ES2959184T3 - Composiciones y métodos para aumentar el rendimiento atlético - Google Patents
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Abstract
Se contemplan composiciones, métodos y usos en los que se administra a un mamífero una preparación que contiene betalaína para mejorar el rendimiento deportivo. Lo más preferiblemente, las preparaciones están sustancialmente libres de nitratos y aumentan de forma aguda y transitoria el hematocrito, la eritropoyetina, la adrenalina y la beta endorfina, al tiempo que reducen el lactato sérico, la lactato deshidrogenasa sérica, la frecuencia cardíaca y la tasa de esfuerzo percibido. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composiciones y métodos para aumentar el rendimiento atlético
Campo de La Invención
El campo de la invención son composiciones nutracéuticas/farmacéuticas y métodos para mejorar el rendimiento atlético, especialmente en lo que se refiere a composiciones que comprenden un concentrado de betalaína que está sustancialmente empobrecido en nitrato y tiene un contenido de azúcar reducido.
Antecedentes de la Invención
Productos de remolacha en diversas formas (p. ej.,vendidos en forma de jugo, concentrados y polvos) han ganado recientemente una gran atracción entre los atletas, especialmente en los deportes de resistencia. Lo más común es que estos productos contengan cantidades significativas de nitrato inorgánico (NO<3>-), que se cree que las bacterias de la salvia lo reducen a óxido nítrico (NO). Estudios clínicos han sugerido efectos positivos del aumento de los niveles de NO sobre la eficiencia muscular y la resistencia a la fatiga (Journal of Applied Physiology (1985) 107 (4), 1144-1155., The Journal of Physiology 590 (Parte 15), 3575-3583 y The New England Journal of Medicine 355 (26), 2792-2793.) y mejoras en las pruebas de resistencia contrarreloj de deportistas aficionados (InternationalJournal of Sport Nutrition and Exercise Metabolism 22 (1), 64-71; Journal of the Academy of Nutrition and Dietetics 112 (4), 548-552.). Además, la ingesta de nitrato redujo la presión arterial en reposo (Hypertension 56(2), 274-281) y ha sido sugerida como agente nutricional para la prevención y el tratamiento de la hipertensión y enfermedades cardiovasculares (Cardiovascular Research 89 (3), 525 532.).
Desgraciadamente, se cree que los niveles altos de óxido nítrico se correlacionan con estados depresivos, lo que presenta un factor de riesgo sustancial para el uso dietético de cantidades relativamente grandes de productos de remolacha (Journal of Affective Disorders 63 (1 -3), 221 -224.). Además, evidencia reciente también sugirió que los nitratos y nitritos de la dieta pueden resultar en un aumento de la nitrosación endógena, lo que puede conducir a la formación de metabolitos cancerígenos (Molecular Nutrition & Food Research 59 (1), 106-128, Food Chem Toxicol. febrero de 1997 ;35(2):219-24). Aún más, muchos productos de remolacha contienen cantidades sustanciales de azúcar que rápidamente presentarán una ingesta calórica no deseada cuando los productos de remolacha se usan en cantidades mayores. Por ejemplo, el análisis de la composición de la remolacha (Journal of Food Composition and Analysis, volumen 42, septiembre de 2015, páginas 46-55) revelaron que el contenido medio de azúcar total en el jugo de remolacha es de aproximadamente 77.000 mg/l de azúcar total, principalmente sacarosa, con un contenido de nitrato de aproximadamente 1275 mg/l. En particular, el contenido de betalaína en la remolacha es de 1100 mg/l con aproximadamente 700 mg/l de betacianinas y 400 mg/l de betaxantinas, lo que da como resultado una proporción de betalaína total a azúcar total de aproximadamente 0,0142.
Las betalaínas son extractos de pigmentos que incluyen dos clases de compuestos: betacianinas, que son de color rojo violeta, y betaxantinas, que son de color amarillo. La betalaína principal de la remolacha roja (Beta vulgaris L.)es la betanina, una betacianina con fuerte capacidad de eliminación de radicales libres que se cree que protege las membranas celulares de la peroxidación lipídica y la descomposición del hemo. Por ejemplo, un estudio reciente (Arch Pharm Res.
2015;38(4):494-504) demostró que las betalaínas, cuando se inyectaban por vía intraperitoneal, tenían un fuerte efecto antiinflamatorio sobre el edema de las patas y la peritonitis inducidos por carragenina en ratones. Ese estudio también mostró una producción reducida de anión superóxido y las citoquinas TNFα e IL-1 p, y mayores niveles antiinflamatorios de IL-10. Este estudio también sugirió que la complementación con betalaína podría utilizarse en el tratamiento de la inflamación.
En un ejemplo de uno de esos usos sugeridos, la patente US 9060539 describe el tratamiento de la osteoartritis y los síntomas asociados usando composiciones que contienen betalaína para mejorar el dolor y la fatiga asociados con la osteoartritis. En particular, las composiciones de la patente '539 tenían una proporción relativamente alta de betalaína y azúcar y eran bajas en nitrato. Además, las composiciones de la patente '539 también trataron con éxito el dolor y la fatiga asociada en pacientes que tenían resistencia y fuerza reducidas debido a la osteoartritis. Sin embargo, las composiciones que contienen betalaína no se testaron en sujetos sanos ni siquiera en atletas.
M. L. Urso y P. M. Clarkson.; Toxicology, 2003, 189, 41-54 discuten el estrés oxidativo, el ejercicio y la complementación con antioxidantes. V. G. Georgiev et al. ; Plant Foods Hum. Nutr., 2010, 65, 105-111 describen la actividad antioxidante y el contenido fenólico de extractos de betalaína de plantas intactas y cultivos de raíces peludas de remolacha rojaBeta vulgaris cv.Detroit Dark Red.
Por tanto, aunque en la técnica se conocen numerosas composiciones y métodos de preparaciones de remolacha roja, todos o casi todos adolecen de desventajas. En consecuencia, todavía existe la necesidad de proporcionar composiciones y métodos mejorados para proporcionar materiales ricos en betalaína con bajo contenido en nitrato y azúcar para mejorar el rendimiento físico y reducir los daños musculares.
Sumario de la Invención
La invención está definida por las reivindicaciones adjuntas. El inventor ha descubierto ahora que la administración de una preparación que contiene betalaína sustancialmente libre de nitrato y baja en azúcar puede mejorar de forma aguda y transitoria los parámetros que están asociados con una mejora del rendimiento deportivo. Por ejemplo, el inventor ha descubierto inesperadamente que las composiciones presentadas en el presente documento aumentan de forma aguda y transitoria el hematocrito, la eritropoyetina, la adrenalina y la beta endorfina, al tiempo que reducen el lactato sérico, la lactato deshidrogenasa sérica, la frecuencia cardíaca y la tasa de esfuerzo percibido.
En un aspecto del objeto de la invención, el inventor contempla un método para proporcionar un estimulante nutracéutico para provocar un aumento agudo y transitorio de un factor de potenciar el ejercicio de un individuo. Métodos de este tipo incluirán típicamente una etapa de proporcionar una pluralidad de betalaínas distintas a partir de un material de partida, y una etapa adicional de formular la pluralidad de betalaínas distintas en una unidad de dosificación adecuada para la administración oral. En aún una etapa adicional, la unidad de dosificación se administra o se hace que se administre al individuo bajo un protocolo eficaz para aumentar el factor de mejora del ejercicio del individuo de forma aguda y transitoria durante o después del ejercicio, en donde el factor estimulante del ejercicio se selecciona del grupo que consiste en adrenalina, hematocrito, eritropoyetina y beta endorfina.
En otro aspecto del objeto de la invención, el inventor contempla un método para reducir un marcador de un individuo asociado al lactato inducido por el ejercicio. En métodos de este tipo se proporciona una pluralidad de betalaínas distintas a partir de un material de partida y se formulan en una unidad de dosificación adecuada para la administración oral. En aún una etapa adicional, la unidad de dosificación se administra o se hace que se administre al individuo bajo un protocolo eficaz para reducir el marcador asociado al lactato inducido por el ejercicio, en donde el marcador asociado al lactato inducido por el ejercicio se selecciona del grupo que consiste en lactato sérico y lactato deshidrogenasa sérica.
En aún otro aspecto del objeto de la invención, el inventor también contempla un método para reducir una medida de tensión física relacionada con el ejercicio de un individuo, en el que se proporciona una pluralidad de betalaínas distintas a partir de un material de partida y se formulan en una unidad de dosificación adecuada para administración oral. En aún una etapa adicional, la unidad de dosificación se administra o se hace que se administre al individuo bajo un protocolo eficaz para reducir la medida de tensión física relacionada con el ejercicio, en donde la medida de tensión física relacionada con el ejercicio es al menos una de una medida de tensión física relacionada con aumento de la frecuencia cardíaca inducido por el ejercicio y de la tasa de esfuerzo percibido (RPE).
En todavía otro aspecto del objeto de la invención, el inventor también contempla un método para reducir el daño muscular inducido por el ejercicio de un individuo, en el que se formula una pluralidad de betalaínas distintas en una unidad de dosificación adecuada para la administración oral, y en el que la unidad de dosificación se administra o se hace que se administre al individuo eficaz para reducir los daños musculares del individuo durante un ejercicio físico.
Adicionalmente, el inventor también contempla, en aún otro aspecto de la materia objeto de la invención, un método para proporcionar un estimulante nutracéutico para reducir una tasa subjetiva de esfuerzo (RPE) de un individuo durante un ejercicio físico. En métodos de este tipo, se formula una pluralidad de betalaínas distintas en una unidad de dosificación adecuada para administración oral, y se administra o se hace que se administre al individuo bajo un protocolo eficaz para reducir la tasa subjetiva de esfuerzo del individuo durante el ejercicio físico.
Lo más típico es que la unidad de dosificación esté sustancialmente libre de nitrato y/o comprenda, además, una pluralidad de azúcares, en donde la relación entre la pluralidad de betalaínas distintas a la pluralidad de azúcares es al menos 0,3. En los métodos anteriores, la pluralidad de betalaínas distintas está presente en la unidad de dosificación en una cantidad de entre 10-500 mg, o en una cantidad de entre 20-100 mg.
Si bien no se limita al objeto de la invención, se prefiere que en al menos algunas realizaciones la pluralidad de betalaínas distintas se obtenga a partir de un producto eluido de una resina modificada hidrofóbicamente, en donde el material de partida se selecciona opcionalmente del grupo que consiste en jugo de remolacha. una remolacha cruda o una porción de la remolacha cruda, un líquido residual del procesamiento de la remolacha, un cultivo de remolacha o un sobrenadante de cultivo, un material vegetal que comprende una o más betalaínas y un producto de betalaína casi natural. Con respecto a la administración, se contempla que la unidad de dosificación se administre entre 2 y 4 horas antes del ejercicio, o que la unidad de dosificación se administre al menos 12 horas antes del ejercicio.
Por lo tanto, y visto desde una perspectiva diferente, el inventor también contempla el uso de una composición que contiene betalaína para aumentar de forma aguda y transitoria al menos uno de entre adrenalina, hematocrito y eritropoyetina durante o después del ejercicio, en donde la composición que contiene betalaína está sustancialmente libre de nitrato.
Alternativa o adicionalmente, el inventor también contempla el uso de una composición que contiene betalaína para reducir un aumento en al menos uno de entre lactato sérico inducido por el ejercicio y lactato deshidrogenasa sérica inducida por el ejercicio, en donde la composición que contiene betalaína está sustancialmente libre de nitrato.
Asimismo, el inventor contempla, además, el uso de una composición que contiene betalaína para reducir un aumento inducido por el ejercicio en la frecuencia cardíaca y una tasa de esfuerzo percibido, en donde la composición que contiene betalaína está sustancialmente libre de nitrato.
Diversos objetos, características, aspectos y ventajas de la materia objeto de la invención se harán más evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de realizaciones preferidas, junto con las figuras de los dibujos adjuntos, en donde números iguales representan componentes similares.
Breve Descripción del Dibujo
LaFigura 1es un gráfico que muestra los resultados de las pruebas de epinefrina (adrenalina) en sangre que comparan las formulaciones contempladas (Racerunner) con las pastillas de azúcar (Placebo). Los puntos de tiempo son T1 después de la administración, sin ejercicio; T4 es post ejercicio sub-máximo; T5 es posterior a la contrarreloj de 5 km; T7 son 24 horas después de una prueba contrarreloj de 5 km.
LaFigura 2Aes un gráfico que muestra los resultados de las pruebas de hematocrito comparando las formulaciones contempladas (Betalaína, barra izquierda) con las pastillas de azúcar (Placebo, barra derecha). Pre-post 5k muestra la diferencia en el hematocrito medido entre post administración, sin ejercicio y post prueba contrarreloj de 5 km; Pre-30 min rec muestra la diferencia en el hematocrito medido entre la administración posterior, la ausencia de ejercicio y el ejercicio sub-máximo.
LaFigura 2Bes un gráfico que muestra los resultados de las pruebas de hematocrito que comparan las formulaciones contempladas (RaceRunner, línea superior) con las pastillas de azúcar (Placebo, línea inferior) a lo largo del tiempo. El inicio es posterior a la administración, sin ejercicio; Submax 30 min es ejercicio post-submáximo; 5k es posterior a la prueba contrarreloj de 5 km; la recuperación es de 24 horas después de una prueba contrarreloj de 5 km.
LaFigura 3Aes un gráfico que muestra los resultados de las pruebas de eritropoyetina que comparan las formulaciones contempladas (RaceRunner, barra derecha) con las pastillas de azúcar (Placebo, barra izquierda). Submax 30 min es ejercicio post-submáximo; 5k es posterior a la contrarreloj de 5 km; la recuperación es de 24 horas después de una contrarreloj de 5 km.
LaFigura 3Bes un gráfico que muestra los resultados de las pruebas de eritropoyetina que comparan las formulaciones contempladas (RaceRunner, línea superior) con las pastillas de azúcar (Placebo, línea inferior) a lo largo del tiempo. El inicio es posterior a la administración, sin ejercicio; Submax 30 min es ejercicio post-submáximo; 5k es posterior a la contrarreloj de 5 km; la recuperación es de 24 horas después de una contrarreloj de 5 km.
LaFigura 4es un gráfico que muestra los cambios en las beta endorfinas comparando las formulaciones contempladas (RaceRunner, grupo derecho) con las pastillas de azúcar (Placebo, grupo izquierdo). La barra izquierda indica 150 min después de la administración más 15 min de calentamiento y se configuró al 100 %, la barra central es posterior a la contrarreloj de 5 km y la barra derecha es 24 horas después de la contrarreloj.
LaFigura 5es un gráfico que muestra los cambios en lactato en sangre comparando las formulaciones contempladas (Betalaína, barra izquierda) con las pastillas de azúcar (Placebo, barra derecha) en diversos momentos, como se indica en el gráfico.
LaFigura 6Aes un gráfico que muestra los cambios en la LDH comparando las formulaciones contempladas (BRC, barra izquierda) con las pastillas de azúcar (Control, barra derecha). El grupo de la izquierda indica cambios entre después de la administración, sin ejercicio y después de la contrarreloj de 5 km, el grupo del medio indica cambios entre después de la administración, sin ejercicio y 30 min después de la contrarreloj de 5 km, y el grupo de la derecha indica cambios entre después de la administración, sin ejercicio y 24 minutos hora posterior a la contrarreloj de 5 km.
LaFigura 6Bes un gráfico que muestra los cambios en la LDH comparando las formulaciones contempladas (RaceRunner, línea inferior) con las pastillas de azúcar (Placebo, línea superior) a lo largo del tiempo. El inicio es posterior a la administración, sin ejercicio; Submax 30 min es ejercicio post-sub-máximo; 5k es posterior a la contrarreloj de 5 km; La recuperación es de 24 horas después de una contrarreloj de 5 km.
LaFigura 7es un gráfico que muestra las frecuencias cardíacas comparando las formulaciones contempladas (RaceRunner, barra derecha) con las pastillas de azúcar (Placebo, izquierda). Submax 30 min es ejercicio postsub-máximo; 5k es posterior a la contrarreloj de 5 km.
Descripción Detallada
Basándose en el descubrimiento anterior del inventor de que productos seleccionados que contenían betalaína eran eficaces para aliviar los síntomas asociados con afecciones inflamatorias (especialmente los síntomas en pacientes diagnosticados con osteoartritis), el inventor se propuso investigar más efectos de las betalaínas en una población de individuos sanos, y particularmente atletas.
Sorprendentemente, el inventor ha descubierto ahora que la administración oral de determinadas composiciones que contienen betalaína puede aumentar de forma aguda y transitoria diversos parámetros asociados con un rendimiento deportivo mejorado, al tiempo que disminuye los parámetros asociados con un metabolismo energético deteriorado y daño muscular. Sorprendentemente, las composiciones que contienen betalaína condujeron a mejoras sustanciales en el rendimiento deportivo al tiempo que redujeron la tasa de esfuerzo percibido, todo a niveles de dosificación que estaban muy por debajo de cualquier producto de remolacha conocido, y todo en ausencia de una cantidad significativa de nitrato en estas composiciones.
Por lo tanto, en un aspecto de la materia objeto de la invención, el inventor contempla el uso de diversas composiciones que contienen betalaína, y especialmente el uso sustancial de composiciones libres de nitrato con una proporción de betalaína a azúcar relativamente alta para provocar un incremento agudo y transitorio de un factor que mejora el ejercicio (p.ej.,adrenalina, hematocrito, eritropoyetina, beta endorfina, etc.), para reducir uno o más marcadores asociados al lactato inducidos por el ejercicio (p.ej.,lactato sérico y lactato deshidrogenasa sérica) y para reducir las medidas de esfuerzo físico relacionadas con el ejercicio (p. ej.,frecuencia cardíaca y una tasa de esfuerzo percibido) y/o daño muscular inducido por el ejercicio.
En métodos y usos particularmente contemplados, la composición que contiene betalaína comprende típicamente una pluralidad de betalaínas químicamente distintas en forma seca con un contenido de azúcar (monosacárido) relativamente bajo y con un contenido de nitrato sustancialmente reducido. Lo más típico es que las composiciones contempladas en el presente documento tengan una relación de betalaína total (p.ej.,betaxantinas más betacianinas) a azúcar total (monosacárido total) de al menos 0,05, más típicamente al menos 0,1, incluso más típicamente al menos 0,5 o al menos 1,0, y más típicamente al menos 2,0, aunque típicamente no tiene más de 0,1 % en peso de nitrato.
Por ejemplo, y como se analiza con más detalle más adelante, se puede preparar una composición sólida que fluye libremente que contiene betalaína a partir de extracto o jugo de remolacha que comprende una pluralidad de betalaínas químicamente distintas en una concentración total de betalaína de al menos 2,0 % en peso y una relación de betalaína a azúcar de al menos 0,3. Composiciones de este tipo son composiciones sólidas que son al menos un 90 % en peso (más típicamente al menos un 95 % y más típicamente al menos un 98 %) solubles cuando se disuelven en agua a una concentración de al menos 50-100 mg/ml. La expresión "que fluye libremente", como se usa en el presente documento, significa que al menos el 90 % de una pluralidad de partículas separadas e individuales permanecerán separadas e individuales en un recipiente a granel cuando se almacenan durante un período de 24 horas a temperatura y humedad ambiente (75 °F (24 °C) y 50 % de humedad relativa). Así, se puede verter un polvo de partículas pequeñas que fluye libremente desde un recipiente en un flujo continuo en donde sustancialmente la misma masa sale del recipiente en el mismo intervalo de tiempo. Ventajosamente, propiedades de este tipo permiten la dosificación exacta de cantidades relativamente pequeñas de composiciones que contienen betalaína en cápsulas, grageas u otras formas administrables por vía oral con alta precisión. Por el contrario, todos o casi todos los materiales secos de betalaína actualmente conocidos que tienen concentraciones de betalaína de más del 2 % en peso son materiales que no fluyen libremente y que se agruparán para formar agregados de tamaño y peso indefinidos y no se pueden verter desde un recipiente en un flujo continuo en donde sustancialmente la misma masa sale del recipiente en el mismo intervalo de tiempo.
Visto desde una perspectiva diferente, una composición que contiene betalaína preferida según la materia objeto de la invención tendrá una concentración total de betalaína de al menos 4,0 % en peso, más típicamente al menos 10,0 % en peso, incluso más típicamente al menos 15,0 % en peso, y lo más típicamente al menos 20,0 % en peso. Cabe señalar que la composición química de las preparaciones de betalaína de acuerdo con la materia objeto de la invención es típicamente una composición compleja que incluye una pluralidad de betalaínas químicamente distintas (diferentes betaxantinas y betacianinas). Lo más preferiblemente, las preparaciones de betalaína presentadas en este documento tienen una composición casi natural (es decir,ninguna betacianina o betaxantina presente originalmente en la remolacha roja se concentra o se agota en más del 30 %, y más típicamente en más del 15-20 %, en relación con la composición natural). El análisis de betalaínas y composiciones complejas se puede realizar como se describe por Corke et al (J Chromatogr Sci. octubre de 2005; 43(9):454-60) o Pourrat et al. (Journal of Food Science 53 (1), 294-295). Por lo tanto, las preparaciones típicas incluirán al menos diez, más típicamente al menos veinte y lo más típicamente al menos 25 betalaínas químicamente distintas.
Por ejemplo, la mayoría de las composiciones que contienen betalaína presentadas en el presente documento comprenderán tanto betacianinas como betaxantinas, típicamente con un exceso molar de betacianinas con respecto a betaxantinas (p.ej.,entre 2,5:1 y 1,5:1). Sin embargo, se debe apreciar que las composiciones contempladas también pueden incluir relaciones más altas de betacianinas en relación con betaxantinas (p.ej.,entre 2,5:1 y 3,5:1, o entre 3,5:1 y 5:1, o entre 5:1 y 10:1, o incluso superior). Asimismo, las composiciones contempladas también pueden incluir relaciones más bajas de betacianinas en relación con betaxantinas (p.ej.,entre 2,5:1 y 1,5:1, o entre 1,5:1 y 0,5:1, o entre 0,05:1 y 0,5:1, o incluso menos). Asimismo, se debe reconocer que cuando están presentes betacianinas y betaxantinas, una sola especie de betacianina puede combinarse con una pluralidad de especies químicamente distintas de betaxantinas, o que una sola especie de betaxantina puede combinarse con una pluralidad de especies químicamente distintas de betacianinas.
Por ejemplo, se pueden preparar composiciones que contienen betalaína adecuadas siguiendo un protocolo sustancialmente como se describe en el documento WO 2008/094705. Brevemente, se filtró jugo de remolacha disponible comercialmente (aproximadamente 65 brix; obtenido de SVZ International) que tenía un contenido total de betalaína de aproximadamente 0,6 % en peso en base seca para eliminar los materiales en partículas y el filtrado se usó sin modificaciones para cromatografía. El filtrado se hizo pasar a través de una columna cargada con una resina de estireno modificada hidrofóbicamente (disponible comercialmente como Resin HST-226 de VDF Futureceuticals) a entre 1 y 50 volúmenes de lecho por hora con una carga de entre 1-20 volúmenes de lecho. Se descartaron las fracciones de pase y las betalaínas se eluyeron de la resina utilizando un tampón suave a pH ligeramente básico (p. ej.,acetato de amonio 0,1 - 0,2 M en agua, pH de 8,2 a 8,4, a una temperatura de 110 °F (43 °C), o carbonato de amonio 0,1 - 0,2 M en agua a un intervalo de pH de 7,0 a 9,0, misma temperatura). Lo más típico es que los intervalos de pH ligeramente básicos estén entre 7,5 y 9,5, y todos los sistemas tampón conocidos en ese intervalo de pH se consideran adecuados (tampones fosfato básicos, tampones borato, que típicamente tienen un contracatión de potasio, sodio o amonio, etc.). Debe apreciarse que el uso de tampones de este tipo no solo proporcionará un producto eluido con una pureza relativamente alta y un contenido de azúcar bajo, sino que también reducirá el nitrato en el producto eluido a niveles muy bajos.
El producto eluido así obtenido se liofilizó sin modificaciones adicionales hasta obtener un producto seco. Las muestras preparadas de acuerdo con el protocolo anterior tenían un contenido típico como se proporciona en la siguiente Tabla:
Compuesto Cantidad
Betalaínas totales 27 % en peso
Betaínas 30 % en peso
Aminoácidos 4 % en peso
Fibra 2 % en peso
Proteína 6 % en peso
Agua 8 % en peso
Indeterminado 23 % en peso
Cabe señalar que las composiciones así preparadas tienen un contenido de nitrógeno relativamente alto medido por Kjeldahl y Folin-Ciocalteu. En particular, el nitrógeno total estaba presente en forma de betaína (trimetilglicina), aminoácidos (que probablemente son una mezcla de aminoácidos libres y aminoácidos unidos covalentemente a una o más betalaínas), iones amonio libres y pares de iones amonio, así como compuestos amoniacales (y especialmente betalaínas aminadas). Debido al proceso de aislamiento relativamente suave y rápido, también se contempla que las betalaínas así aisladas tengan una fracción relativamente grande de betalaínas carboxiladas (p.ej.,al menos un 50 % en moles, más típicamente al menos un 80 % en moles, lo más típicamente al menos un 90 % en moles de betalaínas totales, con formas 17-descarboxi menos del 10 % en moles, más típicamente menos del 5 % en moles, y lo más típicamente menos del 3 % en moles del total de betalaínas), todas o al menos algunas de las cuales pueden contribuir a las actividades observadas. Sin embargo, cabe señalar que composiciones preparadas de este tipo que contienen betalaína contienen típicamente menos de 5 g de nitrato inorgánico por cada 100 g, más típicamente menos de 1 g y lo más típicamente menos de 100 mg de nitrato por cada 100 g de una composición seca final. Por supuesto, debe apreciarse que el nitrato también puede eliminarse usando diversos métodos selectivos, y métodos especialmente contemplados incluyen resinas de intercambio iónico específicas para nitrato, ósmosis inversa, electrodiálisis, etc. Por lo tanto, se contemplan particularmente en el presente documento composiciones que contienen betalaína sustancialmente libre de nitrato (menos de 1 % en peso, o menos del 0,1 % en peso)
Además, y dependiendo del material fuente particular y los disolventes utilizados, cabe señalar que la relación de betalaína total a azúcar (monosacáridos) total en las composiciones contempladas es excepcionalmente alta y generalmente es de al menos 0,3, más típicamente al menos 0,5, incluso más típicamente al menos 1,0 y, más típicamente, al menos 2,0. Visto desde una perspectiva diferente, las preparaciones preferidas tendrán una relación de betalaína a azúcar entre 1,0 y 5,0, e incluso más típicamente entre 2,5 y 4,5. Por ejemplo, las composiciones que contienen betalaína contempladas tendrán, por lo tanto, un contenido total de azúcar de entre 10-20 % en peso, más típicamente entre 5-10 % en peso, y más típicamente entre 2-5 % en peso, o incluso menos. Por lo tanto, los bajos contenidos de azúcar contemplados en el presente documento serán menos del 20 % en peso, o menos del 10 % en peso, o menos del 5 % en peso, o menos del 2 % en peso, mientras que típicamente serán superiores al 0,01 % en peso, o superiores al 0,1 % en peso, o superiores al 0,5 % en peso. Con respecto a los azúcares restantes en las composiciones contempladas, se debe reconocer que la naturaleza química variará y dependerá del material de partida y del tratamiento. Sin embargo, los azúcares restantes más típicos incluyen oligosacáridos y/o polisacáridos, alcoholes de azúcar y pectinas (y hasta cierto punto monosacáridos). Además, debe apreciarse que en los casos en los que se ha de reducir la concentración de oligosacárido y/o polisacárido, se pueden usar procesos enzimáticos o fermentativos para lograr una reducción de este tipo. Alternativa, o adicionalmente, los monosacáridos residuales se pueden eliminar usando diversas maneras conocidas en la técnica, incluyendo ultrafiltración, tamizado molecular y conversión/degradación microbiana o enzimática.
Como ya se señaló, también se consideran adecuados numerosos materiales brutos o de partida distintos del jugo de remolacha roja, y los materiales especialmente contemplados incluyen remolacha roja cruda o porciones de la misma (p. ej.,en forma sólida, macerada o en pasta), líquidos residuales del procesamiento de remolacha roja y cultivos de células de remolacha roja y sobrenadantes de cultivos. En aspectos contemplados adicionales, los materiales de partida adecuados también pueden incluir materiales vegetales que comprenden betalaínas como pigmento natural (o producido de forma recombinante). Por lo tanto, plantas que contienen betalaína también incluirán las que se encuentran en el orden de los caryophyllales y basidiomycota seleccionados, y en diversos cactus (p.ej.,nopal y plantas afines). En consecuencia, se debe apreciar que dependiendo del tipo de material de partida, la composición exacta de las betalaínas puede variar considerablemente. Además, se debe apreciar que las composiciones de acuerdo con la materia objeto de la invención también pueden comprender una o más betalaínas individuales aisladas o sintéticas como ingrediente único o complementario. Sin embargo, generalmente se prefiere que las betalaínas en la preparación sean una mezcla compleja de betalaínas con relaciones relativas naturales o casi naturales (es decir, desviación de cada betalaína inferior al 10 % respecto a la composición natural).
En aspectos contemplados adicionales, se debe apreciar que si bien generalmente se prefiere el aislamiento cromatográfico como se describe anteriormente, también se consideran adecuados numerosos métodos alternativos para producir composiciones que contienen betalaína e incluyen aquellos en los que la concentración total de betalaína es al menos 2 % en peso, más preferiblemente al menos 5 % en peso, incluso más preferiblemente al menos 10 % en peso y lo más preferiblemente al menos 20 % en peso, típicamente en una relación de betalaína a azúcar de al menos 0,3, más preferiblemente al menos 1,0 y lo más preferiblemente al menos 2,0. Por ejemplo, se preparan extractos de betanidina estabilizados usando cromatografía de intercambio iónico como se describe en la patente de EE.UU. N° 4.238.518 o la patente de GB 1559275, mientras que Garin et al. describen en la patente de EE.UU. N° 4.409.254 un procedimiento en el que el extracto de remolacha se somete a cromatografía a pH muy bajo utilizando una resina no iónica para producir así un producto eluido concentrado. Otros procedimientos y productos adecuados se describen en la patente de EE.UU. N° 4.027.042 en donde el jugo de remolacha o la pulpa de remolacha se somete a una fermentación con levadura y a un posterior tratamiento. En los casos en los que los rendimientos relativamente bajos son aceptables, el documento WO 98/26792 describe diversos métodos para preparar extractos de betalaína a partir de pulpa de raíz, y se utiliza remolacha liofilizada como material de partida, que posteriormente se muele, se extrae con disolvente y se somete a cromatografía de dextrano reticulado para producir fracciones distintas de betalaína como se describe en el documento US 2003/0036565.
Sin embargo, independientemente de la manera particular de fabricación, generalmente se prefiere que el contenido de nitrato de la preparación que contiene betalaína sea inferior a 100 mg de nitrato por cada 100 g de una composición seca final. Además, debe apreciarse que, si bien generalmente se prefiere que las composiciones que contienen betalaína sean preparaciones secas, los geles y las preparaciones líquidas también se consideran adecuados para su uso en el presente documento. Preparaciones de este tipo pueden procesarse adicionalmente para lograr un pH, consistencia o concentración particular de componentes distintos de betalaína.
Se contempla, además, que las preparaciones de acuerdo con la materia objeto de la invención serán preferiblemente preparaciones sólidas que contienen betalaína que pueden formularse de numerosas maneras. Por ejemplo, formulaciones adecuadas incluyen formulaciones orales (p.ej.,tabletas, cápsulas, grageas, formulaciones listas para mezclar, etc.) en las que la preparación es el ingrediente principal, o formulaciones en donde la preparación se dispone en un soporte comestible (p. ej.,barra, aperitivo, repostería, etc.). Alternativamente, la preparación que contiene betalaína también puede ser una formulación líquida en donde el líquido se mezcla o se encapsula en (o está listo para mezclarse con) un soporte nutricionalmente aceptable. Por ejemplo, formulaciones líquidas adecuadas pueden incluir bebidas, jarabes, extractos líquidos encapsulados en gelatina, infusiones de aceite, geles blandos, recubrimientos para cápsulas y tinturas líquidas. Además, y especialmente cuando se utiliza solo una betalaína única como ingrediente activo, se contempla que la betalaína única pueda formularse en una formulación farmacéuticamente aceptable para administración oral o parenteral. En tal caso, formulaciones especialmente adecuadas incluyen formulaciones orales, formulaciones tópicas e incluso formulaciones inyectables.
Como la cantidad de betalaínas administradas en una forma de dosificación única es generalmente muy pequeña (p. ej., menos de 500 mg, más típicamente menos de 250 mg, incluso más típicamente menos de 100 mg, pero más de 10 mg y típicamente más de 25 mg); p. ej., entre 25-50 mg, o entre 30-100 mg, o entre 50 y 250 mg), se debe apreciar que la composición que contiene betalaína está típicamente en combinación con un soporte. Por ejemplo, soportes adecuados incluyen soportes nutricional o farmacéuticamente aceptables, incluyendo especialmente soportes de polisacáridos y minerales.
Con respecto a la cantidad de preparación que contiene betalaína administrada en una dosis diaria, generalmente se prefiere que la cantidad de preparación sea eficaz para lograr el efecto potenciador deseado con respecto a los parámetros relacionados con el rendimiento. Por lo tanto, en la mayoría de los casos las cantidades adecuadas estarán en el intervalo de entre 1 mg y 5 gramos, y más típicamente entre 10 mg y 1.000 mg, y lo más típicamente entre 25 mg y 500 mg. Por tanto, y visto desde una perspectiva diferente, administraciones diarias adecuadas serán al menos 1 mg, o al menos 10 mg, o al menos 25 mg, o al menos 100 mg, pero no más de 2.000 mg, o no más de 1.000 mg, o no más de 500 mg. Por lo tanto, dosis diarias especialmente preferidas de betalaínas estarán entre aproximadamente 0,01 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg (lo más preferible entre 0,1 mg/kg y aproximadamente 1 mg/kg) de peso corporal.
Lo más habitualmente, y especialmente cuando la composición se administra como un sólido, se formularán dosis diarias en una composición oral que tendrá un peso total de no más de 1.000 mg, o no más de 700 mg, o no más de 500 mg. o no más de 250 mg. Por tanto, las cápsulas o comprimidos (u otras formas administrables por vía oral) que proporcionen una dosificación diaria tendrán un peso total de entre 20-100 mg, o entre 100-250 mg, o entre 250-500 mg, o entre 500 750 mg o entre 750-1000 mg, dependiendo de la inclusión de ingredientes inertes u otros ingredientes funcionales (p.ej,antioxidantes, vitaminas, etc.)
Si bien generalmente se prefiere la administración a largo plazo, se debe apreciar que la administración puede extenderse durante al menos 3 días, más típicamente al menos 1 semana, incluso más típicamente al menos 1 mes, y más típicamente entre 1 mes y 6 meses. En métodos y usos especialmente preferidos, se contempla que las composiciones contempladas en el presente documento se administren en un esquema de precarga, y típicamente se administren durante al menos 2, 3, 5, 7, 14 días antes de un evento deportivo, y luego una vez entre 1 y 12 horas antes del evento deportivo, o entre 2 y 6 horas antes del evento deportivo, o entre 2 y 4 horas antes del evento deportivo.
En particular, el uso discontinuado de las composiciones contempladas no se asoció con síntoma de abstinencia alguno que normalmente se encuentra en las bebidas energéticas. En observaciones aún más inesperadas, también se debe apreciar (como se discute con más detalle a continuación) que la administración de las composiciones contempladas no afectará a los parámetros biológicos (p. ej., adrenalina, hematocrito, eritropoyetina, beta endorfinas, lactato, LDH, frecuencia cardíaca) de manera estadísticamente significativa durante el descanso o períodos de no ejercicio (es decir, actividad diaria normal), pero solo afectará estos parámetros de forma aguda durante el ejercicio o en un período de tiempo limitado (p. ej., dentro de no más de 12 horas, o dentro de 24 no más de horas, o dentro de no más de 36 horas, o dentro de no más de 36 horas) después del ejercicio de manera estadísticamente significativa. Por lo tanto, se debe apreciar que las composiciones y los métodos presentados en el presente documento acentuarán ventajosamente los beneficios asociados con el ejercicio (p.ej.,mayor producción de beta-endorfinas, eritropoyetina, epinefrina y hematocrito) sin afectar a la fisiología del individuo cuando no hace ejercicio. Visto desde otra perspectiva, las composiciones y los métodos contemplados aumentarán ventajosamente el rendimiento en el ejercicio y el estado de ánimo, la satisfacción y la euforia de una manera aguda y dependiente del ejercicio. Con base en estas observaciones (y otros datos, no mostrados), los inventores contemplan que la administración de las composiciones que contienen betalaína contempladas en el presente documento no necesita tener un programa de precarga, sino que puede serad hoc(p. ej., en el espacio de 1 hora, 2 horas o 3 horas de ejercicio), o realizarse una vez al día un día (o dos, tres o cuatro días) antes del ejercicio, siendo la última administración preferiblemente, pero no necesariamente, el día de ejercicio. Si bien no se limita a la materia objeto de la invención, se contempla que, si bien las cantidades séricas mensurables de betalaínas disminuyen de forma relativamente rápida después de una sola administración (p.ej.,en el espacio de 24 horas), las betalaínas pueden acumularse, no obstante en la fracción celular de la sangre, probablemente por intercalación en las membranas celulares.
Experimentos y Ejemplos
El objetivo de este estudio fue examinar los efectos de composiciones que contienen betalaína sobre los parámetros de rendimiento que están asociados con una mejora del rendimiento deportivo, incluyendo hematocrito, eritropoyetina, adrenalina, beta-endorfina, lactato sérico, lactato deshidrogenasa sérica, frecuencia cardíaca y frecuencia cardíaca del rendimiento de carrera con esfuerzo percibido, así como del rendimiento atlético real. Además, se investigó el efecto de las composiciones contempladas sobre el dolor muscular y la fatiga general.
Sujetos
Se reclutó a 15 corredores masculinos recreativamente competitivos, que no eran de élite, del campus de la Universidad de California en Davis y de lugares locales para participar en el estudio. Se necesitaron doce sujetos según un análisis de potencia (http://hedwig.mgh.harvard.edu/sample_size/js/js_crossover_quant.html) (potencia = 0,8, significancia p = 0,05, diferencia de medias (MD) = 1,0 min para el tiempo de rendimiento de complemento frente al agua solo en hombres y DE de la MD = 1,1 min). Un sujeto fue excluido durante el análisis por incumplimiento de los requisitos de entrenamiento del estudio. Otro sujeto fue excluido debido a un fallo del equipo durante su segunda prueba de ejercicio. Por lo tanto, solo 13 de los 15 datos de los sujetos se incluyeron en el análisis. Los criterios de inclusión requirieron que los participantes corrieran más de 8 millas (12,8 kilómetros) por semana, no fumaran y estuvieran sanos en general, según lo determinado por un cuestionario de historial médico. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito aprobado por la Junta de Revisión Institucional de la Universidad de California en Davis.
Protocolos experimentales
La primera visita al laboratorio comprendió un examen de autorización médica y una prueba de ejercicio máximo para determinar las intensidades de trabajo para las dos pruebas de ejercicio submáximo posteriores. Siete y catorce días después de la prueba de detección inicial, los sujetos completaron dos pruebas de ejercicio. A partir de seis días antes de cada prueba, todos los sujetos ingirieron una cápsula de 50 mg de composiciones que contenían betalaína de la raíz deBeta vulgaris l.sin azúcar ni nitrato (disponible comercialmente como Racerunner™, FutureCeuticals, Momence, IL: 5 kcal, 0,1 mg de proteína, 1 mg de carbohidratos, 0 mg de grasa, 0,3 mg de fibra, 4 mg de calcio, 1,4 mg de hierro y 25 % de betalaínas) o control (p-glucanos de avena, disponibles comercialmente como Nutrim®, FutureCeuticals, Momence, IL: 19 kcal, 1 mg de proteína, 3 mg de carbohidratos, 0,4 mg de grasa, 0,9 mg de fibra, 6 mg de calcio, 0,3 mg de hierro), dos veces al día (30 min antes del desayuno y 30 min antes de la cena). Se ingirieron por día un total de 100 mg de composiciones que contenían betalaína (que contenían 20 mg de betalaínas totales), o control. Los sujetos ayunaron durante 10 h antes de llegar al laboratorio (se permitió agua). Un aperitivo de 210 kcal, compuesto por 56 % de CHO, 22 % de grasa y 22 % de proteína (Smuckers' Uncrustables®, Fresa, T.M. Smucker Company, Orrville, OH) se proporcionó 30 minutos después de la complementación. Dado que los tratamientos contenían muy pocas calorías, el aperitivo se proporcionó para prevenir la hipoglucemia y simular lo que haría un atleta antes del entrenamiento o la competición. Luego se pidió a los sujetos que comenzaran a hacer ejercicio 2,5 h después de la complementación. Todos los tratamientos fueron asignados al azar y doble ciego.
Entrenamiento y Dieta
Se registraron siete días de entrenamiento (tipo, duración, intensidad y kilómetros) y tres días de dieta (MyFitnessPal, Inc, San Francisco, CA y un registro de entrenamiento) antes de la primera prueba y se siguieron exactamente antes de la segunda prueba para minimizar cualesquiera efectos de la dieta o el entrenamiento sobre el rendimiento del ejercicio.
Prueba de detección
Los sujetos se presentaron al laboratorio una semana antes de su primera prueba experimental para completar un examen de autorización médica y una prueba de ejercicio máximo. Se midieron la altura y la masa corporal y se determinó la composición corporal mediante una prueba de pliegues cutáneos en 7 sitios utilizando un calibrador Harpenden. Las pruebas de ejercicio máximo se realizaron en una cinta rodante (Stairmaster Clubtrack, Vancouver, WA), con la pendiente establecida en el 1 %. Después de un calentamiento de 5 min, los sujetos completaron una prueba de ejercicio gradual hasta el agotamiento para determinar el consumo máximo de oxígeno (VO2máx). La velocidad inicial fue de 8-11 krn^h-1 dependiendo del nivel de condición física y aumentó cada 2 min en 0,8 krn^h-1 hasta la fatiga voluntaria. Se utilizó un aparato de medición metabólica (TrueOne 2400, ParvoMedics, Sandy, UT) para mediciones metabólicas (consumo de oxígeno (VO2), producción de dióxido de carbono (VCO2) y tasas de ventilación (VE)). El aparato de medición metabólica se calibró antes de cada prueba con una jeringa de 3 L a diversos caudales (50-400 L/min) y aire ambiente y una mezcla de gases estándar de 16 % de O2 y 4 % de CO2. Al final de cada fase de 2 minutos, se midieron la frecuencia cardíaca (HR) mediante un monitor de HR (5410, Polar, Woodbury, NY) y la tasa de esfuerzo percibido (RPE) utilizando una escala de 10 puntos. Las pruebas se consideraron máximas si la relación de intercambio respiratorio (RER) era superior a 1,1 y la HRmáx era el 90 % de lo previsto según la ecuación: predHRmáx = 220-edad. A partir de la prueba máxima en cinta rodante, se determinó la velocidad que provocó el 75 % de su VO2máx y se utilizó como carga de trabajo inicial para las pruebas de ejercicio experimentales. El umbral ventilatorio se determinó como la velocidad que provocó un aumento sistemático en la relación VE/VCO2.
Ensayos de Ejercicios Experimentales
Los sujetos se presentaron al laboratorio entre las 8:30 y las 10 a.m. en ayunas y en condiciones ambientales normales: 21-24 °C, 753-768 mm de Hg y 20-45 % de humedad relativa. Los sujetos completaron primero los cuestionarios previos al ejercicio: inventario breve de fatiga (BFI), dolor muscular y fatiga en todo el cuerpo marcando una línea en una escala analógica visual de 100 mm desde ningún dolor hasta dolor extremo y desde no cansado hasta completamente exhausto, y un cuestionario de malestar gastrointestinal (GIDQ). El breve inventario de fatiga consistía en nueve preguntas sobre la gravedad de la fatiga y los efectos de la fatiga sobre la capacidad física y el estado de ánimo. Cada pregunta se calificó en una escala de 0 a 10 y se sumó la suma de las nueve preguntas para obtener una puntuación de fatiga total de 0 a 90. El GIDQ incluía 7 categorías (dolor abdominal, acidez de estómago, regurgitación, distensión abdominal, náuseas, eructos y flatulencia) calificadas como 0 (ninguno), 1 (leve), 2 (moderado), 3 (bastante), 4 (grave), 5 (muy grave) y 6 (insoportable). Después de completar los cuestionarios, los sujetos descansaron tranquilamente en una mesa de exploración mientras se insertaba un catéter IV de 22 G en una vena del antebrazo. Diez minutos después de la inserción del catéter, se obtuvieron una muestra de sangre de 6 mL antes del ejercicio, el consumo de oxígeno, el RER y la HR. Se administraron aleatoriamente cincuenta miligramos de la composición anterior que contenía betalaína o placebo con 7 ml/kg de agua y luego los sujetos descansaron tranquilamente durante 140 minutos. Además, se ingirió una comida estandarizada junto con 3 ml/kg de agua 30 minutos después de la complementación. Después del período de descanso, se recogieron muestras de sangre y saliva y los sujetos completaron un calentamiento de 10 minutos, orinaron y se midió la masa corporal.
Los sujetos comenzaron la serie de ejercicio submáximo de 30 min 150 min después de la complementación. Durante los primeros 15 min de ejercicio submáximo, la velocidad de la cinta rodante se ajustó para provocar una intensidad de trabajo del 75 % del VO2máx. Después de 15 min, los sujetos se detuvieron y se sentaron a horcajadas en la cinta durante 3-5 min mientras se recogía una muestra de sangre de 6 ml, se consumía 3 ml/kg de agua y se conectaba a los sujetos al aparato de medición metabólica. Durante los segundos 15 min de la serie de ejercicio submáximo de 30 min, la velocidad se ajustó para mantener el 75 % del VO2máx. Se utilizaron los mismos incrementos de velocidad en la cinta rodante para la prueba posterior. Cada 10 min durante la serie de ejercicio de 30 min, se registraron la HR y el RPE. Se utilizó un cronómetro para controlar los períodos de descanso. Durante la segunda prueba de ejercicio se repitió la misma duración y patrón de ejercicio y períodos de descanso. Inmediatamente después de la serie de ejercicio submáximo de 30 min, se recogieron 6 ml de sangre y el sujeto consumió 3 ml/kg de agua. Luego, los sujetos completaron una contrarreloj (TT) de 5 km (los sujetos podían ajustar la velocidad, pero no podían ver la velocidad real y la HR y solo podían ver la distancia completada). El tiempo transcurrido, el RPE y la HR se registraron cada 1,6 kilómetros durante la TT. Inmediatamente después de la TT, se recogieron 6 ml de sangre, se ingirieron 3 ml/kg de agua y los sujetos completaron 5 min de recuperación activa a 4,8 km/h. Después de 15 min de descanso, los sujetos fueron colocados nuevamente en el aparato de medición metabólica durante 10 min para recoger el VO2, RER y la HR de recuperación. Por último, se recogió una muestra de sangre de 6 ml 30 min después de completar la TT de 5 km, se completaron cuestionarios y se registró la masa corporal. Luego, los sujetos ingirieron otros 50 mg de complemento con 3 ml/kg de agua. Dado que la mayoría de las betalaínas desaparecen del plasma en aproximadamente 12 h, se administró una cápsula adicional para maximizar los efectos de la composición que contenía betalaína en la recuperación. Además, se registraron cuestionarios post-ejercicio a las 12 y 24 h, seguidos de una extracción de sangre a las 24 h. Los sujetos registraron y siguieron la misma dieta y ejercicio después de ambas pruebas de ejercicio hasta la extracción de sangre a la mañana siguiente.
Análisis de Sangre
Muestras de sangre se recogieron en jeringas no heparinizadas. El lactato en sangre se determinó con un analizador portátil (Lactate Plus, Nova Biomedical, Waltham, MA) y el hematocrito se determinó utilizando tubos de microhematocrito (Statspin, Norwood, MA). Se dividieron partes alícuotas de 6 ml de sangre en dos tubos de SST. Luego, los tubos se dejaron reposar a temperatura ambiente durante 30 min y luego se centrifugaron a 3000 rpm durante 10 min. Se analizaron 100 μl de suero para determinar los niveles séricos de glucosa, creatina quinasa (CK), lactato deshidrogenasa (LDH) y aspartato aminotransferasa (AST) utilizando discos de reactivos metabólicos y hepáticos básicos Metlyte 8 (Piccolo Xpress Chemistry Analyzer, Abaxis, Union City, CA). Las citoquinas interleuquinas IL-6, IL-10, IL-13, IL-1 p, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos GM-CSF e IFN-y se analizaron utilizando un inmunoensayo múltiple que utiliza perlas de microesferas marcadas magnéticamente (Millipore HSTCMAG28PMX13BK | MILLIPLEX m Ap Human High Sensitivity T Cell Panel, Billerica, MA) para cada muestra de sangre adquirida. Las muestras de suero se analizaron por duplicado. Todas las muestras se almacenaron en un congelador a -80 °C antes del análisis.
Análisis Estadístico
Los datos se presentan como medias ± desviación estándar (DE). El análisis de varianza de medidas repetidas con el análisis post hoc de Fisher determinó diferencias significativas (software StatView, versión 5.0.1, SAS Institute Inc., Cary, NC). Se aceptó significancia en p ≤ 0,05.
Resultados
Las características físicas de los sujetos se presentan en laTabla 1.Los valores de VO2máx y los tiempos de 5 km TT colocaron a estos corredores en la categoría recreativa, pero no de élite, de corredores competitivos. La cantidad de calorías consumidas y las proporciones de macronutrientes de los registros de la dieta de 3 días (2 días antes y el día de la prueba de ejercicio) fueron 2388 ± 617 kcal, 45 ± 8 % de carbohidratos, 21 ± 5 % de grasas y 34 ± 7 % de proteínas para BRC (RaceRunner, composición que contiene betalaína como se indicó anteriormente) y 2361 ± 608 kcal, 44 ± 7 % de carbohidratos, 21 ± 5 % de grasas y 35 ± 6 % de proteínas para el control. Los volúmenes de entrenamiento semanal fueron idénticos entre los tratamientos a 24,8 ± 10,2 millas (39,9 ± 16,4 kilómetros), 6,2 ± 3,4 h y con un RPE promedio (escala 0-10) de 5,4 ± 1,6.
Respuestas Fisiológicas al ejercicio submáximo
La HR inicial, pre-complementación fue de 59 ± 6 y 61 ± 7 Iμm (p = 0,14) para la condición BRC y de control, respectivamente. El VO2 inicial fue de 0,28 ± 0,06 y 0,28 ± 0,05 lmin-1 (p = 0,58) para la condición<b>R<c>y control, respectivamente. El RER inicial fue de 0,85 ± 0,07 y 0,85 ± 0,05 (p = 0,80) para BRC y condiciones de control, respectivamente.
Los valores de ejercicio submáximo se informan en laTabla 2. La velocidad y el %VO2máx fueron similares en las pruebas de BRC y de control, ambas por debajo de la velocidad en el umbral ventilatorio. Aunque no hubo diferencias significativas en VO2 y RER, la HR y el RPE fueron un 2,8 % y un 12,9 % más bajos, respectivamente, para el BRC en comparación con el control. El esfuerzo percibido promedió en el intervalo de moderado a algo duro durante la serie de ejercicio submáximo de 30 min.
En particular, la frecuencia cardíaca fue un 2,8 % más baja y la tasa de esfuerzo percibido fue un 10,7 % más baja para el tratamiento con Betalaína usando BRC en comparación con Placebo. La complementación con BRC aumentó la oxidación de ácidos grasos en un 19,0 % en comparación con el ensayo con placebo. Además, la complementación con BRC redujo la RPE en un 10,6 % en comparación con la prueba con Placebo. El esfuerzo percibido cayó en el intervalo de moderado a intenso durante el ejercicio submáximo de 30 min. El nivel de lactato en sangre fue de 2,9 ± 1,6 y 3,3 ± 1,4 mmol-L-1 (p ≤ 0,05), con composiciones que contienen betalaína y tratamiento con Placebo, respectivamente.
Contrarreloj de 5 km
Los datos de las contrarreloj de 5K se presentan en laTabla 3.La complementación con betalaína aumentó la velocidad de 5 km en un 2,3 %, lo que fue acompañado por una caída del 6,3 % en la RPE. También hubo una reducción del 2,5 % (22 s) en la contrarreloj de 5 km con la complementación con Betalaína. Los tiempos de 5K mejoraron en 10 de los 13 sujetos con Betalaína, 2 de los 13 sujetos con Placebo y un sujeto tuvo el mismo tiempo en ambas pruebas como se muestra en la Figura 2. El esfuerzo percibido cayó en el intervalo de difícil a muy duro durante la contrarreloj de 5K.
Respuestas fisiológicas después de 30 minutos de recuperación
La frecuencia cardíaca 30 min después de completar la TT de 5K fue de 85,6 ± 9,1 y 91,4 ± 10,3 lμm (p = 0,0002), VO<2>fue de 0,33 ± 0,04 y 0,34 ± 0,04 l-min-1 (p = 0,21) y el RER fue de 0,76 ± 0,04 y 0,78 ± 0,07 (p = 0,09) para los tratamientos con Betalaína y Placebo, respectivamente. La glucosa fue de 88,9 ± 8,8 y 84,3 ± 8,9 (p = 0,05), mientras que el lactato fue de 1,9 ± 1,2 y 2,1 ± 1,1 (p = 0,21), comparando el ensayo con Betalaína con Placebo.
Parámetros Metabólicos de la Sangre
Se analizó la epinefrina (adrenalina) en el suero de cuatro sujetos y los resultados se resumen en laFigura 1. Sorprendentemente, la complementación de atletas con BRC acentuó significativamente los niveles séricos de epinefrina a lo largo del tiempo. Si bien los niveles posteriores a la administración fueron estadísticamente indistintos, los niveles después del ejercicio submáximo (T4) y después de la carrera de 5 km (T5) aumentaron de manera aguda y fuerte. Siguiendo los valores promedio en el grupo de Placebo, el nivel sérico máximo promedio de adrenalina aumentó un 266 % con respecto a T1, seguido de un aumento de un 280 % en T7. A modo de comparación, el aumento porcentual promedio de adrenalina en T5 sobre T1 en el grupo BRC fue del 832 %, seguido de un aumento del 279 % en T7.
Con respecto al hematocrito, se observaron diferencias sorprendentes e inesperadas similares, como se puede deducir de laFigura 2A. Aquí, los resultados de la prueba de hematocrito comparan las formulaciones contempladas (Betalaína, barra izquierda) con las pastillas de azúcar (Placebo, barra derecha) durante dos intervalos de tiempo. Los datos previos y posteriores a la carrera de 5 km ilustran la diferencia en el hematocrito medido entre el momento posterior a la administración (sin ejercicio) y posterior a la contrarreloj de 5 km. La rec (recreación) previa a los 30 min muestra la diferencia en el hematocrito medido entre el momento posterior a la administración (sin ejercicio) y el posterior al ejercicio submáximo. Como se puede deducir fácilmente del gráfico, el hematocrito se eleva aguda y fuertemente en comparación con el placebo en ambos regímenes de ejercicio, y el aumento más fuerte se asocia con el ejercicio más intenso. Lo más notable es que, al inicio y sin ejercicio, no se observó aumento alguno del hematocrito, lo que hace que este aumento del hematocrito responda y sea sensible al esfuerzo real. LaFigura 2Bilustra esta observación a lo largo del tiempo. Como puede verse claramente en la Figura 2B, el ‘área bajo la curva’ para los atletas tratados con BRC es sustancialmente mayor que el área para el placebo.
En particular, el nivel de hematocrito no fue diferente entre los tratamientos antes del ejercicio (44,0 ± 2,7 y 44,6 ± 3,5 %, para el tratamiento con Betalaína y Placebo, respectivamente). El hematocrito fue similar entre los tratamientos durante la serie de ejercicio submáximo. Sin embargo, durante la TT de 5K el hematocrito se acercó a la significancia (p = 0,08), siendo el tratamiento con Betalaína mayor que el Placebo. Por tanto, el aumento del nivel de hematocrito mediante el tratamiento con Betalaína es un efecto agudo y transitorio, que no dura ni siquiera media hora después del ejercicio. Además, el nivel inicial de hematocrito no cambia después de varios días de tratamiento sin ejercicio. Por lo tanto, un efecto agudo y transitorio de este tipo de la betalaína excluye la posibilidad de que el aumento del hematocrito con el tratamiento con betalaína sea independiente de los cambios en la expresión de la eritropoyetina o el nivel de actividad. Los inventores también descubrieron que el aumento del hematocrito era independiente del nivel de eritropoyetina en sangre del individuo. Si bien no desean quedar ligados a ninguna teoría o hipótesis, los inventores contemplan que un efecto de este tipo se debe a los cambios en la capacidad de liberación de los glóbulos rojos o a un mecanismo que previene la degradación del hematocrito.
De manera algo similar, también se identificó que la eritropoyetina responde al ejercicio. LaFigura 3Amuestra resultados ejemplares que representan la eritropoyetina medida como cambio con respecto al valor inicial. En este caso, el aumento de eritropoyetina vuelve a ser agudo y sustancialmente más fuerte en los atletas que reciben complementos de BRC. En particular, el aumento pareció menos sensible a la intensidad del ejercicio, pero más prolongado en términos de tiempo. Mientras que los niveles de eritropoyetina en el grupo de control volvieron a la normalidad después de 24 horas de descanso, los niveles en el grupo de BRC se mantuvieron en un nivel algo elevado en comparación con el valor inicial. Este comportamiento también se refleja en el curso del tiempo que se muestra en laFigura 3B.
Se evaluó el efecto de la composición que contiene betalaína y Placebo sobre el nivel en sangre de beta-endorfinas (BED) en 8 sujetos que se beneficiaron significativamente al reducir el tiempo de 5K. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los puntos temporales de Placebo en comparación con los momentos correspondientes en el grupo tratado con BRC. Sin embargo, cuando se realizó un análisis para medir el porcentaje de cambio de los niveles de beta endorfina utilizando niveles a 150 minutos después de la administración de RBC o placebo como marca del 100 %, los datos después de la carrera de 5 km y 24 horas después de la carrera de 5 km dieron como resultado una elevación estadísticamente significativa de BED (p < 0,05 test t y por test de Wilcoxon) en comparación con Placebo como se muestra en el gráfico de laFigura 4. Curiosamente, los niveles en sangre de BED permanecieron elevados en los sujetos con RBC (glóbulos rojos) 24 horas después del ejercicio.
La glucosa sérica disminuyó significativamente desde el inicio 2,5 h después de la complementación y 30 min después de la TT de 5 km con el tratamiento de control, pero no cambió con la complementación con BRC. La glucosa sérica no fue diferente al inicio, durante el ejercicio submáximo o después de la TT de 5 km entre tratamientos, pero fue un 5,2 % más alta 30 min después de la TT de 5 km en el tratamiento BRC en comparación con el control.
Con respecto al lactato y una referencia adicional a laFigura 5, se observó que los niveles de lactato antes del ejercicio eran casi significativos (p = 0,06) y el tratamiento con Betalaína tuvo valores más altos. El ejercicio submáximo indujo una diferencia significativa entre los tratamientos (p = 0,05), con valores más bajos con el tratamiento con RBC. Sin embargo, la TT de 5K no produjo diferencias entre los tratamientos en los niveles de lactato (p = 0,36) y los valores de recuperación tampoco fueron diferentes entre los tratamientos (p = 0,21). Por lo tanto, se contempla que se observe una reducción del lactato durante el ejercicio con un efecto moderado, que puede ser anulado por la acumulación de lactato en el ejercicio intenso que excede el aclaramiento de lactato.
Marcadores de Daño Muscular en Sangre
Los niveles séricos de creatina quinasa (CK) aumentaron con el ejercicio en ambos tratamientos, pero solo permanecieron elevados 24 h después de la t T de 5 km en el tratamiento de control. Estos valores estaban ligeramente por encima del intervalo de referencia de 30-380 U/L. El cambio en los niveles séricos de CK desde el inicio hasta inmediatamente después de la TT de 5 km (103,3 ± 59,4 y 116,7 ± 66,5 U/L, p = 0,30 para BRC y control, respectivamente), desde el inicio hasta 30 min después de la TT de 5 km (76,9 ± 38,5 y 83,7 ± 50,4 U/L, p = 0,54 para BRC y control, respectivamente) y desde el inicio hasta 24 h después de la TT de 5 km (63,8 ± 135,0 y 103,4 ± 159,5 U/L, p = 0,33 para<b>R<c>y control, respectivamente) no fueron diferentes entre tratamientos.
Los niveles séricos de lactato deshidrogenasa (LDH) no fueron diferentes entre los ensayos o cuando se compararon antes del ejercicio con 24 horas después del ejercicio. Sin embargo, las comparaciones entre el pre-ejercicio y el post TT de 5K y el pre-ejercicio con los 30 minutos post-ejercicio proporcionaron cambios casi significativos. Específicamente, el LDH previo al ejercicio y posterior a la TT de 5K fue de 42,5 ± 17,6 y 53,2 ± 20,4 (p = 0,06) comparando las pruebas con Betalaína y Placebo, respectivamente. Además, antes del ejercicio y 30 min después del ejercicio fueron 26,5 ± 17,0 y 36,5 ± 14,9 (p = 0,05) al comparar las pruebas con Betalaína y Placebo, respectivamente. LaFigura 6Arepresenta gráficamente estas diferencias, y debería ser evidente que el daño muscular caracterizado por la actividad sérica de LDH se reduce de forma aguda y significativa en los atletas con tratamiento con RBC. LaFigura 6Bpresenta el curso temporal correspondiente de la actividad de LDH en suero.
Los niveles séricos de aspartato aminotransferasa (AST) aumentaron con el ejercicio en ambos tratamientos, pero solo permanecieron elevados 24 h después de la TT de 5 km en el tratamiento de control. Estos valores estaban ligeramente por encima del intervalo de referencia de 11 -38 U/L. El cambio en los niveles séricos de AST desde el inicio hasta después de la TT de 5 km (6,7 ± 3,3 y 5,9 ± 2,5 U/L, p = 0,46 para BRC y control, respectivamente), desde el inicio hasta 30 min después de la TT de 5 km (4,8 ± 3,0 y 4,2 ± 2,5 U/L, p = 0,59 para BRC y control, respectivamente) y desde el inicio hasta 24 h después de la TT de 5 km (3,2 ± 7,1 y 4,9 ± 8,2 U/L, p = 0,21 para BRC y control, respectivamente) no fueron diferentes entre tratamientos.
El dolor muscular de todo el cuerpo al inicio del estudio (11,7 ± 9,3 y 11,1 ± 15,1 mm de 100 mm; p = 0,83 para BRC y control, respectivamente) no fue diferente entre los tratamientos. El dolor muscular aumentó después de la TT de 5 km, pero no fue diferente entre los tratamientos (25,4 ± 9,6 y 28,7 ± 13,1 mm de 100 mm; p = 0,40 para BRC y control, respectivamente). El dolor de los músculos de todo el cuerpo se mantuvo elevado a las 12 (21,5 ± 14,1 y 20,2 ± 14,4 mm de 100 mm; p = 0,76 para BRC y control, respectivamente) y 24 horas (21,4 ± 13,1 y 15,8 ± 14,5 mm de 100 mm; p = 0,15 para BRC y control, respectivamente) después de la TT de 5 km, pero no fue diferente según el tratamiento. La fatiga de todo el cuerpo al inicio (19,1 ± 13,4 y 15,6 ± 14,5 mm de 100 mm; p = 0,25 para BRC y control, respectivamente) no fue diferente entre los tratamientos. La fatiga de todo el cuerpo aumentó después de la TT de 5 km, pero no fue diferente entre los tratamientos (46,5 ± 16,0 y 45,6 ± 19,4 mm de 100 mm; p = 0,82 para BRC y control, respectivamente). La fatiga de todo el cuerpo se mantuvo elevada 12 horas después de la TT de 5 km (26,85 ± 15,2 y 31,8 ± 17,5 mm de 100 mm; p = 0,34 para BRC y control, respectivamente), pero disminuyó hasta el valor inicial a las 24 horas después de la TT de 5 km (23,6 ± 16,9 y 22,5± 15,2 mm de 100 mm; p = 0,79 para BRC y control, respectivamente) para ambos tratamientos y no fue diferente entre tratamientos.
Marcadores de la Inflamación
Los niveles séricos de citoquinas pro-inflamatorias están indicados en laTabla 4. No hubo diferencias significativas entre los tratamientos, excepto para IL-1 p, en donde los niveles fueron significativamente más bajos 30 min después de la TT de 5 km después del tratamiento con BRC.
Frecuencia cardiaca
Al considerar los efectos de las composiciones que contienen betalaína sobre la frecuencia cardíaca, el inventor descubrió que la frecuencia cardíaca promedio durante el ejercicio submáximo y la contrarreloj de 5 km se redujo para los atletas tratados con RBC como se muestra en laFigura 7. La frecuencia cardíaca fue significativamente menor con la complementación con Betalaína durante la prueba submáxima (p = 0,01), lo que sugiere que la vasodilatación inducida por NO condujo a una reducción de la poscarga y, por lo tanto, redujo el trabajo del corazón. Se ha demostrado que las acelgas, que contienen betalaínas, reducen la actividad de la acetilcolinesterasa (AchE). Mientras tanto, se ha demostrado que la inhibición de AchE potencia las reducciones mediadas por el vago en la HR y la producción de NO mediada por colinérgico endotelial. Una reducción de la poscarga está respaldada por un estudio que encontró que la complementación tanto aguda (1 día) como crónica (6 días) con 5,5 mmol/día de nitrato se asoció (r = -0,71, p < 0,05) con una reducción de la presión arterial sistólica (media = 6 mm de Hg) durante el ciclismo en hombres jóvenes sanos. Por último, la disminución de la HR observada en este estudio no fue causante del estado de hidratación, ya que no hubo diferencias en el hematocrito durante el ejercicio y no hubo diferencias en la pérdida de peso corporal antes y después del ejercicio entre Betalaínas y Placebo.
La poscarga reducida también se traduce en una necesidad reducida de producción simpatico-suprarrenal, que se ve respaldada por niveles más bajos de lactato durante el ejercicio con complementación con Betalaína. La producción de lactato es el resultado de la movilización de glicógeno muscular o glucosa en sangre inducida por catecolaminas. La complementación con remolacha en ratas resultó en una disminución significativa en los niveles plasmáticos de lactato durante el ejercicio en cinta rodante, lo que indica una menor utilización de carbohidratos. Hubo una tendencia (p = 0,09) hacia índices de intercambio respiratorio más bajos durante la serie de ejercicio submáximo con complementación con Betalaína en el estudio, lo que sugiere una mayor oxidación de ácidos grasos y menos oxidación de carbohidratos. El análisis de potencia reveló que 20 sujetos serían suficientes para ver una diferencia significativa en el RER. 9 de 13 sujetos tuvieron valores de RER más bajos con Betalaína, 3 tuvieron RER más bajos con Placebo y 1 tuvo valores similares para ambos tratamientos.
Corroborando un cambio en la utilización del sustrato energético, otros demostraron que los niveles de lactato se redujeron significativamente (p < 0,05) en ratas en ejercicio alimentadas con 1 mmol kg.-1 día-1. Además, encontraron un aumento en el flujo sanguíneo a las fibras musculares tipo II (r = 0,74, p < 0,01), reduciendo así la dependencia de la glucólisis y desplazando el metabolismo hacia la oxidación. Más interesante aún, un estudio ha demostrado que el inhibidor de AchE, la piridostigmina, reduce el flujo sanguíneo de la piel durante el ejercicio en bicicleta al 55 % del VO2máx. La derivación de la sangre sistémica a las circulaciones cutáneas inducida por acetilcolina reduce la disponibilidad de oxígeno para los músculos que trabajan y, por lo tanto, tiene el potencial de reducir el rendimiento en el ejercicio. Por lo tanto, la inhibición de AchE por la complementación con betalaína, como se ha aclarado, podría mejorar potencialmente la oxigenación muscular al redirigir el gasto cardíaco y fomentar un entorno que apoye el metabolismo de los ácidos grasos.
Se ha demostrado que las betalaínas reducen el dolor y la fatiga en pacientes que padecen osteoartritis. Sorprendentemente, ahora también se ha demostrado que las composiciones que contienen betalaína mejoran diversos parámetros asociados con el ejercicio, particularmente en los casos en los que una mejora de este tipo fue aguda y transitoria, y se observó solo durante y después del ejercicio. De hecho, el inventor descubrió que la composición de betalaína descrita en el presente documento aumentaba de forma aguda y transitoria el hematocrito, la eritropoyetina, la adrenalina y la beta endorfina, al tiempo que reducía el lactato sérico, la lactato deshidrogenasa sérica, la frecuencia cardíaca y la tasa de esfuerzo percibido. Finalmente, cabe señalar que los beneficios de las composiciones que contienen betalaína se aplicarán tanto a los ejercicios aeróbicos (p. ej., correr/trotar, nadar, andar en bicicleta y caminar, etc.), así como a los ejercicios anaeróbicos (p. ej,levantamiento de pesas, carreras de velocidad, saltos o cualquier ejercicio que consista en esfuerzos cortos, movimientos de alta intensidad, etc.).
Absorción
Se testó la concentración sérica de diversas betalaínas después de la administración oral de 100 mg de la composición contemplada que contiene betalaína. Como indica laTabla 5que figura a continuación diferentes formas de betalaínas tuvieron un aumento sustancial y mensurable en suero aproximadamente 180 minutos después de la administración.
Debería resultar evidente para los expertos en la técnica que son posibles muchas más modificaciones además de las ya descritas sin apartarse de los conceptos inventivos del presente documento. Por lo tanto, la materia objeto de la invención no debe restringirse excepto en el alcance de las reivindicaciones adjuntas. Además, al interpretar tanto la memoria descriptiva como las reivindicaciones, todos los términos y expresiones deben interpretarse de la manera más amplia posible y coherente con el contexto. En particular, el término "comprende" y la expresión "que comprende" deben interpretarse como referidos a elementos, componentes o etapas de manera no exclusiva, indicando que los elementos, componentes o etapas a los que se hace referencia pueden estar presentes, o se utilizan o se combinan con otros elementos, componentes o etapas a los que no se hace referencia expresa. En los casos en los que la memoria descriptiva o las reivindicaciones se refieran al menos a uno de algo seleccionado del grupo que consiste en A, B, C... y N, el texto debe interpretarse en el sentido de que requiere solo un elemento del grupo, no A más N. o B más N, etc.
Claims (12)
1. Uso de una composición que contiene betalaína que comprende menos de 0,1 % en peso de nitrato para aumentar de forma aguda y transitoria al menos uno de adrenalina, hematocrito, eritropoyetina y beta endorfina durante o después del ejercicio, y/o para reducir un aumento en al menos uno de los ejercicios lactato sérico inducido y lactato deshidrogenasa sérica inducida por ejercicio, en donde la composición que contiene betalaína tiene una relación de betalaína a azúcar de al menos 0,3, y en donde la composición que contiene betalaína comprende una pluralidad de betalaínas distintas en una cantidad de entre 10 y 500 mg.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, para aumentar de forma aguda y transitoria al menos uno de entre adrenalina y beta endorfina.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, para el aumento agudo y transitorio del hematocrito.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, para el aumento agudo y transitorio de la eritropoyetina.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, para reducir el aumento del lactato sérico inducido por el ejercicio.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, para reducir el aumento de lactato deshidrogenasa sérica inducida por el ejercicio.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición que contiene betalaína está comprendida en un soporte comestible, una formulación líquida o un estimulante nutracéutico.
8. Uso de un estimulante nutracéutico para el aumento agudo y transitorio de un factor potenciador del ejercicio de un individuo durante o después del ejercicio por parte del individuo, en donde el estimulante comprende
una pluralidad de betalaínas distintas a partir de un material de partida
y se formula en una unidad de dosificación adecuada para la administración oral, y
en donde el factor potenciador del ejercicio se selecciona del grupo que consiste en adrenalina, hematocrito, eritropoyetina y beta endorfina, en donde la unidad de dosificación comprende una pluralidad de azúcares y menos del 0,1 % en peso de nitrato, y en donde la proporción de la pluralidad de betalaínas distintas de la pluralidad de azúcares es al menos 0,3, y en donde la pluralidad de betalaínas distintas está presente en una cantidad de entre 10-500 mg.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el factor potenciador del ejercicio es la adrenalina.
10. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8-9, en donde el factor potenciador del ejercicio es el hematocrito.
11. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8-10, en donde el factor potenciador del ejercicio es la eritropoyetina.
12. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8-11, en donde el factor potenciador del ejercicio es beta endorfina.
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