CN115379825A - 用rodatristat治疗肺动脉高压的剂量和方法 - Google Patents
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Abstract
用于治疗肺动脉高压(PAH)的日剂量含有两个分立的剂型，每个剂型含每日一次至多600mg rodatristat ethyl或至多1200mg rodatristat ethyl。提供通过施用所述剂型来治疗有需要的人类患者的PAH的方法。还提供一种通过每日施用一定量的第一化合物rodatristat ethyl和一定量的选自安贝生坦、西地那非、他达拉非、波生坦、曲前列环素、赛乐西帕、马西替坦和其两者或更多的组合的第二化合物来治疗PAH的方法。与单独使用两者之一相比，该组合使PAH的症状或副作用累加或协同减少，药物间相互作用风险较低，如血流中的Cmax,unbound小于0.028μM。该组合也不会导致rodatristat ethyl或其活性代谢产物rodatristat对血流中第二化合物的代谢产生显著影响。该组合还可使rodatristat ethyl及其活性代谢产物rodatristat对血流中CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6酶的IC50≥30μM。该组合还可使rodatristat ethyl及其活性代谢物rodatristat对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4酶的IC50≥30μM。
Description
本发明的背景技术
1.技术领域
本发明涉及用药用活性物质治疗肺动脉高压的日剂量。本发明还涉及用药用活性物质治疗肺动脉高压的方法。
2.背景技术
肺动脉高压(Pulmonary arterial hypertension，PAH)是一种无法治愈的严重疾病，其特征是肺动脉床的重构，导致静息肺动脉平均压升高，随后出现右心室肥大，最终导致右心衰竭和死亡(Am Heart J.2011年8月；162(2):201-13,doi:10.1016/j.ahj.2011.05.012.Epub 2011年7月13日)。目前PAH的标准护理疗法靶向三种不同的通路，即，内皮素-1(endothelin-1)通路、一氧化氮通路和前列环素(prostacyclin)通路(Humbert M.Ghofrani H-A.Thorax 2016:71；73-83.doi:10.1136/thoraxjnl-2015-207170)。
PAH患者缺乏前列环素和前列环素合酶(prostacyclin synthase)。赛乐西帕(Selexipag)是第一个获批用于治疗PAH的口服活性、高选择性、长效非前列腺素类前列环素受体激动剂(Scott,2016)。赛乐西帕被水解为其活性代谢产物ACT-333679，其效力大约是赛乐西帕的37倍(Kaufmann,2015,Bruderer et al,2017)。体外实验表明：赛乐西帕和ACT-333679通过细胞色素P450(cytochrome P450，CYP)酶CYP2C8和CYP3A4进行氧化代谢。一项用吉非罗齐(gemfibrozil，CYP2C8的一种强效不可逆抑制剂)和赛乐西帕进行的药物间相互作用研究确定：基于ACT-333679AUC0-∞增加11倍，须避免同时服用赛乐西帕和CYP2C8的强效抑制剂。所报道的在同时服用赛乐西帕和吉非罗齐后不良事件(AE)的发生率和/或强度显著高于单独服用赛乐西帕，这与暴露于活性代谢产物ACT-333679(赛乐西帕对人体产生效力的主要促成因素)时所观察到的增加一致(Bruderer et al.,2017)。
Rodatristat ethyl(RVT-1201)是活性色氨酸羟化酶(tryptophan hydroxylase，TPH1)抑制剂rodatristat(KAR5417)的前药，正在开发用于PAH。口服给药后，rodatristatethyl被快速吸收，水解成KAR5417。因此，希望有一种将rodatristat ethyl或KAR5417与获FDA批准的PAH药物活性物结合的剂量系统(dosage system)和方法，以相较于单独的rodatristat ethyl/KAR5417和获FDA批准的活性物质在治疗PAH症状或副作用上提供更强的效力。还希望有一种在接受高达600mg每日两次(BID)rodatristat ethyl剂量的人类患者中在第7天提供高度稳态暴露的剂量系统和方法。
发明内容
本发明提供一种用于治疗肺动脉高压的日剂量。该日剂量包含两个分立的剂型，其中，每个剂型包含至多600mg rodatristat ethyl的量。
本发明还提供一种治疗肺动脉高压的方法。该方法包括每日两次给有需要的人类患者施用单次剂量至多600mg的rodatristat ethyl的量的步骤。
本发明还提供另一种治疗肺动脉高压的方法，其包括每日一次给有需要的人类患者施用至多1200mg的rodatristat ethyl的量的步骤。
本发明还提供另一种治疗肺动脉高压的方法。该方法包括如下步骤：每日向有需要的人类患者施用(A)至多1200mg的第一化合物rodatristat ethyl和(B)第二化合物，其选自安贝生坦(ambrisentan)、西地那非(sildenafil)、他达拉非(tadalafil)、波生坦(bosentan)、曲前列环素(treprostinil)、赛乐西帕及它们中的两种或更多种。与单独的第一化合物和第二化合物相比，第一化合物与第二化合物的组合使肺动脉高压的症状累加减少(轻)或协同减少(轻)，并且，药物间相互作用的风险低。
本发明还提供另一种治疗肺动脉高压的方法，其包括如下步骤：向有需要的人类患者施用(A)第一化合物rodatristat ethyl和(B)第二化合物，其选自安贝生坦、西地那非、他达拉非、波生坦、曲前列环素、赛乐西帕、马西替坦(macitentan)及它们中的两种或更多种。与单独的第一化合物和第二化合物相比，第一化合物与第二化合物的组合使肺动脉高压的症状协同减少(减轻)或累加减少(减轻)，并且，其中，施用的rodatristat ethyl的量使血液中的Cmax,unbound小于0.028μM。
本发明还提供另一种治疗肺动脉高压的方法，其包括如下步骤：向有需要的人类患者施用(A)第一化合物rodatristat ethyl和(B)第二化合物，其选自安贝生坦、西地那非、他达拉非、波生坦、曲前列环素、赛乐西帕、马西替坦及它们中的两种或更多种，其中，与单独的第一化合物和第二化合物或其二者叠加相比，第一化合物与第二化合物的组合使肺动脉高压的副作用协同减少(减轻)，并且，其中，KAR5417的量使血液中的Cmax,unbound小于0.028μM。
本发明还提供另一种治疗肺动脉高压的方法，其包括如下步骤：向有需要的人类患者施用(A)第一化合物rodatristat ethyl和(B)第二化合物，其选自安贝生坦、西地那非、他达拉非、波生坦、曲前列环素、赛乐西帕、马西替坦及它们中的两种或更多种，其中，与单独的第一化合物和第二化合物或其二者叠加相比，第一化合物与第二化合物的组合使肺动脉高压的副作用协同减少(减轻)，并且，其中，rodatristat ethyl和KAR5417的总量使血液中的组合Cmax,unbound小于0.028μM。
使肺动脉高压的副作用协同减少(减轻)，并且，其中，第一化合物及其活性代谢产物rodatristat均不显著影响第二化合物在血流中的代谢。
本发明还提供另一种治疗肺动脉高压的方法，其包括如下步骤：每日向有需要的人类患者施用(A)第一化合物rodatristat ethyl和(B)第二化合物，其选自安贝生坦、西地那非、他达拉非、波生坦、曲前列环素、赛乐西帕、马西替坦及它们中的两种或更多种。rodatristat ethyl及其活性代谢产物rodatristat对血流中的CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D中的一种或多种酶的IC50≥30μM。
本发明还提供另一种治疗肺动脉高压的方法，其包括如下步骤：每日向有需要的人类患者施用(A)第一化合物rodatristat ethyl和(B)第二化合物，其选自安贝生坦、西地那非、他达拉非、波生坦、曲前列环素、赛乐西帕、马西替坦及它们中的两种或更多种。rodatristat ethyl及其活性代谢产物rodatristat对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4中的一种或多种酶的IC50≥30μM。
本发明还提供一种治疗肺动脉高压的方法，其包括如下步骤：向有需要的人类患者施用有效治疗量的rodatristat ethyl晶型3。
附图简要说明
参照以下附图对本发明的实施方案进行说明。
图1是根据本发明的(S)-乙基8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1′-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸酯((S)-ethyl8-(2-amino-6-((R)-1-(5-chloro-[1,1′-biphenyl]-2-yl)-2,2,2-trifluoroet hoxy)pyrimidin-4-yl)-2,8-diazaspiro[4.5]decane-3-carboxylate)的晶体化合物(晶型3)的XRPD图。
图2是与图1不同的多晶型(S)-乙基8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1′-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸酯((S)-ethyl8-(2-amino-6-((R)-1-(5-chloro-[1,1′-biphenyl]-2-yl)-2,2,2-trifluoroet hoxy)pyrimidin-4-yl)-2,8-diazaspiro[4.5]decane-3-carboxylate)的晶体化合物(晶型1)的XRPD图。
图3示出了RE 600mg BID剂量的预测Cmax，对CYP抑制风险低。
图4示出了R 600mg BID剂量的预测Cmax，对CYP抑制风险低。
图5示出了RVT-1201-KAR5585,批号CS14-075Aa-1704,3型,LIMS No.470337的索引方案。
具体实施方式
Rodatristat代谢稳定，与PAH药物发生药物相互作用的可能性很小。rodatristatethyl与已批准的用于治疗肺动脉(PAH)的药物之间发生代谢药物间相互作用(drug-druginteraction，DDI)的可能性很小。
Rodatristat ethyl(RE)正处于PAH的2期临床研究(ELEVATE2研究)中。RE是色氨酸羟化酶(TPH)抑制剂rodatristat(R)的口服生物可利用前药。TPH1是外周生物合成5-羟色胺(serotonin，5-HT)的限速酶，在PAH中上调。过多的5-HT与PAH的病理学有关。参见MacLean,M.R.2018.The serotonin hypothesis in pulmonary hypertensionrevisited:targets for novel therapies.Pulm Circ.8(2).1-9.
Rodatristat ethyl是活性色氨酸羟化酶(TPH1)抑制剂KAR5417的前药，正在研究用于PAH。口服给药后，rodatristat ethyl会被快速吸收，被水解为KAR5417。到目前为止，在健康个体中达到的最高暴露是在每日两次(BID)800mg剂量的rodatristat ethyl后的第7天达到的。Rodatristat ethyl和KAR5417在体外抑制CYP2C8，但已确定在接受至多600mgBID rodatristat ethyl的人体中引起与该酶临床相关抑制性相互作用的可能性较低。
PAH治疗有时采用联合治疗方案，了解潜在药物间相互作用(DDI)是管理患者护理的一个重要特征。已进行了一项药物间相互作用研究，确定rodatristat ethyl稳态给药对赛乐西帕及其代谢产物ACT-333679的药代动力学(pharmacokinetics，PK)的影响(如果有的话)。
PAH药物活性物
(S)-乙基8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1′-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸酯在本文中被称为“rodatristat ethyl(RE)”，其在文献中也被称为“KAR5585”和“RVT-1201”。Rodatristat ethyl具有如下结构：
(S)-乙基8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1′-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸酯的无定形形式可通过专利No.US 9,199,994的实施例63i中所述的方法制备，通过引用将该专利的全部内容并入本文中。然后，可通过US 2020/0148681A1(公开日：2020年5月14日)中所述的方法将该无定形形式转化为晶体形式，通过引用将该专利申请的全部内容并入本文中。晶型1和3可通过美国专利公开US2020/0148681A1中所述的方法制备。
晶型3具有如下粉末X射线粉末衍射图(XRPD)：
该X射线粉末衍射图是用Cu Kα辐射源根据以下方法进行的：
PANalytical X'Pert PRO MPD衍射仪-反射几何
使用PANalytical型号为X'Pert PRO MPD的衍射仪用使用长细焦源(focussource)和镍滤光片(nickel filter)产生的Cu Kα辐射入射光束收集选定的XRPD图。使用对称Bragg-Brentano几何配置该衍射仪。在分析之前，对硅样品(NIST SRM 640e)进行分析，以验证观察到的Si 111峰的位置与NIST认证的位置一致。将待测样品制备为居中于硅零背景基板(silicon zero-background substrate)上的薄圆形层。使用防散射狭缝(Antiscatter slits，SS)来使由空气产生的背景最小化。使用用于入射和衍射束的索勒狭缝(Soller slit)使轴向发散(axial divergence)引起的展宽最小化。使用距离样品240mm的扫描位置敏感检测器(scanning position-sensitive detector，X'Celerator)和DataCollector软件v.2.2b采集衍射图。每个衍射图的数据采集参数显示在该报告数据部分(Data section)的图像上方，包括发散狭缝(divergence slit DS)和入射光束(incident-beam SS)。
使用验证过的软件PatternMatch v 2.3.6生成附图。rodatristat ethyl的索引方案(indexing solution)如图5所示。
rodatristat ethyl的代谢产物是(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸，其分子式如下：
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸在本文中被称为rodatristat。Rodatristat在文献中也被称为“KAR5417”。当rodatristat ethyl进入血流后，它基本上转化为rodatristat。KAR5417的无定形形式可通过专利US 9,199,994的实施例34c中所述的方法制备，再次通过引用将该专利的全部内容并入本文中。
获FDA批准的PAH药物活性物质
以下获FDA批准的药物活性物质可与rodatristat和rodatristat ethyl联合用于治疗PAH。
枸橼酸西地那非(Sildenafil citrate)是西地那非的枸橼酸盐，是一种环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)特异性5型磷酸二酯酶(PDE5)的选择性抑制剂。枸橼酸西地那非的化学名称是1-[4-乙氧基-3-[5-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪枸橼酸盐(1-[[3-(6,7-dihydro-1-methyl-7-oxo-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-ethoxyphenyl]sulfonyl]-4-methylpiperazine citrate)，具有如下结构式：
他达拉非是一种PDE-5抑制剂，化学名称是(2R,8R)-2-(2H-1,3-苯并二氧杂环-5-基)-6-甲基-3,6,17-三氮四环素[8.7.0.03,8.011,16]七烷-1(10),11,13,15-四烯-4,7-二酮((2R,8R)-2-(2H-1,3-benzodioxol-5-yl)-6-methyl-3,6,17-triazatetrac yclo[8.7.0.03,8.011,16]heptadeca-1(10),11,13,15-tetraene-4,7-dione)，具有如下结构式：
波生坦是一种内皮素受体拮抗剂，属于高度取代的嘧啶衍生物，没有手性中心。它的化学名称是4-叔丁基-N-[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-[2,2’]二嘧啶-4-基]苯璜酰胺一水合物(4-tert-butyl-N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-[2,2′]-bipyrimidin4-yl]-benzenesulfonamide monohydrate)，具有如下结构式：
安贝生坦是一种内皮素受体拮抗剂，对内皮素A型受体(endothelin type-A(ETA)receptor)具有选择性。安贝生坦的化学名称是(+)-(2S)-2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸((+)-(2S)-2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)oxy]-3-methoxy-3,3-diph enylpropanoic acid)。它含有一个S构型的手性中心，具有如下结构式：
赛乐西帕是一种前列环素受体拮抗剂，可引起肺血管的血管舒张。赛乐西帕是吡嗪类，是吡嗪环上的5和6位上带有两个额外的苯基取代基的N-(甲磺酰基)-2-{4-[(丙-2-基)(吡嗪-2-基)氨基]丁氧基}乙酰胺(N-(methanesulfonyl)-2-{4-[(propan-2-yl)(pyrazin-2-yl)amino]but oxy}acetamide)。它具有如下结构式：
曲前列环素是一种前列腺环素血管舒张药。曲前列环素钠(Treprostinil(sodium))是(1R,2R,3aS,9aS)-[[2,3,3a,4,9,9a-六氢-2-羟基-1-[(3S)-3-羟基辛基]-1H-苯并[f]茚-5-基]氧基]乙酸单钠盐((1R,2R,3aS,9aS)-[[2,3,3a,4,9,9a-Hexahydro-2-hydroxy-1-[(3S)-3-hydroxyoctyl]-1Hbenz[f]inden-5-yl]oxy]acetic acidmonosodium salt)。它具有如下结构式：
马西替坦是一种内皮素受体拮抗剂(ERA)。马西替坦通过抑制ET-1与ET受体的结合来阻断细胞内钙的ET-1依赖性升高。阻断ETA受体亚型似乎在PAH的治疗中比阻断ETB更重要，可能是因为在肺动脉平滑肌细胞中存在比ETB受体更多的ETA受体。化学式是N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺(N-[5-(4-Bromophenyl)-6-[2-[(5-bromo-2-pyrimidinyl)oxy]ethoxy]-4-pyrimidinyl]-N′-propyl-sulfamide)。CAS号为441798-33-0。结构式如下：
本文中的“有效治疗量”是指在研究人员、医生或其他临床医生所寻求的组织、系统、个体或人体中引发生物学或医学反应的活性化合物或药剂的量。
本文中所用的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指(1)抑制疾病；例如，抑制个体的疾病、病症或紊乱，所述个体正在经历或表现出该疾病、病症或紊乱的病理或症状(即，阻止病理和/或症状的进一步发展)，或(2)改善疾病；例如，改善个体的疾病、病症或紊乱，所述个体正在经历或表现出该疾病、病症或紊乱的病理或症状(即，逆转病理和/或症状)。
本发明的化合物可以以含有药学上可接受的常规无毒载体、佐剂和赋形剂的剂量单位制剂口服给药、皮下给药、局部给药、肠胃道外给药、通过吸入喷雾给药或直肠给药。肠胃道外给药可涉及皮下注射、静脉内或肌肉内注射或输液技术。
在一些实施方案中，药物组合物可制备成用于口服给药的固体剂型(例如，胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、散剂(powder)、颗粒剂等)。片剂可通过压制(compression)或模制(molding)制备。压制片剂可包含一种或多种粘合剂、润滑剂、助流剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂或分散剂。片剂和其他固体剂型，例如，胶囊、丸剂和颗粒剂，可包括包衣，例如，肠溶包衣。
rodatristat ethyl和rodatristat的施用量将根据以下因素发生变化：所选择的化合物、给药方法、释放曲线和组合物制剂。通常，对于以口服剂型治疗或预防疾病(特别是PH/PAH/APAH/IPAH/FPAH)的rodatristat ethyl或rodatristat，典型剂量是约1mg/kg/日至约50mg/kg/日的治疗量(基于患者的体重)，更典型地为约5mg/kg体重/日至约30mg/kg体重/日。最优选的化合物是晶型3的rodatristat ethyl。单个口服剂型通常具有约50mg至约3000mg的治疗量的rodatristat ethyl和额外量的一种或多种药学上可接受的赋形剂。其他可用的单个口服剂型可例如具有100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg或400mg、450mg、500mg、550mg、575mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg、800mg、900mg、950mg、1000mg、1050mg、1100mg、1150mg及约1200mg的rodatristat ethyl或rodatristat，特别是600mg和1200mg的rodatristat ethyl或rodatristat。优选剂量是1200mg。50mg至3000mg之间的其他量是可能的，例如，约325mg至约475mg、约350mg至约500mg、约375mg至约525mg、约400mg至约550mg、约425mg至约575mg、约450mg至约600mg、约475mg至约625mg、约500mg至约650mg、约525mg至约675mg、约550mg至约700mg、约575mg至约725mg、约600mg至约750mg、约625mg至约775mg、约650mg至约800mg、约675mg至约825mg、约700mg至约850mg、约725mg至约875mg、约750mg至约900mg、约775mg至约925mg、约800mg至约950mg、约825mg至约975mg、约850mg至约1000mg、约900mg至约1150mg、约1000mg至约1150mg、约1100mg至约1250mg和约1200mg至约1350mg。优选的口服剂型具有至多600mg的rodatristat ethyl，最优选晶型3，每日服用两次(BID)，总计至多1200mg每天。另一种优选的口服剂型具有至多300mg的rodatristat ethyl，最优选晶型3，每日服用两次，总计至多600mg每天。也可以每日一次(SID)服用这些优选的剂型。
根据本发明的方法可治疗的PAH类型包括：(1)特发性肺动脉高压(idiopathic(IPAH))；(2)家族性肺动脉高压(familial(FPAH))；及(3)相关因素所致肺动脉高压(associated(APAH))，其是PAH的最常见类型。后者是与其他病症相关的PAH，这些病症例如包括：(1)胶原血管病(或结缔组织疾病)，其包括自身免疫性疾病，例如，硬皮病或狼疮；(2)先天性心脏病和肺病；(3)门静脉高压症(例如，由肝病引起)；(4)HIV感染；及(5)药物(例如，食欲抑制剂(appetite suppressant)、可卡因和苯丙胺)。APAH也可以是与肺静脉和/或毛细血管异常狭窄(例如，肺静脉闭塞病(pulmonary veno-occlusive disease，PVOD)和肺毛细血管瘤)相关的PAH。另一种类型的PAH与新生儿持续性肺动脉高压(persistentpulmonary hypertension of the newborn，PPHN)相关。
根据本发明的剂量/组合物包括rodatristat ethyl和/或rodatristat与一种或多种以上公开的其他获FDA批准的PAH药物活性物质的组合。优选的剂量/组合物是rodatristat ethyl与其他PAH药物活性物质的组合。最优选的组合是rodatristat ethyl与赛乐西帕。优选口服剂型，但其他给药形式，例如，肠胃道外给药，也是可以的。
rodatristat ethyl与赛乐西帕的优选给药方案为每日至多1200mg rodatristatethyl和至多2400mcg赛乐西帕。更优选的给药方案是至多600mg rodatristat ethyl和至多1200mcg赛乐西帕，每日两次。更优选的实施方案是约200mg至600mg rodatristat ethyl和约200mcg至约1200mcg赛乐西帕，每日两次。最优选的实施方案是约400mg至600mgrodatristat ethyl和约200mcg至约1200mcg赛乐西帕，每日两次。优选口服给药方案。rodatristat ethyl和赛乐西帕可以以相同的剂型或不同的剂型给药。
rodatristat ethyl与枸橼酸西地那非的优选给药方案为每日至多1200mgrodatristat ethyl和至多60mg枸橼酸西地那非。更优选的给药方案是至多600mgrodatristat ethyl和至多30mg枸橼酸西地那非，每日两次。更优选的实施方案是约200mg至600mg rodatristat ethyl和约10mg至约30mg枸橼酸西地那非，每日两次。最优选的实施方案是约400mg至600mg rodatristat ethyl和约20mg至约30mg枸橼酸西地那非，每日两次。优选口服给药方案。rodatristat ethyl和枸橼酸西地那非可以以相同的剂型或不同的剂型给药。
rodatristat ethyl与他达拉非的优选给药方案为每日至多1200mg rodatristatethyl和至多40mg他达拉非。更优选的给药方案是至多600mg rodatristat ethyl和至多20mg他达拉非，每日两次。更优选的实施方案是约200mg至600mg他达拉非和约6.67mg至约20mg他达拉非，每日两次。最优选的实施方案是约400mg至600mg rodatristat ethyl和约13.33mg至约20mg他达拉非，每日两次。优选口服给药方案。rodatristat ethyl和他达拉非可以以相同的剂型或不同的剂型给药。
rodatristat ethyl和波生坦的优选给药方案为每日至多1200mg rodatristatethyl和至多250mg波生坦。更优选的剂量方案是至多600mg rodatristat ethyl和至多125mg波生坦，每日两次。更优选的实施方案是约200mg至600mg rodatristat ethyl和约62.5mg至约125mg波生坦，每日两次。最优选的实施方案是约400mg至600mg rodatristatethyl和约62.5mg至约125mg波生坦，每日两次。优选口服给药方案。rodatristat ethyl和波生坦可以以相同的剂型或不同的剂型给药。
rodatristat ethyl与安贝生坦的优选给药方案为每日至多1200mg rodatristatethyl和至多10mg安贝生坦。更优选的给药方案是至多600mg rodatristat ethyl和至多5mg安贝生坦，每日两次。更优选的实施方案是约200mg至600mg rodatristat ethyl和约2.5mg至约5mg安贝生坦，每日两次。最优选的实施方案是约400mg至600mg rodatristatethyl和约2.5mg至约5mg安贝生坦，每日两次。优选口服给药方案。rodatristat ethyl和安贝生坦可以以相同的剂型或不同的剂型给药。
rodatristat ethyl与曲前列环素的优选给药方案为每日至多1200mgrodatristat ethyl和至多24mg曲前列环素。更优选的给药方案是至多600mg rodatristatethyl和至多12mg曲前列环素，每日两次。更优选的实施方案是约200mg至600mg曲前列环素和约4mg至约12mg曲前列环素，每日两次。最优选的实施方案是约400mg至600mgrodatristat ethyl和约8mg至约12mg曲前列环素，每日两次。优选口服给药方案。rodatristat ethyl和曲前列环素可以以相同的剂型或不同的剂型给药。
rodatristat ethyl和马西替坦的优选给药方案为每日至多1200mg rodatristatethyl和至多10mg马西替坦。更优选的给药方案是至多600mg rodatristat ethyl和至多5mg马西替坦，每日两次。更优选的实施方案是约200mg至600mg马西替坦和约2.5mg至约5mg马西替坦，每日两次。最优选的实施方案是约400mg至600mg rodatristat ethyl和约2.5mg至约5mg macitentan，每日两次。优选口服给药方案。rodatristat ethyl和马西替坦可以以相同的剂型或不同的剂型给药。
也可以将rodatristat ethyl或rodatristat与两种或更多种其他PAH活性物质联合给药。例如，一种可用的组合是rodatristat ethyl/他达拉非/安贝生坦的三药组合。
rodatristat和/或rodatristat ethyl与一种或多种其他获FDA批准的PAH药物活性物质的组合被配制为实现以下各项中一项或多项：(A)DDI相互作用的风险低；(B)与单独的rodatristat/rodatristat ethyl和获FDA批准的PAH药物活性物质相比，PAH症状协同或累加减少；及(C)与单独的rodatristat/rodatristat ethyl和获FDA批准的PAH药物活性物质相比，PAH的副作用协同或累加减少。
PAH的症状包括：疲劳、嗜睡、劳力性呼吸困难、晕厥前兆(presyncope)/晕厥、咳嗽、声音嘶哑、低血压、体液潴留、下肢水肿、胸痛和发绀。
PAH的副作用包括：上述症状、多药治疗方案的副作用以及患者和家庭照顾者的生活质量下降。
在本发明的一实施方案中，提供一种治疗肺动脉高压的方法，包括：每日给有需要的人类患者施用治疗剂量的(A)第一化合物rodatristat ethyl和(B)第二化合物，其选自安贝生坦、西地那非、他达拉非、波生坦、曲前列环素、赛乐西帕、马西替坦和它们中的两种或更多种，其中，rodatristat ethyl及其活性代谢产物rodatristat对血流中的CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6中的一种或多种酶的IC50≥30μM。IC50根据体外CYP抑制方法/技术使用合并人微粒体(pooled human microsomes)进行测定。
在本发明的一实施方案中，提供一种治疗肺动脉高压的方法，包括：每日给有需要的人类患者施用治疗剂量的(A)第一化合物rodatristat ethyl和(B)第二化合物，其选自安贝生坦、西地那非、他达拉非、波生坦、曲前列环素、赛乐西帕、马西替坦和它们中的两种或更多种，其中，rodatristat ethyl及其活性代谢产物rodatristat对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4中的一种或多种酶的IC50≥30μM。IC50根据体外CYP抑制方法/技术使用合并人微粒体进行测定。
通过引用将于2020年1月31日提交的美国临时申请第62/968,651号的主题的全部内容并入本文中。
通过以下非限制性示例对本发明作进一步说明。
实施例
实施例1-Rodatristat Ethyl：评估基于代谢或转运体的潜在药物间相互作用
(DDI)以及获批准的用于治疗肺动脉高压的药物的场景化(contextualization)
在体外CYP和转运体研究中评估了rodatristat ethyl或rodatristat成为药物间相互作用施害药(perpetrators)的可能性(表1-4)。在适当的情况下，将IC50值与血浆ELEVATE1中rodatristat ethyl和rodatristat的预测平均最大血浆浓度(Cmax)(分别为149ng/mL,0.252μM和1130ng/mL,2.01μM)和ELEVATE2中的最高剂量水平(600mgrodatristat ethyl(每日两次给药))进行比较。该分析旨在评估FDA Draft Guidance:“InVitro Metabolism-and Transporter-Mediated Drug-Drug Interaction StudiesGuidance for Industry”；Oct 2017(FDA,2017)中建议的具有临床意义的DDI的可能性。
联系经获准的PAH药物对体外研究表明有潜在药物间相互作用的实例进行讨论。
基于代谢的药物间相互作用可能性的体外表征
Rodatristat ethyl和rodatristat不是CYP关键酶的主要底物，也不是所评估的CYP同工型(CYP isoform)的时间依赖性抑制剂。
Rodatristat Ethyl对CYP的抑制作用：
rodatristat ethyl的代谢主要通过酯酶介导的酯前体药物部分在人、大鼠、狗和食蟹猴的肝组织制剂及大鼠和人的肠和肺组织中水解为rodatristat。在大鼠血液中也观察到rodatristat ethyl的水解，而在狗和人血液中的水解程度要小得多。Rodatristat在不同物种的肝制剂中代谢稳定，并且，在胆汁(大鼠)中大部分被未改变地消除。
Rodatristat ethyl直接抑制CYP2B6、CYP2C8和CYP3A4/5(对于咪达唑仑1′羟基化和睾酮6β羟基化，IC50值分别为13μM、2.8μM、13μM和23μM。没有证据表明rodatristatethyl对CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6的直接抑制具有临床意义，因为IC50值大于30μM。对于建议的600mg BID方案，rodatristat ethyl的预测临床Cmax为0.252μM，比最敏感的CYP同工型2C8(IC50 2.8μM)的IC50低约10倍，这表明rodatristat ethyl引起基于CYP2C8的相互作用的可能性低。
CYP3A的抑制虽然系统性风险低，但确实达到了潜在肠道相互作用的阈值。这是根据剂量和估计的肠腔暴露量与Ki(R1,肠道)的关系确定的。为咪达唑仑计算的R1值>600，超过阈值11。
Rodatristat对CYP的抑制
使用用浓度高达30mM(约120×RE Cmax和约15×R Cmax)的rodatristat ethyl(RE)或rodatristat(R)孵育的人肝微粒体池(n＝200)评估细胞色素(CYP)抑制。“mM”＝毫摩尔。使用培养的人肝细胞(来自3个供体)评估CYP诱导，其中，这些经培养的人肝细胞每日用浓度为20mM的RE/R处理一次，处理3天。
Rodatristat引起对CYP2B6、CYP2C9和CYP3A4/5的微弱抑制，在30μM rodatristat的情况下对这些同工型的抑制率为27％至45％，表明IC50值>30μM且>稳态时设想的rodatristat临床Cmax(2.01μM)的14倍。Rodatristat不抑制CYP1A2、CYP2C19、CYP2D6。
Rodatristat直接抑制CYP2C8，IC50值为2.8μM。FDA指南建议将IC50值与血浆中未结合Cmax值关联起来。未结合Cmax(0.02μM)与Ki(1.4μM，相当于IC50/2)的比率(0.014)用于计算R值(R＝1+未结合Cmax/Ki)，其中，值≥1.02被认为是具有临床意义的相互作用的预测指标。rodatristat的R值为1.014，支持通过CYP2C8具有临床意义的相互作用的低风险。
CYP诱导可能性：
使用来自3个供体的培养人肝细胞在体外评估CYP诱导。Rodatristat ethyl和rodatristat对20μM(研究的最高浓度)CYP1A2(对于最敏感的反应者<2％对照组)、CYP2B6(相对于对照组的均值±SD值分别为16.2±20.0％和15.0±17.9％)和CYP3A4(分别为7.1±6.41％和10.3±11.9％)mRNA的诱导可忽略不计。20μM浓度反映了为600mg BID剂量rodatristat ethyl(0.252μM)和rodatristat(2.01μM)预测的预测临床Cmax值的至少约9倍。在所有测试浓度下，单个供体对CYP2B6的最高诱导值在10μM时对于rodatristat ethyl和rodatristat分别为60.1％和57.4％，而CYP3A4在20μM时分别为13.3％和23.0％。总体而言，rodatristat ethyl和rodatristat不被认为是CYP1A2的诱导剂，CYP2B6的潜在弱至中度诱导剂，以及临床相关浓度的CYP3A4的潜在弱诱导剂。
对体外数据(表1和表2)的评估表明rodatristat ethyl或rodatristat对2B6和3A诱导或抑制肠道3A(gut 3A)的潜在施害药(perpetrator)相互作用。这些潜在相互作用的可能程度已通过PBPK建模进行了评估。
基于药物转运体的潜在相互作用的体外表征
表3和表4总结了转运体相互作用数据和相互作用的可能性。
施害药相互作用：Rodatristat ethyl和rodatristat抑制OATP1B1和OATP1B3，其中，OATP1B1对rodatristat ethyl和rodatristat的IC50值分别为25.4μM和5.74μM，对于OATP1B3分别为12.3μM和1.93μM。关于OATP1B1和OATP1B3的rodatristat ethyl及关于OATP1B1的rodatristat的R值FDA指南均<1.1，表明临床相关相互作用的可能性低。对于OATP1B3，rodatristat的R值为1.26，表明存在相互作用的可能性。然而，OATP1B1和OATP1B3的药物底物重叠表明与他汀类药物相互作用的总体风险较低。
rodatristat ethyl和rodatristat在浓度高达20μM(IC50值>20μM)时几乎没有抑制OCT2的潜力。rodatristat在标称浓度30μM时微弱抑制多药耐药相关蛋白2(multidrugresistance-associated protein 2，MRP2；25％)和多药及毒素外排(multidrug andtoxin extrusion，MATE)1(30％)。rodatristat不抑制MATE2-K(最高30μM标称浓度)。rodatristat ethyl和rodatristat均不抑制OAT1、OAT3和乳腺癌耐药蛋白(breast cancerresistance protein，BCRP)。因此，预计rodatristat ethyl和rodatristat不会改变作为BCRP、OAT1、OAT3和OCT2底物的治疗剂的药代动力学。
Rodatristat ethyl是Caco 2细胞中P-gp的抑制剂(IC50＝3.32μM；Igut/IC50>>10)，但不是BCRP的抑制剂。Rodatristat不是P-gp或BCRP的抑制剂。rodatristat和rodatristat ethyl的全身Cmax水平预计不会引起系统性药物相互作用。Rodatristatethyl可通过抑制肠道P-gp改变P-gp底物的药代动力学。
受害药相互作用(Victim Interaction)：Rodatristat ethyl不是P-gp、BCRP、MRP2、OATP1B1或OATP1B3的底物。Rodatristat不是MRP2或MATE1的体外底物。Rodatristat是OATP1B1(在3μM时积累2.22倍)和OATP1B3(在3μM时积累9.28倍)摄取性转运体(uptaketransporter)的体外底物。Rodatristat是P-gp和BCRP的潜在底物；然而，由于Caco 2和MDCK细胞研究中的被动渗透(passive permeability)和化合物回收(compound recovery)非常低，因此，无法准确估计从基底侧到顶侧(basolateral to apical，B A)与从顶侧到基底侧(apical to basolateral，A B)的溢出比(efflux ratio)。因此，rodatristat在胆汁中的消除可受到与BCRP抑制剂共同给药的影响。
已通过PBPK模型评估了与OATP1B1/3和P-gp具有临床意义的相互作用的可能性。
rodatristat ethyl与PAH护理药物标准之间的潜在药物间相互作用
利用包括药品专论(product monographs)中森林图(Forest plot)在内的信息，使用体外CYP450和转运体相互作用数据来评估PAH药物系统性DDI的可能性。rodatristatethyl和rodatristat均未超出FDA指南中预测与CYP同工型(CYP isoforms)具有系统性临床意义的药物相互作用的标准。应该注意的是，大多数经批准的PAH药物主要通过CYP3A或CYP2C9代谢，而曲前列环素和赛乐西帕通过CYP2C8代谢。这些同工型在rodatristat ethyl或rodatristat的代谢中几乎没有作用。Rodatristat代谢稳定，不太可能受到CYP抑制剂临床相关程度的影响。
Rodatristat ethyl和rodatristat是人肝细胞中CYP2B6和CYP3A的弱体外诱导剂。PAH药物的专论表明CYP2B6不是关键代谢酶。CYP3A的体外诱导率很低，不太可能需要调整剂量。
rodatristat ethyl或rodatristat的体外数据与以下主要获批准的PAH药物相关。未讨论依前列醇(Epoprostenol)，因为尚未报道药代动力学药物相互作用研究，因为它的半衰期很短，并且缺乏确定血浆水平的生物分析方法。
曲前列环素和赛乐西帕：曲前列环素和赛乐西帕主要由CYP2C8代谢。这种同工型被rodatristat抑制，并且，相互作用的可能性值得进一步考虑，因为这两种药物都被认为对成为相互作用的受害药敏感，因为它们的剂量通常被滴定至生效或最高耐受量。另一种药物对CYP2C8的抑制可能会增加其暴露和不良反应的可能性。
Walsky等人i评估了测定经批准药物通过抑制2C8引发具有临床意义药物相互作用可能性的标准。在对209种化合物进行评估后，他们认为与体外Ki相比，未结合的肝门静脉浓度(unbound hepatic portal vein concentration，Cmax，u，portal)提供了超出外周Cmax(用于FDA标准)的另一种认识，因为它反映了进入肝脏的未结合药物浓度。
Cmax,u,portal的计算使用血浆Cmax、吸收的口服剂量分数(Fa)和测量的血液中未结合的分数。对于rodatristat，实验得出的值用于在大鼠14C研究中确定的Fa(20％)以及与人血浆(99.1％)和血液的体外结合：血浆分布(RB,0.72)。Walsky等人提出了一阈值，其中，Cmax,u,portal/Ki<0.1的比率与低风险相关。在该分析中，rodatristat的Cmax,u,portal/Ki为0.128，反映了低/中风险。然而，这代表了最坏的情况，因为它未考虑到与循环相比，门静脉血液中rodatristat前药(RE)与rodatristat(R)的比例更高。在大鼠中，门静脉血中的RE:R比外周血高约3倍。因此，rodatristat的Cmax,u,portal/Ki比率可能<<0.128。
已对曲前列环素或赛乐西帕与吉非罗齐(强抑制剂)结合给药进行了临床DDI研究。吉非罗齐会代谢为酰基葡糖苷酸，它是一种基于代谢的不可逆CYP2C8抑制剂，可能会加剧抑制作用ii。还对赛乐西帕与氯吡格雷(clopidogrel，中度抑制剂)或利托那韦(ritonavir)进行了研究(IC50，3.03μM和Cmax,u,portal/Ki，0.21；[Walsky等人])。
赛乐西帕：吉非罗齐使赛乐西帕及其活性代谢物(ACT-333679)的暴露量(AUC)分别增加2倍和11倍。与氯吡格雷共同给药不影响赛乐西帕暴露量，但活性代谢物的暴露量增加了2.7倍。与利托那韦共同给药使赛乐西帕暴露量增加约2倍，使代谢物暴露量增加<2倍。服用吉非罗齐的患者禁用赛乐西帕，建议使用中度抑制剂降低每日剂量(至QD)。利托那韦与rodatristat之间的比较很有帮助，因为它们具有相似的IC50值(分别为3.03μM和2.8μM)，并且，利托那韦具有更高的Cmax,u,portal/Ki比率(分别为0.21和<0.128)。ritonavir并未将活性代谢物的暴露量增加至具有临床意义的程度(支持用rodatristat ethyl治疗不需要减少赛乐西帕的剂量)。
赛乐西帕及其代谢产物是P-gp、BCRP、OAT1B1和OAT1B3的体外底物。Rodatristat是OAT1B3的抑制剂，但不是OAT1B1的抑制剂，因此，肝脏摄取可不受影响。
曲前列环素：曲前列环素有3种配方和4种不同的给药途径(PO、IV、SC和吸入)。IV和SC在稳态时被认为是生物等效的；吸入可实现较低的全身暴露，同时在肺中局部递送较高浓度；口服曲前列环素可实现与IV/SC相似的暴露，生物利用度约为17％iv。由于门静脉药物浓度相对较高，口服途径可能会带来更大的潜在DDI风险。
曲前列环素主要由CYP2C8代谢，在较小程度上由CYP2C9代谢。rodatristat ethyl和rodatristat均不抑制CYP2C9。与吉非罗齐(gemfibrozil)共同给药可使曲前列环素Cmax和AUC增加约2倍。似乎没有用中度CYP2C8抑制剂进行的研究，这可能是因为相互作用的幅度小于吉非罗齐，没有临床意义。同样，rodatristat ethyl治疗不太可能引起有意义的暴露变化。因此，rodatristat ethyl和口服曲前列环素可以在没有剂量调整的情况下共同给药，但需要进行适当的临床监测，监测重点是对曲前列环素耐受性的变化。
PH Professional Networkv针对患有HIV和/或HCV的PAH患者报告了类似的策略，他们建议“不调整剂量。监测治疗”用于曲前列环素与依非韦伦(efavirenz，CYP2C8 IC50,4.80μMvi)或利托那韦的共同给药。
安贝生坦：对人体肝组织的研究表明，安贝生坦被CYP3A、CYP2C19和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(uridine5’-diphosphate glucuronosyltransferase，UGT)1A9S、2B7S和1A3S代谢(Letairis(安贝生坦)[药品说明书]，2018)。
在多项临床药物间相互作用研究中，仅与环孢菌素(cyclosporine)证明了临床相关的相互作用。值得注意的是，在使用地高辛(digoxin)、利托那韦或华法林(warfarin)的施害药研究中不需要调整剂量。同样，在使用利福平(rifampin)、利托那韦、酮康唑(ketoconazole)或他克莫司(tacrolimus)的受害药研究中也没有显示剂量调整。因此，认为与rodatristat ethyl发生临床相关药物相互作用的风险较低，因为安贝生坦不被CYP2C8代谢，与CYP3A诱导剂利福平一起给药时不需要调整剂量，并且，不受P-gp抑制剂或CYP3A抑制剂或诱导剂影响。
波生坦：波生坦由CYP2C9和CYP3A4代谢，因此，不太可能受rodatristat ethyl或rodatristat的影响(Tracleer(波生坦)[药品说明书]，2018)。当与CYP3A诱导剂利福平或酮康唑共同给药时，无需调整剂量，表明CYP3A4介导或P-gp介导的与rodatristat ethyl相互作用的风险较低。
西地那非：西地那非主要通过CYP3A(主要途径)和2C9(次要途径)代谢，因此，不太可能受到rodatristat ethyl或rodatristat的影响(Revatio(西地那非)[药品说明书]，2018)。当西地那非与CYP3A诱导剂波生坦或斯奎那韦共同给药时，不需要调整剂量，这表明CYP3A4介导或P-gp介导的与rodatristat ethyl的相互作用不太可能。
他达拉非：他达拉非主要由CYP3A4代谢，因此，不太可能与rodatristat ethyl或rodatristat发生基于代谢的相互作用(Adcirca(他达拉非)[药品说明书]，2017)。当与弱至中度CYP3A诱导剂共同给药时，无需调整剂量。他达拉非对地高辛的药代动力学没有显著影响。
表3-Rodatristat ethyl DDI风险评估(预测@600mg BID)：转运体
表4-Rodatristat DDI风险评估(预测@600mg BID)：转运体
总体而言，这些数据支持在没有调整剂量的情况下联合使用赛乐西帕和rodatristat ethyl，但需要进行适当的临床监测，重点关注对赛乐西帕耐受性的变化。
FDA指南风险评估
根据FDA指南进行风险评估，将IC50值(半数抑制浓度)与ELEVATE1血浆中RE和R的预测最大血浆浓度(Cmax)(分别为149ng/mL，0.252μM和1130ng/mL，2.01μM)及ELEVATE2研究(患者每日两次(BID)接收600mg RE)中的最大剂量进行比较。使用游离(非蛋白结合)药物水平的R1和R3值是根据rodatristat ethyl和rodatristat的血浆蛋白结合(结合分数，fb)(分别为0.995和0.991)计算的。FDA指南制定了“行业体外代谢和转运体介导的药物间相互作用研究指南(2017)(In Vitro Metabolism-and Transporter-Mediated Drug-DrugInteraction Studies Guidance for Industry(2017))”。根据FDA指南，当fb>0.99时，保守的1％游离比例用于计算分别为0.0025μM和0.0201μM的rodatristat ethyl和rodatristat的未结合Cmax浓度。Rodatristat是一种活性初级代谢物，由羧酸酯酶产生，代谢稳定，支持受害药PK相互作用的低风险。Rodatristat ethyl和rodatristat不是时间依赖性CYP抑制剂。总体而言，体外数据表明RE或R对CYP2B6和CYP3A诱导或肠道CYP3A抑制的施害药相互作用的适度可能性——这将通过基于生理学的药代动力学模型进行评估。如图3和图4所示，RE和R的600mg BID剂量的预测Cmax预测CYP抑制的低风险。预测参数列于下表5和表6中。
表5和表6对600mg BID rodatristat ethyl剂量的基于FDA指南的风险评估
·R1＝1+(Imax,unbound/Ki)
·R3＝1/[1+(d×Emax×10×Imax,u)/(EC50+(10×Imax,u))]
·Imax,u是未结合的相互作用药物的Cmax
·Ki是体外测定的未结合抑制常数
·Emax是体外测定的最大诱导效应
·EC50是在体外测定的引起半数最大效应的浓度
·AUCR计算在FDA指南中披露
·未观察到rodatristat ethyl或rodatristat的时间依赖性抑制。
发现
Rodatristat ethyl和rodatristat作为CYP的系统性抑制剂的风险较低。RE和R的预测未结合Cmax比最敏感的CYP同工型2C8的IC50(IC50 2.8μM)低>100倍。
选择获FDA批准的PAH药物活性物质+rodatristat ethyl：DDI风险概述
曲前列环素和赛乐西帕：敏感的CYP2C8底物；rodatristat在体外抑制CYP2C8，但呈现具有临床意义的相互作用的低风险。
曲前列环素：与强抑制剂吉非罗齐共同给药可使Cmax和AUC增加约2倍(
(曲前列环素)专论(2019年10月修订)https://www.accessdata.fda.gov/ drugsatfda_docs/label/2019/203496s011lbl.pdf。作为一种较弱的抑制剂，RE治疗不太可能引起有意义的暴露变化。曲前列环素可以在不进行剂量调整的情况下共同给药，但需要进行适当的临床监测，重点关注对曲前列环素耐受性的变化。
赛乐西帕：建议使用中度抑制剂降低每日剂量(至QD)。参见
(赛乐西帕)专论(2019年9月修订)https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/ 2019/207947s007lbl.pdf。利托那韦(2C8 IC50,3.03μM5)不需要调整剂量，这表明RE与赛乐西帕共同给药时具有临床意义的相互作用的风险较低。参见Itkonen,M.K.,Tornio,A.,Neuvonen,M.,Neuvonen,P.J.,Niemi,M.,和Backman,J.T,2019.Drug Metab Dispos.47(4).377-385。应在适当的临床监测下进行共同给药，重点关注对赛乐西帕耐受性的变化。
安贝生坦：由CYP3A4、CYP2C19、UGT1A9S、UGT2B7S、UGT1A3S代谢，不太可能需要RE调整剂量。参见
(安贝生坦)专论(2019年8月修订)https://www.accessdata.fda.gov/ drugsatfda_docs/label/2019/022081s041lbl.pdf。
波生坦：由CYP2C9和CYP3A4代谢，不太可能需要RE调整剂量
(波生坦)专论(2019年5月修订)https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/ 2019/021290s039,209279s005lbl.pdf。
西地那非：通过CYP3A(主要途径)和CYP2C9(次要途径)代谢，不太可能需要RE调整剂量。参见
(西地那非)专论(2018年2月修订)https://www.accessdata.fda.gov/ drugsatfda_docs/label/2018/021845s018lbl.pdf。
他达拉非：主要由CYP3A4代谢，不太可能需要RE调整剂量。参见
(他达拉非)专论(2017年5月修订)<https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/022332s009lbl.pdf>
实施例2
概述
基于可用的生化、体外和临床PK数据，为rodatristat ethyl和rodatristat开发了“定制化(fit-for-purpose)”的生理药代动力学(PBPK)模型。然后应用此PBPK模型来预测在进食的健康志愿者中单剂量和多剂量口服给药后rodatristat ethyl和rodatristat的血浆浓度-时间曲线。
PBPK模型是根据理化数据、体外数据开发的，并使用在临床研究RVT-1201-1001(方案C；进食受试者中单次400mg剂量)中收集的临床数据进行改进。然后，通过在临床研究RVT-1201-1001中每日两次(BID)给予400mg(进食)或800mg(进食)rodatristat ethyl后模拟rodatristat ethyl和rodatristat的多剂量血浆浓度-时间曲线验证PBPK模型。此外，通过在临床研究KAR5585-101中模拟多剂量BID给药400mg(进食)rodatristat ethyl进一步验证PBPK模型。在每个验证步骤中，将模拟数据与观察数据进行比较。由PBPK模型模拟的rodatristat ethyl和rodatristat Tmax、Cmax、AUC(AUC0-inf或AUC0-12h)和t1/2值在用于在进食受试者中验证PBPK模型的两项研究中11个临床群组的观察数据的2倍以内。在大多数情况下(rodatristat ethyl和rodatristat分别为91％和85％)，群体模拟汇总药代动力学(population simulated summary pharmacokinetic(PK)parameter)(PK)参数(Tmax、Cmax和AUC)在观察数据的1.5倍以内。
然后应用PBPK模型模拟药物间相互作用(DDI)，其中，rodatristat ethyl和rodatristat充当CYP或转运体介导的DDI的施害药。每个相互作用场景的PBPK模拟包括100个虚拟对象。生成几何平均AUC0-inf和Cmax比率的群体估计值以预测每个DDI的相对大小。
应用PBPK模型来模拟多剂量RVT-1201(600mg BID)的相互作用潜力。CYP2B6的模拟联合诱导和竞争性抑制预计不具有临床意义。在这些条件下的模拟安非他酮(bupropion)Cmax和AUC0-inf几何平均比分别为0.97和0.95。CYP3A4的模拟联合诱导和竞争性抑制被归类为“弱”诱导(≥1.25倍；<相对于基线的变化的2倍)。稳态RVT-1201条件下的咪达唑仑Cmax和AUC0-inf比率分别为0.73和0.73(相对于基线变化的1.37倍)。
预测与单剂量罗格列酮(rosiglitazone)(CYP2C8底物)、地高辛(P-gp底物)或瑞舒伐他汀(rosuvastatin)(OATP1B1/3底物)组合时不会发生相互作用。在这些条件下这些探针底物的模拟Cmax和AUC0-inf比率分别为<1.03和1.04。
引言
RVT-1201(AKA KAR5585,rodatristat ethyl)是一种小分子前药，可迅速水解为KAR5417(AKA KC0035，rodatristat)，其是一种有效的色氨酸羟化酶1(TPH1)抑制剂，可降低肺动脉高压动物模型中肠黏膜、肺和血清中的外周血清素(5-羟色胺(5-hydroxytryptamine)[5-HT])的水平。RVT-1201快速代谢形成活性物质KAR5417，这是大鼠质量平衡研究(rat mass balance study，KRS-01)中的主要循环物质，该研究得到人体体外(XT184028)和临床数据(临床研究KAR5585-101，临床研究RVT-1201-1001)的支持。
RVT-1201是一种生物药剂学分类系统(Biopharmaceutics ClassificationSystem，BCS)II类或IV类分子，具有与口服生物利用度一致的体外渗透性，已在1期单次递增剂量(single ascending dose，SAD)/多次递增剂量(multiple ascending dose，MAD)研究中使用简单速释(IR)药物胶囊制剂进行了评估(临床研究KAR5585-101)。本临床研究中使用的活性药物成分是多晶型1。开发了一种优化/增强型口服制剂，旨在提高患者接受度，相对于IR胶囊制剂增加口服生物利用度，以促进剂量减少，减少受试者间可变性并优化适合大规模生产的配方工艺。在第二项临床研究(临床研究RVT-1201-1001)中研究了使用多晶型3的一种口服IR片剂制剂和2种喷雾干燥分散悬浮液。本研究的目的是评估健康受试者口服给药后所选制剂的性能。
临床研究RVT-1201-1001是RVT-1201在健康受试者中进行的单次重复剂量研究，以评估RVT-1201及其活性代谢物KAR5417的药代动力学特征。在该研究的第1部分中，将单次口服剂量400mg RVT-120在方案A和B中作为口服粉剂、在方案C中作为速释片剂施用给9名健康男性受试者。此外，在方案D中给予单次1200mg剂量的速释片剂。
在进食状态下口服给药后，RVT-1201吸收良好，在2.5h的中位时间后达到血浆峰值水平。RVT-1201血浆浓度在受试者之间是变化的，并且似乎以近似单指数方式(对数尺度)下降，在400mg BID给药后平均几何均数血浆终末t1/2为5.2h(临床研究RVT-1201-1001和KAR5585-101)。ELEVATE2中RVT-1201的计划临床剂量方案高达600mg BID。由于药物的消除半衰期，预计每日两次给药方案在多次给药后会使RVT-1201的最小积累(<1.5倍)。在临床研究RVT-1201-1001的方案C中口服给药后，几何平均表观清除率为900L/h。RVT-1201的消除很快，主要通过水解为KAR5417来促进。KAR5417的形成归因于RVT-1201的脱酯化。
口服RVT-1201后迅速形成KAR5417。临床研究RVT-1201-1001方案C(400mg单剂量)中KAR5417的中位Tmax为3.50h。KAR5417的几何平均Cmax(517ng/mL)大约是RVT-1201的Cmax的5倍。KAR5417的几何均数血浆终末t1/2为12.3h，表明KAR5417的药代动力学受消除率限制。
来自临床研究RVT-1201-1001的一个群组(方案C，400mg单剂量)的数据用于模型开发和改进。来自该群组的RVT-1201和KAR5417数据用于开发PBPK模型的RVT-1201吸收以及RVT-1201和KAR5417分布和消除组件。
该分析的目的是研究RVT-1201(600mg BID)的临床DDI潜力，作为具有CYP2B6、CYP2C8、CYP3A4、P-gp和OATP1B1/3底物的施害药。
建模策略
基于可用或模拟器预测的物理化学、体外和临床数据，开发了一个PBPK模型来预测体内人类RVT-1201和KAR5417 PK。模型开发、验证和应用总结如下。
模型开发
在临床研究RVT-1201-1001的方案C中施用作为速释片剂的400mg单剂量RVT-1201后，使用RVT-1201和KAR5417血浆浓度数据完成模型开发。应用以下步骤开发PBPK模型。
·物理化学和血液结合数据(分子量(MW)、LogP、pKa、fup、全血/血浆比(blood toplasma ratio，B/P))根据实验数据纳入模型
·RVT-1201的口服吸收由一阶模型描述
·RVT-1201和KAR5417的系统分布由最小PBPK模型描述
·RVT-1201分布容积(volume of distribution)参数的初步估计基于来自研究RVT-1201-1001的方案C的体外LogP、pKa、fup、B/P参数和几何平均值CLPO(用于模型开发的数据集)
·根据临床研究RVT-1201-1001方案C的平均血浆浓度数据估算RVT-1201Tlag和ka
·对RVT-1201CLout的模拟器估计进行优化，以接近RVT-1201的总均数t1/2
·RVT-1201清除和KAR5417形成被分配到胞质酶介导的过程(RVT-1201CLint的初始估计基于肝脏S9数据并放大6.5倍以使足够的KAR5417形成)
·RVT-1201分布容积参数在从CLPO变为细胞溶质Clint后重新估算
·KAR5417分布容积参数最初设置为等于RVT-1201的那些；需要进一步细化深分布隔室容积(deep distribution compartment volume)，以重现从RVT-1201-研究RVT-1201-1001的方案C观察到的PK曲线
·优化KAR5417 CLPO，以重现从研究RVT-1201-1001的方案C中观察到的PK曲线
·使用RVT-1201和KAR5417 IC50数据估计Ki值
·基于在含有0.1、0.3、1、3、10或20μM RVT-1201或KAR5417的培养物中的人肝细胞中mRNA的体外诱导将RVT-1201和KAR5417对CYP2B6和CYP3A4的诱导作用纳入模型
·使用利福平诱导数据衡量RVT-1201和KAR5417 CYP3A4Indmax的估计值
模型验证
通过将群体模拟血药浓度(population simulated plasma concentration)-时间曲线和汇总PK参数与来自以下临床研究的观察数据进行比较来验证PBPK模型：
·研究RVT-1201-1001方案E；400mg IR BID(进食)；第1天
·研究RVT-1201-1001方案E；400mg IR BID(进食)；第7天
·研究RVT-1201-1001方案E；400mg IR BID(进食)；第14天
·研究RVT-1201-1001方案F；800mg IR BID(进食)；第1天
·研究RVT-1201-1001方案F；800mg IR BID(进食)；第7天
·研究RVT-1201-1001方案F；800mg IR BID(进食)；第14天
·研究KAR5585-101；400mg BID(进食)；第1天上午
·研究KAR5585-101；400mg BID(进食)；第1天下午
·研究KAR5585-101；400mg BID(进食)；第7天上午
·研究KAR5585-101；400mg BID(进食)；第7天下午
·研究KAR5585-101；400mg BID(进食)；第14天上午
模型应用
应用PBPK模型模拟以下DDI作为施害药的RVT-1201和KAR5417(在RVT-1201 600mgBID稳态给药后)的DDI潜力。模拟DDI幅度通过群体模拟几何均值Cmax和探针底物的AUC0-inf比率进行汇总。
·作为CYP2B6抑制的施害药(安非他酮)
·作为CYP2C8抑制的施害药(罗格列酮)
·作为CYP3A4抑制的施害药(咪达唑仑)
·作为P-gp抑制的施害药(地高辛)
·作为OATP1B1/3抑制的施害药(瑞舒伐他汀)
RVT-1201和KAR5417清除率的预测
在肝细胞、肝微粒体、肺微粒体、肠S9、肺S9、肝S9和全血中体外测量RVT-1201的代谢稳定性。在与人肝细胞孵育时检测到的主要代谢物是KAR5417(KRS-02)。RVT-1201快速代谢形成KAR5417，孵育2h后剩余<5％。在同一研究中，在热灭活的大鼠肝细胞中，孵育2h后剩余<5％RVT-1201。因此，RVT-1201代谢(和KAR5417形成)不依赖于氧化或结合酶促过程(conjugative enzymatic process)。从RVT-1201形成KAR5417是一个脱酯化过程，它涉及一种或多种酯酶作为主要机制。负责RVT-1201代谢形成KAR5417的酶尚未确定，但被认为是羧酸酯酶(一种或多种)。此外，在大鼠和人全血中研究了RVT-1201代谢和KAR5417形成(XT184028)。在将2μM RVT-1201孵育15分钟后，在大鼠血液中观察到RVT-1201完全丧失。在这些样品中观察到完全转化为KAR5417。
然而，在人全血培养中，没有观察到RVT-1201的丧失。这表明RVT-1201去酯化形成KAR5417不受人体血液中酯酶活性介导。在人肺S9、人肠S9和人肝S9中观察到RVT-1201转化为KAR5417，这表明胞质酶负责RVT-1201的代谢和KAR5417的形成。因此，将RVT-1201的代谢分配到PBPK模型中的胞质羧酸酯酶(CES1)。虽然负责RVT-1201消除和KAR5417形成的酶尚未确定，但选择CES1代表此适合用途的PBPK模型的RVT-1201的酶促代谢。
RVT-1210在肝S9部分(XT184028)中的内在清除率为20μL/min/mg蛋白质。将该值纳入PBPK模型使得在临床研究RVT-1201-1001的方案C中观察到的RCT-1201的几何平均口服清除率在预测中。所以，手动优化额外的肝S9清除率以估计观察到的RVT-1201的口服清除率。此外，肝S9内在清除率估计不会导致足够水平的KAR5417形成。因此，肝S9内在清除率增加了6.5倍，达到130μL/min/mg，与Wood等人(2017)推荐的用于人肝细胞或人肝微粒体数据的比例(scaling)一致。导致其他代谢物形成的额外肝S9清除被手动优化至5000μL/min/mg的估计值。
使用在临床研究RVT-1201-1001的方案C中观察到的KAR5417的平均血药浓度数据手动优化PBPK模型中KAR5417的清除率(达到60L/h的值)。
RVT-1201和KAR5417潜在相互作用的预测
在体外研究了RVT-1201和KAR5417对DDI施害的可能性(XT158039、XT155056、XT153040)。
研究了RVT-1201和KAR5417在表达转运体的体外系统(XT158039)中对特定转运体的竞争性抑制。使用具有地高辛作为探针底物的Caco-2细胞系评估P-gp的抑制作用。使用表达OATP1B1和OATP1B3的HEK293细胞系评估这些转运体的抑制作用，其中，雌二醇-17β-葡糖苷酸作为探针底物。此外，还研究了其他转运体(BCRP、OAT1、OAT3、OCT2、MATE1、MATE2-K)的抑制作用。P-gp(RVT-1201)和OATP1B1/3(RVT-1201和KAR5417)的IC50估计值支持使用PBPK模型进一步评估抑制DDI可能性。对于每个IC50估计值，使用底物浓度和Km用等式1估计RVT-1201和KAR5417 Ki(Cheng和Prusoff，1973)。
等式(1)Ki＝I50/(1+S/Km)
研究了人肝微粒体(HLM)(XT155056)中RVT-1201和KAR5417对特定CYP同工型的竞争性抑制。在体外评估的8种CYP同工型(CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4、CYP3A5)中，仅确定了CYP2B6、CYP2C8和CYP3A4的RVT-1201IC50估计值。KAR5417仅竞争性地抑制CYP2C8。对于每个IC50估计值，使用底物浓度和Km来估计RVT-1201和KAR5417 Ki。
研究了人肝细胞(HH)(XT153040)中RVT-1201和KAR5417对特定CYP同工型(CYP1A2、CYP2B6、CYP3A4)的诱导。在这些体外实验中观察到RVT-1201和KAR5417诱导CYP2B6和CYP3A4 mRNA。RVT-1201和KAR5417对CYP2B6和CYP3A4 mRNA的诱导(Emax和EC50)用于估计PBPK模型参数Indmax和IndC50。在PBPK模型中，IndC50等于EC50，即支持CYP同工型的半数诱导的诱导剂浓度(通过拟合体外浓度依赖性mRNA诱导数据的sigmoid三参数估计)。在PBPK模型中，Indmax表示相对于仅用溶剂孵育的最大倍数诱导(溶剂＝1)。报告的RVT-1201和KAR5417的Emax是通过拟合体外浓度依赖性mRNA诱导数据的sigmoid三参数估计的。基线活性设置为零，而不是1，因此，报告的Emax通过在每个值上加1来增加以估计Indmax。如所报道的，CYP2B6诱导数据用于PBPK模型。CYP3A4诱导数据根据利福平的最大诱导(20μM)进行缩放。使用来自同一系统的利福平数据对CYP3A4诱导进行缩放利用了关于利福平体外和体内诱导的大量文献，并允许根据利福平在每次体外培养中的相对性能以及利福平在体外和体内诱导CYP3A4之间的经验关系来调整体外诱导数据。
微粒体和肝细胞中非特异性蛋白结合的预测
微粒体蛋白结合(fumic)用于调整蛋白结合对体内实验中内在清除和抑制效力的影响。Fumic值可以在体内测量或在Simcyp Simulator中预测。这种关系总结在等式(2)中，其中，[P]mic是体外培养中使用的微粒体蛋白浓度(mg/mL)。
等式(2)fumic＝1/[([P]mic×100.646*logP-2.236)+1]
肝细胞蛋白结合(fuinc)用于调整人肝细胞培养过程中蛋白结合的影响。Fuinc可基于人肝细胞的亲脂性和估计的体积比根据Kilford等人(2008年)提出的方法进行预测。这种关系总结在等式(3)中，其中，在肝细胞浓度为106cells/mL时VR＝0.005。
等式(3)fuhep＝1/(1+125·VR·100.072·log(P/D2)+0.067·log(P/D)-1.126)
HLM和HH孵育中蛋白结合以评估RVT-1201和KAR5417对CYP同工型的竞争性抑制和诱导可能性尚未报道。因此，预测了体外抑制和诱导实验中的游离部分。
PBPK模型应用
然后，应用PBPK模型预测RVT-1201和KAR5417作为诱导剂(RVT-1201和KAR5417)和竞争性抑制剂(RVT-1201)对CYP2B6(安非他酮)和CYP3A4(咪达唑仑)敏感底物PK的影响、KAR5417竞争性抑制对CYP2C8(罗格列酮)敏感底物PK的影响、RVT-1201对P-gp(地高辛)敏感底物PK的影响以及RVT-1201和KAR5417对OATP1B1/3(瑞舒伐他汀)敏感底物PK的影响。使用模拟进食的健康志愿者群体完成模拟；年龄18至55岁，50％为女性。所有PBPK模拟均在400mg BID RVT-1201的14天内进行，在第14天施用单剂量的探针底物。每个DDI模拟由10个虚拟试验组成，每个试验由10个虚拟受试者组成。对于每个模拟，总结了群体汇总PK参数(基于总n＝100)。
讨论
开发了PBPK模型，该模型准确模拟了单次和多次口服RVT-1201(400mg BID、800mgBID)后观察到的RVT-1201和KAR5417的血药浓度。RVT-1201和KAR5417在体外是CYP2B6和CYPP3A4 mRNA的弱浓度依赖性诱导剂。当RVT-1201(给药至稳态，600mg BID)与单剂量的CYP2B6或CYP3A4敏感探针底物共同给药时，PBPK模型用于模拟DDI可能性。此外，RVT-1201和KAR5417在体外是CYP2B6、CYP2C8、CYP3A4、P-gp(仅RVT-1201)和OATP1B1/3的弱竞争性抑制剂。当RVT-1201(给药至稳态，600mg BID)与单剂量的CYP2B6、CYP2C8、CYP3A4、P-gp或OATP1B1/3敏感探针底物共同给药时，PBPK模型也用于模拟DDI可能性。
使用为RVT-1201和KAR5417收集的物理化学、体外和临床数据开发PBPK模型。单剂量(400mg)血药浓度数据(临床研究RVT-1201-1001的方案C)用于估计RVT-1210和KAR5417的分布参数。此外，来自该数据集的RVT-1201和KAR5417血药浓度数据用于改进对RVT-1201的酶促清除率和KAR5417的口服清除率的估计。
通过应用PBPK模型模拟临床研究RVT-1201-1001中持续14天(第1、7和14天)400mgBID或800mg BID(分别为方案E和F)后的RVT-1201和KAR5417血药浓度数据来验证该模型。此外，在临床研究KAR5585-101中14天施用400mg BID(第1天(上午和下午)、第7天(上午和下午)和第14天)用于模型验证。
模拟群体汇总RVT-1201Tmax、Cmax和AUC(单次给药后的AUC0-inf；多次给药后的AUC0-12h)分别在观察到的RVT-1201数据的0.40～1.60倍、0.76～1.38倍和0.71～1.58倍范围内(大多数(33个估计值中的30个)模拟汇总PK参数在观察到的1.5倍以内)。基于模型在模拟这11个数据集(33个模拟汇总PK参数)中的性能，RVT-1201PBPK模型足以模拟作为DDI施害药的潜在DDI。
模拟群体汇总KAR5417 Tmax、Cmax和AUC(单次给药后的AUC0-inf；多次给药后的AUC0-12h)分别在观察到的RVT-1201数据(大多数(33个估计值中的28个)模拟汇总PK参数在观察到的1.5倍以内)的0.52～1.30倍、0.60～1.00倍和0.74～1.17倍之内。基于模型在模拟这11个数据集(33个模拟汇总PK参数)中的性能，RVT-1201PBPK模型足以模拟作为DDI施害药的潜在DDI。
PBPK模型用于模拟RVT-1201及其代谢物KAR5417作为CYP2B6、CYP2C8、CYP3A4、P-gp和OATP1B1/3介导的DDI的施害药的潜在DDI。
基于对CYP2B6诱导可能性的估计(CYP2B6 mRNA的体外诱导)，RVT-1201作为CYP2B6诱导剂的模拟潜在DDI低于“弱”的下限(≥1.25倍；<从基线变化的2倍，或暴露比>0.50；≤0.80)。在RVT-1201和KAR5417的稳态条件下，预计CYP2B6的敏感底物不会出现DDI。CYP mRNA的诱导被认为是比体外活性更敏感的诱导标志物(Fahmi等，2010年)。因此，基于mRNA数据的诱导模拟可被认为是CYP2B6介导的RVT-1201DDI倾向的“最坏情况”情景，因此，预计将代表对RVT-1201和KAR5417临床诱导潜力的过度预测。基于对CYP3A4诱导可能性的估计(CYP3A4 mRNA的体外诱导)，RVT-1201作为CYP3A4诱导剂的模拟潜在DDI处于“弱”的下限(≥1.25倍；<2倍)。在RVT-1201和KAR5417的稳态条件下，预测CYP3A4敏感底物的DDI较弱。CYP mRNA的诱导被认为是比体外活性更敏感的诱导标志物(Fahmi等，2010年)。因此，基于mRNA数据的诱导模拟可被认为是CYP3A4介导的RVT-1201DDI倾向的“最坏情况”情景，因此，其被预计将代表对RVT-1201和KAR5417临床诱导潜力的过度预测。然而，对于DDI模拟，PBPK模型结合了对Indmax的利福平尺度估计，这有望最大限度地减少与基于mRNA的诱导参数相关的过度预测。
基于对CYP2C8抑制潜力的估计(体外Ki)，RVT-1201作为CYP2C8的竞争性抑制剂的模拟DDI潜力低于“弱”的下限(≥1.25倍；<2倍)。在RVT-1201和KAR5417的稳态条件下，CYP2C8的敏感底物预测没有DDI。在RVT-1201和KAR5417的体外Ki降低10倍的“最坏情况”情景条件下，预计CYP2C8的敏感底物不会出现DDI。
基于对P-gp抑制潜力的估计(体外Ki)，RVT-1201作为P-gp的竞争性抑制剂的模拟DDI潜力低于“弱”的下限(≥1.25倍；<2倍)。在RVT-1201和KAR5417的稳态条件下，预测P-gp敏感底物没有DDI。在RVT-1201和KAR5417的体外Ki降低15倍的“最坏情况”情景条件下，预测P-gp的敏感底物不会出现DDI。
基于对OATP1B1/3抑制潜力的估计(体外Ki)，RVT-1201作为OATP1B1/3的竞争性抑制剂的模拟DDI潜力低于“弱”的下限(≥1.25倍；<2倍)。在RVT-1201和KAR5417的稳态条件下，OATP1B1/3的敏感底物预计不会出现DDI。在RVT-1201和KAR5417的体外Ki降低10倍的“最坏情况”情景条件下，预测OATP1B1/3的敏感底物不会出现DDI。
总之，开发了一种PBPK模型，该模型描述了在口服400至800mg之间的单次或多次(BID)剂量后观察到的RVT-1201和KAR5417的血药浓度数据。然后，应用该模型来模拟RVT-1201及其代谢物KAR5417作为CYP2B6、CYP2C8、CYP3A4、P-gp或OATP1B1/3DDI的施害药的DDI可能性。CYP3A4介导的DDI的“弱”可能性是PBPK模型预测的唯一相互作用。预计RVT-1201不会与CYP2B6、CYP2C8、P-gp或OATP1B1/3的敏感底物施害DDI。
缩略语
ADME：药物吸收、分布、代谢、排泄
AUC0-inf：外推至无穷大的曲线下面积
BCS：生物药剂学分类系统
BID：每日两次
B/P：全血/血浆比
CI：置信区间
CLin：输入速率清除率(input rate clearance(VSAC))
CLoral：口服清除率
CLout：消除速率清除率(elimination rate clearance(VSAC))
CLperm：定义通过肠上皮细胞的通透性的清除术语
CLPO：口服血浆清除率
CLrenal：肾清除率
CLuint,g：肠道中未结合药物的内在清除率
CLu,int,H：未结合的肝内在清除率
Cmax：最大药物浓度
CYP：细胞色素P450酶
DDI：药物-药物相互作用或药物间相互作用
EC50：激动剂的可达到该激动剂的半最大可能效应的有效浓度
Emax：最大诱导
EG：在肠道中进行首过代谢的部分
EH：在肝脏中进行首过代谢的部分
Fa：从肠道吸收的部分
FG：在肠道中逃脱首过代谢的部分
fmCYP：由单个CYP同工型代谢的部分
fub：血液中未结合的分数
fugut：肠道中未结合的分数
fuinc：肝细胞中未结合的部分
fumic：在体外微粒体制剂中未结合的部分
fup：血浆中未结合的部分
h：小时
HH：人肝细胞
HIM：人肠微粒体
HLM：人肝微粒体
IC50：半数最大抑制浓度
Indmax：最大倍数诱导
IR：速释
ISEF：系统间外推因子(inter-system extrapolation factor)
ka：一阶吸收速率常数
kg：千克
Ki：酶/转运体竞争性抑制常数(与半数最大抑制有关的抑制剂浓度)
LogP：中性化合物的辛醇-水分配系数的对数
μ：微
M：摩尔
MAD：多次递增剂量
mg：毫克
MW：分子量
Ng：纳克
Papp：表观渗透率
PBPK：生理药代动力学
Peff：有效肠膜通透性
Peff,man：有效人空肠通透性
PK：药代动力学
pKa：酸离解常数
QD：每日一次
Qgut：将药物整体输送到肠道的流速
QH：肝脏中的血流量
QHA：肝动脉中的血流量
QPV：门静脉中的血流量
Qvilli：绒毛血流量
rhCYP：重组人CYP
S/O：模拟/观察
SAC：单调节室
SAD：单次递增剂量
t1/2：半衰期
TIW：每周3次
Tlag：滞后时间
Tmax：达到药物最大血浆浓度的时间
V18：版本18
Vr：细胞和孵育体积的比率
VSAC：单调节隔室的容积
VSS：稳态分布容积
WLS：加权最小二乘
应当理解，以上描述仅用于对本发明进行说明。本领域技术人员可以在不背离本公开的情况下设计各种替代和修改。因此，本公开旨在涵盖落入所附权利要求的范围内的所有这样的替代、修改和变化。
Claims (92)
1.一种用于治疗肺动脉高压的日剂量，包含两个分立的剂型，其中，每个剂型包含至多600mg rodatristat ethyl的量。
2.根据权利要求1所述的日剂量，其中，所述rodatristat ethyl是rodatristat ethyl晶型3。
3.根据权利要求1所述的日剂量，其中，所述rodatristat ethyl是rodatristat ethyl晶型1。
4.根据权利要求1所述的日剂量，其中，所述rodatristat ethyl是无定形rodatristatethyl。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的日剂量，其中，所述剂型为口服剂型。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的日剂量，其中，每个所述剂型还包含药学上可接受的赋形剂的量。
7.一种用于治疗肺动脉高压的日剂量，包含至多1200mg rodatristat ethyl的量。
8.根据权利要求7所述的日剂量，其中，所述rodatristat ethyl是rodatristat ethyl晶型3。
9.根据权利要求7所述的日剂量，其中，所述rodatristat ethyl是rodatristat ethyl晶型1。
10.根据权利要求7所述的日剂量，其中，所述rodatristat ethyl是无定形rodatristat ethyl。
11.根据权利要求7-10中任一项所述的日剂量，其中，所述量还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
12.一种治疗肺动脉高压的方法，其中，其包括每日两次给有需要的人类患者施用单次剂量至多600mg的rodatristat ethyl的量。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述rodatristat ethyl被施用，并且所述rodatristat ethyl是rodatristat ethyl晶型3。
14.根据权利要求12所述的日剂量，其中，所述rodatristat ethyl是rodatristatethyl晶型1。
15.根据权利要求12-14中任一项所述的日剂量，其中，所述rodatristat ethyl是无定形rodatristat ethyl。
16.根据权利要求12-15中任一项所述的方法，其中，所述量被口服给药。
17.一种治疗肺动脉高压的方法，包括每日给有需要的人类患者施用至多1200mg的量的rodatristat ethyl。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述rodatristat ethyl被施用，并且所述rodatristat ethyl是rodatristat ethyl晶型3。
19.根据权利要求17所述的日剂量，其中，所述rodatristat ethyl是rodatristatethyl晶型1。
20.根据权利要求17所述的日剂量，其中，所述rodatristat ethyl是无定形rodatristat ethyl。
21.根据权利要求17-20中任一项所述的方法，其中，所述量被口服给药。
22.一种治疗肺动脉高压的方法，包括每日向有需要的患者施用(A)至多1200mg的量的第一化合物rodatristat ethyl和(B)第二化合物，选自安贝生坦、西地那非、他达拉非、波生坦、曲前列环素、赛乐西帕、马西替坦及它们中的两种或更多种，其中，与单独的所述第一化合物和所述第二化合物相比，所述第一化合物与所述第二化合物的组合使肺动脉高压的症状累加或协同减少，并且，药物间相互作用的风险低。
23.根据权利要求22所述的方法，其中，所述rodatristat ethyl是rodatristat ethyl晶型3。
24.根据权利要求22所述的日剂量，其中，所述rodatristat ethyl是rodatristatethyl晶型1。
25.根据权利要求22所述的日剂量，其中，所述rodatristat ethyl是无定形rodatristat ethyl。
26.根据权利要求22-25中任一项所述的方法，其中，所述第二化合物是赛乐西帕。
27.根据权利要求22-25中任一项所述的方法，其中，所述第二化合物是曲前列环素。
28.根据权利要求22-25中任一项所述的方法，其中，所述第二化合物是波生坦。
29.根据权利要求22-25中任一项所述的方法，其中，所述第二化合物是他达拉非。
30.根据权利要求22-25中任一项所述的方法，其中，所述第二化合物是西地那非。
31.根据权利要求22-25中任一项所述的方法，其中，所述第二化合物是安贝生坦。
32.根据权利要求22-25中任一项所述的方法，其中，所述第二化合物是马西替坦。
33.一种治疗肺动脉高压的方法，包括向有需要的人类患者施用(A)第一化合物rodatristat ethyl和(B)第二化合物，选自安贝生坦、西地那非、他达拉非、波生坦、曲前列环素、赛乐西帕、马西替坦及它们中的两种或更多种，其中，与单独的所述第一化合物和所述第二化合物相比，所述第一化合物与所述第二化合物的组合使肺动脉高压的症状协同或累加减少，并且，施用的rodatristat ethyl的量使血液中rodatristat ethyl及其活性代谢产物rodatristat的Cmax,unbound小于0.028μM。
34.根据权利要求33所述的方法，其中，所述rodatristat ethyl是rodatristat ethyl晶型3。
35.根据权利要求34所述的方法，其中，所述rodatristat ethyl是rodatristat ethyl晶型1。
36.根据权利要求35所述的方法，其中，所述rodatristat ethyl是无定形rodatristatethyl。
37.根据权利要求33-36中任一项所述的方法，其中，所述第二化合物是赛乐西帕。
38.根据权利要求33-36中任一项所述的方法，其中，所述第二化合物是曲前列环素。
39.根据权利要求33-36中任一项所述的方法，其中，所述第二化合物是波生坦。
40.根据权利要求33-36中任一项所述的方法，其中，所述第二化合物是他达拉非。
41.根据权利要求33-36中任一项所述的方法，其中，所述第二化合物是西地那非。
42.根据权利要求33-36中任一项所述的方法，其中，所述第二化合物是安贝生坦。
43.根据权利要求33-36中任一项所述的方法，其中，所述第二化合物是马西替坦。
44.一种治疗肺动脉高压的方法，包括向有需要的人类患者施用(A)第一化合物rodatristat ethyl和(B)第二化合物，选自安贝生坦、西地那非、他达拉非、波生坦、曲前列环素、赛乐西帕、马西替坦及它们中的两种或更多种，其中，与单独的所述第一化合物和所述第二化合物或其二者叠加相比，所述第一化合物与所述第二化合物的组合使肺动脉高压的副作用协同减少，并且，施用的rodatristat ethyl的量使血液中rodatristat ethyl及其活性代谢产物rodatristat的Cmax,unbound小于0.028μM。
45.根据权利要求44所述的方法，其中，所述rodatristat ethyl是rodatristat ethyl晶型3。
46.根据权利要求44所述的方法，其中，所述rodatristat ethyl是rodatristat ethyl晶型1。
47.根据权利要求44所述的方法，其中，所述rodatristat ethyl是无定形rodatristatethyl。
48.根据权利要求44-47中任一项所述的方法，其中，所述第二化合物是赛乐西帕。
49.根据权利要求44-47中任一项所述的方法，其中，所述第二化合物是曲前列环素。
50.根据权利要求44-47中任一项所述的方法，其中，所述第二化合物是波生坦。
51.根据权利要求44-47中任一项所述的方法，其中，所述第二化合物是他达拉非。
52.根据权利要求44-47中任一项所述的方法，其中，所述第二化合物是西地那非。
53.根据权利要求44-47中任一项所述的方法，其中，所述第二化合物是安贝生坦。
54.根据权利要求44-47中任一项所述的方法，其中，所述第二化合物是马西替坦。
55.一种治疗肺动脉高压的方法，包括每日向有需要的人类患者施用(A)第一化合物rodatristat ethyl和(B)第二化合物，选自安贝生坦、西地那非、他达拉非、波生坦、曲前列环素、赛乐西帕、马西替坦及它们中的两种或更多种，其中，与单独的所述第一化合物和所述第二化合物相比，所述第一化合物与所述第二化合物的组合使肺动脉高压的副作用累加或协同减少，并且，所述第一化合物及其活性代谢产物rodatristat都不会显著影响所述第二化合物在血液中的代谢。
56.根据权利要求52所述的方法，其中，所述第一化合物是rodatristat ethyl晶型3。
57.根据权利要求52所述的日剂量，其中，所述rodatristat ethyl是rodatristatethyl晶型1。
58.根据权利要求53所述的日剂量，其中，所述rodatristat ethyl是无定形rodatristat ethyl。
59.根据权利要求52-55中任一项所述的方法，其中，所述第二化合物是赛乐西帕。
60.根据权利要求52-55中任一项所述的方法，其中，所述第二化合物是曲前列环素。
61.根据权利要求52-55中任一项所述的方法，其中，所述第二化合物是波生坦。
62.根据权利要求52-55中任一项所述的方法，其中，所述第二化合物是他达拉非。
63.根据权利要求52-55中任一项所述的方法，其中，所述第二化合物是西地那非。
64.根据权利要求52-55中任一项所述的方法，其中，所述第二化合物是安贝生坦。
65.根据权利要求52-55中任一项所述的方法，其中，所述第二化合物是马西替坦。
66.一种治疗肺动脉高压的方法，包括每日向有需要的人类患者施用(A)第一化合物rodatristat ethyl和(B)第二化合物，选自安贝生坦、西地那非、他达拉非、波生坦、曲前列环素、赛乐西帕、马西替坦及它们中的两种或更多种，其中，所述第一化合物对血液中的CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D中的一种或多种酶的IC50≥30μM。
67.根据权利要求63所述的方法，其中，所述第一化合物是rodatristat ethyl晶型3。
68.根据权利要求63所述的日剂量，其中，所述rodatristat ethyl是rodatristatethyl晶型1。
69.根据权利要求63所述的日剂量，其中，所述rodatristat ethyl是无定形rodatristat ethyl。
70.根据权利要求63-66中任一项所述的方法，其中，所述第二化合物是赛乐西帕。
71.根据权利要求63-66中任一项所述的方法，其中，所述第二化合物是曲前列环素。
72.根据权利要求63-66中任一项所述的方法，其中，所述第二化合物是波生坦。
73.根据权利要求63-66中任一项所述的方法，其中，所述第二化合物是他达拉非。
74.根据权利要求63-66中任一项所述的方法，其中，所述第二化合物是西地那非。
75.根据权利要求63-66中任一项所述的方法，其中，所述第二化合物是安贝生坦。
76.根据权利要求63-66中任一项所述的方法，其中，所述第二化合物是马西替坦。
77.一种治疗肺动脉高压的方法，包括每日向有需要的人类患者施用(A)第一化合物rodatristat ethyl和(B)第二化合物，选自安贝生坦、西地那非、他达拉非、波生坦、曲前列环素、赛乐西帕、马西替坦及它们中的两种或更多种，其中，所述第一化合物的活性代谢物rodatristat对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4中的一种或多种酶的IC50≥30μM。
78.根据权利要求74所述的方法，其中，所述第一化合物是rodatristat ethyl晶型3。
79.根据权利要求74所述的日剂量，其中，所述rodatristat ethyl是rodatristatethyl晶型1。
80.根据权利要求74所述的日剂量，其中，所述rodatristat ethyl是无定形rodatristat ethyl。
81.根据权利要求74-77中任一项所述的方法，其中，所述第二化合物是赛乐西帕。
82.根据权利要求74-77中任一项所述的方法，其中，所述第二化合物是曲前列环素。
83.根据权利要求74-77中任一项所述的方法，其中，所述第二化合物是波生坦。
84.根据权利要求74-77中任一项所述的方法，其中，所述第二化合物是他达拉非。
85.根据权利要求74-77中任一项所述的方法，其中，所述第二化合物是西地那非。
86.根据权利要求74-77中任一项所述的方法，其中，所述第二化合物是安贝生坦。
87.根据权利要求74-77中任一项所述的方法，其中，所述第二化合物是马西替坦。
88.一种治疗肺动脉高压的方法，包括向有需要的人类患者施用有效治疗量的选自rodatristat ethyl和rodatristat的化合物。
89.根据权利要求85所述的方法，其中，所述化合物为rodatristat ethyl。
90.根据权利要求86所述的方法，其中，所述化合物是rodatristat ethyl晶型3。
91.根据权利要求86所述的方法，其中，所述化合物是rodatristat ethyl晶型1。
92.根据权利要求86所述的方法，其中，所述化合物是无定形rodatristat ethyl。
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