，呋喃苯胺酸(furosemide；50 nmol；i.cb. )，微注射入小腦雙側，可以拮抗經回復的由氯胺酮(KET，30 mg/Kg；i.p. )或甲基安非他命(MeAmph,2 mg/Kg；i.p. )誘發之PPI干擾(第6圖)。總結來說，這些結果顯示粗毛豚草素可能是透過，但不限於，小腦中含有α6次單元之GABAA 受體來作用。
實驗例4　以刺槐素或木犀草素來回復因甲基安非他命而減損的驚嚇反射之前脈衝抑制(PPI)
根據上文實驗例2所述的步驟以71 dB prepulse的條件來進行甲基安非他命(MeAmph)誘發之PPI干擾(2 mg/kg；i.p. )。之後，經由i.p. 注射給予小鼠10 mg/Kg的刺槐素(化合物14)或木犀草素(化合物17)，結果發現這兩種化合物都可顯著地回復甲基安非他命誘發之PPI干擾(第7圖)。
當可理解，上文的說明與實施方式僅為本發明之例示，且習知技藝人士可對其進行各種修飾。以上的說明文字、實驗例資料提供了本發明例示性實施方式的結構與用法。雖然上文某種程度數了本發明的多種實施方式，或提及了一或多種具體的實施方式，本發明所屬技術領域中具有通常知識者，在不悖離本發明之原理與精神的情形下，當可對其進行各種更動與修飾，因此本發明之保護範圍當以附隨申請專利範圍所界定者為準。
為讓本發明的上述與其他目的、特徵、優點與實施例能更明顯易懂，所附圖式之說明如下：
第1圖呈現了根據本發明一實施方式，刺槐素或粗毛豚草素(10 mg/Kg；i.p. )對於由甲基安非他命(MeAmph,2 mg/Kg，i.p. )誘發之過動活動的影響；
第2圖呈現了根據本發明一實施方式，粗毛豚草素(10 mg/Kg；i.p. )對於小鼠體內由氯胺酮(KET,30 mg/Kg；i.p. )誘發之驚嚇反應的前脈衝抑制減損之影響，其中*p<0.05；***p<0.001，相對於控制組(n=8)；# p<0.05相對注射氯胺酮與媒液組；
第3A與3B圖呈現了根據本發明一實施方式，粗毛豚草素(50 mg/Kg；i.p. )或苯甲二氮焯(1 mg/Kg；i.p. )對於小鼠體內由甲基安非他命(MeAmph,2 mg/Kg；i.p. )誘發之驚嚇反應的前脈衝抑制減損之影響；
第4圖呈現了根據本發明一實施方式，對雙側小腦進行粗毛豚草素微注射(10 nmol；i.cb. )對於小鼠體內由甲基安非他命(MeAmph,2 mg/Kg；i.p. )、氯胺酮(KET,30 mg/Kg；i .p .)或MK 801(0.3 mg/Kg；i .p .)誘發之驚嚇反應的前脈衝抑制減損之影響，其中**p<0.01；***p<0.001相對於控制組；# p<0.05；## p<0.01相對於在注射甲基安非他命、氯胺酮或MK-801與媒液組(i .cb .)(n=8)；
第5圖呈現了根據本發明一實施方式，對雙側小腦進行苯甲二氮焯(DZ)(10 nmole；i .cb .)、Ro-154513(10 nmole；i .cb .)與粗毛豚草素(10 nmole；i .cb .)微注射對於小鼠體內由氯胺酮(KET,30 mg/Kg；i .p .)誘發之驚嚇反應的前脈衝抑制減損之影響，其中**p<0.01；***p<0.001相對於控制組；# p<0.05；## p<0.01相對於注射氯胺酮與媒液組(i .cb .)(n=8)；
第6圖呈現了根據本發明一實施方式，對雙側小腦進行呋喃苯胺酸(furosemide)注射(50 nmole；i .cb .)對於回復小鼠體內由進行Ro-154513(10 nmole；i .cb .)小腦微注射以及粗毛豚草素(10 nmole；i .cb .)對於由甲基安非他命(MeAmph,2 mg/Kg；i .p .)與氯胺酮(KET,30 mg/Kg；i .p .)所誘發之PPI干擾的影響，其中**p<0.01；***p<0.001相對於控制組(n=8)；以及
第7圖呈現了根據本發明一實施方式，刺槐素(10 mg/Kg；i .p .)或木犀草素(10 mg/Kg；i .p .)對於小鼠體內由甲基安非他命(MeAmph,2 mg/Kg；i .p .)誘發之驚嚇反應的前脈衝抑制減損之影響；其中*p <0.05相對於控制組(n=8)，## p <0.01,及### p <0.001相對注射甲基安非他命與媒液組(n=6)。

Claims (4)

  1. 一種使用粗毛豚草素來製造一種可供治療伴有感覺運動門控缺損的精神異常之藥劑的用途。
  2. 如請求項1所述的用途，其中該伴有感覺運動門控缺損的精神異常為精神分裂症、強迫症(obsessive compulsive disorder，簡稱OCD)、注意力不足過動症候群(attention deficient hyperactivity disorder，簡稱ADHD)或妥瑞氏症(Tourette’s syndrome，簡稱TS)。
  3. 一種使用刺槐素來製造一種可供治療伴有感覺運動門控缺損的精神異常之藥劑的用途。
  4. 如請求項3所述的用途，其中該伴有感覺運動門控缺損的精神異常為精神分裂症、強迫症、注意力不足過動症候群或妥瑞氏症。
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