PT91923A - Processo para inibir o ataque ou para tratar dores de cabeca provocadas por enxaquecas usando um antagonista do receptor de tromboxano a/indice 2 - Google Patents
Processo para inibir o ataque ou para tratar dores de cabeca provocadas por enxaquecas usando um antagonista do receptor de tromboxano a/indice 2 Download PDFInfo
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Description
1
Memória descritiva referente ao pedido de Patente de Invenção de E.R.SQUIBB & SONS INC.,norte-americana.industrial, com sede em Delaware.P.O.Box 4000,Princeton,
New Jersey 08543-4000,E.U.A., para: PROCESSO PARA INIBIR 0 ATAQUE OU PARA TRATAR DORES DE CABEÇA PROVOCADAS POR EMÍAQUECA USANDO UM ANTAGONISTA DO RECEPTOR DE TR0MB0XAN0 Ag. 0 presente invento refere-se a um método para inibir o ataque de ou para tratar enxaquecas por meio de administração dum antagonista do receptor de tromboxano A2 OU® é um análogo de 7--oxabiciclo prostaglandina. 0 pedido de patente europeia 137426 (Bayer AG) revela composições contendo derivados do ácido 2-tiazoliltio-€lcanoico que têm actividade que antagoniza tromboxano e inibe a agra-gação de plaquetas, podendo ser usado no tratamento de enxaquecas. 0 pedido de patente europeia 201349 (ICI) revela compostos de hidroxifenildioxani1-alqueni1-tretrazolo que são úteis como antagonistas de tromboxano A2 no tratamento de doença cardíaca isquémica e distúrbios cerebrovasculares.tais como, enxaquecas. 0 pedido de patente europeia 20135o (ICI) revela derivados do ácido hidroxifeniloxa-tiani1-alquenoico úteis como antagonistas de tromboxano-Ag no tratamento de doenças cardíacas e distúrbios cerebrovasculares,tais como enxaquecas. 1 ι Ο pedido de patente europeia 223518 (iCl) revela derivados de N-o-hidroxifenil-dioxan-cis-il-he-xenoil-sulfonamida uteis como antagonistas de tromboxa-no A^ para tratar doenças cardíacas isquémicas e distúrbios cerebrovasculares, tais como enxaquecas#
De acordd com o presente invento, e apresentado um método para inibir o ataque de ou para tratar enxaquecas, no qual uma quantidade terapeutica-mente efectiva dum antagonista do receptor de trombo-xano é administrada sistemicamente, tal como oral ou parenteralmente, durante um prolongado período de tempo, com o que a frequência e intensidade das enxaquecas são reduzidas significativamente. 0 termo "antagonista do receptor* de trornboxano A " conforme aqui usado inclue compostos que são chamados antagonistas do receptor* de trombo-xano A^, antagonistas de trornboxano A^, antagonistas de trornboxano A^ /endoperoxido de prostaglandina, antagonistas do receptor-TP, ou antagonistas de trorn-boxano, excepto na medida em que o composto so ê úm inibidor da sintese de trornboxano, 0 antagonista do receptor de trombo-xano A^, aqui usado, é um analogo de 7-oxabiciclo-heptano prostaglandina e inclue analogos de 7-oxabi-çiclG**hep.tano diamida substituída prostaglandina conforme revelado na Patente dos EUA n2» 4.663.336» análogos de 7-óxabiciclorbeptano diamidá.substituída prostaglandina, conforme revelados na Patente dos EUA N2, 4.663.336, análogos de 7-oxabicicloheptano amino subs-tituxdo prostaglandina, conforme x-evelados na Patente 2 10 20 25
dos EUA n.8, 4.4l6«896 © analogos de 7“<>3cabici“· cloheptano prostaglandina, conforme revelados na Patente doe EUA n5, 4*537*981, Os análogos de 7“Oxabicicloheptano diamida substituída prostaglandina, apropriados para uso aqui, conforme revelado na Patente dos EUA n«. 4*663*336, tem a formula * <cH2)m-A-(CH2)n-Q-R
(CH, ) -N—C-(CH, ) -N— Ç-R- P | -í l| ^ <3 lo 11 Rx O R O inc3.uindo todos os seus estereoisoineros, em que m 6 O a 4f A © —CH=CH“* ou -CH2~CH2-; n & í a 5; Q © -CH=:CH-
"CH P» OH Halo 1 1 -CH-, -CH-,
Halo Halo \ / -C- ou uma ligaçáo única; R © CO^TT, CO^alquilo, C02 metal alcalino, COg sal polihidroxiamina, -CHgOII,
N —N '/ | 0 11 4 N — N 1 otv. -CNR R H
Zj. ^ ©rn que R e R sao iguais ou diferentes e sao H* alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior ou ari . « , , L· ς lo,nap sendo pelo menos um de R e R nem hidroxi nem alcoxi inferior; p e 1 a 4; R'L e ΓΙ ou alquilo
* 9 * inferior} q e I a 12; R~ e H ou alquilo inferior; e 3 , R e H» alquilo inferior» alqxienilo inferior» alqui-nilo inf©i'iorj arilo» arilalquilo, alcoxi inferior» arilalquiloxi, aixLloxi, amino f alcjuilarnino, arilalquilamino, arilamino alquilo (0) II inf erior-S-· n' (Φ) (0) II arilo-S*-» arilalquilo—S-» (O) II arilo-S- n' •alquilo n'
(0) a 3. C]u i .1 o - S - a 1 qu i lo arilalquilo-S-alquilo (em que n* é 0, 1 ou Z), alquilaminoalquilo» arilaminoalquilo, arilalquilaminoalquilo , alcoxxalquilo, ariloxialquilo ou arilalcoxxalquilo.
Os analogOS d© y-ox&biqicloheptano amino substituído prostagiandina» apropriados para uso aqui, como revelado na Patente dos EUA n% k»bl6*896t têm a formula
e incluem todos os seus estereoisomeros» em que A © CH=CH ou (θΗ?)Λ; rn^ ê 1 a 8; n^ é 0 a 5» R é II ou alquilo infei-ior; e R^ ê alquilo xnfe*-rior, arilo, aralquilo» alcoxi inferior» aralnoxi ou 0 11 2 -NH-C-ÍT a 4- ΗΑ480 ? * era que e alquilo inferior, arilo, aralquilo, alco xi, ariloxi, aralcoxi, alquilaraino, arilamino ou aralquilamino *
Os analogos de 7-“°3cabicicloheptano pros-taglandina apropriados para uso aqui, conforme revelado na Patente dos EUA ^#537*981 têm a formula
CH^A-Ica^-X 10
* B-CH-Y
O OH
© incluindo todos os seus ©stereoisomeros, em que A e B podem ser iguais ou diferentes e A ; B Jé CH=CH, a· 8; ΟξΟ (¾. CH=CH m (01^2 ) 2 (CH2)2; m1 é . 1 X :-Ã OH; 20
N—N
N— N H _ ________ _ _________________________________________________________ CO R em que R © II ou alquilo inferior; ou 2 a a
0 II CNH-Z .......... em que Z e IIS alquilo inferior, arilo, SO^-Qj (sendo Q alquilo inferior ou arilo),
O II c-Qv ? 2 / ^ ou OR^ em que Rfa © H, e Y e alquilo, alquilo substituído; aril-alquilo inferior; alque- nilo; alquinilo, arilo, piridilo; piridilo substituído 5
piridilo-alquilo inferior; tienilo, tienilo substituído; tienilo-alquilo inferior; cicloalquilo; ciclo-alquilalquilo; cicloalquilalquilo substituído; ou fenoximetilo;
Exemplos preferidos de antagonistas do receptor de tromboxano A,, que podem ser aqui usados incluem os compostos 7-“Oxabicicloheptano, revelados na Patente dos EUA n9. kt537*981, principalmente, ácido /1S-/1 ,2 (5Z),3 (lE,3R,4s),4 //-7-/3-(3-hidroxi-4-f enil-l-pent enil)-7-oxabi ciclo-/2.2«l/ liept-2-il/-5“beptenoico; os analogos de 7-oxabi-cicloheptano amino substituído prostaglandina, revelados na Patente dos EUA nS, h,kl6,896t principalmente, o acido /1S-/1 ,2 ,(5Z),3 »4 //-7-/3-//2-(fenilamino)carbon±l/hidrazino/metil/-7-oxabiciclo /2*2»l/hept-2“il/-5“heptenoico; os analogos de 7** oxabicicloheptano diamida substituída prostaglandina, revelados na Patente dos EDA ní, 663.33^, principalmente o ácido /lS-/l ,2 (5Z),3 //-7-/3- ////(l“Oxoheptil)amino/acetil/amino/metil/-7-"Oxabi-ciclo/2«2.l/hept-2-il/-5“b.eptenoico e o tetrazolo correspondente, e o ácido /lS-/l ,2 (z),3 »^· //—7— /3“//// (4-ciclohexil-l~oxobutil)amino/acetil/amino/ metil/-7“Oxabiciclo/2.2.l/h.ept-2-il/-5-h.eptenoico *
As revelações das patentes acima mencionadas estão aqui incorporadas por referencia.
Ao realizar o método do presente invento, o antagonista do receptor de tromboxano A^ pode ser administrado sistemicamente, tal como, oral ou pa-renteralmente, a espécies mamíferas, tais como, macacos, cães, gatos, ratos, humanos, etc., durante a enxaqueca ou antes ou depois do ataque de enxaqueca. - 6 — l· 0 antagonista receptor de tromboxano pode ser incorporado numa forma de dosagem convencional, tal como, comprimido, cápsula, elixir ou injeetavel» As formas de dosagem acima incluem também o material transportador necessário, exci-piente, lubrificante, tampão, anti-bacteriano, agente para fazer volume (tal como manitol), anti--oxidantes (ácido ascérbico ou bisulfito de sódio) ou analogos. Formas de dosggem oral são as preferádas, embora formas parenterais também sejam completamente satisfatórias.
Com respeito a estas formulações sistémicas, doses únicas ou divididas de aproximada-mente 0,5 a aproximadamente 2500 mg, de preferencia de aproximadamente 5 a 200 mg/uma ou quatro f vezes por dia, podem ser administradas em formas de dosagem sistémicas, conforme acima descritas, durante um perxodo de tempo prolongado, isto é, dutante o potencial de permanência duma enxaqueca ou enquanto continuarem os sintomas da mesma.
Também podem ser usadas formas de'libertação retard dessas formulações que possam fornecer essas quantidades duas vezes por semana, semanalmente, ou mensalmente ou de forma análoga. Pode ser necessário um perxodo com uma duração de 6 semanas para ser atingir um beneficio minimo. - 7 -
ι
Os exemplos seguintes representam formas de execução preferidas do presente invento.
Exemplo 1 Ê preparada uma solução injectavel de antagonista do receptor de tromboxano para uso intravenoso no tratamento ou prevenção do ataque de enxaqueca da maneira seguinteí acido /1S-/1 ,2 (5Z),3 //-7- 25OO mg 5 mg 1 mg ' 25 e 5 1. /3-//2“(fenilamino)carbonil/-hi.drazino/metil/-7-oxabiciclo-/2* 2#l/hept-2-*il/~5-lieptenoico (SQ 29.5½) metil paraben propril paraben cloreto de sódio água para injecção qs, 0 antagonista do receptor de tromboxano A^, conservantes e cloreto de sódio são dissolvidos em 3 litros de água para injecções e a seguir o volume e aumentado para 5 litros, A solução e filtrada através dum filtro esterilisado e com esta enchem-se assepticamente frascos de vidro pré-es-terilisados que se fecham subsequentemente com tampas de borracha* Cada frasco contem uma concentração de 75 mg de ingrediente activo por 150 ml de solução.
Exemplo 2 Ê preparado um injectavel para uso na inibição do ataque ou para o tratamento de enxaqueca, conforme descrito no Exemplo 1, com excepção de que o antagonista receptor de tromboxano A^ usado é - 8 -
ι ácido /1S-/1 ,2 (5Ζ),3 (1E,3R,^S),4 //-7-/3-(3-hidroxi-4-fenil-l-pentenil)-7--oxabiciclo/2,2» l/ hept-2-*il/~5“heptenoico (SQ 28,668).
Exemplo 3 Ê preparada uma solução injectavel de antagonista do receptor de tromboxano Ag para uso na inibição do ataque de ou para tratamento de enxaqueca contendo ácido /1S-/1 ,2 (5^),3 //-7-/3-////(1- oxoheptil)amino/acetil/amino/metil/~7“Oxabiciclo /2,2,l/-hept-2-il/“5-heptenoico (SQ 30»7^l)» como antagonista receptor de tromboxano Ag, de acordo com o descrito no Exemplo 1,
Exemplo k Ê preparado um injectavel para uso na inibição do ataque de ou para tratamento de enxaqueca,
A e AJ de acordo com o descrito no Exemplo 1, com excepçao de que o antagonista do receptor de tromboxano Ag e o ácido /1S-/1 ,2 (z),3 ,h //-7-/3-////(^-ciclo- liexil-l-oxobutil )amino/acetil/amino/metil/-7-oxabi-ciclo/2« 2, l/hept-2-il/-5“licptenoico.
Exemplo 5
Está descrita a seguir uma formulação dum antagonista de tromboxano Ag, apropriada para administração oral para uso na inibição do ataque de ou paera tratamento de enxaqueca. 1000 comprimidos contendo cada ^00 mg do antagonista do receptor de tromboxano Ag são pre-parado's a partir dos seguintes ingredientes. - 9 ι-Η acido /1S-/1 y 2 (5Z),3 Λ //-7-/3-////(l-oxoheptil)amino/acetil/ami-no/metil/-7-oxabi ciclo/2*2*1/hept- -2~il/-5“beptenoico (SQ 30.741) 400 g amido de milho $Q jg gelatina 7*5 g
Avicel (celulose microcristalina) 25 S estearato de magnésio 2,5 g 0 antagonista do receptor de tromboxano A^ e o amido de milho são misturados com uma solução aquosa da gelatina* A mistura é seca e moída até ficar num po fino* 0 Avicel e a seguir o estearato de magnésio são misturados com a granulação. Esta é comprimida num comprimido para formar 1000 com-primidos, contendo cada 400 mg de ingrediente acti-vo * t
Exemplo 6
Uma formulação dum comprimido antagonista de tromboxano A^ para uso na inibição do ataque de ou para tratar enxaqueca é preparada conforme descrito no Exemplo 5 excepto que é usado SQ 29*5^8 como antagonista do receptor de tromboxano A^, em vez de SQ 30*7^1«
Exemplo 7
Uma formulação dum comprimido antagonista de tromboxano A0 para uso na inibição do ataque de ou para tratar enxaqueca I preparada conforme descrito no Exemplo 5 excepto que é usado SQ 28*668 em erez de SQ 30*741, 10 'Ή
Exemplo 8
Foi realizada a experiencia seguinte para mostrar a eficácia do antagonista do receptor de trom-boxano A^ SQ 29.5^8 na neutralização de efeitos nocivos do mimético de tromboxano U-46.619, 9»11~ -dideoxi-9 ,11 -metanoepoci PGF2 no cérebro do rato.
Uma injecção intravenosa de miméticos de tromboxano, por ex., Π-Λ6,6.19# cauxou paralisia dependente de receptor de tromboxano e morte em ratos (Myers et al, J. Pharmacol. Exp, Tlaerap. 224; 3^9» 1983; I-Iarris et al, Drugs of the Future 13: 153* 1988), Para explorar o(s) mecanismo (s) destas respostas, ratos injectados foram injectados com corante Evans Blue (20 mg/kg, i.v.) e 5 minutos depôs experimentados com U-46.619 (50 ug/kg", i.v.) ou veículo. Dez minutos mais tarde, os ratos foram sacrificados, a circulação arterial inundada com salina, tecidos escolhidos incluindo o cérebro pesados, e o conteúdo de corante Evans Blue de cada tecido extraído e medido. 0 corante ligou--se completamente às proteinas do plasma e serviu como marcador do espaço de distribuição da dimensão de albumina· (-68 K daltons) para essas proteinas do plama. Em comparação com o veículo, 11-46, 6l9 aumentou o hematocrito (veí cu lo: 49 “1; U-46,6l9: 53Í1) e aumentou visivelmente o conteúdo de corante no cerebro, 0 tratamento com o antagonista do receptor de tromboxano, SQ 29.548 antes da experiencia com U-46.619 inibiu de maneira de acordo com a dose, tanto as alterações em hematocrito como a acumulação de corante no cérebro.
Os conteúdos de corante no tecido do cérebro estão resumidos na tabela. 11 ιημ i
Conteúdo de arul Evans em ng/mg de tecido húmido (SignificaíSEM, n=6-7)
Salina + veiculo Cérebro 2 + 0 Salina + U-46,6l8 13 í 3 SQ295'^8 + U-46.619 2-0
Assim, U-46.619 provocou aumentos selectivos no tecido dependente do receptor de tromboxano no conteúdo de Azul Evans no rato. Estes resultados apoiam a função dos rece£tores de tromboxano na x-egulação de permeabilidade vascular da barreira sangue-cérebro. Morte súbita induzida por U-46.619 está associada com uma alteração maior na permeabilidade vascular cerebral. 0 antagonista do receptor de tromboxano A SQ 29,548 neutralizou os efeitos nocivos provocado pelo tromboxano mimético U-46.619 e portanto supõe--se que é útil no tratamento de dores de cabeça provocadas por enxaqueca. - 12
Claims (2)
13 13\λ R Εϊ V ϊ Ν D I C Λ Ç Ο Ε S 1. Processo para preparar uma composição útil na inibição· do ataque ou no tratamento de dores de cabeça provocadas por enxaqueca numa espécie mamífera caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva dum antagonista do receptor de tromboxario A? que é urn análogo de 7.-oxabicicloheptano prostaglandina num excipiente oral ou parenteral. ?.. Processo de acôrdo com o definido na reivindicação 1,carac-terizado pelo facto de o análogo de 7-oxabicicloheptano prostaglandina ser um análogo de 7-oxabicicloheptano diamida substituído prostaglandina ou um análogo de 7-oxabicicloheptano a-mino substituído prostaglandina. t
3.Processo de acôrdo com o definido na reivindicação 1/caracterizado pelo facto de o analogo de 7-oxabicicloheptano pros- t a 1 a n d i n a ter a l o nlP11 a . - . .......' "" '·—
e incluindo todos^os seus estereoisomeross em.que A e B•podem ser iguais ou diferentes e A é CH=CH ou (CH2)2 ; β é CH=CH, C=C.ou ’ (CH2)2; m1 é 1 a 8; X é OH / ’ ' •ri:.; ./ -14- ΗΑ480
// C Ν—Ν I!
ι Η CO_R,, ©m que R e II ou alquilo Inferior} ou 2 i' * èx o il CNH-Z em que Z é H, alquilo inferior» arilo» SO^-Qj (sendo alquilo inferior ou arilo)» O || C-Q^ ou OR.^ em que é H, e Y e alquilo; alquilo substituído; arilo-alquilo inferior; alquenilo; alquinilo t arilo ; piridilo ; . piridilo subs tituído ; piridilo-alquilo inferior; tienilo, tienilo substituído; tienilo-alquilo inferior; cicloalquilo; cicloalquilal-quilo; cicloalquilalquilo substituído; ou fenoximotilo, ’l* Processo de acordo com o definido na .reivindicação 2, cnracterizaclo pelo facto de o anal o g· o de 7-oxabicicloheptano diamida substituída prostagd.an-dina te-·· a fórmula
15
incluindo todos os seus estereoisomeros, ©in que m é 0 a k; A é ~CH=CH~ ou -CHg-OH η I 1 a 5j Q é -CH«CH-, -CH2, OH Halo Halo Halo I 1 \ / “CH“, -CH", lC- ou uma ligação única; R & C0oH, CCL alquilo» C0o d. tL £ metaili alcalino* C0o sal polihidroxiamina, N—N or " 4 5 -CR \ N—N iH ern que R e Ir são iguais ou diferentes e são H* alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior ou arilo k k ~ , e pelo menos um de R e R nao e nem hidroxi nem alcoxi inferior; p e 1 a h; é H ou alquilo in»· , 2 * ferior; q © 1 a 12; R e I-I ou alquilo inferior; e é H* alquilo inferior» alquenilo inferior, al~ quinilo inferior, arilo* arilalquilo* alcoxi infe~ rior» arilalquiloxi» ariloxi, amino, alquilamino* arilalquilamino» ar:i. lamino, (0) , (°)n, u {0)n, !t XX alq.ii.i l o Inferior* *-3-, arilo-S-# arilalquilo-S'-í - (o)n. 1í 11 (°)„, II (0)n, tf xx II il ** «I arilo-S-alquilo-, alquilo-S~alquilo~,arilalquilo-S~alqui 16 μ (em que n' é Ο, 1 ou 2)» alquilaminoalquilo, arilaininoalquilo, arilalquilaminoalquilo, alcoxial-quilo, ariloxialquilo ou arilalcoxialquilo, 5» Processo de acordo com o definido na reivindicação 2j caracterizado pelo facto de o analogo de 7-oxabicicloheptano amino substituído prostaglan-dina ter a formula
-COOR a e incluindo todos os seus estereoisoineros j em que A ê Cl-IeCn ou (dl ) j m., © 1 a 8; η· e 0 a 5j R é ΓΤ ou alquilo inferior; © e alquilo inferior, arilo, aralquilo, alcoxi inferior» aralcoxi ou 0 11 2 “NH-C-K a em que R~ é alquilo inferior, ai-ilo, aralquiLo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alquilamino, arilamino ou aralquilamino* 6» Processo de acoi-do com o definido na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o antagonista do receptor de tromboxano ser ácido /Is -/1^,2^3 (5Z),3 (1E»3R,4S),4 77-7“/3-(3-hidroxi-^-fenil-l-pent enil) -7-oxabi ciclo/2* 2. l/hept-2-i 17-5-lieptenoi-co, 17
7» Processo de acordo com o definido na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o antagonista do receptor de tromboxano A^ ter o nome de ácido /ÍS~/í/3,2d(5Z) „3<Χ *7-/b-[[[[{1-oxoh.e ti l)'aminoJ aoetil_/aininq7metil7-7"Oxabiciclo-/2*2,l_7hept-2-iJ:7~ -5-h-eptenoico ou o tetrazolo correspondente* 8* Processo de acordo com o definido na reivindicação 1* caracterizado pelo facto de o antagonista do receptor de tromboxano A^ ter o nome de ácido /lS~/í*,2/J(Z ) , 3/,7“/3~[[[[(^l-ciclolxexil-l-oxobutil )ainlnp7acetil/amlno_/metil_7-7“Oxabiciclo /2» 2*1_7hept—2-*±l_7-5“lieptenoico * 9* Processo de acordo com o definido na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o antagonista do receptor de tromboxano A^ ter o noem dé ácido /is -fipL v 2/3(57),3/3, ίμ/77-7-/3-/'/2- ( fenilamino ) carbo-nil./liidrazino_7tnetil_7“7“03ca1:)icic.lO“-/2 * 2*1/bept-2-i l/~5 -lie p t enoico, 10* Processo de acordo com o definido na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o antagonista do receptor de tromboxano A? ser administrado oral ou parenteralmente * 11» Processo de acordo com o definido na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o antagonista do receptor de tromboxano A^ ser administrado em doses únicas ou divididas de aproximadamenie 0,5 n aproximadamentr· ,2500 mg/uma a quatro vezes por dia» 12« Processo para a preparação clurna composição util na inibição do ataque ou para tratar dores de cabeça provocadas por enxaqueca numa especie mamífera cax^acterizada pelo facto de ter incorporada nela como ingrediente activo uma quantidade efeoti-va dum antagonista do receptor de tromboxano A^ que e um analogo de 7-“Oxabic±cloIieptano prostaglandina* XXXXXXXXXXXXLisboa, 6 de Outubro de 1989. f; itfHTf OFICIAL U PFfCPftUCfcOE INCUSTRI
JOÃO MACHADO DE flARfiOS ADVOGADO. AGENTE OflCIÀL Oa PROPSIEDADE INDUSTfil.L #t)A DO CARMO, 5 f V«f. 32 66 61 — 1200 .* A.
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