TWI652267B - 用作色胺酸羥化酶抑制劑的螺環化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係針對作為色胺酸羥化酶(TPH)、尤其同功異型物1(TPH1)之抑制劑的螺環化合物，其係用於治療與周邊血清素有關之疾病或病症，包括例如腸胃、心血管、肺部、發炎性、代謝性及低骨質量疾病以及血清素症候群及癌症。

Description

用作色胺酸羥化酶抑制劑的螺環化合物
本發明係針對作為色胺酸羥化酶(TPH)、尤其同功異型物1(TPH1)之抑制劑的螺環化合物，其係用於治療與周邊血清素有關之疾病或病症，包括例如腸胃、心血管、肺部、發炎性、代謝性及低骨質量疾病以及血清素症候群及癌症。
血清素(5-羥色胺、5-HT)為藉由對神經元、平滑肌及其他細胞類型起作用來調節中樞及周邊功能的神經傳遞素。5-HT與控制及調節多個生理及心理過程有關。在中樞神經系統(CNS)中，5-HT調節情緒、食慾及其他行為功能。在GI系統中，5-HT起通用促動力作用，且為GI道及大腦之間的感覺(例如噁心及飽腹感)之重要介體。已報導周邊5-HT信號傳導系統之調節異常與若干病狀之病因有關(參見例如：Mawe,G.M.及Hoffman,J.M.Serotonin Signalling In The Gut-functions,Dysfunctions And Therapeutic Targets.Nature Reviews.Gastroenterology & Hepatology 10,473-486(2013)；Gershon,M.D.5-hydroxytryptamine(serotonin)In The Gastrointestinal Tract.Current Opinion in Endocrinology,Diabetes,and Obesity 20,14-21(2013)；Lesurtel,M.,Soll,C.,Graf,R.及Clavien,P.-A.Role of Serotonin In The Hepato-gastrointestinal Tract：An Old Molecule For New Perspectives. Cellular And Molecular Life Sciences：CMLS 65,940-52(2008))。此等病狀包括骨質疏鬆症(例如Kode,A.等人FOXO1 Orchestrates The Bone-suppressing Function Of Gut-derived Serotonin.The Journal of Clinical Investigation 122,3490-503(2012)；Yadav,V.K.等人Pharmacological Inhibition Of Gut-derived Serotonin Synthesis Is A Potential Bone Anabolic Treatment For Osteoporosis.Nature Medicine 16,308-12(2010)；Yadav,V.K.等人Lrp5 Controls Bone Formation By Inhibiting Serotonin Synthesis In The Duodenum.Cell 135,825-37(2008))、癌症(例如Liang,C.等人Serotonin Promotes The Proliferation Of Serum-deprived Hepatocellular Carcinoma Cells Via Upregulation Of FOXO3a.Molecular Cancer 12,14(2013)；Soll,C.等人Serotonin Promotes Tumor Growth In Human Hepatocellular Cancer.Hepatology 51,1244-1254(2010)；Pai,V.P等人Altered Serotonin Physiology In Human Breast Cancers Favors Paradoxical Growth And Cell Survival.Breast Cancer Research：BCR 11,R81(2009)；Engelman,K.,Lovenberg,W.及Sjoerdsma,A.Inhibition Of Serotonin Synthesis By Para-chlorophenylalanine In Patients With The Carcinoid Syndrome.The New England Journal of Medicine 277,1103-8(1967))、心血管疾病(例如Robiolio,P.A.等人Carcinoid Heart Disease：Correlation of High Serotonin Levels With Valvular Abnormalities Detected by Cardiac Catheterization and Echocardiography.Circulation 92,790-795(1995).)、糖尿病(例如Sumara,G.,Sumara,O.,Kim,J.K.及Karsenty,G.Gut-derived Serotonin Is A Multifunctional Determinant To Fasting Adaptation.Cell Metabolism 16,588-600(2012))、動脈粥樣硬化(例如Ban,Y.等人Impact Of Increased Plasma Serotonin Levels And Carotid Atherosclerosis On Vascular Dementia.Atherosclerosis 195, 153-9(2007))以及腸胃疾病或病症(例如Manocha,M.及Khan,W.I.Serotonin and GI Disorders：An Update on Clinical and Experimental Studies.Clinical and Translational Gastroenterology 3,e13(2012)；Ghia,J.-E.等人Serotonin Has A Key Role In Pathogenesis Of Experimental Colitis.Gastroenterology 137,1649-60(2009)；Sikander,A.,Rana,S.V.及Prasad,K.K.Role Of Serotonin In Gastrointestinal Motility And Irritable Bowel Syndrome.Clinica Chimica Acta；International Journal of Clinical Chemistry 403,47-55(2009)；Spiller,R.Recent Advances In Understanding The Role Of Serotonin In Gastrointestinal Motility In Functional Bowel Disorders：Alterations In 5-HT Signalling And Metabolism In Human Disease.Neurogastroenterology and Motility：The Official Journal of The European Gastrointestinal Motility Society 19 Suppl 2,25-31(2007)；Costedio,M.M.,Hyman,N.及Mawe,G.M.Serotonin And Its Role In Colonic Function And In Gastrointestinal Disorders.Diseases of the Colon and Rectum 50,376-88(2007)；Gershon,M.D.及Tack,J.The Serotonin Signaling System：From Basic Understanding To Drug Development For Functional GI Disorders.Gastroenterology 132,397-414(2007)；Mawe,G.M.,Coates,M.D.及Moses,P.L.Review Article：Intestinal Serotonin Signalling In Irritable Bowel Syndrome.Alimentary Pharmacology & Therapeutics 23,1067-76(2006)；Crowell,M.D.Role Of Serotonin In The Pathophysiology Of The Irritable Bowel Syndrome.British Journal of Pharmacology 141,1285-93(2004))、肺部疾病或病症(例如Lau,W.K.W.等人The Role Of Circulating Serotonin In The Development Of Chronic Obstructive Pulmonary Disease.PloS One 7,e31617(2012)；Egermayer,P.,Town,G.I.及Peacock,A.J.Role Of Serotonin In The Pathogenesis Of Acute And Chronic Pulmonary Hypertension.Thorax 54,161-168(1999))、發炎性疾病或病症(例如Margolis,K.G.等人Pharmacological Reduction of Mucosal but Not Neuronal Serotonin Opposes Inflammation In Mouse Intestine.Gut doi：10.1136/gutjnl-2013-304901(2013)；Duerschmied,D.等人Platelet Serotonin Promotes The Recruitment Of Neutrophils To Sites Of Acute Inflammation In Mice.Blood 121,1008-15(2013)；Li,N.等人Serotonin Activates Dendritic Cell Function In The Context Of Gut Inflammation.The American Journal of Pathology 178,662-71(2011))或肝疾病或病症(例如Ebrahimkhani,M.R.等人Stimulating Healthy Tissue Regeneration By Targeting The 5-HT2B Receptor In Chronic Liver Disease.Nature Medicine 17,1668-73(2011))。大量阻斷或刺激各種5-HT受體之醫藥劑亦表明有多種已與5-HT調節異常有關之醫學病症(參見例如：Wacker,D.等人Structural Features For Functional Selectivity At Serotonin Receptors.Science(New York,N.Y.) 340,615-9(2013))。
5-HT生物合成中之限速步驟為藉由分子氧使色胺酸羥基化，該羥基化在輔因子(6R)-L-赤-5,6,7,8-四氫生物喋呤(BH4)存在下藉由色胺酸羥化酶(TPH；EC 1.14.16.4)來催化。所得氧化產物5-羥色胺酸(5-HTT)隨後藉由芳族胺基酸去羧酶(AAAD；EC 4.1.1.28)去羧基以產生5-HT。TPH連同苯丙胺酸羥化酶(PheOH)及酪胺酸羥化酶(TH)一起屬於蝶呤依賴性芳族胺基酸羥化酶族。
已鑑別出TPH之兩種脊椎動物同功異型物，亦即TPH1及TPH2。TPH1主要表現於松果體腺及非神經元組織，諸如位於腸胃(GI)道中之腸嗜鉻(EC)細胞中。TPH2(大腦中之主要形式)獨佔地表現於神經元細胞，諸如中縫背或腸肌叢細胞中。分離與5-HT生物合成有關之周邊 及中樞系統，其中5-HT不能穿過血腦屏障。因此，5-HT之藥理效應可藉由影響周邊中之TPH，主要影響腸中之TPH1的藥劑來調節。
已知少數苯丙胺酸衍生之TPH1抑制劑。舉例而言，已證實對氯苯丙胺酸(pCPA)(一種極弱且非選擇性的不可逆的TPH抑制劑)有效治療類癌瘤患者中之化學療法誘發之嘔吐以及腹瀉。然而，pCPA為集中分佈，且因此，其投與與患者及動物中抑鬱之發作及CNS功能之其他變化關聯。與pCPA相比，對乙炔基苯丙胺酸為更具選擇性且更強力的TPH抑制劑(Stokes,A.H.等人p-Ethynylphenylalanine：A Potent Inhibitor Of Tryptophan Hydroxylase.Journal of Neurochemistry 74,2067-73(2000))，並且會影響中樞5-HT生產，且與pCPA一樣，咸信會不可逆地干擾TPH(及可能存在之其他蛋白質)之合成。
最近，已報導更龐大的苯丙胺酸衍生之抑制劑會降低腸5-HT濃度而不會影響大腦5-HT含量(Zhong,H.等人Molecular dynamics simulation of tryptophan hydroxylase-1：binding modes and free energy analysis to phenylalanine derivative inhibitors.International Journal of Molecular Sciences 14,9947-62(2013)；Ouyang,L.等人Combined Structure-Based Pharmacophore and 3D-QSAR Studies on Phenylalanine Series Compounds as TPH1 Inhibitors.International Journal of Molecular Sciences 13,5348-63(2012)；Camilleri,M.LX-1031,A Tryptophan 5-hydroxylase Inhibitor,And Its Potential In Chronic Diarrhea Associated With Increased Serotonin.Neurogastroenterology and Motility：The Official Journal of The European Gastrointestinal Motility Society 23,193-200(2011)；Cianchetta,G.等人Mechanism of Inhibition of Novel Tryptophan Hydroxylase Inhibitors Revealed by Co-crystal Structures and Kinetic Analysis.Current chemical genomics 4,19-26(2010)；Jin,H.等人Substituted 3-(4-(1,3,5-triazin-2-yl)- phenyl)-2-aminopropanoic Acids As Novel Tryptophan Hydroxylase Inhibitors.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19,5229-32(2009)；Shi,Z.-C.等人Modulation Of Peripheral Serotonin Levels By Novel Tryptophan Hydroxylase Inhibitors For The Potential Treatment Of Functional Gastrointestinal Disorders.Journal of medicinal chemistry 51,3684-7(2008)；Liu,Q.等人Discovery And Characterization of Novel Tryptophan Hydroxylase Inhibitors That Selectively Inhibit Serotonin Synthesis In The Gastrointestinal Tract.The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 325,47-55(2008))。
目前需要選擇性地降低腸5-HT含量作為治療及預防5-HT相關之疾病的一種手段。本文所述之TPH1抑制劑意欲解決此需求。
本發明係關於式I之TPH抑制性化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中構成變數在本文中進行定義。
本發明進一步係關於一種醫藥組合物，其包含本發明之TPH抑制性化合物或其醫藥學上可接受之鹽、及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
本發明進一步係關於一種藉由使TPH酶與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸來抑制TPH，諸如TPH1之方法。
本發明進一步係關於一種降低患者之周邊血清素之方法，其包含向患者投與有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明進一步係關於一種治療或預防患者之疾病之方法，其包含向患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明進一步係關於一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療或預防患者之疾病。
本發明進一步係關於式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備用以治療或預防患者之疾病的藥劑。
化合物
本發明係關於式I之TPH抑制性化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：環A為C3-10環烷基、C6-10芳基、4至10員雜環烷基或5至10員雜芳基；L為O或NR4；W為N或CR5；X為N或CR6； Y為N或CR7；其中X及Y中之僅一者為N；R1為H、C1-10烷基、C3-10環烷基、4至10員雜環烷基、5至10員雜芳基、苯基、-(CR8R9)pOC(O)R10、-(CR8R9)pNR11R12或-(CR8R9)pC(O)NR11R12，其中該C1-10烷基、C3-10環烷基、4至10員雜環烷基、5至10員雜芳基及苯基各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：F、Cl、Br、CN、C1-4烷基及C1-4鹵烷基；R2及R3各獨立地選自H、C1-4烷基及C1-4鹵烷基；R4為H或C1-4烷基；R5及R6各獨立地選自H、鹵基及C1-4烷基；R7為H、C1-4烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、4至10員雜環烷基、(4至10員雜環烷基)-C1-4烷基、5至10員雜芳基、(5至10員雜芳基)-C1-4烷基、NR13R14、OR15、C(O)R16、S(O)qR17，其中該C1-4烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、4至10員雜環烷基、(4至10員雜環烷基)-C1-4烷基、5至10員雜芳基及(5至10員雜芳基)-C1-4烷基各視情況經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-6烯基、胺基、C1-4烷基胺基、C2-8二烷基胺基、羥基及C1-4烷氧基；R8及R9各獨立地選自H及C1-4烷基；R10為C1-6烷基，視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6鹵烷基、C3-10環烷基、ORa及NRcRd；R11及R12各獨立地選自H及C1-6烷基；R13為H或C1-4烷基；R14為H、C1-4烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基-C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、4至10員雜環烷基、(4至10員雜環烷基)-C1-4 烷基、5至10員雜芳基或(5至10員雜芳基)-C1-4烷基、C(O)Rb1、C(O)ORa1、C(O)NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中該C1-4烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基-C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、4至10員雜環烷基、(4至10員雜環烷基)-C1-4烷基、5至10員雜芳基及(5至10員雜芳基)-C1-4烷基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1；或R13及R14與其所連接之N原子一起形成4、5、6或7員雜環烷基，視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C3-7環烷基、4至7員雜環烷基、C6-10芳基、5至6員雜芳基、鹵基、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1及S(O)2NRc1Rd1，其中該C1-6烷基、C3-7環烷基、4至7員雜環烷基、C6-10芳基及5至6員雜芳基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1及S(O)2NRc1Rd1；R15為H、C1-4烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基-C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、4至10員雜環烷基、(4至10員雜環烷基)-C1-4烷基、5至10員雜芳基或(5至10員雜芳基)-C1-4烷基，其中該C1-4烷 基、C3-7環烷基、C3-7環烷基-C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、4至10員雜環烷基、(4至10員雜環烷基)-C1-4烷基、5至10員雜芳基及(5至10員雜芳基)-C1-4烷基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C3-7環烷基、4至7員雜環烷基、C6-10芳基、5至6員雜芳基、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1及S(O)2NRc1Rd1；R16為C1-4烷基或NR18aR18b，其中該C1-4烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C3-7環烷基、4至7員雜環烷基、C6-10芳基、5至6員雜芳基、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1及S(O)2NRc1Rd1；R17為C1-4烷基、NR18aR18b或OR18c，其中該C1-4烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C3-7環烷基、4至7員雜環烷基、C6-10芳基、5至6員雜芳基、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1及S(O)2NRc1Rd1；R18a及R18b各獨立地選自H及C1-4烷基，其中該C1-4烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C3-7環烷基、4至7員雜環烷基、C6-10芳基、5至6員雜芳基、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、 NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc4C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1及S(O)2NRc1Rd1；或R18a及R18b與其所連接之N原子一起形成4、5、6或7員雜環烷基，視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C3-7環烷基、4至7員雜環烷基、C6-10芳基、5至6員雜芳基、鹵基、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1及S(O)2NRc1Rd1，其中該C1-6烷基、C3-7環烷基、4至7員雜環烷基、C6-10芳基及5至6員雜芳基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1及S(O)2NRc1Rd1；R18c為H、C1-6烷基、C3-10環烷基、C3-7環烷基-C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、4至10員雜環烷基、(4至10員雜環烷基)-C1-4烷基、5至10員雜芳基或(5至10員雜芳基)-C1-4烷基，其中該C1-6烷基、C3-7環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、4至10員雜環烷基、(4至10員雜環烷基)-C1-4烷基、5至10員雜芳基及(5至10員雜芳基)-C1-4烷基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、 S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1；RA為H、Cy1、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2或S(O)2NRc2Rd2，其中該C1-6烷基及C2-6烯基各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Cy1、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2；RB為H、Cy2、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3或S(O)2NRc3Rd3，其中該C1-6烷基及C2-6烯基各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Cy2、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc1S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3；RC及RD各獨立地選自H、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、 NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4；其中該C1-6烷基及C2-6烯基各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4；Cy1及Cy2各獨立地選自C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基，其各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RCy之取代基取代；每一RCy係獨立地選自鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5及S(O)2NRc5Rd5，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5及S(O)2NRc5Rd5；每一Ra、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4及Ra5係獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4 鹵烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5至10員雜芳基)-C1-4烷基或(4至10員雜環烷基)-C1-4烷基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5至10員雜芳基)-C1-4烷基及(4至10員雜環烷基)-C1-4烷基各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：C1-4烷基、鹵基、CN、ORa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6；每一Rb1、Rb2、Rb3、Rb4及Rb5係獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5至10員雜芳基)-C1-4烷基或(4至10員雜環烷基)-C1-4烷基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5至10員雜芳基)-C1-4烷基及(4至10員雜環烷基)-C1-4烷基各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：C1-4烷基、鹵基、CN、ORa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6；每一Rc、Rd、Rc1、Rd1、Rc2、Rd2、Rc3、Rd3、Rc4、Rd4、Rc5及Rd5係獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10 環烷基-C1-4烷基、(5至10員雜芳基)-C1-4烷基或(4至10員雜環烷基)-C1-4烷基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5至10員雜芳基)-C1-4烷基及(4至10員雜環烷基)-C1-4烷基各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：C1-4烷基、鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6；或任何Rc及Rd與其所連接之N原子一起形成4、5、6或7員雜環烷基，視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C3-7環烷基、4至7員雜環烷基、C6-10芳基、5至6員雜芳基、鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6，其中該C1-6烷基、C3-7環烷基、4至7員雜環烷基、C6-10芳基及5至6員雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6；或任何Rc1及Rd1與其所連接之N原子一起形成4、5、6或7員雜環烷基，視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C3-7環烷基、4至7員雜環烷基、C6-10芳基、5至6員雜芳基、鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、 OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6，其中該C1-6烷基、C3-7環烷基、4至7員雜環烷基、C6-10芳基及5至6員雜芳基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6；或任何Rc2及Rd2與其所連接之N原子一起形成4、5、6或7員雜環烷基，視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C3-7環烷基、4至7員雜環烷基、C6-10芳基及5至6員雜芳基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6，其中該C1-6烷基、C3-7環烷基、4至7員雜環烷基、C6-10芳基及5至6員雜芳基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6；或任何Rc3及Rd3與其所連接之N原子一起形成4、5、6或7員雜環烷基，視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C3-7環烷基、4至7員雜環烷基、C6-10芳基、5至6員雜芳基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、 OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6，其中該C1-6烷基、C3-7環烷基、4至7員雜環烷基、C6-10芳基及5至6員雜芳基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6；或任何Rc4及Rd4與其所連接之N原子一起形成4、5、6或7員雜環烷基，視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C3-7環烷基、4至7員雜環烷基、C6-10芳基、5至6員雜芳基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6，其中該C1-6烷基、C3-7環烷基、4至7員雜環烷基、C6-10芳基及5至6員雜芳基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6；或任何Rc5及Rd5與其所連接之N原子一起形成4、5、6或7員雜環烷基，視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C3-7環烷基、4至7員雜環烷基、C6-10芳基、5至6員雜芳基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、 OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6，其中該C1-6烷基、C3-7環烷基、4至7員雜環烷基、C6-10芳基及5至6員雜芳基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rd6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6；每一Ra6、Rb6、Rc6及Rd6係獨立地選自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C3-7環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基，其中該C1-4烷基、C2-4烯基、C3-7環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基胺基及二(C1-4烷基)胺基；n為1或2；p為1、2或3；及q為1或2；其中任何前述4至10或4至7員雜環烷基視情況包含1、2或3個側氧基(oxo)取代基，其中各所存在之側氧基取代基經取代於4至10或4至7員雜環烷基之成環碳、氮或硫原子上。
在一些實施例中，本發明係關於一種式I之TRN抑制性化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：環A為C3-10環烷基、C6-10芳基、4至10員雜環烷基或5至10員雜芳基；L為O或NR4；W為N或CR5；X為N或CR6；Y為N或CR7；其中X及Y中之僅一者為N；R1為H、C1-10烷基、C3-10環烷基、苯基、-(CR8R9)pOC(O)R10、-(CR8R9)pNR11R12或-(CR8R9)pC(O)NR11R12，其中該C1-10烷基、C3-10環烷基及苯基各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：F、Cl、Br、CN、C1-4烷基及C1-4鹵烷基；R2及R3各獨立地選自H、C1-4烷基及C1-4鹵烷基；R4為H或C1-4烷基；R5及R6各獨立地選自H、鹵基及C1-4烷基；R7為H、C1-4烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、4至10員雜環烷基、(4至10員雜環烷基)-C1-4烷基、5至10員雜芳基、(5至10員雜芳基)-C1-4烷基、NR13R14、OR15、C(O)R16、S(O)qR17，其中該C1-4烷基、C2-6烯基、C3-10 環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、4至10員雜環烷基、(4至10員雜環烷基)-C1-4烷基、5至10員雜芳基及(5至10員雜芳基)-C1-4烷基各視情況經1、2或3個選自以下之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-6烯基、胺基、C1-4烷基胺基、C2-8二烷基胺基、羥基及C1-4烷氧基；R8及R9各獨立地選自H及C1-4烷基；R10為C1-6烷基，視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6鹵烷基、C3-10環烷基、ORa及NRcRd；R11及R12各獨立地選自H及C1-6烷基；R13為H或C1-4烷基；R14為H、C1-4烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基-C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、4至10員雜環烷基、(4至10員雜環烷基)-C1-4烷基、5至10員雜芳基或(5至10員雜芳基)-C1-4烷基、C(O)Rb1、C(O)ORa1、C(O)NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中該C1-4烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基-C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、4至10員雜環烷基、(4至10員雜環烷基)-C1-4烷基、5至10員雜芳基及(5至10員雜芳基)-C1-4烷基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1；或R13及R14與其所連接之N原子一起形成4、5、6或7員雜環烷基，視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C3-7環烷基、4至7員雜環烷基、C6-10芳基、5至6員雜芳基、鹵基、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、 OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1及S(O)2NRc1Rd1，其中該C1-6烷基、C3-7環烷基、4至7員雜環烷基、C6-10芳基及5至6員雜芳基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1及S(O)2NRc1Rd1；R15為H、C1-4烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基-C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、4至10員雜環烷基、(4至10員雜環烷基)-C1-4烷基、5至10員雜芳基或(5至10員雜芳基)-C1-4烷基，其中該C1-4烷基、C3-7環烷基、C3-7環烷基-C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、4至10員雜環烷基、(4至10員雜環烷基)-C1-4烷基、5至10員雜芳基及(5至10員雜芳基)-C1-4烷基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C3-7環烷基、4至7員雜環烷基、C6-10芳基、5至6員雜芳基、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1及S(O)2NRc1Rd1；R16為C1-4烷基或NR18aR18b，其中該C1-4烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C3-7環烷基、4至7員雜環烷基、C6-10芳基、5至6員雜芳基、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1及 S(O)2NRc1Rd1；R17為C1-4烷基、NR18aR18b或OR18c，其中該C1-4烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C3-7環烷基、4至7員雜環烷基、C6-10芳基、5至6員雜芳基、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1及S(O)2NRc1Rd1；R18a及R18b各獨立地選自H及C1-4烷基，其中該C1-4烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C3-7環烷基、4至7員雜環烷基、C6-10芳基、5至6員雜芳基、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc4C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1及S(O)2NRc1Rd1；或R18a及R18b與其所連接之N原子一起形成4、5、6或7員雜環烷基，視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C3-7環烷基、4至7員雜環烷基、C6-10芳基、5至6員雜芳基、鹵基、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1及S(O)2NRc1Rd1，其中該C1-6烷基、C3-7環烷基、4至7員雜環烷基、C6-10芳基及5至6員雜芳基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、S(O)Rb1、 S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1及S(O)2NRc1Rd1；R18c為H、C1-6烷基、C3-10環烷基、C3-7環烷基-C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、4至10員雜環烷基、(4至10員雜環烷基)-C1-4烷基、5至10員雜芳基或(5至10員雜芳基)-C1-4烷基，其中該C1-6烷基、C3-7環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、4至10員雜環烷基、(4至10員雜環烷基)-C1-4烷基、5至10員雜芳基及(5至10員雜芳基)-C1-4烷基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1及S(O)2NRc1Rd1；RA為H、Cy1、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2或S(O)2NRc2Rd2，其中該C1-6烷基及C2-6烯基各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Cy1、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2；RB為H、Cy2、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、 OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3或S(O)2NRc3Rd3，其中該C1-6烷基及C2-6烯基各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Cy2、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc1S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3；RC及RD各獨立地選自H、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rd4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4；其中該C1-6烷基及C2-6烯基各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4；Cy1及Cy2各獨立地選自C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基，其各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RCy之取代基取代；每一RCy係獨立地選自鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、CN、 NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5及S(O)2NRc5Rd5，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5及S(O)2NRc5Rd5；每一Ra、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4及Ra5係獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5至10員雜芳基)-C1-4烷基或(4至10員雜環烷基)-C1-4烷基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5至10員雜芳基)-C1-4烷基及(4至10員雜環烷基)-C1-4烷基各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：C1-4烷基、鹵基、CN、ORa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6；每一Rb1、Rb2、Rb3、Rb4及Rb5係獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5至10員雜芳 基)-C1-4烷基或(4至10員雜環烷基)-C1-4烷基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5至10員雜芳基)-C1-4烷基及(4至10員雜環烷基)-C1-4烷基各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：C1-4烷基、鹵基、CN、ORa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6；每一Rc、Rd、Rc1、Rd1、Rc2、Rd2、Rc3、Rd3、Rc4、Rd4、Rc5及Rd5係獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5至10員雜芳基)-C1-4烷基或(4至10員雜環烷基)-C1-4烷基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、(5至10員雜芳基)-C1-4烷基及(4至10員雜環烷基)-C1-4烷基各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：C1-4烷基、鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6；或任何Rc及Rd與其所連接之N原子一起形成4、5、6或7員雜環烷基，視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C3-7環烷基、4至7員雜環烷基、C6-10芳基、5至6員雜芳基、鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、 NRc6C(O)ORa6、S(O)Rd6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6，其中該C1-6烷基、C3-7環烷基、4至7員雜環烷基、C6-10芳基及5至6員雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6；或任何Rc1及Rd1與其所連接之N原子一起形成4、5、6或7員雜環烷基，視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C3-7環烷基、4至7員雜環烷基、C6-10芳基、5至6員雜芳基、鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6，其中該C1-6烷基、C3-7環烷基、4至7員雜環烷基、C6-10芳基及5至6員雜芳基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6；或任何Rc2及Rd2與其所連接之N原子一起形成4、5、6或7員雜環烷基，視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C3-7環烷基、4至7員雜環烷基、C6-10芳基及5至6員雜芳基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、 NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rbd、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6，其中該C1-6烷基、C3-7環烷基、4至7員雜環烷基、C6-10芳基及5至6員雜芳基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6；或任何Rc3及Rd3與其所連接之N原子一起形成4、5、6或7員雜環烷基，視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C3-7環烷基、4至7員雜環烷基、C6-10芳基、5至6員雜芳基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6，其中該C1-6烷基、C3-7環烷基、4至7員雜環烷基、C6-10芳基及5至6員雜芳基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6；或任何Rc4及Rd4與其所連接之N原子一起形成4、5、6或7員雜環烷基，視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C3-7環烷基、4至7員雜環烷基、C6-10芳基、5至6員雜芳基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、 NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6，其中該C1-6烷基、C3-7環烷基、4至7員雜環烷基、C6-10芳基及5至6員雜芳基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6；或任何Rc5及Rd5與其所連接之N原子一起形成4、5、6或7員雜環烷基，視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-6烷基、C3-7環烷基、4至7員雜環烷基、C6-10芳基、5至6員雜芳基、C1-6鹵烷基、鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6，其中該C1-6烷基、C3-7環烷基、4至7員雜環烷基、C6-10芳基及5至6員雜芳基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6及S(O)2NRc6Rd6；每一Ra6、Rb6、Rc6及Rd6係獨立地選自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C3-7環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基，其中該C1-4烷基、C2-4烯基、C3-7環烷基、苯基、5至6員雜芳基及4至7員雜環烷基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基胺基及二 (C1-4烷基)胺基；n為1或2；p為1、2或3；及q為1或2；其中任何前述4至10或4至7員雜環烷基視情況包含1、2或3個側氧基取代基，其中各所存在之側氧基取代基經取代於4至10或4至7員雜環烷基之成環碳、氮或硫原子上。
在一些實施例中，L為O。
在一些實施例中，L為NR4。
在一些實施例中，W為CR5；X為N；且Y為CR7。
在一些實施例中，W為N；X為N；且Y為CR7。
在一些實施例中，W為CR5；X為CR6；且Y為N。
在一些實施例中，W為CR5；X為CR6；且Y為CR7。
在一些實施例中，W為N；X為CR6；且Y為CR7。
在一些實施例中，R2為H且R3為H。
在一些實施例中，R2為H且R3為C1-4烷基。
在一些實施例中，R2為H且R3為甲基。
在一些實施例中，R2為H且R3為C1-4鹵烷基。
在一些實施例中，R2為H且R3為三氟甲基。
在一些實施例中，n為1。
在一些實施例中，n為2。
在一些實施例中，R1為H。
在一些實施例中，R1為C1-10烷基、C3-10環烷基、苯基、-(CR8R9)pOC(O)R10、-(CR8R9)pNR11R12或-(CR8R9)pC(O)NR11R12，其中該C1-10烷基、C3-10環烷基及苯基各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：F、Cl、Br、CN、C1-4烷基及C1-4鹵烷基。
在一些實施例中，R1為C1-10烷基。
在一些實施例中，R1為乙基。
在一些實施例中，R4為H。
在一些實施例中，R5為H。
在一些實施例中，R6為H。
在一些實施例中，R7不為H。
在一些實施例中，R7為C1-4烷基、NR13R14或OR15。
在一些實施例中，R7為NR13R14。
在一些實施例中，R7為NH2。
在一些實施例中，R7為C1-4烷基。
在一些實施例中，R7為OR15。
在一些實施例中，環A為C3-10環烷基。
在一些實施例中，環A為C6-10芳基。
在一些實施例中，環A為苯基。
在一些實施例中，環A為4至10員雜環烷基。
在一些實施例中，環A為苯基、金剛烷基、萘基、1,2,3,4-四氫喹喏啉基、3,4-二氫喹唑啉基、1,2,3,4-四氫喹唑啉基或吡啶基。
在一些實施例中，環A為5至10員雜芳基。
在一些實施例中，RA、RB、RC及RD中之至少一者不為氫。
在一些實施例中，RA、RB、RC及RD中之至少兩者不為氫。
在一些實施例中，RA為Cy1。
在一些實施例中，RA為C6-10芳基或5至10員雜芳基，其各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RCy之取代基取代。
在一些實施例中，RA為5至10員雜芳基，視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RCy之取代基取代。
在一些實施例中，RA為5至6員雜芳基，視情況經1、2或3個獨立 地選自RCy之取代基取代。
在一些實施例中，RA為吡唑基，其視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RCy之取代基取代。
在一些實施例中，RA為3-甲基-1H-吡唑-1-基。
在一些實施例中，RA為C6-10芳基，視情況經1、2或3個獨立地選自RCy之取代基取代。
在一些實施例中，RA為苯基，視情況經1、2或3個獨立地選自RCy之取代基取代。
在一些實施例中，RB為H。
在一些實施例中，RB為Cy2、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3，其中該C1-6烷基及C2-6烯基各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Cy2、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc1S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3。
在一些實施例中，RB為Cy2。
在一些實施例中，RB為C6-10芳基或5至10員雜芳基，其各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RCy之取代基取代。
在一些實施例中，RB為鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、 NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3，其中該C1-6烷基及C2-6烯基各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：Cy2、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc1S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3。
在一些實施例中，RB為鹵基。
在一些實施例中，RC為H。
在一些實施例中，RC為鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4；其中該C1-6烷基及C2-6烯基各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4。
在一些實施例中，RD為H。
在一些實施例中，RD為鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、 NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4；其中該C1-6烷基及C2-6烯基各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環烷基、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4及S(O)2NRc4Rd4。
在一些實施例中，本發明化合物具有式IIa：
在一些實施例中，本發明化合物具有式IIb：
在一些實施例中，本發明化合物具有式IIc：
在一些實施例中，本發明化合物具有式IId：
在一些實施例中，本發明化合物具有式IIe：
在一些實施例中，若本發明化合物具有式IIa、IIb、IIc、IId或 IIe，L為O。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式IIa、IIb、IIc、IId或IIe，L為NR4。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式IIa、IIb、IIc、IId或IIe，R3為H。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式IIa、IIb、IIc、IId或IIe，R2為CF3且R3為H。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式IIa、IIb、IIc、IId或IIe，R1為H或C1-10烷基。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式IIa、IIb、IIc、IId或IIe，RA為Cy1。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式IIa、IIb、IIc、IId或IIe，RA為C6-10芳基或5至10員雜芳基，其各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RCy之取代基取代。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式IIa、IIb、IIc、IId或IIe，RA為5至10員雜芳基，視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RCy之取代基取代。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式IIa、IIb、IIc、IId或IIe，RA為5至6員雜芳基，視情況經1、2或3個獨立地選自RCy之取代基取代。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式IIa、IIb、IIc、IId或IIe，RA為C6-10芳基，視情況經I、2或3個獨立地選自RCy之取代基取代。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式IIa、IIb、IIc、IId或IIe，RA為苯基，視情況經1、2或3個獨立地選自RCy之取代基取代。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式IIa、IIb、IIc、IId或 IIe，RB為Cy2。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式IIa、IIb、IIc、IId或IIe，RB為H、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6鹵烷基、CN、ORa3、C(O)NRc3Rd3或C(O)ORa3，其中該C1-6烷基及C2-6烯基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc1S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式IIa、IIb、IIc、IId或IIe，RC為H。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式IIa、IIb、IIc、IId或IIe，RD為H。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式IIa、IIb、IIc、IId或IIe，R5為H。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式IIa、IIb、IIc、IId或IIe，R6為H。
在一些實施例中，本發明化合物具有式IIIa或IIIb：
在一些實施例中，若本發明化合物具有式IIIa或IIIb，R2為CF3。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式IIIa或IIIb，R1為H或C1-10烷基。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式IIIa或IIIb，RA為Cy1。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式IIIa或IIIb，RA為C6-10芳基或5至10員雜芳基，其各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RCy之取代基取代。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式IIIa或IIIb，RA為5至10員雜芳基，視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RCy之取代基取代。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式IIIa或IIIb，RA為5至6員雜芳基，視情況經1、2或3個獨立地選自RCy之取代基取代。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式IIIa或IIIb，RA為C6-10芳基，視情況經1、2或3個獨立地選自RCy之取代基取代。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式IIIa或IIIb，RA為苯基，視情況經1、2或3個獨立地選自RCy之取代基取代。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式IIIa或IIIb，RB為Cy2。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式IIIa或IIIb，RB為H、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6鹵烷基、CN、ORa3、C(O)NRc3Rd3或 C(O)ORa3，其中該C1-6烷基及C2-6烯基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc1S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式IIIa或IIIb，RC為H。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式IIIa或IIIb，RD為H。
在一些實施例中，本發明化合物具有式IV：
在一些實施例中，若本發明化合物具有式IV，R2為CF3。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式IV，R1為H或C1-10烷基。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式IV，RA為Cy1。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式IV，RA為C6-10芳基或5至10員雜芳基，其各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RCy之取代基取代。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式IV，RA為5至10員雜芳基，視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RCy之取代基取代。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式IV，RA為5至6員雜芳基，視情況經1、2或3個獨立地選自RCy之取代基取代。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式IV，RA為C6-10芳基，視情況經1、2或3個獨立地選自RCy之取代基取代。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式IV，RA為苯基，視情況經1、2或3個獨立地選自RCy之取代基取代。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式IV，RB為Cy2。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式IV，RB為H、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6鹵烷基、CN、ORa3、C(O)NRc3Rd3或C(O)ORa3，其中該C1-6烷基及C2-6烯基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc1S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式IV，RC為H。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式IV，RD為H。
在一些實施例中，本發明化合物具有式Va：
在一些實施例中，若本發明化合物具有式Va，R2為CF3。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式Va，R1為H或C1-10烷基。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式Va，RA為Cy1。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式Va，RA為C6-10芳基或5至10員雜芳基，其各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RCy之取代基取代。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式Va，RA為5至10員雜芳基，視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RCy之取代基取代。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式Va，RA為5至6員雜芳基，視情況經1、2或3個獨立地選自RCy之取代基取代。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式Va，RA為C6-10芳基，視情況經1、2或3個獨立地選自RCy之取代基取代。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式Va，RA為苯基，視情況經1、2或3個獨立地選自RCy之取代基取代。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式Va，RB為Cy2。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式Va，RB為H、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6鹵烷基、CN、ORa3、C(O)NRc3Rd3或C(O)ORa3，其中該C1-6烷基及C2-6烯基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc1S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3。
在一些實施例中，本發明化合物具有式Vb：
在一些實施例中，若本發明化合物具有式Vb，R2為CF3。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式Vb，R1為H或C1-10烷基。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式Vb，RA為Cy1。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式Vb，RA為C6-10芳基或5至10員雜芳基，其各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RCy之取代基取代。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式Vb，RA為5至10員雜芳基，視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RCy之取代基取代。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式Vb，RA為5至6員雜芳基，視情況經1、2或3個獨立地選自RCy之取代基取代。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式Vb，RA為C6-10芳基，視情況經1、2或3個獨立地選自RCy之取代基取代。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式Vb，RA為苯基，視情況經1、2或3個獨立地選自RCy之取代基取代。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式Vb，RB為Cy2。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式Vb，RB為H、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6鹵烷基、CN、ORa3、C(O)NRc3Rd3或 C(O)ORa3，其中該C1-6烷基及C2-6烯基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc1S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3。
在一些實施例中，本發明化合物具有式VI：
在一些實施例中，若本發明化合物具有式VI，R2為CF3。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式VI，R1為H或C1-10烷基。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式VI，RB為Cy2。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式VI，Cy2為苯基，視情況經1、2或3個獨立地選自RCy之取代基取代。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式VI，RB為H、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6鹵烷基、CN、ORa3、C(O)NRc3Rd3或C(O)ORa3，其中該C1-6烷基及C2-6烯基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、 C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc1S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式VI，RC為H。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式VI，RD為H。
在一些實施例中，本發明化合物具有式VIA：
在一些實施例中，若本發明化合物具有式VIA，R2為CF3。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式VIA，R1為H或C1-10烷基。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式VIA，RB為Cy2。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式VIA，Cy2為苯基，視情況經1、2或3個獨立地選自RCy之取代基取代。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式VIA，RB為H、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6鹵烷基、CN、ORa3、C(O)NRc3Rd3或C(O)ORa3，其中該C1-6烷基及C2-6烯基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、 C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc1S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3。
在一些實施例中，本發明化合物具有式VII：
其中a為0、1、2或3。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式VII，R2為CF3。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式VII，R1為H或C1-10烷基。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式VII，RB為Cy2。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式VII，RB為H、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6鹵烷基、CN、ORa3、C(O)NRc3Rd3或C(O)ORa3，其中該C1-6烷基及C2-6烯基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc1S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式VII，RB為H或鹵基。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式VII，RB為鹵基。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式VII，RC為H。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式VII，RD為H。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式VII，RCy為鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、4至10員雜環烷基、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、NRc5Rd5、S(O)2Rb5及S(O)2NRc5Rd5，其中該C1-6烷基及4至10員雜環烷基各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rd5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5及S(O)2NRc5Rd5。
在一些實施例中，本發明化合物具有式VIII：
其中a為0、1、2或3。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式VIII，R2為CF3。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式VIII，R1為H或C1-10烷 基。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式VIII，RB為Cy2。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式VIII，RB為H、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6鹵烷基、CN、ORa3、C(O)NRc3Rd3或C(O)ORa3，其中該C1-6烷基及C2-6烯基各視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6鹵烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc1S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3及S(O)2NRc3Rd3。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式VIII，RB為H或鹵基。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式VIII，RB為鹵基。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式VIII，RC為H。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式VIII，RD為H。
在一些實施例中，若本發明一些實施例之化合物具有式VIII，RCy為鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、4至10員雜環烷基、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、NRc5Rd5、S(O)2Rb5及S(O)2NRc5Rd5，其中該C1-6烷基及4至10員雜環烷基各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5及S(O)2NRc5Rd5。
在一些實施例中，若本發明化合物具有式VIII，a為0。
在一些實施例中，-C(O)OR1所連接之對掌性碳具有S組態。
在一些實施例中，-R2所連接之碳為對掌性的且具有R組態。
應瞭解，為清楚起見而描述於獨立實施例內容中之本發明的某些特徵亦可以單一實施例之組合形式提供。相反，為了簡便起見而描述於單個實施例之上下文中之本發明的各種特徵亦可分別或以任何合適的子組合形式提供。
術語「經取代」意謂原子或具有原子之基團作為「取代基」形式上置換氫連接至另一基團。形式上移除氫原子且藉由取代基置換。單個二價取代基(例如側氧基)可置換兩個氫原子。術語「視情況經取代」意謂未經取代或經取代。獨立地選擇取代基，且取代可位於任何可以化學方式進入的位置。應瞭解，既定原子處之取代受價數限制。在整個定義中，術語「Ci-j」指示包括端點之範圍，其中i及j為整數且指示碳數。實例包括C1-4、C1-6及其類似物。
若n為整數，術語「n員」通常描述成環原子之數目為n的部分中成環原子之數目。舉例而言，哌啶基為6員雜環烷基環之實例，吡唑基為5員雜芳基環之實例，吡啶基為6員雜芳基環之實例，且1,2,3,4-四氫-萘為10員環烷基之實例。
在本說明書中之各個位置，對各種芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基環加以描述。除非另外規定，否則此等環可如價數所允許在任何環成員處連接至分子之其餘部分。舉例而言，術語「吡啶環」或「吡啶基」可指吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基環。
對於一變數出現一次以上之本發明之化合物，各變數可為獨立地選自定義該變數之群的不同部分。舉例而言，若描述具有兩個同時存在於同一化合物上之R基團的結構，該兩個R基團可表示獨立地選自定義R之群的不同部分。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「Ci-j烷基」係指可為直鏈或分支鏈之具有i至j個碳原子之飽和烴基。在一些實施例中，烷基含有1至10、1至6、1至4或1至3個碳原子。烷基部分之實例 包括(但不限於)化學基團，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基及第三丁基。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「Ci-j烷氧基」係指式-O-烷基之基團，其中烷基具有i至j個碳原子。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基及丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)。在一些實施例中，烷基具有1至3個碳原子或1至4個碳原子。
如本文所用，「Ci-j烯基」係指具有一或多個雙碳-碳鍵且具有i至j個碳原子之烷基。在一些實施例中，烯基部分含有2至6個或2至4個碳原子。烯基之實例包括(但不限於)乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、第二丁烯基及其類似基團。
如本文所用，術語「Ci-j烷基胺基」係指式-NH(烷基)之基團，其中烷基具有i至j個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6或1至4個碳原子。
如本文所用，術語「二Ci-j烷基胺基」係指式-N(烷基)2之基團，其中兩個烷基各分別具有i至j個碳原子。在一些實施例中，每一烷基分別具有1至6或1至4個碳原子。
如本文所用，術語「硫基」係指式-SH之基團。
如本文所用，術語「Ci-j烷基硫基」係指式-S-烷基之基團，其中烷基具有i至j個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6或1至4個碳原子。
如本文所用，術語「胺基」係指式-NH2之基團。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「Ci-j芳基」係指具有i至j個成環碳原子之單環或多環(例如具有2、3或4個稠合環)芳族烴，諸如(但不限於)苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基、菲基及其類似基團。在一些實施例中，芳基為C6-10芳基。在一些實施例中，芳基為萘環或苯環。在一些實施例中，芳基為苯基。
如本文所用，術語「芳基烷基」係指式-Ci-j烷基-(Ci-j芳基)之基團。在一些實施例中，芳基烷基為C6-10芳基-C1-3烷基。在一些實施例中，芳基烷基為C6-10芳基-C1-4烷基。在一些實施例中，芳基烷基為苄基。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「羰基」係指-C(=O)-基團。
如本文所用，術語「羧基」係指式-C(=O)OH之基團。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「Ci-j環烷基」係指具有i至j個成環碳原子之非芳族環烴部分，其可視情況含有一或多個伸烯基作為環結構之一部分。環烷基可包括單或多環(例如具有2、3或4個稠合環)環系統。環烷基之定義中亦包括一或多個芳族環(芳基或雜芳基)與環烷基環稠合之部分，例如環戊烷、環戊烯、環己烷及其類似物之苯并或吡啶并衍生物。若環烷基包括稠合芳環，環烷基可在芳族或非芳族部分中之原子處發生連接。環烷基之一或多個成環碳原子可氧化以形成羰基鍵聯。在一些實施例中，環烷基為C3-10或C3-7環烷基，其可為單環或多環。例示性環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基、降艸伯基、降蒎基(norpinyl)、降蒈基(norcarnyl)、金剛烷基及其類似基團。在一些實施例中，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
如本文所用，術語「環烷基烷基」係指式-Ci-j烷基-(Ci-j環烷基)之基團。在一些實施例中，環烷基烷基為C3-7環烷基-C1-3烷基，其中環烷基部分為單環。在一些實施例中，環烷基烷基為C3-7環烷基-C1-4烷基。
如本文所用，「Ci-j鹵烷氧基」係指具有i至j個碳原子之式-O-鹵基烷基之基團。實例鹵烷氧基為OCF3。其他實例鹵烷氧基為OCHF2。 在一些實施例中，烷基具有1至6或1至4個碳原子。
如本文所用，術語「鹵基」係指選自F、Cl、I或Br之鹵素原子。在一些實施例中，「鹵基」係指選自F、Cl或Br之鹵素原子。在一些實施例中，鹵基為F。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「Ci-j鹵基烷基」係指具有1個鹵素原子至2s+1個可相同或不同之鹵素原子之烷基，其中「s」為烷基中之碳原子數，其中烷基具有i至j個碳原子。在一些實施例中，鹵基烷基為氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。在一些實施例中，鹵基烷基為三氟甲基。在一些實施例中，鹵烷基具有1至6或1至4個碳原子。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「雜芳基」係指具有一或多個選自氮、硫及氧之雜原子環成員的單環或多環(例如具有2、3或4個稠合環)芳族部分。在一些實施例中，雜芳基為5至10員雜芳基環，其為單環或雙環且其具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基為5至6員雜芳基環，其為單環且其具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。當雜芳基含有一個以上雜原子環成員時，雜原子可相同或不同。雜芳基之環中之氮原子可氧化以形成N-氧化物。雜芳基之實例包括(但不限於)吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、吡咯、吡唑、唑基(azolyl)、噁唑、噻唑、咪唑、呋喃、噻吩、喹啉、異喹啉、吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并異噁唑、咪唑并[1,2-b]噻唑、嘌呤及其類似基團。
5員雜芳基為具有5個成環原子之雜芳基，該等成環原子包含碳及一或多個(例如1、2或3個)獨立地選自N、O及S之環原子。五員雜芳基之實例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二 唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基及1,3,4-噁二唑基。
6員雜芳基為具有6個成環原子之雜芳基，其中一或多個(例如1、2或3個)環原子獨立地選自N、O及S。6員雜芳基之實例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基及噠嗪基。
如本文所用，術語「雜芳基烷基」係指式-Ci-j烷基-(雜芳基)之基團。在一些實施例中，雜芳基烷基為5至10員雜芳基-C1-4烷基，其中雜芳基部分為單環或雙環且具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基烷基為5至6員雜芳基-C1-3烷基或5至6員雜芳基-C1-4烷基，其中雜芳基部分為單環且具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「雜環烷基」係指非芳族環或環系統，其視情況含有一或多個伸烯基作為環結構之一部分且其具有至少一個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。若雜環烷基含有一個以上雜原子，雜原子可相同或不同。雜環烷基可包括單或多環(例如具有2、3或4個稠合環)環系統，包括螺環系統。雜環烷基之定義中亦包括一或多個芳族環(芳基或雜芳基)與非芳族環稠合之部分，例如1,2,3,4-四氫-喹啉、二氫苯并呋喃及其類似基團。若雜環烷基包括稠合芳環，雜環烷基可在芳族或非芳族部分中之原子處發生連接。雜環烷基之環中之碳原子或雜原子可氧化(例如具有一或兩個側氧基取代基)以形成羰基或磺醯基(或其他氧化鍵聯)或氮原子可四級銨化。在一些實施例中，雜環烷基為5至10員的，其可為單環或雙環且其具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜環烷基為5至6員或5至7員的。雜環烷基之實例包括1,2,3,4-四氫喹啉、二氫苯并呋喃、氮雜環丁烷、氮雜環庚烷、吡咯啶、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉及哌喃。雜環烷基之其他實例包括2-側氧基四氫呋喃基、2-側氧基吡咯啶基、2-側氧基咪唑啶基、1- 側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基及2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基。
如本文所用，術語「雜環烷基烷基」係指式-Ci-j烷基-(雜環烷基)之基團。在一些實施例中，雜環烷基烷基為5至10員雜環烷基-C1-3烷基或5至10員雜環烷基-C1-4烷基，其中雜環烷基部分為單環或雙環且具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜環烷基烷基為5至6員雜環烷基-C1-4烷基，其中雜環烷基部分為單環且具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。
本文所述之化合物可為不對稱的(例如具有一或多個立體中心)。除非另外指明，否則所有立體異構體，諸如對映異構體及非對映異構體為吾人所欲。含有經不對稱取代之碳原子之本發明化合物可以光學活性或外消旋形式分離。此項技術中已知自光學非活性起始物質製備光學活性形式之方法，諸如解析外消旋混合物或立體選擇性合成。本文中所述之化合物中亦可存在烯烴、C=N雙鍵及其類似物之許多幾何異構體，且所有此類穩定異構體均涵蓋於本發明中。本發明化合物之順式及反式幾何異構體可以異構體之混合物形式或以分開的異構形式分離。
化合物之外消旋混合物之解析可藉由眾多此項技術中已知之方法中之任一者進行。實例方法包括使用對掌性解析酸分段再結晶，該對掌性解析為光學活性成鹽有機酸。適用於分段再結晶方法之解析劑為例如光學活性酸，諸如酒石酸之D及L形式、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸、乳酸或各種光學活性樟腦磺酸(諸如β-樟腦磺酸)。適用於分段結晶方法之其他解析劑包括立體異構純形式之α-甲基苯甲胺(例如S及R形式或非對映異構純形式)、2-苯甘胺醇、降麻黃鹼、麻黃素、N-甲基麻黃素、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及其類似物。
外消旋混合物之解析亦可藉由經填充有光學活性解析劑(例如二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)之管柱溶離來進行。適合溶離溶劑組合物可藉由熟習此項技術者來確定。
本發明之化合物亦可包括互變異構形式。互變異構形式由單鍵與相鄰雙鍵之交換以及伴隨之質子遷移而產生。互變異構形式包括處於具有相同經驗式及總電荷之異構質子化狀態之質子轉移互變異構體。質子轉移互變異構體之實例包括酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、醯胺-亞胺對、烯胺-亞胺對及質子可佔據雜環系統之兩個或兩個以上位置之環狀形式，例如1H-咪唑及3H-咪唑、1H-1,2,4-三唑、2H-1,2,4-三唑及4H-1,2,4-三唑、1H-異吲哚及2H-異吲哚、及1H-吡唑及2H-吡唑。
本發明之化合物亦可包括中間物或最終化合物中存在之原子之所有同位素。同位素包括具有相同原子數但不同質量數之彼等原子。舉例而言，氫之同位素包括氚及氘。
如本文所用，術語「化合物」意謂包括所述結構之所有立體異構體、幾何異構體、互變異構體及同位素。除非另有規定，否則在本文中藉由名稱或結構鑑別為一種特定互變異構形式之化合物意欲包括其他互變異構形式。在本文中藉由名稱或結構鑑別而不指定立構中心之特定組態之化合物意欲涵蓋立構中心處之所有可能存在之構型。舉例而言，若本發明化合物中之特定立構中心可為R或S，但化合物之名稱或結構並未指明立構中心為何者，則立構中心可為R或S。
所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽均可與諸如水及溶劑之其他物質一起存在(例如水合物及溶劑合物)或可經分離。
在一些實施例中，本發明之化合物或其鹽實質上經分離。「實質上經分離」意謂該化合物至少部分或實質上與其形成或偵測所在之環境分離。部分分離可包括例如富集有本發明化合物之組合物。實質分 離可包括組合物含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97%或至少約99重量%之本發明化合物或其鹽。用於分離化合物及其鹽之方法為此項技術中之常規方法。
短語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症、與合理益處/風險比相匹配之化合物、物質、組合物及/或劑型。
如本文所用，表述「環境溫度」及「室溫」在此項技術中應瞭解且一般指溫度(例如反應溫度)約為進行反應之室溫，例如約20℃至約30℃之溫度。
本發明亦包括本文所述化合物之醫藥學上可接受之鹽。如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之化合物的衍生物，其中藉由將現有酸或鹼部分轉化為其鹽形式而修飾母體化合物。醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼鹽或有機鹽；及其類似物。本發明之醫藥學上可接受之鹽包括例如自無毒無機酸或有機酸形成之母體化合物的習知無毒鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，此類鹽可藉由在水中或在有機溶劑中或在該兩個物質之混合物中使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計算量之適當鹼或酸反應來製備；一般而言，如醚、EtOAc、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(CH3CN)之非水性介質。適合鹽之列舉見於Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，(Mack Publishing Company,Easton,1985)，第1418頁，Berge等人，J.Pharm.Sci.,1977,66(1),1-19；及Stahl等人，Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use, (Wiley,2002)。
下表為通篇所用之一些縮寫之關鍵描述。
縮寫
合成
以下參考方案1至10提供製造本文所述化合物之程序。最佳反應條件及反應時間可視所用特定反應物而改變。除非另外說明，否則一 般熟習此項技術者可易於選擇溶劑、溫度、壓力及其他反應條件。實例章節中提供具體程序。在ChemDraw® 12版(Perkin-Elmer)中使用「結構至名稱」功能對化合物命名。
通常，必要時，反應進程可藉由薄層層析法(TLC)或HPLC-MS來監測。中間物及產物可藉由矽膠層析、再結晶、HPLC及/或逆相HPLC來純化。在下文所述反應中，可能需要對反應性官能基(諸如羥基、胺基、硫基或羧基)加以保護以避免其不合需要地參與反應。此類基團之併入以及引入及移除其所需之方法為熟習此項技術者所已知(例如參見Greene,Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis.第2版(1999))。合成方案中可能需要一或多個去除保護基步驟以最終得到式I化合物。方案中所述之保護基係作為實例使用且可藉由其他相容性替代基團替代。用於以下方案之起始物質可購得或藉由化學文獻中所述之方法或藉由其修改使用熟習此項技術者已知之方法來製備。進行步驟之次序可視所引入之保護或官能基及所用試劑及反應條件而改變，但對於熟習此項技術者顯而易見。
式I化合物可如流程1中一般所示來製備。簡言之，在步驟1中，在鹼(例如Cs2CO3)存在下用二氯雜環(例如2-胺基-4,6-二氯嘧啶)處理含醇(其中經RA、RB、RC、RD取代之環對應於式I之環A)(參見例如中間物1)之二噁烷，且在回流下加熱若干小時(例如12至24h)。在步驟2中，在鹼(例如Na2CO3)存在下將式B之螺環(例如(S)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯)添加至化合物A於溶劑(例如二噁烷)中之溶液中，且加熱至回流，得到式C化合物。在步驟3中，移除(例如視保護基之性質而定用TMSI、過渡金屬催化氫化或強酸)式C化合物之胺基保護基(P)(例如CBZ或BOC)。在步驟4中，藉由酯水解(例如用含LiOH之THF水溶液)獲得式D化合物。在一些情況下，步驟3及4之次序可顛倒。
流程1中所用之醇(例如中間物1)可如流程2中所示來製備。簡言之，在步驟1中，向鹼(例如第三丁醇鉀)於溶劑(例如DMSO)中之溶液中添加3-甲基吡唑及芳基溴化物E(例如1,4-二溴-2-氟苯)，且加熱混合物若干小時(例如12至24)，得到式F化合物。在步驟2中，在溶劑(例如THF)中用格林納試劑(Grignard reagent)(例如i-PrMgCl)處理式F化合物，接著在溶劑(例如THF)中與三氟乙酸乙酯反應，得到式G之酮。
或者，式G之酮可如下獲得：首先用強鹼(例如LDA)處理式E1之氟基芳族化合物，接著用三氟乙酸乙酯捕獲中間物芳基鋰，得到式F1化合物(步驟1a)。在後續步驟2a中，可在溶劑回流(例如甲苯)下在鹼(例如K2CO3)存在下經由SNAr反應將3-甲基吡唑引入式F1之酮上。在步驟3中，式G之酮在溶劑(例如乙腈)中在過渡金屬催化劑(例如氯化五甲基環戊二烯基銥(III)二聚體)及對掌性配位體(例如1R,2R(-)-N-(4-甲苯磺醯基)-1,2-二苯基伸乙基二胺)存在下經由對掌性轉移氫化(例如用甲酸鉀)，或者在溶劑(例如THF)中由硼烷反應劑(例如兒茶酚硼烷)及對掌性催化劑(例如(S)-2-甲基-CBS噁唑硼啶)立體特異性地轉化為 式H之對掌性醇。或者，式K之醇可以類似方式以式J之酮(步驟2c)為起始物製得。式J之酮可在一個步驟(步驟2c)中藉由在惰性溶劑(例如THF)中在氟來源(例如TBAF)存在下使式E2之芳基酯與親核性矽烷化劑(例如三甲基(三氟甲基)矽烷)反應來製備。
其他類型之氧或氮連接基團(L-基團)可如流程3中所示來安裝。簡言之，在步驟1中，在溶劑回流(例如二噁烷)下在鹼(例如Cs2CO3)存在下向含B之螺環化合物(例如(S)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯)之二噁烷中添加二鹵雜環(例如2-胺基-4,6-二氯嘧啶)，得到式M化合物。在步驟2中，在鹼(例如Cs2CO3)存在下向含式M化合物之溶劑(例如二噁烷)中添加式O之醇或胺(例如中間物7或16)。在回流下加熱若干小時(例如12至24h)之後，獲得式P化合物。在步驟3中，移除(例如用TMSI、過渡金屬催化氫化或酸)式P化合物之胺基保護基(P)(例如CBZ或BOC)。接著，在步驟4中，藉由酯水解(例如用含LiOH之THF水溶液)獲得式Q化合物。在一些情況下，步驟3及4之次序可顛 倒。
如流程4a、4b及4c中所示，對於某些取代基及取代模式，可使用鈀介導之偶合反應(例如鈴木(Suzuki)或施蒂勒(Stille)反應)。簡言之，在步驟1中，在鈀催化劑(例如PdCl2(dppf)-CH2Cl2)及鹼(例如KHCO3)存在下向含式R化合物之溶劑(例如二噁烷水溶液)中添加酸或酸酯(例如苯基酸)，且將混合物加熱至回流維持若干小時(例如12至24)，得到式S化合物。在步驟3中，移除(例如用TMSI、過渡金屬催化氫化或酸)式S化合物之胺基保護基(P)(例如CBZ或BOC)。接著，在步驟4中，藉由酯水解(例如用含LiOH之THF水溶液)獲得式T化合物。在一些情況下，步驟2及3之次序可顛倒。當用式U或X之化合物為起始物時可使用一組類似條件，分別獲得式W或AA之化合物(流程4b及4c)。
可如流程5中所示實現中心6員環(例如含有W、X及Y之環)之各種取代。簡言之，在步驟1中，向式AB甲硫醚於惰性溶劑(例如CH2Cl2)中之溶液中添加氧化劑(例如m-CPBA)。在室溫下攪拌溶液若干小時(例如12至24h)，得到式AC之碸。在步驟2中，在鹼(例如Cs2CO3)存在下向式AC化合物於溶劑(例如二噁烷)中之溶液中添加式B之螺環化合物(例如(S)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯)，且加熱混合物若干小時(例如12至24h)，得到式AD之碸。在步驟3中，在水性或醇性溶劑(例如THF水溶液)中將酯基皂化(例如用LiOH)，得到式AE之酸。在步驟4中，在溶劑(例如二噁烷)中在醇或胺(例如苯酚)及鹼(例如Cs2CO3)存在下加熱式AE之酸若干小時(例如16至24h)，隨後在步驟5中去除胺保護基(例如用TMSI、過渡金屬催化氫化或酸)，得到式AF化合物。
酯基取代基可藉由流程6之通用方法引入。簡言之，在步驟1中，向式AG之酸於惰性溶劑(例如CH2Cl2)中之溶液中依序添加偶合劑(例如EDCI及DMAP)、醇(例如丙醇)，得到式AH化合物。在步驟2中，苯甲酯及N-CBZ基團之苯甲基可用諸如TMSI之試劑或藉由過渡金屬催化氫化(例如H2及Pd/C)來移除，得到式AI化合物。倘若胺基保護基為BOC，則涉及用強酸(例如TFA)處理之另一步驟3可用於最終去除保護基。
乙酯一般可根據流程7來製備。簡言之，若保護基為CBZ，則去除式AJ化合物中之胺基保護基可由使用去烷基化劑(例如TMSI)或經由過渡金屬催化氫化(例如H2及Pd/C)來實現，或若保護基為BOC，則用強酸(例如TFA或HCl)來實現，得到AK。熟習此項技術者認為或者可使用許多其他保護基(例如參見Greene,Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis.第2版(1999))。
各種酯可如流程8中所示經由與酸直接醇偶合或如流程9中所示經由酸之烷基化製得。簡言之，視情況在共溶劑(例如甲苯)存在下將式AL之胺基酸溶解於醇性溶劑(例如正辛醇)中，且在酸(例如p-TSA) 存在下，視情況在水捕獲物質(例如分子篩)或裝置(例如迪安-斯塔克分離器(Dean-Stark trap)存在下加熱若干小時(例如12至24h)，產生式AM之酯。或者，在步驟1中，在鹼(例如K2CO3)存在下將式AN之酸溶解於溶劑(例如DMF)中且用烷基鹵化物(例如2-氯-乙基-二甲基-胺)處理。在加熱溶液若干小時(例如12至24h)之後，獲得式AO之酯。在步驟2中，移除胺基保護基(例如在BOC保護基之情況下，在諸如CH2Cl2之惰性溶劑中用如TFA之酸)，得到式AP之酯。可將熟習此項技術者習知之其他相容去除保護基方法應用於其他類型之胺基保護基。
第三丁酯可如流程10中所示經由與酸直接醇偶合製得。簡言之，在步驟1中，在第三丁醇存在下將式AQ之酸溶解於溶劑(例如DMF)中且用偶合劑(例如EDCI及DMAP)處理，得到式AR之化合物。 在步驟2中，如前所述實現移除胺基保護基，得到式AS之化合物。
使用方法
本發明化合物可用以藉由使細胞與抑制量之本發明化合物接觸抑制細胞中TPH1酶之活性。細胞可為活有機體之組織之一部分，或可處於培養物中或自活有機體分離。此外，本發明之化合物可用以藉由向細胞、動物、個體或患者投與抑制量之本發明化合物來抑制動物、個體或患者中TPH1酶之活性。
本發明化合物亦可藉由向動物、個體或患者投與有效量之本發明化合物降低動物、個體或患者之周邊血清素含量。在一些實施例中，本發明化合物可優先於非周邊血清素(例如CNS中之5-HT)選擇性地降低周邊血清素(例如腸胃道中之5-HT)之含量。在一些實施例中，選擇性為2倍或2倍以上、3倍或3倍以上、5倍或5倍以上、10倍或10倍以上、50倍或50倍以上或100倍或100倍以上。
作為可降低周邊血清素含量之TPH1抑制劑，本發明化合物適用於治療及預防與TPH1酶之表現或活性異常有關之各種疾病或與周邊血清素含量升高或異常有關之疾病。在一些實施例中，治療或預防包 括向有需要之患者投與治療有效量之本發明之TPH1抑制劑。
可使用生物分析(其中一些描述於本文中)確定在活體外及/或活體內化合物對TPH(諸如TPH1)之抑制作用。可使用人類、小鼠及大鼠TPH1及人類TPH2、PheOH及TH之活體外生物化學分析量測TPH1、TPH2、PheOH及TH中酶活性及選擇性之抑制。此外，此等化合物之功效可例如藉由測量其在嚙齒動物中經口投與之後對腸5-HT含量之作用來確定。
可藉由投與本發明之TPH1抑制劑治療或預防之疾病包括骨骼疾病，諸如骨質疏鬆症、骨質疏鬆症假神經膠質瘤症候群(OPPG)、骨質減少、骨質軟化、腎性骨營養不良、佩吉特氏病(Paget's disease)、骨折及骨轉移癌。在一些實施例中，疾病為骨質疏鬆症，諸如原發性1型(例如停經後骨質疏鬆症)、原發性2型(例如老年骨質疏鬆症)及繼發性(例如類固醇或糖皮質激素誘發之骨質疏鬆症)。
本發明進一步包括治療或預防骨折之方法，該骨折為諸如骨質疏鬆性或創傷性骨折、或與矯形外科程序有關之手術性骨折(例如肢體延長、拇趾囊腫切除、與贗復物有關之骨骼形成增加、骨轉移癌或脊柱融合)。
可藉由本發明之方法治療或預防之其他疾病包括心血管病，諸如動脈粥樣硬化及肺高血壓(PH)，包括特發性或家族PH，且亦包括與其他疾病或病狀有關或藉由其他疾病或病狀導致之PH。在一些實施例中，PH疾病為肺動脈高血壓(PAH)。
可根據本發明之方法治療之PAH的類型包括(1)特發性PAH(IPAH)、(2)家族PAH(FPAH)及(3)相關性PAH(APAH)，該相關性PAH為最常見之PAH類型。後者為與其他醫學病狀有關之PAH，該等醫學病狀包括例如(1)膠原血管病(或結締組織病)，其包括諸如硬皮病或狼瘡之自體免疫疾病；(2)先天性心臟及肺部疾病；(3)門靜脈高血 壓(例如由肝疾病產生)；(4)HIV感染；(5)藥物(例如食慾抑制劑、可卡因及安非他命；(6)其他病狀，包括甲狀腺病、肝糖貯積病、戈謝病(Gaucher disease)、遺傳性出血性毛細血管擴張症、血紅素病、骨髓增生病及脾切除術。APAH亦可為與肺部靜脈及/或毛細血管異常變窄有關之PAH，諸如肺靜脈閉塞症(PVOD)及肺毛細血管瘤病。另一類型之PAH與新生兒持續性肺高血壓(PPHN)有關。
可藉由本發明之方法治療或預防之其他疾病包括代謝疾，諸如糖尿病及高脂質血症；肺部疾病，諸如慢性阻塞性肺病(COPD)及肺栓塞；腸胃疾病，諸如IBD、結腸炎、化學療法誘發之嘔吐、腹瀉、類癌瘤症候群、乳糜瀉、克羅恩氏病(Crohn's disease)、腹痛、消化不良、便秘、乳糖不耐症、I及II型MEN、奧格維氏症候群(Ogilvie's syndrome)、胰霍亂症候群、胰功能不全、嗜鉻細胞瘤、硬皮病、軀體化障礙、佐林格-埃里森症候群(Zollinger-Ellison Syndrome)或其他腸胃發炎性病狀；肝疾病，諸如慢性肝疾病；癌症，諸如肝癌、乳癌、膽管癌、結腸癌、結腸直腸癌、神經內分泌腫瘤、胰臟癌、前列腺癌及骨骼癌(例如骨肉瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewings sarcoma)、骨母細胞瘤、骨樣骨瘤、骨軟骨瘤、內生軟骨瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、動脈瘤樣骨囊腫、單房性骨囊腫、巨細胞瘤、及骨腫瘤)；血液疾病(例如骨髓增生症候群、骨髓發育不良症候群、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、骨髓瘤及貧血，諸如再生不能性貧血及與腎病相關之貧血；及血液癌(例如白血病，諸如急性淋巴球性白血病(ALL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、急性骨髓白血病(AML)及慢性骨髓白血病(CML))。
本發明化合物亦適用於治療及預防血清素症候群。
在一些實施例中，本發明包括藉由向患者投與治療有效量之本發明化合物而在該患者中降低血漿膽固醇、降低血漿甘油三酯、降低 血漿甘油、降低血漿游離脂肪酸之方法。
本發明化合物亦適用於治療及預防發炎性疾病，諸如過敏性氣管炎(例如哮喘)。
如本文所用，術語「細胞」意指活體外、離體或活體內之細胞。在一些實施例中，離體細胞可為自諸如哺乳動物之有機體切除之組織樣品之一部分。在一些實施例中，活體外細胞可為細胞培養物中之細胞。在一些實施例中，活體內細胞為存活於諸如哺乳動物之有機體中之細胞。
如本文所用，術語「接觸」係指將所指示部分彙集於活體外系統或活體內系統中。舉例而言，使酶與本發明化合物「接觸」包括向具有TPH1酶之個體或患者(諸如人類)投與本發明化合物，以及例如將本發明化合物引入含有包含TPH1酶之細胞或純化製劑的樣品中。
如本文所用，可互換使用之術語「個體」或「患者」係指任何動物，其包括哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他嚙齒動物、兔、大、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳為人類。
如本文所用，短語「治療有效量」係指在組織、系統、動物、個體或人類中引起研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師所尋求之生物或藥物反應之活性化合物或醫藥劑的量。
如本文所用，術語「治療(treating/treatment)」係指1)抑制疾病；例如改善抑制經歷或顯示疾病、病狀或病症之病變或症狀之個體的疾病、病狀或病症，(亦即使病變或症狀之進一步顯現停滯)，或2)改善疾病；例如改善經歷或顯示疾病、病狀或病症之病變或症狀之個體的疾病、病狀或病症(亦即使病變或症狀逆轉)。
如本文所用，術語「預防(preventing/prevention)」係指例如在易患疾病、病狀或病症但又不經歷或顯示疾病之病變或症狀的個體中抑制疾病之發作或惡化。
組合療法
一或多種其他醫藥劑或治療方法可與本發明化合物組合使用以治療或預防本文所揭示之各種疾病、病症或病狀。該等藥劑可與本發明化合物組合為單一劑型，或該等藥劑可以各別劑型同時或連續投與。
可適用於血液病症(如血液癌)之組合療法之醫藥劑的實例包括副甲狀腺激素、抗硬化蛋白抗體、組織蛋白酶K抑制劑及抗Dickopff 1。
可適用於癌症之組合療法之醫藥劑的實例包括亮丙立德(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)、布舍瑞林(buserelin)、氟他胺(flutamide)、尼魯胺(nilutamide)、酮康唑(ketoconazole)、胺魯米特(aminoglutethimide)、米托蒽醌(mitoxantrone)、雌氮芥(estramustine)、小紅莓(doxorubicin)、依託泊苷(etoposide)、長春鹼(vinblastine)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、卡鉑(carboplatin)及長春瑞賓(vinorelbine)。可與TPH抑制組合之療法包括放射療法、高強度聚焦超音波或手術(例如移除患病組織)。用於治療癌症之其他藥物包括睾內脂、阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、依西美坦(exemestane)、伏羅唑(vorozole)、福美司坦(formestane)、法屈唑(fadrozole)、GnRH類似物、替莫唑胺(temozolomide)、巴維昔單抗(bavituximab)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟維司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、IGF-1抗體、拉帕替尼(lapatinib)、甲胺喋呤(methotrexate)、奧拉帕尼(olaparib)、BSI-201、帕佐泮尼(pazopanib)、雷帕黴素(rapamycin)、病毒唑(ribavirin)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、他莫昔芬(tamoxifen)、多烯紫杉醇(docetaxel)、瓦他拉尼(vatalinib)、貝伐單抗(bevacizumab)及奧曲肽(octreotide)。
可適用於心血管或肺部疾病之組合療法之醫藥劑的實例包括內皮素受體拮抗劑，諸如安立生坦(ambrisentan)、BMS-193884、波生坦(波生坦)、達盧生坦(darusentan)、SB-234551、西他生坦(sitaxsentan)、替唑生坦(tezosentan)及馬西替坦(macitentan)。諸如華法林(warfarin)、醋硝香豆醇(acenocoumarol)、苯丙香豆醇(phenprocoumon)、苯茚二酮(phenindione)、肝素(heparin)、方達珀魯(fondaparinux)、阿加曲班(argatroban)、比伐盧定(bivalirudin)、來匹盧定(lepirudin)及希美加群(ximelagatran)之抗凝劑亦可適用於組合療法。用於組合療法之醫藥劑進一步包括鈣離子通道阻斷劑，如氨氯地平(amlodipine)、非洛地平(felodipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼索地平(尼索地平)、尼群地平(nitrendipine)、拉西地平(lacidipine)、樂卡地平(lercanidipine)、苯基烷胺、維拉帕米(verapamil)、加洛帕米(gallopamil)、地爾硫卓(diltiazem)及薄荷醇(menthol)。如依前列醇(epoprostenol)、伊洛前列素(iloprost)及曲前列環素(treprostinil)之前列環素(prostacyclin)亦可與本發明之TPH抑制劑組合。用於心血管或肺部疾病之組合療法之其他醫藥劑包括PDE5抑制劑，如西地那非(sildenafil)、他達拉非(tadalafil)及伐地那非(vardenafil)；利尿劑，如呋喃苯胺酸(furosemide)、依他尼酸(ethacrynic acid)、托拉塞米(torasemide)、布美他尼(bumetanide)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、螺內酯(spironolactone)、甘露醇(mannitol)、氧化氮或氧化氮釋放劑，及可溶性鳥苷酸環化酶刺激劑，諸如瑞司瓜特(riociguat)。用於組合療法之其他醫藥劑包括APJ受體激動劑(WO 2013/111110)；IP受體激動劑(WO 2013/105057；WO 2013/105066；WO 2013/105061；WO 2013/105063；WO 2013/105065；WO 2013/105058)；及PDGF受體抑制劑(WO 2013/030802)。
可適用於代謝障礙之組合療法之醫藥劑的實例包括HSL抑制劑，諸如國際專利公開案WO2006/074957；WO2005/073199；WO2004/111031；WO2004/111004；WO2004/035550；WO2003/051841；WO2003/051842；及WO2001/066531中所揭示之彼等HSL抑制劑。
可適用於骨骼病症及疾病之組合療法之醫藥劑的實例包括二膦酸鹽，諸如依替膦酸鹽(etidronate)、氯屈膦酸鹽(clodronate)、替魯膦酸鹽(tiludronate)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、奈立膦酸鹽(neridronate)、奧帕膦酸鹽(奧帕膦酸鹽)、阿侖膦酸鹽(alendronate)、伊班膦酸鹽(ibandronate)、利塞膦酸鹽(risedronate)、斯孟膦酸鹽(cimadronate)、唑來膦酸鹽(zoledronate)及其類似物。諸如5-HT1B、5-HT2A及5-HT2B促效劑或拮抗劑之血清素受體調節劑亦可適用於骨骼疾病之組合療法。其他適用於組合療法之藥劑包括選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)、抗血清素抗體及β阻斷劑，諸如IPS339、ICI1 18,551、布他沙明(butaxamine)、美替洛爾(metipranolol)、納多洛爾(nadol)、氧烯洛爾(oxprenolol)、噴布洛爾(penbutolol)、品多洛爾(pindolol)、普萘洛爾(propranolol)、噻嗎洛爾(timolol)及索他洛爾(sotalol)。其他適用於治療骨骼病症(諸如骨質疏鬆症)之組合療法之藥劑包括特立帕肽(teriparatide)、雷奈酸鍶(strontium ranelate)、雷洛昔芬(raloxifene)及德諾單抗(denosumab)。
投藥、醫藥調配物、劑型
可向需要此治療之患者(動物及人類)投與將得到預防性及/或治療性功效之適當劑量之本發明化合物。用於治療或預防任何特定疾病或病症所要之劑量通常視例如所選之特定化合物或組合物、投藥途徑、治療中之病狀之性質、患者之年齡及健康狀況、並行藥物或患者接著遵循之特定飲食及其他因素而在患者間有所不同。適當劑量可藉由治療醫師確定。
本發明化合物可以含有習知無毒醫藥學上可接受載劑、佐劑及媒劑之劑量單位調配物經口、皮下、局部、非經腸、藉由吸入噴霧或經直腸投與。非經腸投與可包括皮下注射、靜脈內或肌肉內注射或輸注技術。
治療持續時間可為治療醫師認為必要之時間長度。組合物可每天投與1至4次或4次以上。當實現所需結果(例如特定治療作用)時，治療期可終止。或治療期可無限期地繼續下去。
在一些實施例中，可製備呈固體劑型之醫藥組合物用於經口投與(例如膠囊、錠劑、丸劑、糖衣藥丸、散劑、顆粒劑及其類似物)。錠劑可藉由壓縮或模製來製備。壓縮錠劑可包括一或多種黏合劑、潤滑劑、滑動劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑或分散劑。錠劑及諸如膠囊、丸劑及顆粒劑之其他固體劑型可包括包衣，諸如腸溶衣。
用於吸入或吹入之組合物包括醫藥學上可接受之水性溶劑或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液、及散劑。用於經口投與之液體劑型可包括例如醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糊漿及酏劑。懸浮液可包括一或多種懸浮劑。
用於目標組合物經皮投與之劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、溶液、貼片及吸入劑。
本發明之組合物及化合物可藉由可例如藉由音波噴霧器投與之氣霧劑投與。
適用於非經腸投與之本發明之醫藥組合物包括本發明化合物以及一或多種醫藥學上可接受之無菌等滲水溶液或非水溶液、分散液、懸浮液或乳液。或者，組合物可呈可在即將使用之前復原成無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末形式。
本發明將藉助於特定實例更詳細地加以描述。以下實例係出於說明之目而提供，且並不意欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術 者將容易地識別出多種可改變或修改以產生基本上相同結果之非關鍵參數。如下所述，實例化合物為TPH1之抑制劑。
實例
本文所述之化合物可基於本文所含之教示及此項技術中已知之合成程序以多種方式來製備。在下文所述合成方法之描述中，應瞭解除非另外指明，否則所有提出之反應條件(包括溶劑選擇、反應氛圍、反應溫度、實驗持續時間及處理程序)均可經選擇作為該反應之標準條件。熟習有機合成項技術者應瞭解，分子各個部分上所存在之官能基應與所提出之試劑及反應物相容。不與反應條件相容之取代基對於熟習此項技術者顯而易見，且因此表明需要替代方法。用於實例之起始物質為市售的或容易藉由標準方法由已知物質來製備。
經三種儀器中之一或多者獲取1H NMR光譜：(1)裝備有5mm自動三倍寬頻帶(Automation Triple Broadband；ATB)探針(ATB探針同時適合1H、19F及13C)之Agilent UnityInova 400MHz光譜儀；(2)Agilent UnityInova 500MHz光譜儀；或(3)Varian Mercury Plus 400MHz光譜儀。將若干NMR探針與500MHz NMR光譜儀一起使用，其包括3mm與5mm 1H、19F及13C探針及3mm X1H19F NMR探針(X通常適合13C)。對於典型1H NMR光譜，脈衝角為45度，8次掃描之總結且光譜寬度為16ppm(-2ppm至14ppm)。通常，在5.1秒獲取時間期間收集總計約32768個複點，且將再循環延遲設為1秒。在25℃下收集光譜。通常在傅立葉變換(Fourier transformation)之前用0.3Hz譜線增寬及填零至約131072個點對1H NMR光譜進行處理。化學位移以相對於四甲基矽烷之ppm表示。本文使用以下縮寫：br=寬信號，s=單峰，d=二重峰，dd=雙二重峰，ddd=雙雙二重峰，dt=雙三重峰，t=三重峰，td=三二重峰，tt=三三重峰，q=四重峰，m=多重峰。
使用以下方法A、B及C中之一或多者進行液相層析-質譜(LCMS) 實驗以測定滯留時間及相關物質之離子：
方法A：在以下條件下使用Waters BEH C18、3.0×30mm、1.7μm：50℃之溫度及1.5mL/min之流動速率、2μL注射體積、移動相：(A)具有0.1%甲酸及1%乙腈之水，移動相(B)：具有0.1%甲酸之MeOH；滯留時間以分鐘表示。方法A詳述：(I)經二元泵G1312B以及UV/Vis二極體陣列偵測器G1315C及正及負離子電噴霧模式之Agilent 6130質譜儀運作，其中以2.2min內15%至95%(B)線性梯度之梯度進行UV PDA偵測，(II)在95%(B)下保持0.8min，(III)以0.1min內95%至15%(B)線性梯度減少，(IV)在15%(B)下保持0.29min。
方法B：在以下條件下使用按捷倫Zorbax Bonus RP、2.1×50mm、3.5μm：50℃之溫度及0.8mL/min之流動速率、2μL注射體積、移動相：(A)具有0.1%甲酸及1%乙腈之水，移動相(B)：具有0.1%甲酸之MeOH；滯留時間以分鐘表示。方法詳述：(I)經二元泵G1312B以及UV/Vis二極體陣列偵測器G1315C及正及負離子電噴霧模式之Agilent 6130質譜儀運作，其中以2.5min內5%至95%(B)之梯度進行220及254nm下之UV偵測，(II)在95%(B)下保持0.5min，(III)以0.1min內95%至5%(B)線性梯度減少，(IV)在5%(B)下保持0.29min。
方法C：使用與具有二極體陣列偵測器之Shimadzu LC-10AT LC系統連接之API 150EX質譜儀。光譜儀具有以正及負離子模式操作之電噴霧源。使用Agilent ZORBAX XDB 50×2.1mm C18管柱及0.5mL/min流動速率進行LC。溶劑A：95%水、5%乙腈，含有0.01%甲酸；溶劑B：乙腈。梯度如下所示。0至0.5min：2%溶劑(B)；0.5至2.5min：2%溶劑B至95%溶劑(B)；2.5至4.0min：95%溶劑(B)；4.0至4.2min：95%溶劑(B)至2%溶劑B；4.2至6.0min：2%溶劑(B)。
使用Biotage InitiatorTM進行微波實驗，其使用單模式諧振器及動態現場調整。達到40℃至250℃之溫度，且達到至多20巴之壓力。
使用來自Genesis之C18逆相管柱(C18)或來自Phenomenex之C6苯基管柱(C6 Ph)進行製備型HPLC純化(100×22.5mm直徑、7微米之粒度、230或254nm下之UV偵測、5至15mL/min之流速)，用100%-0%至0%-100%之含有0.1%甲酸之水/乙腈或水/MeOH之梯度溶離。使含有所需產物之溶離份(藉由LCMS分析鑑別)彙集，藉由蒸發移除有機溶離份，且將剩餘水性溶離份凍乾，得到產物。
使用Chiralpak AD管柱、4.4mm×250mm、5微米之粒度進行對掌性HPLC。
將需要管柱層析之化合物使用具有Touch Logic ControlTM之Biotage SP1TM急驟純化系統或分別具有預包裝之矽膠Isolute® SPE濾筒、Biotage SNAP濾筒或Redisep® Rf濾筒之Combiflash Companion®手動或全自動地純化。
製備醇及胺
下文獲取之對掌性醇以其絕對組態展示(除非另外展示)。其對映純度(% ee)可經由Mosher酯分析測定且如文獻中所述進行分析(Dale,J.A.及Mosher,H.S.Nuclear Magnetic Resonance Enantiomer Regents.Configurational Correlations Via Nuclear Magnetic Resonance Chemical Shifts Of Diastereomeric Mandelate,O-Methylmandelate,and alpha-Methoxy alpha-Trifluoromethylphenylacetate(MTPA)Esters.J.Am.Chem.Soc. 95,512-519(1973))。本發明之對掌性醇較佳對映異構性增濃例如至95% ee。
代表性Mosher酯製備
向(R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙醇(46mg，0.20mmol，中間物3)之溶液中依序添加吡啶(138mg，1.7mmol)、(S)-α-甲氧基至α-三氟甲基-苯乙醯氯或(R)-α-甲氧基至α-三氟甲基-苯乙醯氯(10mg，0.40mmol)。攪拌反應物12h，接著經矽膠層 析(EtOAc/庚烷)直接純化物質得到「Mosher酯」，藉由1H NMR分析其對映異構純度。
中間物1：(R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙醇
步驟1：將第三丁醇鉀(16.3g，145mmol)溶解於DMSO(100mL)中。向此溶液中添加3-甲基吡唑(10.4g，120mmol)且在50℃下加熱反應物30min。接著添加1,4-二溴-2-氟苯(31g，120mmol)且在50℃下攪拌反應物16h。使反應物冷卻至室溫且用水及EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，接著過濾並真空濃縮。藉由正相矽膠管柱層析(EtOAc/庚烷)純化，得到1-(2,5-二溴苯基)-3-甲基-1H-吡唑。
步驟2：將來自步驟1之1-(2,5-二溴苯基)-3-甲基-1H-吡唑(23.0g，73mmol)溶解於200mL THF中且冷卻至0℃。逐滴添加氯化異丙基鎂(2.0M THF溶液，40mL)且攪拌反應物45min，接著添加三氟乙酸乙酯(10.5mL)。在0℃下攪拌反應物30min，接著逐滴添加10% HCl(400mL)。用水及EtOAc萃取反應物，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，接著真空濃縮。藉由正相矽膠管柱層析(EtOAc/庚烷)純化，得到1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮。
步驟3： 方法A：將氯化五甲基環戊二烯基銥(III)二聚體(CAS# 12354-84-6)(10.4mg)及(1R,2R)-(-)-N-(4-甲苯磺醯基)-1,2-二苯基伸乙基二胺(CAS# 144222-34-4)(9.2mg)組合於水中(120mL)，接著加熱至50℃維持5h，得到「銥錯合物」。將1-[4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮(16g，48mmol)溶解於乙腈(120mL)中，向其中添加銥錯合物及甲酸鉀(3.1g，3.7mmol)。加熱反應混合物至50℃維持8h。接著使反應混合物冷卻至室溫，分配於水與EtOAc之間並進行 萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮。自熱庚烷(200mL)再結晶得到標題化合物。
方法B：或者，如下使式G或J之三氟甲基(或其他前掌性)酮(流程2)不對稱還原(參見例如：Corey,E.J.及Link,J.O.A General,Catalytic,and Enantioselective Synthesis of Alpha-amino Acids.J.Am.Chem.Soc. 114,1906-1908(1992))：在夾套玻璃反應器中混合兒茶酚甲硼烷(95mL,1M THF溶液)及(S)-2-甲基-CBS噁唑硼啶(2.6g，9.6mmol)。在室溫下攪拌混合物20min，接著使夾套冷卻至-78℃。在-65℃之反應溫度下，經2h逐滴添加含1-[4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮(16g，48mmol)之THF(150mL)。接著使反應物升溫至-36℃且在此溫度下保持22h。接著用3N NaOH(100mL)淬滅反應物，同時維持反應溫度<-25℃。接著使反應物升溫至0℃且經30min添加H2O2(30%，100mL)，接著升溫至室溫維持4h。用1N NaOH淬滅反應混合物，用乙醚萃取，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並真空濃縮。經正相矽膠層析(EtOAc/庚烷)純化得到呈黏稠油狀之產物。
中間物2：(R)-1-(5-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙醇
步驟1：將二異丙胺(4.40mL，31.4mmol)溶解於THF(28mL)中且冷卻至-40℃。接著逐滴添加正丁基鋰(12.6mL，2.5M己烷溶液，31.4mmol)，且在-40℃下攪拌反應物1h，接著冷卻至-78℃。添加1-溴-4-氟-苯(5g，28.6mmol)於THF(6.0mL)中之溶液，且在-78℃下攪拌反應物1h。接著添加含三氟乙酸乙酯(3.73mL，31.4mmol)之 THF(6.0mL)，且經一小時使反應物緩慢升溫至0℃。用NH4Cl(飽和水溶液)淬滅反應物，且用EtOAc萃取，用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮。藉由正相矽膠管柱層析(EtOAc/庚烷)純化，得到1-(5-溴-2-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酮。
步驟2：在甲苯(10mL)中攪拌來自步驟1之1-(5-溴-2-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酮(2.20g，8.12mmol)、K2CO3(1.68g，12.2mmol)及3-甲基-1H-吡唑(1.33g,16.2mmol)。接著將反應物加熱至110℃維持16小時。使反應物冷卻並添加水及EtOAc。真空移除甲苯-EtOAc層，接著用水及EtOAc萃取反應物，用鹽水洗滌，且經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮。藉由正相矽膠管柱層析(EtOAc/庚烷)純化得到1-[5-溴-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-2,2,2-三氟-乙酮。
步驟3：標題化合物如中間物1(R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙醇所述使用銥錯合物催化氫化來製備。
中間物3：(R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙醇
步驟1：將第三丁醇鉀(3.9g，0.33mmol)溶解於DMSO(25mL)中。向此溶液中添加3-甲基吡唑(2.7g，0.33mmol)且在50℃下加熱反應物30min。接著添加1-溴-4-氯-2-氟苯(4.6g，0.22mmol)且在50℃下攪拌反應物16h。使反應物冷卻至室溫且用水及EtOAc萃取，用鹽水洗滌，且經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮。藉由正相矽膠管柱層析(EtOAc/庚烷)純化得到呈4：1混合物之1-(2-溴-5-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑及1-(2-溴-5-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑，其可直接用於下一步驟中。
步驟2：將來自步驟1之混合物(8g，0.39mmol)溶解於160mLTHF中並冷卻至0℃。逐滴添加氯化異丙基鎂(2.0M THF溶液，23 mL)且攪拌反應物45min，接著添加三氟乙酸乙酯(6mL)。在0℃下攪拌反應物30min，接著逐滴添加10% HCl(40mL)。用水及EtOAc萃取反應物，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮。藉由正相矽膠管柱層析(EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮。
步驟3：標題化合物如中間物1(R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙醇所述使用銥錯合物催化氫化來製備。
中間物4：(R)-1-(5-氯-2-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯基)吡咯啶-2-酮
向(R)-1-(4)-2,2,2-三氟乙醇(300mg，1.04mmol)於甲苯(7mL)中之溶液中添加吡咯啶-2-酮(89mg，1.04mmol)、(1S,2S)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(74mg，0.52mmol)、CuI(50mg，0.26mmol)及K2CO3(360mg，2.6mmol)。在密封管中將反應物加熱至130℃維持12h，接著冷卻至室溫。將固體過濾且藉由正相矽膠層析(EtOAc：石油醚)純化產物，得到呈白色固體狀之標題化合物。
中間物5：(R)-2,2,2-三氟-1-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)乙醇
步驟1：將4-溴-2-甲基-1H-苯并咪唑(500mg，2.37mmol)溶解於THF(8mL)中且冷卻至-78℃。逐滴添加正丁基鋰(2.3mL，2.5M己烷溶液，5.7mmol)且在-78℃下攪拌反應物30min。添加三氟乙酸乙酯(339μL，2.8mmol)且在0℃下攪拌反應物1h。用HCl(2N，4mL)淬滅反應物，接著用水及EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮。藉由正相矽膠管柱層析(CH2Cl2/MeOH/NH4OH)純化， 得到2,2,2-三氟-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-乙酮。
步驟2：標題化合物如中間物1(R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙醇所述使用銥錯合物催化氫化來製備。
中間物6：1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙醇
步驟1：將1-(2-溴-5-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑/1-(2-溴-5-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑混合物(中間物3，步驟1)(1.00g，3.68mmol)溶解於THF(6mL)中且冷卻至0℃。逐滴添加氯化異丙基鎂(2.76mL，2.0M THF溶液，5.52mmol)且使得經30min升溫至室溫。接著使反應物冷卻至-15℃。添加乙醯氯(481μL，5.5mmol)且使反應物升溫至室溫維持3h。用HCl(2N，4mL)淬滅反應物，接著用水及EtOAc萃取，用鹽水洗滌，且經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮。藉由正相矽膠管柱層析(EtOAc/庚烷)純化，得到1-[4-氯-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-乙酮。
步驟2：將來自步驟1之1-[4-氯-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-乙酮(400mg，1.70mmol)溶解於MeOH(10mL)中且冷卻至0℃。逐份添加NaBH4(129mg，3.41mmol)，接著使反應物升溫至室溫，攪拌30min，接著用丙酮淬滅。真空移除MeOH，接著使殘餘物分配於水與EtOAc之間且萃取若干次。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮。藉由正相矽膠管柱層析(CH2Cl2/MeOH/NH4OH)純化得到標題化合物。
中間物7：1-(2,6-二溴苯基)乙醇
在5℃下向1-(2,6-二溴苯基)-2,2,2-三氟乙酮(CAS# 1208078-23- 2)(3g，9mmol)於EtOH(50mL)中之溶液中添加NaBH4(340mg，9mmol)。使反應物升溫至室溫維持1h，接著用EtOAc、NaHCO3、鹽水萃取且經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮，得到呈淡黃色油狀之1-(2,6-二溴苯基)-2,2,2-三氟乙醇。
中間物8：1-(2,5-二溴苯基)乙醇
此化合物如上中間物7 1-(2,6-二溴苯基)-2,2,2-三氟乙醇所述，以1-(2,5-二溴苯基)-2,2,2-三氟乙酮為起始物製得，得到淡黃色油狀物。
中間物9：(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)甲醇
步驟1：將1-(2-溴-5-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑/1-(2-溴-5-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑混合物(中間物3，步驟1)(1.00g，3.68mmol)溶解於THF(6mL)中，接著冷卻至0℃。逐滴添加氯化異丙基鎂(2.76mL，2.0M THF溶液，5.52mmol)且使反應物升溫至室溫維持30min。接著使反應物冷卻至-15℃且添加多聚甲醛(166mg，5.5mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌1h。添加DMF(500mL)且再攪拌反應物1h。用HCl(2N，4mL)淬滅反應物，用水稀釋，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮。藉由正相矽膠管柱層析(EtOAc/庚烷)純化，得到4-氯-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯甲醛。
步驟2：將來自步驟1之4-氯-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯甲醛(446mg，2.03mmol)溶解於MeOH(14mL)中且冷卻至0℃。逐份添加NaBH4(175mg，4.61mmol)。使反應混合物升溫至室溫，且在90min 之後用丙酮淬滅。真空移除MeOH。使殘餘物分配於水與EtOAc之間，接著進行萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮。藉由正相矽膠管柱層析(EtOAc/庚烷)純化得到標題化合物。
使用中間物3(R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙醇所述之程序，以經適當取代之1-溴-2-氟苯為起始物來製備下表中所示之以下醇(中間物10至15)氟苯。
中間物16：(2-苯氧基-6-(哌啶-1-基)苯基)甲胺
步驟1：在0℃下向苯酚(415mg，4.5mmol)於60mL DMF中之溶液中添加NaH(60%，6.0mmol)。攪拌反應物1h，接著添加2-氟-6-(哌啶-1-基)苯甲腈(CAS# 646989-68-6)(612mg，3.0mmol)且在室溫下攪拌反應物48h。接著用水稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，接著真空濃縮。藉由正相矽膠管柱層析(EtOAc/庚烷)純化，得到呈灰白色固體狀之2-苯氧基-6-(哌啶-1-基)苯甲腈。
步驟2：向含來自步驟1之2-苯氧基-6-(哌啶-1-基)苯甲腈(250mg，0.9mmol)之20mL MeOH中添加阮尼鎳(5%)及NH4OH(2mL)。在室溫下，在1atm H2下攪拌反應物2h。濾除固體並真空濃縮濾液，得到呈黏稠油狀之標題化合物。
中間物17：(R)-1-(4-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-2,2,2-三氟乙醇
步驟1：將1-溴-4-氯-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯(CAS# 1245563-20-5)(5.00g，18.8mmol)溶解於THF(30mL)中且冷卻至0℃。逐滴添加溴化異丙基鎂(11.3mL，2.0M THF溶液，22.6mmol)，且在10℃下攪拌反應物30min，接著升溫至室溫維持16h。接著使反應物冷卻至-15℃且添加三氟乙酸乙酯(3.37mL，28.2mmol)。在10℃下攪拌反應物1h。在0℃下用HCl(2N，38mL)淬滅反應物。用水稀釋反應混合物且 用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，接著真空濃縮。藉由正相矽膠管柱層析(EtOAc/庚烷)純化，得到1-(4-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮。
步驟2：標題化合物如中間物1(R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙醇所述使用銥錯合物催化氫化來製備。
中間物18：(R)-1-(5-氯-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙醇
向(R)-1-(2-溴-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙醇(300mg，1.1mmol)於二噁烷(12mL)中之溶液中添加苯基酸(185mg，1.5mmol)、Pd2(dppf)Cl2(35mg，0.07mmol)及Na2CO3(3mL，2.0M，水溶液)。加熱反應物至90℃維持2h，接著冷卻至室溫並真空濃縮。將殘餘物溶解於CH2Cl2中，用鹽水洗滌且用CH2Cl2萃取。經合併之有機層經Na2SO4乾燥，藉由正相矽膠管柱(EtOAc/己烷)純化，得到白色固體。
中間物19：(R)-1-(4-氯-2-(5-氯噻吩-2-基)苯基)-2,2,2-三氟乙醇
此化合物如中間物18(R)-1-(5-氯-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙醇所述以相同方式來製備，得到白色固體。
中間物20：(R)-2,2,2-三氟-1-(6-甲基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙醇
步驟1：在0℃下向2-氯-6-甲基菸鹼酸(5g，29.1mmol)於CH2Cl2(40mL)中之溶液中添加乙二醯氯(8.1g，63.8mmol)，且攪拌反應混合物2h。濃縮混合物且接著在0℃下添加40mL甲醇，且在室溫下攪拌反應混合物12h。接著真空濃縮混合物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮，得到呈淺黃色固體狀之2-氯-6-甲基菸鹼酸甲酯，其未經進一步純化即可使用。
步驟2：在0℃下向3-甲基-1H-吡唑(1.1g，13.4mmol)於DMF(5ml)中之溶液中添加氫化鈉(1.0g，於油狀物中60%)。在0℃下攪拌反應混合物1h，接著在0℃下向反應混合物中逐滴添加2-氯-6-甲基菸鹼酸甲酯(4.3g，23.16mmol)於DMF(5ml)中之溶液。在添加之後，加熱混合物至80℃且攪拌12h。此後，將混合物倒入冰-水中且進行萃取並用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮，接著藉由正相矽膠管柱(EtOAc/庚烷)純化，得到呈棕色半固體狀之6-甲基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸甲酯。
步驟3：在-78℃下向6-甲基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸甲酯(3.7g，16mmol)及三甲基(三氟甲基)矽烷(11.4g，80.2mmol)於甲苯(60ml)中之溶液中逐滴添加，接著在-78℃下將氟化銨(1.6mL，1.0M THF溶液)之溶液逐滴添加至反應混合物中。在添加之後，使混合物緩慢升溫至室溫且攪拌12h。濃縮反應混合物且將所得殘餘物溶解於甲醇(30mL)中。將6N HCl(30mL)添加至反應混合物中且攪拌所得混合物2h。濃縮反應混合物，用飽和NaHCO3調節至pH 6且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮，且藉由正相矽膠管柱(EtOAc/庚烷)純化，得到呈棕色半固體狀之2,2,2-三氟-1-(6-甲基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙酮。
步驟4：在室溫下攪拌(S)至(-)-2-丁基-CBS-噁唑硼啶溶液(3.0ml，1.0M甲苯溶液)及兒茶酚硼烷(30ml，1.0M THF溶液)之溶液30 min。接著使混合物冷卻至-70℃且逐滴添加含2,2,2-三氟-1-(6-甲基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙酮(1g，2.9mmol)之THF(16mL)。在添加之後，使反應混合物升溫至-32℃且攪拌12h。此後，依序添加3N NaOH(18mL)、H2O2(18mL)，且是反應混合物之溫度升至室溫維持30min，接著用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮，且藉由正相矽膠管柱(EtOAc/庚烷)純化，得到呈黃色固體之標題化合物。
中間物38：(R)-1-(5-溴-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙醇
步驟1：將2,4-二溴-苯甲酸(2.3g，18.8mmol)、苯基酸(5g，17.9mmol)、Pd2(dba)3(818mg，8.9mmol)及LiOH(1.65g，39.3mmol)於NMP/水之1：1混合物(100mL)中之溶液加熱至70℃維持2d。此後，使反應混合物冷卻至室溫，且用3N HCl將反應混合物調節至pH=4-5。接著用乙酸乙酯萃取混合物且用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮，且藉由正相矽膠管柱(EtOAc/PE 10：1至1：1)純化，得到呈無色油狀之5-溴-[1,1'-聯苯]-2-甲酸。
步驟2：向5-溴-[1,1'-聯苯]-2-甲酸(5g，18.2mmol)於MeOH(30mL)中之溶液中逐滴添加SOCl2(10mL)。加熱反應混合物至70℃維持2h，接著冷卻至室溫。濃縮混合物，用飽和NaHCO3水溶液調節至pH=7-8且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮，且藉由正相矽膠管柱(EtOAc/PE 50：1)純化，得到呈無色油狀之5-溴-[1,1'-聯苯]-2-甲酸甲酯。
步驟3：使5-溴-[1,1'-聯苯]-2-甲酸甲酯(2.2g，6.9mmol)於THF(50mL)中之溶液冷卻至0℃。緩慢添加LiAlH4(380mg，10 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2h，此後緩慢添加水(1mL)以淬滅反應物。藉由過濾移除固體且真空濃縮濾液，得到呈白色固體狀之(5-溴-[1,1'-聯苯]-2-基)甲醇，其未經進一步純化即可直接使用。
步驟4：向(5-溴-[1,1'-聯苯]-2-基)甲醇(2.0g，8.4mmol)於CH2Cl2(30mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin Periodinane)(4.3g，10mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2h，接著過濾固體且真空濃縮所得濾液。藉由正相矽膠管柱(EtOAc：PE=1：50)純化得到呈無色油狀之5-溴-[1,1'-聯苯]-2-甲醛。
步驟5：向5-溴-[1,1'-聯苯]-2-甲醛(1.9g，7.3mmol)之溶液中添加含TMSCF3(1.2g，8.7mmol)之THF(20mL)且冷卻至0℃。向此溶液中添加TBAF(1.46mL，1M THF溶液)且使反應混合物升溫至室溫維持3h。此後，用3N HCl(5ml)處理混合物且攪拌12h。接著用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮，且藉由正相矽膠管柱(EtOAc/PE=1：10)純化，得到呈無色油狀之1-(5-溴-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙醇。
步驟6：向1-(5-溴-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙醇(1.8g，5.5mmol)於CH2Cl2(30mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(3g，7.1mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2h，接著過濾固體。真空濃縮所得濾液。藉由正相矽膠管柱(EtOAc：PE=1：50)純化得到呈無色油狀之1-(5-溴-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙酮。
步驟7：在室溫下使用對掌性銥催化劑(方法A)將含1-(5-溴-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙酮(1.3g，3.9mmol)之CH3CN(10mL)還原成對掌性醇。接著將反應混合物裝入甲酸鉀(725mg，8.6mmol)且在40℃下攪拌混合物12h。接著用水稀釋反應物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，真空濃縮，且藉由正相矽膠管柱(EtOAc/PE=1：10)純化，得到呈無色油狀之標題化合物。
使用中間物3(R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙醇所述之程序，以經適當取代之吡唑為起始物來製備下表中所示之以下醇(中間物39至42)氟苯。
中間物43：(R)-1-(2-溴-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙醇
在室溫下製備二氯(五甲基環戊二烯基)銥(III)二聚體([Cp*IrCl2]2，14mg，0.02mmol)及(1R,2R)-(-)-(4-甲苯磺醯基)-1,2-二苯基乙二胺(14mg，0.04mmol)於水(7mL)中之溶液。將所得混合物加熱至40℃維持3h，得到均質橙色溶液。在40℃下向此活性催化劑溶液中添加甲酸鉀(143mg，171mmol)以及1-(2-溴-4-氯苯基)-2,2,2- 三氟乙酮(CAS# 1033805-23-0，98mg，0.34mmol)於CH3CN(70mL)中之溶液。接著在40℃下攪拌反應混合物2h，接著冷卻至室溫且分離各層。用MTBE萃取水層且經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾並真空濃縮，得到標題化合物，其未經進一步純化即可使用。
下表中之以下醇及胺適用於製備本發明化合物。其為市售的或可藉由已知合成程序來製備。提供各者之CAS登記號。
編號=中間物編號；實例編號=用於製備以下實例
製備 酸及酯
用於聯芳基偶合之酸及酯為市售的或可容易使用常規合成方法由對應溴化物合成。以下中間物34為代表性實例。
中間物34：6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
向6-溴-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(200mg，0.89mmol)於5mL乙腈中之溶液中添加頻哪醇二硼(300mg，1.2mmol)、Pd(dppf)2Cl(30mg，0.09mmol)、KOAc(250mg，2.1mmol)及三乙胺(1mL)。加熱反應物至87℃維持24小時，接著冷卻至室溫。濾除固體，且真空移除溶劑，接著用EtOAc、水、鹽水萃取且經Na2SO4乾燥。真空移除溶劑得到灰白色固體，其未經進一步純化即可使用。
螺環胺基酯製備 中間物35：(S)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯
步驟1：使含(3S)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3,8-二甲酸8-第三丁酯3-乙酯[美國專利公開案第2012/0101280號中之實例24](50g，160mmol)之CH2Cl2(500mL)及Et3N(51.7g，512mmol)冷卻至0℃。逐滴添加氯甲酸苯甲酯(34.1g，205mmol)且在0℃下攪拌混合物3h。用水洗滌反應混合物，用CH2Cl2萃取，經Na2SO4乾燥並真空濃縮，得到呈淡黃色油狀之(S)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3,8-三甲酸2-苯甲酯8-第三丁酯3-乙酯，其未經進一步純化即可直接使用。
步驟2：在室溫下向(S)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3,8-三甲酸2-苯甲酯8-第三丁酯3-乙酯(79g，160mmol，步驟1)於CH2Cl2(400mL)中之溶液中逐滴添加TFA(182g，1600mmol)。攪拌反應混合物3h，接著真空濃縮。用飽和NaHCO3淬滅殘餘物且添加固體NaHCO3直至注意到不再有進一步氣體逸出。用EtOAc萃取混合物且真空濃縮合併之有機層。藉由正相矽膠管柱層析(CH2Cl2/MeOH/NH4OH)純化，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物。
中間物36：(S)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-第三丁酯3-乙酯
步驟1：在室溫下攪拌含(S)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯(2.4g，6.9mmol)之HCl/二噁烷(50mL，3.3N)2h。接著真空移除溶劑，得到(S)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯鹽酸鹽，其未經進一步純化即可直接使用。
步驟2：向(S)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯鹽 酸鹽及BOC2O(1.5g，6.9mmol)於EtOH(50mL)中之溶液中添加Pd/C(10%，2.4g)及HOAc(催化劑)。使混合物脫氣且覆以H2，接著在45℃下在50psi H2下攪拌12h。濾除固體且真空濃縮濾液，得到呈黏稠固體狀之標題化合物。
中間物37：3,9-二氮螺[5.5]十一烷-2-甲酸甲酯
向3,9-二氮螺[5.5]十一烷-2-甲酸3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-9-(苯基甲基)-甲酯[CAS# 1314388-32-3](50mg，0.12mmol)於MeOH(2mL)及水(2mL)中之溶液中添加催化量之TFA。使用H-cube裝置在80℃/80巴下氫化混合物2個循環。使反應混合物冷卻至室溫，接著真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物，其可直接利用。
通用合成方法 移除N-苯甲氧羰基(N-CBZ)保護基之方法
方法A-經Pd/C氫化：向經N-CBZ保護之化合物(1當量)於EtOAc中之溶液中添加HOAc(100μL)及5%(w/w)Pd/C(5mol%)。使反應混合物脫氣，覆以H2(氣球)3次，接著在室溫下攪拌2h。接著經由矽藻土襯墊過濾反應物，用1：9 MeOH：EtOAc沖洗該矽藻土襯墊。真空濃縮濾液。藉由管柱層析使用Isco Gold逆相二氧化矽濾筒(H2O：HOAc：99：1至MeOH：AcOH：99：1)純化產物。
方法B-用TMSI去烷基：向經N-CBZ保護之化合物(1當量)於CH3CN中之溶液中添加TMSI(2.2當量)於CH3CN(0.2M)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物2h，接著用1N HCl淬滅至pH 1。藉由管柱層析使用Isco Gold逆相二氧化矽濾筒(H2O：HOAc：99：1至MeOH：AcOH：99：1)純化產物。
用氫氧化鋰進行通用酯水解：向乙酯化合物(1當量)於THF(0.18M)及水(1.4M)中之溶液中添加LiOH-H2O(10當量)。在室溫下攪拌混合物1h。添加水且用1N HCl將pH調節至6.5。真空移除THF，接著使固體沈澱，用水洗滌且真空乾燥，得到對應羧酸。
實例之化合物以中性兩性離子形式或TFA或鹽酸鹽形式進行分離。
實例1u：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
步驟1：向(R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙醇(160mg，0.2mmol，中間物1)於二噁烷(2mL)中之溶液中添加2-胺基-4,6-二氯嘧啶(100mg，0.16mmol)及Cs2CO3(48g，0.16mmol)。加熱反應物至80℃維持16h，冷卻至室溫且過濾。真空移除溶劑且將殘餘物溶解於CH2Cl2及庚烷之混合物中，濃縮至一半體積，過濾且再次真空濃縮。經由正相矽膠層析(CH2Cl2/庚烷)純化，得到呈灰白色固體狀之4-[(1R)-1-[4-溴-2-(3-甲基吡唑-1-基)苯基]-2,2,2-三氟-乙氧基]-6-氯-嘧啶-2-胺。
步驟2：向4-[(1R)-1-[4-溴-2-(3-甲基吡唑-1-基)苯基]-2,2,2-三氟-乙氧基]-6-氯-嘧啶-2-胺(125mg，0.3mmol，步驟1)於二噁烷(3mL)中之溶液中添加(S)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯(95mg，0.3mmol)及Na2CO3(182mg，0.35mmol)。加熱反應物至90℃維持130h，接著冷卻至室溫，過濾並真空濃縮。藉由正相矽膠管柱 (EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯。
步驟3：向(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯(300mg，0.4mmol，步驟2)於乙醇(2mL)及水(0.5mL)中之溶液中添加苯基硼酸(143mg，0.8mmol)、PdCl2(PPh3)2(41mg，0.058mmol)及Cs2CO3(390mg，1.2mmol)。加熱反應物至60℃維持16h，接著冷卻至室溫，經由矽藻土過濾並真空濃縮。藉由正相矽膠管柱(EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯。
步驟4：在室溫下使用H-Cube裝置及10%(w/w)Pd/C濾筒氫化(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯(240mg，0.4mmol，步驟3)於EtOAc(5ml)中之溶液，其中流動速率為1.0mL/min。經正相矽膠(EtOAc/庚烷)純化，得到(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯。
步驟5：向來自步驟4之(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯(50mg，0.08mmol)於THF(2.0mL)及水(0.2mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(58mg，0.05mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2h，接著用1N HCl中和溶液並真空濃縮。藉由正相矽膠管柱(EtOAc/庚烷)純化，得到呈兩性離子形式之灰白色固體狀之標題化合物。
實例1m：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
步驟1：向(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯(步驟2，實例1u)(300mg，0.4mmol，步驟2)於乙醇(2mL)及水(0.5mL)中之溶液中添加(3,4-二甲基苯基)酸(120mg，0.8mmol)、PdCl2(PPh3)2(41mg，0.058mmol)及Cs2CO3(390mg，1.2mmol)。加熱反應物至60℃維持16h，接著冷卻至室溫，經由矽藻土過濾並真空濃縮。藉由正相矽膠管柱(EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯。
步驟2：在室溫下使用H-Cube裝置及10%(w/w)Pd/C濾筒氫化(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯(220mg，0.3mmol)於EtOAc(5ml)中之溶液，其中流動速率為1.0mL/min。經正相矽膠(EtOAc/庚烷)純化得到(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯。
步驟3：向來自步驟2之(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3- 甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯(50mg，0.08mmol)於THF(2.0mL)及水(0.2mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(58mg，0.05mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2h，接著用1N HCl中和溶液並真空濃縮。藉由正相矽膠管柱(EtOAc/庚烷)純化，得到呈兩性離子形式之灰白色固體狀之標題化合物。
實例1cq：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(羥基甲基)-4'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
步驟1：向(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯(步驟2，實例1u)(300mg，0.4mmol，步驟2)於乙醇(2mL)及水(0.5mL)中之溶液中添加(3-(羥基甲基)-4-甲基苯基)酸(CAS# 1451391-54-0；120mg，0.7mmol)、PdCl2(PPh3)2(41mg，0.058mmol)及Cs2CO3(390mg，1.2mmol)。加熱反應物至60℃維持16h，接著冷卻至室溫，經由矽藻土過濾並真空濃縮。藉由正相矽膠管柱(EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(羥基甲基)-4'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯。
步驟2：在室溫下使用H-Cube裝置及10%(w/w)Pd/C濾筒氫化(S)- 8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(羥基甲基)-4'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯(200mg，0.24mmol)於EtOAc(5ml)中之溶液，其中流動速率為1.0mL/min。經正相矽膠(EtOAc/庚烷)純化得到(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(羥基甲基)-4'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯。
步驟3：向來自步驟2之(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(羥基甲基)-4'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯(50mg，0.08mmol)於THF(2.0mL)及水(0.2mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(58mg，0.05mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2h，接著用1N HCl中和溶液並真空濃縮。藉由正相矽膠管柱(EtOAc/庚烷)純化，得到呈兩性離子形式之灰白色固體狀之標題化合物。
實例1cr：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-(羥基甲基)-3'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
標題化合物如(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(羥基甲基)-4'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例1cq)所述使用(4-(羥基甲基)-3-甲基苯基)酸(CAS# 1218790-88-5)來製備。
使用以下通用流程，如上(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例1u)所述來製備以下表1a之實例。通常使用酸製備以下類似物，然而若其不可獲得，則使用對應酸酯。
實例1cp：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
標題化合物如(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例1u)所述以(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例10d)為起始物來製備。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.57(br.s.,4 H)1.91-2.01(m,1 H)2.18-2.27(m,1 H)2.33(d,J=11.71Hz,6 H)2.88-3.00(m,1 H)3.08-3.19(m,1 H)3.38-3.56(m,2 H)3.58-3.75(m,2 H)3.85-3.98(m,1 H)5.65(s,1 H)6.55-6.70(m,1 H)6.92-7.04(m,1 H)7.19-7.28(m,1 H)7.38-7.46(m,1 H)7.46-7.53(m,1 H)7.72(s,1 H)7.83(s,2 H)8.22-8.35(m,1 H)LCMS(MH+)：690。
實例2：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(哌啶-4-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
步驟1：在室溫下在H-Cube裝置中使用10%(w/w)Pd/C濾筒氫化(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯(實例1f)(150mg，0.15mmol)於MeOH(5 ml)中之溶液，其中流動速率為1.0mL/min。真空濃縮所得溶離劑且藉由管柱層析使用Isco Gold逆相二氧化矽濾筒(100% CH2Cl2至90：9：1 CH2Cl2：MeOH：濃NH4OH)純化產物，得到(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯。
步驟2：使用LiOH通用方法水解(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.49-1.69(m,4 H)2.00-2.18(m,3 H)2.21-2.35(m,1 H)2.38(s,3 H)2.92-3.05(m,1 H)3.08(d,J=0.44Hz,2 H)3.10-3.18(m,2 H)3.25(d,J=11.71Hz,1 H)3.38-3.72(m,7 H)4.09(t,J=7.88Hz,1 H)5.69(s,1 H)6.41(d,J=2.29Hz,1 H)6.74(q,J=6.80Hz,1 H)7.34(d,J=1.12Hz,1 H)7.43(d,J=8.15Hz,1 H)7.71(d,J=8.44Hz,1 H)7.91(d,J=2.20Hz,1 H)。LCMS(MH+)：613。
實例3a：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
步驟1：向(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺 [4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯(320mg，0.413mmol)於CH2Cl2(5.0mL)中之溶液中添加甲烷磺醯氯(47mg，0.41mmol)及三乙胺(94mg，0.83mmol)，且在室溫下攪拌反應物1.5h，接著真空濃縮。藉由管柱層析使用Isco Gold逆相二氧化矽濾筒(100% CH2Cl2至90：9：1 CH2Cl2：MeOH：濃NH4OH)純化產物，得到呈灰白色固體狀之(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(1-(甲磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯。
步驟2：在室溫下在H-Cube裝置中使用10%(w/w)Pd/C濾筒氫化(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(1-(甲磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯(290mg，0.340mmol，步驟1)於MeOH(10mL)中之溶液，其中流動速率為1.0mL/min。真空濃縮所得溶離劑且藉由管柱層析使用Isco Gold逆相二氧化矽濾筒(100% CH2Cl2至90：9：1 CH2Cl2：MeOH：濃NH4OH)純化產物，得到(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯。
步驟3：使用LiOH通用方法水解(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.53-1.65(m,4 H)1.80(qd,J=12.57,3.98Hz,2 H)1.94-2.02(m,2 H)2.02-2.12(m,1 H)2.31(dd,J=13.42,9.27Hz,1 H)2.38(s,3 H)2.67-2.94(m,3 H)2.86(s,3 H)3.07-3.28(m,2 H)3.37-3.74(m,4 H)3.78-3.92(m,2 H)4.08(dd,J=9.15,7.20Hz,1 H)5.71(s,1 H)6.39(d,J=2.29Hz,1 H) 6.64-6.82(m,1 H)7.31(d,J=1.71Hz,1 H)7.42(dd,J=8.25,1.76Hz,1 H)7.67(d,J=8.10Hz,1 H)7.89(d,J=2.29Hz,1 H)。LCMS(MH+)：693。
使用以下通用流程，可如上(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例3a)所述來製備以下表2a之實例。
實例4：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-4'-(甲氧羰基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
步驟1：向(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-((苯甲氧基)羰基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(步驟3之產物，實例10m)(135mg，0.18mmol)於二噁烷(2mL)中之溶液中添加(3-甲氧基-4-(甲氧羰基)苯基)酸(84mg，0.4mmol)及Cs2CO3(48mg，0.16mmol)。加熱反應物至80℃維持16h，冷卻至室溫且過濾。在真空中移除溶劑。經由正相矽膠層析(CH2Cl2/庚烷)純化，得到呈灰白色固體狀之(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-4'-(甲氧羰基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'- 聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2-((苯甲氧基)羰基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸。
步驟2：經由方法B實現去除N-CBZ保護基，得到呈灰白色固體狀之(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-4'-(甲氧羰基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.66(d,J=5.47Hz,4 H)2.03-2.17(m,1 H)2.42(s,4 H)3.16-3.30(m,2 H)3.47-3.81(m,4 H)3.89(s,3 H)3.97(s,3 H)4.26-4.45(m,1 H)6.40-6.52(m,1 H)6.82-6.96(m,1 H)7.30-7.37(m,1 H)7.40(s,1 H)7.76(s,1 H)7.80-7.93(m,4 H)7.99-8.09(m,1 H)。LCMS：696.7。
實例5a：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-(乙氧羰基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
標題化合物根據(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-4'-(甲氧羰基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例4)所述之程序來製備。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.42(t,J=7.13Hz,3 H)1.61(br.s.,4 H)2.02-2.14(m,1 H)2.28-2.40(m,1 H)2.42(s,3 H)3.06-3.19(m,1 H)3.21-3.30(m,1 H)3.40-3.60(m,2 H)3.62-3.80(m,2 H)4.01-4.19(m,1 H)4.41(d,J=7.22Hz,2 H)5.76(s,1 H)6.45 (d,J=2.34Hz,1 H)6.79-6.92(m,1 H)7.60(s,1 H)7.70(d,J=1.56Hz,1 H)7.80(d,J=1.56Hz,1 H)7.84(s,1 H)7.90-7.97(m,1 H)8.02(d,J=2.15Hz,1 H)8.05(s,1 H)8.31(s,1 H)680.7。LCMS(MH+)：578.7。
實例5b：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-(乙氧羰基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
標題化合物根據(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-4'-(甲氧羰基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例4)所述之程序來製備。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 0.88(m,4H),1.30(d,J=17.4Hz,10H),1.40(t,J=7.1Hz,4H),1.59(d,J=5.8Hz,5H),2.05(dd,J=13.5,7.2Hz,1H),2.35(m,5H),3.11(d,J=11.7Hz,1H),3.24(d,J=11.7Hz,1H),3.49(ddd,J=28.1,12.7,5.7Hz,2H),3.66(dd,J=13.2,7.3Hz,3H),4.07(t,J=8.1Hz,1H),4.38(q,J=7.1Hz,2H),4.82(d,J=9.7Hz,1H),4.91(s,2H),5.75(s,1H),6.42(d,J=2.4Hz,1H),6.83(q,J=6.5Hz,1H),7.72(d,J=1.6Hz,1H),7.81(m,4H),8.00(d,J=2.4Hz,1H),8.10(m,2H)。LCMS(MH+)：681。
實例6：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-(3-羧基丙基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
步驟1：向9-硼雙環[3.3.1]壬烷(2.0mL，0.5M THF溶液，1.0mmol)之溶液中添加丁-3-烯酸甲酯(100μL，1.0mmol)且在室溫下攪拌2h，以製備9至BBN/丁烷溶液。
步驟2：向(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-((苯甲氧基)羰基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(步驟3之產物，實例10m)(250mg，0.32mmol)於THF(2mL)中之溶液中連續添加PdCl2(dppf)CH2Cl2(8mg，0.01mmol)、NaOEt(66mg，1mmol)及自步驟1製備之9-BBN/丁烯溶液。加熱反應物至65℃維持2h，接著冷卻至室溫。用EtOAc、鹽水萃取反應物且經Na2SO4乾燥並真空濃縮。藉由管柱層析使用Isco Gold逆相二氧化矽濾筒(100% CH2Cl2至90：9：1 CH2Cl2：MeOH：濃NH4OH)純化產物，得到呈灰白色固體狀之(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(4-甲氧基-4-側氧基丁基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯。
步驟3：經由方法B實現去除N-CBZ保護基，得到呈灰白色固體狀之(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(4-甲氧基-4-側氧基丁基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯。
步驟4：使用LiOH通用方法水解(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(4-甲氧基-4-側氧基丁基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯，得到呈灰白色固體狀之 標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.40-1.61(m,4 H)1.76-1.93(m,3 H)2.24(t,J=7.35Hz,2 H)2.27-2.37(m,4 H)2.58-2.74(m,2 H)3.10(br.s.,2 H)3.53(br.s.,4 H)4.42(br.s.,1 H)5.71(br.s.,1 H)6.00(br.s.,2 H)6.38(d,J=2.20Hz,1 H)7.00(q,J=6.87Hz,1 H)7.29(d,J=1.51Hz,1 H)7.32-7.41(m,1 H)7.60(s,1 H)8.05(d,J=2.29Hz,1 H)8.94(br.s.,1 H)10.20(br.s,1 H)12.14(br.s.,1 H)。LCMS(MH+)：618.6。
實例7：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-(2-羧基乙基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
標題化合物如(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-(3-羧基丙基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例6)所述來製備。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.56(t,J=5.54Hz,4 H)1.97(s,2 H)2.04(dd,J=13.30,7.10Hz,1 H)2.29(dd,J=13.67,9.18Hz,1 H)2.35(s,3 H)2.59-2.68(m,2 H)2.97(t,J=7.49Hz,2 H)3.06-3.13(m,1 H)3.23(d,J=11.86Hz,1 H)3.39-3.55(m,2 H)3.57-3.75(m,2 H)4.06(dd,J=9.05,7.30Hz,1 H)5.72(s,1 H)6.36(d,J=2.29Hz,1 H)6.71(q,J=6.61Hz,1 H)7.28(d,J=1.61Hz,1 H)7.37(dd,J=8.20,1.46Hz,1 H)7.62(d,J=8.10Hz,1 H)7.83(d,J=2.25Hz,1 H)。LCMS(MH+)：604。
實例9：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
步驟1：向(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-((苯甲氧基)羰基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(步驟3之產物，實例10m)(240mg，0.33mmol)於乙醇(8mL)中之溶液中添加(E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)丙烯酸乙酯(110mg，0.49mmol)、PdCl2(PPh3)2(20mg，0.049mmol)及KHCO3(170mg，0.05mmol)。加熱反應物至80℃維持2h，冷卻至室溫且過濾。在真空中移除溶劑。經由正相矽膠層析(CH2Cl2/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之((S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-((E)-3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-((((2E,4Z)-2-乙烯基己-2,4-二烯-1-基)氧基)羰基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸。
步驟2：在室溫下在H-Cube裝置中使用10%(w/w)Pd/C濾筒氫化((S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-((E)-3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-((((2E,4Z)-2-乙烯基己-2,4-二烯-1-基)氧基)羰基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(180mg，0.15mmol)於MeOH(5ml)中之溶液，其中流動速率為1.0mL/min。真空濃縮所得溶離劑且藉由管柱層析使用Isco Gold逆相二氧化矽濾筒(100% CH2Cl2至90：9：1 CH2Cl2：MeOH：濃NH4OH)純化產 物，得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.14(t,J=7.15Hz,3 H)1.50-1.68(m,4 H)1.94-1.99(m,2 H)2.04(dd,J=13.45,7.20Hz,1 H)2.30(dd,J=13.47,9.27Hz,1 H)2.35(s,3 H)2.66(t,J=7.54Hz,2 H)2.97(t,J=7.52Hz,2 H)3.07-3.14(m,1 H)3.23(d,J=11.76Hz,1 H)3.39-3.72(m,4 H)4.01-4.11(m,3 H)5.70(s,1 H)6.36(d,J=2.34Hz,1 H)6.72(q,J=6.72Hz,1 H)7.27(d,J=1.61Hz,1 H)7.35(dd,J=8.15,1.61Hz,1 H)7.62(d,J=8.05Hz,1 H)7.83(d,J=2.34Hz,1 H)。LCMS(MH+)：632.1
實例10d：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
步驟1：向(1R)-1-[4-氯-2-(3-甲基吡唑-1-基)苯基]-2,2,2-三氟-乙醇(40g，138mmol)於二噁烷(400mL)中之溶液中添加4,6-二氯嘧啶-2-胺(113g，690mmol)及Cs2CO3(132g，405mmol)。在80℃下加熱混合物24h。接著使反應物冷卻至室溫並過濾。真空移除溶劑，接著添加CH2Cl2及庚烷。使溶劑體積減少直至沈澱出固體。過濾固體並重複該程序若干次，得到呈白色固體狀之4-氯-6-[(1R)-1-[4-氯-2-(3-甲基吡唑-1-基)苯基]-2,2,2-三氟-乙氧基]嘧啶-2-胺。
步驟2：向4-氯-6-[(1R)-1-[4-氯-2-(3-甲基吡唑-1-基)苯基]-2,2,2-三氟乙氧基]嘧啶-2-胺(57.3g，137mmol，步驟1)於二噁烷(500mL)中之溶液中添加(S)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯 (48g，124.9mmol)及NaHCO3(31.5g，375mmol)。5h之後，再添加一定量之NaHCO3(31.5g，375mmol)且加熱反應混合物至90℃維持36h。接著使反應物冷卻至室溫且過濾。藉由正相矽膠管柱(EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯。
步驟3：經由方法B實現去除N-CBZ保護基，得到灰白色固體(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯。
步驟4：使用LiOH通用方法水解(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。
使用以下通用流程，如上(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例10d)所述來製備以下表3a之實例。
實例10o：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
標題化合物如(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例10d)所述以(R)-1-(5-溴-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙醇(中間物38) 為起始物來製備。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.29(d,J=7.7Hz,2H),1.61(q,J=6.5,5.3Hz,4H),2.06(dd,J=13.5,7.4Hz,1H),2.36(dd,J=13.5,9.1Hz,1H),3.15(d,J=11.9Hz,1H),3.26(d,J=11.7Hz,1H),3.47(ddt,J=21.7,13.4,5.8Hz,2H),3.63(m,2H),4.18(t,J=8.2Hz,1H),6.63(q,J=6.8Hz,1H),7.50(m,7H)。LCMS(MH+)：607。
實例10p：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
標題化合物如(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例10d)所述以(R)-1-(4-氯-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙醇(中間物39)為起始物來製備。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.53(d,J=5.08Hz,4 H)1.77-1.87(m,1 H)2.03-2.20(m,1 H)2.75(s,1 H)2.99(s,1 H)3.37-3.53(m,2 H)3.54-3.66(m,2 H)3.66-3.77(m,1 H)5.56(s,1 H)6.53-6.70(m,1 H)6.96(d,J=2.34Hz,1 H)7.62(dd,J=4.30,2.34Hz,2 H),7.76(s,1 H)8.25(d,J=1.37Hz,1 H)。LCMS(MH+)：620。
實例10pa：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(2-(3-(第三丁基)-1H-吡唑-1-基)-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
標題化合物如(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例10d)所述以(R)-1-(2-(3-(第三丁基)-1H-吡唑-1-基)-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙醇(中間物40)為起始物來製備。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.40(s,9 H)1.51-1.68(m,4 H)1.99-2.12(m,1 H)2.25-2.41(m,1 H)3.05-3.16(m,1 H)3.20-3.28(m,1 H)3.38-3.55(m,2 H)3.56-3.73(m,2 H)4.00-4.16(m,1 H)5.57(s,1 H)6.52(d,J=2.34Hz,1 H)7.15-7.28(m,1 H)7.44-7.53(m,1 H)7.56(d,J=1.95Hz,1 H)7.68-7.79(m,1 H)7.95(d,J=2.34Hz,1 H)。LCMS(MH+)：609。
實例10q：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-異丙基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
標題化合物如(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例10d)所述以(R)-1-(4-氯-2-(3-異丙基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙醇(中間物41)為起始物來製備。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.36(dd,J=6.93,1.07Hz,6 H)1.57(br.s.,4 H)1.86-2.03(m,1 H)2.15-2.30(m,1 H)2.86-3.00(m,1 H)3.02-3.19(m,2 H)3.39-3.55(m,2 H)3.57-3.73(m,2 H)3.82-3.98(m,1 H)5.63(s,1 H)6.40-6.56(m,1 H)6.93-7.10(m,1 H)7.54(s,2 H)7.67-7.78(m,1 H)7.91-8.02(m,1 H)。LCMS(MH+)：595。
實例10r：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-環丙基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
標題化合物如(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例10d)所述以(R)-1-(4-氯-2-(3-環丙基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙醇(中間物42)為起始物來製備。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 0.77-0.90(m,2 H)0.95-1.08(m,2 H)1.49-1.65(m,4 H)1.80-1.95(m,1 H)1.99-2.10(m,1 H)2.10-2.24(m,1 H)2.74-2.85(m,1 H)3.00-3.11(m,1 H)3.38-3.69(m,4 H)3.72-3.84(m,1 H)5.56-5.70(m,1 H)6.29-6.38(m,1 H)6.89-7.05(m,1 H)7.52(s,2 H)7.67-7.77(m,1 H)7.86-7.98(m,1 H)。LCMS(MH+)：593。
實例11：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-甲基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
標題化合物如(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例10d)所述以(S)-2,2,2-三氟-1-(6-甲基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙醇(中間物20)為起始物來製備。
實例12a：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-乙基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
步驟1：向(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲3-乙酯(300mg，0.388mmol，參見實例1u)於EtOH：H2O(15mL)中之溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼(90mg，0.58mmol)、KHCO3(389mg，3.88mmol)及PdCl2(PPh3)2(41mg，0.058mmol)。加熱反應混合物至80℃維持1小時，接著冷卻至室溫。用水稀釋反應物，用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮。用40g Isco RediSep二氧化矽濾筒(EtOAc：庚烷)純化，得到呈白色固體狀之(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-乙烯基苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯。
步驟2：經由方法A實現去除N-CBZ保護基，由此亦會使烯烴還原，得到呈白色固體狀之(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-乙基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯。
步驟3：使用LiOH通用方法水解(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-乙基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯，得到呈白色固體狀之標題化合物。
使用以下相同之流程，如上(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-乙基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例12a)所述來製備以下表4a之實例。
實例13：(3S)-8-(2-胺基-6-((1R)-1-(4-(1,2-二羥基乙基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
步驟1：向(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-乙烯基苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯(步驟1之產物，實例12b)(373mg，0.518mmol)於4：1丙酮：H2O(20mL)中之溶液中添加OsO4(313μL 4%(w/w)水溶液， 325mg，0.0518mmol)及N-甲基嗎啉-N-氧化物(214μL 50%(w/w)水溶液，242mg，1.04mmol)。在室溫下攪拌反應物24h，真空濃縮且藉由層析經50g Isco Gold RediSep逆相二氧化矽濾筒(H2O：HOAc：99：1至EtOH：HOAc 99：1)純化殘餘物。經40g Isco RediSep二氧化矽濾筒溶離(CH2Cl2 100%至90：9：1 CH2Cl2：EtOH：NH4OH)二次純化，得到呈白色固體狀之(3S)-8-(2-胺基-6-((1R)-1-(4-(1,2-二羥基乙基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯。
步驟2：經由方法A實現去除N-CBZ保護基，得到呈白色固體狀之(3S)-8-(2-胺基-6-((1R)-1-(4-(1,2-二羥基乙基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯。
步驟3：使用LiOH通用方法水解(3S)-8-(2-胺基-6-((1R)-1-(4-(1,2-二羥基乙基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯，得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.49-1.66(m,4 H)2.05(dd,J=13.50,7.20Hz,1 H)2.31(dd,J=13.45,9.20Hz,1 H)2.38(s,3 H)3.04-3.28(m,2 H)3.38-3.76(m,6 H)4.08(dd,J=8.98,7.27Hz,1 H)4.67-4.79(m,1 H)5.72(d,J=2.15Hz,1 H)6.39(d,J=2.29Hz,1 H)6.77(q,J=6.65Hz,1 H)7.45(s,1 H)7.52(d,J=8.20Hz,1 H)7.71(d,J=8.15Hz,1 H)7.88(dd,J=4.20,2.34Hz,1 H)。LCMS(MH+)：592。
實例14：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氰基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
步驟1：向(3S)-8-(2-胺基-6-(1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯(730mg，1.0mmol)之溶液中添加ZnCN2(280mg，2.4mmol)、Zn(64mg，1.0mmol)、DMA(10mL)及Pd(P-t-Bu3)2(78mg，0.15mmol)。在密封小瓶中在115℃下加熱反應混合物2h，接著冷卻至室溫，過濾並真空濃縮。藉由正相矽膠管柱(EtOAc/庚烷)純化得到呈黏稠油狀之(3S)-8-(2-胺基-6-(1-(4-氰基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯。
步驟2：經由方法A實現去除N-CBZ保護基，得到呈灰白色固體狀之(3S)-8-(2-胺基-6-(1-(4-氰基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯。
步驟3：使用LiOH通用方法水解(3S)-8-(2-胺基-6-(1-(4-氰基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.47-1.71(m,4 H)1.95-2.10(m,1 H)2.20-2.33(m,1 H)2.36(s,3 H)2.96-3.24(m,2 H)3.35-3.54(m,2 H)3.55-3.79(m,2 H)3.92-4.13(m,1 H)5.65(s,1 H)6.42(d,J=2.15Hz,1 H)6.95(q,J=6.72Hz,1 H)7.70-7.91(m,3 H)7.97(d,J=2.25Hz,1 H)。LCMS(MH+)：556。
實例15：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-胺甲醯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基) 苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
步驟1：向(3S)-8-(2-胺基-6-(1-(4-氰基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯(150mg，0.2mmol，參見實例14)於甲苯(10mL)中之溶液中添加乙醛肟(240mg，4mmol)及InCl3(44mg，0.2mmol)。加熱反應物至110℃持續3h，接著冷卻至室溫並真空濃縮。藉由正相矽膠管柱(EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之(3S)-8-(2-胺基-6-(1-(4-胺甲醯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯。
步驟2：經由方法A實現去除N-CBZ保護基，得到呈白色固體狀之(3S)-8-(2-胺基-6-(1-(4-胺甲醯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯。
步驟3：使用LiOH通用方法水解(3S)-8-(2-胺基-6-(1-(4-胺甲醯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯，得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.56(t,J=4.98Hz,5 H)2.03(dd,J=13.47,7.03Hz,1 H)2.23-2.33(m,2 H)2.35-2.39(m,3 H)3.04-3.12(m,1 H)3.22(d,J=11.71Hz,1 H)3.37-3.72(m,5 H)4.05(dd,J=9.20,7.05Hz,1 H)5.70(s,1 H)6.40(d,J=2.39Hz,1 H)6.82-6.92(m,1 H)7.80(d,J=8.10Hz,1 H)7.87-7.97(m,4 H)。LCMS(MH+)：575。
實例16：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-羧基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
步驟1：向(3S)-8-(2-胺基-6-(1-(4-氰基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯(0.35g，0.50mmol，參見實例14)於MeOH(5ml)及水(1mL)中之溶液中添加LiOH-H2O(0.20g，5mmol)。加熱混合物至50℃隔夜。接著使反應物冷卻至室溫，且用6N HCl酸化反應物至pH=1。真空濃縮，隨後逆相HPLC純化(MeOH/水/HOAc)，得到呈白色固體狀之(3S)-8-(2-胺基-6-(1-(4-羧基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-((苯甲氧基)羰基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸。
步驟2：經由方法A實現去除N-CBZ保護基，得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.57(t,J=5.42Hz,4 H)2.03(dd,J=13.42,7.42Hz,1 H)2.25-2.35(m,2 H)2.37(s,2 H)3.04-3.13(m,1 H)3.16-3.25(m,1 H)3.38-3.75(m,5 H)4.06(dd,J=9.03,7.32Hz,1 H)5.72(s,1 H)6.39(d,J=2.29Hz,1 H)6.78-6.89(m,1 H)7.76(d,J=8.15Hz,1 H)7.90(d,J=2.34Hz,1 H)7.95(d,J=1.42Hz,1 H)8.04(dd,J=8.13,1.59Hz,1 H)。LCMS(MH+)：576。
實例17：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-(乙氧羰基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
步驟1：向(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯(1.50g，1.94mmol，參見實例1u)於THF(20mL)、MeOH(10mL)及水(10mL)中之溶液中添加LiOH-H2O(0.80g，19.4mmol)，且在室溫下攪拌反應物4h。用6N HCl將反應混合物之pH調節至6.5，且真空移除有機溶劑，得到白色固體，將其濾除。接著使反應混合物分配於水與EtOAc之間且進行萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，接著真空濃縮，得到呈白色固體狀之(2S)-8-[2-胺基-6-[(1R)-1-[4-溴-2-(3-甲基吡唑-1-基)苯基]-2,2,2-三氟-乙氧基]嘧啶-4-基]-3-苯甲氧羰基-3,8-二氮螺[4.5]癸烷-2-甲酸，其未經進一步純化即可直接使用。
步驟2：向(2S)-8-[2-胺基-6-[(1R)-1-[4-溴-2-(3-甲基吡唑-1-基)苯基]-2,2,2-三氟-乙氧基]嘧啶-4-基]-3-苯甲氧羰基-3,8-二氮螺[4.5]癸烷-2-甲酸(74mg，0.10mmol，步驟2)於EtOH(4mL)中之溶液中添加KHCO3(84mg，1.0mmol)。使反應混合物脫氣，裝備1atm CO氣球，接著用PdCl2(PPh3)2(14mg，0.02mmol)處理。在1atm CO下使反應物再脫氣一次，接著加熱至80℃維持12h。使反應物冷卻至室溫，真空濃縮且使殘餘物分配於水與EtOAc之間，且進行萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮。藉由正相矽膠管柱(CH2Cl2/AcOH/EtOH)純化，得到呈白色固體狀之(2S)-8-[2-胺基-6-[(1R)-1-[4-乙氧羰基-2-(3-甲基吡唑-1-基)苯基]-2,2,2-三氟-乙氧基]嘧 啶-4-基]-3-苯甲氧羰基-3,8-二氮螺[4.5]癸烷-2-甲酸。
步驟3：經由方法A實現去除N-CBZ保護基，得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.37(t,J=7.13Hz,3 H)1.58(d,J=4.30Hz,4 H)1.97(s,2 H)2.04(dd,J=13.47,7.27Hz,1 H)2.30(dd,J=13.59,9.25Hz,1 H)2.38(s,3 H)3.05-3.27(m,2 H)3.39-3.76(m,4 H)3.99-4.10(m,1 H)4.37(q,J=7.13Hz,2 H)5.68(s,1 H)6.41(d,J=2.34Hz,1 H)6.84(q,J=6.67Hz,1 H)7.83(d,J=8.10Hz,1 H)7.94(d,J=2.34Hz,1 H)7.99(d,J=1.61Hz,1 H)8.09(dd,J=8.27,1.68Hz,1 H)。LCMS(MH+)：604。
實例18a：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲基丙-2-基)氧基)羰基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
步驟1：向(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-((苯甲氧基)羰基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(步驟3之產物，實例10m)(1.2g，1.6mmol)於DMF(16mL)中之溶液中添加溴甲苯(0.27g，1.6mmol)及NaHCO3(0.67g，8.0mmol)。接著加熱反應物至60℃維持2h，冷卻至室溫且攪拌12h。過濾沈澱，用EtOAc洗滌且真空濃縮濾液。使殘餘物分配於水與EtOAc之間且進行萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮。藉由正相矽膠管柱(EtOAc/庚烷)純 化，得到呈白色固體狀之(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸二苯甲酯。
步驟2：向來自步驟1之(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸二苯甲酯(415mg，0.50mmol)於1,4-二噁烷(8mL)及水(4mL)中之溶液中添加KHCO3(420mg，5.0mmol)，且在1atm CO下使反應物脫氣。接著添加PdCl2(PPh3)2(140mg，0.10mmol)且用1atm CO(氣球)處理反應混合物。加熱反應混合物至80℃維持12h，接著冷卻至室溫，並真空濃縮。使殘餘物分配於水與EtOAc之間且進行萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮。藉由正相矽膠管柱(CH2Cl2/MeOH/NH4OH)純化，得到呈白色固體狀之4-[(1R)-1-[2-胺基-6-[(2S)-2,3-雙(苯甲氧羰基)-3,8-二氮螺[4.5]癸-8-基]嘧啶-4-基]氧基-2,2,2-三氟-乙基]-3-(3-甲基吡唑-1-基)苯甲酸。
步驟3：向4-[(1R)-1-[2-胺基-6-[(2S)-2,3-雙(苯甲氧羰基)-3,8-二氮螺[4.5]癸-8-基]嘧啶-4-基]氧基-2,2,2-三氟-乙基]-3-(3-甲基吡唑-1-基)苯甲酸(80mg，0.1mmol)於CH2Cl2(4mL)中之溶液中依序添加DMAP(73mg，0.6mmol)、(CF3)2MeCOH(108mg，0.6mmol)、EDCI(114mg，0.6mmol)。在室溫下攪拌反應混合物12h，用CH2Cl2稀釋且用水洗滌。用CH2Cl2萃取水溶液。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮。藉由正相矽膠管柱(EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之(2S)-8-[2-胺基-6-[(1R)-2,2,2-三氟-1-[2-(3-甲基吡唑-1-基)-4-[2,2,2-三氟-1-甲基-1-(三氟甲基)乙氧基]羰基-苯基]乙氧基]嘧啶-4-基]-3,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸二苯甲酯。
步驟4：經由方法A實現去除N-CBZ保護基，得到呈白色固體狀之標題化合物。
使用以下通用流程，如上(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲基丙-2-基)氧基)羰基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例18a)所述來製備以下表5a之實例。
實例19a：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-乙烯基苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
步驟1：向(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯(500mg，0.65mmol)於4：1 EtOH：H2O(25mL)中之溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼(150mg，0.971mmol)、KHCO3(648mg，6.47mmol)及PdCl2(PPh3)2(68mg，0.097mmol)。加熱反應混合物至80℃維持1.75h，接著冷卻至室溫且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮。經由40g Isco RediSep二氧化矽濾筒溶離(EtOAc/庚烷)純化，得到呈灰白色固體狀之(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-乙烯基苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯。
步驟2：經由方法B實現去除N-CBZ保護基，得到呈灰白色固體狀之(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-乙烯基苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯。
步驟3：使用LiOH通用方法水解(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-乙烯基苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二 氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯，得到呈白色固體狀之標題化合物。
使用以下通用流程，如上(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-乙烯基苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例19a)所述來製備以下表6a之實例。
使用以下通用流程，可如上(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-乙烯基苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例19a)所述藉由用酸或酯替代亞烷基硼來製備以下表7a之實例。
表7a.
實例20：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(2'-(乙氧羰基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
標題化合物使用(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-(乙氧羰基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例5a)所述之程序以(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-((苯甲氧基)羰基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸為起始物來製備。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 0.89(t,J=7.15Hz,3 H)1.60(t,J=5.54Hz,4 H)2.06(dd,J=13.50,7.25Hz,1 H)2.33(dd,J=13.42,9.27Hz,1 H)2.40(s,3 H)3.08-3.28(m,2 H)3.39-3.73(m,4 H)3.74-3.98(m,2 H)4.08(dd,J=9.08,7.32Hz,1 H)5.74(s,1 H)6.42(d,J=2.34Hz,1 H)6.88(q,J=6.75Hz,1 H)7.38(dd,J=7.71,0.93Hz,1 H)7.45-7.56(m,4 H)7.58-7.65(m,1 H)7.82(dd,J=7.69,1.20Hz,1 H)7.95(d,J=2.34Hz,1 H)。LCMS(MH+)：680。
實例21：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-(乙氧羰基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-1- 基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
標題化合物使用(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-(乙氧羰基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例5)所述之程序以(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-((苯甲氧基)羰基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸為起始物來製備。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.41(t,J=7.15Hz,3 H)1.58(br.s.,4 H)2.05(dd,J=13.50,7.15Hz,1 H)2.30(dd,J=13.42,9.18Hz,1 H)2.40(s,3 H)3.03-3.28(m,2 H)3.37-3.76(m,4 H)4.07(dd,J=9.13,7.22Hz,1 H)4.39(q,J=7.13Hz,2 H)5.78(s,1 H)6.42(d,J=2.25Hz,1 H)6.86-7.01(m,1 H)7.53(d,J=8.30Hz,1 H)7.66-7.77(m,2 H)7.84(dd,J=8.30,2.20Hz,1 H)7.94(d,J=2.29Hz,1 H)7.99(d,J=1.51Hz,1 H)8.06-8.17(m,2 H)。LCMS(MH+)：680。
實例22a：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-乙基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
步驟1：在室溫下經由H-Cube裝置使用10%(w/w)Pd/C濾筒氫化於MeOH(2mL)中之(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-乙烯基苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯(100mg，0.171mmol)，其中流動速率為1.0mL/min。過濾催化劑且真空濃縮濾液。自1：1 H2O：CH3CN凍乾殘餘物，得到呈白色固體狀之(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-乙基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯，其直接用於下一步驟。
步驟2：使用LiOH通用方法水解(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-乙基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯，得到呈白色固體狀之標題化合物。
使用以下相同之通用流程，可如上(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-乙基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例22a)所述來製備以下表8a之實例。
實例23：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-(乙氧羰基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
步驟1：向(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-((苯甲氧基)羰基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(步驟3之產物，實例10m)(180mg，0.24)於乙醇(2mL)中之溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(34mg，0.048mmol)、KHCO3(242mg，2.4mmol)。裝備CO氣球且加熱反應混合物至80℃維持20h，接著冷卻至室溫。用水淬滅反應物，且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮。藉由正相矽膠管柱(CH2Cl2/MeOH/AcOH)純化，得到呈灰白色固體狀之(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-(乙氧羰基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-((苯甲氧基)羰基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸。
步驟2：經由方法一種實現(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-(乙氧羰基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-((苯甲氧基)羰基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸之去除N-CBZ保護基，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.34(t,J=7.10Hz,3 H)1.51-1.71(m,4 H)1.90(dd,J=13.28,9.18Hz,1 H)2.26-2.40(m,4 H)3.13(br.s.,2 H)3.66(br.s.,4 H)4.29-4.52(m,4 H)6.07(s,1 H)6.47(d,J=2.39Hz,1 H)7.48(d,J=6.05Hz,1 H)7.72(d,J=8.40Hz,1 H)8.15(dd,J=8.40,1.95Hz,1 H)8.19-8.29(m,2 H)8.96(d,J=5.56Hz,1 H)10.36(d,J=4.49Hz,1 H)。LCMS(MH+)：604。
實例24：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-羧基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
使用LiOH通用方法水解(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-(乙氧羰基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例23)，得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.45-1.65(m,4 H)1.83-1.95(m,1 H)2.26-2.38(m,4 H)3.12(br.s.,2 H)3.61(br.s.,4 H)4.36-4.51(m,1 H)5.93(br.s.,1 H)6.46(d,J=2.39Hz,1 H)7.40(m,J=5.80Hz,1 H)7.67(d,J=8.35Hz,1 H)8.11(dd,J=8.35,1.95Hz,1 H)8.21(d,J=2.39Hz,1 H)8.25(s,1 H)8.93(m,J=4.40Hz,1 H)10.09(br.s.,1 H)。LCMS(MH+)：576。
實例25：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(羥基甲基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
步驟1：向(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯(386mg，0.50mmol)於DMF(10mL)及Et3N(0.35mL，2.5mmol)中之溶液中添加(正辛基)3SiH(368mg，1.0mmol)。在1atm CO氣球下使混合物脫氣且添加PdCl2(PPh3)2(72mg，0.10mmol)，接著再在1atm CO下脫氣，且加熱至80℃維持12h。使反應物冷卻至室溫並真空濃縮。用水稀釋殘餘物接著用EtOAc萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾並真空濃縮。正相矽膠管柱層析(EtOAc/庚烷)，得到呈淺黃色固體狀之(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-甲醯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯，其被約25%作為副產品之(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯污染。混合物直接用於下一步驟中。
步驟2：向(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-甲醯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯(36mg，0.05mmol)於二氯乙烷(2mL)中之溶液中依序添加NaCNBH3(1M THF溶液，1mL，0.5mmol)、幾滴HOAc。在室溫下攪拌混合物3h，接著真空濃縮。將殘餘物溶解於MeOH中且經逆相HPLC(MeOH/H2O/HOAc)純化，得到呈黏性固體狀之(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(羥基甲基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯，其未經進一步純化即可使用。
步驟3：經由方法B實現去除N-CBZ保護基，得到呈白色固體狀之(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(羥基甲基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯。
步驟4：使用LiOH通用方法水解(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(羥基甲基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯，得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.57(t,J=5.15Hz,4 H)1.91-2.12(m,7 H)2.30(dd,J=13.23,9.42Hz,1 H)2.36(s,3 H)3.07-3.26(m,2 H)3.39-3.54(m,2 H)3.58-3.70(m,2 H)3.99-4.13(m,1 H)4.65(s,2 H)5.71(s,1 H)6.37(d,J=2.34Hz,1 H)6.74(q,J=6.65Hz,1 H)7.39(s,1 H)7.45(d,J=8.20Hz,1 H)7.68(d,J=8.10Hz,1 H)7.84(d,J=2.34Hz,1 H)。LCMS(MH+)：562。
實例26：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-((二甲胺基)甲基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
步驟1：向(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-甲醯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯(166mg，0.23mmol，參見實例25)於二氯乙烷(4mL)及HOAc(10mg)中之溶液中添加NaBH(OAc)3(242mg，1.15mmol)及Me2NH(2M THF溶液，0.58mL，1.15mmol)。在室溫下攪拌反應混合物20小時，接著真空濃縮。將殘餘物溶解於MeOH(1mL)中且藉由逆相HPLC(MeOH/H2O/HOAc)純化，得到呈白色固體狀之(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-((二甲胺基)甲基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙 酯。
步驟2：經由方法A實現去除N-CBZ保護基，得到呈白色固體狀之(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-((二甲胺基)甲基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯。
步驟3：使用LiOH通用方法水解(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-((二甲胺基)甲基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯，得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.66-1.81(m,4 H)2.10(dd,J=13.62,8.54Hz,1 H)2.38(s,3 H)2.49(dd,J=13.62,8.88Hz,1 H)2.88(s,3 H)2.90(s,3 H)3.58-3.90(m,4 H)4.37-4.49(m,2 H)4.56(t,J=8.69Hz,1 H)6.37(br.s.,1 H)6.43(d,J=2.34Hz,1 H)7.06-7.12(m,1 H)7.71-7.78(m,2 H)7.85(d,J=8.10Hz,1 H)7.98(d,J=2.39Hz,1 H)。LCMS(MH+)：589。
實例27：(S)-8-(6-((R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
步驟1：向1(R)-1-[4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-2,2,2-三氟乙醇(15.7g，46.3mmol，中間物1)於二噁烷(200mL)中之溶液中添加4,6-二氯-2-甲基嘧啶(30.6g，51mmol)及Cs2CO3(61.2g，187mmol)。將反應混合物加熱至80℃維持30h，接著冷卻至室溫並過濾。真空濃 縮殘餘物且藉由正相矽膠管柱層析(CH2Cl2/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之(R)-4-(1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-6-氯-2-甲基嘧啶。
步驟2：向(R)-4-(1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-6-氯-2-甲基嘧啶(21g)於二噁烷(200mL)中之溶液中添加(S)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯(15g)及Na2CO3(14g)。加熱反應物至90℃維持48h，接著冷卻至室溫，過濾並真空濃縮。經正相矽膠管柱層析(EtOAc/庚烷)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之(S)-8-(6-((R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯。
步驟4：經由方法A實現去除N-CBZ保護基，得到呈灰白色固體狀之(S)-8-(6-((R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯。
步驟5：使用LiOH通用方法水解(S)-8-(6-((R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.64(br.s.,4 H)2.10(d,J=7.03Hz,1 H)2.28(s,3 H)2.35(dd,J=13.37,9.27Hz,1 H)2.39(s,3 H)3.10-3.20(m,1 H)3.28(d,J=11.91Hz,1 H)3.45-3.67(m,2 H)3.75(br.s.,2 H)4.10(dd,J=8.98,7.22Hz,1 H)6.17(s,1 H)6.43(d,J=2.15Hz,1 H)7.01(d,J=6.44Hz,1 H)7.58-7.75(m,3 H)8.03(d,J=2.15Hz,1 H)。LCMS(MH+)：609。
實例28：(S)-8-(6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
標題化合物如上(S)-8-(6-((R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(用1(R)-1-[4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-2,2,2-三氟乙醇(中間物3)替代1(R)-1-[4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-2,2,2-三氟乙醇)所述來製備且以灰白色固體形式獲得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.34-1.54(m,4 H)1.82(dd,J=13.01,6.76Hz,1 H)1.99-2.08(m,1 H)2.11(s,3 H)2.30(s,3 H)2.92(d,J=11.52Hz,1 H)3.06(d,J=11.52Hz,1 H)3.42-3.65(m,4 H)3.70(dd,J=8.91,7.00Hz,1 H)6.15(s,1 H)6.42(s,1 H)7.43(q,J=6.93Hz,1 H)7.54-7.61(m,1 H)7.64(d,J=2.10Hz,1 H)7.70(d,J=8.44Hz,1 H)8.19(d,J=2.39Hz,1 H)8.70(br.s.,1 H)。LCMS(MH+)：565。
通用聯芳基偶合(鈴木)程序 聯芳基偶合方法A
步驟1：向(S)-2-((苯甲氧基)羰基)-8-(6-((R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(步驟3之產物，實例10m)(150mg，0.2mmol)、芳基酸(0.4mmol)、Pd(μ-丙胺酸N,N-二甲酯)2(3.42mg，0.01mmol)及K3PO4(128mg，0.6mmol)之混合物中添加水(3.0mL)及EtOH(3.0mL)。在50℃下攪拌混合物12h。接著使反應物冷卻至室溫，用水稀釋且用EtOAc萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾並真空濃 縮。藉由正相矽膠管柱(CH2Cl2：MeOH)純化目標聯芳基化合物。
步驟2：經由方法A進行後續去除N-CBZ保護基，得到最終目標螺環胺基酸。
聯芳基偶合方法B
步驟1：向(S)-2-((苯甲氧基)羰基)-8-(6-((R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(步驟3之產物，實例10m)(150mg，0.2mmol)、芳基酸(0.4mmol)、Pd(OAc)2‧(1,1,3,3-四甲基-2-N-丁基胍)2(5.7mg，0.01mmol)及K2CO3(83.5mg，0.61mmol)之混合物中添加水(1.0mL)及二噁烷(3.0mL)。在44℃下攪拌反應混合物24小時。接著使反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用EtOAc萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾並真空濃縮。藉由正相矽膠管柱(CH2Cl2：MeOH)純化目標聯芳基化合物。
步驟2：經由方法A進行後續去除N-CBZ保護基，得到最終目標螺環胺基酸。
使用以下通用流程且採用聯芳基偶合方法A，製備以下表9之實例。
表9.
使用以上通用流程及聯芳基偶合方法B，製備以下表10之實例。
實例30a：8-(6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-苯氧基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
步驟1：向(R)-1-[4-氯-2-(3-甲基吡唑-1-基)苯基]-2,2,2-三氟乙醇(5.00g，17.2mmol)及4,6-二氯-2-(甲基硫基)嘧啶(3.36g，17.2mmol)於二噁烷(250mL)中之溶液中添加Cs2CO3(16.8g，51.6mmol)。接著加熱反應混合物至70℃持續90h，接著冷卻至室溫。用水淬滅反應混合物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮。經120g Isco RediSep二氧化矽濾筒(EtOAc：庚烷)純化，得到呈白色固體狀之4-氯-6-[(R)-1-[4-氯-2-(3-甲基吡唑-1-基)苯 基]-2,2,2-三氟乙氧基]-2-甲基硫基嘧啶。
步驟2：向4-氯-6-[(R)-1-[4-氯-2-(3-甲基吡唑-1-基)苯基]-2,2,2-三氟乙氧基]-2-甲基硫基嘧啶(4g，8.95mmol)於CH2Cl2(200mL)中之溶液中添加m-CPBA(4.2g 77%(w/w)來源，18.8mmol)且在室溫下攪拌反應物15h。接著用飽和NaHCO3稀釋反應物且用CH2Cl2萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮。經120g Isco RediSep二氧化矽濾筒(EtOAc：庚烷)純化，得到呈白色固體狀之4-氯-6-[(1R)-1-[4-氯-2-(3-甲基吡唑-1-基)苯基]-2,2,2-三氟乙氧基]-2-甲磺醯基嘧啶。
步驟3：向4-氯-6-[(1R)-1-[4-氯-2-(3-甲基吡唑-1-基)苯基]-2,2,2-三氟乙氧基]-2-甲磺醯基嘧啶(2.49g，5.17mmol)於二噁烷(100mL)中之溶液中添加2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯(1.8g，5.2mmol)、Cs2CO3(5.06g，15.5mmol)且加熱反應混合物至100℃維持1.5h。使反應混合物冷卻至室溫，用鹽水淬滅且用EtOAc萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾並真空濃縮。經120g Isco RediSep二氧化矽濾筒(EtOAc：庚烷)純化，得到呈白色固體狀之(S)-8-(6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-(甲磺醯基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯(1.3g)，外加(S)-8-(4-氯-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯。
步驟4：向8-(6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-(甲磺醯基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯(2.10g，2.65mmol)於2：1 THF：H2O(90mL)中之溶液中添加LiOH(127mg，5.3mmol)，且在室溫下攪拌反應物21h，此後再添加LiOH(65mg，2.6mmol)，且攪拌反應物8h以上。接著用1N HCl 淬滅反應物至pH<1，且用EtOAc萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾並真空濃縮，得到呈灰白色固體狀之2-((苯甲氧基)羰基)-8-(6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-(甲磺醯基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸，其未經進一步純化即可直接使用。
步驟5：向2-((苯甲氧基)羰基)-8-(6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-(甲磺醯基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(300mg，0.393mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之溶液中添加苯酚(74mg，0.79mmol)、Cs2CO3(512mg，1.5mmol)，且加熱反應物至70℃維持21h。接著使反應物冷卻至室溫，用水稀釋，用1N HCl酸化至pH<1且用EtOAc萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾並真空濃縮。經50g Isco Gold RediSep反相二氧化矽濾筒(H2O：HOAc：99：1，MeOH：HOAc 99：1)純化，得到呈灰白色固體狀之2-((苯甲氧基)羰基)-8-(6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-苯氧基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸。
步驟6：經由方法B實現去除N-CBZ保護基，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。
使用以下通用流程，如上8-(6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-苯氧基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例30a)所述來製備以下表11a之實例。
實例31：8-(6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-(環己胺基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
標題化合物如上所述藉由用環己胺替換實例30a之步驟5中之醇來製備。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 0.99-1.95(m,14 H),2.02-2.37(m,2 H),2.38(s,3 H),3.07-3.29(m,2 H),3.41-3.77(m,5 H),4.09(dd,J=9.10,7.15Hz,1 H),5.60(s,1 H),6.39(d,J=2.39Hz,1 H),6.87-7.21(m,1 H),7.49(dtd,J=4.48,2.26,2.26,2.12Hz,2 H),7.70(d,J=9.03Hz,1 H),7.87(d,J=2.34Hz,1 H)。LCMS(MH+)：650。
實例32：(S)-8-(6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-(環丁基甲醯胺基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
步驟1：向(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-((苯甲氧基)羰基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(步驟3之產物，實例10m)(300mg，0.412mmol)於吡 啶(1.0mL)中之溶液中添加環丁甲醯氯(54mg，0.045mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3h，接著用EtOAc稀釋且用0.5N HCl洗滌。經Na2SO4乾燥有機層，過濾並真空濃縮。經由40g Isco RediSep二氧化矽濾筒溶離(EtOAc/庚烷)純化，得到呈灰白色固體狀之(S)-8-(6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-(環丁基甲醯胺基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯。
步驟2：標題化合物藉由使用通用方法B移除N-CBZ來製備，得到白色固體。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.66(d,J=4.30Hz,4 H),1.78-1.99(m,2 H),2.03-2.38(m,6 H),2.39(s,3 H),3.12-3.32(m,2 H),3.47-3.90(m,5 H),4.10(dd,J=9.10,7.20Hz,1 H),6.03(s,1 H),6.41(d,J=2.34Hz,1 H),6.82-6.98(m,1 H),7.45-7.57(m,2 H),7.73(d,J=8.49Hz,1 H),7.97(d,J=2.34Hz,1 H)。LCMS(MH+)：649。
實例33：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
標題化合物如(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例10d)所述以(R)-1-(5-氯-2-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)苯基)吡咯啶-2-酮為起始物來製備。
1H NMR(DMSO-d6)：δ ppm 1.23(m,1H),1.40(m,4H),1.81(dd, J=13.2,6.9Hz,1H),2.07(m,4H),2.45(d,J=8.1Hz,2H),2.91(d,J=11.5Hz,3H),3.06(d,J=11.6Hz,1H),3.47(d,J=6.9Hz,3H),3.66(m,3H),5.54(s,1H),6.09(s,2H),6.74(q,J=6.9Hz,1H),7.55(m,3H)。LCMS(MH+)：570。
實例34c：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
步驟1：向(R)-1-(2-溴-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙醇(中間物43)(400mg，1.4mmol)於二噁烷(25mL)中之溶液中添加4,6-二氯嘧啶-2-胺(1.1g，7mmol)及Cs2CO3(1.3g，4mmol)。在80℃下加熱混合物24h。接著使反應物冷卻至室溫且過濾。真空移除溶劑，接著添加CH2Cl2及庚烷。使溶劑體積減少直至沈澱出固體。過濾固體並重複該程序若干次，得到呈白色固體狀之(R)-4-(1-(2-溴-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-6-氯嘧啶-2-胺。
步驟2：向(R)-4-(1-(2-溴-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-6-氯嘧啶-2-胺(100mg，0.24mmol，步驟1)於二噁烷(5ml)中之溶液中添加(S)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯(100mg，0.29mmol)及NaHCO3(300mg，3.5mmol)。5h之後，再添加一定量之NaHCO3(300mg，3.5mmol)且加熱反應混合物至90℃維持36h。接著使反應物冷卻至室溫且過濾。藉由正相矽膠管柱(EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(2-溴-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙 酯。
步驟3：向(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(2-溴-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯(100mg，0.13mmol)於10：1二噁烷：水(5ml)中之溶液中添加苯基酸(33mg，0.27mmol)、KHCO3(27mg，0.3mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2(6mg，0.007mmol)。加熱反應物至100℃維持15h，冷卻至室溫並真空濃縮。用水稀釋殘餘物且用EtOAc萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾並真空濃縮。藉由正相矽膠管柱(EtOAc/庚烷)純化，得到呈灰白色固體狀之(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯。
步驟4：經由方法B實現去除N-CBZ保護基，得到灰白色固體(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯。
步驟5：使用LiOH通用方法水解(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯，得到呈兩性離子形式之灰白色固體狀之標題化合物。
實例34u：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-胺磺醯基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
步驟1：向(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(2-溴-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯(500 mg，0.688mmol)於10：1二噁烷：水(11mL)中之溶液中添加3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯磺醯胺(195mg，0.7mmol)、KHCO3(207mg，2.06mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2(56mg，0.069mmol)。加熱反應物至100℃維持15h，冷卻至室溫並真空濃縮。用水稀釋殘餘物且用EtOAc萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾並真空濃縮。藉由正相矽膠管柱(EtOAc/庚烷)純化，得到呈灰白色固體狀之(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-胺磺醯基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯。
步驟2：經由方法B實現去除N-CBZ保護基，得到呈白色固體狀之(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-胺磺醯基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯。
步驟3：使用LiOH通用方法水解(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-胺磺醯基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。
使用以下通用流程，如上(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-胺磺醯基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例34u)所述來製備以下表12a之實例。
表12a.
實例35：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(乙氧羰基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
標題化合物如(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(2'-(乙氧羰基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例20)所述以(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(2-溴-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-((苯甲氧基)羰基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸為起始物來製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.29-1.38(m,3 H)1.47-1.72(m,4 H)1.91(dd,J=13.28,9.18Hz,1 H)2.35(dd,J=13.25,8.61Hz,1 H)3.14(br.s.,2 H)3.65(br.s.,4 H)4.30-4.40(m,2 H)4.40-4.50(m,1 H)5.90(br.s.,1 H)6.59(q,J=6.67Hz,1 H)7.11(br.s.,1 H)7.44(t,J=1.22Hz,1 H)7.66(s,2 H)7.70-7.79(m,2 H)8.08(dt, J=6.37,2.14Hz,1 H)8.14(br.s.,1 H)8.98(d,J=5.61Hz,1 H)10.36(d,J=5.08Hz,1 H)。LCMS(MH+)：634。
實例36：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
標題化合物如(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例10d)所述以(R)-1-(4-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-2,2,2-三氟乙醇為起始物來製備且以白色固體形式獲得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.44-1.66(m,4 H)1.83-1.95(m,1 H)2.34(dd,J=13.08,8.79Hz,1 H)3.14(br.s.,2 H)3.33(s,3 H)3.42-3.65(m,4 H)3.67-3.79(m,2 H)4.19-4.27(m,1 H)4.27-4.36(m,1 H)4.48(t,J=6.49Hz,1 H)5.74(s,1 H)6.99(q,J=6.78Hz,1 H)7.07-7.16(m,1 H)7.27(s,1 H)7.43(d,J=8.35Hz,1 H)8.93(d,J=5.42Hz,1 H)9.81(br.s.,1 H)。LCMS(MH+)：560。
實例36b：(S)-8-(6-((R)-1-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
步驟1：向(R)-1-(2-溴-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙醇(1g，3.5mmol) 及1H-苯并[d]咪唑(408mg，3.5mmol)於甲苯(24mL)中之溶液中依序添加CuI(131mg，0.69mmol)、K2CO3(1.19g，8.63mmol)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(196mg，1.38mmol)。以N2淨化反應混合物接著在130℃下於密封管中加熱12h。之後，使反應物冷卻至室溫。藉由過濾移除固體並濃縮濾液且藉由急驟管柱(EtOAc/己烷=0至50%)純化，得到呈白色固體狀之-(R)-1-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙醇。
步驟2-5：標題化合物如實例10d(步驟1-4)所述來製備，得到白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.59(m,4H),2.05(dt,J=13.7,6.9Hz,1H),2.33(dt,J=14.5,8.5Hz,1H),3.13(dd,J=11.7,7.6Hz,1H),3.26(m,2H),3.49(m,3H),3.63(m,2H),4.10(q,J=7.0,5.2H,1H),5.48(d,J=3.9Hz,1H),6.43(p,J=6.4Hz,1H),7.22(dd,J=7.8,4.0Hz,1H),7.38(m,2H),7.61(dd,J=5.3,2.2Hz,1H),7.81(m,3H),8.54(s,1H)。LCMS(MH+)：603。
實例36c：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(1H-吲唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
標題化合物如(S)-8-(6-((R)-1-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例36b)所述以1H-吲唑為起始物來製備且以白色固體形式獲得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.57(m,5H),2.05(dd,J= 13.4,7.1Hz,1H),2.32(dd,J=13.5,9.2Hz,1H),3.12(d,J=11.7Hz,1H),3.24(d,J=11.7Hz,1H),3.52(dddd,J=44.5,25.8,14.0,7.1Hz,5H),4.13(dd,J=9.1,7.1Hz,1H),4.92(s,1H),6.68(q,J=6.5Hz,1H),7.31(t,J=7.4Hz,1H),7.46(m,2H),7.72(m,5H),8.39(s,1H)。LCMS(MH+)：603。
實例36d：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-溴-2-(哌嗪-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
步驟1：在150℃下攪拌4-溴-2-氟苯甲酸(2g，9.1mmol)、哌嗪-1-甲酸苯甲酯(2.4g，10.9mmol)及K2CO3(2.5g，18.26mmol)於DMF(40mL)中之混合物36h。接著使反應物冷卻至室溫且用乙酸乙酯、3N HCl、鹽水萃取，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮，得到呈黃色油狀之2-(4-((苯甲氧基)羰基)哌嗪-1-基)-4-溴苯甲酸，其未經進一步純化即可使用。
步驟2：在0℃下向2-(4-((苯甲氧基)羰基)哌嗪-1-基)-4-溴苯甲酸(2g，9.1mmol)於THF(20mL)中之混合物中逐滴添加BH3/THF(1.0M，40mL)。使混合物回流2h，接著冷卻至室溫，用H2O淬滅且用乙酸乙酯、3N HCl、鹽水萃取，接著經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由正相矽膠(乙酸乙酯/己烷)純化得到呈白色固體狀之4-(5-溴-2-(羥基甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯。
步驟3-10：標題化合物如(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(5-(甲磺醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲 酸(實例54d)所述按照步驟4-11來製備。
1H NMR(MeOH-d4)：δ ppm 0.90(dt,J=16.0,8.0Hz,1H),1.31(s,2H),1.62(t,J=5.6Hz,5H),2.03(dd,J=13.6,6.9Hz,1H),2.30(dd,J=13.4,9.1Hz,1H),2.76(dd,J=10.1,6.3Hz,2H),3.08(m,8H),3.22(d,J=11.6Hz,1H),3.47(s,1H),3.54(m,1H),3.65(dd,J=13.9,6.8Hz,2H),4.01(t,J=8.0Hz,1H),5.56(s,1H),7.31(q,J=6.9Hz,1H),7.41(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),7.50(m,2H)。LCMS(MH+)：615。
實例36e：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-異丙氧基-3-(哌嗪-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
標題化合物如實例54b所述以(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(2-(4-((苯甲氧基)羰基)哌嗪-1-基)-4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯(來自實例36d步驟8之中間物)為起始物經由與(4-異丙氧基苯基)酸進行鈴木偶合來製備。
1H NMR(MeOH-d4)：δ ppm 0.90(m,1H),1.33(m,8H),1.40(s,1H),1.59(q,J=5.7Hz,4H),2.06(dd,J=13.7,7.0Hz,1H),2.31(dd,J=13.5,9.2Hz,1H),3.11(m,3H),3.26(d,J=11.7Hz,1H),3.51(m,10H),4.09(dd,J=9.3,6.8Hz,1H),4.64(p,J=6.0Hz,1H),5.56(s,1H),6.98(m,2H),7.32(q,J=7.0Hz,1H),7.53(m,4H),7.64(d,J=8.2Hz,1H)。LCMS(MH+)：671。
實例36f：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-異丙氧基-3-嗎啉基-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
標題化合物如(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-異丙氧基-3-(哌嗪-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例36e)所述用嗎啉取代-1-甲酸甲酯來製備。
1H NMR(MeOH-d4)：δ ppm 1.32(d,J=6.0Hz,7H),1.58(d,J=6.0Hz,4H),1.98(m,1H),2.25(dd,J=13.3,9.0Hz,1H),2.83(m,2H),2.99(d,J=11.5Hz,1H),3.19(m,3H),3.32(s,1H),3.48(ddt,J=18.5,8.9,5.0Hz,2H),3.62(s,2H),3.92(m,5H),4.63(h,J=6.0Hz,1H),4.88(m,1H),5.54(s,1H),6.97(m,2H),7.41(m,2H),7.54(m,4H)。LCMS(MH+)：672
實例36g：(S)-8-(6-((R)-1-([1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
標題化合物如(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-胺磺醯基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例34u)所述以1-(2-溴苯基)-2,2,2-三氟乙酮為起始物來製備。
1H NMR(MeOH-d4)：δ ppm 1.58(d,J=5.4Hz,4H),2.00(dd,J=13.4,7.1Hz,1H),2.27(dd,J=13.3,9.2Hz,1H),3.02(d,J=11.6Hz,1H),3.19(d,J=11.5Hz,1H),3.30(q,J=1.8Hz,3H),3.45(td,J= 14.5,6.3Hz,1H),3.61(m,2H),3.99(m,1H),5.46(s,1H),6.67(q,J=6.8Hz,1H),7.26(dd,J=6.2,2.4Hz,1H),7.45(m,7H),7.70(d,J=7.3Hz,1H)。LCMS(MH+)：528。
實例37：(3S)-8-(6-(1-((1r,3r,5S,7S)-金剛烷-2-基)乙氧基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
步驟1：使金剛烷-1-基-甲醇(100mg，0.60mmol)於THF(5ml)中之溶液冷卻至0℃。依序添加15-冠-5醚(99mg，0.5mmol)及NaH(於油狀物中60%，92mg，2.4mmol)。使反應物升溫至室溫維持1h，冷卻至0℃且添加4,6-二氯-嘧啶-2-基胺(247mg，1.5mmol)。加熱反應物至65℃維持16h，冷卻至室溫，用水淬滅且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮。藉由正相層析(EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之4-(金剛烷-1-基甲氧基)-6-氯-嘧啶-2-基胺。
步驟2：將4-(金剛烷-1-基甲氧基)-6-氯-嘧啶-2-基胺(89mg,0.30mmol)、(S)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯(157mg，0.45mmol)及NaHCO3(76mg，0.9mmol)溶解於二噁烷(1.5mL)中且加熱至95℃維持64h。接著使反應物冷卻至室溫，用水淬滅且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮。藉由正相矽膠管柱(EtOAc/庚烷)純化得到呈白色固體狀之(S)-8-(6-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯。
步驟3：經由方法B實現去除N-CBZ保護基，得到呈白色固體狀 之(S)-8-(6-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯。
步驟4：使用LiOH通用方法水解(S)-8-(6-(金剛烷-1-基甲氧基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯，得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.12(d,J=6.25Hz,3 H)1.42-1.76(m,17 H)1.82-2.02(m,4 H)2.34(dd,J=13.32,8.59Hz,1 H)3.12(br.s.,2 H)3.67(br.s.,4 H)4.35-4.48(m,1 H)5.85(br.s.,1 H)8.97(br.s.,1 H)10.44(br.s.,1 H)。LCMS(MH+)：456。
實例38：(S)-8-(6-((1r,3r,5S,7S)-金剛烷-2-基甲氧基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
標題化合物如上(3S)-8-(6-(1-((1r,3r,5S,7S)-金剛烷-2-基)乙氧基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例37)所述使用(1r,3r,5r,7r)-金剛烷-2-基甲醇來製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.39-1.76(m,16 H)1.83-2.01(m,4 H)2.34(dd,J=13.18,8.44Hz,1 H)3.13(br.s.,2 H)3.69(br.s.,4 H)3.79(s,2 H)4.42(br.s.,1 H)5.83(br.s.,1 H)8.97(br.s.,1 H)10.40(br.s.,1 H)。LCMS(MH+)：442。
實例39a：8-(4-胺基-6-((萘-2-基甲基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
步驟1：向4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-胺(1.6g)於異丙醇(14mL)中之溶液中添加2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯(1.28g，3.7mmol)及Et3N(7mL)。加熱溶液至回流維持72h，接著冷卻至室溫並真空濃縮。藉由正相層析(CH2Cl2/MeOH=50/1)純化，得到呈無色油狀之8-(4-胺基-6-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯。
步驟2：向8-(4-胺基-6-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯(265mg，0.56mmol)於異丙醇(3mL)中之溶液中添加萘-2-基乙胺(105mg，0.67mmol)及Et3N(1.4mL)。加熱反應混合物至回流維持12h，接著冷卻至室溫並真空濃縮。藉由正相層析(CH2Cl2/MeOH)純化，得到呈白色固體狀之8-(4-胺基-6-((萘-2-基甲基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯。
步驟3：使用LiOH通用方法水解8-(4-胺基-6-((萘-2-基甲基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯，得到呈白色固體狀之8-(4-胺基-6-((萘-2-基甲基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((苯甲氧基)羰基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸。
步驟4：經由方法B實現去除N-CBZ保護基，得到呈白色固體狀之標題化合物。
使用以下通用流程，如上8-(4-胺基-6-((萘-2-基甲基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例39a)所述來製備以下表13a之實例。
實例40：8-(4-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
步驟1：向(R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙醇(380mg，1.3mmol)於10mL THF中之溶液中添加NaH(60mg，1.4mmol)且在室溫下攪拌反應物30min。此後，添加8-(4-胺基-6-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯(來自步驟1之產物，實例39a)(570mg，1.2mmol)且加熱反應物至50℃維持12h。此後，使反應物冷卻至室溫，用甲醇淬滅並真空濃縮。藉由正相矽膠層析(EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之8-(4-胺基-6-((R)- 1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯。
步驟2：經由方法B實現去除N-CBZ保護基，得到呈白色固體狀之8-(4-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯。
步驟3：步驟3：使用LiOH通用方法水解8-(4-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯，得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.55(br.s.,4 H)1.98(s,1 H)2.02-2.15(m,1 H)2.30(dd,J=13.42,9.27Hz,1 H)2.36(s,3 H)3.10(d,J=11.71Hz,1 H)3.23-3.28(m,1 H)3.40-4.01(m,4 H)4.08(dd,J=9.27,6.88Hz,1 H)6.39(d,J=2.25Hz,1 H)7.36-7.63(m,3 H)7.76(d,J=8.54Hz,1 H)7.91(d,J=2.10Hz,1 H)。LCMS(MH+)：567。
實例41a：(S)-8-(2-胺基-6-((2-(哌啶-1-基)苯甲基)胺基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
步驟1：向(S)-8-(2-胺基-6-氯嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯(200mg，0.6mmol)及[2-(1-哌啶基)苯基]甲胺(CAS#：72752-54-6)(105mg，0.8mmol)於i-PrOH(2mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺(0.5mL)。在微波條件下加熱反應物至120℃維持2h，隨後加熱至140℃維持1h，接著冷卻至室溫並真空濃縮。藉由正相矽膠管柱(EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之(S)-8-(2-胺基-6- ((2-(哌啶-1-基)苯甲基)胺基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯。
步驟2：經由方法B實現去除N-CBZ保護基，得到呈白色固體狀之(S)-8-(2-胺基-6-((2-(哌啶-1-基)苯甲基)胺基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯。
步驟3：使用LiOH通用方法水解(S)-8-(2-胺基-6-((2-(哌啶-1-基)苯甲基)胺基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯，得到呈白色固體狀之標題化合物。
使用以下通用流程，如上(S)-8-(2-胺基-6-((2-(哌啶-1-基)苯甲基)胺基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例41a)所述來製備以下表14a之實例。
實例42a：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-氯-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
標題化合物如(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(乙氧羰基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例35)所述以(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(2-溴苯基)-2,2,2-三氟乙氧基) 嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯為起始物來製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.43(h,J=8.5,6.5Hz,4H),1.80(dd,J=13.3,7.4Hz,1H),2.12(dd,J=13.2,9.0Hz,1H),2.48(d,J=1.8Hz,1H),2.95(d,J=11.7Hz,1H),3.08(d,J=11.7Hz,1H),3.37(d,J=16.1Hz,1H),3.48(d,J=11.2Hz,3H),3.79(m,2H),5.57(s,1H),6.62(q,J=6.9Hz,1H),7.27(dd,J=5.8,3.3Hz,1H),7.51(m,7H)。LCMS(MH+)：563。
實例42b：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-[1,1'-聯苯]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
標題化合物如(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(乙氧羰基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例35)所述以(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(2-溴苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯為起始物來製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 0.89(m,1H),1.30(d,J=16.3Hz,3H),1.60(q,J=5.9Hz,4H),2.05(dd,J=13.4,7.2Hz,1H),2.32(dd,J=13.4,9.1Hz,1H),3.11(d,J=11.7Hz,1H),3.24(d,J=11.7Hz,1H),3.47(ddt,J=20.6,13.4,6.5Hz,2H),3.64(ddt,J=15.8,10.8,5.2Hz,2H),4.07(dd,J=9.2,7.1Hz,1H),5.51(s,1H),6.68(q,J=6.9Hz,1H),7.25(m,4H),7.48(m,3H),7.71(m,1H)。LCMS (MH+)：546。
實例43：(S)-8-(5-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噠嗪-3-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
步驟1：向含(R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙醇(1.00g，3.44mmol，中間物3)之1,4-二噁烷(100mL)中添加3,5-二氯噠嗪(512mg，3.44mmol)及Cs2CO3(3.36g，10.3mmol)。接著在100℃下加熱反應混合物182h。在此期間，在t=86h時反應物中再裝入3,5-二氯噠嗪(2.56g，17.2mmol)。接著使反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用EtOAc萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾並真空濃縮。經120g Isco RediSep二氧化矽濾筒(EtOAc/庚烷)純化，得到呈分別(R)-3-氯-5-(1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噠嗪與(R)-5-氯-3-(1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噠嗪之3：2混合物之3-氯-5-[(1R)-1-[4-氯-2-(3-甲基吡唑-1-基)苯基]-2,2,2-三氟乙氧基]噠嗪。
步驟2：向來自步驟1之(R)-3-氯-5-(1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噠嗪/(R)-5-氯-3-(1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噠嗪混合物於1,4-二噁烷(19mL)中之溶液中添加2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯(980mg，2.83mmol)、Cs2CO3(2.30g，7.07mmol)、Pd2(dba)3(432mg，0.471mmol)及rac-BINAP(587mg，0.940mmol)，且加熱反應混合物至60℃維持60h。接著使反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，用 EtOAc洗滌並真空濃縮濾液。經120g Isco RediSep二氧化矽濾筒(EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之(S)-8-(5-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噠嗪-3-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯。
步驟3：經由方法B實現去除N-CBZ保護基，得到呈白色固體狀之(S)-8-(5-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噠嗪-3-基)-3-(乙氧羰基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2-甲酸。
步驟4：使用LiOH通用方法水解(S)-8-(5-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噠嗪-3-基)-3-(乙氧羰基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2-甲酸，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.66-1.80(m,4 H),2.11(dd,J=13.45,7.05Hz,1 H),2.30-2.40(m,1 H),2.36(s,3 H),3.16(d,J=11.81Hz,1 H),3.25-3.35(m,1 H),3.37-3.65(m,4 H),4.03-4.19(m,1 H),6.39(d,J=2.34Hz,1 H),6.63(d,J=2.39Hz,1 H),6.95(q,J=6.39Hz,1 H),7.43-7.57(m,2 H),7.76(d,J=8.35Hz,1 H),8.22(d,J=2.39Hz,1 H),8.63(d,J=2.49Hz,1 H)。LCMS(MH+)：551
實例44：(S)-8-(4-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)吡啶-2-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸及實例45：(S)-8-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
步驟1：向2-氯-4-硝基吡啶(200mg，1.00mmol)於1,4-二噁烷(6mL)中之溶液中添加(R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙醇(368mg，1.27mmol)及Cs2CO3(828mg，2.54mmol)。加熱反應物至80℃維持12h，接著冷卻至室溫，用水稀釋且用EtOAc萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾並真空濃縮。藉由正相矽膠管柱(EtOAc/庚烷)純化，得到呈灰白色固體狀之(R)-2-氯-4-(1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)吡啶。
步驟2：向(R)-2-氯-4-(1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(227mg，0.57mmol)於1,4-二噁烷(5ml)中之溶液中添加2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯(237mg，0.68mmol)、Cs2CO3(557mg，1.71mmol)、BINAP(142mg，0.23mmol)及Pd2(dba)3。加熱反應物至60℃持續3d，接著冷卻至室溫並真空濃縮。藉由正相矽膠管柱(EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之8-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯。
步驟3：使用LiOH通用方法水解8-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯，得到2-((苯甲氧基)羰基)-8-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸。
步驟4：經由方法A實現去除N-CBZ保護基，隨後進行正相矽膠 純化(EtOAc：庚烷)，得到呈白色固體狀之兩種標題化合物(120mg及75mg消氯類似物)。
8-(4-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)吡啶-2-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸：1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.52-1.76(m,4 H)1.95-2.15(m,1 H)2.23-2.37(m,1 H)2.39(s,3 H)2.87(s,1 H)3.05-3.16(m,1 H)3.19-3.27(m,1 H)3.38-3.72(m,4 H)3.77-4.13(m,1 H)6.39(d,J=2.44Hz,1 H)6.44-6.52(m,1 H)6.79(d,J=2.20Hz,1 H)6.83-6.97(m,1 H)7.43-7.51(m,1 H)7.54(d,J=2.05Hz,1 H)7.66(d,J=8.74Hz,1 H)7.81-8.00(m,2 H)。LCMS(MH+)：550。
8-(4-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)吡啶-2-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸：1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.47-1.71(m,4 H)1.95-2.04(m,1 H)2.21-2.31(m,1 H)2.39(s,3 H)2.73(s,1 H)3.02(d,J=11.52Hz,1 H)3.14-3.22(m,1 H)3.37-4.03(m,4 H)6.36(d,J=2.34Hz,1 H)6.43-6.51(m,1 H)6.72-6.85(m,2 H)7.30-7.51(m,3 H)7.52-7.61(m,1 H)7.67(d,J=7.86Hz,1 H)7.81(d,J=2.34Hz,1 H)7.86-7.91(m,1 H)。LCMS(MH+)：516。
實例46：8-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-6-苯氧基嘧啶-2-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
步驟1：向8-(4-氯-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)- 2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯(來自步驟3之副產品，實例30a)(250mg，0.347mmol)於1,4-二噁烷(9.0mL)中之溶液中添加苯酚(1.00g，10.6mmol)及Cs2CO3(3.65g，11.2mmol)。加熱反應物至80℃維持12h，接著冷卻至室溫，用水稀釋且用EtOAc萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾並真空濃縮。經12g Isco RediSep二氧化矽濾筒(EtOAc/庚烷)純化，得到呈灰白色固體狀之8-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-6-苯氧基嘧啶-2-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯。
步驟2：經由方法A實現去除N-CBZ保護基，得到呈白色固體狀之8-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-6-苯氧基嘧啶-2-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯。
步驟3：使用LiOH通用方法水解8-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-6-苯氧基嘧啶-2-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.36(br.s.,4 H),1.90-1.99(m,1 H),2.11-2.21(m,1 H),2.26(s,3 H),2.92-3.17(m,2 H),3.24-3.60(m,4 H),3.96(dd,J=9.13,6.88Hz,1 H),5.44(d,J=2.29Hz,1 H),6.27-6.33(m,1 H),7.00(d,J=8.00Hz,2 H),7.08-7.16(m,1 H),7.24-7.32(m,2 H),7.38(dd,J=8.44,1.90Hz,1 H),7.44(d,J=2.00Hz,1 H),7.54-7.62(m,1 H),7.64(d,J=8.49Hz,1 H),7.81(d,J=2.25Hz,1 H)。LCMS(MH+)：642。
實例47：(3S)-8-(2-胺基-6-(1-(2,6-二溴苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
標題化合物如(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例10d)所述以1-(2,6-二溴苯基)-2,2,2-三氟乙醇為起始物來製備。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.29(m,1H),1.62(q,J=5.7Hz,4H),2.06(m,1H),2.33(dd,J=13.5,9.2Hz,1H),3.13(d,J=11.7Hz,1H),3.26(d,J=11.7Hz,1H),3.49(m,2H),3.65(dq,J=10.7,5.4Hz,2H),4.09(dd,J=9.2,7.2Hz,1H),5.56(s,1H),7.15(t,J=8.0Hz,1H),7.28(q,J=8.0Hz,1H),7.69(m,2H)。LCMS(MH+)：611。
實例48：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(2,5-二溴苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
標題化合物如(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例10d)所述以1-(2,5-二溴苯基)-2,2,2-三氟乙醇為起始物來製備。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.62(q,J=5.8,5.2Hz,4H),2.06(dd,J=13.5,7.2Hz,1H),2.34(dd,J=13.4,9.2Hz,1H),3.13(d,J=11.7Hz,1H),3.26(d,J=11.8Hz,1H),3.50(m,2H),3.66(ddt,J=15.0,10.7,5.2Hz,2H),4.09(dd,J=9.2,7.2Hz,1H),4.83(s,1H),5.58(s,1H),6.97(q,J=6.6Hz,1H),7.47(dd,J=8.6,2.4Hz, 1H),7.58(d,J=8.6Hz,1H),7.69(d,J=2.4Hz,1H)。LCMS(MH+)：611。
實例49：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲磺醯基)-4-丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
步驟1：向(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(2-溴-5-氯苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-第三丁酯3-乙酯(660mg，0.95mmol)於二噁烷(12mL)中之溶液中添加(3-(甲磺醯基)苯基)酸(285mg，1.43mmol)、Pd2(dppf)Cl2(70mg，0.095mmol)及Na2CO3(6.0mL，2.0M水溶液)。加熱反應物至90℃持續2h，接著冷卻至室溫，真空濃縮。將殘餘物溶解於CH2Cl2中，用鹽水洗滌且用CH2Cl2萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機層。藉由正相矽膠管柱(EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-3'-(甲磺醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-第三丁酯3-乙酯。
步驟2：向(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-3'-(甲磺醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-第三丁酯3-乙酯(500mg，0.65mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加三丁基(丙-1-烯基)錫烷(258mg，0.78mmol)、Pd(t-Bu3P)2(33mg，0.065mmol)及CsF(217mg，1.43mmol)。在密封管中加熱反應物至130℃維持3h，接著冷卻至室溫。使反應混合物分配於水與CH2Cl2之間並進行萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並真 空濃縮。藉由正相矽膠管柱(EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲磺醯基)-4-(丙-1-烯-1-基)-[1,1'-聯苯]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-第三丁酯3-乙酯。
步驟3：向(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲磺醯基)-4-(丙-1-烯-1-基)-[1,1'-聯苯]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-第三丁酯3-乙酯(200mg，0.26mmol)於EtOH(10mL)中之溶液中添加10% Pd/C(200mg)且在1atm H2下攪拌反應混合物12h。過濾固體且濃縮濾液，得到呈白色固體狀之(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲磺醯基)-4-丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-第三丁酯3-乙酯，其未經進一步純化即可直接使用。
步驟4：在0℃下向(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲磺醯基)-4-丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-第三丁酯3-乙酯於CH2Cl2(4mL)中之溶液中逐滴添加TFA(2.0mL)。在室溫下攪拌反應混合物2h，接著真空濃縮。用飽和NaHCO3水溶液將pH調節為7-8。用CH2Cl2萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮。藉由正相矽膠管柱(CH2Cl2/MeOH)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 8.41(m,1H),8.04(d,J=7.8Hz,1H),7.79(t,J=7.8Hz,1H),7.73-7.71(m,1H),7.53(s,1H),7.33(d,J=7.8Hz,1H),7.20(d,J=7.8Hz,1H),6.61(q,J=6.7Hz,1H),5.61(s,1H),4.10(t,J=8.4Hz,1H),3.72-3.63(m,2H),3.55-3.46(m,2H),3.26(m,1H),3.21(s,3H),3.16-3.13(m,1H),2.66(t,J=7.6Hz,2H),2.38-2.32(m,1H),2.10-2.05(m,2H),1.65-1.60(m,3H)。LCMS(MH+)：649。
實例50：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲磺醯基)-4-((E)-丙-1-烯-1-基)-[1,1'-聯苯]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
標題化合物如(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲磺醯基)-4-(丙-1-烯-1-基)-[1,1'-聯苯]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-第三丁酯3-乙酯(實例49)所述藉由省略步驟3之烯烴氫化反應來製備。
1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)：δ ppm 8.46-8.42(m,1H),8.06-8.03(m,1H),7.82-7.71(m,2H),7.64(s,1H),7.45(dd,J1=8.2Hz,J2=33.2Hz,1H),7.25(dd,J1=7.9Hz,J2=23.9Hz,1H),6.64-6.62(m,1H),6.49-6.45(m,1H),6.39-5.86(m,1H),5.62(d,J=5.3Hz,1H),4.12-4.08(m,1H),3.70-3.62(m,2H),3.54-3.45(m,2H),3.29-3.26(m,1H),3.22-3.21(m,3H),3.16-3.13(m,1H),2.37-2.31(m,1H),2.10-2.05(m,1H),1.91-1.87(m,3H),1.62(m,4H)。LCMS(MH+)：647。
實例51a：(S)-8-(6-((R)-1-([1,1'：4',1"-聯三苯]-2'-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
步驟1：向(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(2,5-二溴苯基)-2,2,2-三氟乙氧 基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-第三丁酯3-乙酯(660mg，0.95mmol)於二噁烷(12mL)中之溶液中添加苯基酸(290mg，2.4mmol)、Pd2(dppf)Cl2(70mg，0.095mmol)及Na2CO3(6.0mL，2.0M水溶液)。加熱反應混合物至90℃維持2h，接著冷卻至室溫，真空濃縮且用CH2Cl2萃取。用鹽水洗滌合併之有機層且經Na2SO4乾燥。藉由正相矽膠管柱(EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之(S)-8-(6-((R)-1-([1,1'：4',1"-聯三苯]-2'-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-第三丁酯3-乙酯。
步驟2：在0℃下向(S)-8-(6-((R)-1-([1,1'：4',1"-聯三苯]-2'-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-第三丁酯3-乙酯(550mg，0.75mmol)於CH2Cl2(4mL)中之溶液中逐滴添加TFA(2.0mL)。在室溫下攪拌反應混合物2h並真空濃縮。用飽和NaHCO3水溶液將pH調節為7-8。用CH2Cl2萃取水層。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮。藉由正相矽膠管柱(CH2Cl2/MeOH)純化，得到呈白色固體狀之(S)-8-(6-((R)-1-([1,1'：4',1"-聯三苯]-2'-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯。
步驟3：使用LiOH通用方法水解(S)-8-(6-((R)-1-([1,1'：4',1"-聯三苯]-2'-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯，得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)：δ ppm 7.91(s,1H),7.70(dd,J1=6.08Hz,J=1.88Hz,1H),7.62(m,2H),7.56-7.44(m,7H),7.39-7.35(m,2H),6.72(q,J=6.52Hz,1H),5.48(s,1H),4.18(q,J=6.96Hz,2H),3.67(m,1H),3.58(m,2H),3.41(m,2H),2.98(d,J=10.96Hz,1H),2.69(d,J=11.24Hz,1H),2.12-2.06(m,1H),1.83-1.78(m,1H),1.52(m,4H)。LCMS(MH+)：604.5
實例51b：(S)-8-(6-((R)-1-([1,1'：3',1"-聯三苯]-2'-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
標題化合物如(S)-8-(6-((R)-1-([1,1'：4',1"-聯三苯]-2'-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例51a)所述以(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(2,6-二溴苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-第三丁酯3-乙酯(實例63ao步驟4之產物)為起始物來製備。
1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)：δ ppm 1.32(dd,J=15.5,7.9Hz,1H),1.70(dd,J=7.9,4.3Hz,5H),2.12(m,1H),2.49(ddd,J=12.3,9.0,2.6Hz,1H),3.25(dd,J=11.9,2.2Hz,1H),3.60(s,9H),4.48(t,J=8.6Hz,1H),6.89(q,J=7.8Hz,1H),7.21(d,J=7.6Hz,2H),7.42(m,14H)。LCMS(MH+)：604。
實例52a：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3,4-二甲基-3"-(甲磺醯基)-[1,1'：3',1"-聯三苯]-4'-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
步驟1：向(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(甲磺醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2- 苯甲酯3-乙酯(實例34w步驟1之產物)(273mg，0.34mmol)於1,4-二噁烷(5ml)中之溶液中添加(3,4-二甲基苯基)酸(77mg，0.51mmol)、KHCO3(341mg，3.40mmol)及Pd(PCy3)2(34mg，0.051mmol)。加熱反應物至100℃維持44h。在t=16及39h時，向反應物中再裝入Pd(PCy3)2(68mg，0.10mmol)。接著使反應物冷卻至室溫且用EtOAc萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾並真空濃縮。經12g Isco RediSep二氧化矽濾筒(EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3,4-二甲基-3"-(甲磺醯基)-[1,1'：3',1"-聯三苯]-4'-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯。
步驟2：經由方法B實現去除N-CBZ保護基，得到呈白色固體狀之(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3,4-二甲基-3"-(甲磺醯基)-[1,1'：3',1"-聯三苯]-4'-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯。
步驟3：使用LiOH通用方法水解(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3,4-二甲基-3"-(甲磺醯基)-[1,1'：3',1"-聯三苯]-4'-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。
使用以下通用流程，如上(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3,4-二甲基-3"-(甲磺醯基)-[1,1'：3',1"-聯三苯]-4'-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例52a)所述來製備以下表16a之實例。
實例53：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲磺醯基)-5-((E)-丙-1-烯-1-基)-[1,1'-聯苯]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
步驟1：向(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(2-溴-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-第三丁酯3-乙酯(600mg，0.89mmol)於二噁烷(12mL)中之溶液中添加(3-(甲磺醯基)苯基)酸(275mg，1.3mmol)、Pd2(dppf)Cl2(65mg，0.095mmol)及Na2CO3(6.0mL，2.0M水溶液)。加熱反應物至90℃持續2h，接著冷卻至室溫並真空濃縮。將殘餘物溶解於CH2Cl2中，用鹽水洗滌且經Na2SO4乾燥。藉由正相矽膠管柱(EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(甲磺醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-第三丁酯3-乙酯。
步驟2：向(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(甲磺醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-第三丁酯3-乙酯(500mg，0.65mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加三丁基(丙-1-烯基)錫烷(258mg，0.78mmol)、Pd(t-Bu3P)2(33mg，0.065mmol)及CsF(217mg，1.43mmol)。在密封管中加熱反應物至130℃維持3h，接著冷卻至室溫且分配於水與CH2Cl2之間。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮。藉由正相矽膠管 柱(EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲磺醯基)-5-((E)-丙-1-烯-1-基)-[1,1'-聯苯]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-第三丁酯3-乙酯。
步驟3：在0℃下向(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲磺醯基)-5-((E)-丙-1-烯-1-基)-[1,1'-聯苯]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-第三丁酯3-乙酯於CH2Cl2(4mL)中之溶液中逐滴添加TFA(2.0mL)。在室溫下攪拌反應混合物2h，接著真空濃縮。用飽和NaHCO3水溶液將pH調節為7-8。用CH2Cl2萃取水層，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮。藉由正相矽膠管柱(CH2Cl2/MeOH)純化，得到呈白色固體狀之(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲磺醯基)-5-((E)-丙-1-烯-1-基)-[1,1'-聯苯]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯。
步驟4：使用LiOH通用方法水解(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲磺醯基)-5-((E)-丙-1-烯-1-基)-[1,1'-聯苯]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)：δ ppm 8.40(s,1 H),8.02(d,1 H,J=7.4Hz),7.50(m,3 H),7.40(m,1 H),7.20(m,1 H),6.58(m,1 H),5.58(m,1 H),4.09(m,1 H),3.55(m,2 H),3.48(m,2 H),3.21(m,4H),3.10(m,1 H),2.59(m,2 H),2.29(m,1 H),1.95(m,1 H),1.86(m,3 H),1.30(m,4 H)。LCMS(MH+)：646。
實例54a：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲磺醯基)-5-丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
步驟1：向(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲磺醯基)-5-((E)-丙-1-烯-1-基)-[1,1'-聯苯]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-第三丁酯3-乙酯(來自實例53步驟2之產物)(200mg，0.26mmol)於EtOH(10mL)中之溶液中添加10% Pd/C(200mg)，且在1atm H2下攪拌反應混合物12h。過濾固體且真空濃縮濾液，得到呈白色固體狀之(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲磺醯基)-5-丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-第三丁酯3-乙酯，其未經進一步純化即可直接使用。
步驟2：在0℃下向(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲磺醯基)-5-丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-第三丁酯3-乙酯於CH2Cl2(4mL)中之溶液中逐滴添加TFA(2.0mL)。在室溫下攪拌反應混合物2h，接著真空濃縮。用飽和NaHCO3水溶液將pH調節為7-8。用CH2Cl2萃取水層，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮。藉由正相矽膠管柱(CH2Cl2/MeOH)純化，得到呈白色固體狀之(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲磺醯基)-5-丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯。
步驟3：使用LiOH通用方法水解(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲磺醯基)-5-丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)：δ ppm 8.40(s,1 H),8.02(d,1 H,J=7.8Hz),7.60(m,3 H),7.29(m,1 H),7.08(s,1 H),6.58(m,1 H),5.56(s,1 H),4.00(m,1 H),3.55(m,2 H),3.48(m,2 H),3.31(m,4H),3.30(m,1 H),2.59(m,2 H),2.29(m,1 H),1.95(m,1 H),1.54(m,6 H),0.95(m,3 H)。LCMS(MH+)：649。
實例54b：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-異丙氧基-[1,1'：3',1"-聯三苯]-4'-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
步驟1：在0℃下向(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-溴-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯(350mg，0.56mmol)於CH2Cl2(20mL)中之溶液中添加Boc2O(436mg，2.0mmol)及Et3N(306mg，3.03mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3h，接著真空濃縮且經正相矽膠(乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈黃色固體之(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-溴-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-第三丁酯3-乙酯。
步驟2：在90℃下攪拌(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-溴-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-第三丁酯3-乙酯(150mg，0.2mmol)、4-異丙氧基苯基酸(44mg，0.25mmol)及Pd(dppf)Cl2(15mg，0.02mmol)於二噁烷(3.0mL)/Na2CO3水溶液(3.0mL，2.0M水溶液)中之溶液2h。用CH2Cl2萃取水層，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮。藉由正相矽膠管柱(EtOAc/己烷=10%至50%)純化，得到呈白色固體狀之(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-異丙氧基-[1,1'：3',1"-聯三苯]-4'-基)乙氧基)嘧啶- 4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-第三丁酯3-乙酯。
步驟3：向(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-異丙氧基-[1,1'：3',1"-聯三苯]-4'-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-第三丁酯3-乙酯(130mg，0.164mmol)於CH2Cl2(4mL)中之溶液中添加TFA(1mL)，且在25℃下攪拌反應混合物12h。濃縮混合物且用飽和NaHCO3水溶液平衡至pH 7-8。用CH2Cl2萃取水層，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮，得到呈淺黃色固體狀之(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-異丙氧基-[1,1'：3',1"-聯三苯]-4'-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯，其未經進一步純化即可使用。
步驟4：使用LiOH通用方法水解(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-異丙氧基-[1,1'：3',1"-聯三苯]-4'-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.31(d,J=6.0Hz,6H),1.58(m,4H),2.04(dd,J=13.4,7.2Hz,1H),2.32(dd,J=13.4,9.2Hz,1H),3.11(d,J=11.7Hz,1H),3.24(d,J=11.7Hz,1H),3.45(ddd,J=21.2,10.1,6.4Hz,2H),3.60(td,J=12.4,11.2,6.0Hz,2H),4.08(dd,J=9.1,7.1Hz,1H),4.62(p,J=6.1Hz,1H),6.67(q,J=6.8Hz,1H),6.95(m,2H),7.54(m,9H),7.72(d,J=8.3Hz,1H)。LCMS(MH+)：663。
實例54c：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-丙氧基-[1,1'：3',1"-聯三苯]-4'-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
標題化合物如上(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-異丙氧基-[1,1'：3',1"-聯三苯]-4'-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例54b)所述藉由在步驟2中用4-丙氧基丙基酸替代4-異丙氧基苯基酸來製備。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.04(t,J=7.4Hz,3H),1.57(m,4H),1.80(h,J=6.7Hz,2H),1.99(dd,J=13.3,7.3Hz,1H),2.27(dd,J=13.3,9.1Hz,1H),3.02(d,J=11.6Hz,1H),3.18(d,J=11.5Hz,1H),3.30(d,J=3.2Hz,1H),3.45(q,J=15.9,11.4Hz,2H),3.60(s,2H),3.97(dt,J=13.1,7.3Hz,3H),4.88(m,1H),5.47(s,1H),6.66(q,J=6.9Hz,1H),6.97(d,J=8.3Hz,2H),7.54(m,9H),7.72(m,1H)。LCMS(MH+)：662。
實例54d：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(5-(甲磺醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
步驟1：向2-氯-4-(甲磺醯基)苯甲酸(5g，21.3mmol)於無水甲醇(100mL)中之混合物中添加濃硫酸(0.5mL)。在回流下攪拌所得溶液18小時。冷卻後，減壓濃縮混合物，溶解於CH2Cl2中且用NaHCO3溶液及鹽水洗滌。經硫酸鈉乾燥有機相且濃縮，得到呈白色固體狀之2- 氯-4-(甲磺醯基)苯甲酸甲酯。
步驟2：向2-氯-4-(甲磺醯基)苯甲酸甲酯(2.2g，8.9mmol)、PhB(OH)2(1.31g，10.8mmol)、DME(12mL)及2M Na2CO3(6mL)之混合物中添加Pd(PPh3)4(515mg)。在微波反應器中在160℃下加熱混合物20min，接著用EtOAc萃取，經硫酸鈉乾燥並真空濃縮。經正相矽膠(己烷/EtOAc)純化，得到呈白色固體狀之5-(甲磺醯基)-[1,1'-聯苯]-2-甲酸甲酯。
步驟3：在室溫下向CaCl2(1.52g，13.78mmol)於EtOH(50mL)中之溶液中依序添加含5-(甲磺醯基)-[1,1'-聯苯]-2-甲酸甲酯(2g，6.9mmol)之THF(50mL)、NaBH4(1.0g，27.6mmol)。在室溫下攪拌反應物24h，接著真空濃縮且用乙酸乙酯、5%HCl及鹽水萃取。經正相矽膠純化得到呈白色固體狀之(5-(甲磺醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)甲醇。
步驟4：向(5-(甲磺醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)甲醇(1g，3.8mmol)於CH2Cl2(50mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(2.4g，5.71mmol)。在室溫下攪拌反應物2h，接著真空濃縮且經正相矽膠直接純化，得到呈白色固體狀之5-(甲磺醯基)-[1,1'-聯苯]-2-甲醛。
步驟5：向5-(甲磺醯基)-[1,1'-聯苯]-2-甲醛(1g，3.8mmol)之溶液中添加含TMS-CF3(1.0g，7.7mmol)之THF(10mL)。使反應物冷卻至0℃且逐滴添加TBAF(0.57mL，0.57mmol)。攪拌反應混合物2h，接著將3N HCl(2mL)添加至混合物中且再攪拌反應混合物30min。用乙酸乙酯萃取混合物，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮。經正相矽膠純化，得到呈白色固體狀之2,2,2-三氟-1-(5-(甲磺醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)乙醇。
步驟6：向2,2,2-三氟-1-(5-(甲磺醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)乙醇(720mg，2.2mmol)於CH2Cl2(50mL)中之混合物中添加戴斯-馬丁高碘烷(1.1g，2.6mmol)。在室溫下攪拌反應物2h，接著真空濃縮且經正相 矽膠直接純化，得到呈白色固體狀之2,2,2-三氟-1-(5-(甲磺醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)乙酮。
步驟7：如中間物1(R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙醇所述，使用銥錯合物催化氫化使2,2,2-三氟-1-(5-(甲磺醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)乙酮對掌性還原，得到呈白色固體狀之(R)-2,2,2-三氟-1-(5-(甲磺醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)乙醇。
步驟8-11：標題化合物如(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例10d步驟1至4)所述來製備。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.63(q,J=5.7,4.9Hz,4H),2.10(m,1H),2.36(dd,J=13.5,9.2Hz,1H),3.23(d,J=31.0Hz,5H),3.50(dddd,J=18.0,13.4,9.5,5.1Hz,2H),3.66(ddt,J=15.9,10.6,4.6Hz,2H),4.16(dd,J=9.2,7.2Hz,1H),6.78(q,J=6.7Hz,1H),7.57(m,5H),7.86(d,J=1.9Hz,1H),8.01(m,2H),8.17(s,1H)。LCMS(MH+)：607。
實例54e：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-氟-4-丙氧基-[1,1'：3',1"-聯三苯]-4'-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
標題化合物如上(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-異丙氧基-[1,1'：3',1"-聯三苯]-4'-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例54b)所述藉由在步驟2中用(3-氟-4-丙氧基苯基)酸 (CAS#192376-68-4)替換4-異丙氧基苯基酸來製備。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 0.86(m,1H),1.05(t,J=7.4Hz,3H),1.26(s,1H),1.59(s,4H),1.83(h,J=7.1Hz,2H),2.06(dd,J=13.4,7.2Hz,1H),2.33(m,1H),3.10(d,J=11.9Hz,1H),3.23(d,J=12.0Hz,1H),3.43(s,2H),3.60(s,2H),4.02(t,J=6.5Hz,2H),4.12(s,1H),6.62(d,J=6.8Hz,1H),7.09(t,J=8.7Hz,1H),7.34(s,1H),7.43(m,4H),7.50(s,3H),7.60(m,1H),7.76(m,2H)。LCMS(MH+)：681。
實例54f：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3,4-二甲基-[1,1'：3',1"-聯三苯]-4'-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
標題化合物如上(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-異丙氧基-[1,1'：3',1"-聯三苯]-4'-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例54b)所述藉由在步驟2中用3,4-二甲基苯基酸替換4-異丙氧基苯基酸來製備。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.62(s,4H),2.06(dd,J=13.5,7.6Hz,1H),2.29(d,J=9.7Hz,5H),2.37(m,1H),3.17(d,J=11.8Hz,1H),3.26(d,J=11.7Hz,1H),3.63(d,J=14.2Hz,2H),4.27(t,J=8.3Hz,1H),6.66(q,J=6.8Hz,1H),7.18(d,J=7.9Hz,1H),7.36(m,2H),7.49(m,5H),7.64(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),7.74(d,J=8.2Hz,1H)。LCMS(MH+)：633。
實例54g：(S)-8-(6-((R)-1-([1,1'：3',1"-聯三苯]-4'-基)-2,2,2-三氟乙氧 基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
標題化合物如上(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-異丙氧基-[1,1'：3',1"-聯三苯]-4'-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例54b)所述藉由在步驟2中用苯基酸替代4-異丙氧基苯基酸來製備。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.62(s,4H),2.06(dd,J=13.5,7.7Hz,1H),2.38(dd,J=13.5,9.1Hz,1H),3.16(d,J=11.8Hz,1H),3.26(d,J=11.8Hz,1H),3.47(s,2H),3.62(s,2H),4.26(t,J=8.4Hz,1H),6.68(q,J=6.9Hz,1H),7.35(m,1H),7.47(m,4H),7.53(s,3H),7.66(m,3H),7.77(d,J=8.2Hz,1H)。LCMS(MH+)：604。
實例54h：(R)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
標題化合物如上(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例34c)所述藉由使用(R)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(2-溴-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯來製備。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.59(d,J=5.5Hz,4H), 2.03(dd,J=13.4,7.1Hz,1H),2.31(dd,J=13.4,9.2Hz,1H),3.09(d,J=11.8Hz,1H),3.23(d,J=11.6Hz,1H),3.46(dt,J=15.3,8.2Hz,2H),3.62(s,2H),4.06(dd,J=9.1,7.1Hz,1H),5.49(s,1H),6.64(q,J=6.9Hz,1H),7.28(d,J=2.2Hz,1H),7.46(m,5H),7.53(s,1H),7.67(d,J=8.5Hz,1H)。LCMS(MH+)：562。
實例54i：(R)-8-(2-胺基-6-((S)-1-(5-氯-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
標題化合物如上(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例34c)所述藉由使用(R)-8-(2-胺基-6-((S)-1-(2-溴-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯來製備。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 7.70(d,J=8.5Hz,1H),7.59-7.44(m,4H),7.47-7.40(m,2H),7.32(d,J=2.2Hz,1H),6.61(q,J=6.5Hz,1H),4.51(t,J=8.7Hz,1H),3.72-3.59(m,1H),3.56(s,1H),3.28(s,1H),2.49(dd,J=13.6,8.9Hz,1H),2.10(dd,J=13.6,8.4Hz,1H),1.71(dt,J=16.0,6.6Hz,4H),1.28(s,0H)。LCMS(MH+)：562。
實例54j：(S)-8-(2-胺基-6-((S)-1-(5-氯-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
標題化合物如上(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例34c)所述藉由使用(S)-8-(2-胺基-6-((S)-1-(2-溴-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯來製備。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 7.70(d,J=8.5Hz,1H),7.61-7.42(m,6H),7.32(d,J=2.3Hz,1H),6.66(q,J=6.7Hz,1H),4.25(dd,J=9.0,7.6Hz,1H),3.72-3.60(m,1H),3.29(d,J=11.7Hz,1H),3.18(d,J=11.8Hz,1H),2.40(dd,J=13.5,9.2Hz,1H),2.09(dd,J=13.5,7.6Hz,1H),1.64(s,2H)。LCMS(MH+)：562。
實例54k：(S)-8-(2-胺基-6-((S)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
標題化合物如上(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例1m)所述藉由使用(S)-8-(2-胺基-6-((S)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二 氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯來製備。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.58(s,6H),2.04(dd,J=13.4,7.2Hz,1H),2.30(d,J=11.1Hz,9H),2.40(s,3H),3.10(d,J=11.8Hz,1H),3.23(d,J=11.7Hz,1H),3.48(s,2H),3.66(d,J=15.7Hz,3H),4.08(t,J=8.2Hz,1H),6.41(d,J=2.4Hz,1H),6.77(q,J=6.5Hz,1H),7.20(d,J=7.8Hz,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),7.44(d,J=2.0Hz,1H),7.60(d,J=1.8Hz,1H),7.73(m,2H),7.97(d,J=2.4Hz,1H)。LCMS(MH+)：635。
實例541：(R)-8-(2-胺基-6-((S)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
標題化合物如上(R)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例1m)所述藉由使用(R)-8-(2-胺基-6-((S)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯來製備。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 7.97(d,J=2.3Hz,0H),7.79-7.69(m,0H),7.61(d,J=1.6Hz,0H),7.45(s,0H),7.42-7.35(m,0H),7.21(d,J=7.9Hz,0H),6.77(q,J=6.5Hz,0H),6.41(d,J=2.3Hz,0H),4.10(t,J=8.2Hz,0H),3.68(dd,J=13.9,6.3Hz,0H),3.58-3.43(m,0H),3.24(d,J=11.7Hz,0H),3.11(d,J=11.8Hz,0H), 2.42-2.27(m,1H),2.05(dd,J=13.5,7.2Hz,0H),1.59(d,J=11.4Hz,0H),1.59(s,0H)。LCMS(MH+)：635。
實例54m：(R)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
標題化合物如上(R)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯(實例1m)所述藉由使用(R)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯來製備。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 7.97(d,J=2.4Hz,1H),7.79-7.68(m,2H),7.60(d,J=1.7Hz,1H),7.44(s,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),7.20(d,J=7.8Hz,1H),6.76(q,J=6.7Hz,1H),6.41(d,J=2.3Hz,1H),5.75(s,1H),3.98(t,J=8.1Hz,1H),3.64(d,J=15.5Hz,3H),3.47(s,2H),3.33-3.27(m,6H),3.17(d,J=11.6Hz,1H),3.01(d,J=11.6Hz,1H),2.39(s,3H),2.34-2.18(m,8H),1.99(dd,J=13.4,7.1Hz,1H),1.56(s,5H)。LCMS(MH+)：635。
實例55an：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
步驟1：向(R)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙醇(150mg，0.60mmol)於二噁烷(10mL)中之溶液中添加4,6-二氯嘧啶-2-胺(120mg，0.71mmol)及Cs2CO3(290mg，0.88mmol)，且加熱反應混合物至80℃維持30h。接著使反應物冷卻至室溫。添加EtOAc且用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮。藉由正相矽膠管柱(EtOAc/庚烷)純化，得到呈無色油狀之(R)-4-(1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-6-氯嘧啶-2-胺。
步驟2：向(R)-4-(1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-6-氯嘧啶-2-胺(19mg，0.50mmol)於二噁烷(25ml)中之溶液中添加(S)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯(175mg，0.50mmol)及碳酸氫鈉(210mg，0.25mmol)，且加熱反應混合物至100℃維持48h。接著使反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮。藉由正相矽膠管柱(EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯。
步驟3：向(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯(190mg，0.27mmol)之溶液中添加含NaOH(100mg，0.26mmol)之15mL THF/EtOH/H2O(2/1/2.5)，且在室溫下攪拌反應物12h。接著，真空濃縮反應混合物以移除大部分有機溶劑，且用1N HCl將pH調節至6。添 加EtOAc，且用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮，得到呈白色固體狀之(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-(苯甲氧羰基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸，其未經進一步純化即可使用。
步驟4：向(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-((苯甲氧基)羰基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(80mg，0.12mmol)於二噁烷(1mL)/Na2CO3(1.0mL，2M水溶液)中之溶液中添加(3-甲氧基苯基)酸(22mg，0.14mmol)及Pd(dppf)2(8mg，0.01mmol)。使反應燒瓶脫氣且經由氣球再填充氬氣3次，且使反應混合物回流4h。接著使反應物冷卻至室溫，真空濃縮且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮。藉由逆相矽膠管柱(H2O/NH4OH/MeOH)純化，得到呈白色固體狀之(S)-8-(2-胺基-6-((S)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2-((苯甲氧基)羰基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸。
步驟5：經由方法A實現去除N-CBZ保護基，得到以兩性離子形式分離之呈灰白色固體狀之標題化合物。
使用以下通用流程，如上(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例55an)所述使用適當酸或酸酯製備以下表17a之實例。在一些情況下，如流程中所示，在乙酯及N-CBz移除之前進行Cy偶合反應(參見替代步驟3a及4a)。在實例55al及55am之情況下，與所有其他實例之(R)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙醇相反，使用外消旋1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙醇。
表17b.表17a化合物之NMR資料
實例56：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(1,2,3,4-四氫喹喏啉-6- 基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
使用LiOH通用方法水解(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(1,2,3,4-四氫喹喏啉-6-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯(來自實例55bi之去除N-CBZ保護基之副產品)，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.54-1.72(m,4 H)2.07-2.14(m,1 H)2.29-2.41(m,1 H)3.09-3.18(m,1 H)3.22-3.29(m,1 H)3.36-3.42(m,4 H)3.43-3.58(m,2 H)3.60-3.80(m,2 H)4.03-4.17(m,1 H)5.49-5.65(m,1 H)6.50-6.67(m,2 H)6.77-6.92(m,2 H)7.43-7.63(m,4 H)。LCMS(MH+)：585。
實例57：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3,4-二氫喹唑啉-6-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
使用LiOH通用方法水解(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3,4-二氫喹唑啉-6-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯(來自實例55bk之去除N-CBZ保護基之副產品)，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 1.54-1.66(m,4 H)1.98-2.08(m,1 H)2.23-2.34(m,1 H)3.02-3.11(m,1 H)3.17-3.25(m,1 H)3.37-3.54(m,2 H)3.55-3.72(m,2 H)3.97-4.08(m,1 H)4.62-4.70(m,2 H)5.50-5.58(m,1 H)6.56-6.66(m,1 H)6.86-6.93(m,1 H)7.19-7.24(m,1 H)7.25-7.31(m,1 H)7.38-7.44(m,1 H)7.51-7.57(m,2 H)7.57-7.64(m,2 H)。LCMS(MH+)：583
實例58：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
使用LiOH通用方法水解(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3,4-二氫喹唑啉-6-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯(來自實例55bk之去除N-CBZ保護基之副產品)，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ ppm 1.57-1.68(m,4 H)1.93-2.03(m,1 H)2.18-2.30(m,1 H)2.90-3.01(m,1 H)3.12-3.19(m,1 H)3.43-3.75(m,4 H)3.86-3.95(m,1 H)4.00-4.07(m,2 H)4.15-4.23(m,2 H)5.45-5.64(m,1 H)6.56-6.67(m,2 H)7.17-7.23(m,1 H)7.27-7.33(m,1 H)7.49-7.55(m,2 H)7.55-7.62(m,2 H)。LCMS(MH+)：585。
實例59a：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
使用方法B對(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-(苯甲氧羰基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(75mg，步驟3之產物，實例55an)進行去除N-CBZ保護基，得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.50-1.68(m,4 H)1.96(s,2 H)2.04(dd,J=13.35,7.20Hz,1 H)2.31(dd,J=13.35,9.10Hz,1 H)3.07-3.26(m,2 H)3.35-3.55(m,2 H)3.55-3.73(m,2 H),4.06(dd,J=9.13,7.17Hz,1 H)5.52(s,1 H)6.57(q,J=7.11Hz,1 H)7.41(d,J=8.44Hz,2 H)7.51-7.58(m,2 H)；LCMS(MH+)：531。
實例59b：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(萘-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
標題化合物如實例10e所述以(R)-2,2,2-三氟-1-(萘-2-基)乙醇為起始物來製備。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 1.20(dt,J=12.5,5.3Hz,2H),1.47(m,3H),1.88(dd,J=12.4,8.0Hz,1H),2.57(s,1H),2.69(s,1H),2.80(d,J=12.4Hz,1H),3.36(m,3H),3.97(dt,J=12.3,5.2Hz,2H),6.05(s,1H),6.37(m,3H),7.53(m,2H),7.77(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),7.93(m,4H)；LCMS(MH+)：562。
實例59c：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(3-氟喹啉-6-基)-2-甲基苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
步驟1：向4-溴-2-甲基苯甲酸(5.0g，23.2mmol)於DMF(50mL)中之溶液中添加碳酸鉀(6.4g，46.4mmol)及碘甲烷(6.6g，46.479mmol)。在室溫下攪拌混合物12h，接著用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥並真空濃縮。藉由正相矽膠管柱純化，得到呈無色油狀之4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯。
步驟2：在0℃下向4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(2g，8.7mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加LAH(663mg，17.5mmol)。在室溫下攪拌混合物1h，接著用NaOH(1.0M，10mL)稀釋且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥並真空濃縮。藉由正相矽膠管柱純化得到呈無色油狀之(4-溴-2-甲基苯基)甲醇。
步驟3：在0℃下向(4-溴-2-甲基苯基)甲醇(1.8g，8.1mmol)於CH2Cl2(20mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(5.1g，12.1mmol)。在室溫下攪拌混合物1h，接著用水稀釋，且藉由過濾移除固體。用CH2Cl2萃取濾液。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥並真空濃縮。藉由正相矽膠管柱純化得到呈黃色油狀之4-溴-2-甲基苯甲醛。
步驟4：在0℃下向4-溴-2-甲基苯甲醛(1.5g，7.5mmol)於THF(20mL)中之溶液中依序添加TMSCF3(2.2g，15.5mmol)、TBAF(1.1mL，1.0M THF)。在室溫下攪拌混合物1h，接著用HCl(3.0M，10mL)稀釋，在室溫下攪拌1h且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥並真空濃縮。藉由正相矽膠管柱純化，得到呈灰白色固體狀之1-(4-溴-2-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙醇。
步驟5：在0℃下向1-(4-溴-2-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙醇(1.8g，6.7mmol)於CH2Cl2(20mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(3.4g，8.1mmol)。在室溫下攪拌混合物2h，接著用水(10mL)稀釋且過濾。用CH2Cl2萃取濾液。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥並真空濃縮。藉由正相矽膠管柱純化得到呈黃色油狀之1-(4-溴-2-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮。
步驟6：如中間物1(R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙醇所述，使用銥錯合物催化氫化使1-(4-溴-2-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮對掌性還原，得到(R)-1-(4-溴-2-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙醇。
步驟7：標題化合物如(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例55an步驟4至5)所述來製備。使用3-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹諾酮作為鈴木偶合搭配物(CAS# 1251731-31-3)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.28(s,1H),1.59(s,4H),2.04(dd,J=13.5,7.0Hz,1H),2.31(dd,J=13.3,9.3Hz,1H),2.65(s,3H),3.10(d,J=11.7Hz,1H),3.23(d,J=11.5Hz,1H),3.47(t,J=14.3Hz,2H),3.63(t,J=13.8Hz,2H),4.07(t,J=8.1Hz,1H),5.56(s,1H),6.87(q,J=7.0Hz,1H),7.63(d,J=4.6Hz,3H),8.01(d,J=8.9Hz,1H),8.12(m,3H),8.80(m,1H)。LCMS(MH+)：611。
實例59d：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(2-乙基-4-(3-氟喹啉-6-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
步驟1：向LDA(10.7mL，21.39mmol)於THF(20mL)中之0℃溶液中添加含4-溴-2-甲基苯甲酸(2g，9.3mmol)之THF(5ml)。在0℃下攪拌混合物1h，冷卻至-70℃，接著逐滴添加MeI(2.3mL，37.20mmol)。使混合物升溫至0℃，攪拌3h，接著用H2O淬滅，且用3N HCl將pH調節至1-2。接著用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥並真空濃縮。藉由正相矽膠管柱純化，得到呈白色固體狀之4-溴-2-乙基苯甲酸。
步驟2：標題化合物如上(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(3-氟喹啉-6-基)-2-甲基苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例59c)所述以4-溴-2-乙基苯甲酸替代4-溴-2-甲基苯甲酸作為起始物來製備。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.29(m,1H),1.41(t,J=7.5Hz,3H),1.59(q,J=6.1,5.6Hz,4H),2.04(dd,J=13.5,7.1Hz,1H),2.32(dd,J=13.4,9.1Hz,1H),3.01(dt,J=12.1,7.0Hz,2H),3.12(d,J=11.6Hz,1H),3.24(d,J=11.8Hz,1H),3.48(dt,J=21.5,6.9Hz,2H),3.62(m,2H),4.08(dd,J=9.1,7.0Hz,1H),4.94(s,15H),5.56(s,1H),7.00(q,J=6.9Hz,1H),7.67(m,3H),8.11(m,5H),8.80(d,J=2.8Hz,1H)。LCMS(MH+)：626。
實例60：9-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-3,9-二氮螺[5.5]十一烷-2-甲酸
步驟1：向3,9-二氮螺[5.5]十一烷-10-甲酸甲酯(30mg，0.14mmol)於二噁烷(2mL)/i-PrOH(2mL)中之溶液中添加4-氯-6-[(1R)-1-[4-氯-2-(3-甲基吡唑-1-基)苯基]-2,2,2-三氟-乙氧基]嘧啶-2-胺(92mg，0.22mmol)，且在微波下在100℃下加熱反應物3h。使反應物冷卻至室溫並真空濃縮。藉由逆相HPLC(MeOH/H2O/0.5%TFA)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之9-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-3,9-二氮螺[5.5]十一烷-2-甲酸甲酯。
步驟2：使用LiOH通用方法水解9-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-3,9-二氮螺[5.5]十一烷-2-甲酸甲酯，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.22-1.37(m,1 H)1.30-1.30(m,1 H)1.46-1.68(m,4 H)1.68-1.90(m,2 H)2.29(dd,J=12.59,6.83Hz,1 H)2.37(d,J=1.90Hz,3 H)3.07-3.24(m,2 H)3.59-3.90(m,4 H)4.03-4.19(m,1 H)6.29-6.38(m,1 H)6.40(d,J=2.29Hz,1 H),6.88-7.02(m,1 H)7.52-7.61(m,2 H)7.65-7.74(m,1 H)7.89(d,J=2.34Hz,1 H)。LCMS(MH+)：581。
實例61：(S)-8-(2-胺基-6-((4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)苯氧基)甲基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
步驟1：將4-溴苯酚(173mg，1.00mmol)、4-氯-6-(氯甲基)嘧啶-2-胺(CAS#：92311-35-8)(178mg，1.16mmol)及K2CO3(175mg，1.00mmol)於DMF(5ml)中之混合物加熱至100℃維持12h。使反應物冷卻至室溫，真空濃縮且將殘餘物溶解於EtOAc中。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥並真空濃縮。經正相矽膠(EtOAc/石油醚)純化得到呈白色固體狀之4-((4-溴苯氧基)甲基)-6-氯嘧啶-2-胺。
步驟2：將4-((4-溴苯氧基)甲基)-6-氯嘧啶-2-胺(454mg，1.4mmol)、(S)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯(500mg，1.44mmol)及NaHCO3(605mg，7mmol)於二噁烷(5ml)中之混合物加熱至100℃維持12h。使反應物冷卻至室溫，真空濃縮且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥並真空濃縮。經正相矽膠(EtOAc/石油醚)純化得到呈白色固體狀之(S)-8-(2-胺基-6-((4-溴苯氧基)甲基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯。
步驟3：在0℃下向(S)-8-(2-胺基-6-((4-溴苯氧基)甲基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯(550mg，0.9mmol)於乙腈(5ml)中之溶液中逐滴添加TMSI(705mg，3.5mmol)。在0℃下攪拌混合物2h，接著真空濃縮。將殘餘物溶解於CH2Cl2(20mL)中，隨後依序添加Et3N(267mg，2.6)及(BOC)20(285mg，1.3mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時，接著真空濃縮。經正相矽膠(CH2Cl2/MeOH)純化得到呈淺黃色固體狀之(S)-8-(2-胺基-6-((4-溴苯氧基)甲基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-第三丁酯3-乙 酯。
步驟4：將(S)-8-(2-胺基-6-((4-溴苯氧基)甲基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-第三丁酯3-乙酯(350mg，0.56mmol)、3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吲唑(285mg，1.1mmol)及Pd(dppf)Cl2(62mg，0.09mmol)於二噁烷(5ml)/Na2CO3水溶液(2.0M，5mL)中之混合物加熱至90℃維持4h。使反應物冷卻至室溫，濾除固體並真空濃縮溶液。經正相矽膠(CH2Cl2/MeOH)純化，得到呈棕色固體狀之(S)-8-(2-胺基-6-((4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)苯氧基)甲基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-第三丁酯3-乙酯。
步驟5：向(S)-8-(2-胺基-6-((4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)苯氧基)甲基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-第三丁酯3-乙酯(150mg，0.19mmol)於CH2Cl2(5ml)中之溶液中添加TFA(3mL)，且在室溫下攪拌所得混合物1h。真空濃縮反應混合物，且使所得物質分配於CH2Cl2與飽和NaHCO3之間並進行萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾並真空濃縮。藉由製備型TLC(CH2Cl2/MeOH)純化得到呈棕色固體狀之(S)-8-(2-胺基-6-((4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)苯氧基)甲基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯。
步驟6：向(S)-8-(2-胺基-6-((4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)苯氧基)甲基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯(70mg，0.11mmol)於MeOH(3mL)中之溶液中添加4N NaOH(3mL)，且在室溫下攪拌反應混合物4h。接著真空濃縮反應混合物。用水(5ml)稀釋殘餘物且將pH調節至6-7。藉由過濾收集沈澱之固體，且用冷水洗滌濾餅，接著乾燥，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 7.72-7.70(d,1 H),7.61-7.59(d,3 H),7.31-7.30(d,1 H),7.06-7.04(d,2 H),6.14(s,1 H),4.76(s,2 H),3.87-3.83(q,1 H),3.46-3.41(m,4 H),3.08-3.06(d,1 H),2.98- 2.95(d,1 H),2.43(s,1 H),2.16-2.13(m,1 H),1.82-1.80(m,1 H),1.44(m,4 H)。LCMS(MH+)：514。
實例62：(S)-8-(2-胺基-6-((5-氯-3'-(甲磺醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸
步驟1：將(2-溴-4-氯苯基)甲醇(173mg，1.mmol)、4-氯-6-(氯甲基)嘧啶-2-胺(178mg，1.16mmol)及K2CO3(175mg，1.00mmol)於DMF(5ml)中之混合物加熱至100℃維持12h。使反應物冷卻至室溫，真空濃縮且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥並真空濃縮。經正相矽膠(EtOAc/石油醚)純化得到呈白色固體狀之4-((2-溴-4-氯苯甲基)氧基)-6-氯嘧啶-2-胺。
步驟2：將4-((2-溴-4-氯苯甲基)氧基)-6-氯嘧啶-2-胺(300mg，1.1mmol)、(S)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯(400mg，1.2mmol)及NaHCO3(550mg，7mmol)於二噁烷(5ml)中之混合物加熱至100℃維持12h。使反應物冷卻至室溫，真空濃縮且用EtOAc萃取。用鹽水、水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥並真空濃縮。經正相矽膠(EtOAc/石油醚)純化得到呈白色固體狀之(S)-8-(2-胺基-6-((2-溴-4-氯苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯。
步驟3：在0℃下向(S)-8-(2-胺基-6-((2-溴-4-氯苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯(500mg，0.8mmol)於乙腈(5ml)中之溶液中逐滴添加TMSI(705mg，3.5mmol)。在 0℃下攪拌反應混合物2h，接著真空濃縮。將殘餘物溶解於CH2Cl2(20mL)中，隨後依序添加Et3N(267mg，2.6)及(BOC)2O(285mg，1.3mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時，接著真空濃縮。經正相矽膠(CH2Cl2/MeOH)純化，得到呈淺黃色固體狀之(S)-8-(2-胺基-6-((2-溴-4-氯苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-第三丁酯3-乙酯。
步驟4：將(S)-8-(2-胺基-6-((2-溴-4-氯苯甲基)氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-第三丁酯3-乙酯(300mg，0.4mmol)、(3-(甲磺醯基)苯基)酸(280mg，1mmol)及Pd(dppf)Cl2(62mg，0.09mmol)於二噁烷(5ml)/Na2CO3水溶液(2.0M，5mL)中之混合物加熱至90℃維持4h。接著使反應物冷卻至室溫，濾除固體且真空濃縮濾液。經正相矽膠(CH2Cl2/MeOH)純化，得到呈灰白色固體狀之(S)-8-(2-胺基-6-((5-氯-3'-(甲磺醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-第三丁酯3-乙酯。
步驟5：向(S)-8-(2-胺基-6-((5-氯-3'-(甲磺醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-第三丁酯3-乙酯(200mg，0.25mmol)於CH2Cl2(5ml)中之溶液中添加TFA(3mL)，且在室溫下攪拌所得混合物1h。真空濃縮反應混合物，且使殘餘物分配於CH2Cl2與飽和NaHCO3之間。經Na2SO4乾燥有機層，過濾並真空濃縮。藉由製備型TLC(CH2Cl2/MeOH)純化，得到呈灰白色固體狀之(S)-8-(2-胺基-6-((5-氯-3'-(甲磺醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯。
步驟6：向(S)-8-(2-胺基-6-((5-氯-3'-(甲磺醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯(100mg，0.13mmol)於MeOH(3mL)中溶液中添加4N NaOH(3mL)，且在室溫下攪拌混合物4h。接著真空濃縮反應混合物。用水(5ml)稀釋殘餘物且將 pH調節至6-7。藉由過濾收集沈澱之固體，用冷水洗滌濾餅，接著乾燥，得到以兩性離子形式分離之呈灰白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 7.94(m,2 H),7.59-7.57(m,3 H),7.44-7.40(m,1 H),7.33(m,1 H),5.33(m,1 H),4.07(m,1 H),3.59(m,2 H),3.45(m,2 H),3.30(m,1 H),3.15(m,1 H),2.32(m,1 H),2.06(m,1 H),1.61(s,4 H)。LCMS(MH+)：573。
以下酯在用以分離最終化合物之HPLC純化程序期間以形成之TFA或HCl鹽形式分離。
實例63bd：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯
在室溫下使用方法A藉由使用H-Cube裝置及10%(w/w)Pd/C濾筒使(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯(來自實例1m步驟3，220mg，0.3mmol)於EtOAc(5ml)中之溶液氫化，其中流動速率為1.0mL/min。經正相矽膠(EtOAc/庚烷)純化得到(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯。
實例63kp：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(羥基甲基)-4'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮 螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯
標題化合物如(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯(實例63bd)所述使用方法A以移除N-CBz基團來製備。
實例63i：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯
向(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-乙酯(來自實例34c步驟3，315mg，0.43mmol)於乙腈(300mL)中之溶液中添加TMSI(0.13mL，0.9mmol)[方法B]。接著使反應混合物升溫至室溫再持續30至40min，接著冷卻至0-5℃，且添加2M HCl之乙醚溶液(0.5mL)。使反應混合物升溫至室溫，接著真空濃縮。正相矽膠層析得到呈灰白色固體狀之標題化合物。
如下文所示，表18a中之乙酯前藥藉由方法A或方法B移除N-CBZ基團來製備。
實例64a：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸辛酯
向裝備有迪安-斯塔克分離器之燒瓶中添加(2S)-8-[2-胺基-6-[(1R)-1-[4-氯-2-(3-甲基吡唑-1-基)苯基]-2,2,2-三氟乙氧基]嘧啶-4-基]-3,8-二氮螺[4.5]癸烷-2-甲酸(1g，1.78mmol)、甲苯(25mL)及單水合對甲苯磺酸(336mg，1.77mmol)及正辛醇(690mg，5.30mmol)。加熱反應混合物至回流維持48h，冷卻至室溫並真空濃縮。經120g Isco RediSep二氧化矽濾筒(CH2Cl2/MeOH/NH4OH)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。
應用以下通用流程，如上(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸辛酯(實例64a)所述使用適當醇來製備以下表19a之實例。
實例65a：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸第三丁酯
步驟1：向(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-((苯甲氧基)羰基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(2.8g，4.1mmol)於t-BuOH(50mL)中之混合物中添加BOC2O(3.5g，16.5mmol)及DMAP(0.201g，1.65mmol)，且加熱反應物至50℃維持45min。接著使反應物冷卻至室溫並真空濃縮。經 220g Isco RediSep二氧化矽濾筒(EtOAc/庚烷)純化，得到呈灰白色固體狀之(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-第三丁酯。
步驟2：向(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-第三丁酯(1.35g，1.7mmol)於EtOAc(130mL)中之溶液中添加5%(w/w)Pd/C(130mg)。使溶液脫氣，裝入1atm H2(氣球)，且在室溫下攪拌3.5h。接著經由矽藻土過濾固體，用EtOAc/甲醇洗滌且真空濃縮濾液。經220g Isco RediSep二氧化矽濾筒(CH2Cl2/MeOH/NH4OH)純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。
應用以下通用流程，如上(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸第三丁酯(實例65)所述來製備以下表20a之實例。
表20a.
實例66a：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸2-(二甲胺基)乙酯
步驟1：向(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(85mg，0.16mmol)於THF(10mL)中之混合物中添加含BOC2O(4g，18.6mmol)之THF(10mL)，且在室溫下攪拌反應混合物16h。接著用CH2Cl2稀釋反應物，冷卻至0℃且用2N HCl將pH調節至2。接著用CH2Cl2萃取反應混合物並真空濃縮，得到呈灰白色固體狀之(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-(第三丁氧羰基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸，其未經進一步純化即可直接使用。
步驟2：向(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-(第三丁氧羰基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(1.6g，2.45mmol)於DMF(24mL)中之溶液中添加(2-氯-乙基)-二甲基-胺鹽酸鹽(535mg，3.7mmol)及K2CO3(1.0g，7.4 mmol)，且在65℃下加熱反應混合物16h。接著使反應物冷卻至室溫，分配於水與EtOAc之間且進行萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮。經由製備型HPLC管柱層析(CH2Cl2/MeOH/NH4OH)純化，得到呈灰白色固體狀之(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-第三丁酯3-(2-(二甲胺基)乙基)酯。
步驟3：向(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-2,3-二甲酸2-第三丁酯3-(2-(二甲胺基)乙基)酯(1.4g，1.86mmol)於CH2Cl2(9mL)中之溶液中添加TFA(4.5mL)，且在室溫下攪拌反應物2h。接著真空濃縮反應物且使殘餘物分配於CH2Cl2與NaHCO3水溶液之間，且進行萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥並真空濃縮。經由製備型HPLC管柱層析(CH2Cl2/EtOH/NH4OH)純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。
應用以下通用流程，如上(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸2-(二甲胺基)乙酯(實例66a)所述使用適當烷化劑來製備以下表21a之實例。
實例67a：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸異丙酯
在0℃下向實例1m之化合物(400mg，0.53mmol)於丙-2-醇(5ml)中之溶液中添加亞硫醯二氯(2滴)。使混合物升溫至室溫接著加熱至回流維持2h。接著使反應混合物冷卻至室溫，濃縮且用飽和NaHCO3水溶液中和至pH 7-8。用CH2Cl2萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機 層，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮，且藉由矽膠急驟管柱(0-10% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 7.96(d,J=2.3Hz,1H),7.75(d,J=8.2Hz,1H),7.70(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),7.59(d,J=1.8Hz,1H),7.43(s,1H),7.37(d,J=7.8Hz,1H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),6.76(q,J=6.8Hz,1H),6.41(d,J=2.3Hz,1H),5.74(s,1H),5.01(m,1H),3.76(dd,J=8.7,7.0Hz,1H),3.61-3.42(m,4H),2.88(d,J=11.1Hz,1H),2.72(d,J=11.0Hz,1H),2.39(s,3H),2.31(s,3H),2.29(s,3H),2.05(dd,J=13.1,8.9Hz,1H),1.71(dd,J=13.0,7.0Hz,1H),1.50(m,4H),1.24(dd,J=6.2,3.9Hz,6H)。LCMS(MH+)：679。
應用以下通用流程，如上(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸異丙酯(實例67a)所述使用適當醇來製備以下表22之實例。
表22b.
實例68a：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-異丙氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸異丙酯
標題化合物如(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸異丙酯(實例67a)所述以(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-異丙氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例11)為起始物來製備。
應用以下通用流程，如上(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'- 異丙氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸異丙酯(實例68a)所述使用適當醇來製備以下表23之實例。
實例69a：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸異丙酯
標題化合物如(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸異丙酯(實例67a)所述以(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例34c)為起始物來製備。
應用以下通用流程，如上(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-異丙氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸異丙酯(實例68a)所述使用適當醇來製備以下表24之實例。
實例70：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(甲磺醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸甲酯
標題化合物如(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸異丙酯(實例67a)所述以(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯- 3'-(甲磺醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例34w)為起始物來製備。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.51(q,J=7.1,6.7Hz,6H),1.72(dd,J=13.0,7.3Hz,1H),2.07(dd,J=13.2,8.7Hz,1H),2.75(d,J=11.0Hz,1H),2.87(d,J=11.0Hz,1H),3.21(s,4H),3.50(tdt,J=20.3,13.5,7.0Hz,4H),3.71(s,2H),3.84(t,J=8.0Hz,1H),4.87(m,1H),5.57(s,1H),6.57(q,J=6.6Hz,1H),7.33(d,J=2.3Hz,1H),7.41(s,2H),7.48(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),7.75(m,3H),8.07(d,J=7.8Hz,1H),8.43(s,1H)。LCMS(MH+)：655。
實例71：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-胺磺醯基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸甲酯
標題化合物如(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸異丙酯(實例67a)所述以(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-胺磺醯基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(實例34u)為起始物來製備。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ ppm 1.54(dt,J=8.9,6.0Hz,5H),1.75(dd,J=13.1,7.4Hz,1H),2.10(dd,J=13.1,8.7Hz,1H),2.77(d,J=11.0Hz,1H),2.89(d,J=11.0Hz,1H),3.53(qt,J=14.0,7.8Hz,4H),3.72(s,3H),3.86(dd,J=8.7,7.3Hz,1H),4.91(s,13H),5.57(s,1H),6.60(q,J=6.5Hz,1H),7.31(d,J=2.2Hz,1H),7.49(dd, J=8.5,2.3Hz,1H),7.60(d,J=7.7Hz,1H),7.71(m,2H),8.02(ddd,J=7.9,1.9,1.1Hz,1H),8.33(s,1H)。LCMS(MH+)：656。
LCMS(MH+)：656。
實例A：活體外抑制分析 TPH1及TPH2分析
重組人類TPH1(rTPH1 GenBank TM登錄號NP_004179)藉由將全長人類TPH1 cDNA選殖至細菌pMAL-c5E表現載體中來表現以產生麥芽糖結合蛋白(MBP)TPH1融合蛋白。含有pMAL-c5E-TPH1之大腸桿菌BL21(DE3)用於蛋白質產生且利用標準管柱層析技術純化重組蛋白質。MBP標記之TPH1(MBP-TPH1)直接用於篩檢如下所述化合物。以類似方式產生具有MBP標記之重組人類TPH2(rTPH2 GenBank TM登錄號173353)、PheOH(rPheOH GenBank TM登錄號K03020)及TH(rTH GenBank TM登錄號L20679)。
在含有200mM硫酸銨、7mM DTT、50μg/mL過氧化氫酶、25μM硫酸銨鐵、50mM MES(pH 7.1)之分析中量測TPH1活性。用100% DMSO稀釋測試化合物且以100倍最終濃度按1μL等分試樣添加至分析板中。使用Eppendorf連續注射吸液管將50微升含有30nM TPH1酶(經MBP標記)之分析緩衝液添加至含有測試化合物之板孔中。藉由使用Multidrop(LabSystems)添加50μL含有60μM色胺酸及72μM 6-6-甲基四氫喋呤(2倍最終濃度)之分析緩衝液起始反應。最終反應條件為15nM TPH1酶、30μM色胺酸、36μM 6-甲基四氫蝶呤、200mM硫酸銨、7mM DTT、25μg/mL過氧化氫酶、25μM硫酸亞鐵銨、50mM MES(pH 7.1)、大氣氧、室溫。即刻將板置放於M5板讀取器(Molecular Devices)上以使用300nm之激發設定及335nm之發射設定進行動力學螢光量測。以動力學模式記錄螢光讀數維持300秒(5分鐘)。
在Spectramax讀取器上使用Softmax Pro軟體將特定濃度之化合物之動力學分析資料轉換成斜率，且比較無抑制劑(100%)存在下含有酶、受質及輔因子之各孔以及無酶(0%)存在下含有受質及輔因子之各孔的化合物抑制斜率。分析中之DMSO濃度為1%。通常，在無酶存在下，反應斜率為約0。使用Graphpad Prism測定IC50。
認為IC50為10,000nM或10,000nM以下之化合物具有活性。
以類似方式量測到藉由本發明化合物抑制TPH2活性。在一些情況下，本發明化合物顯示對TPH1與TPH2之雙重抑制。
以下表25中提供關於本發明化合物之TPH1抑制活性之資料。IC50為3,000nM至10,000nM之抑制TPH1之化合物表示為+。IC50小於3,000nM但大於300nM之抑制TPH1之化合物表示為++。50nM至300nM之抑制TPH1之化合物表示為+++。IC50小於50nM之抑制TPH1之化合物表示為++++。預期例如表18a、19a、20a及21a至24a以及實例70及71中所列舉之酯前藥在此活體外分析中沒有活性。
PheOH及TH抑制計數器分析
發現某些實例化合物會優先於苯丙胺酸羥化酶(PheOH)選擇性地抑制色胺酸羥化酶(TPH)。可根據以下文獻中所述之方法評定對PheOH之抑制活性：J.Med.Chem. 10,64-66(1967)或J.Antibiot. 35,458-462(1982)或WO 2007/089335。
發現某些本發明化合物會優先於酪胺酸羥化酶(TH)選擇性地抑制色胺酸羥化酶(TPH)。可根據以下文獻中所述之方法評定對TH之抑制活性：Life Sci. 39,2185-2189(1986)或Mol.Pharmacol. 41,339-344(1992)或J.Antibiot. 35,458-462(1982)或WO 2007/089335。
實例B：腸5-HT耗盡分析
評定本發明之TPH1抑制劑能夠減少小鼠腸血清素濃度之功效。藉由經口管飼向小鼠(C57 BL6)投與單次150mg/kg劑量之測試物品。藉由在異氟醚麻醉下放血使各動物安樂死。分離空腸黏膜且用300μL含有0.3M三氯乙酸、0.1M乙酸鈉、10mM EDTA、20mM硫酸氫鈉及50mM抗壞血酸之緩衝液進行均質化。在離心之後，藉由HPLC量測清液層中之5-HT含量。在37℃下將剩餘黏膜集結粒溶解於含0.1%十二烷基硫酸鈉緩衝液之0.1N NaOH中隔夜，隨後使用BCA蛋白質分析(Pierce,Rockford,I1)測定蛋白質濃度。針對蛋白質校正5-HT含量且數據表示為相對於媒劑對照黏膜5-HT含量之平均降低百分比±SEM(5-HT降低%)。所有動物研究在實驗動物照護及使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee)批准之協定下進行。
測試以下表26中所列舉之實例且根據上述活體內分析發現相對於媒劑處理之動物會引發平均黏膜5-HT濃度降低。表中提供表明數據之統計顯著性(ANOVA)的P-值：*係指P<0.05，**係指P<0.01，***係指P<0.005且****係指P<0.0005。
實例C：黏膜5-HT濃度降低
測試以下表27中所列舉之實例且根據上述活體內分析發現相對於媒劑處理之動物會引發平均黏膜5-HT濃度降低。
評定本發明之TPH1抑制劑能夠減少小鼠腸血清素濃度之功效。夜晚向小鼠(C57 BL6)投與10或50mg/kg之經口劑量之測試物品。第 一劑量之後約16h，向小鼠投與50mg/kg之第二經口劑量之適當化合物。在劑量2之後12h投與50mg/kg之第三經口劑量之適當測試物品。在隔夜禁食之後，藉由在異氟醚麻醉下放血使各動物安樂死。分離空腸黏膜且用300mL含有0.3M三氯乙酸、0.1M乙酸鈉、10mM EDTA、20mM硫酸氫鈉及50mM抗壞血酸之緩衝液進行均質化。在離心之後，藉由HPLC量測清液層中之5-HT含量。在37℃下將剩餘黏膜集結粒溶解於含0.1%十二烷基硫酸鈉緩衝液之0.1N NaOH中隔夜，隨後使用BCA蛋白質分析(Pierce,Rockford,IL)測定蛋白質濃度。針對蛋白質校正5-HT含量且數據表示為相對於媒劑對照黏膜5-HT含量之平均降低百分比±SEM(5-HT降低%)。所有動物研究在實驗動物照護及使用委員會批准之協定下進行。表中提供表明數據之統計顯著性(ANOVA)的P-值：*係指P<0.05，**係指P<0.01，***係指P<0.005且****係指P<0.0005。
實例D：發炎性腸病之活體內分析
可如Ghia,J.-E.等人Gastroenterol. 137,1649-60(2009)所述例如使用藉由三硝基苯磺酸(TNBS)、二硝基苯磺酸(DNBS)及聚葡萄糖硫酸鈉(DSS)誘發之結腸炎之實驗模型量測本發明化合物對發炎性腸病治療之效用。
實例E：低骨質量疾病之活體內分析
可如Yadav,V.K.等人Nature Med. 16,308-12(2010)所述例如使用卵巢切除誘發之骨質減少大鼠模型量測本發明化合物對諸如骨質疏鬆症之低骨質量疾病之治療的效用。
實例F：PAH之活體內分析
可如Abid,S.等人Am.J.Physiol.,Lung Cellular and Molecular Physiology 303,L500-8(2012)所述例如使用低氧小鼠模型或如Kay,J.M.等人Respiration 47,48-56(1985)所述使用大鼠野百合鹼誘發之PAH或大鼠慢性低氧模型量測本發明化合物對肺動脈高血壓(PAH)之治療的效用。
實例G：過敏性氣管炎之活體內分析
可如Dürk,T.等人Am.J.Respir.Crit.Care Med. 187,476-485(2013)所述例如使用過敏性哮喘之小鼠模型量測本發明化合物對過敏性氣管炎之治療的效用。
實例H：腸胃病症之活體內分析
可如Liu,Q.等人J.Pharmacol.Exp.Ther. 325,47-55(2008)所述例如使用化學療法誘發之嘔吐之雪貂模型量測本發明化合物對與GI血清素激導性系統之調節異常(諸如化學療法誘發之嘔吐及大腸急躁症)有關之腸胃病症之治療的效用。
實例I：腫瘤生長之活體內分析
可如Alpini,G.等人Cancer Res. 68,9184-93(2008)所述例如使用 膽管癌腫瘤生長之異種移植模型量測本發明化合物對腫瘤生長之治療的效用。
實例J：白血病之活體內分析
可如WO 2013/074889中所描述例如使用小鼠白血病模型、缺乏成骨細胞之小鼠模型或急性骨髓性白血病之鼠類模型量測本發明化合物對白血病及其他血液癌之治療及預防的效用。
實例K：動脈粥樣硬化之活體內分析
可如WO 2012/058598中所述例如使用顯現動脈粥樣硬化斑之Apo E-/-或LDLR-/-小鼠模型量測本發明化合物對動脈粥樣硬化及血漿膽固醇及三酸甘油酯含量降低之治療的效用。
除本文所述之彼等內容以外，根據前述描述，本發明之各種修改對熟習此項技術者而言將為顯而易見的。此類修改亦意欲落入隨附申請專利範圍之範疇內。本發明申請案中所引用之各參考文獻(包括所有專利、專利申請案及公開案)係以全文引用的方式併入本文中。

Claims (133)

  1. 一種式I化合物，
    Figure TWI652267B_C0001
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中：環A為C3-10環烷基、C6-10芳基、4至10員雜環烷基或5至10員雜芳基，其中該4至10員雜環烷基為非芳族環或環系統；L為O或NR4；W為N或CR5；X為N或CR6；Y為N或CR7；其中X及Y中僅一者為N；R1為H、C1-10烷基、C3-10環烷基、CH2CH2N(CH3)2、CH2CH2NH2、CH2C(O)NH2、CH2CH2OC(O)CHNH2CH(CH3)2或(CH2)2OC(O)C(CH3)3；R2及R3各獨立地選自H、CH3及CF3；R4為H；R5及R6各為H；R7係選自C1-4烷基、NH2、O-C6-10芳基、O-C3-10環烷基、N-C3-10環烷基及NC(O)-C3-10環烷基；RA係選自由H、Cy1、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、CN、CF3、O-C1-6烷基、C1-6烷基-(O)OH、C1-6烷基-(O)O-C1-6烷基、C(O)O-C3-10環烷基、C1-6烷基-OH、C(O)NH2、C1-6烷基-N-C1-6烷基、5至10員O-雜芳基、SO2-C1-6烷基及經NC(O)CH3取代之C1-6烷基組成之群；RB係選自由H、Cy2、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、CN、CF3、O-C1-6烷基、C1-6烷基-(O)OH、C1-6烷基-(O)O-C1-6烷基、C(O)O-C3-10環烷基、C1-6烷基-OH、C(O)NH2、C1-6烷基-N-C1-6烷基、5至10員O-雜芳基、SO2-C1-6烷基及經NC(O)CH3取代之C1-6烷基組成之群；RC及RD為H；Cy1及Cy2各獨立地選自由C6-10芳基、C3-10環烷基、5至10員雜芳基及4至10員雜環烷基組成之群，其各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RCy之取代基取代；每一RCy係獨立地選自由NH2、C1-6烷基、經NH2取代之C1-6烷基、N-C1-6烷基、NC(O)CH3、C1-6烷基-OH、S(O)-C1-6烷基、SO2-C1-6烷基、S-C1-6烷基、SO2-NH2、SO2-N-C1-6烷基、C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基-(O)O-C1-6烷基、C(O)NH2、C(O)N-C1-6烷基、具4至10員之C(O)N-C1-6烷基-雜環烷基、C1-6烷基-(O)OH、O-C1-6烷基、OCF3、CF3、具5至10員之O-C1-6烷基-雜芳基、O-C1-6烷基-C6-10芳基、CN、鹵基、C2-6烯基、C3-10環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、具4至10員之C(O)-雜環烷基、O-C3-10環烷基、C(O)NH-C3-10環烷基、C2-6烯基-C(O)O-C1-6烷基、C2-6烯基-C(O)OH、NH-SO2-CH3、OH、NC(O)-C2-6烯基及NO2組成之群；及n為1；其中任何雜環烷基基團為非芳族環或環系統，其具有至少一個選自由氮、硫及氧組成之群之成員，其中任何前述4至10或4至7員雜環烷基視情況包含1、2或3個側氧基取代基，其中各所存在之側氧基取代基經取代於4至10或4至7員雜環烷基之成環碳、氮或硫原子上，其中任何雜芳基為具有一或多個選自氮、硫及氧組成之群之雜原子環成員的單環或多環芳族部分。
  2. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為O。
  3. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為NR4。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中W為CR5；X為N；且Y為CR7。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中W為N；X為N；且Y為CR7。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中W為CR5；X為CR6；且Y為N。
  7. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中W為CR5；X為CR6；且Y為CR7。
  8. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中W為N；X為CR6；且Y為CR7。
  9. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為H。
  10. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為C1-10烷基。
  11. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7不為H。
  12. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7係O-C6-10芳基。
  13. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7係選自由N-C3-10環烷基及NC(O)-C6-10環烷基組成之群。
  14. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為NH2。
  15. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為C1-4烷基。
  16. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為C3-10環烷基。
  17. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為C6-10芳基。
  18. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為苯基。
  19. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為4至10員雜環烷基。
  20. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A係選自由苯基、金剛烷基、萘基、1,2,3,4-四氫喹喏啉基、3,4-二氫喹唑啉基、1,2,3,4-四氫喹唑啉基及吡啶基組成之群。
  21. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為5至10員雜芳基。
  22. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中RA、RB、RC及RD中之至少一者不為氫。
  23. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中RA、RB、RC及RD中之至少兩者不為氫。
  24. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中RA為Cy1。
  25. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy1為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RCy之取代基取代之5至10員雜芳基。
  26. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy1為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RCy之取代基取代之吡唑基。
  27. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy1為3-甲基-1H-吡唑-1-基。
  28. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy1為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RCy之取代基取代之C6-10芳基。
  29. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy1為視情況經1、2或3個獨立地選自RCy之取代基取代之苯基。
  30. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中RB為H。
  31. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中RB為Cy2。
  32. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy2為C6-10芳基或5至10員雜芳基，其各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RCy之取代基取代。
  33. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy2為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RCy之取代基取代之C6-10芳基。
  34. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中RB為鹵基。
  35. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy2為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RCy之取代基取代之苯基。
  36. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IIa：
    Figure TWI652267B_C0002
  37. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IIb：
    Figure TWI652267B_C0003
  38. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IIc：
    Figure TWI652267B_C0004
  39. 如請求項1之代合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IId：
    Figure TWI652267B_C0005
  40. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IIe：
    Figure TWI652267B_C0006
  41. 如請求項36至40中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為O。
  42. 如請求項36至40中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為NR4。
  43. 如請求項36至40中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為H。
  44. 如請求項36至40中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為CF3且R3為H。
  45. 如請求項36至40中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為H或C1-10烷基。
  46. 如請求項36至40中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy1為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RCy之取代基取代之5至10員雜芳基。
  47. 如請求項36至40中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy1為視情況經1、2或3個獨立地選自RCy之取代基取代之5至6員雜芳基。
  48. 如請求項36至40中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy1為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RCy之取代基取代之C6-10芳基。
  49. 如請求項36至40中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy1為視情況經1、2或3個獨立地選自RCy之取代基取代之苯基。
  50. 如請求項36至40中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中RB為Cy2。
  51. 如請求項36至40中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy2為C6-10芳基或5至10員雜芳基，其各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RCy之取代基取代。
  52. 如請求項36至40中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy2為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RCy之取代基取代之C6-10芳基。
  53. 如請求項36至40中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy2為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RCy之取代基取代之苯基。
  54. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IIIa或IIIb：
    Figure TWI652267B_C0007
    Figure TWI652267B_C0008
  55. 如請求項54之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為CF3。
  56. 如請求項54或55之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為H或C1-10烷基。
  57. 如請求項54或55之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy1為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RCy之取代基取代之5至10員雜芳基。
  58. 如請求項54或55之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy1為視情況經1、2或3個獨立地選自RCy之取代基取代之5至6員雜芳基。
  59. 如請求項54或55之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy1為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RCy之取代基取代之C6-10芳基。
  60. 如請求項54或55之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy1為視情況經1、2或3個獨立地選自RCy之取代基取代之苯基。
  61. 如請求項54或55之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中RB為Cy2。
  62. 如請求項54或55之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy2為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RCy之取代基取代之5至10員雜芳基。
  63. 如請求項54或55之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy2為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RCy之取代基取代之C6-10芳基。
  64. 如請求項54或55之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy2為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RCy之取代基取代之苯基。
  65. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IV：
    Figure TWI652267B_C0009
    其中R13係H且R14係H。
  66. 如請求項65之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為CF3。
  67. 如請求項65或66之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為H或C1-10烷基。
  68. 如請求項65或66之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy1為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RCy之取代基取代之5至10員雜芳基。
  69. 如請求項65或66之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy1為視情況經1、2或3個獨立地選自RCy之取代基取代之5至6員雜芳基。
  70. 如請求項65或66之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy1為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RCy之取代基取代之C6-10芳基。
  71. 如請求項65或66之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy1為視情況經1、2或3個獨立地選自RCy之取代基取代之苯基。
  72. 如請求項65或66之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中RB為Cy2。
  73. 如請求項65或66之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy2為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RCy之取代基取代之5至10員雜芳基。
  74. 如請求項65或66之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy2為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RCy之取代基取代之C6-10芳基。
  75. 如請求項65或66之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy2為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RCy之取代基取代之苯基。
  76. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式Va：
    Figure TWI652267B_C0010
    其中R13係H且R14係H。
  77. 如請求項76之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為CF3。
  78. 如請求項76或77之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為H或C1-10烷基。
  79. 如請求項76或77之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy1為視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自RCy之取代基取代之5至10員雜芳基。
  80. 如請求項76或77之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy1為視情況經1、2或3個獨立地選自RCy之取代基取代之5至6員雜芳基。
  81. 如請求項76或77之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy1為視情況經1、2或3個獨立地選自RCy之取代基取代之C6-10芳基。
  82. 如請求項76或77之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy1為視情況經1、2或3個獨立地選自RCy之取代基取代之苯基。
  83. 如請求項76或77之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中RB為Cy2。
  84. 如請求項83之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy2為視情況經1、2或3個獨立地選自RCy之取代基取代之苯基。
  85. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式VI：
    Figure TWI652267B_C0011
    其中R13係H且R14係H。
  86. 如請求項85之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為CF3。
  87. 如請求項85或86之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為H或C1-10烷基。
  88. 如請求項85或86之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中RB為Cy2。
  89. 如請求項85或86之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy2為視情況經1、2或3個獨立地選自RCy之取代基取代之苯基。
  90. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式VII：
    Figure TWI652267B_C0012
    其中a為0、1、2或3；其中R13係H且R14係H。
  91. 如請求項90之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為CF3。
  92. 如請求項90或91之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為H或C1-10烷基。
  93. 如請求項90或91之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中RB為Cy2。
  94. 如請求項93之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy2為視情況經1、2或3個獨立地選自RCy之取代基取代之苯基。
  95. 如請求項93之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy2為視情況經1、2或3個獨立地選自RCy之取代基取代之C6-10芳基。
  96. 如請求項93之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy2為視情況經1、2或3個獨立地選自RCy之取代基取代之苯基。
  97. 如請求項1至3、36至40、54、55、65、66、76、77、85、86、90及91中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中-C(O)OR1所連接之對掌性碳具有S組態。
  98. 如請求項1至3、36至40、54、55、65、66、76、77、85、86、90及91中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中-R2所連接之碳具有R組態。
  99. 如請求項1之化合物，其係選自：(3S)-8-(2-胺基-6-((1R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4'-(甲基亞磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4'-(甲基硫基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-羧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-羧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-羧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(吡啶-4-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(異噁唑-4-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(6-((R)-1-(4-(1-乙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-異丙氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-(第三丁基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-乙氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2',3',4',5'-四氫-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-氰基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(6-((R)-1-(4'-(乙醯胺基甲基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(6-((R)-1-(4'-(2-乙醯胺基乙基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(喹啉-7-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(6-((R)-1-(4-(1H-吲哚-6-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-(胺基甲基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(喹啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',4'-二氯-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',4'-二氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-氯-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(嘧啶-5-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(哌啶-4-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(6-((R)-1-(4-(1-乙醯基哌啶-4-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-4'-(甲氧羰基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-(乙氧羰基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-(乙氧羰基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-(3-羧基丙基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-(2-羧基乙基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(R)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-甲基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-氟-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-甲氧基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-甲氧基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-甲基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-乙基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-丙基苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-丁基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(3S)-8-(2-胺基-6-((1R)-1-(4-(1,2-二羥基乙基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氰基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-胺甲醯基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-羧基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-(乙氧羰基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲基丙-2-基)氧基)羰基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(丙氧羰基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-(丁氧羰基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-(第三丁氧羰基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(異丁氧羰基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-((環戊氧基)羰基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-乙烯基苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-((E)-丙-1-烯-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-((E)-丁-1-烯-1-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-((E)-2-羧基乙烯基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-羧基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-羧基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-((E)-2-羧基乙烯基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-((E)-2-羧基乙烯基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-(2-羧基乙基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-(2-羧基乙基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-(羥基甲基)-3'-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(羥基甲基)-4'-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',4'-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',4'-二氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(2'-(乙氧羰基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-(乙氧羰基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-乙基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-丙基苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-丁基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-(乙氧羰基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-羧基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(羥基甲基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-((二甲胺基)甲基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(6-((R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-甲基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-甲基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4'-(甲磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(6-((R)-1-(3',4'-二氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(6-((R)-1-(3'-(乙氧羰基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-甲基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-甲基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(6-((R)-1-(2',4'-二甲氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(6-((R)-1-(4'-(乙氧羰基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(6-((R)-1-(4'-(二甲基胺甲醯基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-甲基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-甲基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-4'-甲氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(6-((R)-1-(3'-(二甲基胺甲醯基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-甲基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2',4',6'-三甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-甲基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-異丙氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-甲基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2'-甲氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-甲基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-4'-(甲氧羰基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(6-((R)-1-(4'-(第三丁基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(6-((R)-1-(4'-乙氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-甲基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-甲基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲氧羰基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-甲基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(嘧啶-5-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-甲基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-甲基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-異丙基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-甲基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-甲基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(吡啶-3-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-甲基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-甲基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(吡啶-4-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；8-(6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-苯氧基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；8-(6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-(環己氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；8-(6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-(環己胺基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-(環丁基甲醯胺基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',5-二氯-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；8-(2-胺基-6-((R)-1-(2'-胺基-5-氯-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-硝基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-胺基-5-氯-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-4'-硝基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-胺基-5-氯-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(6-甲基吡啶-2-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(乙磺醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(丙磺醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-(丁磺醯基)-5-氯-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(羥基甲基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(甲磺醯胺基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(3-甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(5-氯噻吩-2-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-胺磺醯基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-羥基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(甲磺醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-氰基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-(胺基甲基)-5-氯-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(6-((R)-1-(3'-(丙烯醯胺基甲基)-5-氯-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-羧基-5-氯-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-胺甲醯基-5-氯-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-4'-(甲磺醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-4'-胺磺醯基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4',5-二氯-3'-氟-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-異丙氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-乙氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',5-二氯-4'-乙氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',5-二氯-4'-甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',5-二氯-4'-異丙氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-氟-4'-異丙氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4',5-二氯-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',5-二氯-5'-氟-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-(第三丁基)-5-氯-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',5-二氯-5'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-氟-5'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-氟-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4',5-二氯-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3',5'-二氟-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',5-二氯-4'-氟-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',5-二氯-4'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(乙氧羰基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(3S)-8-(6-(1-((1r,3r,5S,7S)-金剛烷-2-基)乙氧基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(6-((1r,3r,5S,7S)-金剛烷-2-基甲氧基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；8-(4-胺基-6-((萘-2-基甲基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；8-(4-(([1,1'-聯苯]-4-基甲基)胺基)-6-胺基-1,3,5-三嗪-2-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；8-(4-胺基-6-((2-(哌啶-1-基)苯甲基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；8-(4-(([1,1'-聯苯]-3-基甲基)胺基)-6-胺基-1,3,5-三嗪-2-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；8-(4-胺基-6-(((R)-1-(萘-2-基)乙基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；8-(4-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((2-(哌啶-1-基)苯甲基)胺基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((2-苯氧基-6-(哌啶-1-基)苯甲基)胺基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(3S)-8-(6-(((3S,5S)-金剛烷-1-基甲基)胺基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；3S)-8-(6-((1-((1R,3S,5S)-金剛烷-1-基)乙基)胺基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-氯-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-[1,1'-聯苯]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(5-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)噠嗪-3-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(4-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)吡啶-2-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-6-苯氧基嘧啶-2-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(3S)-8-(2-胺基-6-(1-(2,6-二溴苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(2,5-二溴苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲磺醯基)-4-丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲磺醯基)-4-((E)-丙-1-烯-1-基)-[1,1'-聯苯]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(6-((R)-1-([1,1'：4',1"-聯三苯]-2'-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(6-((R)-1-([1,1'：3',1"-聯三苯]-2'-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3,4-二甲基-3"-(甲磺醯基)-[1,1'：3',1"-聯三苯]-4'-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲磺醯基)-5-(喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲磺醯基)-5-((E)-丙-1-烯-1-基)-[1,1'-聯苯]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲磺醯基)-5-丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(6-((R)-1-([1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(6-((R)-1-(4-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-4'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-(苯并[d]異噻唑-6-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-(苯并[d]異噁唑-6-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(6-((R)-1-(4-(1H-吲唑-6-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-(苯并[d]異噻唑-5-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-(苯并[d]噻唑-6-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(6-((R)-1-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(萘-2-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-4'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-5'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(5'-甲氧基-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',4'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-4'-(吡咯啶-1-羰基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(6-((R)-1-(4-(1H-吲唑-5-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-(1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-5'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-氰基-5'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(2-側氧基-2,3-二氫苯并[d]噁唑-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(3-甲基-1H-吲哚-5-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(6-((R)-1-(3'-乙醯氧基-4'-(甲氧羰基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(2-側氧基-2H-
    Figure TWI652267B_C0013
    烯-7-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-羧基-3'-羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(2-甲氧基喹啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(2-(甲基硫基)喹啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(3S)-8-(2-胺基-6-(2,2,2-三氟-1-(3'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(3S)-8-(2-胺基-6-(2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',5'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-乙氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-異丙氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-3-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(嘧啶-5-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(異喹啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(異喹啉-7-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-((二甲胺基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(喹啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(喹啉-7-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(喹喏啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(2-甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(喹唑啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-氟-2'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2'-氟-3'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-(吡咯啶-1-羰基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-羧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-羧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-丙基-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(羥基甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2'-(羥基甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-異丙氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-(二甲基胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(哌啶-1-羰基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(2'-((二甲胺基)甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-乙基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-羥基-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(2',4'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(2',6'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(2',6'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-(第三丁基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-異丙基-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-異丙基-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',4'-二氯-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(2',3'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3',4',5'-三氟-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',5'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(2',5'-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-丁基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-4'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-(甲磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲基-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-氯-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-(苯并呋喃-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(5'-氟-2'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(2-側氧基
    Figure TWI652267B_C0014
    烷-7-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(1,2,3,4-四氫喹喏啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3,4-二氫喹唑啉-6-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(萘-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；9-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-3,9-二氮螺[5.5]十一烷-2-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)苯氧基)甲基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((5-氯-3'-(甲磺醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-(苯并[d]噻唑-6-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(6-((R)-1-(4-(1H-吲唑-5-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-4'-(吡咯啶-1-羰基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-4'-硝基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-(苯并[d]異噻唑-5-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-(苯并[d]異噻唑-6-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',4'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-胺基-5-氯-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲磺醯基)-5-丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-(1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(6-((R)-1-(3'-丙烯醯胺基-5-氯-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-4'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲磺醯基)-5-((E)-丙-1-烯-1-基)-[1,1'-聯苯]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲磺醯基)-4-丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲磺醯基)-4-((E)-丙-1-烯-1-基)-[1,1'-聯苯]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(乙磺醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(丙磺醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(丁磺醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(2-甲氧基喹啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(羥基甲基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(3-甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-3'-(甲磺醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(甲磺醯胺基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(2-溴-5-氯苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(2-(甲基硫基)喹啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(2,5-二溴苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(6-((R)-1-([1,1'：4',1"-聯三苯]-2'-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(2'-(乙氧羰基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-(乙氧羰基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-(乙氧羰基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(2,6-二溴苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',5-二氯-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4'-(甲基硫基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',4'-二氯-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-甲氧基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-乙基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-丙基苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-丁基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-(乙氧羰基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-(乙氧羰基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-((E)-3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-甲基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-((E)-丙-1-烯-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-丙基苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-乙基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-丁基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-乙烯基苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-((E)-丁-1-烯-1-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(異喹啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(異喹啉-7-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-(4-乙氧基-4-側氧基丁基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-(4-乙氧基-4-側氧基丁基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-(4-乙氧基-4-側氧基丁基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-氰基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-氰基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-胺磺醯基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-羥基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(甲磺醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-(胺基甲基)-5-氯-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(喹啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(喹啉-7-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-異丙氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(喹喏啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(6-((R)-1-(4'-(乙醯胺基甲基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(6-((R)-1-(4'-(2-乙醯胺基乙基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(喹啉-7-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(6-((R)-1-(4-(1H-吲哚-6-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(乙氧羰基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；2'-((R)-1-((2-胺基-6-((S)-3-(乙氧羰基)-2,8-二氮螺[4.5]癸-8-基)嘧啶-4-基)氧基)-2,2,2-三氟乙基)-5'-氯-[1,1'-聯苯]-3-甲酸；(S)-8-(6-((R)-1-(3'-(丙烯醯胺基甲基)-5-氯-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-胺甲醯基-5-氯-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-4'-(甲磺醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-4'-胺磺醯基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(2'-(乙氧羰基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-(乙氧羰基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-(乙氧羰基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(3S)-8-(2-胺基-6-((1R)-1-(4-(1,2-二羥基乙基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-(胺基甲基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-((E)-3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-((E)-3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(喹啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(3S)-8-(2-胺基-6-((1R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(2-甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(6-((R)-1-(4-(乙醯胺基甲基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(3S)-8-(2-胺基-6-((1R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4'-((2-((2-側氧基四氫呋喃-3-基)硫基)乙基)胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3,4-二甲基-3"-(甲磺醯基)-[1,1'：3',1"-聯三苯]-4'-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲磺醯基)-5-(喹啉-6-基)-[1,1'-聯苯]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-(羥基甲基)-3'-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(羥基甲基)-4'-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-(甲氧羰基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；3'-((S)-1-((2-胺基-6-((R)-3-(乙氧羰基)-2,8-二氮螺[4.5]癸-8-基)嘧啶-4-基)氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4'-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(喹唑啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(嘧啶-5-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',4'-二氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-氯-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',4'-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',4'-二氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-[1,1'-聯苯]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(嘧啶-5-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4',5-二氯-3'-氟-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-乙氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',5-二氯-4'-乙氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',5-二氯-5'-氟-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-(第三丁基)-5-氯-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',5-二氯-5'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-氟-5'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-氯-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-異丙氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',5-二氯-4'-甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',5-二氯-4'-異丙氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-氟-4'-異丙氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4',5-二氯-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-氟-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4',5-二氯-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',5-二氯-4'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3',5'-二氟-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',5-二氯-4'-氟-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3',4'-二氟-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸辛酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸環戊酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸戊酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸環己酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸丙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸新戊酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸丁酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸異丙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸第三丁酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-丙基苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸第三丁酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸2-(二甲胺基)乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸2-(二甲胺基)-2-側氧基乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸2-(((R)-2-胺基-3-甲基丁醯基)氧基)乙酯；及(3S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸1-(特戊醯氧基)乙酯；或前述中之任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  100. 如請求項1之化合物，其係選自：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-氯-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-氯-4'-乙氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-氯-5'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-氯-3'-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-乙氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-4'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-氯-4'-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-3'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',5'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',4'-二氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',5'-二氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-4'-異丙氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-乙氧基-5'-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-(第三丁基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-氟-3'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-異丙基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-異丙氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-氯-3'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-胺甲醯基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-3',5'-雙(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-乙氧基-4'-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-氯-3',5'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',5'-二氯-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-(第三丁基)-5'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-氯-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-氯-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-甲氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3',4'-二甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-4'-乙氧基-3'-氟-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3',5'-二甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-甲基-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4',5-二氯-3',5'-二甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-4'-氟-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',5-二氯-5'-甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3',4',5'-三氟-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3',5'-雙(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3',5,5'-三氯-[1,1'-聯苯]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-4'-氟-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-氟-5'-異丙氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-(第三丁基)-5-氯-5'-甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-氟-4'-甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(吡啶-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-乙氧基-4'-氟-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3',4'-二甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4',5-二氯-3',5'-二甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-4'-乙氧基-3'-氟-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3',5'-二甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',5-二氯-5'-甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-4'-氟-3'-甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-甲基-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3',5'-雙(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-氟-4'-甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3',5,5'-三氯-[1,1'-聯苯]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-4'-氟-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(吡啶-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-氟-5'-異丙氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-乙氧基-5'-氟-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-(第三丁基)-5-氯-5'-甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-氰基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-乙氧基-5'-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-氯-3'-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-氯-4'-乙氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-乙氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',5'-二氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-乙氧基-4'-氟-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-4'-異丙氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',5'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-氯-5'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-4'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-(第三丁基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-氯-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-氯-4'-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',4'-二氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-氯-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-3'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-(第三丁基)-5'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-氯-3'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-氯-3',5'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-氟-3'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-乙氧基-3'-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',5'-二氯-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-異丙基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-氯-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-氯-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-胺甲醯基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-3',5'-雙(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-異丙氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-乙氧基-4'-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-5'-異丙氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-甲氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；及(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-乙氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；或前述中之任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  101. 如請求項1之化合物，其係選自：(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-乙氧基-3'-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3',4',5'-三氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-氯-4'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-5'-異丙氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-氯-5'-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-氯-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-氯-4'-異丙氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(萘-2-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-(苯甲氧基)-3'-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-異丙氧基-3'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4'-丙氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-丁氧基-3'-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-4'-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4'-(甲磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4'-丙氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4'-((2-嗎啉基乙基)胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4'-胺磺醯基-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-胺甲醯基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4'-(甲基胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-4'-甲氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4'-(哌嗪-1-羰基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-(二甲基胺甲醯基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-異丁氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-(二乙基胺甲醯基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4'-(新戊氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-(
    Figure TWI652267B_C0015
    烷-6-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-(
    Figure TWI652267B_C0016
    啉-6-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(羥基甲基)-4'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-(羥基甲基)-3'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-(6-乙氧基吡啶-3-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((S)-1-(3',4'-雙(羥基甲基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(2-(3-(第三丁基)-1H-吡唑-1-基)-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-異丙基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-環丙基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-(羥基甲基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-(第三丁基)-5-氯-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(丙-1-烯-2-基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(2-(二甲胺基)吡啶-4-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(萘-2-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(2-異丙基吡啶-4-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-4'-氟-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4',5-二氯-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-4'-甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-2',3',4',5'-四氫-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-異丁氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(吡咯啶-1-羰基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(環戊氧基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(((1R,4R)-4-羥基環己基)胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-乙基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-((2-(吡咯啶-1-基)乙基)胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(嗎啉-4-羰基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(2-甲基噻唑-5-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(N-甲基胺磺醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(N,N-二甲基胺磺醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(甲基胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(二甲基胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(二乙基胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(6-((R)-1-(2-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(哌嗪-1-羰基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(4-環丙基哌嗪-1-羰基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(吡啶-2-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(嘧啶-2-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(吡嗪-2-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(6-((R)-1-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(1H-吲唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-溴-2-(哌嗪-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-異丙氧基-3-(哌嗪-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-異丙氧基-3-嗎啉基-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(6-((R)-1-([1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-異丙氧基-[1,1'：3',1"-聯三苯]-4'-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-丙氧基-[1,1'：3',1"-聯三苯]-4'-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(5-(甲磺醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-氟-4-丙氧基-[1,1'：3',1"-聯三苯]-4'-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3,4-二甲基-[1,1'：3',1"-聯三苯]-4'-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(6-((R)-1-([1,1'：3',1"-聯三苯]-4'-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(R)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(R)-8-(2-胺基-6-((S)-1-(5-氯-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((S)-1-(5-氯-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((S)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(R)-8-(2-胺基-6-((S)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(R)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(3-氟喹啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-丙氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-(二乙基胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-胺甲醯基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-(甲基胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-((2-嗎啉基乙基)胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-(甲磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-胺磺醯基-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-(二甲基胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-(哌嗪-1-羰基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-4'-丙氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-乙氧基-3'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-乙氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-(
    Figure TWI652267B_C0017
    啉-6-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-(
    Figure TWI652267B_C0018
    烷-6-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(3-氟喹啉-6-基)-2-甲基苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(2-乙基-4-(3-氟喹啉-6-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3',4',5'-三氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-氯-4'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-氯-5'-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-環丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-氯-4'-異丙氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(2-(苯并[d]噻唑-5-基)-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(2-(二甲胺基)吡啶-4-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(萘-2-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3'-(第三丁基)-5-氯-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(6-((R)-1-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(1H-吲唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(2-異丙基吡啶-4-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-4'-氟-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4',5-二氯-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-4'-甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(萘-2-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-2',3',4',5'-四氫-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-(苯甲氧基)-3'-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-異丙氧基-3'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-異丁氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-異丙氧基-[1,1'：3',1"-聯三苯]-4'-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(3-氟喹啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4'-丙氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-丁氧基-3'-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-4'-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(吡咯啶-1-羰基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(環戊氧基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(嗎啉-4-羰基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(((1R,4R)-4-羥基環己基)胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-乙基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-丙氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(2-乙基-4-(3-氟喹啉-6-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(3-氟喹啉-6-基)-2-甲基苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-(二乙基胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-胺甲醯基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(2-甲基噻唑-5-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-丙氧基-[1,1'：3',1"-聯三苯]-4'-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(5-氯噻吩-2-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-(甲磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4'-(甲磺醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4'-丙氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-(二乙基胺甲醯基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-(甲基胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4'-胺磺醯基-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-胺磺醯基-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-((2-嗎啉基乙基)胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4'-((2-嗎啉基乙基)胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-(二甲基胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-(哌嗪-1-羰基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4'-(哌嗪-1-羰基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-(二甲基胺甲醯基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-4'-甲氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-4'-丙氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4'-(甲基胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(N-甲基胺磺醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(N,N-二甲基胺磺醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-異丙氧基-3-嗎啉基-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(甲基胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(二甲基胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-乙氧基-3'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-乙氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(5-(甲磺醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(二乙基胺甲醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-異丁氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4'-(新戊氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(6-((R)-1-(2-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-(
    Figure TWI652267B_C0019
    烷-6-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(哌嗪-1-羰基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(4-環丙基哌嗪-1-羰基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-(
    Figure TWI652267B_C0020
    啉-6-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(2-(3-(第三丁基)-1H-吡唑-1-基)-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-異丙基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-環丙基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3,4-二甲基-[1,1'：3',1"-聯三苯]-4'-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-氟-4-丙氧基-[1,1'：3',1"-聯三苯]-4'-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(6-((R)-1-([1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(6-((R)-1-([1,1'：3',1"-聯三苯]-4'-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-胺基嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-(羥基甲基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-(
    Figure TWI652267B_C0021
    烷-6-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(吡啶-2-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(嘧啶-2-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(羥基甲基)-4'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-(羥基甲基)-3'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-(6-乙氧基吡啶-3-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(吡嗪-2-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((S)-1-(3',4'-雙(羥基甲基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸第三丁酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-異丙氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸第三丁酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸異丙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸環戊酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸甲酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸丙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-異丙氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸異丙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-異丙氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸環戊酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-異丙氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸丙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸異丙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4'-氯-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸環戊酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸丙酯；(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(甲磺醯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸甲酯；及(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-3'-胺磺醯基-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸甲酯；或前述中之任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  102. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至101中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
  103. 一種如請求項1至101中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以抑制TPH1之藥劑。
  104. 一種如請求項1至101中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以降低患者之周邊血清素的藥劑。
  105. 一種如請求項1至101中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療患者之疾病的藥劑，其中該疾病係選自骨骼疾病、心血管疾病、代謝疾病、肺部疾病、腸胃疾病、肝疾病、癌症及發炎性疾病。
  106. 如請求項105之用途，其中該骨骼疾病為骨質疏鬆症、骨質疏鬆症假神經膠質瘤症候群(OPPG)、骨質減少、骨質軟化、腎性骨營養不良、佩吉特氏病(Paget's disease)、骨折及骨轉移癌。
  107. 如請求項106之用途，其中該骨質疏鬆症為原發性1型骨質疏鬆症。
  108. 如請求項105之用途，其中該心血管疾病為肺動脈高血壓(PAH)。
  109. 如請求項108之用途，其中該PAH為相關性肺動脈高血壓(APAH)。
  110. 如請求項105之用途，其中該代謝疾病為糖尿病或高脂質血症。
  111. 如請求項105之用途，其中該肺部疾病為慢性阻塞性肺病(COPD)或肺栓塞。
  112. 如請求項105之用途，其中該腸胃疾病為激躁性腸病(IBD)、結腸炎、化學療法誘發之嘔吐、腹瀉、類癌瘤症候群、乳糜瀉、克羅恩氏病(Crohn's disease)、腹痛、消化不良、便秘、乳糖不耐症、I及II型MEN、奧格維氏症候群(Ogilvie's syndrome)、胰霍亂症候群、胰功能不全、嗜鉻細胞瘤、硬皮病、軀體化障礙或佐林格-埃里森症候群(Zollinger-Ellison Syndrome)。
  113. 如請求項105之用途，其中該肝疾病為慢性肝疾病。
  114. 如請求項105之用途，其中該癌症為肝癌、乳癌、膽管癌、結腸癌、結腸直腸癌、神經內分泌腫瘤、胰臟癌、前列腺癌、骨癌或血液癌。
  115. 如請求項105之用途，其中該發炎性疾病為過敏性氣管炎。
  116. 一種化合物，其為(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯，或其醫藥學上可接受之鹽。
  117. 一種化合物，其為(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯。
  118. 一種化合物，其為(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸，或其醫藥學上可接受之鹽。
  119. 一種化合物，其為(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-聯苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸。
  120. 一種化合物，其為(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯，或其醫藥學上可接受之鹽。
  121. 一種化合物，其為(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯。
  122. 一種化合物，其為(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸，或其醫藥學上可接受之鹽。
  123. 一種化合物，其為(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸。
  124. 一種化合物，其為(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯，或其醫藥學上可接受之鹽。
  125. 一種化合物，其為(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯。
  126. 一種化合物，其為(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸，或其醫藥學上可接受之鹽。
  127. 一種化合物，其為(S)-8-(2-胺基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸。
  128. 一種化合物，其為(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4'-丙氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯，或其醫藥學上可接受之鹽。
  129. 一種化合物，其為(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4'-丙氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸乙酯。
  130. 一種化合物，其為(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4'-丙氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸，或其醫藥學上可接受之鹽。
  131. 一種化合物，其為(S)-8-(2-胺基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4'-丙氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮螺[4.5]癸烷-3-甲酸。
  132. 一種醫藥組合物，其包含如請求項116、118、120、122、124、126、128及130中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
  133. 一種醫藥組合物，其包含如請求項117、119、121、123、125、127、129及131中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
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