JPH04247038A

JPH04247038A - 不安症の予防または治療剤

Info

Publication number: JPH04247038A
Application number: JP3236154A
Authority: JP
Inventors: Zola P Horovitz; ゾラ・ピー・ホロビッツ
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co; ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co; ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1990-09-17
Filing date: 1991-09-17
Publication date: 1992-09-03
Also published as: CA2050042A1; EP0477625A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は不安症の予防または治療
剤、更に詳しくは、アンギオテンシン変換酵素（以下、
ＡＣＥと略す）抑制剤（たとえばカプトプリル、ＳＱ２
９８５２、ゾフェノプリル、ホシノプリルまたはエナラ
プリル）と、脳のセロトニンレセプタと相互作用する薬
物［たとえばザコプリド（ｚａｃｏｐｒｉｄｅ）］から
成る、哺乳動物の不安症の発現抑制または治療する組成
物に関する。

【０００２】

【従来の技術】オンデッティらのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４
０４６８８９および４１０５７７６に、カプトプリルを
含むプロリン誘導体が開示され、これらの誘導体は高血
圧の治療に有用なＡＣＥ抑制剤である。

【０００３】ペトリロのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４３３７２
０１に、ホシノプリルを含むホスフィニルアルカノイル
置換プロリン誘導体が開示され、これらの化合物は高血
圧の治療に有用なＡＣＥ抑制剤である。

【０００４】Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４３７４８２９に、エ
ナラプリルを含むカルボキシアルキルジペプチド誘導体
が開示され、これらの誘導体は高血圧の治療に有用なＡ
ＣＥ抑制剤である。

【０００５】カラニュウスキーらのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．
４４５２７９０に、ホスホネート置換アミノ酸もしくは
イミノ酸およびそれらの塩が開示され、（Ｓ）−１−［
６−アミノ−２−［［ヒドロキシ（４−フェニルブチル
）ホスフイニル］オキシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ
−プロリン（セラナプリル、ＳＱ２９８５２）がカバー
されている。これらの化合物は高血圧の治療に有用なＡ
ＣＥ抑制剤である。

【０００６】オンデッティらのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４３
１６９６０に、エーテルおよびチオエーテルメルカプト
アシルプロリン類が開示され、これらは高血圧の治療に
有用なＡＣＥ抑制剤である。このオンデッティらの特許
には、ゾフェノプリルがカバーされている。

【０００７】スジロブスキーらのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４
９３１４３０に、ＡＣＥ抑制剤にカルシウム管遮断剤を
組合せて用い、不安症を予防または治療する方法が開示
されている。

【０００８】ＡＣＥ抑制剤および５−ヒドロキシトリプ
タミン３（５−ＨＴ３）レセプタ拮抗剤は、習慣付けに
よる例証における実験動物の基本行動を改善せしめ、か
つスコポラミンによって誘発する欠陥を克服することが
以前より知られている［コスタールらの「Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．」（３３、５７
３〜５７９頁、１９８９年），“認識のげっ歯類テスト
におけるＡＣＥ抑制剤であるカプトプリルおよびＳＱ２
９８５２の効果”；バーネス・Ｊ．Ｍ．らの「Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．」（３５、
９５５〜９６１頁、１９９０年），“げっ歯類および霊
長類の認識に対する５−ＨＴ３レセプタ拮抗剤であるオ
ンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）の効果”参
照］。

【０００９】脳のセロトニンレセプタと相互作用する薬
物のブスピロン（ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ）は、不安症治療
の用途が知られている［ＰＤＲ，１３０８頁、１９９０
年参照］。また、脳のセロトニンレセプタと相互作用す
るザコプリド（ｚａｃｏｐｒｉｄｅ）は、制吐薬として
の用途が知られている。

【００１０】

【発明の構成と効果】本発明は、ＡＣＥ抑制剤に対し脳
のセロトニンレセプタと相互作用する薬物を組合せたこ
とから成る哺乳動物の不安症の予防または治療剤を提供
するものである。本発明によれば、不安を制御するのに
有効量の、ＡＣＥ抑制剤と、セロトニンと相互作用する
薬物とを長期間にわたって全身投与、たとえば経口また
は非経口投与することにより、かかる投与期間中の不安
症を予防または治療することができる。

【００１１】本発明において使用する、“脳のセロトニ
ンレセプタと相互作用する薬物”を、以下“セロトニン
レセプタに作用する薬物”と称する。これらの薬物は、
５−ＨＴ３拮抗剤であるかもしくはそうでなくてもよい
。

【００１２】本発明は、慢性および急性不安障害（また
は不安および恐怖神経症）、たとえば広場恐怖、社会的
恐怖、単純恐怖を伴なうまたは伴なわないパニック障害
、強迫障害（または強迫神経症）、外傷後のストレス障
害、全身不安障害、その他の不安障害、および混合不安
−うつ病を含む不安症を治療または予防するのに有用で
ある。

【００１３】さらに本発明は、薬物依存および／または
薬物嗜癖の禁断症状に付随する不安症を治療または予防
するのに有用である。すなわち、本発明は不安を減少さ
せることにより、アルコール依存、ニコチン依存、コカ
イン依存およびベンゾジアゼピン依存からの禁断症状並
びに他の薬物依存からの禁断症状を軽減するのに有用で
ある。

【００１４】本発明によるＡＣＥ抑制剤とセロトニンレ
セプタに作用する薬物との組合せに関し、ＡＣＥ抑制剤
とセロトニンレセプタに作用する薬物の重量比は、約０
．０００５：１〜１×１０７：１、好ましくは約０．０
０２：１〜２５×１０４：１の範囲内で選定すればよい
。

【００１５】本発明で使用しうるＡＣＥ抑制剤としては
、上記オンデッティらのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４０４６８
８９および４１０５７７６に開示の如き置換プロリン誘
導体［カプトプリル、すなわち１−［（２Ｓ）−３−メ
ルカプト−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−プロリンが
好ましい］；上記Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４３７４８２９に
開示の如きカルボキシアルキルジペプチド誘導体［エナ
ラプリル、すなわちＮ−（１−エトキシカルボニル−３
−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンが
好ましい］が挙げられる。

【００１６】本発明での使用に好適な他のＡＣＥ抑制剤
としては、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４４５２７９０に開示の
ホスホネート置換アミノ酸もしくはイミノ酸あるいはそ
れらの塩［（Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロ
キシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル］オキシ］−
１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン（セラナプリル、
ＳＱ２９８５２）が好ましい］；上記Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ
．４１６８２６７に開示のホスフイニルアルカノイルプ
ロリン類［ホシノプリルが好ましい］；Ｕ．Ｓ．特許Ｎ
ｏ．４３１６９０６に開示の置換プロリン類のメルカプ
トアシル誘導体［ゾフェノプリルが好ましい］；上記Ｕ
．Ｓ．特許Ｎｏ．４３３７２０１に開示のホスフイニル
アルカノイル置換プロリン類；および上記Ｕ．Ｓ．特許
Ｎｏ．４４３２９７１に開示のホスホンアミデート類が
挙げられる。

【００１７】さらに本発明で使用しうる他のＡＣＥ抑制
剤としては、ヨーロッパ特許Ｎｏ．８０８２２および６
０６６８に開示のビーチャム社のＢＲＬ３６３７８；Ｃ
Ａ．１０２：７２５８８ｖおよびＪａｐ．Ｊ．Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．４０：３７３（１９８６年）に開示のチュ
ウガイ社のＭＣ−８３８；Ｕ．Ｋ．特許Ｎｏ．２１０３
６１４に開示のチバガイギー社のＣＧＳ１４８２４、す
なわち３−（［１−エトキシカルボニル−３−フェニル
−（１Ｓ）−プロピル］アミノ）−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−２−オキソ−１−（３Ｓ）−ベンズアゼピ
ン−１−酢酸・ＨＣｌおよびＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４４７
３５７５に開示の同社ＣＧＳ１６６１７、すなわち３（
Ｓ）−［［（１Ｓ）−５−アミノ−１−カルボキシペン
チル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−
オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−エタン酸；Ｅ
ｕｒ．Ｔｈｅｒａｐ．Ｒｅｓ．３９：６７１（１９８６
年），４０：５４３（１９８６年）に開示のセタプリル
（アラセプリル、大日本製薬社）；ヨーロッパ特許Ｎｏ
．７９−０２２およびＣｕｒｒ．Ｔｈｅｒ．Ｒｅｓ．４
０：７４（１９８６年）に開示のラミプリル（ヘキスト
社）；Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，
３５：１２５４（１９８５年）に開示のＲｕ４４５７０
（ヘキスト社）；Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．，９：３９（１９８７年）に開示のシラザ
プリル（ホフマン−ラ・ロッシュ社）；ＦＥＢＳ　　Ｌ
ｅｔｔ．，１６５：２０１（１９８４年）に開示のＲｏ
３１−２２０１（ホフマン−ラ・ロッシュ社）；Ｃｕｒ
ｒ．Ｔｈｅｒａｐ．Ｒｅｓ．，３７：３４２（１９８５
年）およびヨーロッパ特許出願Ｎｏ．１２−４０１に開
示のリシノプリル（メルク社）；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．４
３８５０５１に開示のインダラプリル（デラプリル）；
Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏ
ｌ．１０：１３１（１９８３年）に開示のレンチアプリ
ル（フェンチアプリル、参天製薬社）；Ｊ．Ｃａｒｄｉ
ｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：６４３，６５５
（１９８３年）に開示のインドラプリル（シェーリング
社）；Ａｃｔａ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ
．５９（増補５）：１７３（１９８６年）に開示のスピ
ラプリル（シェーリング社）；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３１：５１９（１９８７年）に開
示のペリンドプリル（セルビア社）；Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ
．４３４４９４９に開示のキナプリル（ワーナー−ラン
バート社）およびＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｓｔ２６：
２４３，２６６（１９８４年）に開示のＣＩ９２５（ワ
ーナー−ランバート社）、すなわち［３Ｓ−［２−［Ｒ
（＊），Ｒ（＊）］］３Ｒ（＊）］−２−［２−［［１
−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］ア
ミノ］−１−オキソプロピル］−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−イソキノリンカル
ボン酸・ＨＣｌ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２６：３９４
（１９８３年）に開示のＷＹ−４４２２１（イース社）
が挙げられる。

【００１８】これらのＡＣＥ抑制剤にあって、プロリン
誘導体または置換プロリン誘導体、特にセラナプリル、
カプトプリル、ゾフェノプリルおよびホシノプリルが好
ましい。

【００１９】本発明での使用に好適なセロトニンレセプ
タに作用する薬物としては、ザコプリド（ベンズアミド
ザコプリド）、すなわち３α−トロパニル−１Ｈ−イン
ドール−３−カルボン酸エステル（ＩＣＳ２０５９３０
、サンド社）；［エンド］Ｎ−（９−メチル−９−アザ
ビシクロ−［３．３．１］−ノン−３−イル）−１−メ
チル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド・塩酸
塩（ＢＲＬ４３６９４、グラニセトロン、ビーチャム社
）；１αＨ，３α，５αＨ−トロパン−３−イル−３，
５−ジクロロベンゾエート（ＭＤＬ７２２２２、メレル
・ドウ）；オンダンセトロン；ブスピロン；およびリタ
ンセリンが挙げられる。本発明において、好ましい組合
せはセラナプリルとザコプリドである。

【００２０】本発明において不安症の予防または治療を
行うには、ＡＣＥ抑制剤に、セロトニンレセプタに作用
する薬物を組合せ、これらを哺乳動物、たとえばサル、
イヌ、ネコ、ラットおよびヒトに投与し、この場合、錠
剤、カプセル剤、エリキシル剤または注射液などの通常
の全身投与剤形で投与することができる。またこれらの
剤形に、必要な担体物質、賦形剤、潤滑剤、緩衝剤、抗
菌剤、増量剤（たとえばマンニトール）、酸化防止剤（
たとえばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム）な
どを含ませてよい。経口投与剤形が好ましいが、筋肉内
注射、腹腔内注射または静脈注射などの非経口剤形でも
十分な結果が得られる。

【００２１】投与量は、患者の年令、体重および症状、
並びに投与法、投与剤形、投与規制および所望結果に応
じて、注意深く調整しなければならない。

【００２２】すなわち、経口投与の場合に満足な結果を
得るには、ＡＣＥ抑制剤を約０．００５〜１００ｍｇ／
ｋｇ、好ましくは約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇの量で使
用し、これに組合せて、セロトニンレセプタに作用する
薬物を約０．０１０μｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは
約０．１μｇ〜５ｍｇ／ｋｇの量で使用すればよく、か
かるＡＣＥ抑制剤とセロトニンレセプタに作用する薬物
は、共に同一投与剤形で使用するか、あるいはそれぞれ
別々の投与剤形にて同時に投与して使用する。

【００２３】好ましい経口投与剤形、たとえば錠剤また
はカプセル剤は、約０．１〜５００ｍｇ、好ましくは約
５〜２００ｍｇ（特に好ましくは約２５〜１５０ｍｇ）
のＡＣＥ抑制剤と、約１μｇ〜２００ｍｇ、好ましくは
約５μｇ〜１５０ｍｇ（特に好ましくは約１０μｇ〜１
００ｍｇ）のセロトニンレセプタに作用する薬物を含有
する。

【００２４】非経口投与の場合、ＡＣＥ抑制剤は約０．
００５〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１〜１ｍ
ｇ／ｋｇの量で使用し、セロトニンレセプタに作用する
薬物は約０．００５μｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、好ま
しくは約０．０１μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの量で使
用する。

【００２５】これらの組成物は、上述の投与剤形にて、
１日１回または２〜４回に分けて投与することができる
。患者への投与は、低用量で開始し、徐々に用量を上げ
て行くことが推奨される。

【００２６】各種大きさの、たとえば総重量約５０〜７
００ｍｇの錠剤を製造することができ、これらの錠剤は
上述の含量範囲の有効成分の一方または両方を含有し、
残りは生理学的に許容しうる担体または医薬実務で許容
される他の物質である。勿論、これらの錠剤に、分割投
与のための刻目を入れることができる。同様にして、ゼ
ラチンカプセル剤を調製することができる。

【００２７】また液体製剤は、有効成分の一方または両
方を医薬投与で許容される通常の液体ビヒクルに対し、
１〜４杯の茶サジ分で所定の投与量が得られるように溶
解または懸濁することにより製造することができる。こ
のような投与剤形は、患者に対し１日当り１〜４回の投
与規制で投与することができる。

【００２８】他の改変によれば、投与スケジュールをよ
り細かく管理するため、各有効成分を個々の投与ユニッ
トにて同時にまたは回数を注意深く調整して投与しても
よい。血中濃度は、投与スケジュールの調節によって増
大し維持されるので、両有効成分の同時存在により同じ
結果が得られる。有効成分のそれぞれは、上記と同じよ
うにして、別々の単位投与剤形にて個別的に製剤するこ
とができる。

【００２９】ＡＣＥ抑制剤とセロトニンレセプタに作用
する薬物との固定組合せは、特に経口投与用の錠剤また
はカプセル剤においてより便利であり、かつ好ましい。

【００３０】製剤の配合において、上記量の有効成分を
医薬実務に従って、個々の単位投与剤形にて、生理学的
に許容しうるビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤
、安定化剤、フレーバー等と配合する。

【００３１】錠剤に添加しうるアジュバントの具体例と
しては、トラガカントゴム、アカシアゴム、コーンスタ
ーチまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウム
またはセルロースなどの賦形剤；コーンスターチ、ポテ
トスターチ、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸ま
たはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；スクロー
ス、ラクトースまたはサッカリンなどの甘味剤；オレン
ジ、ペパーミント、冬緑油またはチェリーなどのフレー
バーが挙げられる。単位投与剤形がカプセル剤のとき、
カプセル剤は上述の物質に加えて、脂肪油などの液体担
体を含有してもよい。各種の他の物質をコーティングと
して、あるいは単位投与剤形の物性を改変するために存
在させることができる。たとえば、錠剤またはカプセル
剤にシェラックもしくはシュガーまたは両者を塗布して
もよい。シロップのエリキシル剤は、有効成分、担体と
して水、アルコール等、可溶化剤としてグリセロール、
甘味剤としてスクロース、保存剤としてメチルおよびプ
ロピルパラベン、染料およびチェリーまたはオレンジな
どのフレーバーを含有しうる。

【００３２】上述した有効成分の多くは、一般公知の医
薬的に許容しうる塩、たとえばアルカリ金属塩および他
の一般塩基性塩または酸付加塩等を形成する。従って、
ベース物質への言及は、親化合物に実質的に等価するこ
とが知られている一般的な塩を包含することを意図する
ものである。

【００３３】上述の製剤は長期間にわたって、すなわち
、不安の開始可能性が持続する限り投与される。また、
所望量を週２回、週１回、月１回などの割合で付与しう
る徐放性製剤を使用してもよい。最小限度の薬理効果を
達成するには、少なくとも１〜２週間の投与期間が必要
である。

【００３４】

【実施例】次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体
例である。実施例１不安症の治療に用いる注射液を、以下の手順に従って製
造する。　　セラナプリル（ＳＱ２９８５２）　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　−−−５００ｍ
ｇ　　メチルパラベン　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
−−−　　　　５ｍｇ　　プロピルパラベン　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　−−−　　　　１ｍｇ　　塩化ナトリ
ウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　−−−　　２５　
ｇ　　注射用水（適量）　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　５　ｌ上記ＳＱ２９８５２、保存剤および塩化ナトリウムを、
３ｌの注射用水に溶解し、全容量を５ｌに調整する。溶
液を殺菌フイルターで濾過し、殺菌バイアルへ無菌的に
充填し、次いで殺菌ゴム栓で閉鎖する。各バイアルは５
ｍｌの注射液を含有し、注射液濃度は０．５ｍｇの有効
成分／ｍｌである。

【００３５】不安症治療のため、セラナプリル注射液と
組合せて用いるザコプリド注射液を、上記の製造におい
てセラナプリルの代わりに１００ｍｇのザコプリドを用
いる以外は、同様にして製造する。このように製造した
２種の注射液を、それぞれ別々に、または単一注射で投
与して、不安症を治療することができる。

【００３６】実施例２それぞれ１００ｍｇのセラナプリルを含有するツーピー
ス型＃１ゼラチンカプセル剤に、下記成分混合物を充填
する。　　セラナプリル　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
−−−１００ｍｇ　　ザコプリド　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　−−−　　　　１ｍｇ　　ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　−−−　　　　７ｍｇ　　
ラクトース，ＵＳＰ　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−−−１
９３ｍｇ　　得られるカプセル剤を不安症の治療に使用する。

【００３７】実施例３不安症治療において、５−ＨＴ３拮抗剤と組合せて使用
され、経口投与に好適なカプトプリル製剤を以下に示す
。　　成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　ｇ　　１−［（２Ｓ）−
３−メルカプト−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−プロ
リン（カプトプリル）　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　−−−１００　　コーンスターチ　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　−−−　　５０　　ゼラチン　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　−−−　　７．
５　　アビセル（ａｖｉｃｅｌ）（微結晶セルロース）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−−−　　
２５　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−−−　
　２．５上記成分から、それぞれ１００ｍｇのカプトプ
リルを含有する１０００個の錠剤を製造する。すなわち
、カプトプリルおよびコーンスターチを、ゼラチン水溶
液と混合する。混合物を乾燥し、粉砕して微粉末とする
。アビセル、次いでステアリン酸マグネシウムを粗砕し
ながら混和する。次いでこれをタブレット成形機で打錠
して、それぞれ０．５ｍｇの有効成分を含有する１００
０個の錠剤を形成し、これらの錠剤をセロトニンレセプ
タに作用する薬物のＩＣＳ　　２５０９３０（５−ＨＴ
３拮抗剤）と共に使用して、不安症の治療を行う。

【００３８】なお、ＩＣＳ　　２５０９３０（３α−ト
ロパニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エステル
）の製剤調製は、上記カプトプリルの場合と同様にして
１００ｍｇ錠剤で行った。カプトプリル錠剤とＩＣＳ　
　２５０９３０錠剤を投与して、不安症の開始抑制（予
防）または治療を行うことができる。

【００３９】実施例４実施例３において、カプトプリルの代わりに１００ｇの
１−（３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロパノイル）
−Ｌ−プロリンを用い、および１００ｍｇのグラニセト
ロンを加えることにより、それぞれ１００ｍｇの１−（
３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ−
プロリンおよび１ｍｇのグラニセトロンを含有する１０
００個の錠剤を製造する。かかる錠剤を不安症の治療ま
たは予防に使用する。

【００４０】実施例５　　成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　ｇ　　ホシノプリル　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　−−−　　５０　　１
αＨ，３α，５αＨ−トロパン−３−イル−３，５−ジ
クロロベンゾエート（ＭＤＬ７２２２２）　　　　　　
　　　　　　　　　　　　−−−　　０．５　　ラクト
ース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−−−　
　１００　　アビセル　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　−−−　　１５０　　コーンスターチ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　−−−　　　　５０　　ス
テアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　−−−　　　　　　
５上記成分から、それぞれ５０ｍｇのホシノプリルおよ
び０．５ｍｇのＭＤＬ７２２２２を含有する１０００個
の錠剤を製造する。すなわち、ホシノプリル、ＭＤＬ７
２２２２、ラクトースおよびアビセルを混合し、次いで
コーンスターチとブレンドする。ステアリン酸マグネシ
ウムを加える。この乾燥混合物をタブレット成形機にて
打錠し、それぞれ５０．５ｍｇの有効成分を含有する。１０００個の錠剤（５０５ｍｇ）を形成する。これらの
錠剤に、着色剤としてレーキ含有イエロー＃６を含むメ
チルセルロース（メトセルＥ１５）溶液を塗布する。得
られる錠剤を不安症の治療または予防に使用する。

【００４１】実施例６それぞれ１００ｍｇのエナラプリルおよび１００ｍｇの
ザコプリドを含有するツーピース型＃１ゼラチンカプセ
ル剤に、下記成分混合物を充填する。　　エナラプリル　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−−
−　　１００ｍｇ　　ザコプリド　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　−−−　　　　０．１ｍｇ　　ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　−−−　　　　　　７ｍｇ　　
ラクトース，ＵＳＰ　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−−−　　１
９３ｍｇ得られるカプセル剤を用いて、不安症の予防ま
たは治療を行う。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　アンギオテンシン変換酵素抑制剤とセ
ロトニンレセプタに作用する薬物から成ることを特徴と
する哺乳動物の不安症の予防または治療剤。
【請求項２】　　アンギオテンシン変換酵素抑制剤がホ
スホネート置換アミノ酸もしくはイミノ酸あるいはそれ
らの塩、プロリン誘導体、置換プロリン誘導体、カルボ
キシアルキルジペプチド誘導体、ホスフィニルアルカノ
イルプロリン誘導体またはホスホンアミデート誘導体で
ある請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】　　アンギオテンシン変換酵素抑制剤がプ
ロリン誘導体または置換プロリン誘導体である請求項１
に記載の薬剤。
【請求項４】　　アンギオテンシン変換酵素抑制剤がカ
ルボキシアルキルジペプチド誘導体である請求項１に記
載の薬剤。
【請求項５】　　アンギオテンシン変換酵素抑制剤がホ
スフィニルアルカノイルプロリン誘導体、ホスホンアミ
デート誘導体またはホスホネート置換アミノ酸もしくは
イミノ酸あるいはそれらの塩である請求項１に記載の薬
剤。
【請求項６】　　アンギオテンシン変換酵素抑制剤がカ
プトプリルである請求項１に記載の薬剤。
【請求項７】　　アンギオテンシン変換酵素抑制剤がエ
ナラプリルまたはリシノプリルである請求項１に記載の
薬剤。
【請求項８】　　アンギオテンシン変換酵素抑制剤がゾ
フェノプリルまたはホシノプリルである請求項１に記載
の薬剤。
【請求項９】　　アンギオテンシン変換酵素抑制剤が（
Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ（４−フ
ェニルブチル）ホスフィニル］オキシ］−１−オキソヘ
キシル］−Ｌ−プロリン（セラナプリル）である請求項
１に記載の薬剤。
【請求項１０】　　セロトニンレセプタに作用する薬物
がザコプリド、３α−トロパニル−１Ｈ−インドール−
３−カルボン酸エステル、［エンド］Ｎ−（９−メチル
−９−アザビシクロ−［３．３．１］−ノン−３−イル
）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサ
ミド、１αＨ，３α，５αＨ−トロパン−３−イル−３
，５−ジクロロベンゾエート、オンダンセトロン、ブス
ピロンまたはリタンセリンである請求項１に記載の薬剤
。
【請求項１１】　　セロトニンレセプタに作用する薬物
がザコプリドである請求項１に記載の薬剤。
【請求項１２】　　アンギオテンシン変換酵素抑制剤が
セラナプリルで、セロトニンレセプタに作用する薬物が
ザコプリドである請求項１に記載の薬剤。
【請求項１３】　　アンギオテンシン変換酵素抑制剤と
セロトニンレセプタに作用する薬物の重量比が約０．０
００５：１〜１×１０７：１の範囲内である請求項１に
記載の薬剤。
【請求項１４】　　アンギオテンシン変換酵素抑制剤単
独またはこれとセロトニンレセプタに作用する薬物から
成ることを特徴とする薬物依存および／または薬物嗜癖
の禁断症状に付随する哺乳動物の不安症の予防または治
療剤。
【請求項１５】　　ニコチン禁断、アルコール禁断、ジ
アゼパム禁断またはコカイン禁断に付随する不安症を減
少させる請求項１４に記載の薬剤。
【請求項１６】　　アンギオテンシン変換酵素抑制剤が
カプトプリル、ＳＱ２９５８２、ホシノプリル、ゾフェ
ノプリル、エナラプリルまたはリシノプリルで、セロト
ニンレセプタに作用する薬物がザコプリド、３α−トロ
パニル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エステル、
［エンド］Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ−［３
．３．１］−ノン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−イ
ンダゾール−３−カルボキサミド、１αＨ，３α，５α
Ｈ−トロパン−３−イル−３，５−ジクロロベンゾエー
ト、オンダンセトロン、ブスピロンまたはリタンセリン
である請求項１４に記載の薬剤。
【請求項１７】　　セロトニンレセプタに作用する薬物
がザコプリド、３α−トロパニル−１Ｈ−インドール−
３−カルボン酸エステル、［エンド］Ｎ−（９−メチル
−９−アザビシクロ−［３．３．１］−ノン−３−イル
）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサ
ミド、１αＨ，３α，５αＨ−トロパン−３−イル−３
，５−ジクロロベンゾエート、オンダンセトロン、ブス
ピロンまたはリタンセリンである請求項１４に記載の薬
剤。
【請求項１８】　　アンギオテンシン変換酵素抑制剤が
セラナプリルで、セロトニンレセプタに作用する薬物が
ザコプリドである請求項１４に記載の薬剤。