JPH02145518A - 偏頭痛の予防または治療用組成物 - Google Patents
偏頭痛の予防または治療用組成物Info
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- JPH02145518A JPH02145518A JP1262831A JP26283189A JPH02145518A JP H02145518 A JPH02145518 A JP H02145518A JP 1262831 A JP1262831 A JP 1262831A JP 26283189 A JP26283189 A JP 26283189A JP H02145518 A JPH02145518 A JP H02145518A
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Classifications
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は偏頭痛の予防または治療用組成物、更に詳しく
は、特定のトロンボキサンＡ！レセプタ拮抗剤を有効成
分とし、これを偏頭痛の前または途中に投与することに
より偏頭痛の開始を抑制したり、または治療することが
できる組成物に関する。
は、特定のトロンボキサンＡ！レセプタ拮抗剤を有効成
分とし、これを偏頭痛の前または途中に投与することに
より偏頭痛の開始を抑制したり、または治療することが
できる組成物に関する。
藍木恢肪
ヨーロッパ特許出願第１３７４２６号（バイエルＡＣ）
に、トロンボキサン拮抗作用および血小板凝集抑制活性
を有し、偏頭痛の治療に使用しうる、２−チアゾリルチ
オ−アルカン酸誘導体を含有した組成物が開示されてい
る。
に、トロンボキサン拮抗作用および血小板凝集抑制活性
を有し、偏頭痛の治療に使用しうる、２−チアゾリルチ
オ−アルカン酸誘導体を含有した組成物が開示されてい
る。
ヨーロッパ特許出願第２０１３４９号（ＩＣＩ）に、虚
血性心疾患や偏頭痛などの脳血管障害の治療のトロンボ
キサンＡ、拮抗剤として有用な、ヒドロキシフェニルジ
オキサニル−アルケニル−テトラゾール化合物が開示さ
れている。
血性心疾患や偏頭痛などの脳血管障害の治療のトロンボ
キサンＡ、拮抗剤として有用な、ヒドロキシフェニルジ
オキサニル−アルケニル−テトラゾール化合物が開示さ
れている。
ヨーロッパ特許出願第２０１３５０号（ＩＣＩ）に、心
疾患や偏頭痛などの脳血管障害の治療のトロンボキサン
Ａ、拮抗剤として有用なヒドロキシフェニルオキサ−デ
アニル−アルケン酸誘導体か開示されている。
疾患や偏頭痛などの脳血管障害の治療のトロンボキサン
Ａ、拮抗剤として有用なヒドロキシフェニルオキサ−デ
アニル−アルケン酸誘導体か開示されている。
ヨーロッパ特許出願第２２３５１８号ＣＩＣＩ）に、虚
血性心疾患や偏頭痛などの脳血管障害を治療するトロン
ボキサンＡ、拮抗剤として有用な、Ｎ−ｏ−ヒドロキシ
フェニル−ジオキサン−シス−イル−ヘキセノイルスル
ホンアミド誘導体が開示されている。
血性心疾患や偏頭痛などの脳血管障害を治療するトロン
ボキサンＡ、拮抗剤として有用な、Ｎ−ｏ−ヒドロキシ
フェニル−ジオキサン−シス−イル−ヘキセノイルスル
ホンアミド誘導体が開示されている。
発明の構成と効果
本発明は、７−オキサビシクロヘプタンプロスタグラン
ジン類縁体であるトロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤を
有効成分とする哺乳動物の偏頭痛の予防または治療用組
成物を提供するものである。
ジン類縁体であるトロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤を
有効成分とする哺乳動物の偏頭痛の予防または治療用組
成物を提供するものである。
かかる有効成分を長期間にわたり全身投与、たとえば経
口または非経口投与することにより、偏頭痛の頻度や強
さを有効に軽減させることができる。
口または非経口投与することにより、偏頭痛の頻度や強
さを有効に軽減させることができる。
なお、「トロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤Ｊとしては
、ル）わゆるトロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤、トロ
ンボキサン拮抗剤抗剤、トロンボキサンＡ、／プロスタ
グランジンエンドパーオキンド拮抗剤、ＴＰ−レセプタ
拮抗剤、またはトロンボキサン拮抗剤と称せられている
化合物（但し、単独でトロンボキサン合成の抑制剤であ
る限りは除く）が包含される。
、ル）わゆるトロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤、トロ
ンボキサン拮抗剤抗剤、トロンボキサンＡ、／プロスタ
グランジンエンドパーオキンド拮抗剤、ＴＰ−レセプタ
拮抗剤、またはトロンボキサン拮抗剤と称せられている
化合物（但し、単独でトロンボキサン合成の抑制剤であ
る限りは除く）が包含される。
本発明で用いるトロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤は、
７−オキサビシクロヘプタンプロスタグランジン類縁体
であって、Ｕ４Ｓ特許第４６６３３３６号に開示の７−
オキサビシクロヘプタン置換ジアミドプロスタグランジ
ン類縁体、Ｕ、Ｓ特許第４４１６８９６号に開示の７−
オキサビシクロヘプタン置換アミノプロスタグランジン
類縁体、およびＵ、Ｓ特許第４５３７９８１号に開示の
７〜−オキサビシクロヘプタンプロスタグランジン類縁
体が含まれる。
７−オキサビシクロヘプタンプロスタグランジン類縁体
であって、Ｕ４Ｓ特許第４６６３３３６号に開示の７−
オキサビシクロヘプタン置換ジアミドプロスタグランジ
ン類縁体、Ｕ、Ｓ特許第４４１６８９６号に開示の７−
オキサビシクロヘプタン置換アミノプロスタグランジン
類縁体、およびＵ、Ｓ特許第４５３７９８１号に開示の
７〜−オキサビシクロヘプタンプロスタグランジン類縁
体が含まれる。
上記Ｕ、Ｓ特許第４６６３３３６号に開示の、本発明で
の使用に好適な７一才キサビシク口ヘブタン置換ジアミ
ドプロスタグランジン類縁体は、式： ［式中、―は０〜４； Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨｌ−ＣＨｌ−；ｎは１
〜５； Ｑは−ＣＨ＝ ＣＨ− ＣＨ２ Ｈ ＣＨｌ Ｒは−ＣＯｔ Ｈ、ＣＯｘ・アルキル、−ＣＯｔ・アル
カリ金属、 Ｃｏｔ・ポリヒドロキンアミン塩、
ＣＨ＊ＯＨ。
の使用に好適な７一才キサビシク口ヘブタン置換ジアミ
ドプロスタグランジン類縁体は、式： ［式中、―は０〜４； Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨｌ−ＣＨｌ−；ｎは１
〜５； Ｑは−ＣＨ＝ ＣＨ− ＣＨ２ Ｈ ＣＨｌ Ｒは−ＣＯｔ Ｈ、ＣＯｘ・アルキル、−ＣＯｔ・アル
カリ金属、 Ｃｏｔ・ポリヒドロキンアミン塩、
ＣＨ＊ＯＨ。
または−ＯＲ’ｌｌ’ （ここで、Ｒ４とＲ５は同一ら
しくは異なって、Ｉ−１，低級アルキル、ヒドロキン、
低級アルコキシまたはアリールで、Ｒ’とＲ５の少なく
とも一方はヒドロキンまたは低級アルコキシを除＜）； ｐは１〜４； Ｒ１はＨまたは低級アルキル； ｑは１〜１２； Ｒ２はＨまたは低級アルキル；および Ｒ３はＨ１低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ
ニル、アリール、アリールアルキル、低級アルコキシ、
アリールアルキルオキシ、アリールオキソ、アミノ、ア
ルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールアミ
ノ、 （０）ｎ’ Ｓ−アルキル（ここで、ｎ゛は０．１または２である）
、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、
アリールアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル
、アリールオキシアルキルまたはアリールアルコキシア
ルキルである］で示され、その立体異性体をも包含する
。
しくは異なって、Ｉ−１，低級アルキル、ヒドロキン、
低級アルコキシまたはアリールで、Ｒ’とＲ５の少なく
とも一方はヒドロキンまたは低級アルコキシを除＜）； ｐは１〜４； Ｒ１はＨまたは低級アルキル； ｑは１〜１２； Ｒ２はＨまたは低級アルキル；および Ｒ３はＨ１低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ
ニル、アリール、アリールアルキル、低級アルコキシ、
アリールアルキルオキシ、アリールオキソ、アミノ、ア
ルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールアミ
ノ、 （０）ｎ’ Ｓ−アルキル（ここで、ｎ゛は０．１または２である）
、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、
アリールアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル
、アリールオキシアルキルまたはアリールアルコキシア
ルキルである］で示され、その立体異性体をも包含する
。
上記Ｕ、Ｓ特許第４４１６８９６号に開示の、本発明で
の使用に好適な７−オキサビシクロヘプタン置換アミノ
プロスタグランジン類縁体は、式：％式％ ｎａは水素または低級アルキル；およびＲ１は低級アル
キル、アリール、アラルキル、低級アルコキン、アラル
コキシまたは アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキソ、
アラルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノまたは
アラルキルアミノである）である］で示され、その立体
異性体も包含する。
の使用に好適な７−オキサビシクロヘプタン置換アミノ
プロスタグランジン類縁体は、式：％式％ ｎａは水素または低級アルキル；およびＲ１は低級アル
キル、アリール、アラルキル、低級アルコキン、アラル
コキシまたは アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキソ、
アラルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノまたは
アラルキルアミノである）である］で示され、その立体
異性体も包含する。
上記Ｕ、Ｓ特許第４５３７９８１号に開示の、本発明で
の使用に好適な７−オキサビシクロヘプタンプロスタグ
ランジン類縁体は、式：［式中、Ａは一〇 〇 ＝ Ｃ
Ｈ−または−（ＣＨｌ）＊ ；［式中、ＡとＢは同一
もしくは異なってよく、Ａは−ＣＨ＝ ＣＨ−または−
（ＣＨＪｔ−１ＢはＣＨ＝ ＣＨ（ＣＨｔ）ｔ−または
−Ｃ＝Ｃ−一、はｉ〜８； Ｘは一〇Ｈ１ Ｃ０ｔＲａ（ここで、ＲａはＩ（または低級アルキル低
級アルキル、アリール、Ｓｏｗ Ｑ、（Ｑ、はｏＲら
（ＲらはＨ）である）；および Ｙはアルキル、置換アルキル、アリール−低級アルキル
、アルケニル、アルキニル、アリール、ピリジル、置換
ピリジル、ピリジル−低級アルキル、チエニル、置換チ
エニル、チエニル−低級アルキル、シクロアルキル、シ
クロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、
またはフェノキシメチルである］ で示され、その立体異性体をも包含する。
の使用に好適な７−オキサビシクロヘプタンプロスタグ
ランジン類縁体は、式：［式中、Ａは一〇 〇 ＝ Ｃ
Ｈ−または−（ＣＨｌ）＊ ；［式中、ＡとＢは同一
もしくは異なってよく、Ａは−ＣＨ＝ ＣＨ−または−
（ＣＨＪｔ−１ＢはＣＨ＝ ＣＨ（ＣＨｔ）ｔ−または
−Ｃ＝Ｃ−一、はｉ〜８； Ｘは一〇Ｈ１ Ｃ０ｔＲａ（ここで、ＲａはＩ（または低級アルキル低
級アルキル、アリール、Ｓｏｗ Ｑ、（Ｑ、はｏＲら
（ＲらはＨ）である）；および Ｙはアルキル、置換アルキル、アリール−低級アルキル
、アルケニル、アルキニル、アリール、ピリジル、置換
ピリジル、ピリジル−低級アルキル、チエニル、置換チ
エニル、チエニル−低級アルキル、シクロアルキル、シ
クロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキル、
またはフェノキシメチルである］ で示され、その立体異性体をも包含する。
本発明で使用しうるトロンボキサンＡｔレセプタ拮抗剤
の好ましい具体例としては、Ｕ、Ｓ特許第４５３７９８
１号に開示の７−オキサビシクロヘプタン化合物、特に
［Ｉ Ｓ−［１α、２β（５Ｚ）。
の好ましい具体例としては、Ｕ、Ｓ特許第４５３７９８
１号に開示の７−オキサビシクロヘプタン化合物、特に
［Ｉ Ｓ−［１α、２β（５Ｚ）。
３β（Ｉ Ｅ、３ Ｒ，４Ｓ）、４α月−７−［３−（
３−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ペンテニル）７−
オキサビシクロ［２，２，１１ヘプト−２−イル］−５
−ヘプテン酸、Ｕ、Ｓ特許第４４璽６８９６号に開示の
７−オキサビシクロヘプタン置換アミノプロスタグラン
ジン類縁体、特に［１Ｓ−−［１α。
３−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ペンテニル）７−
オキサビシクロ［２，２，１１ヘプト−２−イル］−５
−ヘプテン酸、Ｕ、Ｓ特許第４４璽６８９６号に開示の
７−オキサビシクロヘプタン置換アミノプロスタグラン
ジン類縁体、特に［１Ｓ−−［１α。
２β（５Ｚ）、３β、４α］］−７−［３−［［２−（
フェニルアミノ）カルボニル］ヒドラジノ］メチル］−
７＝オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イルコ
５−ヘプテン酸、Ｕ、Ｓ特許第４６６３３３６号に開示
の７−オキサビシクロヘプタン置換ジアミドプロスタグ
ランジン類縁体、特に口Ｓ−［１β、２α（５Ｚ）、３
α、４β］］−７−［ａ −［［［［（ｓ−オキソヘプ
チル）アミノ］アセチル］アミノ］メチル］−７−オキ
サビシクロ［２，２，１］ヘプト−２イル］−５−ヘプ
テン酸またはその対応テトラゾールおよび［１９−［１
α、２β（Ｚ）、３β、４α月７− ［３−［［［［（
４−シクロヘキシル−１−オキソブチル）アミノ］アセ
チル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２，２
，１１ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸が挙げられ
る。
フェニルアミノ）カルボニル］ヒドラジノ］メチル］−
７＝オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イルコ
５−ヘプテン酸、Ｕ、Ｓ特許第４６６３３３６号に開示
の７−オキサビシクロヘプタン置換ジアミドプロスタグ
ランジン類縁体、特に口Ｓ−［１β、２α（５Ｚ）、３
α、４β］］−７−［ａ −［［［［（ｓ−オキソヘプ
チル）アミノ］アセチル］アミノ］メチル］−７−オキ
サビシクロ［２，２，１］ヘプト−２イル］−５−ヘプ
テン酸またはその対応テトラゾールおよび［１９−［１
α、２β（Ｚ）、３β、４α月７− ［３−［［［［（
４−シクロヘキシル−１−オキソブチル）アミノ］アセ
チル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２，２
，１１ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸が挙げられ
る。
本発明の実施にあって、トロンボキサンＡ、レセプタ拮
抗剤を哺乳動物（たとえばサル、イヌ、ネコ、ラット、
ヒト等）に対し、偏頭痛の途中または偏頭痛開始の前後
に、経口または非経口投与などで全身投与することがで
きる。
抗剤を哺乳動物（たとえばサル、イヌ、ネコ、ラット、
ヒト等）に対し、偏頭痛の途中または偏頭痛開始の前後
に、経口または非経口投与などで全身投与することがで
きる。
トロンボキサンＡｔレセプタ拮抗剤は、通常の網形で、
たとえば錠剤、カプセル剤、エリキシル剤または注射液
で製剤しうる。また、かかる網形は、必要な担体物質、
賦形剤、潤滑剤、緩衝剤、抗菌剤、増量剤（たとえばマ
ンニトール）、酸化防止剤（たとえばアスコルビン酸ま
たは重亜硫酸ナトリウム）なども包含する。
たとえば錠剤、カプセル剤、エリキシル剤または注射液
で製剤しうる。また、かかる網形は、必要な担体物質、
賦形剤、潤滑剤、緩衝剤、抗菌剤、増量剤（たとえばマ
ンニトール）、酸化防止剤（たとえばアスコルビン酸ま
たは重亜硫酸ナトリウム）なども包含する。
かかる全身投与製剤に関して、！日当たり約０゜５〜２
５００ｍ９、好ましくは約５〜２００ｓ＋ｇの単一投与
量または２〜４回の分割投与ｍで、上述の剤形にて長期
間にわたり、すなわち、偏頭痛開始の可能性が残ってい
たり、あるいは偏頭痛の症候が続く限り投与することが
できる。またこれらの製剤にあって、上述の用量を週２
度、週１度、月１度の割合で供給しうる徐放性形態の製
剤などら使用することかできる。最小限の薬理効果を達
成するには、６週間もの投与期間が必要であろう。
５００ｍ９、好ましくは約５〜２００ｓ＋ｇの単一投与
量または２〜４回の分割投与ｍで、上述の剤形にて長期
間にわたり、すなわち、偏頭痛開始の可能性が残ってい
たり、あるいは偏頭痛の症候が続く限り投与することが
できる。またこれらの製剤にあって、上述の用量を週２
度、週１度、月１度の割合で供給しうる徐放性形態の製
剤などら使用することかできる。最小限の薬理効果を達
成するには、６週間もの投与期間が必要であろう。
次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。
実施例１
偏頭痛の治療または開始抑制における静脈用のトロンボ
キサンＡ、レセプタ拮抗剤の注射液を以下の手順で製造
する。
キサンＡ、レセプタ拮抗剤の注射液を以下の手順で製造
する。
収水
［１Ｓ−口α、２β（５Ｚ）、３β、４α］］−７−［
３−［［２−（フェニルアミノ）カルボニル〕ヒドラジ
ノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプ
ト−２−−イル］−５−ヘプテン酸（ＳＱ２９５４８）
・・・・・・２５００ｙ９
メチルパラベン ・・・・・・ ５ｙ
ｙプロピルパラベン ・・・・・・ Ｉ
ｌｌＩｇ塩化ナトリウム ・・・・・・
２５ｇ注射用水（適量） ・・・・・・
５ｅ上記トロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤、保
存剤および塩化ナトリウムを３１２の注射用水に溶解し
、次いで全量を５１！に調整する。溶液を殺菌フィルタ
ーで濾過し、殺菌バイアルに無菌充填し、殺菌ゴム栓で
閉鎖する。各バイアルは７５Ｒ９のａ効成分／１５（ｌ
ｙＱの注射液の濃度を有する。
３−［［２−（フェニルアミノ）カルボニル〕ヒドラジ
ノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプ
ト−２−−イル］−５−ヘプテン酸（ＳＱ２９５４８）
・・・・・・２５００ｙ９
メチルパラベン ・・・・・・ ５ｙ
ｙプロピルパラベン ・・・・・・ Ｉ
ｌｌＩｇ塩化ナトリウム ・・・・・・
２５ｇ注射用水（適量） ・・・・・・
５ｅ上記トロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤、保
存剤および塩化ナトリウムを３１２の注射用水に溶解し
、次いで全量を５１！に調整する。溶液を殺菌フィルタ
ーで濾過し、殺菌バイアルに無菌充填し、殺菌ゴム栓で
閉鎖する。各バイアルは７５Ｒ９のａ効成分／１５（ｌ
ｙＱの注射液の濃度を有する。
実施例２
使用するトロンボキサンＡｔレセプタ拮抗剤が口Ｓ−［
１α、２β（５Ｚ）、３β（ＩＥ、３Ｒ，４Ｓ）、４α
］］−７−［３−（３−ヒドロキシ−４−フェニル１−
ペンテニル）−７−オキサビシクロ［２，２１］ヘプト
−２−イル］−５−ヘプテン酸（ＳＱ２８６６Ｂ）であ
る以外は、実施倒置の記載に従って、偏頭痛の開始抑制
または治療に用いる注射液を製造する。
１α、２β（５Ｚ）、３β（ＩＥ、３Ｒ，４Ｓ）、４α
］］−７−［３−（３−ヒドロキシ−４−フェニル１−
ペンテニル）−７−オキサビシクロ［２，２１］ヘプト
−２−イル］−５−ヘプテン酸（ＳＱ２８６６Ｂ）であ
る以外は、実施倒置の記載に従って、偏頭痛の開始抑制
または治療に用いる注射液を製造する。
実施例３
トロンボキサンＡｔレセプタ拮抗剤として［１Ｓ［Ｉβ
、２α（５Ｚ）、３α、４β月−７−［３−［［［［（
１−オキソヘプチル）アミノコアセチル］アミノ］メチ
ル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト２−イ
ル］−５−ヘプテン酸（ＳＱ３０７４１）を含有する、
偏頭痛の開始抑制または治療に用いるトロンボキサンＡ
ｔレセプタ拮抗剤の注射液を、実施例１の記！１１こ従
って製造する。
、２α（５Ｚ）、３α、４β月−７−［３−［［［［（
１−オキソヘプチル）アミノコアセチル］アミノ］メチ
ル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト２−イ
ル］−５−ヘプテン酸（ＳＱ３０７４１）を含有する、
偏頭痛の開始抑制または治療に用いるトロンボキサンＡ
ｔレセプタ拮抗剤の注射液を、実施例１の記！１１こ従
って製造する。
実施例４
使用するトロンボキサンＡｔレセプタ拮抗剤が口Ｓ−［
１α、２β（Ｚ）、３β、４α］］−７−［３−［［［
［（４−シクロヘキシル−１−オキソブチル）アミノ）
アセチル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２
，２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸である
以外は、実施例１の記載に従って、偏頭痛の開始抑制ま
たは治療に用いる注射液を製造する。
１α、２β（Ｚ）、３β、４α］］−７−［３−［［［
［（４−シクロヘキシル−１−オキソブチル）アミノ）
アセチル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２
，２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸である
以外は、実施例１の記載に従って、偏頭痛の開始抑制ま
たは治療に用いる注射液を製造する。
実施例５
偏頭痛の開始抑制または治療に用いる経口投与に好適な
トロンボキサンＡｔレセプタ拮抗剤製剤を以下に示す。
トロンボキサンＡｔレセプタ拮抗剤製剤を以下に示す。
４００ｍｇのトロンボキサンＡｔレセプタ拮抗剤をそれ
ぞれ含有する１０００個の錠剤を、下記成分から製造す
る。
ぞれ含有する１０００個の錠剤を、下記成分から製造す
る。
区分 ｔ［１Ｓ−
［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β１１−７−［３−［
［［［（１−オキソヘプチル）アミノ］アセチル］アミ
ノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２，２，１１ヘプ
ト−２−イル］−５−ヘプテン酸（ＳＱ３０７４１）
・・・・・・４００］−ンス
ターチ ・・・・・・ ５０ゼラチン
・・・・・・ ７．５アビセル（
微結晶セルロース） ・・・・・・ ２５ステアリン酸
マグネシウム ・・・・・・ ２．５上記トロンボ
キサンＡｔレセプタ拮抗剤および］−ンスターヂを、ゼ
ラチンの水溶液と混合する。
［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β１１−７−［３−［
［［［（１−オキソヘプチル）アミノ］アセチル］アミ
ノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２，２，１１ヘプ
ト−２−イル］−５−ヘプテン酸（ＳＱ３０７４１）
・・・・・・４００］−ンス
ターチ ・・・・・・ ５０ゼラチン
・・・・・・ ７．５アビセル（
微結晶セルロース） ・・・・・・ ２５ステアリン酸
マグネシウム ・・・・・・ ２．５上記トロンボ
キサンＡｔレセプタ拮抗剤および］−ンスターヂを、ゼ
ラチンの水溶液と混合する。
混合物を乾燥、粉砕して微粉末とする。アビセル、次い
でステアリン酸マグネシウムを粗砕しながら混和する。
でステアリン酸マグネシウムを粗砕しながら混和する。
次いで、これをタブレット成形機で打錠して、４００ｏ
の有効成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を形成
する。
の有効成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を形成
する。
実施例６
トロンボキサンＡｔレセプタ拮抗剤として５Ｑ３０７４
１の代わりに５Ｑ２９５４８を使用する以外は、実施例
５の記載に従って、偏頭痛の開始抑制または治療に用い
るトロンボキサンＡｔレセプタ拮抗剤錠剤を製造する。
１の代わりに５Ｑ２９５４８を使用する以外は、実施例
５の記載に従って、偏頭痛の開始抑制または治療に用い
るトロンボキサンＡｔレセプタ拮抗剤錠剤を製造する。
実施例７
ＳＱ３０７４１の代わりに５Ｑ２８６６８を使用する以
外は、実施例５の記載に従って、偏頭痛の開始抑制また
は治療に用いるトロンボキサンＡ。
外は、実施例５の記載に従って、偏頭痛の開始抑制また
は治療に用いるトロンボキサンＡ。
レセプタ拮抗剤錠剤を製造する。
実施例８
マウス脳におけるトロンボキサン疑似性Ｕ−４６６１９
の９．１１−ジデオキシ−９α、ＩＩαメタノエポキン
ＰＧＦｔαの有害作用を無くすトロンボキサンＡｔレセ
プタ拮抗剤（ＳＱ２９５４８）の薬理効果を示すため、
以下の実験を行った。
の９．１１−ジデオキシ−９α、ＩＩαメタノエポキン
ＰＧＦｔαの有害作用を無くすトロンボキサンＡｔレセ
プタ拮抗剤（ＳＱ２９５４８）の薬理効果を示すため、
以下の実験を行った。
マウスにトロンボキサン疑似体（たとえばＵ４６６１９
）を静脈注射して、トロンボキサンレセプタ依存麻痺を
起こし、死にいたらせるしマイヤーズらのｒＪ、 Ｐｈ
ａｒ＋５ａｃｏ１． Ｅｘｐ、 Ｔｈｅｒａｐ、 Ｊ（
２２４４６９頁、１９８３年）；ハリスらの［Ｄｒｕｇ
ｓ ｏｆ ｔｈｅ ＨｕｔｒｅＪ（１３：１５３
頁、１９８８年）参照］。これらの応答機構を調べるた
め、注射したマウスにエバンス・ブルー染！（２０ｉｙ
／に９、ｉ、ｖ、）を注射し、５分後にＵ−４６６１９
（５０μｇ／ ｋｇ、ｉ、ｖ、）またはビヒクルで刺激
した（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）。１０分後にマウスは死に
、動脈帖環を食塩水で洗い、脳を含む選択組織の重量を
はかり、各組織のエバンス・ブルー染料を抽出して、そ
の量をはかる。染料はブラスマ蛋白と完全に結合し、ア
ルブミンの大きさ（〜６８にダルトン）のブラスマ蛋白
の分布空間のマーカーとして機能した。ビヒクルと比較
して、Ｕ−４６６１９はへマドクリットが高く（ビヒク
ル＝４９±１．Ｕ−４６６１９：５３±１）、かつ脳の
染料含有量が明らかに高い。Ｕ−４６６１９の刺激前に
トロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤（ＳＱ２９５４８）
で処置しておくと、用量に関連して、ヘマトクリットお
よび脳の染料蓄積の両度化が抑制された。脳組織の染料
量を下記前に示す。
）を静脈注射して、トロンボキサンレセプタ依存麻痺を
起こし、死にいたらせるしマイヤーズらのｒＪ、 Ｐｈ
ａｒ＋５ａｃｏ１． Ｅｘｐ、 Ｔｈｅｒａｐ、 Ｊ（
２２４４６９頁、１９８３年）；ハリスらの［Ｄｒｕｇ
ｓ ｏｆ ｔｈｅ ＨｕｔｒｅＪ（１３：１５３
頁、１９８８年）参照］。これらの応答機構を調べるた
め、注射したマウスにエバンス・ブルー染！（２０ｉｙ
／に９、ｉ、ｖ、）を注射し、５分後にＵ−４６６１９
（５０μｇ／ ｋｇ、ｉ、ｖ、）またはビヒクルで刺激
した（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）。１０分後にマウスは死に
、動脈帖環を食塩水で洗い、脳を含む選択組織の重量を
はかり、各組織のエバンス・ブルー染料を抽出して、そ
の量をはかる。染料はブラスマ蛋白と完全に結合し、ア
ルブミンの大きさ（〜６８にダルトン）のブラスマ蛋白
の分布空間のマーカーとして機能した。ビヒクルと比較
して、Ｕ−４６６１９はへマドクリットが高く（ビヒク
ル＝４９±１．Ｕ−４６６１９：５３±１）、かつ脳の
染料含有量が明らかに高い。Ｕ−４６６１９の刺激前に
トロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤（ＳＱ２９５４８）
で処置しておくと、用量に関連して、ヘマトクリットお
よび脳の染料蓄積の両度化が抑制された。脳組織の染料
量を下記前に示す。
表、エバンス・ブルー１（ｎｇ）／湿組織（ｊ１９）（
平均値上ＳＥＭ％ロニ６〜７） 脳 食塩水土ビヒクル ２±０食塩水
＋Ｕ−４６６１９ １３±３ＳＱ２９５４
８＋Ｕ−４６６１９２±０このようにＵ−４６６１９は
、マウスのトロンボキサンレセプタ依存組織のエバンス
・ブルー量の選択的増加をもたらした。この知見は、血
脳関門の血管透過の調節におけるトロンボキサンレセプ
タの役割を支持するものである。Ｕ−４６６１９誘発急
死には、脳血管透過の重大な変化が伴う。
平均値上ＳＥＭ％ロニ６〜７） 脳 食塩水土ビヒクル ２±０食塩水
＋Ｕ−４６６１９ １３±３ＳＱ２９５４
８＋Ｕ−４６６１９２±０このようにＵ−４６６１９は
、マウスのトロンボキサンレセプタ依存組織のエバンス
・ブルー量の選択的増加をもたらした。この知見は、血
脳関門の血管透過の調節におけるトロンボキサンレセプ
タの役割を支持するものである。Ｕ−４６６１９誘発急
死には、脳血管透過の重大な変化が伴う。
トロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤は、トロンボキサン
疑似性Ｕ−４６６１９が起こす薬害作用を無効にするた
め、偏頭痛の治療に有用であることが予想される。
疑似性Ｕ−４６６１９が起こす薬害作用を無効にするた
め、偏頭痛の治療に有用であることが予想される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、７−オキサビシクロヘプタンプロスタグランジン類
縁体であるトロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤を有効
成分とすることを特徴とする哺乳動物の偏頭痛の予防ま
たは治療用組成物。 ２、７−オキサビシクロヘプタンプロスタグランジン類
縁体が、７−オキサビシクロヘプタン置換ジアミドプロ
スタグランジン類縁体または７−オキサビシクロヘプタ
ン置換アミノプロスタグランジン類縁体である請求項第
１項記載の組成物。 ３、７−オキサビシクロヘプタンプロスタグランジン類
縁体が、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＡとＢは同一もしくは異なってよく、Ａは−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−または−（ＣＨ＿２）＿２−、Ｂは−ＣＨ＝
ＣＨ−、−（ＣＨ＿２）＿２−または−Ｃ≡Ｃ−； ｍ＿１は１〜８； Ｘは−ＯＨ、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 −ＣＯ＿２Ｒａ（ここで、ＲａはＨまたは低級アルキル
である）、または▲数式、化学式、表等があります▼（
ここで、ＺはＨ、低級アルキル、アリール、ＳＯ＿２−
Ｑ＿１（Ｑ＿１は低級アルキルまたはアリール）、▲数
式、化学式、表等があります▼または−ＯＲ＾２＿ｂ（
Ｒ＾２＿ｂはＨである）；およびＹはアルキル、置換ア
ルキル、アリール−低級アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アリール、ピリジル、置換ピリジル、ピリジル−
低級アルキル、チエニル、置換チエニル、チエニル−低
級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル
、置換シクロアルキルアルキル、またはフェノキシメチ
ルである］ で示され、その立体異性体をも包含する請求項第１項記
載の組成物。 ４、７−オキサビシクロヘプタン置換ジアミドプロスタ
グランジン類縁体が、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｍは０〜４； Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−；ｎ
は１〜５； Ｑは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＿２−、▲数式、化学式、
表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼、
▲数式、化学式、表等があります▼または単結合； Ｒは−ＣＯ＿２Ｈ、−ＣＯ＿２・アルキル、−ＣＯ＿２
・アルカリ金属、−ＣＯ＿２・ポリヒドロキシアミン塩
、−ＣＨ＿２ＯＨ、 ▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、Ｒ
＾４とＲ＾５は同一もしくは異なって、Ｈ、低級アルキ
ル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはアリールで、Ｒ
＾４とＲ＾５の少なくとも一方はヒドロキシまたは低級
アルコキシを除く）； ｐは１〜４； Ｒ＾１はＨまたは低級アルキル； ｑは１〜１２； Ｒ＾２はＨまたは低級アルキル；および Ｒ＾３はＨ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
キニル、アリール、アリールアルキル、低級アルコキシ
、アリールアルキルオキシ、アリールオキシ、アミノ、
アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールア
ミノ、 低級アルキル−▲数式、化学式、表等があります▼−、
アリール−▲数式、化学式、表等があります▼−、アリ
ールアルキル−▲数式、化学式、表等があります▼−、
アリール−▲数式、化学式、表等があります▼−アルキ
ル、アルキル−▲数式、化学式、表等があります▼−ア
ルキル、アリールアルキル−▲数式、化学式、表等があ
ります▼−アルキル（ここで、ｎ’は０、１または２で
ある）、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアル
キル、アリールアルキルアミノアルキル、アルコキシア
ルキル、アリールオキシアルキルまたはアリールアルコ
キシアルキルである］ で示され、その立体異性体をも包含する請求項第２項記
載の組成物。 ５、７−オキサビシクロヘプタン置換アミノプロスタグ
ランジン類縁体が、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ＿２）＿２
−；ｍ＿１は１〜８； ｎ＿１は０〜５； Ｒａは水素または低級アルキル；および Ｒ＾１＿ａは低級アルキル、アリール、アラルキル、低
級アルコキシ、アラルコキシまたは ▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、Ｒ＾２は
低級アルキル、 アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、
アラルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノまたは
アラルキルアミノである）である］で示され、その立体
異性体も包含する請求項第２項記載の組成物。 ６、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤が［１Ｓ−［
１α，２β（５Ｚ），３β（１Ｅ，３Ｒ，４Ｓ），４α
］］−７−［３−（３−ヒドロキシ−４−フェニル−１
−ペンテニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘ
プト−２−イル］−５−ヘプテン酸である請求項第１項
記載の組成物。 ７、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤が、［１Ｓ−
［１β，２α（５Ｚ），３α，４β］］−７−［３−［
［［［（１−オキソヘプチル）アミノ］アセチル］アミ
ノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプ
ト−２−イル］−５−ヘプテン酸またはその対応テトラ
ゾールである請求項第１項記載の組成物。 ８、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤が、［１Ｓ−
［１α，２β（Ｚ），３β，４α］］−７−［３−［［
［［（４−シクロヘキシル−１−オキソブチル）アミノ
］アセチル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［
２．２．１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸であ
る請求項第１項記載の組成物。 ９、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤が［１Ｓ−［
１α，２β（５Ｚ），３β，４α］］−７−［３−［［
２−（フェニルアミノ）カルボニル］ヒドラジノ］メチ
ル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−
イル］−５−ヘプテン酸である請求項第１項記載の組成
物。 １０、７−オキサビシクロヘプタンプロスタグランジン
類縁体であるトロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤を経
口または非経口投与用担体に混合することを特徴とする
請求項第１項に記載の組成物の製造法。
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