CN105764902A - 作为色氨酸羟化酶抑制剂的螺环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及为色氨酸羟化酶(TPH)、特别是同工型1(TPH1)的抑制剂的螺环化合物，其可用于治疗与外周血清素相关的疾病或病症，包括例如，胃肠道、心血管、肺、炎症性、代谢性和低骨量疾病、以及血清素综合征和癌症。

Description

作为色氨酸羟化酶抑制剂的螺环化合物
发明领域
本发明涉及为色氨酸羟化酶(TPH)、特别是同工型1(TPH1)的抑制剂的螺环化合物，其可用于治疗与外周血清素相关的疾病或病症，包括例如，胃肠道、心血管、肺、炎症性、代谢性和低骨量疾病、以及血清素综合征和癌症。
发明背景
血清素(5-羟色胺，5-HT)是通过对神经元、平滑肌和其它细胞类型起作用来调节中枢和外周功能的一种神经递质。5-HT参与控制和调节多种生理学和心理学过程。在中枢神经系统(CNS)中，5-HT调控心情、食欲和其它行为功能。在GI系统中，5-HT起一般促动力作用并且是GI道和脑之间重要的感觉(例如，恶心和饱腹感)介导剂。已报道外周5-HT信号传导系统的失调参与数种病状的病因(参见例如：Mawe,G.M.&Hoffman,J.M.SerotoninSignallingInTheGut-functions,DysfunctionsAndTherapeuticTargets.NatureReviews.Gastroenterology&Hepatology10,473–486(2013)；Gershon,M.D.5-hydroxytryptamine(serotonin)InTheGastrointestinalTract.CurrentOpinioninEndocrinology,Diabetes,andObesity20,14–21(2013)；Lesurtel,M.,Soll,C.,Graf,R.&Clavien,P.-A.RoleofSerotoninInTheHepato-gastrointestinalTract:AnOldMoleculeForNewPerspectives.CellularAndMolecularLifeSciences:CMLS65,940–52(2008))。这些病状包括骨质疏松症(例如Kode,A.等人FOXO1OrchestratesTheBone-suppressingFunctionOfGut-derivedSerotonin.TheJournalofClinicalInvestigation122,3490–503(2012)；Yadav,V.K.等人PharmacologicalInhibitionOfGut-derivedSerotoninSynthesisIsAPotentialBoneAnabolicTreatmentForOsteoporosis.NatureMedicine16,308–12(2010)；Yadav,V.K.等人Lrp5ControlsBoneFormationByInhibitingSerotoninSynthesisInTheDuodenum.Cell135,825–37(2008))、癌症(例如Liang,C.等人SerotoninPromotesTheProliferationOfSerum-deprivedHepatocellularCarcinomaCellsViaUpregulationOfFOXO3a.MolecularCancer12,14(2013)；Soll,C.等人SerotoninPromotesTumorGrowthInHumanHepatocellularCancer.Hepatology51,1244–1254(2010)；Pai,V.P等人AlteredSerotoninPhysiologyInHumanBreastCancersFavorsParadoxicalGrowthAndCellSurvival.BreastCancerResearch:BCR11,R81(2009)；Engelman,K.,Lovenberg,W.&Sjoerdsma,A.InhibitionOfSerotoninSynthesisByPara-chlorophenylalanineInPatientsWithTheCarcinoidSyndrome.TheNewEnglandJournalofMedicine277,1103–8(1967))、心血管(例如Robiolio,P.A.等人CarcinoidHeartDisease:CorrelationofHighSerotoninLevelsWithValvularAbnormalitiesDetectedbyCardiacCatheterizationandEchocardiography.Circulation92,790–795(1995).)、糖尿病(例如Sumara,G.,Sumara,O.,Kim,J.K.&Karsenty,G.Gut-derivedSerotoninIsAMultifunctionalDeterminantToFastingAdaptation.CellMetabolism16,588–600(2012))、动脉粥样硬化(例如Ban,Y.等人ImpactOfIncreasedPlasmaSerotoninLevelsAndCarotidAtherosclerosisOnVascularDementia.Atherosclerosis195,153–9(2007))以及胃肠道(例如Manocha,M.&Khan,W.I.SerotoninandGIDisorders:AnUpdateonClinicalandExperimentalStudies.ClinicalandTranslationalGastroenterology3,e13(2012)；Ghia,J.-E.等人SerotoninHasAKeyRoleInPathogenesisOfExperimentalColitis.Gastroenterology137,1649–60(2009)；Sikander,A.,Rana,S.V.&Prasad,K.K.RoleOfSerotoninInGastrointestinalMotilityAndIrritableBowelSyndrome.ClinicaChimicaActa；InternationalJournalofClinicalChemistry403,47–55(2009)；Spiller,R.RecentAdvancesInUnderstandingTheRoleOfSerotoninInGastrointestinalMotilityInFunctionalBowelDisorders:AlterationsIn5-HTSignallingAndMetabolismInHumanDisease.NeurogastroenterologyandMotility:TheOfficialJournalofTheEuropeanGastrointestinalMotilitySociety19增刊2,25–31(2007)；Costedio,M.M.,Hyman,N.&Mawe,G.M.SerotoninAndItsRoleInColonicFunctionAndInGastrointestinalDisorders.DiseasesoftheColonandRectum50,376–88(2007)；Gershon,M.D.&Tack,J.TheSerotoninSignalingSystem:FromBasicUnderstandingToDrugDevelopmentForFunctionalGIDisorders.Gastroenterology132,397–414(2007)；Mawe,G.M.,Coates,M.D.&Moses,P.L.ReviewArticle:IntestinalSerotoninSignallingInIrritableBowelSyndrome.AlimentaryPharmacology&Therapeutics23,1067–76(2006)；Crowell,M.D.RoleOfSerotoninInThePathophysiologyOfTheIrritableBowelSyndrome.BritishJournalofPharmacology141,1285–93(2004))、肺(例如Lau,W.K.W.等人TheRoleOfCirculatingSerotoninInTheDevelopmentOfChronicObstructivePulmonaryDisease.PloSOne7,e31617(2012)；Egermayer,P.,Town,G.I.&Peacock,A.J.RoleOfSerotoninInThePathogenesisOfAcuteAndChronicPulmonaryHypertension.Thorax54,161–168(1999))、炎症性(例如Margolis,K.G.等人PharmacologicalReductionofMucosalbutNotNeuronalSerotoninOpposesInflammationInMouseIntestine.Gutdoi:10.1136/gutjnl-2013-304901(2013)；Duerschmied,D.等人PlateletSerotoninPromotesTheRecruitmentOfNeutrophilsToSitesOfAcuteInflammationInMice.Blood121,1008–15(2013)；Li,N.等人SerotoninActivatesDendriticCellFunctionInTheContextOfGutInflammation.TheAmericanJournalofPathology178,662–71(2011))或者肝疾病或病症(例如Ebrahimkhani,M.R.等人StimulatingHealthyTissueRegenerationByTargetingThe5-HT2BReceptorInChronicLiverDisease.NatureMedicine17,1668–73(2011))。阻断或刺激各种5-HT受体的大量药剂也指示已与5-HT失调相关的宽范围的医学病症(参见例如：Wacker,D.等人StructuralFeaturesForFunctionalSelectivityAtSerotoninReceptors.Science(NewYork,N.Y.)340,615–9(2013))。
5-HT生物合成的限速步骤是色氨酸被双氧羟化，这种羟化由色氨酸羟化酶(TPH；EC1.14.16.4)在辅因子(6R)-L-赤式-5,6,7,8-四氢生物蝶呤(BH4)存在下催化。所得的氧化产物5-羟基色氨酸(5-HTT)随后被芳族氨基酸脱羧酶(AAAD；EC4.1.1.28)脱羧化以生成5-HT。与苯丙氨酸羟化酶(PheOH)和酪氨酸羟化酶(TH)一起，TPH属于蝶呤依赖性芳族氨基酸羟化酶家族。
已鉴定TPH的两种脊椎动物同工型即TPH1和TPH2。TPH1主要在松果腺和非神经元组织，诸如位于胃肠(GI)道中的肠嗜铬(EC)细胞中表达。TPH2(脑中的主要形态)仅在神经元细胞诸如中缝背核或肌间神经丛细胞中表达。分离参与5-HT生物合成的外周和中枢系统，其中5-HT无法穿过血脑屏障。因此，5-HT的药理效应可通过在外周中影响TPH(主要是在肠道中的TPH1)的试剂来调节。
少量的苯丙氨酸衍生的TPH1抑制剂是已知的。一个实例，对氯苯丙氨酸(pCPA)(一种非常弱的非选择性不可逆的TPH抑制剂)已证明在治疗类癌瘤患者的化疗引起的呕吐、以及腹泻方面有效。然而，pCPA在中枢系统中分配，结果是，其施用已与患者和动物的抑郁和其它CNS功能改变的发作有关。对乙炔基苯丙氨酸不仅是一种比pCPA更具选择性且有效力的TPH抑制剂(Stokes,A.H.等人p-Ethynylphenylalanine:APotentInhibitorOfTryptophanHydroxylase.JournalofNeurochemistry74,2067–73(2000)，而且影响中枢的5-HT生成，并且像pCPA一样，据信不可逆地干扰TPH(以及可能的其它蛋白质)的合成。
最近，已报道庞大的苯丙氨酸衍生的TPH抑制剂减少肠的5-HT浓度而不影响脑5-HT水平(Zhong,H.等人Moleculardynamicssimulationoftryptophanhydroxylase-1:bindingmodesandfreeenergyanalysistophenylalaninederivativeinhibitors.InternationalJournalofMolecularSciences14,9947–62(2013)；Ouyang,L.等人CombinedStructure-BasedPharmacophoreand3D-QSARStudiesonPhenylalanineSeriesCompoundsasTPH1Inhibitors.InternationalJournalofMolecularSciences13,5348–63(2012)；Camilleri,M.LX-1031,ATryptophan5-hydroxylaseInhibitor,AndItsPotentialInChronicDiarrheaAssociatedWithIncreasedSerotonin.NeurogastroenterologyandMotility:TheOfficialJournalofTheEuropeanGastrointestinalMotilitySociety23,193–200(2011)；Cianchetta,G.等人MechanismofInhibitionofNovelTryptophanHydroxylaseInhibitorsRevealedbyCo-crystalStructuresandKineticAnalysis.Currentchemicalgenomics4,19–26(2010)；Jin,H.等人Substituted3-(4-(1,3,5-triazin-2-yl)-phenyl)-2-aminopropanoicAcidsAsNovelTryptophanHydroxylaseInhibitors.Bioorganic&MedicinalChemistryLetters19,5229–32(2009)；Shi,Z.-C.等人ModulationOfPeripheralSerotoninLevelsByNovelTryptophanHydroxylaseInhibitorsForThePotentialTreatmentOfFunctionalGastrointestinalDisorders.Journalofmedicinalchemistry51,3684–7(2008)；Liu,Q.等人DiscoveryAndCharacterizationofNovelTryptophanHydroxylaseInhibitorsThatSelectivelyInhibitSerotoninSynthesisInTheGastrointestinalTract.TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics325,47–55(2008))。
当前需要选择性减少肠5-HT水平作为用于治疗和预防5-HT相关疾病的方法。本文所述的TPH1抑制剂意图解决该需要。
发明概述
本发明涉及式I的TPH-抑制性化合物：
或其药学上可接受的盐，其中组成性变量在本文定义。
本发明还涉及药物组合物，其包含本发明的TPH-抑制性化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体。
本发明还涉及通过使TPH酶与式I化合物或其药学上可接受的盐接触来抑制TPH、诸如TPH1的方法。
本发明还涉及降低患者的外周血清素的方法，其包括向患者施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及治疗或预防患者的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及用于治疗或预防患者的疾病的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及式I化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗或预防患者的疾病的药物的用途。
详细描述
化合物
本发明涉及式I的TPH-抑制性化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
环A为C3-10环烷基、C6-10芳基、4至10-元杂环烷基或5至10-元杂芳基；
L为O或NR4；
W为N或CR5；
X为N或CR6；
Y为N或CR7；
其中X和Y中仅一个为N；
R1为H、C1-10烷基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、苯基、-(CR8R9)pOC(O)R10、-(CR8R9)pNR11R12或-(CR8R9)pC(O)NR11R12，其中所述C1-10烷基、C3-10环烷基、4-10元杂环烷基、5-10元杂芳基和苯基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、CN、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
R2和R3各自独立地选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
R4为H或C1-4烷基；
R5和R6各自独立地选自H、卤代和C1-4烷基；
R7为H、C1-4烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、4-10元杂环烷基、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基、5-10元杂芳基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基、NR13R14、OR15、C(O)R16、S(O)qR17，其中所述C1-4烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、4-10元杂环烷基、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基、5-10元杂芳基和(5-10元杂芳基)-C1-4烷基各自任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤代、C1-4烷基、C2-6烯基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、羟基和C1-4烷氧基；
R8和R9各自独立地选自H和C1-4烷基；
R10为任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、ORa和NRcRd；
R11和R12各自独立地选自H和C1-6烷基；
R13为H或C1-4烷基；
R14为H、C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、4-10元杂环烷基、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基、5-10元杂芳基或(5-10元杂芳基)-C1-4烷基、C(O)Rb1、C(O)ORa1、C(O)NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中所述C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、4-10元杂环烷基、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基、5-10元杂芳基和(5-10元杂芳基)-C1-4烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1；
或R13和R14与它们所连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4-、5-、6-或7-元杂环烷基：C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、卤代、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1和S(O)2NRc1Rd1，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基和5-6元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1和S(O)2NRc1Rd1；
R15为H、C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、4-10元杂环烷基、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基、5-10元杂芳基或(5-10元杂芳基)-C1-4烷基，其中所述C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、4-10元杂环烷基、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基、5-10元杂芳基和(5-10元杂芳基)-C1-4烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1和S(O)2NRc1Rd1；
R16为C1-4烷基或NR18aR18b，其中所述C1-4烷基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1和S(O)2NRc1Rd1；
R17为C1-4烷基、NR18aR18b或OR18c，其中所述C1-4烷基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1和S(O)2NRc1Rd1；
R18a和R18b各自独立地选自H和C1-4烷基，其中所述C1-4烷基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc4C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1和S(O)2NRc1Rd1；
或R18a和R18b与它们所连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4-、5-、6-或7-元杂环烷基：C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、卤代、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1和S(O)2NRc1Rd1，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基和5-6元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1和S(O)2NRc1Rd1；
R18c为H、C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、4-10元杂环烷基、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基、5-10元杂芳基或(5-10元杂芳基)-C1-4烷基，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、4-10元杂环烷基、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基、5-10元杂芳基和(5-10元杂芳基)-C1-4烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1；
RA为H、Cy1、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2或S(O)2NRc2Rd2，其中所述C1-6烷基和C2-6烯基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：Cy1、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；
RB为H、Cy2、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3或S(O)2NRc3Rd3，其中所述C1-6烷基和C2-6烯基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：Cy2、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc1S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3；
RC和RD各自独立地选自H、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4和S(O)2NRc4Rd4；其中所述C1-6烷基和C2-6烯基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4和S(O)2NRc4Rd4；
Cy1和Cy2各自独立地选自C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基，其各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自RCy的取代基取代；
各RCy独立地选自卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5和S(O)2NRc5Rd5，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-6烷基、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5和S(O)2NRc5Rd5；
各Ra、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤代、CN、ORa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6；
各Rb1、Rb2、Rb3、Rb4和Rb5独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤代、CN、ORa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6；
各Rc、Rd、Rc1、Rd1、Rc2、Rd2、Rc3、Rd3、Rc4、Rd4、Rc5和Rd5独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤代、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6；
或任意Rc和Rd与它们所连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4-、5-、6-或7-元杂环烷基：C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、卤代、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基和5-6元杂芳基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6；
或任意Rc1和Rd1与它们所连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4-、5-、6-或7-元杂环烷基：C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、卤代、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基和5-6元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6；
或任意Rc2和Rd2与它们所连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4-、5-、6-或7-元杂环烷基：C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基和5-6元杂芳基、C1-6卤代烷基、卤代、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基和5-6元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6；
或任意Rc3和Rd3与它们所连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4-、5-、6-或7-元杂环烷基：C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-6卤代烷基、卤代、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基和5-6元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6；
或任意Rc4和Rd4与它们所连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4-、5-、6-或7-元杂环烷基：C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-6卤代烷基、卤代、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基和5-6元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6；
或任意Rc5和Rd5与它们所连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4-、5-、6-或7-元杂环烷基：C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-6卤代烷基、卤代、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基和5-6元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6；
各Ra6、Rb6、Rc6和Rd6独立地选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C3-7环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基，其中所述C1-4烷基、C2-4烯基、C3-7环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；
n为1或2；
p为1、2或3；且
q为1或2；
其中任意前述4-10或4-7元杂环烷基任选地包含1、2或3个氧代取代基，其中存在的各氧代取代基在4-10或4-7元杂环烷基的成环碳、氮或硫原子上取代。
在一些实施方案中，本发明涉及式I的TPH-抑制性化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
环A为C3-10环烷基、C6-10芳基、4至10-元杂环烷基或5至10-元杂芳基；
L为O或NR4；
W为N或CR5；
X为N或CR6；
Y为N或CR7；
其中X和Y中仅一个为N；
R1为H、C1-10烷基、C3-10环烷基、苯基、-(CR8R9)pOC(O)R10、-(CR8R9)pNR11R12 或-(CR8R9)pC(O)NR11R12，其中所述C1-10烷基、C3-10环烷基和苯基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、CN、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
R2和R3各自独立地选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
R4为H或C1-4烷基；
R5和R6各自独立地选自H、卤代和C1-4烷基；
R7为H、C1-4烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、4-10元杂环烷基、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基、5-10元杂芳基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基、NR13R14、OR15、C(O)R16、S(O)qR17，其中所述C1-4烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、4-10元杂环烷基、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基、5-10元杂芳基和(5-10元杂芳基)-C1-4烷基各自任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤代、C1-4烷基、C2-6烯基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、羟基和C1-4烷氧基；
R8和R9各自独立地选自H和C1-4烷基；
R10为任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、ORa和NRcRd；
R11和R12各自独立地选自H和C1-6烷基；
R13为H或C1-4烷基；
R14为H、C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、4-10元杂环烷基、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基、5-10元杂芳基或(5-10元杂芳基)-C1-4烷基、C(O)Rb1、C(O)ORa1、C(O)NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中所述C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、4-10元杂环烷基、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基、5-10元杂芳基和(5-10元杂芳基)-C1-4烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1；
或R13和R14与它们所连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4-、5-、6-或7-元杂环烷基：C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、卤代、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1和S(O)2NRc1Rd1，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基和5-6元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1和S(O)2NRc1Rd1；
R15为H、C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、4-10元杂环烷基、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基、5-10元杂芳基或(5-10元杂芳基)-C1-4烷基，其中所述C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、4-10元杂环烷基、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基、5-10元杂芳基和(5-10元杂芳基)-C1-4烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1和S(O)2NRc1Rd1；
R16为C1-4烷基或NR18aR18b，其中所述C1-4烷基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1和S(O)2NRc1Rd1；
R17为C1-4烷基、NR18aR18b或OR18c，其中所述C1-4烷基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1和S(O)2NRc1Rd1；
R18a和R18b各自独立地选自H和C1-4烷基，其中所述C1-4烷基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc4C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1和S(O)2NRc1Rd1；
或R18a和R18b与它们所连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4-、5-、6-或7-元杂环烷基：C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、卤代、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1和S(O)2NRc1Rd1，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基和5-6元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1和S(O)2NRc1Rd1；
R18c为H、C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、4-10元杂环烷基、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基、5-10元杂芳基或(5-10元杂芳基)-C1-4烷基，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、4-10元杂环烷基、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基、5-10元杂芳基和(5-10元杂芳基)-C1-4烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1；
RA为H、Cy1、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2或S(O)2NRc2Rd2，其中所述C1-6烷基和C2-6烯基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：Cy1、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；
RB为H、Cy2、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3或S(O)2NRc3Rd3，其中所述C1-6烷基和C2-6烯基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：Cy2、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc1S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3；
RC和RD各自独立地选自H、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4和S(O)2NRc4Rd4；其中所述C1-6烷基和C2-6烯基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4和S(O)2NRc4Rd4；
Cy1和Cy2各自独立地选自C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基，其各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自RCy的取代基取代；
各RCy独立地选自卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5和S(O)2NRc5Rd5，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-6烷基、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5和S(O)2NRc5Rd5；
各Ra、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤代、CN、ORa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6；
各Rb1、Rb2、Rb3、Rb4和Rb5独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤代、CN、ORa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6；
各Rc、Rd、Rc1、Rd1、Rc2、Rd2、Rc3、Rd3、Rc4、Rd4、Rc5和Rd5独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤代、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6；
或任意Rc和Rd与它们所连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4-、5-、6-或7-元杂环烷基：C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、卤代、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基和5-6元杂芳基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6；
或任意Rc1和Rd1与它们所连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4-、5-、6-或7-元杂环烷基：C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、卤代、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基和5-6元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6；
或任意Rc2和Rd2与它们所连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4-、5-、6-或7-元杂环烷基：C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基和5-6元杂芳基、C1-6卤代烷基、卤代、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基和5-6元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6；
或任意Rc3和Rd3与它们所连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4-、5-、6-或7-元杂环烷基：C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-6卤代烷基、卤代、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基和5-6元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6；
或任意Rc4和Rd4与它们所连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4-、5-、6-或7-元杂环烷基：C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-6卤代烷基、卤代、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基和5-6元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6；
或任意Rc5和Rd5与它们所连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4-、5-、6-或7-元杂环烷基：C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-6卤代烷基、卤代、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基和5-6元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6；
各Ra6、Rb6、Rc6和Rd6独立地选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C3-7环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基，其中所述C1-4烷基、C2-4烯基、C3-7环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；
n为1或2；
p为1、2或3；且
q为1或2；
其中任意前述4-10或4-7元杂环烷基任选地包含1、2或3个氧代取代基，其中存在的各氧代取代基在4-10或4-7元杂环烷基的成环碳、氮或硫原子上取代。
在一些实施方案中，L为O。
在一些实施方案中，L为NR4。
在一些实施方案中，W为CR5；X为N；且Y为CR7。
在一些实施方案中，W为N；X为N；且Y为CR7。
在一些实施方案中，W为CR5；X为CR6；且Y为N。
在一些实施方案中，W为CR5；X为CR6；且Y为CR7。
在一些实施方案中，W为N；X为CR6；且Y为CR7。
在一些实施方案中，R2为H且R3为H。
在一些实施方案中，R2为H且R3为C1-4烷基。
在一些实施方案中，R2为H且R3为甲基。
在一些实施方案中，R2为H且R3为C1-4卤代烷基。
在一些实施方案中，R2为H且R3为三氟甲基。
在一些实施方案中，n为1。
在一些实施方案中，n为2。
在一些实施方案中，R1为H。
在一些实施方案中，R1为C1-10烷基、C3-10环烷基、苯基、-(CR8R9)pOC(O)R10、-(CR8R9)pNR11R12或-(CR8R9)pC(O)NR11R12，其中所述C1-10烷基、C3-10环烷基和苯基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、CN、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
在一些实施方案中，R1为C1-10烷基。
在一些实施方案中，R1为乙基。
在一些实施方案中，R4为H。
在一些实施方案中，R5为H。
在一些实施方案中，R6为H。
在一些实施方案中，R7不为H。
在一些实施方案中，R7为C1-4烷基、NR13R14或OR15。
在一些实施方案中，R7为NR13R14。
在一些实施方案中，R7为NH2。
在一些实施方案中，R7为C1-4烷基。
在一些实施方案中，R7为OR15。
在一些实施方案中，环A为C3-10环烷基。
在一些实施方案中，环A为C6-10芳基。
在一些实施方案中，环A为苯基。
在一些实施方案中，环A为4至10-元杂环烷基。
在一些实施方案中，环A为苯基、金刚烷基、萘基、1,2,3,4-四氢喹喔啉基、3,4-二氢喹唑啉基、1,2,3,4-四氢喹唑啉基或吡啶基。
在一些实施方案中，环A为5至10-元杂芳基。
在一些实施方案中，RA、RB、RC和RD中的至少一个不为氢。
在一些实施方案中，RA、RB、RC和RD中的至少两个不为氢。
在一些实施方案中，RA为Cy1。
在一些实施方案中，RA为C6-10芳基或5-10元杂芳基，其各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自RCy的取代基取代。
在一些实施方案中，RA为任选地被1、2、3、4或5个独立地选自RCy的取代基取代的5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，RA为任选地被1、2或3个独立地选自RCy的取代基取代的5至6-元杂芳基。
在一些实施方案中，RA为任选地被1、2、3、4或5个独立地选自RCy的取代基取代的吡唑基。
在一些实施方案中，RA为3-甲基-1H-吡唑-1-基。
在一些实施方案中，RA为任选地被1、2或3个独立地选自RCy的取代基取代的C6-10芳基。
在一些实施方案中，RA为任选地被1、2或3个独立地选自RCy的取代基取代的苯基。
在一些实施方案中，RB为H。
在一些实施方案中，RB为Cy2、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3，其中所述C1-6烷基和C2-6烯基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：Cy2、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc1S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3。
在一些实施方案中，RB为Cy2。
在一些实施方案中，RB为C6-10芳基或5-10元杂芳基，其各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自RCy的取代基取代。
在一些实施方案中，RB为卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3，其中所述C1-6烷基和C2-6烯基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：Cy2、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc1S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3。
在一些实施方案中，RB为卤代。
在一些实施方案中，RC为H。
在一些实施方案中，RC为卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4和S(O)2NRc4Rd4；其中所述C1-6烷基和C2-6烯基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4和S(O)2NRc4Rd4。
在一些实施方案中，RD为H。
在一些实施方案中，RD为卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4和S(O)2NRc4Rd4；其中所述C1-6烷基和C2-6烯基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4和S(O)2NRc4Rd4。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式IIa：
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式IIb：
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式IIc：
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式IId：
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式IIe：
在本发明的化合物具有式IIa、IIb、IIc、IId或IIe的一些实施方案中，L为O。
在本发明的化合物具有式IIa、IIb、IIc、IId或IIe的一些实施方案中，L为NR4。
在本发明的化合物具有式IIa、IIb、IIc、IId或IIe的一些实施方案中，R3为H。
在本发明的化合物具有式IIa、IIb、IIc、IId或IIe的一些实施方案中，R2为CF3且R3为H。
在本发明的化合物具有式IIa、IIb、IIc、IId或IIe的一些实施方案中，R1为H或C1-10烷基。
在本发明的化合物具有式IIa、IIb、IIc、IId或IIe的一些实施方案中，RA为Cy1。
在本发明的化合物具有式IIa、IIb、IIc、IId或IIe的一些实施方案中，RA为C6-10芳基或5-10元杂芳基，其各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自RCy的取代基取代。
在本发明的化合物具有式IIa、IIb、IIc、IId或IIe的一些实施方案中，RA为任选地被1、2、3、4或5个独立地选自RCy的取代基取代的5-10元杂芳基。
在本发明的化合物具有式IIa、IIb、IIc、IId或IIe的一些实施方案中，RA为任选地被1、2或3个独立地选自RCy的取代基取代的5至6-元杂芳基。
在本发明的化合物具有式IIa、IIb、IIc、IId或IIe的一些实施方案中，RA为任选地被1、2或3个独立地选自RCy的取代基取代的C6-10芳基。
在本发明的化合物具有式IIa、IIb、IIc、IId或IIe的一些实施方案中，RA为任选地被1、2或3个独立地选自RCy的取代基取代的苯基。
在本发明的化合物具有式IIa、IIb、IIc、IId或IIe的一些实施方案中，RB为Cy2。
在本发明的化合物具有式IIa、IIb、IIc、IId或IIe的一些实施方案中，RB为H、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、CN、ORa3、C(O)NRc3Rd3或C(O)ORa3，其中所述C1-6烷基和C2-6烯基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc1S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3。
在本发明的化合物具有式IIa、IIb、IIc、IId或IIe的一些实施方案中，RC为H。
在本发明的化合物具有式IIa、IIb、IIc、IId或IIe的一些实施方案中，RD为H。
在本发明的化合物具有式IIa、IIb、IIc、IId或IIe的一些实施方案中，R5为H。
在本发明的化合物具有式IIa、IIb、IIc、IId或IIe的一些实施方案中，R6为H。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式IIIa或IIIb：
在本发明的化合物具有式IIIa或IIIb的一些实施方案中，R2为CF3。
在本发明的化合物具有式IIIa或IIIb的一些实施方案中，R1为H或C1-10烷基。
在本发明的化合物具有式IIIa或IIIb的一些实施方案中，RA为Cy1。
在本发明的化合物具有式IIIa或IIIb的一些实施方案中，RA为C6-10芳基或5-10元杂芳基，其各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自RCy的取代基取代。
在本发明的化合物具有式IIIa或IIIb的一些实施方案中，RA为任选地被1、2、3、4或5个独立地选自RCy的取代基取代的5-10元杂芳基。
在本发明的化合物具有式IIIa或IIIb的一些实施方案中，RA为任选地被1、2或3个独立地选自RCy的取代基取代的5至6-元杂芳基。
在本发明的化合物具有式IIIa或IIIb的一些实施方案中，RA为任选地被1、2或3个独立地选自RCy的取代基取代的C6-10芳基。
在本发明的化合物具有式IIIa或IIIb的一些实施方案中，RA为任选地被1、2或3个独立地选自RCy的取代基取代的苯基。
在本发明的化合物具有式IIIa或IIIb的一些实施方案中，RB为Cy2。
在本发明的化合物具有式IIIa或IIIb的一些实施方案中，RB为H、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、CN、ORa3、C(O)NRc3Rd3或C(O)ORa3，其中所述C1-6烷基和C2-6烯基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc1S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3。
在本发明的化合物具有式IIIa或IIIb的一些实施方案中，RC为H。
在本发明的化合物具有式IIIa或IIIb的一些实施方案中，RD为H。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式IV：
在本发明的化合物具有式IV的一些实施方案中，R2为CF3。
在本发明的化合物具有式IV的一些实施方案中，R1为H或C1-10烷基。
在本发明的化合物具有式IV的一些实施方案中，RA为Cy1。
在本发明的化合物具有式IV的一些实施方案中，RA为C6-10芳基或5-10元杂芳基，其各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自RCy的取代基取代。
在本发明的化合物具有式IV的一些实施方案中，RA为任选地被1、2、3、4或5个独立地选自RCy的取代基取代的5-10元杂芳基。
在本发明的化合物具有式IV的一些实施方案中，RA为任选地被1、2或3个独立地选自RCy的取代基取代的5至6-元杂芳基。
在本发明的化合物具有式IV的一些实施方案中，RA为任选地被1、2或3个独立地选自RCy的取代基取代的C6-10芳基。
在本发明的化合物具有式IV的一些实施方案中，RA为任选地被1、2或3个独立地选自RCy的取代基取代的苯基。
在本发明的化合物具有式IV的一些实施方案中，RB为Cy2。
在本发明的化合物具有式IV的一些实施方案中，RB为H、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、CN、ORa3、C(O)NRc3Rd3或C(O)ORa3，其中所述C1-6烷基和C2-6烯基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc1S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3。
在本发明的化合物具有式IV的一些实施方案中，RC为H。
在本发明的化合物具有式IV的一些实施方案中，RD为H。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式Va：
在本发明的化合物具有式Va的一些实施方案中，R2为CF3。
在本发明的化合物具有式Va的一些实施方案中，R1为H或C1-10烷基。
在本发明的化合物具有式Va的一些实施方案中，RA为Cy1。
在本发明的化合物具有式Va的一些实施方案中，RA为C6-10芳基或5-10元杂芳基，其各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自RCy的取代基取代。
在本发明的化合物具有式Va的一些实施方案中，RA为任选地被1、2、3、4或5个独立地选自RCy的取代基取代的5-10元杂芳基。
在本发明的化合物具有式Va的一些实施方案中，RA为任选地被1、2或3个独立地选自RCy的取代基取代的5至6-元杂芳基。
在本发明的化合物具有式Va的一些实施方案中，RA为任选地被1、2或3个独立地选自RCy的取代基取代的C6-10芳基。
在本发明的化合物具有式Va的一些实施方案中，RA为任选地被1、2或3个独立地选自RCy的取代基取代的苯基。
在本发明的化合物具有式Va的一些实施方案中，RB为Cy2。
在本发明的化合物具有式Va的一些实施方案中，RB为H、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、CN、ORa3、C(O)NRc3Rd3或C(O)ORa3，其中所述C1-6烷基和C2-6烯基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc1S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式Vb：
在本发明的化合物具有式Vb的一些实施方案中，R2为CF3。
在本发明的化合物具有式Vb的一些实施方案中，R1为H或C1-10烷基。
在本发明的化合物具有式Vb的一些实施方案中，RA为Cy1。
在本发明的化合物具有式Vb的一些实施方案中，RA为C6-10芳基或5-10元杂芳基，其各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自RCy的取代基取代。
在本发明的化合物具有式Vb的一些实施方案中，RA为任选地被1、2、3、4或5个独立地选自RCy的取代基取代的5-10元杂芳基。
在本发明的化合物具有式Vb的一些实施方案中，RA为任选地被1、2或3个独立地选自RCy的取代基取代的5至6-元杂芳基。
在本发明的化合物具有式Vb的一些实施方案中，RA为任选地被1、2或3个独立地选自RCy的取代基取代的C6-10芳基。
在本发明的化合物具有式Vb的一些实施方案中，RA为任选地被1、2或3个独立地选自RCy的取代基取代的苯基。
在本发明的化合物具有式Vb的一些实施方案中，RB为Cy2。
在本发明的化合物具有式Vb的一些实施方案中，RB为H、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、CN、ORa3、C(O)NRc3Rd3或C(O)ORa3，其中所述C1-6烷基和C2-6烯基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc1S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式VI：
在本发明的化合物具有式VI的一些实施方案中，R2为CF3。
在本发明的化合物具有式VI的一些实施方案中，R1为H或C1-10烷基。
在本发明的化合物具有式VI的一些实施方案中，RB为Cy2。
在本发明的化合物具有式VI的一些实施方案中，Cy2为任选地被1、2或3个独立地选自RCy的取代基取代的苯基。
在本发明的化合物具有式VI的一些实施方案中，RB为H、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、CN、ORa3、C(O)NRc3Rd3或C(O)ORa3，其中所述C1-6烷基和C2-6烯基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc1S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3。
在本发明的化合物具有式VI的一些实施方案中，RC为H。
在本发明的化合物具有式VI的一些实施方案中，RD为H。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式VIA：
在本发明的化合物具有式VIA的一些实施方案中，R2为CF3。
在本发明的化合物具有式VIA的一些实施方案中，R1为H或C1-10烷基。
在本发明的化合物具有式VIA的一些实施方案中，RB为Cy2。
在本发明的化合物具有式VIA的一些实施方案中，Cy2为任选地被1、2或3个独立地选自RCy的取代基取代的苯基。
在本发明的化合物具有式VIA的一些实施方案中，RB为H、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、CN、ORa3、C(O)NRc3Rd3或C(O)ORa3，其中所述C1-6烷基和C2-6烯基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc1S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式VII：
其中a为0、1、2或3。
在本发明的化合物具有式VII的一些实施方案中，R2为CF3。
在本发明的化合物具有式VII的一些实施方案中，R1为H或C1-10烷基。
在本发明的化合物具有式VII的一些实施方案中，RB为Cy2。
在本发明的化合物具有式VII的一些实施方案中，RB为H、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、CN、ORa3、C(O)NRc3Rd3或C(O)ORa3，其中所述C1-6烷基和C2-6烯基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc1S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3。
在本发明的化合物具有式VII的一些实施方案中，RB为H或卤代。
在本发明的化合物具有式VII的一些实施方案中，RB为卤代。
在本发明的化合物具有式VII的一些实施方案中，RC为H。
在本发明的化合物具有式VII的一些实施方案中，RD为H。
在本发明的化合物具有式VII的一些实施方案中，RCy为卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、4-10元杂环烷基、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、NRc5Rd5、S(O)2Rb5和S(O)2NRc5Rd5，其中所述C1-6烷基和4-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-6烷基、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5和S(O)2NRc5Rd5。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式VIII：
其中a为0、1、2或3。
在本发明的化合物具有式VIII的一些实施方案中，R2为CF3。
在本发明的化合物具有式VIII的一些实施方案中，R1为H或C1-10烷基。
在本发明的化合物具有式VIII的一些实施方案中，RB为Cy2。
在本发明的化合物具有式VIII的一些实施方案中，RB为H、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、CN、ORa3、C(O)NRc3Rd3或C(O)ORa3，其中所述C1-6烷基和C2-6烯基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc1S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3。
在本发明的化合物具有式VIII的一些实施方案中，RB为H或卤代。
在本发明的化合物具有式VIII的一些实施方案中，RB为卤代。
在本发明的化合物具有式VIII的一些实施方案中，RC为H。
在本发明的化合物具有式VIII的一些实施方案中，RD为H。
在一些实施方案本发明的化合物具有式VIII的一些实施方案中，RCy为卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、4-10元杂环烷基、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、NRc5Rd5、S(O)2Rb5和S(O)2NRc5Rd5，其中所述C1-6烷基和4-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-6烷基、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5和S(O)2NRc5Rd5。
在本发明的化合物具有式VIII的一些实施方案中，a为0。
在一些实施方案中，与–C(O)OR1连接的手性碳具有S构型。
在一些实施方案中，与–R2连接的碳为手性且具有R构型。
应理解，为清楚起见，在单独实施方案的语境中描述的本发明的某些特征也可在单个实施方案中组合提供。反之，为简明起见，在单个实施方案的语境中描述的本发明的多个特征也可以分开或以任何合适的子组合提供。
术语"取代的"意指原子或原子基团作为连接于另一基团的"取代基"正式取代氢。氢原子被正式除去并被取代基替换。单个二价取代基例如氧代，可替换两个氢原子。术语"任选取代的"意指未取代的或取代的。取代基被独立地选择，且取代可以在任意化学可及的位置处。应理解，在给定原子处的取代受化合价限制。在通篇定义中，术语"Ci-j"指示包括端点的范围，其中i和j为整数且指示碳的数量。实例包括C1-4、C1-6等。
术语"n-元"在n为整数时通常描述了部分中成环原子的数量，其中成环原子的数量为n。例如，哌啶基为6-元杂环烷基环的实例，吡唑基为5-元杂芳基环的实例，吡啶基为6-元杂芳基环的实例，且1,2,3,4-四氢-萘为10-元环烷基的实例。
在本说明书的多个位置处描述了各个芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基环。除非另有规定，否则这些环可在由化合价容许的任意环成员处连接于分子的剩余部分。例如，术语“吡啶环”或“吡啶基”可以是指吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基环。
对于变量出现一次以上的本发明的化合物，每个变量可以是独立地选自定义变量的组的不同部分。例如，在描述具有同时存在于相同化合物上的两个R基团的结构时，两个R基团可表示独立地选自对于R所定义的组的不同部分。
如本文所使用，单独地或与其它术语组合采用的术语"Ci-j烷基"是指可以为直链或支链、具有i至j个碳原子的饱和烃基。在一些实施方案中，所述烷基含有1至10、1至6、1至4或1至3个碳原子。烷基部分的实例包括但不限于，化学基团诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。
如本文所使用，单独地或与其它术语组合采用的术语"Ci-j烷氧基"是指式-O-烷基的基团，其中所述烷基具有i至j个碳原子。实例烷氧基包括甲氧基、乙氧基和丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)。在一些实施方案中，所述烷基具有1至3个碳原子或1至4个碳原子。
如本文所使用，"Ci-j烯基"是指具有一个或多个碳-碳双键且具有i至j个碳原子的烷基。在一些实施方案中，所述烯基部分含有2至6个或2至4个碳原子。实例烯基包括但不限于，乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基等。
如本文所使用，术语"Ci-j烷基氨基"是指式-NH(烷基)的基团，其中所述烷基具有i至j个碳原子。在一些实施方案中，所述烷基具有1至6个或1至4个碳原子。
如本文所使用，术语"二-Ci-j-烷基氨基"是指式-N(烷基)2的基团，其中两个烷基各自独立地具有i至j个碳原子。在一些实施方案中，每个烷基独立地具有1至6个或1至4个碳原子。
如本文所使用，术语"硫基"是指式–SH的基团。
如本文所使用，术语"Ci-j烷基硫基"是指式-S-烷基的基团，其中所述烷基具有i至j个碳原子。在一些实施方案中，所述烷基具有1至6个或1至4个碳原子。
如本文所使用，术语"氨基"是指式–NH2的基团。
如本文所使用，单独地或与其它术语组合采用的术语"Ci-j芳基"是指具有i至j个成环碳原子的单环或多环(例如，具有2、3或4个稠环)芳族烃，诸如但不限于，苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基、菲基等。在一些实施方案中，芳基为C6-10芳基。在一些实施方案中，芳基为萘环或苯基环。在一些实施方案中，芳基为苯基。
如本文所使用，术语"芳基烷基"是指式–Ci-j烷基–(Ci-j芳基)的基团。在一些实施方案中，芳基烷基为C6-10芳基-C1-3烷基。在一些实施方案中，芳基烷基为C6-10芳基-C1-4烷基。在一些实施方案中，芳基烷基为苄基。
如本文所使用，单独地或与其它术语组合采用的术语"羰基"是指-C(＝O)-基团。
如本文所使用，术语"羧基"是指式-C(＝O)OH的基团。
如本文所使用，单独地或与其它术语组合采用的术语"Ci-j环烷基"是指具有i至j个成环碳原子的非芳族环烃部分，其可任选地含有一个或多个亚烯基基团作为环结构的部分。环烷基可包括单环或多环(例如，具有2、3或4个稠环)环系统。也包括于环烷基的定义中的是具有与环烷基环稠合的一个或多个芳族环(芳基或杂芳基)的部分，例如，环戊烷、环戊烯、环己烷等的苯并或吡啶并衍生物。当环烷基包括稠合的芳族环时，环烷基可以在芳族或非芳族部分中的任一原子处连接。环烷基的一个或多个成环碳原子可被氧化以形成羰基键联。在一些实施方案中，环烷基为C3-10或C3-7环烷基，其可以为单环或多环。示例性环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基、降菔烷基(norpinyl)、降蒈烷基(norcarnyl)、金刚烷基等。在一些实施方案中，环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
如本文所使用，术语"环烷基烷基"是指式–Ci-j烷基–(Ci-j环烷基)的基团。在一些实施方案中，环烷基烷基为C3-7环烷基-C1-3烷基，其中环烷基部分为单环。在一些实施方案中，环烷基烷基为C3-7环烷基-C1-4烷基。
如本文所使用，"Ci-j卤代烷氧基"是指具有i至j个碳原子的式–O-卤代烷基的基团。实例卤代烷氧基为OCF3。另外的实例卤代烷氧基为OCHF2。在一些实施方案中，所述烷基具有1至6个或1至4个碳原子。
如本文所使用，术语"卤代"是指选自F、Cl、I或Br的卤素原子。在一些实施方案中，"卤代"是指选自F、Cl或Br的卤素原子。在一些实施方案中，卤代基团为F。
如本文所使用，单独地或与其它术语组合采用的术语"Ci-j卤代烷基"是指具有一个卤素原子至2s+1个卤素原子(可以相同或不同)的烷基，其中"s"是烷基中碳原子的数量，其中所述烷基具有i至j个碳原子。在一些实施方案中，卤代烷基为氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。在一些实施方案中，卤代烷基为三氟甲基。在一些实施方案中，卤代烷基具有1至6个或1至4个碳原子。
如本文所使用，单独地或与其它术语组合采用的术语"杂芳基"是指单环或多环(例如，具有2、3或4个稠环)芳族部分，其具有一个或多个选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基为5-至10-元杂芳基环，其为单环或双环且具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基为5-至6-元杂芳基环，其为单环且其具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。当杂芳基含有一个以上的杂原子环成员时，杂原子可以相同或不同。杂芳基的环中的氮原子可以被氧化以形成N-氧化物。实例杂芳基包括但不限于，吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吡咯、吡唑、唑基、噁唑、噻唑、咪唑、呋喃、噻吩、喹啉、异喹啉、吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并异噁唑、咪唑并[1,2-b]噻唑、嘌呤等。
5-元杂芳基为具有五个成环原子的杂芳基，所述成环原子包含碳和一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自N、O和S的环原子。实例五-元杂芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基和1,3,4-噁二唑基。
六-元杂芳基为具有六个成环原子的杂芳基，其中一个或多个(例如，1、2或3个)环原子独立地选自N、O和S。实例六-元杂芳基包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和哒嗪基。
如本文所使用，术语"杂芳基烷基"是指式–Ci-j烷基-(杂芳基)的基团。在一些实施方案中，杂芳基烷基5-10元杂芳基-C1-4烷基，其中杂芳基部分为单环或双环且具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基烷基为5-6元杂芳基-C1-3烷基或5-6元杂芳基-C1-4烷基，其中杂芳基部分为单环且具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。
如本文所使用，单独地或与其它术语组合采用的术语"杂环烷基"是指非芳族环或环系统，其任选地含有一个或多个亚烯基作为环结构的部分，并且其具有至少一个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。当杂环烷基含有一个以上的杂原子时，杂原子可以相同或不同。杂环烷基可以包括单环或多环(例如，具有2、3或4个稠环)环系统，包括螺系统。也包括于杂环烷基的定义中的是具有与非芳族环稠合的一个或多个芳族环(芳基或杂芳基)的部分，例如，1,2,3,4-四氢-喹啉、二氢苯并呋喃等。当杂环烷基包括稠合的芳族环时，杂环烷基可以在芳族或非芳族部分中的任一原子处连接。杂环烷基的环中的碳原子或杂原子可被氧化(例如具有一个或两个氧代取代基)以形成羰基或磺酰基(或其它氧化键联)或氮原子可被季铵化。在一些实施方案中，杂环烷基为5-至10-元，其可以为单环或双环且其具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂环烷基为5-至6-元或5-至7-元。杂环烷基的实例包括1,2,3,4-四氢喹啉、二氢苯并呋喃、氮杂环丁烷、氮杂环庚烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉和吡喃。杂环烷基的另外实例包括2-氧代四氢呋喃基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基和2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基。
如本文所使用，术语"杂环烷基烷基"是指式–Ci-j烷基-(杂环烷基)的基团。在一些实施方案中，杂环烷基烷基为5-10元杂环烷基-C1-3烷基或5-10元杂环烷基-C1-4烷基，其中杂环烷基部分为单环或双环且具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂环烷基烷基为5-6元杂环烷基-C1-4烷基，其中杂环烷基部分为单环且具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。
本文所述的化合物可以是不对称的(例如，具有一个或多个立体中心)。除非另有指示，否则期望所有立体异构体诸如对映异构体和非对映异构体。含有不对称取代的碳原子的本发明的化合物可以以光学活性或外消旋形式分离。本领域中已知如何从光学非活性起始材料制备光学活性形式的方法，诸如通过外消旋混合物的拆分或通过立体选择性合成。烯烃、C＝N双键等的很多几何异构体也可以存在于本文所述的化合物中，并且本发明中预期了所有此类稳定的异构体。本发明化合物的顺式和反式几何异构体可以作为异构体的混合物或作为分离的异构形式离析。
化合物的外消旋混合物的拆分可通过本领域中已知的许多方法中的任一种来进行。实例方法包括使用手性拆分酸(其为光学活性的成盐有机酸)进行分步重结晶。用于分步重结晶方法的适合的拆分剂为例如光学活性酸，诸如酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或不同光学活性樟脑磺酸诸如β-樟脑磺酸的D和L形式。适合于分步结晶方法的其它拆分剂包括α-甲基苄基胺的立体异构纯形式(例如，S和R形式或非立体异构纯形式)、2-苯基甘氨醇、去甲麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙基胺、1,2-二氨基环己烷等。
外消旋混合物的拆分也可以通过用填充有光学活性拆分剂(例如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱洗脱来进行。适合的洗脱溶剂组合物可以由本领域技术人员确定。
本发明的化合物也可以包括互变异构形式。互变异构形式因用相邻双键交换单键以及伴随有质子的迁移而产生。互变异构形式包括质子移变互变异构体，其是具有相同的经验式和总电荷的异构质子化状态。实例质子移变互变异构体包括酮–烯醇对、酰胺–亚胺酸对、内酰胺–内酰亚胺对、酰胺-亚胺酸对、烯胺–亚胺对、以及质子可以占据杂环系统的两个或更多个位置的环形形式，例如1H-和3H-咪唑、1H-、2H-和4H-1,2,4-三唑、1H-和2H-异吲哚，以及1H-和2H-吡唑。
本发明的化合物也可以包括中间体或最终化合物中的原子的所有同位素。同位素包括那些原子数相同但质量数不同的原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。
如本文所使用的术语"化合物"意在包括所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和所描绘的结构的同位素。在本文通过名称或结构鉴定为一种具体互变异构形式的化合物意图包括其它互变异构形式，除非另有规定。在本文通过名称或结构鉴定而不指定立体中心的具体构型的化合物意在涵盖在立体中心处的所有可能构型。例如，如果本发明的化合物中的具体立体中心可能为R或S，但是所述化合物的名称或结构不指定其为哪种构型，则该立体中心可以为R或S。
所有化合物及其药学上可接受的盐可以连同其它物质诸如水和溶剂(例如，水合物和溶剂化物)一起被发现或可以被离析。
在一些实施方案中，本发明的化合物或其盐被基本上离析。所有"基本上离析的"意指所述化合物至少部分或基本上与其所形成或被检测到的环境分离。部分分离可以包括例如富集本发明的化合物的组合物。基本上分离可以包括含有按重量计至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99％的本发明的化合物或其盐的组合物。用于离析化合物及其盐的方法在本领域中是常规的。
短语"药学上可接受的"在本文用于是指那些化合物、材料、组合物和/或剂型，它们在合理的医学判断的范围内，适合用于与人和动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激性、过敏性应答或其它问题或并发症，符合合理的利益/风险比。
如本文所使用的表述"环境温度"和"室温"在本领域中被理解，且一般是指温度，例如，反应温度，其大约为进行反应的房间的温度，例如，约20℃至约30℃的温度。
本发明也包括本文所述的化合物的药学上可接受的盐。如本文所使用，"药学上可接受的盐"是指公开的化合物的衍生物，其中通过使现有的酸或碱部分转化为其盐形式而修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基(如胺)的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基(如羧酸)的碱性盐或有机盐；等等。本发明的药学上可接受的盐包括例如由无毒性的无机或有机酸所生成的母体化合物的常规无毒性盐。本发明的药学上可接受的盐可以通过常规的化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，可以通过使这些化合物的游离酸形式或游离碱形式与化学计量量的适合的碱或酸在水或在有机溶剂或在两者的混合物中反应来制备此类盐；通常，优选非水性介质，如醚、EtOAc、醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇)或乙腈(CH3CN)。适合的盐的列表可以在Remington'sPharmaceuticalSciences,第17版，(MackPublishingCompany,Easton,1985)，第1418页，Berge等人,J.Pharm.Sci.,1977,66(1),1-19和在Stahl等人,HandbookofPharmaceuticalSalts：Properties,Selection,andUse,(Wiley,2002)中发现。
下表是在通篇中使用的一些缩写的关键词。
缩写
atm大气压
BOC叔丁基-氧基-羰基
CAS#化学摘要服务登记号
CBSCorey-Bakshi-Shibata(催化剂)
CH3CN乙腈
CBZ苄氧羰基
DIPEAN,N-二异丙基乙胺
DMAP4-二甲基氨基吡啶
DME二甲醚
DMF二甲基甲酰胺
dppf1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
EDCI1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
ee对映异构体过量
EtOAc乙酸乙酯
h小时
min分钟
HOAT1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOAc乙酸
HPLC高效液相色谱
KOAc乙酸钾
LAH氢化铝锂
LDA二异丙基氨基锂
mCPBA3-间-氯过氧苯甲酸
MeOH甲醇
MS质谱法
MTBE甲基叔丁基醚
NH4OH氢氧化铵
NMP1-甲基-2-吡咯烷酮
PAH肺动脉高血压
PE石油醚
PheOH苯丙氨酸羟化酶
Prep-TLC制备型薄层色谱
p-TSA对-甲苯磺酸
RT室温
SNAr亲核性芳族取代
TBAF四丁基氟化铵
tBuOH叔丁醇
TBTUO-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐
TEA三乙胺
TFA三氟乙酸
TH酪氨酸羟化酶
THF四氢呋喃
TLC薄层色谱
TMS三甲基甲硅烷基
TMSI三甲基甲硅烷基碘
TPH色氨酸羟化酶
合成
下面参考方案1-10提供了用于制备本文所述的化合物的程序。最佳反应条件和反应时间可随使用的具体反应物而变化。除非另有规定，否则溶剂、温度、压力和其它反应条件可由本领域普通技术人员容易选择。在实施例部分中提供了特定程序。使用v.12(Perkin-Elmer)中包括的“结构至名称”功能命名化合物。
如果需要的话，通常，反应过程可以通过薄层色谱(TLC)或HPLC-MS来监测。中间体和产物可以通过硅胶色谱、重结晶、HPLC和/或反相HPLC来纯化。在如下所述的反应中，可能需要保护反应性官能团(诸如羟基、氨基、硫基或羧基)以避免它们不需要的参与反应。此类基团的掺入、以及引入且除去它们所需的方法是本领域技术人员已知的(例如，参见Greene,Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis第2版(1999))。可能需要合成方案中的一个或多个脱保护步骤以最终提供式I化合物。在方案中描绘的保护基用作实例，并且可以被其它相容的可选基团替换。可购买下列方案中使用的起始材料或其可以通过化学文献中描述的方法，或者通过其改编，使用本领域技术人员已知的方法来制备。所进行的步骤的顺序可随引入的保护基或官能团以及使用的试剂和反应条件而变，但对于本领域技术人员而言是显而易见的。
一般而言，式I化合物可如方案1中所示制备。简言之，在步骤1中，在碱(例如，Cs2CO3)存在下将二噁烷中的醇(其中被RA、RB、RC、RD取代的环对应于式I的环A)(参见，例如，中间体1)用二氯杂环(例如，2-氨基-4,6-二氯嘧啶)处理，并在回流下加热数小时(例如12-24h)。在步骤2中，在碱(例如Na2CO3)存在下将式B的螺环(例如，(S)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯)加入至化合物A于溶剂(例如，二噁烷)中的溶液，并加热至回流以提供式C的化合物。在步骤3中，式C的化合物的氨基保护基(P)(例如CBZ或BOC)(例如用TMSI、过渡金属-催化氢化或强酸，取决于保护基的性质)除去。在步骤4中，式D的化合物通过酯水解(例如利用于水性THF中的LiOH)获得。在某些情况下，可以颠倒步骤3和4的顺序。
方案1
方案1中使用的醇(例如，中间体1)可如方案2中所示制备。简言之，在步骤1中，向碱(例如叔丁醇钾)于溶剂(例如DMSO)中的溶液加入3-甲基吡唑和芳基溴E(例如，1,4-二溴-2-氟苯)，且将混合物加热数小时(例如12-24h)以提供式F的化合物。在步骤2中，式F的化合物用格氏试剂(Grignardreagent)(例如，i-PrMgCl)于溶剂(例如，THF)中处理，然后与三氟乙酸乙酯于溶剂(例如，THF)中反应以提供式G的酮。
可选地，式G的酮可通过如下获得：首先用强碱(例如，LDA)处理式E1的氟芳族化合物，然后用三氟乙酸乙酯捕获中间体芳基锂以得到式F1的化合物(步骤1a)。在随后步骤2a中，在碱(例如，K2CO3)存在下在溶剂回流(例如，甲苯)下，3-甲基吡唑可经由SNAr反应引入到式F1的酮上。在步骤3中，使式G的酮经由手性转移氢化(例如，用甲酸钾)在过渡金属催化剂(例如，五甲基环戊二烯基氯化铱(III)二聚物)和手性配体(例如，(1R,2R)-(-)-N-(4-甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺)存在下于溶剂(例如，乙腈)中或可选地用硼烷试剂(例如儿茶酚硼烷)和手性催化剂(例如(S)-2-甲基-CBS噁唑硼烷)于溶剂(例如，THF)中立体特异性转化成式H的手性醇。可选地，从式J的酮开始以类似的方式制备式K的醇(步骤2c)。通过使式E2的芳基酯与亲核性甲硅烷化试剂(例如，三甲基(三氟甲基)硅烷)在氟来源(例如，TBAF)存在下于惰性溶剂(例如，THF)中反应，可在一个步骤(步骤2c)中制备式J的酮。
方案2
其它类型的氧或氮接头基团(L-基团)可如方案3中所示固定。简言之，在步骤1中，在碱(例如，Cs2CO3)存在下在溶剂回流(例如，二噁烷)下向于二噁烷中的B的螺环化合物(例如，(S)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯)加入二-卤代杂环(例如，2-氨基-4,6-二氯嘧啶)以提供式M的化合物。在步骤2中，在碱(例如，Cs2CO3)存在下向于溶剂(例如，二噁烷)中的式M的化合物加入式O的醇或胺(例如，中间体7或16)。加热回流数小时(例如，12-24h)后，获得式P的化合物。在步骤3中，(例如，用TMSI、过渡金属-催化氢化或酸)除去式P的化合物的氨基保护基(P)(例如，CBZ或BOC)。然后，在步骤4中，式Q的化合物通过酯水解(例如，利用于水性THF中的LiOH)获得。在某些情况下，可以颠倒步骤3和4的顺序。
方案3
对于某些取代基和取代模式，可以使用钯-介导的偶联反应(例如，Suzuki或Stille反应)，如方案4a、4b和4c中所示。简言之，在步骤1中，在钯催化剂(例如，PdCl2(dppf)-CH2Cl2)和碱(例如，KHCO3)存在下向于溶剂(例如，水性二噁烷)中的式R的化合物加入硼酸或硼酸酯(例如，苯基硼酸)，且将混合物加热回流数小时(例如，12-24)以提供式S的化合物。在步骤3中，(例如，用TMSI、过渡金属-催化氢化或酸)除去式S的化合物的氨基保护基(P)(例如，CBZ或BOC)。然后在步骤4中，式T的化合物通过酯水解(例如，利用于水性THF中的LiOH)获得。在某些情况下，可以颠倒步骤2和3的顺序。当以式U或X的化合物开始时，可使用一组类似的条件，以分别获得式W或AA的化合物(方案4b和4c)。
方案4a
方案4b
方案4c
中枢6-元环(例如，含有W、X和Y的环)的各种取代可以如方案5中所示来完成。简言之，在步骤1中，向式AB的甲基硫醚于惰性溶剂(例如，CH2Cl2)中的溶液加入氧化剂(例如，m-CPBA)。将溶液在室温搅拌数小时(例如，12-24h)以提供式AC的砜。在步骤2中，在碱(例如，Cs2CO3)存在下向式AC的化合物于溶剂(例如，二噁烷)中的溶液加入式B的螺环化合物(例如，(S)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯)，并将混合物加热数小时(例如，12-24h)以提供式AD的砜。在步骤3中，将酯基团于水性或醇性溶剂(例如，水性THF)中皂化(例如用LiOH)，以提供式AE的酸。在步骤4中，在醇或胺(例如，苯酚)和碱(例如，Cs2CO3)存在下将式AE的酸于溶剂(例如，二噁烷)中加热数小时(例如，16-24h)，之后在步骤5中对胺进行脱保护(例如用TMSI、过渡金属-催化氢化或酸)，从而提供式AF的化合物。
方案5
酯基团取代基可以通过方案6的一般方法引入。简言之，在步骤1中，向式AG的酸于惰性溶剂(例如，CH2Cl2)中的溶液加入偶联试剂(例如，EDCI和DMAP)、之后加入醇(例如，丙醇)以提供式AH的化合物。在步骤2中，苄基酯和N-CBZ基团的苄基可以用试剂诸如TMSI或通过过渡金属-催化氢化(例如，H2和Pd/C)除去，从而提供式AI的化合物。在氨基保护基为BOC的情况下，包括用强酸(例如TFA)处理的另外的步骤3可用于最终脱保护。
方案6
乙基酯一般可以根据方案7制备。简言之，式AJ的化合物中的氨基的脱保护可以通过使用脱烷基化剂(例如，TMSI)或经由过渡金属-催化氢化(例如，H2和Pd/C)(如果保护基为CBZ)或用强酸(例如，TFA或HCl)(如果保护基为BOC)来实现，以提供AK。本领域技术人员将认识到，可以可选地使用很多其它保护基(例如，参见Greene,Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis.第2版(1999))。
方案7
各种酯可以经由直接醇与酸的偶联(如方案8中所示)或经由酸的烷基化(如方案9中所示)来制备。简言之，将式AL的氨基酸任选地在共溶剂(例如，甲苯)存在下溶解于醇性溶剂(例如，正辛醇)中，且在酸(例如，p-TSA)存在下，任选地在水捕获材料(例如，分子筛)或装置(例如，Dean-Stark分水器)存在下加热数小时(例如，12-24h)，以生成式AM的酯。可选地，在步骤1中，将式AN的酸在碱(例如，K2CO3)存在下溶解于溶剂(例如，DMF)中且用烷基卤化物(例如，2-氯-乙基-二甲基-胺)处理。将溶液加热数小时(例如，12-24h)后，获得式AO的酯。在步骤2中，除去氨基保护基(例如，在BOC保护基的情况下用如TFA的酸于惰性溶剂诸如CH2Cl2中)提供式AP的酯。针对其它类型的氨基保护基，可以应用本领域技术人员显而易见的其它相容的脱保护方法。
方案8
方案9
叔丁基酯可以经由直接醇与酸的偶联来制备，如方案10中示出。简言之，在步骤1中，在叔丁醇存在下将式AQ的酸溶解于溶剂(例如，DMF)中，并用偶联剂(例如，EDCI和DMAP)处理以提供式AR的化合物。在步骤2中，如先前所述实现氨基保护基的去除，以提供式AS的化合物。
方案10
使用方法
本发明的化合物可用于通过将细胞与抑制量的本发明的化合物接触来抑制TPH1酶在所述细胞中的活性。所述细胞可以为活生物体的组织的部分，或者可以于培养物中，或从活生物体离析。此外，本发明的化合物可用于通过向细胞、动物、个体或患者施用抑制量的本发明的化合物来抑制TPH1酶在动物、个体或患者中的活性。
本发明的化合物也可以通过向动物、个体或患者施用有效量的本发明的化合物来降低动物、个体或患者中的外周血清素水平。在一些实施方案中，本发明的化合物可以较于非外周血清素(例如，CNS中的5-HT)选择性降低外周血清素(例如，GI道中的5-HT)水平。在一些实施方案中，选择性为2倍或更高、3倍或更高、5倍或更高、10倍或更高、50倍或更高或者100倍或更高。
由于TPH1抑制剂可以降低外周血清素水平，本发明的化合物可用于治疗或预防与TPH1酶的异常表达或活性相关的各种疾病或与升高或异常的外周血清素水平相关的疾病。在一些实施方案中，治疗或预防包括向需要其的患者施用治疗有效量的本发明的TPH1抑制剂。
生物学测定(其一些如本文所述)可用于确定化合物体外和/或体内针对TPH(诸如TPH1)的抑制效应。人、小鼠和大鼠TPH1和人TPH2、PheOH和TH的体外生物学测定可用于测量酶活性的抑制以及在TPH1、TPH2、PheOH和TH中的选择性。此外，这些化合物的功效可例如通过测量在口服施用后它们对啮齿类动物中的肠5-HT水平的效应来确定。
可通过施用本发明的TPH1抑制剂治疗或预防的疾病包括骨疾病诸如，例如骨质疏松症、骨质疏松症假神经胶质瘤综合征(OPPG)、骨质减少、软骨病、肾性骨营养不良、佩吉特病(Paget'sdisease)、骨折和骨转移。在一些实施方案中，所述疾病为骨质疏松症，诸如原发性1型(例如，绝经后骨质疏松症)、原发性2型(例如，老年性骨质疏松症)和继发性(例如，类固醇-或糖皮质激素-引起的骨质疏松症)。
本发明还包括治疗或预防骨折的方法，所述骨折诸如，例如骨质疏松性骨折或创伤性骨折或与整形外科手术相关的手术性骨折(例如，肢体延长、拇趾囊肿切除、与假体相关的骨生成的增加、骨转移或脊柱融合术)。
可通过本发明的方法治疗或预防的更多疾病包括心血管疾病诸如动脉粥样硬化和肺高血压(PH)，其包括特发性或家族性PH，且还包括与其它疾病或病状相关或由其它疾病或病状带来的PH。在一些实施方案中，PH疾病为肺动脉高血压(PAH)。
可根据本发明的方法治疗的PAH的类型包括(1)特发性(IPAH)、(2)家族性(FPAH)和(3)相关性(APAH)，这是最常见的PAH类型。后者为与其它医学病状相关的PAH，所述其它医学病状包括例如，(1)胶原血管疾病(或结缔组织疾病)，其包括自身免疫疾病诸如硬皮病或狼疮；(2)先天性心脏和肺疾病；(3)门静脉高血压(例如，由肝疾病所致)；(4)HIV感染；(5)药物(例如，食欲抑制剂、可卡因和安非他命；(6)其它病状，包括甲状腺病症、糖原贮积病、戈谢病(Gaucherdisease)、遗传性出血性毛细血管扩张症、血红蛋白病、脊髓增生病和脾切除。APAH也可以为与诸如于肺静脉闭塞性疾病(PVOD)和肺毛细血管瘤病中的肺静脉和/或毛细血管的异常狭窄相关的PAH。另一类型的PAH与新生儿的持续性肺高血压(PPHN)相关。
可根据本发明的方法治疗或预防的更多疾病包括代谢性疾病诸如糖尿病和高脂血症；肺疾病诸如慢性阻塞性肺疾病(COPD)和肺栓塞；胃肠道疾病诸如IBD、结肠炎、化疗引起的呕吐、腹泻、类癌综合征、乳糜泻、克罗恩氏病(Crohn'sdisease)、腹部疼痛、消化不良、便秘、乳糖不耐症、I型和II型MEN、奥格尔维综合征(Ogilvie'ssyndrome)、胰腺霍乱综合征、胰功能不全、嗜铬细胞瘤、硬皮病、躯体化障碍、佐林格-埃利森综合征或其它胃肠道炎症性病状；肝疾病诸如慢性肝疾病；癌症诸如肝癌、乳腺癌、胆管癌、结肠癌、结直肠癌、神经内分泌瘤、胰腺癌、前列腺癌和骨癌(例如，骨肉瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewingssarcoma)、成骨细胞瘤、骨样骨瘤、骨软骨瘤、内生软骨瘤、软骨粘液样纤维瘤、动脉瘤样骨囊肿、单房性骨囊肿、巨细胞瘤和骨肿瘤)；血液疾病(例如，骨髓增生性综合征、骨髓增生异常综合征、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin'slymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、骨髓瘤、和贫血诸如再生障碍性贫血和与肾疾病相关的贫血；和血液癌症(例如，白血病诸如急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性髓系白血病(AML)和慢性髓系白血病(CML))。
本发明的化合物也可用于治疗和预防血清素综合征。
在一些实施方案中，本发明包括通过向患者施用治疗有效量的本发明的化合物在所述患者中降低血浆胆固醇、降低血浆甘油三酯、降低血浆甘油、降低血浆游离脂肪酸的方法。
本发明的化合物也可用于治疗和预防炎症性疾病，诸如过敏性气道炎症(例如，哮喘)。
如本文所使用，术语“细胞”意在是指体外、离体或体内的细胞。在一些实施方案中，离体细胞可以为从生物体诸如哺乳动物切除的组织样品的一部分。在一些实施方案中，体外细胞可以为细胞培养物中的细胞。在一些实施方案中，体内细胞为存活于生物体诸如哺乳动物中的细胞。
如本文所使用，术语“接触”是指将体外系统或体内系统中指示的部分放在一起。例如，使酶与本发明的化合物“接触”包括向具有TPH1酶的个体或患者诸如人施用本发明的化合物，以及例如将本发明的化合物引入包含含有TPH1酶的细胞或纯化制品的样品。
如本文所使用，可交换使用的术语“个体”或“患者”是指任意动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，最优选为人。
如本文所使用，短语“治疗有效量”是指引起组织、系统、动物、个体或人的生物或医学反应的活性化合物或药剂的量，其是由研究员、兽医、医学博士或其它临床医师来探寻。
如本文所使用的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指1)抑制疾病；例如，在正在经历或显示疾病、病状或病症的病理或症状的个体中抑制所述疾病、病状或病症(即，阻止所述病理和/或症状的进一步发展)，或2)改善疾病；例如，在正在经历或显示疾病、病状或病症的病理或症状的个体中改善所述疾病、病状或病症(即，逆转所述病理和/或症状)。
如本文所使用的术语“预防(preventing)”或“预防(prevention)”是指抑制疾病发作或恶化；例如在可能易患疾病、病状或病症，但尚未经历或显示所述疾病的病理或症状的个体中预防所述疾病、病状或病症。
组合疗法
一种或多种另外的药剂或治疗方法可以与本发明化合物组合用于治疗或预防本文公开的各种疾病、病症或病状。所述剂可以与本发明化合物组合于单个剂型中，或所述剂可以同时施用或以单独的剂型顺序施用。
可用于血液病症如血癌的组合疗法的示例药剂包括甲状旁腺激素、抗硬化蛋白抗体、组织蛋白酶K抑制剂和抗Dickopff1。
可用于癌症的组合疗法的示例药剂包括亮丙瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林(buserelin)、氟他胺、尼鲁米特、酮康唑、氨鲁米特、米托蒽醌、雌莫司汀、多柔比星、依托泊苷、长春碱、紫杉醇、卡铂和长春瑞滨。可以与TPH抑制组合的疗法包括放射疗法、高强度聚焦超声或手术(例如，除去疾病组织)。其它用于治疗癌症的药物包括睾内酯、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、伏氯唑、福美斯坦、法倔唑、GnRH-类似物、替莫唑胺、巴土昔单抗(bavituximab)、环磷酰胺、氟尿嘧啶、氟维司群、吉非替尼、曲妥单抗、IGF-1抗体、拉帕替尼、甲氨蝶呤、奥拉帕尼、BSI-201、帕唑帕尼、雷帕霉素、利巴韦林、索拉非尼、舒尼替尼、他莫昔芬、多西他赛、瓦他拉尼(vatalinib)、贝伐单抗和奥曲肽。
可用于心血管或肺疾病的组合疗法的示例药剂包括内皮素受体拮抗剂诸如安倍生坦、BMS-193884、波生坦、达卢生坦、SB-234551、西他生坦、替唑生坦和马西替坦。抗凝剂诸如华法林、苊香豆醇、苯丙香豆素、苯茚二酮、肝素、磺达肝癸钠、阿加曲班、比伐卢定、来匹卢定和希美加群(ximelagatran)也可用于组合疗法。用于组合疗法的药剂还包括钙通道阻断剂如氨氯地平、非洛地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、拉西地平、乐卡地平、苯基烷基胺、维拉帕米、戈洛帕米、地尔硫卓和薄荷醇。前列环素如依前列醇、伊洛前列素和曲前列环素也可与本发明的TPH抑制剂组合。用于心血管或肺疾病的组合疗法的更多药剂包括PDE5抑制剂如西地那非、他达拉非和伐地那非；利尿剂如呋塞米、依他尼酸、托拉塞米、布美他尼、氢氯噻嗪、螺内酯、甘露醇、一氧化氮或一氧化氮释放剂、和可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂，诸如利奥西胍。用于组合疗法的另外更多的药剂包括APJ受体激动剂(WO2013/111110)；IP受体激动剂(WO2013/105057；WO2013/105066；WO2013/105061；WO2013/105063；WO2013/105065；WO2013/105058)；和PDGF受体抑制剂(WO2013/030802)。
可用于代谢性病症的组合疗法的示例药剂包括HSL抑制剂诸如于国际专利公布WO2006/074957；WO2005/073199；WO2004/111031；WO2004/111004；WO2004/035550；WO2003/051841；WO2003/051842；和WO2001/066531中公开的那些。
可用于骨病症和疾病的组合疗法的示例药剂包括双膦酸盐诸如依替膦酸盐、氯膦酸盐、替鲁膦酸盐、帕米膦酸盐、奈立膦酸盐、奥帕膦酸盐、阿仑膦酸盐、伊班磷酸盐、利塞膦酸盐、英卡膦酸盐(cimadronate)、唑来膦酸盐等。血清素受体调节剂、诸如5-HT1B、5-HT2A和5-HT2B激动剂或拮抗剂也可用于骨疾病的组合疗法。用于组合疗法的其它有用的剂包括选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、抗血清素抗体和β阻断剂诸如IPS339、ICIl18,551、布他沙明、美替洛尔、纳多洛尔(nadol)、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔和索他洛尔。用于治疗骨病症诸如骨质疏松症的组合疗法的其它有用的剂包括特立帕肽、雷尼酸锶、雷咯昔芬和地诺单抗。
施用、药物制剂、剂型
本发明的化合物可以以将提供防治性和/或治疗性功效的适当剂量向需要此类治疗的患者(动物和人)施用。用于治疗或预防任何具体疾病或病症所需的剂量将通常在患者之间而变化，取决于例如选择的具体化合物或组合物、施用途径、待治疗的病状的性质、患者的年龄和病状、所述患者正在接受的同步药物或特殊饮食、和其它因素。适当的剂量可以由治疗医生确定。
本发明的化合物可以以剂量单位制剂口服、皮下、局部、胃肠外、通过吸入喷雾或直肠施用，这些剂量单位制剂含有常规的无毒的药学上可接受的载体、佐剂和媒介物。胃肠外施用可包括皮下注射、静脉内或肌内注射或输注技术。
治疗持续时间可以如治疗医生所认为需要的那样长。组合物可以每天施用一次至四次或更多次。治疗期可以在实现所需结果例如具体治疗效果时终止。或者治疗期可以无限制地持续。
在一些实施方案中，药物组合物可以被制备成用于口服施用的固体剂型(例如，胶囊剂、片剂、丸剂、糖衣丸、粉末剂、颗粒剂等)。片剂可通过压制或模制来制备。压制片剂可以包括一种或多种粘合剂、润滑剂、助流剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂或分散剂。片剂和其它固体剂型诸如胶囊、丸剂和颗粒可以包括包衣，诸如肠溶包衣。
用于吸入或吹入的组合物包括于药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和混悬液，和粉末。用于口服施用的液体剂型可以包括例如药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。混悬剂可以包括一种或多种助悬剂。
用于经皮施用主题组合物的剂型包括粉末剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。
本发明的组合物和化合物可以通过气溶胶来施用，所述气溶胶可以例如通过声波喷雾器来施用。
适合用于胃肠外施用的本发明的药物组合物包括本发明的化合物连同一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂。可选地，组合物可以呈无菌粉末剂的形式，其可在临用前被重构成无菌注射溶液剂或分散剂。
将通过特定实施例更详细地描述本发明。提供下列实施例用于说明性目的，且不旨在以任何方式限制本发明。本领域技术人员将容易认识到，可以改变或修改多个非关键参数以得到基本上相同的结果。发现实施例的化合物是如下所述的TPH1抑制剂。
实施例
本文所述的化合物可以基于本文包含的教义和本领域中已知的合成程序用许多方法制备。在描述下文所述的合成方法中，应理解，可选择所有提议的反应条件(包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理程序)为该反应的条件标准，除非另有指示。有机合成领域的技术人员应理解，在分子的各个部分上存在的官能度应与提议的试剂和反应相容。与反应条件不相容的取代将对于本领域技术人员而言是显而易见的，并且因此指示替代方法。用于实施例的起始材料是商购可得的或由已知材料通过标准方法容易地制备。
在以下三个仪器中的一个或多个上获得1HNMR光谱：(1)配备有5mmAutomationTripleBroadband(ATB)探针(ATB探针对1H、19F和13C同时调谐)的AgilentUnityInova400MHz光谱仪；(2)AgilentUnityInova500MHz光谱仪；或(3)VarianMercuryPlus400MHz光谱仪。数种NMR探针与500MHzNMR光谱仪一起使用，包括3mm和5mm1H、19F和13C探针以及3mmX1H19FNMR探针(通常X对13C调谐)。对于典型1HNMR光谱，脉冲角为45度，对8次扫描求和并且谱宽为16ppm(-2ppm至14ppm)。通常，在5.1秒采集时间内收集共计约32768个复杂点，并将再循环延时设置为1秒。在25℃收集光谱。通常在0.3Hz谱线增宽和零点填充至约131072个点下加工1HNMR光谱，之后进行傅里叶转化。化学位移相对于四甲基硅烷以ppm表示。在本文使用下列缩写：br＝宽信号，s＝单重峰，d＝二重峰，dd＝双二重峰，ddd＝二重(双二重峰)，dt＝双三重峰，t＝三重峰，td＝三(二重峰)，tt＝三(三重峰)q＝四重峰，m＝多重峰。
使用下列方法A、B和C中的一种或多种，进行确定保留时间和相关质量离子的液相色谱-质谱法(LCMS)实验：
方法A：在50℃的温度和1.5mL/min的流速下使用WatersBEHC18,3.0x30mm,1.7μm，注射2μL，流动相：(A)含有0.1％甲酸和1％乙腈的水，流动相(B)含有0.1％甲酸的MeOH；保留时间以分钟给出。方法A详情：(I)在具有UV/Vis二极管阵列检测器G1315C的二元泵G1312B和具有UVPDA检测的呈正和负离子电喷雾模式的Agilent6130质谱仪上运行，在2.2min线性梯度内15-95％(B)的梯度，(II)在95％(B)保持0.8min，(III)在0.1min线性梯度内95-15％(B)减少，(IV)在15％(B)保持0.29min；
方法B：在50℃的温度和0.8mL/min的流速下使用AgilentZorbaxBonusRP,2.1x50mm,3.5μm，注射2μL，流动相：(A)含有0.1％甲酸和1％乙腈的水，流动相(B)含有0.1％甲酸的MeOH；保留时间以分钟给出。方法详情：(I)在具有UV/Vis二极管阵列检测器G1315C的二元泵G1312B和在220和254nm进行UV检测的呈正和负离子电喷雾模式的Agilent6130质谱仪上运行，在2.5min线性梯度内5-95％(B)的梯度，(II)在95％(B)保持0.5min，(III)在0.1min线性梯度内95-5％(B)减少，(IV)在5％(B)保持0.29min。
方法C：使用连接于ShimadzuLC-10ATLC系统的具有二极管阵列检测器的API150EX质谱仪。光谱仪具有呈正和负离子模式操作的电喷雾源。LC使用AgilentZORBAXXDB50x2.1mmC18柱和0.5mL/分钟流速进行。溶剂A：95％水，含有0.01％甲酸的5％乙腈；溶剂B：乙腈。梯度如下所示。0-0.5min：2％溶剂(B)；0.5-2.5min：2％溶剂B至95％溶剂(B)；2.5-4.0min：95％溶剂(B)；4.0-4.2min：95％溶剂(B)至2％溶剂B；4.2-6.0min：2％溶剂(B)。
使用BiotageInitiatorTM进行微波实验，其使用单模式共振器和动态场调谐。实现40-250℃的温度，并且达到高至20巴的压力。
使用来自Genesis的C18-反相柱(C18)或来自Phenomenex的C6-苯基柱(C6Ph)(内径100×22.5mm，7微米粒径，在230或254nmUV检测，流速5-15mL/min)进行制备型HPLC纯化，用100-0至0-100％水/乙腈或水/含有0.1％甲酸的MeOH的梯度洗脱。汇集含有所需产物(由LCMS分析鉴定)的级分，通过蒸发除去有机级分，且将剩余的水性级分冻干，以得到产物。
使用ChiralpakAD柱,4.4mmx250mm(粒径5微米)进行手性HPLC。
使用具有TouchLogicControlTM的BiotageSP1TM快速纯化系统或分别具有预填充的硅胶SPE柱筒、BiotageSNAP柱筒或Rf柱筒的Combiflash手动或完全自动地纯化需要柱色谱的化合物。
制备醇和胺
下文描绘的手性醇以其绝对构型显示(除非另有显示)。它们的对映体纯度(％ee)可以经由Mosher酯分析确定并且如文献中所述进行分析(Dale,J.A.&Mosher,H.S.NuclearMagneticResonanceEnantiomerRegents.ConfigurationalCorrelationsViaNuclearMagneticResonanceChemicalShiftsOfDiastereomericMandelate,O-Methylmandelate,andalpha-Methoxyalpha-Trifluoromethylphenylacetate(MTPA)Esters.J.Am.Chem.Soc.95,512–519(1973))。本发明的手性醇优选是对映体富集的，例如富集至≥95％ee。
代表性Mosher酯制备
向(R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙醇(46mg,0.20mmol，中间体3)的溶液加入吡啶(138mg,1.7mmol)，之后添加(S或R)-α-甲氧基-α-三氟甲基-苯乙酰氯(10mg,0.40mmol)。将反应搅拌12h，然后材料经硅胶色谱(EtOAc/庚烷)直接纯化以提供“Mosher酯”，通过1HNMR分析其的对映异构体纯度。
中间体1：(R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙醇
步骤1：将叔丁醇钾(16.3g,145mmol)溶解于DMSO(100mL)中。向该溶液加入3-甲基吡唑(10.4g,120mmol)并将反应在50℃加热30min。然后加入1,4-二溴-2-氟苯(31g,120mmol)且将反应在50℃搅拌16h。将反应冷却至RT且用水和EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤和真空浓缩。通过正相硅胶柱色谱(EtOAc/庚烷)纯化提供1-(2,5-二溴苯基)-3-甲基-1H-吡唑。
步骤2：将来自步骤1的1-(2,5-二溴苯基)-3-甲基-1H-吡唑(23.0g,73mmol)溶解于200mLTHF且冷却至0℃。滴加异丙基氯化镁(2.0M于THF中，40mL)且将反应搅拌45min，然后加入三氟乙酸乙酯(10.5mL)。将反应在0℃搅拌30min，然后滴加10％HCl(400mL)。将反应用水和EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩。通过正相硅胶柱色谱(EtOAc/庚烷)纯化提供1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮。
步骤3：方法A：将五甲基环戊二烯基氯化铱(III)二聚物(CAS#12354-84-6)(10.4mg)和(1R,2R)-(-)-N-(4-甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺(CAS#144222-34-4)(9.2mg)于水(120mL)中合并，然后加热至50℃达5h以提供“铱络合物”。将1-[4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮(16g,48mmol)溶解于乙腈(120mL)中，向其加入铱络合物和甲酸钾(3.1g,3.7mmol)。将反应混合物加热至50℃达8h。然后将反应混合物冷却至RT，在水与EtOAc之间分配，并萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。从热庚烷(200mL)重结晶提供标题化合物。
方法B：可选地，如下不对称地还原式G或J的三氟甲基(或其它前手性)酮(方案2)(参见例如：Corey,E.J.&Link,J.O.AGeneral,Catalytic,andEnantioselectiveSynthesisofAlpha-aminoAcids.J.Am.Chem.Soc.114,1906–1908(1992))：将儿茶酚硼烷(95mL,1M于THF中)和(S)-2-甲基-CBS噁唑硼烷(2.6g,9.6mmol)于夹套玻璃反应器中混合。将混合物在RT搅拌20min，然后将夹套冷却至-78℃。在-65℃的反应温度下，在2h内滴加于THF(150mL)中的1-[4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮(16g,48mmol)。然后将反应升温至-36℃并在此温度下保持22h。然后将反应用3NNaOH(100mL)淬灭同时保持<-25℃的反应温度。然后将反应升温至0℃并在30min内加入H2O2(30％,100mL)，然后升温至RT达4h。将反应混合物用1NNaOH淬灭，用醚萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且真空浓缩。经正相硅胶色谱(EtOAc/庚烷)纯化提供呈粘稠油状物的产物。
中间体2：(R)-1-(5-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙醇
步骤1：将二异丙胺(4.40mL,31.4mmol)溶解于THF(28mL)中且冷却至-40℃。然后滴加正丁基锂(12.6mL,2.5M于己烷中，31.4mmol)，且将反应在-40℃搅拌1h，然后冷却至-78℃。加入1-溴-4-氟-苯(5g,28.6mmol)于THF(6.0mL)中的溶液，且将反应在-78℃搅拌1h。然后加入于THF(6.0mL)中的三氟乙酸乙酯(3.73mL,31.4mmol)，且将反应在1小时内缓慢升温至0℃。将反应用NH4Cl(饱和水溶液)淬灭，且用EtOAc萃取，用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。通过正相硅胶柱色谱(EtOAc/庚烷)纯化提供1-(5-溴-2-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酮。
步骤2：将来自步骤1的1-(5-溴-2-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酮(2.20g,8.12mmol)、K2CO3(1.68g,12.2mmol)和3-甲基-1H-吡唑(1.33g,16.2mmol)于甲苯(10mL)中搅拌。然后将反应加热至110℃达16h。将反应冷却，并加入水和EtOAc。真空除去甲苯-EtOAc层，然后将反应用水和EtOAc萃取，用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。通过正相硅胶柱色谱(EtOAc/庚烷)纯化提供1-[5-溴-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-2,2,2-三氟乙酮。
步骤3：如针对中间体1，(R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙醇所述，使用铱络合物-催化氢化，制备标题化合物。
中间体3：(R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙醇
步骤1：将叔丁醇钾(3.9g,0.33mmol)溶解于DMSO(25mL)中。向该溶液加入3-甲基吡唑(2.7g,0.33mmol)并将反应在50℃加热30min。然后加入1-溴-4-氯-2-氟苯(4.6g,0.22mmol)且将反应在50℃搅拌16h。将反应冷却至RT且用水和EtOAc萃取，用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过正相硅胶柱色谱(EtOAc/庚烷)纯化提供呈4:1混合物的1-(2-溴-5-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑和1-(2-溴-5-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑，其直接用于下一步骤。
步骤2：将来自步骤1的混合物(8g,0.39mmol)溶解于160mLTHF中且冷却至0℃。滴加异丙基氯化镁(2.0M于THF中，23mL)且将反应搅拌45min，然后加入三氟乙酸乙酯(6mL)。将反应在0℃搅拌30min，然后滴加10％HCl(40mL)。将反应用水和EtOAc萃取，用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。通过正相硅胶柱色谱(EtOAc/庚烷)纯化提供呈白色固体的1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮。
步骤3：如针对中间体1，(R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙醇所述，使用铱络合物-催化氢化，制备标题化合物。
中间体4：(R)-1-(5-氯-2-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯基)吡咯烷-2-酮
向(R)-1-(4)-2,2,2-三氟乙醇(300mg,1.04mmol)于甲苯(7mL)中的溶液加入吡咯烷-2-酮(89mg,1.04mmol)、(1S,2S)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(74mg,0.52mmol)、CuI(50mg,0.26mmol)和K2CO3(360mg,2.6mmol)。将反应于密封管中加热至130℃达12h，然后冷却至RT。过滤固体且通过正相硅胶色谱(EtOAc:石油醚)纯化产物以提供呈白色固体的标题化合物。
中间体5：(R)-2,2,2-三氟-1-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)乙醇
步骤1：将4-溴-2-甲基-1H-苯并咪唑(500mg,2.37mmol)溶解于THF(8mL)中且冷却至-78℃。滴加正丁基锂(2.3mL,2.5M于己烷中，5.7mmol)且将反应在-78℃搅拌30min。加入三氟乙酸乙酯(339μL,2.8mmol)且将反应在0℃搅拌1h。将反应用HCl(2N,4mL)淬灭，然后用水和EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。通过正相硅胶柱色谱(CH2Cl2/MeOH/NH4OH)纯化提供2,2,2-三氟-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-乙酮。
步骤2：如针对中间体1，(R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙醇所述，使用铱络合物-催化氢化，制备标题化合物。
中间体6：1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙醇
步骤1：将1-(2-溴-5-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑/1-(2-溴-5-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑混合物(中间体3，步骤1)(1.00g,3.68mmol)溶解于THF(6mL)中且冷却至0℃。滴加异丙基氯化镁(2.76mL,2.0M于THF中，5.52mmol)且在30min内升温至RT。然后将反应冷却至-15℃。加入乙酰氯(481μL,5.5mmol)且将反应升温至RT达3h。将反应用HCl(2N,4mL)淬灭，然后用水和EtOAc萃取，用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。通过正相硅胶柱色谱(EtOAc/庚烷)纯化提供1-[4-氯-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-乙酮。
步骤2：将来自步骤1的1-[4-氯-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-乙酮(400mg,1.70mmol)溶解于MeOH(10mL)中且冷却至0℃。分批加入NaBH4(129mg,3.41mmol)，然后将反应升温至RT，搅拌30min，然后用丙酮淬灭。真空除去MeOH，然后将残余物在水和EtOAc之间分配并萃取数次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。通过正相硅胶柱色谱(CH2Cl2/MeOH/NH4OH)纯化提供标题化合物。
中间体7：1-(2,6-二溴苯基)乙醇
在5℃向1-(2,6-二溴苯基)-2,2,2-三氟乙酮(CAS#1208078-23-2)(3g,9mmol)于EtOH(50mL)中的溶液加入NaBH4(340mg,9mmol)。将反应升温至RT达1h，然后用EtOAcNaHCO3、盐水萃取，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以提供呈浅黄色油状物的1-(2,6-二溴苯基)-2,2,2-三氟乙醇。
中间体8：1-(2,5-二溴苯基)乙醇
如上针对中间体7，1-(2,6-二溴苯基)-2,2,2-三氟乙醇所述，以1-(2,5-二溴苯基)-2,2,2-三氟乙酮开始，制备该化合物，提供浅黄色油状物。
中间体9：(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)甲醇
步骤1：将1-(2-溴-5-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑/1-(2-溴-5-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑混合物(中间体3，步骤1)(1.00g,3.68mmol)溶解于THF(6mL)中，然后冷却至0℃。滴加异丙基氯化镁(2.76mL,2.0M于THF中，5.52mmol)且将反应升温至RT达30min。然后将反应冷却至-15℃且加入多聚甲醛(166mg,5.5mmol)。将反应混合物升温至RT且搅拌1h。加入DMF(500mL)且将反应再搅拌1h。将反应用HCl(2N,4mL)淬灭，用水稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。通过正相硅胶柱色谱(EtOAc/庚烷)纯化提供4-氯-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯甲醛。
步骤2：将来自步骤1的4-氯-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯甲醛(446mg,2.03mmol)溶解于MeOH(14mL)中且冷却至0℃。分批加入NaBH4(175mg,4.61mmol)。将反应混合物升温至RT，在90min后用丙酮淬灭。真空除去MeOH。将残余物在水和EtOAc之间分配，然后萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。通过正相硅胶柱色谱(EtOAc/庚烷)纯化提供标题化合物。
使用针对中间体3，(R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙醇所述的程序，以适当取代的1-溴-2-氟苯开始，制备于下表中所示的下列醇(中间体10-15)。
中间体16：(2-苯氧基-6-(哌啶-1-基)苯基)甲胺
步骤1：在0℃向苯酚(415mg,4.5mmol)于60mLDMF中的溶液加入NaH(60％,6.0mmol)。将反应搅拌1h，然后加入2-氟-6-(哌啶-1-基)苄腈(CAS#646989-68-6)(612mg,3.0mmol)且将反应在RT搅拌48h。然后将反应混合物用水稀释，且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后真空浓缩。通过正相硅胶柱色谱(EtOAc/庚烷)纯化提供呈灰白色固体的2-苯氧基-6-(哌啶-1-基)苄腈。
步骤2：向于20mLMeOH中的来自步骤1的2-苯氧基-6-(哌啶-1-基)苄腈(250mg,0.9mmol)加入雷尼镍(RaneyNickel)(5％)和NH4OH(2mL)。将反应在1atm的H2下在RT搅拌2h。过滤掉固体且真空浓缩滤液以提供呈粘稠油状物的标题化合物。
中间体17：(R)-1-(4-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-2,2,2-三氟乙醇
步骤1：将1-溴-4-氯-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯(CAS#1245563-20-5)(5.00g,18.8mmol)溶解于THF(30mL)中且冷却至0℃。滴加异丙基溴化镁(11.3mL,2.0M于THF中，22.6mmol)，且将反应在10℃搅拌30min，然后升温至RT达16h。然后将反应冷却至-15℃且加入三氟乙酸乙酯(3.37mL,28.2mmol)。将反应在10℃搅拌1h。在0℃将反应用HCl(2N,38mL)淬灭。将反应混合物用水稀释且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后真空浓缩。通过正相硅胶柱色谱(EtOAc/庚烷)纯化提供1-(4-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮。
步骤2：如针对中间体1，(R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙醇所述，使用铱络合物-催化氢化，制备标题化合物。
中间体18：(R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙醇
向(R)-1-(2-溴-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙醇(300mg,1.1mmol)于二噁烷(12mL)中的溶液加入苯基硼酸(185mg,1.5mmol)、Pd2(dppf)Cl2(35mg,0.07mmol)和Na2CO3(3mL,2.0M,aq)。将反应加热至90℃达2h，然后冷却至RT，且真空浓缩。将残余物溶于CH2Cl2中，用盐水洗涤，且用CH2Cl2萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥。通过正相硅胶柱(EtOAc/己烷)纯化以提供白色固体。
中间体19：(R)-1-(4-氯-2-(5-氯噻吩-2-基)苯基)-2,2,2-三氟乙醇
用如针对中间体18，(R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙醇所述相同的方法制备该化合物以提供白色固体。
中间体20：(R)-2,2,2-三氟-1-(6-甲基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙醇
步骤1：在0℃向2-氯-6-甲基烟酸(5g,29.1mmol)于CH2Cl2(40mL)中的溶液加入草酰氯(8.1g,63.8mmol)且将反应混合物搅拌2h。浓缩混合物，然后在0℃加入40mL甲醇且将反应混合物在RT搅拌12h。然后将混合物真空浓缩且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩以提供呈浅黄色固体的2-氯-6-甲基烟酸甲酯，其不经进一步纯化即使用。
步骤2：在0℃向3-甲基-1H-吡唑(1.1g,13.4mmol)于DMF(5ml)中的溶液加入氢化钠(1.0g,60％于油状物中)。将反应混合物在0℃搅拌1h，然后在0℃将2-氯-6-甲基烟酸甲酯(4.3g,23.16mmol)于DMF(5mL)中的溶液滴加至反应混合物。添加之后，将混合物加热至80℃且搅拌12h。此后，将混合物倾入冰水并萃取且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩，然后通过正相硅胶柱(EtOAc/庚烷)纯化以提供呈褐色半固体的6-甲基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)烟酸甲酯。
步骤3：在-78℃滴加6-甲基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)烟酸甲酯(3.7g,16mmol)和三甲基(三氟甲基)硅烷(11.4g,80.2mmol)于甲苯(60ml)中的溶液，然后在-78℃将四丁基氟化铵(1.6mL,1.0M于THF中)溶液滴加至反应混合物。添加之后，将混合物缓慢升温至RT且搅拌12h。浓缩反应混合物且将所得残余物溶解于甲醇(30mL)中。将6NHCl(30mL)加入至反应混合物且将所得混合物搅拌2h。浓缩反应混合物，用饱和NaHCO3调节至pH6且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩且通过正相硅胶柱(EtOAc/庚烷)纯化以提供呈褐色半固体的2,2,2-三氟-1-(6-甲基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙酮。
步骤4：将(S)-(-)-2-丁基-CBS-噁唑硼烷溶液(3.0ml1.0M于甲苯中)和儿茶酚硼烷(30ml1.0M于THF中)在RT搅拌30min。然后将混合物冷却至-70℃且滴加于THF(16mL)中的2,2,2-三氟-1-(6-甲基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙酮(1g,2.9mmol)。添加之后，将反应混合物升温至-32℃且搅拌12h。此后，加入3NNaOH(18mL)、之后加入H2O2(18mL)且将反应混合物的温度增至RT持续30min，然后用醚萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩且通过正相硅胶柱(EtOAc/庚烷)纯化以提供呈黄色固体的标题化合物。
中间体38：(R)-1-(5-溴-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙醇
步骤1：将2,4-二溴-苯甲酸,(2.3g,18.8mmol)、苯基硼酸(5g,17.9mmol)、Pd2(dba)3(818mg,8.9mmol)和LiOH(1.65g,39.3mmol)于NMP/水的1:1混合物(100mL)中的溶液加热至70℃持续2天。此后，将反应混合物冷却至RT，且用3NHCl将反应混合物调节至pH＝4-5。然后混合物用乙酸乙酯萃取且将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩并通过正相硅胶柱(EtOAc/PE10:1至1:1)纯化以提供呈无色油状物的5-溴-[1,1'-联苯基]-2-羧酸。
步骤2：向5-溴-[1,1'-联苯基]-2-羧酸(5g,18.2mmol)于MeOH(30mL)中的溶液滴加SOCl2(10mL)。将反应混合物加热至70℃达2h，然后冷却至RT。将混合物浓缩，用饱和NaHCO3水溶液调节至pH＝7-8且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩并通过正相硅胶柱(EtOAc/PE50:1)纯化以提供呈无色油状物的5-溴-[1,1'-联苯基]-2-羧酸甲酯。
步骤3：将5-溴-[1,1'-联苯基]-2-羧酸甲酯(2.2g,6.9mmol)于THF(50mL)中的溶液冷却至0℃。缓慢加入LiAlH4(380mg,10mmol)。将反应混合物在RT搅拌2h，之后缓慢地加入水(1mL)以淬灭反应。通过过滤除去固体且真空浓缩滤液以提供呈白色固体的(5-溴-[1,1'-联苯基]-2-基)甲醇，其不经进一步纯化即直接使用。
步骤4：向(5-溴-[1,1'-联苯基]-2-基)甲醇(2.0g,8.4mmol)于CH2Cl2(30mL)中的溶液加入戴斯-马丁氧化剂(Dess-MartinPeriodinane)(4.3g,10mmol)。将反应混合物在RT搅拌2h，然后过滤固体，将所生成的滤液真空浓缩。通过正相硅胶柱(EtOAc:PE＝1:50)纯化提供呈无色油状物的5-溴-[1,1'-联苯基]-2-甲醛。
步骤5：向5-溴-[1,1'-联苯基]-2-甲醛(1.9g,7.3mmol)的溶液加入于THF(20mL)中的TMSCF3(1.2g,8.7mmol)且冷却至0℃。向该溶液加入TBAF(1.46mL,1M于THF中)且将反应混合物升温至RT达3h。此后，混合物用3NHCl(5mL)处理且搅拌12h。然后将反应混合物用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩且通过正相硅胶柱(EtOAc:PE＝1:10)纯化以提供呈无色油状物的1-(5-溴-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙醇。
步骤6：向1-(5-溴-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙酮(1.8g,5.5mmol)于CH2Cl2(30mL)中的溶液加入戴斯-马丁氧化剂(3g,7.1mmol)。将反应混合物在RT搅拌2h，然后过滤固体。真空浓缩所生成的滤液。通过正相硅胶柱(EtOAc:PE＝1:50)纯化提供呈无色油状物的1-(5-溴-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙酮。
步骤7：在RT使用手性铱催化剂(方法A)将于CH3CN(10mL)中的1-(5-溴-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙酮(1.3g,3.9mmol)还原至手性醇。然后将反应混合物装载入甲酸钾(725mg,8.6mmol)且将混合物在40℃搅拌12h。然后将反应用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩且通过正相硅胶柱(EtOAc:PE＝1:10)纯化以提供呈无色油状物的标题化合物。
使用对于中间体3，(R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙醇所述的程序，以适当取代的吡唑开始，制备于下表中所示的下列醇(中间体39-42)。
中间体43：(R)-1-(2-溴-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙醇
在RT制备二氯(五甲基环戊二烯基)铱(III)二聚物([Cp*IrCl2]2,14mg,0.02mmol)和(1R,2R)-(-)-(4-甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺(14mg,0.04mmol)于水(7mL)中的溶液。将所得混合物加热至40℃达3h以提供均质橙色溶液。在40℃向该活性催化剂溶液加入甲酸钾(143mg,171mmol)和1-(2-溴-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮(CAS#1033805-23-0,98mg,0.34mmol)于CH3CN(70mL)中的溶液。然后将反应混合物在40℃搅拌2h，然后冷却至RT，将层分离。水层用MTBE萃取且将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩以提供标题化合物，其不经进一步纯化即使用。
下表中的下列醇和胺可用于制备本发明的化合物。它们是商购可得的或可通过已知的合成程序制备。针对每种提供了CAS登记号。
编号＝中间体编号；实施例编号＝在制备下列实施例中使用
制备硼酸和酯
联芳基偶联中使用的硼酸和酯是商购可得的或可使用常规合成方法由相应的溴化物容易地合成。下列中间体34为代表性实例。
中间体34：6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮
向6-溴-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(200mg,0.89mmol)于5mL乙腈中的溶液加入频哪醇二硼(300mg,1.2mmol)、Pd(dppf)2Cl(30mg,0.09mmol)、KOAc(250mg,2.1mmol)和三乙胺(1mL)。将反应加热至87℃达24h，然后冷却至RT。过滤掉固体，真空除去溶剂，然后用EtOAc、水、盐水萃取，经Na2SO4干燥。真空除去溶剂以提供灰白色固体，其不经进一步纯化即使用。
螺环氨基酯制备
中间体35：(S)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯
步骤1：将(3S)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3,8-二羧酸8-叔丁基3-乙基酯[于美国专利公布No.2012/0101280中的实施例24](50g,160mmol)于CH2Cl2(500mL)中的溶液和Et3N(51.7g,512mmol)冷却至0℃。滴加氯甲酸苄酯(34.1g,205mmol)且将混合物在0℃搅拌3h。将反应混合物用水洗涤，用CH2Cl2萃取，经Na2SO4干燥，且真空浓缩以提供呈浅黄色油状物的(S)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3,8-三羧酸2-苄基8-叔丁基3-乙基酯，其不经进一步纯化即直接使用。
步骤2：在RT向(S)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3,8-三羧酸2-苄基8-叔丁基3-乙基酯(79g,160mmol，步骤1)于CH2Cl2(400mL)中的溶液滴加TFA(182g,1600mmol)。将反应混合物搅拌3h，然后真空浓缩。将残余物用饱和NaHCO3淬灭且加入固体NaHCO3直至注意到无更多的气体逸出。混合物用EtOAc萃取且将合并的有机层真空浓缩。通过正相硅胶柱色谱(CH2Cl2/MeOH/NH4OH)纯化提供呈浅黄色固体的标题化合物。
中间体36：(S)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-叔丁基3-乙基酯
步骤1：将(S)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯(2.4g,6.9mmol)的HCl/二噁烷(50mL,3.3N)溶液在RT搅拌2h。然后真空除去溶剂以提供(S)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯盐酸盐，其不经进一步纯化即直接使用。
步骤2：向(S)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯盐酸盐和BOC2O(1.5g,6.9mmol)于EtOH(50mL)中的溶液加入Pd/C(10％,2.4g)和HOAc(催化剂)。将混合物脱气且在H2下覆盖，然后在45℃于H2的50psi下搅拌12h。过滤掉固体且将滤液真空浓缩以提供呈粘稠固体的标题化合物。
中间体37：3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-羧酸甲酯
向3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-羧酸、3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-9-(苯基甲基)-甲基酯[CAS#1314388-32-3](50mg,0.12mmol)于MeOH(2mL)和水(2mL)中的溶液加入催化量的TFA。使用H-立方体(H-cube)装置在80℃/80巴下将混合物氢化2个循环。将反应混合物冷却至RT，然后真空浓缩以提供呈白色固体的标题化合物，其直接使用。
一般合成方法
用于除去N-苄氧羰基(N-CBZ)保护基的方法
方法A-在Pd/C上氢化：向N-CBZ保护的化合物(1当量)于EtOAc中的溶液加入HOAc(100μL)和5％(w/w)Pd/C(5mol％)。将反应混合物脱气，在H2(气囊)下覆盖3次，然后在RT搅拌2h。然后将反应通过硅藻土垫(其用1:9MeOH:EtOAc漂洗)过滤。将滤液真空浓缩。通过柱色谱使用IscoGold反相二氧化硅柱筒(H2O:HOAc：99:1至MeOH:AcOH99:1)纯化产物。
方法B-用TMSI脱烷基化：向N-CBZ保护的化合物(1当量)于CH3CN中的溶液加入TMSI(2.2当量)于CH3CN中的溶液(0.2M)。将反应混合物在RT搅拌2h，然后用1NHCl淬灭至pH1。通过柱色谱使用IscoGold反相二氧化硅柱筒(H2O:HOAc：99:1至MeOH:AcOH99:1)纯化产物。
用氢氧化锂进行的一般酯水解：向乙基酯化合物(1当量)于THF(0.18M)和水(1.4M)中的溶液加入LiOH-H2O(10当量)。将混合物在RT搅拌1h。加入水且用1NHCl将pH调节至6.5。真空除去THF，然后使固体沉淀，用水洗涤，且真空干燥以得到相应的羧酸。
以中性两性离子形式或作为TFA或HCl盐离析实施例的化合物。
实施例1u：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
步骤1：向(R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙醇(160mg,0.2mmol，中间体1)于二噁烷(2mL)中的溶液加入2-氨基-4,6-二氯嘧啶(100mg,0.16mmol)和Cs2CO3(48,g,0.16mmol)。将反应加热至80℃达16h，冷却至RT，且过滤。真空除去溶剂且将残余物溶解于CH2Cl2和庚烷的混合物中，浓缩至一半体积，过滤且再次真空浓缩。经由正相硅胶色谱(CH2Cl2/庚烷)纯化提供呈灰白色固体的4-[(1R)-1-[4-溴-2-(3-甲基吡唑-1-基)苯基]-2,2,2-三氟-乙氧基]-6-氯-嘧啶-2-胺。
步骤2：向4-[(1R)-1-[4-溴-2-(3-甲基吡唑-1-基)苯基]-2,2,2-三氟-乙氧基]-6-氯-嘧啶-2-胺(125mg,0.3mmol,步骤1)于二噁烷(3mL)中的溶液加入(S)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯(95mg,0.3mmol)和Na2CO3(182mg,0.35mmol)。将反应加热至90℃达130h，然后冷却至RT，过滤，且真空浓缩。通过正相硅胶柱(EtOAc/庚烷)纯化提供呈白色固体的(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯。
步骤3：向(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯(300mg,0.4mmol，步骤2)于乙醇(2mL)和水(0.5mL)中的溶液加入苯基硼酸(143mg,0.8mmol)、PdCl2(PPh3)2(41mg,0.058mmol)和Cs2CO3(390mg,1.2mmol)。将反应加热至60℃达16h，然后冷却至RT，通过硅藻土过滤且真空浓缩。通过正相硅胶柱(EtOAc/庚烷)纯化提供呈白色固体的(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯。
步骤4：将(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯(240mg,0.4mmol，步骤3)于EtOAc(5mL)中的溶液使用H-立方体装置和10％(w/w)Pd/C柱筒于RT在1.0mL/min的流速下氢化。经正相硅胶(EtOAc/庚烷)纯化提供(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯。
步骤5：向来自步骤4的(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯(50mg,0.08mmol)于THF(2.0mL)和水(0.2mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(58mg,0.05mmol)。将反应混合物在RT搅拌2h，然后溶液用1NHCl中和，且真空浓缩。通过正相硅胶柱(EtOAc/庚烷)纯化提供呈灰白色固体和两性离子形式的标题化合物。
实施例1m：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
步骤1：向(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯(步骤2，实施例1u)(300mg,0.4mmol，步骤2)于乙醇(2mL)和水(0.5mL)中的溶液加入(3,4-二甲基苯基)硼酸(120mg,0.8mmol)、PdCl2(PPh3)2(41mg,0.058mmol)和Cs2CO3(390mg,1.2mmol)。将反应加热至60℃达16h，然后冷却至RT，通过硅藻土过滤且真空浓缩。通过正相硅胶柱(EtOAc/庚烷)纯化提供呈白色固体的(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯。
步骤2：使用H-立方体装置和10％(w/w)Pd/C柱筒将(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯(220mg,0.3mmol)于EtOAc(5mL)中的溶液于RT在1.0mL/min的流速下氢化。经正相硅胶(EtOAc/庚烷)纯化提供(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯。
步骤3：向来自步骤2的(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯(50mg,0.08mmol)于THF(2.0mL)和水(0.2mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(58mg,0.05mmol)。将反应混合物在RT搅拌2h，然后将溶液用1NHCl中和且真空浓缩。通过正相硅胶柱(EtOAc/庚烷)纯化提供呈灰白色固体和两性离子形式的标题化合物。
实施例1cq：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(羟甲基)-4'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
步骤1：向(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯(步骤2，实施例1u)(300mg,0.4mmol，步骤2)于乙醇(2mL)和水(0.5mL)中的溶液加入(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)硼酸(CAS#1451391-54-0；120mg,0.7mmol)、PdCl2(PPh3)2(41mg,0.058mmol)和Cs2CO3(390mg,1.2mmol)。将反应加热至60℃达16h，然后冷却至RT，通过硅藻土过滤且真空浓缩。通过正相硅胶柱(EtOAc/庚烷)纯化提供呈白色固体的(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(羟甲基)-4'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯。
步骤2：使用H-立方体装置和10％(w/w)Pd/C柱筒将(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(羟甲基)-4'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯(200mg,0.24mmol,)于EtOAc(5mL)中的溶液于RT在1.0mL/min的流速下氢化。经正相硅胶(EtOAc/庚烷)纯化提供(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(羟甲基)-4'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯。
步骤3：向来自步骤2的(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(羟甲基)-4'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯(50mg,0.08mmol)于THF(2.0mL)和水(0.2mL)中的溶液加入氢氧化锂一水合物(58mg,0.05mmol)。将反应混合物在RT搅拌2h，然后将溶液用1NHCl中和，且真空浓缩。通过正相硅胶柱(EtOAc/庚烷)纯化提供呈灰白色固体和两性离子形式的标题化合物。
实施例1cr：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-(羟甲基)-3'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
使用(4-(羟甲基)-3-甲基苯基)硼酸(CAS#1218790-88-5)，如针对(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(羟甲基)-4'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例1cq)所述，制备标题化合物。
使用下面一般方案，如上针对(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例1u)所述，制备表1a的下列实施例。一般使用硼酸制备以下类似物，然而，在其不可用时，使用相应的硼酸酯。
表1a.
表1b.
表1a的化合物的1HNMR数据
实施例1cp：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
如针对(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例1u)所述，以(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例10d)开始，制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)：δppm1.57(br.s.,4H)1.91-2.01(m,1H)2.18-2.27(m,1H)2.33(d,J＝11.71Hz,6H)2.88-3.00(m,1H)3.08-3.19(m,1H)3.38-3.56(m,2H)3.58-3.75(m,2H)3.85-3.98(m,1H)5.65(s,1H)6.55-6.70(m,1H)6.92-7.04(m,1H)7.19-7.28(m,1H)7.38-7.46(m,1H)7.46-7.53(m,1H)7.72(s,1H)7.83(s,2H)8.22-8.35(m,1H)LCMS(MH+)：690.
实施例2：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(哌啶-4-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
步骤1：将(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯(实施例1f)(150mg,0.15mmol)于MeOH(5mL)中的溶液在H-立方体装置中使用10％(w/w)Pd/C柱筒于RT在1.0mL/min的流速下氢化。将所得洗脱液真空浓缩且通过柱色谱使用IscoGold反相二氧化硅柱筒(100％CH2Cl2至90:9:1CH2Cl2:MeOH：浓NH4OH)纯化产物以提供(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯。
步骤2：使用LiOH一般方法水解(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯提供呈灰白色固体的标题化合物。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)：δppm1.49-1.69(m,4H)2.00-2.18(m,3H)2.21-2.35(m,1H)2.38(s,3H)2.92-3.05(m,1H)3.08(d,J＝0.44Hz,2H)3.10-3.18(m,2H)3.25(d,J＝11.71Hz,1H)3.38-3.72(m,7H)4.09(t,J＝7.88Hz,1H)5.69(s,1H)6.41(d,J＝2.29Hz,1H)6.74(q,J＝6.80Hz,1H)7.34(d,J＝1.12Hz,1H)7.43(d,J＝8.15Hz,1H)7.71(d,J＝8.44Hz,1H)7.91(d,J＝2.20Hz,1H).LCMS(MH+)：613.
实施例3a：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
步骤1：向(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯(320mg,0.413mmol)于CH2Cl2(5.0mL)中的溶液加入甲磺酰氯(47mg,0.41mmol)和三乙胺(94mg,0.83mmol)，且将反应在RT搅拌1.5h，然后真空浓缩。通过柱色谱使用IscoGold反相二氧化硅柱筒(100％CH2Cl2至90:9:1CH2Cl2:MeOH：浓NH4OH)纯化产物以提供呈灰白色固体的(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯。
步骤2：将(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯(290mg,0.340mmol，步骤1)于MeOH(10mL)中的溶液在H-立方体装置中使用10％(w/w)Pd/C柱筒于RT在1.0mL/min的流速下氢化。将所得洗脱液真空浓缩且通过柱色谱使用IscoGold反相二氧化硅柱筒(100％CH2Cl2至90:9:1CH2Cl2:MeOH：浓NH4OH)纯化产物以提供(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯。
步骤3：使用LiOH一般方法水解(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯提供呈灰白色固体的标题化合物。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)：δppm1.53-1.65(m,4H)1.80(qd,J＝12.57,3.98Hz,2H)1.94-2.02(m,2H)2.02-2.12(m,1H)2.31(dd,J＝13.42,9.27Hz,1H)2.38(s,3H)2.67-2.94(m,3H)2.86(s,3H)3.07-3.28(m,2H)3.37-3.74(m,4H)3.78-3.92(m,2H)4.08(dd,J＝9.15,7.20Hz,1H)5.71(s,1H)6.39(d,J＝2.29Hz,1H)6.64-6.82(m,1H)7.31(d,J＝1.71Hz,1H)7.42(dd,J＝8.25,1.76Hz,1H)7.67(d,J＝8.10Hz,1H)7.89(d,J＝2.29Hz,1H).LCMS(MH+)：693.
使用以下一般方案，如上针对(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例3a)所述，可制备表2a的下列实施例。
表2a.
表2b.
表2a的化合物的NMR数据
实施例4：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-4'-(甲氧基羰基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
步骤1：向(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-((苄基氧基)羰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例10m步骤3的产物)(135mg,0.18mmol)于二噁烷(2mL)中的溶液加入(3-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(84mg,0.4mmol)和Cs2CO3(48mg,0.16mmol)。将反应加热至80℃达16h，冷却至RT，且过滤。真空除去溶剂。经由正相硅胶色谱(CH2Cl2/庚烷)纯化提供呈灰白色固体的(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-4'-(甲氧基羰基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2-((苄基氧基)羰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸。
步骤2：经由方法B完成N-CBZ脱保护以得到呈灰白色固体的(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-4'-(甲氧基羰基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)：δppm1.66(d,J＝5.47Hz,4H)2.03-2.17(m,1H)2.42(s,4H)3.16-3.30(m,2H)3.47-3.81(m,4H)3.89(s,3H)3.97(s,3H)4.26-4.45(m,1H)6.40-6.52(m,1H)6.82-6.96(m,1H)7.30-7.37(m,1H)7.40(s,1H)7.76(s,1H)7.80-7.93(m,4H)7.99-8.09(m,1H).LCMS：696.7.
实施例5a：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-(乙氧基羰基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
根据对于(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-4'-(甲氧基羰基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例4)所述的程序，制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)：δppm1.42(t,J＝7.13Hz,3H)1.61(br.s.,4H)2.02-2.14(m,1H)2.28-2.40(m,1H)2.42(s,3H)3.06-3.19(m,1H)3.21-3.30(m,1H)3.40-3.60(m,2H)3.62-3.80(m,2H)4.01-4.19(m,1H)4.41(d,J＝7.22Hz,2H)5.76(s,1H)6.45(d,J＝2.34Hz,1H)6.79-6.92(m,1H)7.60(s,1H)7.70(d,J＝1.56Hz,1H)7.80(d,J＝1.56Hz,1H)7.84(s,1H)7.90-7.97(m,1H)8.02(d,J＝2.15Hz,1H)8.05(s,1H)8.31(s,1H)680.7.LCMS(MH+)：578.7.
实施例5b：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-(乙氧基羰基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
根据针对(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-4'-(甲氧基羰基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例4)所述的程序，制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)：δppm0.88(m,4H),1.30(d,J＝17.4Hz,10H),1.40(t,J＝7.1Hz,4H),1.59(d,J＝5.8Hz,5H),2.05(dd,J＝13.5,7.2Hz,1H),2.35(m,5H),3.11(d,J＝11.7Hz,1H),3.24(d,J＝11.7Hz,1H),3.49(ddd,J＝28.1,12.7,5.7Hz,2H),3.66(dd,J＝13.2,7.3Hz,3H),4.07(t,J＝8.1Hz,1H),4.38(q,J＝7.1Hz,2H),4.82(d,J＝9.7Hz,1H),4.91(s,2H),5.75(s,1H),6.42(d,J＝2.4Hz,1H),6.83(q,J＝6.5Hz,1H),7.72(d,J＝1.6Hz,1H),7.81(m,4H),8.00(d,J＝2.4Hz,1H),8.10(m,2H).LCMS(MH+)：681.
实施例6：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-(3-羧基丙基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
步骤1：向9-硼杂双环[3.3.1]壬烷溶液(2.0mL,0.5M于THF中，1.0mmol)加入丁-3-烯酸甲酯(100μL,1.0mmol)且在RT搅拌2h以制备9-BBN/丁烷溶液。
步骤2：向(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-((苄基氧基)羰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例10m步骤3的产物)(250mg,0.32mmol)于THF(2mL)中的溶液相继加入PdCl2(dppf)CH2Cl2(8mg,0.01mmol)、NaOEt(66mg,1mmol)和来自步骤1的所制备的9-BBN/丁烯溶液。将反应加热至65℃达2h，然后冷却至RT。将反应用EtOAc、盐水萃取，并经Na2SO4干燥且真空浓缩。通过柱色谱使用IscoGold反相二氧化硅柱筒(100％CH2Cl2至90:9:1CH2Cl2:MeOH：浓NH4OH)纯化产物以提供呈灰白色固体的(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(4-甲氧基-4-氧代丁基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯。
步骤3：经由方法B实现N-CBZ脱保护以提供呈灰白色固体的(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(4-甲氧基-4-氧代丁基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯。
步骤4：使用LiOH一般方法进行(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(4-甲氧基-4-氧代丁基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯的水解，提供呈灰白色固体的标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm1.40-1.61(m,4H)1.76-1.93(m,3H)2.24(t,J＝7.35Hz,2H)2.27-2.37(m,4H)2.58-2.74(m,2H)3.10(br.s.,2H)3.53(br.s.,4H)4.42(br.s.,1H)5.71(br.s.,1H)6.00(br.s.,2H)6.38(d,J＝2.20Hz,1H)7.00(q,J＝6.87Hz,1H)7.29(d,J＝1.51Hz,1H)7.32-7.41(m,1H)7.60(s,1H)8.05(d,J＝2.29Hz,1H)8.94(br.s.,1H)10.20(br.s,1H)12.14(br.s.,1H).LCMS(MH+)：618.6.
实施例7：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-(2-羧乙基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
如针对(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-(3-羧基丙基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例6)所述，制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)：δppm1.56(t,J＝5.54Hz,4H)1.97(s,2H)2.04(dd,J＝13.30,7.10Hz,1H)2.29(dd,J＝13.67,9.18Hz,1H)2.35(s,3H)2.59-2.68(m,2H)2.97(t,J＝7.49Hz,2H)3.06-3.13(m,1H)3.23(d,J＝11.86Hz,1H)3.39-3.55(m,2H)3.57-3.75(m,2H)4.06(dd,J＝9.05,7.30Hz,1H)5.72(s,1H)6.36(d,J＝2.29Hz,1H)6.71(q,J＝6.61Hz,1H)7.28(d,J＝1.61Hz,1H)7.37(dd,J＝8.20,1.46Hz,1H)7.62(d,J＝8.10Hz,1H)7.83(d,J＝2.25Hz,1H).LCMS(MH+)：604.
实施例9：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
步骤1：向(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-((苄基氧基)羰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例10m步骤3的产物)(240mg,0.33mmol)于乙醇(8mL)中的溶液加入(E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)丙烯酸乙酯(110mg,0.49mmol)、PdCl2(PPh3)2(20mg,0.049mmol)和KHCO3(170mg,0.05mmol)。将反应加热至80℃达2h，冷却至RT，且过滤。真空除去溶剂。经由正相硅胶色谱(CH2Cl2/庚烷)纯化提供呈白色固体的((S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-((E)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-((((2E,4Z)-2-乙烯基己-2,4-二烯-1-基)氧基)羰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸。
步骤2：向((S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-((E)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-((((2E,4Z)-2-乙烯基己-2,4-二烯-1-基)氧基)羰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(180mg,0.15mmol)于MeOH(5mL)中的溶液在H-立方体装置中使用10％(w/w)Pd/C柱筒于RT在1.0mL/min的流速下氢化。将所得洗脱液真空浓缩且通过柱色谱使用IscoGold反相二氧化硅柱筒(100％CH2Cl2至90:9:1CH2Cl2:MeOH：浓NH4OH)纯化产物以提供呈白色固体的标题化合物。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)：δppm1.14(t,J＝7.15Hz,3H)1.50-1.68(m,4H)1.94-1.99(m,2H)2.04(dd,J＝13.45,7.20Hz,1H)2.30(dd,J＝13.47,9.27Hz,1H)2.35(s,3H)2.66(t,J＝7.54Hz,2H)2.97(t,J＝7.52Hz,2H)3.07-3.14(m,1H)3.23(d,J＝11.76Hz,1H)3.39-3.72(m,4H)4.01-4.11(m,3H)5.70(s,1H)6.36(d,J＝2.34Hz,1H)6.72(q,J＝6.72Hz,1H)7.27(d,J＝1.61Hz,1H)7.35(dd,J＝8.15,1.61Hz,1H)7.62(d,J＝8.05Hz,1H)7.83(d,J＝2.34Hz,1H).LCMS(MH+)：632.1
实施例10d：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
步骤1：向(1R)-1-[4-氯-2-(3-甲基吡唑-1-基)苯基]-2,2,2-三氟-乙醇(40g,138mmol)于二噁烷(400mL)中的溶液加入4,6-二氯嘧啶-2-胺(113g,690mmol)和Cs2CO3(132g,405mmol)。将混合物在80℃加热24h。然后将反应冷却至RT并过滤。真空除去溶剂，然后加入CH2Cl2和庚烷。减少溶剂体积直至固体沉淀析出。过滤固体且程序重复数次以提供呈白色固体的4-氯-6-[(1R)-1-[4-氯-2-(3-甲基吡唑-1-基)苯基]-2,2,2-三氟-乙氧基]嘧啶-2-胺。
步骤2：向4-氯-6-[(1R)-1-[4-氯-2-(3-甲基吡唑-1-基)苯基]-2,2,2-三氟乙氧基]嘧啶-2-胺(57.3g,137mmol，步骤1)于二噁烷(500mL)中的溶液加入(S)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯(48g,124.9mmol)和NaHCO3(31.5g,375mmol)。5h后，加入另外量的NaHCO3(31.5g,375mmol)且将反应混合物加热至90℃达36h。然后将反应冷却至RT并过滤。通过正相硅胶柱(EtOAc/庚烷)纯化提供呈白色固体的(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯。
步骤3：经由方法B实现N-CBZ脱保护以提供灰白色固体的(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯。
步骤4：使用LiOH一般方法水解(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯，提供呈灰白色固体的标题化合物。
使用以下一般方案，如上针对(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例10d)所述，制备表3a的下列实施例。
表3a.
＊以下表中的名称定义的立体化学
表3b.
表3a的化合物的NMR数据
实施例10o：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
如针对(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例10d)所述，以(R)-1-(5-溴-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙醇(中间体38)开始，制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)：δppm1.29(d,J＝7.7Hz,2H),1.61(q,J＝6.5,5.3Hz,4H),2.06(dd,J＝13.5,7.4Hz,1H),2.36(dd,J＝13.5,9.1Hz,1H),3.15(d,J＝11.9Hz,1H),3.26(d,J＝11.7Hz,1H),3.47(ddt,J＝21.7,13.4,5.8Hz,2H),3.63(m,2H),4.18(t,J＝8.2Hz,1H),6.63(q,J＝6.8Hz,1H),7.50(m,7H).LCMS(MH+)：607.
实施例10p：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
如针对(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例10d)所述，以(R)-1-(4-氯-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙醇(中间体39)开始，制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)：δppm1.53(d,J＝5.08Hz,4H)1.77-1.87(m,1H)2.03-2.20(m,1H)2.75(s,1H)2.99(s,1H)3.37-3.53(m,2H)3.54-3.66(m,2H)3.66-3.77(m,1H)5.56(s,1H)6.53-6.70(m,1H)6.96(d,J＝2.34Hz,1H)7.62(dd,J＝4.30,2.34Hz,2H),7.76(s,1H)8.25(d,J＝1.37Hz,1H).LCMS(MH+)：620.
实施例10pa：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(2-(3-(叔丁基)-1H-吡唑-1-基)-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
如针对(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例10d)所述，以(R)-1-(2-(3-(叔丁基)-1H-吡唑-1-基)-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙醇(中间体40)开始，制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)：δppm1.40(s,9H)1.51-1.68(m,4H)1.99-2.12(m,1H)2.25-2.41(m,1H)3.05-3.16(m,1H)3.20-3.28(m,1H)3.38-3.55(m,2H)3.56-3.73(m,2H)4.00-4.16(m,1H)5.57(s,1H)6.52(d,J＝2.34Hz,1H)7.15-7.28(m,1H)7.44-7.53(m,1H)7.56(d,J＝1.95Hz,1H)7.68-7.79(m,1H)7.95(d,J＝2.34Hz,1H).LCMS(MH+)：609.
实施例10q：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-异丙基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
如针对(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例10d)所述，以(R)-1-(4-氯-2-(3-异丙基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙醇(中间体41)开始，制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)：δppm1.36(dd,J＝6.93,1.07Hz,6H)1.57(br.s.,4H)1.86-2.03(m,1H)2.15-2.30(m,1H)2.86-3.00(m,1H)3.02-3.19(m,2H)3.39-3.55(m,2H)3.57-3.73(m,2H)3.82-3.98(m,1H)5.63(s,1H)6.40-6.56(m,1H)6.93-7.10(m,1H)7.54(s,2H)7.67-7.78(m,1H)7.91-8.02(m,1H).LCMS(MH+)：595.
实施例10r：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-环丙基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
如针对(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例10d)所述，以(R)-1-(4-氯-2-(3-环丙基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙醇(中间体42)开始，制备标题化合，。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)：δppm0.77-0.90(m,2H)0.95-1.08(m,2H)1.49-1.65(m,4H)1.80-1.95(m,1H)1.99-2.10(m,1H)2.10-2.24(m,1H)2.74-2.85(m,1H)3.00-3.11(m,1H)3.38-3.69(m,4H)3.72-3.84(m,1H)5.56-5.70(m,1H)6.29-6.38(m,1H)6.89-7.05(m,1H)7.52(s,2H)7.67-7.77(m,1H)7.86-7.98(m,1H).LCMS(MH+)：593.
实施例11：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-甲基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
如针对(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例10d)所述，以(S)-2,2,2-三氟-1-(6-甲基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙醇(中间体20)开始，制备标题化合物。
实施例12a：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-乙基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
步骤1：向(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯(300mg,0.388mmol，参见实施例1u)于EtOH:H2O(15mL)中的溶液加入4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(90mg,0.58mmol)、KHCO3(389mg,3.88mmol)和PdCl2(PPh3)2(41mg,0.058mmol)。将反应混合物加热至80℃达1h，然后冷却至RT。将反应用水稀释，用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。用40gIscoRediSep二氧化硅柱筒(EtOAc:庚烷)纯化提供呈白色固体的(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-乙烯基苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯。
步骤2：经由方法A(其也还原烯烃)实现N-CBZ脱保护，以提供呈白色固体的(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-乙基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯。
步骤3：使用LiOH一般方法水解(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-乙基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯，提供呈白色固体的标题化合物。
使用以下相同的方案，如上针对(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-乙基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例12a)所述，制备表4a的下列实施例。
表4a.
表4b.
表4a的化合物的NMR数据
实施例13：(3S)-8-(2-氨基-6-((1R)-1-(4-(1,2-二羟基乙基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
步骤1：向(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-乙烯基苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯(实施例12b步骤1的产物)(373mg,0.518mmol)于4:1丙酮·:H2O(20mL)中的溶液加入OsO4(313μL4％(w/w)水溶液，325mg,0.0518mmol)和N-甲基吗啉-N-氧化物(214μL50％(w/w)水溶液，242mg,1.04mmol)。将反应在RT搅拌24h，真空浓缩，且通过色谱经50gIscoGoldRediSep反相二氧化硅柱筒(H2O:HOAc：99:1至EtOH:HOAc99:1)纯化残余物。经40gIscoRediSep二氧化硅柱筒洗脱(CH2Cl2100％至90:9:1CH2Cl2:EtOH:NH4OH)的第二次纯化提供呈白色固体的(3S)-8-(2-氨基-6-((1R)-1-(4-(1,2-二羟基乙基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯。
步骤2：经由方法A实现N-CBZ脱保护以提供呈白色固体的(3S)-8-(2-氨基-6-((1R)-1-(4-(1,2-二羟基乙基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯。
步骤3：使用LiOH一般方法水解(3S)-8-(2-氨基-6-((1R)-1-(4-(1,2-二羟基乙基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯提供呈白色固体的标题化合物。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)：δppm1.49-1.66(m,4H)2.05(dd,J＝13.50,7.20Hz,1H)2.31(dd,J＝13.45,9.20Hz,1H)2.38(s,3H)3.04-3.28(m,2H)3.38-3.76(m,6H)4.08(dd,J＝8.98,7.27Hz,1H)4.67-4.79(m,1H)5.72(d,J＝2.15Hz,1H)6.39(d,J＝2.29Hz,1H)6.77(q,J＝6.65Hz,1H)7.45(s,1H)7.52(d,J＝8.20Hz,1H)7.71(d,J＝8.15Hz,1H)7.88(dd,J＝4.20,2.34Hz,1H).LCMS(MH+)：592.
实施例14：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氰基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
步骤1：向(3S)-8-(2-氨基-6-(1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯(730mg,1.0mmol)溶液加入ZnCN2(280mg,2.4mmol)、Zn(64mg,1.0mmol)、DMA(10mL)和Pd(P-t-Bu3)2(78mg,0.15mmol)。将反应混合物于密封小瓶中在115℃加热达2h，然后冷却至RT，过滤，且真空浓缩。通过正相硅胶柱(EtOAc/庚烷)纯化提供呈粘稠油状物的(3S)-8-(2-氨基-6-(1-(4-氰基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯。
步骤2：经由方法A实现N-CBZ脱保护以提供呈灰白色固体的(3S)-8-(2-氨基-6-(1-(4-氰基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯。
步骤3：使用LiOH一般方法水解(3S)-8-(2-氨基-6-(1-(4-氰基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯提供呈灰白色固体的标题化合物。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)：δppm1.47-1.71(m,4H)1.95-2.10(m,1H)2.20-2.33(m,1H)2.36(s,3H)2.96-3.24(m,2H)3.35-3.54(m,2H)3.55-3.79(m,2H)3.92-4.13(m,1H)5.65(s,1H)6.42(d,J＝2.15Hz,1H)6.95(q,J＝6.72Hz,1H)7.70-7.91(m,3H)7.97(d,J＝2.25Hz,1H).LCMS(MH+)：556.
实施例15：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氨基甲酰基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
步骤1：向(3S)-8-(2-氨基-6-(1-(4-氰基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯(150mg,0.2mmol，参见实施例14)于甲苯(10mL)中的溶液加入乙醛肟(240mg,4mmol)和InCl3(44mg,0.2mmol)。将反应加热至110℃达3h，然后冷却至RT，且真空浓缩。通过正相硅胶柱(EtOAc/庚烷)纯化提供呈白色固体的(3S)-8-(2-氨基-6-(1-(4-氨基甲酰基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯。
步骤2：经由方法A实现N-CBZ脱保护以提供呈白色固体的(3S)-8-(2-氨基-6-(1-(4-氨基甲酰基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯。
步骤3：使用LiOH一般方法水解(3S)-8-(2-氨基-6-(1-(4-氨基甲酰基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯提供呈白色固体的标题化合物。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)：δppm1.56(t,J＝4.98Hz,5H)2.03(dd,J＝13.47,7.03Hz,1H)2.23-2.33(m,2H)2.35-2.39(m,3H)3.04-3.12(m,1H)3.22(d,J＝11.71Hz,1H)3.37-3.72(m,5H)4.05(dd,J＝9.20,7.05Hz,1H)5.70(s,1H)6.40(d,J＝2.39Hz,1H)6.82-6.92(m,1H)7.80(d,J＝8.10Hz,1H)7.87-7.97(m,4H).LCMS(MH+)：575.
实施例16：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-羧基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
步骤1：向(3S)-8-(2-氨基-6-(1-(4-氰基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯(0.35g,0.50mmol，参见实施例14)于MeOH(5mL)和水(1mL)中的溶液加入LiOH-H2O(0.20g,5mmol)。将混合物加热至50℃过夜。然后将反应冷却至RT，且将反应用6NHCl酸化至pH＝1。真空浓缩，之后反相HPLC纯化(MeOH/水/HOAc)提供呈白色固体的(3S)-8-(2-氨基-6-(1-(4-羧基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-((苄基氧基)羰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸。
步骤2：经由方法A实现N-CBZ脱保护以提供呈白色固体的标题化合物。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)：δppm1.57(t,J＝5.42Hz,4H)2.03(dd,J＝13.42,7.42Hz,1H)2.25-2.35(m,2H)2.37(s,2H)3.04-3.13(m,1H)3.16-3.25(m,1H)3.38-3.75(m,5H)4.06(dd,J＝9.03,7.32Hz,1H)5.72(s,1H)6.39(d,J＝2.29Hz,1H)6.78-6.89(m,1H)7.76(d,J＝8.15Hz,1H)7.90(d,J＝2.34Hz,1H)7.95(d,J＝1.42Hz,1H)8.04(dd,J＝8.13,1.59Hz,1H).LCMS(MH+)：576.
实施例17：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-(乙氧基羰基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
步骤1：向(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯(1.50g,1.94mmol，参见实施例1u)于THF(20mL)、MeOH(10mL)和水(10mL)中的溶液加入LiOH-H2O(0.80g,19.4mmol)，且将反应在RT搅拌4h。用6NHCl将反应混合物的pH调节至6.5，且真空除去有机溶剂以提供白色固体，将其滤掉。然后将反应混合物在水与EtOAc之间分配，并萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩以提供呈白色固体的(2S)-8-[2-氨基-6-[(1R)-1-[4-溴-2-(3-甲基吡唑-1-基)苯基]-2,2,2-三氟-乙氧基]嘧啶-4-基]-3-苄基氧基羰基-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸，其不经进一步纯化即直接使用。
步骤2：向(2S)-8-[2-氨基-6-[(1R)-1-[4-溴-2-(3-甲基吡唑-1-基)苯基]-2,2,2-三氟-乙氧基]嘧啶-4-基]-3-苄基氧基羰基-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸(74mg,0.10mmol，步骤2)于EtOH(4mL)中的溶液加入KHCO3(84mg,1.0mmol)。将反应混合物脱气，配置有1atmCO气囊，然后用PdCl2(PPh3)2(14mg,0.02mmol)处理。将反应用1atmCO再脱气一次，然后加热至80℃达12h。将反应冷却至RT，真空浓缩且将残余物在水与EtOAc之间分配，并萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。通过正相硅胶柱(CH2Cl2/AcOH/EtOH)纯化提供呈白色固体的(2S)-8-[2-氨基-6-[(1R)-1-[4-乙氧基羰基-2-(3-甲基吡唑-1-基)苯基]-2,2,2-三氟-乙氧基]嘧啶-4-基]-3-苄基氧基羰基-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸。
步骤3：经由方法A实现N-CBZ脱保护以提供呈白色固体的标题化合物。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)：δppm1.37(t,J＝7.13Hz,3H)1.58(d,J＝4.30Hz,4H)1.97(s,2H)2.04(dd,J＝13.47,7.27Hz,1H)2.30(dd,J＝13.59,9.25Hz,1H)2.38(s,3H)3.05-3.27(m,2H)3.39-3.76(m,4H)3.99-4.10(m,1H)4.37(q,J＝7.13Hz,2H)5.68(s,1H)6.41(d,J＝2.34Hz,1H)6.84(q,J＝6.67Hz,1H)7.83(d,J＝8.10Hz,1H)7.94(d,J＝2.34Hz,1H)7.99(d,J＝1.61Hz,1H)8.09(dd,J＝8.27,1.68Hz,1H).LCMS(MH+)：604.
实施例18a：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲基丙-2-基)氧基)羰基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
步骤1：向(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-((苄基氧基)羰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例10m步骤3的产物)(1.2g,1.6mmol)于DMF(16mL)中的溶液加入苄基溴(0.27g,1.6mmol)和NaHCO3(0.67g,8.0mmol)。然后将反应加热至60℃达2h，冷却至RT，且搅拌12h。将沉淀过滤，用EtOAc洗涤且真空浓缩滤液。将残余物在水与EtOAc之间分配，并萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。通过正相硅胶柱(EtOAc/庚烷)纯化提供呈白色固体的(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸二苄基酯。
步骤2：向来自步骤1的(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸二苄基酯(415mg,0.50mmol)于1,4-二噁烷(8mL)和水(4mL)中的溶液加入KHCO3(420mg,5.0mmol)且将反应用1atmCO脱气。然后加入PdCl2(PPh3)2(140mg,0.10mmol)且将反应混合物用1atmCO(气囊)处理。将反应混合物加热至80℃达12h，然后冷却至RT，且真空浓缩。将残余物在水与EtOAc之间分配，并萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。通过正相硅胶柱(CH2Cl2/MeOH/NH4OH)纯化提供呈白色固体的4-[(1R)-1-[2-氨基-6-[(2S)-2,3-双(苄基氧基羰基)-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基]嘧啶-4-基]oxy-2,2,2-三氟-乙基]-3-(3-甲基吡唑-1-基)苯甲酸。
步骤3：向4-[(1R)-1-[2-氨基-6-[(2S)-2,3-双(苄基氧基羰基)-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基]嘧啶-4-基]oxy-2,2,2-三氟-乙基]-3-(3-甲基吡唑-1-基)苯甲酸(80mg,0.1mmol)于CH2Cl2(4mL)中的溶液加入DMAP(73mg,0.6mmol)、(CF3)2MeCOH(108mg,0.6mmol)、之后加入EDCI(114mg,0.6mmol)。将反应混合物在RT搅拌12h，用CH2Cl2稀释且用水洗涤。将水溶液用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。通过正相硅胶柱(EtOAc/庚烷)纯化提供呈白色固体的(2S)-8-[2-氨基-6-[(1R)-2,2,2-三氟-1-[2-(3-甲基吡唑-1-基)-4-[2,2,2-三氟-1-甲基-1-(三氟甲基)乙氧基]羰基-苯基]乙氧基]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸二苄基酯。
步骤4：经由方法A实现N-CBZ脱保护以提供呈白色固体的标题化合物。
使用以下一般方案，如上针对(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲基丙-2-基)氧基)羰基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例18a)所述，制备表5a的下列实施例。
表5a.
表5b.
表5a的化合物的NMR数据
实施例19a：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-乙烯基苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
步骤1：向(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯(500mg,0.65mmol)于4:1EtOH:H2O(25mL)中的溶液加入4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(150mg,0.971mmol)、KHCO3(648mg,6.47mmol)和PdCl2(PPh3)2(68mg,0.097mmol)。将反应混合物加热至80℃达1.75h，然后冷却至RT，且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。经由40gIscoRediSep二氧化硅柱筒洗脱(EtOAc/庚烷)纯化提供呈灰白色固体的(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-乙烯基苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯。
步骤2：经由方法B实现N-CBZ脱保护以提供呈灰白色固体的(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-乙烯基苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯。
步骤3：使用LiOH一般方法水解(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-乙烯基苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯提供呈白色固体的标题化合物。
使用以下一般方案，如上针对(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-乙烯基苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例19a)所述，制备表6a的下列实施例。
表6a.
表6b.
表6a的化合物的NMR数据
使用以下一般方案，如上针对(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-乙烯基苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例19a)所述，通过用硼酸或酯取代次烷基环戊硼烷，可制备表7a的下列实施例。
表7a.
表7b.
表7a的化合物的NMR数据
实施例20：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(2'-(乙氧基羰基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
使用针对(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-(乙氧基羰基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例5a)所述的程序，以(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-((苄基氧基)羰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸开始，制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)：δppm0.89(t,J＝7.15Hz,3H)1.60(t,J＝5.54Hz,4H)2.06(dd,J＝13.50,7.25Hz,1H)2.33(dd,J＝13.42,9.27Hz,1H)2.40(s,3H)3.08-3.28(m,2H)3.39-3.73(m,4H)3.74-3.98(m,2H)4.08(dd,J＝9.08,7.32Hz,1H)5.74(s,1H)6.42(d,J＝2.34Hz,1H)6.88(q,J＝6.75Hz,1H)7.38(dd,J＝7.71,0.93Hz,1H)7.45-7.56(m,4H)7.58-7.65(m,1H)7.82(dd,J＝7.69,1.20Hz,1H)7.95(d,J＝2.34Hz,1H).LCMS(MH+)：680.
实施例21：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-(乙氧基羰基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
使用针对(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-(乙氧基羰基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例5)所述的程序，以(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-((苄基氧基)羰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸开始，制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)：δppm1.41(t,J＝7.15Hz,3H)1.58(br.s.,4H)2.05(dd,J＝13.50,7.15Hz,1H)2.30(dd,J＝13.42,9.18Hz,1H)2.40(s,3H)3.03-3.28(m,2H)3.37-3.76(m,4H)4.07(dd,J＝9.13,7.22Hz,1H)4.39(q,J＝7.13Hz,2H)5.78(s,1H)6.42(d,J＝2.25Hz,1H)6.86-7.01(m,1H)7.53(d,J＝8.30Hz,1H)7.66-7.77(m,2H)7.84(dd,J＝8.30,2.20Hz,1H)7.94(d,J＝2.29Hz,1H)7.99(d,J＝1.51Hz,1H)8.06-8.17(m,2H).LCMS(MH+)：680.
实施例22a：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-乙基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
步骤1：将于MeOH(2mL)中的(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-乙烯基苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯(100mg,0.171mmol)经由H-立方体装置使用10％(w/w)Pd/C柱筒于RT在1.0mL/min的流速下氢化。过滤催化剂且将滤液真空浓缩。将残余物从1:1H2O:CH3CN冻干以提供呈白色固体的(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-乙基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯，其直接用于下一步骤。
步骤2：使用LiOH一般方法水解(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-乙基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯提供呈白色固体的标题化合物。
使用以下相同的一般方案，如上针对(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-乙基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例22a)所述，可制备表8a的下列实施例。
表8a.
表8b.
表8a的化合物的NMR数据
实施例23：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-(乙氧基羰基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
步骤1：向(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-((苄基氧基)羰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例10m步骤3的产物)(180mg,0.24mmol)于乙醇(2mL)中的溶液加入Pd(PPh3)2Cl2(34mg,0.048mmol)、KHCO3(242mg,2.4mmol)。配置CO的气囊且将反应混合物加热至80℃达20h，然后冷却至RT。将反应用水淬灭，且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且真空浓缩。通过正相硅胶柱(CH2Cl2/MeOH/AcOH)纯化提供呈灰白色固体的(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-(乙氧基羰基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-((苄基氧基)羰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸。
步骤2：经由方法A实现(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-(乙氧基羰基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-((苄基氧基)羰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸的N-CBZ脱保护以提供呈灰白色固体的标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm1.34(t,J＝7.10Hz,3H)1.51-1.71(m,4H)1.90(dd,J＝13.28,9.18Hz,1H)2.26-2.40(m,4H)3.13(br.s.,2H)3.66(br.s.,4H)4.29-4.52(m,4H)6.07(s,1H)6.47(d,J＝2.39Hz,1H)7.48(d,J＝6.05Hz,1H)7.72(d,J＝8.40Hz,1H)8.15(dd,J＝8.40,1.95Hz,1H)8.19-8.29(m,2H)8.96(d,J＝5.56Hz,1H)10.36(d,J＝4.49Hz,1H).LCMS(MH+)：604.
实施例24：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-羧基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
使用LiOH一般方法水解(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-(乙氧基羰基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例23)提供呈白色固体的标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm1.45-1.65(m,4H)1.83-1.95(m,1H)2.26-2.38(m,4H)3.12(br.s.,2H)3.61(br.s.,4H)4.36-4.51(m,1H)5.93(br.s.,1H)6.46(d,J＝2.39Hz,1H)7.40(m,J＝5.80Hz,1H)7.67(d,J＝8.35Hz,1H)8.11(dd,J＝8.35,1.95Hz,1H)8.21(d,J＝2.39Hz,1H)8.25(s,1H)8.93(m,J＝4.40Hz,1H)10.09(br.s.,1H).LCMS(MH+)：576.
实施例25：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(羟甲基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
步骤1：向(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯(386mg,0.50mmol)于DMF(10mL)和Et3N(0.35mL,2.5mmol)中的溶液加入(正辛基)3SiH(368mg,1.0mmol)。将混合物在1atm的CO气囊下脱气且加入PdCl2(PPh3)2(72mg,0.10mmol)，然后再次用1atmCO脱气，且加热至80℃达12h。将反应冷却至RT且真空浓缩。将残余物用水稀释，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。经硅胶正相柱色谱(EtOAc/庚烷)提供呈浅黄色固体的(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-甲酰基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯，其被作为副产物的约25％的(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯污染。将混合物直接用于下一步骤。
步骤2：向(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-甲酰基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯(36mg,0.05mmol)于二氯乙烷(2mL)中的溶液加入NaCNBH3(1M于THF中，1mL,0.5mmol)、之后加入数滴HOAc。将混合物在RT搅拌3h，然后真空浓缩。将残余物溶解于MeOH中且经反相HPLC(MeOH/H2O/HOAc)纯化以提供呈粘性固体的(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(羟甲基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯，其不经进一步纯化即使用。
步骤3：经由方法B实现N-CBZ脱保护以提供呈白色固体的(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(羟甲基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯。
步骤4：使用LiOH一般方法水解(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(羟甲基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯提供呈白色固体的标题化合物。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)：δppm1.57(t,J＝5.15Hz,4H)1.91-2.12(m,7H)2.30(dd,J＝13.23,9.42Hz,1H)2.36(s,3H)3.07-3.26(m,2H)3.39-3.54(m,2H)3.58-3.70(m,2H)3.99-4.13(m,1H)4.65(s,2H)5.71(s,1H)6.37(d,J＝2.34Hz,1H)6.74(q,J＝6.65Hz,1H)7.39(s,1H)7.45(d,J＝8.20Hz,1H)7.68(d,J＝8.10Hz,1H)7.84(d,J＝2.34Hz,1H).LCMS(MH+)：562.
实施例26：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-((二甲基氨基)甲基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
步骤1：向(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-甲酰基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯(166mg,0.23mmol，参见实施例25)于二氯乙烷(4mL)和HOAc(10mg)中的溶液加入NaBH(OAc)3(242mg,1.15mmol)和Me2NH(2M于THF中，0.58mL,1.15mmol)。将反应混合物在RT搅拌20h，然后真空浓缩。将残余物溶解于MeOH(1mL)中且通过反相HPLC(MeOH/H2O/HOAc)纯化以提供呈白色固体的(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-((二甲基氨基)甲基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯。
步骤2：经由方法A实现N-CBZ脱保护以提供呈白色固体的(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-((二甲基氨基)甲基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯。
步骤3：使用LiOH一般方法水解(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-((二甲基氨基)甲基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯提供呈白色固体的标题化合物。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)：δppm1.66-1.81(m,4H)2.10(dd,J＝13.62,8.54Hz,1H)2.38(s,3H)2.49(dd,J＝13.62,8.88Hz,1H)2.88(s,3H)2.90(s,3H)3.58-3.90(m,4H)4.37-4.49(m,2H)4.56(t,J＝8.69Hz,1H)6.37(br.s.,1H)6.43(d,J＝2.34Hz,1H)7.06-7.12(m,1H)7.71-7.78(m,2H)7.85(d,J＝8.10Hz,1H)7.98(d,J＝2.39Hz,1H).LCMS(MH+)：589.
实施例27：(S)-8-(6-((R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
步骤1：向1(R)-1-[4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-2,2,2-三氟乙醇(15.7g,46.3mmol，中间体1)于二噁烷(200mL)中的溶液加入4,6-二氯-2-甲基嘧啶(30.6g,51mmol)和Cs2CO3(61.2g,187mmol)。将反应混合物加热至80℃达30h，然后冷却至RT，且过滤。将残余物真空浓缩且通过硅胶正相柱色谱(CH2Cl2/庚烷)纯化以提供呈白色固体的(R)-4-(1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-6-氯-2-甲基嘧啶。
步骤2：向(R)-4-(1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-6-氯-2-甲基嘧啶(21g)于二噁烷(200ml)中的溶液加入(S)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯(15g)和Na2CO3(14g)。将反应加热至90℃达48h，然后冷却至RT，过滤，且真空浓缩。经硅胶正相柱色谱(EtOAc/庚烷)纯化残余物提供呈灰白色固体的(S)-8-(6-((R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯。
步骤4：经由方法A实现N-CBZ脱保护以提供呈灰白色固体的(S)-8-(6-((R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯。
步骤5：使用LiOH一般方法水解(S)-8-(6-((R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯提供呈灰白色固体的标题化合物。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)：δppm1.64(br.s.,4H)2.10(d,J＝7.03Hz,1H)2.28(s,3H)2.35(dd,J＝13.37,9.27Hz,1H)2.39(s,3H)3.10-3.20(m,1H)3.28(d,J＝11.91Hz,1H)3.45-3.67(m,2H)3.75(br.s.,2H)4.10(dd,J＝8.98,7.22Hz,1H)6.17(s,1H)6.43(d,J＝2.15Hz,1H)7.01(d,J＝6.44Hz,1H)7.58-7.75(m,3H)8.03(d,J＝2.15Hz,1H).LCMS(MH+)：609.
实施例28：(S)-8-(6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
如上针对(S)-8-(6-((R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸所述(通过用1(R)-1-[4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-2,2,2-三氟乙醇，中间体3替换1(R)-1-[4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-2,2,2-三氟乙醇)，制备标题化合物且呈灰白色固体获得。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm1.34-1.54(m,4H)1.82(dd,J＝13.01,6.76Hz,1H)1.99-2.08(m,1H)2.11(s,3H)2.30(s,3H)2.92(d,J＝11.52Hz,1H)3.06(d,J＝11.52Hz,1H)3.42-3.65(m,4H)3.70(dd,J＝8.91,7.00Hz,1H)6.15(s,1H)6.42(s,1H)7.43(q,J＝6.93Hz,1H)7.54-7.61(m,1H)7.64(d,J＝2.10Hz,1H)7.70(d,J＝8.44Hz,1H)8.19(d,J＝2.39Hz,1H)8.70(br.s.,1H).LCMS(MH+)：565.
一般联芳基偶联(Suzuki)程序
联芳基偶联方法A
步骤1：向(S)-2-((苄基氧基)羰基)-8-(6-((R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例10m步骤3的产物)(150mg,0.2mmol)、芳基硼酸(0.4mmol)、Pd(μ-氨基丙酸N,N-二甲酯)2(3.42mg,0.01mmol)和K3PO4(128mg,0.6mmol)中的混合物加入水(3.0mL)和EtOH(3.0mL)。将混合物在50℃搅拌12h。然后将反应冷却至RT，用水稀释，且用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。通过正相硅胶柱(CH2Cl2:MeOH)纯化目标联芳基化合物。
步骤2：随后经由方法A的N-CBZ脱保护提供最终的目标螺环氨基酸。
联芳基偶联方法B
步骤1：向(S)-2-((苄基氧基)羰基)-8-(6-((R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例10m步骤3的产物)(150mg,0.2mmol)、芳基硼酸(0.4mmol)、Pd(OAc)2·(1,1,3,3-四甲基-2-N-丁基胍)2(5.7mg,0.01mmol)和K2CO3(83.5mg,0.61mmol)的混合物加入水(1.0mL)和二噁烷(3.0mL)。将反应混合物在44℃搅拌24h。然后将反应混合物冷却至RT，用水稀释，且用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。通过正相硅胶柱(CH2Cl2:MeOH)纯化目标联芳基化合物。
步骤2：随后经由方法A的N-CBZ脱保护提供最终的目标螺环氨基酸。
使用以下一般方案以及采用联芳基偶联方法A，制备表9的下列实施例。
表9.
使用以上一般方案和联芳基偶联方法B，制备表10的下列实施例。
表10.
实施例30a：8-(6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-苯氧基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
步骤1：向(R)-1-[4-氯-2-(3-甲基吡唑-1-基)苯基]-2,2,2-三氟乙醇(5.00g,17.2mmol)和4,6-二氯-2-(甲基硫基)嘧啶(3.36g,17.2mmol)于二噁烷(250mL)中的溶液加入Cs2CO3(16.8g,51.6mmol)。然后将反应混合物加热至70℃达90h，然后冷却至RT。将反应混合物用水淬灭且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。经120gIscoRediSep二氧化硅柱筒(EtOAc:庚烷)纯化提供呈白色固体的4-氯-6-[(R)-1-[4-氯-2-(3-甲基吡唑-1-基)苯基]-2,2,2-三氟乙氧基]-2-甲基硫烷基嘧啶。
步骤2：向4-氯-6-[(R)-1-[4-氯-2-(3-甲基吡唑-1-基)苯基]-2,2,2-三氟乙氧基]-2-甲基硫烷基嘧啶(4g,8.95mmol)于CH2Cl2(200mL)中的溶液加入m-CPBA(4.2g的77％(w/w)来源，18.8mmol)且将反应在RT搅拌15h。然后将反应用饱和NaHCO3稀释，且用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。经120gIscoRediSep二氧化硅柱筒(EtOAc:庚烷)纯化提供呈灰白色固体的4-氯-6-[(1R)-1-[4-氯-2-(3-甲基吡唑-1-基)苯基]-2,2,2-三氟乙氧基]-2-甲基磺酰基嘧啶。
步骤3：向4-氯-6-[(1R)-1-[4-氯-2-(3-甲基吡唑-1-基)苯基]-2,2,2-三氟乙氧基]-2-甲基磺酰基嘧啶(2.49g,5.17mmol)于二噁烷(100mL)中的溶液加入2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯(1.8g,5.2mmol)、Cs2CO3(5.06g,15.5mmol)且将反应混合物加热至100℃达1.5h。将反应混合物冷却至RT，用盐水淬灭，且用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。经120gIscoRediSep二氧化硅柱筒(EtOAc:庚烷)纯化提供除(S)-8-(4-氯-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯以外的呈白色固体的(S)-8-(6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯(1.3g)。
步骤4：向8-(6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯(2.10g,2.65mmol)于2:1THF:H2O(90mL)中的溶液加入LiOH(127mg,5.3mmol)，且将反应在RT搅拌21h，此后加入另外的LiOH(65mg,2.6mmol)，且将反应搅拌8h以上。然后将反应用1NHCl淬灭至pH<1，且用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩以提供呈灰白色固体的2-((苄基氧基)羰基)-8-(6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸，其不经进一步纯化即直接使用。
步骤5：向2-((苄基氧基)羰基)-8-(6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(300mg,0.393mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液加入苯酚(74mg,0.79mmol)、Cs2CO3(512mg,1.5mmol)且将反应加热至70℃达21h。然后将反应冷却至RT，用水稀释，用1NHCl酸化至pH<1，且用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。经50gIscoGoldRediSep反相二氧化硅柱筒(H2O:HOAc：99:1MeOH:HOAc99:1)纯化提供呈灰白色固体的2-((苄基氧基)羰基)-8-(6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-苯氧基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸。
步骤6：经由方法B实现N-CBZ脱保护以提供呈灰白色固体的标题化合物。
使用以下一般方案，如上针对8-(6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-苯氧基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例30a)所述，制备表11a的下列实施例。
表11a.
表11b.
表11a的化合物的NMR数据
实施例31：8-(6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-(环己基氨基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
如上所述通过用环己基胺替换在实施例30a的步骤5中的醇，制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)：δppm0.99-1.95(m,14H),2.02-2.37(m,2H),2.38(s,3H),3.07-3.29(m,2H),3.41-3.77(m,5H),4.09(dd,J＝9.10,7.15Hz,1H),5.60(s,1H),6.39(d,J＝2.39Hz,1H),6.87-7.21(m,1H),7.49(dtd,J＝4.48,2.26,2.26,2.12Hz,2H),7.70(d,J＝9.03Hz,1H),7.87(d,J＝2.34Hz,1H).LCMS(MH+)：650.
实施例32：(S)-8-(6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-(环丁烷甲酰胺基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
步骤1：向(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-((苄基氧基)羰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例10m步骤3的产物)(300mg,0.412mmol)于吡啶(1.0mL)中的溶液加入环丁烷甲酰氯(54mg,0.045mmol)。将反应混合物在RT搅拌3h，然后用EtOAc稀释，且用0.5NHCl洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。经40gIscoRediSep二氧化硅柱筒(EtOAc/庚烷)纯化提供呈灰白色固体的(S)-8-(6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-(环丁烷甲酰胺基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯。
步骤2：通过使用一般方法B除去N-CBZ制备标题化合物以提供白色固体。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)：δppm1.66(d,J＝4.30Hz,4H),1.78-1.99(m,2H),2.03-2.38(m,6H),2.39(s,3H),3.12-3.32(m,2H),3.47-3.90(m,5H),4.10(dd,J＝9.10,7.20Hz,1H),6.03(s,1H),6.41(d,J＝2.34Hz,1H),6.82-6.98(m,1H),7.45-7.57(m,2H),7.73(d,J＝8.49Hz,1H),7.97(d,J＝2.34Hz,1H).LCMS(MH+)：649.
实施例33：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
如针对(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例10d)所述，以(R)-1-(5-氯-2-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯基)吡咯烷-2-酮开始，制备标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6)：δppm1.23(m,1H),1.40(m,4H),1.81(dd,J＝13.2,6.9Hz,1H),2.07(m,4H),2.45(d,J＝8.1Hz,2H),2.91(d,J＝11.5Hz,3H),3.06(d,J＝11.6Hz,1H),3.47(d,J＝6.9Hz,3H),3.66(m,3H),5.54(s,1H),6.09(s,2H),6.74(q,J＝6.9Hz,1H),7.55(m,3H).LCMS(MH+)：570.
实施例34c：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
步骤1：向(R)-1-(2-溴-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙醇(中间体43)(400mg,1.4mmol)于二噁烷(25mL)中的溶液加入4,6-二氯嘧啶-2-胺(1.1g,7mmol)和Cs2CO3(1.3g,4mmol)。将混合物在80℃加热24h。然后将反应冷却至RT并过滤。真空除去溶剂，然后加入CH2Cl2和庚烷。减少溶剂体积直至固体沉淀析出。过滤固体且程序重复数次以提供呈白色固体的(R)-4-(1-(2-溴-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-6-氯嘧啶-2-胺。
步骤2：向(R)-4-(1-(2-溴-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-6-氯嘧啶-2-胺(100mg,0.24mmol，步骤1)于二噁烷(5mL)中的溶液加入(S)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯(100mg,0.29mmol)和NaHCO3(300mg,3.5mmol)。5h后，加入另外量的NaHCO3(300mg,3.5mmol)且将反应混合物加热至90℃达36h。然后将反应冷却至RT并过滤。通过正相硅胶柱(EtOAc/庚烷)纯化提供呈白色固体的(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(2-溴-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯。
步骤3：向(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(2-溴-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯(100mg,0.13mmol)于10:1二噁烷:水(5mL)中的溶液加入苯基硼酸(33mg,0.27mmol)、KHCO3(27mg,0.3mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(6mg,0.007mmol)。将反应加热至100℃达15h，冷却至RT，且真空浓缩。将残余物用水稀释，且用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。通过正相硅胶柱(EtOAc/庚烷)纯化提供呈灰白色固体的(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯。
步骤4：经由方法B实现N-CBZ脱保护以提供呈灰白色固体的(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯。
步骤5：使用LiOH一般方法水解(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯提供呈灰白色固体和两性离子形式的标题化合物。
实施例34u：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-氨磺酰基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
步骤1：向(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(2-溴-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯(500mg,0.688mmol)于10:1二噁烷:水(11mL)中的溶液加入3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯磺酰胺(195mg,0.7mmol)、KHCO3(207mg,2.06mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(56mg,0.069mmol)。将反应加热至100℃达15h，冷却至RT，且真空浓缩。将残余物用水稀释，且用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。通过正相硅胶柱(EtOAc/庚烷)纯化提供呈灰白色固体的(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-氨磺酰基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯。
步骤2：经由方法B实现N-CBZ脱保护以提供呈白色固体的(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-氨磺酰基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯。
步骤3：使用LiOH一般方法水解(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-氨磺酰基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯提供呈灰白色固体的标题化合物。
使用以下一般方案，如上针对(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-氨磺酰基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例34u)所述，可制备表12a的下列实施例。
表12a.
＊以下表中的名称定义的立体化学
表12b.
表12a的化合物的NMR数据
实施例35：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(乙氧基羰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
如针对(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(2'-(乙氧基羰基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例20)所述，以(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(2-溴-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-((苄基氧基)羰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸开始，制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm1.29-1.38(m,3H)1.47-1.72(m,4H)1.91(dd,J＝13.28,9.18Hz,1H)2.35(dd,J＝13.25,8.61Hz,1H)3.14(br.s.,2H)3.65(br.s.,4H)4.30-4.40(m,2H)4.40-4.50(m,1H)5.90(br.s.,1H)6.59(q,J＝6.67Hz,1H)7.11(br.s.,1H)7.44(t,J＝1.22Hz,1H)7.66(s,2H)7.70-7.79(m,2H)8.08(dt,J＝6.37,2.14Hz,1H)8.14(br.s.,1H)8.98(d,J＝5.61Hz,1H)10.36(d,J＝5.08Hz,1H).LCMS(MH+)：634.
实施例36：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
如针对(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例10d)所述，以(R)-1-(4-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-2,2,2-三氟乙醇开始，制备标题化合物且呈白色固体获得。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm1.44-1.66(m,4H)1.83-1.95(m,1H)2.34(dd,J＝13.08,8.79Hz,1H)3.14(br.s.,2H)3.33(s,3H)3.42-3.65(m,4H)3.67-3.79(m,2H)4.19-4.27(m,1H)4.27-4.36(m,1H)4.48(t,J＝6.49Hz,1H)5.74(s,1H)6.99(q,J＝6.78Hz,1H)7.07-7.16(m,1H)7.27(s,1H)7.43(d,J＝8.35Hz,1H)8.93(d,J＝5.42Hz,1H)9.81(br.s.,1H).LCMS(MH+)：560.
实施例36b：(S)-8-(6-((R)-1-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
步骤1：向(R)-1-(2-溴-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙醇(1g,3.5mmol)和1H-苯并[d]咪唑(408mg,3.5mmol)于甲苯(24mL)中的溶液相继加入CuI(131mg,0.69mmol)、K2CO3(1.19g,8.63mmol)和(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(196mg,1.38mmol)。将反应混合物用N2吹扫，然后于密封管中在130℃加热12h。此后，将反应冷却至RT。通过过滤除去固体且浓缩滤液并通过快速柱(于己烷中的EtOAc＝0至50％)纯化以提供呈白色固体的-(R)-1-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙醇。
步骤2-5：如针对实施例10d(步骤1-4)所述制备标题化合物以提供白色固体。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm1.59(m,4H),2.05(dt,J＝13.7,6.9Hz,1H),2.33(dt,J＝14.5,8.5Hz,1H),3.13(dd,J＝11.7,7.6Hz,1H),3.26(m,2H),3.49(m,3H),3.63(m,2H),4.10(q,J＝7.0,5.2Hz,1H),5.48(d,J＝3.9Hz,1H),6.43(p,J＝6.4Hz,1H),7.22(dd,J＝7.8,4.0Hz,1H),7.38(m,2H),7.61(dd,J＝5.3,2.2Hz,1H),7.81(m,3H),8.54(s,1H).LCMS(MH+)：603.
实施例36c：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(1H-吲唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
如针对(S)-8-(6-((R)-1-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例36b)所述，以1H-吲唑开始，制备标题化合物且呈白色固体获得。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm1.57(m,5H),2.05(dd,J＝13.4,7.1Hz,1H),2.32(dd,J＝13.5,9.2Hz,1H),3.12(d,J＝11.7Hz,1H),3.24(d,J＝11.7Hz,1H),3.52(dddd,J＝44.5,25.8,14.0,7.1Hz,5H),4.13(dd,J＝9.1,7.1Hz,1H),4.92(s,1H),6.68(q,J＝6.5Hz,1H),7.31(t,J＝7.4Hz,1H),7.46(m,2H),7.72(m,5H),8.39(s,1H).LCMS(MH+)：603.
实施例36d：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-溴-2-(哌嗪-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
步骤1：将4-溴-2-氟苯甲酸(2g,9.1mmol)、哌嗪-1-羧酸苄酯(2.4g,10.9mmol)和K2CO3(2.5g,18.26mmol)于DMF(40mL)中的混合物在150℃搅拌36h。然后将反应冷却至RT且用乙酸乙酯、3NHCl、盐水萃取，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以提供呈黄色油状物的2-(4-((苄基氧基)羰基)哌嗪-1-基)-4-溴苯甲酸，其不经进一步纯化即使用。
步骤2：在0℃向2-(4-((苄基氧基)羰基)哌嗪-1-基)-4-溴苯甲酸(2g,9.1mmol)于THF(20mL)中的混合物滴加BH3/THF(1.0M,40mL)。将混合物回流2h，然后冷却至RT，用H2O淬灭，且用乙酸乙酯、3NHCl、盐水萃取，然后经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过正相硅胶(乙酸乙酯/己烷)纯化提供呈白色固体的4-(5-溴-2-(羟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸苄酯。
步骤3-10：如针对(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(5-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例54d)所述，按照步骤4-11制备标题化合物。
1HNMR(MeOH-d4)：δppm0.90(dt,J＝16.0,8.0Hz,1H),1.31(s,2H),1.62(t,J＝5.6Hz,5H),2.03(dd,J＝13.6,6.9Hz,1H),2.30(dd,J＝13.4,9.1Hz,1H),2.76(dd,J＝10.1,6.3Hz,2H),3.08(m,8H),3.22(d,J＝11.6Hz,1H),3.47(s,1H),3.54(m,1H),3.65(dd,J＝13.9,6.8Hz,2H),4.01(t,J＝8.0Hz,1H),5.56(s,1H),7.31(q,J＝6.9Hz,1H),7.41(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.50(m,2H).LCMS(MH+)：615.
实施例36e：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-异丙氧基-3-(哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
如针对实施例54b所述，经由用(4-异丙氧基苯基)硼酸的Suzuki偶联，以(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(2-(4-((苄基氧基)羰基)哌嗪-1-基)-4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯(来自实施例36d步骤8的中间体]开始，制备标题化合物。
1HNMR(MeOH-d4)：δppm0.90(m,1H),1.33(m,8H),1.40(s,1H),1.59(q,J＝5.7Hz,4H),2.06(dd,J＝13.7,7.0Hz,1H),2.31(dd,J＝13.5,9.2Hz,1H),3.11(m,3H),3.26(d,J＝11.7Hz,1H),3.51(m,10H),4.09(dd,J＝9.3,6.8Hz,1H),4.64(p,J＝6.0Hz,1H),5.56(s,1H),6.98(m,2H),7.32(q,J＝7.0Hz,1H),7.53(m,4H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H).LCMS(MH+)：671.
实施例36f：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-异丙氧基-3-吗啉代-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
如针对(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-异丙氧基-3-(哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例36e)所述，用吗啉取代哌嗪-1-羧酸苄酯，制备标题化合物。
1HNMR(MeOH-d4)：δppm1.32(d,J＝6.0Hz,7H),1.58(d,J＝6.0Hz,4H),1.98(m,1H),2.25(dd,J＝13.3,9.0Hz,1H),2.83(m,2H),2.99(d,J＝11.5Hz,1H),3.19(m,3H),3.32(s,1H),3.48(ddt,J＝18.5,8.9,5.0Hz,2H),3.62(s,2H),3.92(m,5H),4.63(h,J＝6.0Hz,1H),4.88(m,1H),5.54(s,1H),6.97(m,2H),7.41(m,2H),7.54(m,4H).LCMS(MH+)：672
实施例36g：(S)-8-(6-((R)-1-([1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
如针对(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-氨磺酰基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例34u)所述，以1-(2-溴苯基)-2,2,2-三氟乙酮开始，制备标题化合物。
1HNMR(MeOH-d4)：δppm1.58(d,J＝5.4Hz,4H),2.00(dd,J＝13.4,7.1Hz,1H),2.27(dd,J＝13.3,9.2Hz,1H),3.02(d,J＝11.6Hz,1H),3.19(d,J＝11.5Hz,1H),3.30(q,J＝1.8Hz,3H),3.45(td,J＝14.5,6.3Hz,1H),3.61(m,2H),3.99(m,1H),5.46(s,1H),6.67(q,J＝6.8Hz,1H),7.26(dd,J＝6.2,2.4Hz,1H),7.45(m,7H),7.70(d,J＝7.3Hz,1H).LCMS(MH+)：528.
实施例37：(3S)-8-(6-(1-((1r,3r,5S,7S)-金刚烷-2-基)乙氧基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
步骤1：将金刚烷-1-基-甲醇(100mg,0.60mmol)于THF(5mL)中的溶液冷却至0℃。相继加入15-冠-5醚(99mg,0.5mmol)和NaH(60％于油状物中，92mg,2.4mmol)。将反应升温至RT达1h，冷却至0℃，且加入4,6-二氯-嘧啶-2-基胺(247mg,1.5mmol)。将反应加热至65℃达16h，冷却至RT，用水淬灭，且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。通过正相色谱(EtOAc/庚烷)纯化提供呈白色固体的4-(金刚烷-1-基甲氧基)-6-氯-嘧啶-2-基胺。
步骤2：将4-(金刚烷-1-基甲氧基)-6-氯-嘧啶-2-基胺(89mg,0.30mmol)、(S)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯(157mg,0.45mmol)和NaHCO3(76mg,0.9mmol)溶解于二噁烷(1.5mL)中且加热至95℃达64h。然后将反应冷却至RT，用水淬灭，且用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。通过正相硅胶柱(EtOAc/庚烷)纯化提供呈白色固体的(S)-8-(6-(金刚烷-1-基甲氧基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯。
步骤3：经由方法B实现N-CBZ脱保护以提供呈白色固体的(S)-8-(6-(金刚烷-1-基甲氧基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯。
步骤4：使用LiOH一般方法水解(S)-8-(6-(金刚烷-1-基甲氧基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯提供呈白色固体的标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm1.12(d,J＝6.25Hz,3H)1.42-1.76(m,17H)1.82-2.02(m,4H)2.34(dd,J＝13.32,8.59Hz,1H)3.12(br.s.,2H)3.67(br.s.,4H)4.35-4.48(m,1H)5.85(br.s.,1H)8.97(br.s.,1H)10.44(br.s.,1H).LCMS(MH+)：456.
实施例38：(S)-8-(6-((1r,3r,5S,7S)-金刚烷-2-基甲氧基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
如上针对(3S)-8-(6-(1-((1r,3r,5S,7S)-金刚烷-2-基)乙氧基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例37)所述，使用(1r,3r,5r,7r)-金刚烷-2-基甲醇，制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm1.39-1.76(m,16H)1.83-2.01(m,4H)2.34(dd,J＝13.18,8.44Hz,1H)3.13(br.s.,2H)3.69(br.s.,4H)3.79(s,2H)4.42(br.s.,1H)5.83(br.s.,1H)8.97(br.s.,1H)10.40(br.s.,1H).LCMS(MH+)：442.
实施例39a：8-(4-氨基-6-((萘-2-基甲基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
步骤1：向4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-胺(1.6g)于异丙醇(14mL)中的溶液加入2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯(1.28g,3.7mmol)和Et3N(7mL)。将溶液加热回流72h，然后冷却至RT，且真空浓缩。通过正相色谱(CH2Cl2/MeOH＝50/1)纯化提供呈无色油状物的8-(4-氨基-6-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯。
步骤2：向8-(4-氨基-6-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯(265mg,0.56mmol)于异丙醇(3mL)中的溶液加入萘-2-基甲胺(105mg,0.67mmol)和Et3N(1.4mL)。将反应混合物加热至回流达12h，然后冷却至RT，且真空浓缩。通过正相色谱(CH2Cl2/MeOH)纯化提供呈白色固体的8-(4-氨基-6-((萘-2-基甲基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯。
步骤3：使用LiOH一般方法水解8-(4-氨基-6-((萘-2-基甲基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯提供呈白色固体的8-(4-氨基-6-((萘-2-基甲基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2-((苄基氧基)羰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸。
步骤4：经由方法B实现N-CBZ脱保护以提供呈白色固体的标题化合物。
使用以下一般方案，如上针对8-(4-氨基-6-((萘-2-基甲基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例39a)所述，制备表13a的下列实施例。
表13a.
表13b.
表13a的化合物的NMR数据
实施例40：8-(4-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
步骤1：向(R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙醇(380mg,1.3mmol)于10mLTHF中的溶液加入NaH(60mg,1.4mmol)且将反应在RT搅拌30min。此后，加入8-(4-氨基-6-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯(来自实施例39a步骤1的产物)(570mg,1.2mmol)且将反应加热至50℃达12h。此后，将反应冷却至RT，用甲醇淬灭且真空浓缩。正相硅胶色谱(EtOAc/庚烷)提供呈白色固体的8-(4-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯。
步骤2：经由方法B实现N-CBZ脱保护以提供呈白色固体的8-(4-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯。
步骤3：步骤3：使用LiOH一般方法水解8-(4-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯提供呈白色固体的标题化合物。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)：δppm1.55(br.s.,4H)1.98(s,1H)2.02-2.15(m,1H)2.30(dd,J＝13.42,9.27Hz,1H)2.36(s,3H)3.10(d,J＝11.71Hz,1H)3.23-3.28(m,1H)3.40-4.01(m,4H)4.08(dd,J＝9.27,6.88Hz,1H)6.39(d,J＝2.25Hz,1H)7.36-7.63(m,3H)7.76(d,J＝8.54Hz,1H)7.91(d,J＝2.10Hz,1H).LCMS(MH+)：567.
实施例41a：(S)-8-(2-氨基-6-((2-(哌啶-1-基)苄基)氨基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
步骤1：向(S)-8-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯(200mg,0.6mmol)和[2-(1-哌啶基)苯基]甲胺(CAS#：72752-54-6)(105mg,0.8mmol)于i-PrOH(2mL)中的溶液加入二异丙基乙基胺(0.5mL)。将反应加热至120℃达2h、之后在微波条件下加热至140℃达1h，然后冷却至RT且真空浓缩。通过正相硅胶柱(EtOAc/庚烷)纯化提供呈白色固体的(S)-8-(2-氨基-6-((2-(哌啶-1-基)苄基)氨基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯。
步骤2：经由方法B实现N-CBZ脱保护以提供呈白色固体的(S)-8-(2-氨基-6-((2-(哌啶-1-基)苄基)氨基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯。
步骤3：使用LiOH一般方法水解(S)-8-(2-氨基-6-((2-(哌啶-1-基)苄基)氨基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯提供呈白色固体的标题化合物。
使用以下一般方案，如上针对(S)-8-(2-氨基-6-((2-(哌啶-1-基)苄基)氨基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例41a)所述，制备表14a的下列实施例。
表14a.
表14b
表14a的化合物的NMR数据
实施例42a：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-氯-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
如针对(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(乙氧基羰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例35)所述，以(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(2-溴苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯开始，制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm1.43(h,J＝8.5,6.5Hz,4H),1.80(dd,J＝13.3,7.4Hz,1H),2.12(dd,J＝13.2,9.0Hz,1H),2.48(d,J＝1.8Hz,1H),2.95(d,J＝11.7Hz,1H),3.08(d,J＝11.7Hz,1H),3.37(d,J＝16.1Hz,1H),3.48(d,J＝11.2Hz,3H),3.79(m,2H),5.57(s,1H),6.62(q,J＝6.9Hz,1H),7.27(dd,J＝5.8,3.3Hz,1H),7.51(m,7H).LCMS(MH+)：563.
实施例42b：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-[1,1'-联苯基]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
如针对(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(乙氧基羰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例35)所述，以(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(2-溴苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯开始，制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm0.89(m,1H),1.30(d,J＝16.3Hz,3H),1.60(q,J＝5.9Hz,4H),2.05(dd,J＝13.4,7.2Hz,1H),2.32(dd,J＝13.4,9.1Hz,1H),3.11(d,J＝11.7Hz,1H),3.24(d,J＝11.7Hz,1H),3.47(ddt,J＝20.6,13.4,6.5Hz,2H),3.64(ddt,J＝15.8,10.8,5.2Hz,2H),4.07(dd,J＝9.2,7.1Hz,1H),5.51(s,1H),6.68(q,J＝6.9Hz,1H),7.25(m,4H),7.48(m,3H),7.71(m,1H).LCMS(MH+)：546.
实施例43：(S)-8-(5-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
步骤1：向于1,4-二噁烷(100mL)中的(R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙醇(1.00g,3.44mmol，中间体3)加入3,5-二氯哒嗪(512mg,3.44mmol)和Cs2CO3(3.36g,10.3mmol)。然后将反应混合物在100℃加热182h。在此期间，将反应在t＝86h装载入另外的3,5-二氯哒嗪(2.56g,17.2mmol)。然后将反应混合物冷却至RT，用水稀释，且用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。经120gIscoRediSep二氧化硅柱筒(EtOAc/庚烷)纯化提供3-氯-5-[(1R)-1-[4-氯-2-(3-甲基吡唑-1-基)苯基]-2,2,2-三氟乙氧基]哒嗪，呈分别(R)-3-氯-5-(1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪和(R)-5-氯-3-(1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪的3:2混合物。
步骤2：向来自步骤1的(R)-3-氯-5-(1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪/(R)-5-氯-3-(1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪混合物于1,4-二噁烷(19mL)中的溶液加入2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯(980mg,2.83mmol)、Cs2CO3(2.30g,7.07mmol)、Pd2(dba)3(432mg,0.471mmol)和rac-BINAP(587mg,0.940mmol)且将反应混合物加热至60℃达60h。然后将反应混合物冷却至RT，通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤，且真空浓缩滤液。经120gIscoRediSep二氧化硅柱筒(EtOAc/庚烷)纯化提供呈白色固体的(S)-8-(5-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯。
步骤3：经由方法B实现N-CBZ脱保护以提供呈白色固体的(S)-8-(5-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-基)-3-(乙氧基羰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸。
步骤4：使用LiOH一般方法水解(S)-8-(5-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-基)-3-(乙氧基羰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸提供呈灰白色固体的标题化合物。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)：δppm1.66-1.80(m,4H),2.11(dd,J＝13.45,7.05Hz,1H),2.30-2.40(m,1H),2.36(s,3H),3.16(d,J＝11.81Hz,1H),3.25-3.35(m,1H),3.37-3.65(m,4H),4.03-4.19(m,1H),6.39(d,J＝2.34Hz,1H),6.63(d,J＝2.39Hz,1H),6.95(q,J＝6.39Hz,1H),7.43-7.57(m,2H),7.76(d,J＝8.35Hz,1H),8.22(d,J＝2.39Hz,1H),8.63(d,J＝2.49Hz,1H).LCMS(MH+)：551
实施例44：(S)-8-(4-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)吡啶-2-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
和
实施例45：(S)-8-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
步骤1：向2-氯-4-硝基吡啶(200mg,1.00mmol)于1,4-二噁烷(6mL)中的溶液加入(R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙醇(368mg,1.27mmol)和Cs2CO3(828mg,2.54mmol)。将反应加热至80℃达12h，然后冷却至RT，用水稀释，且用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。通过正相硅胶柱(EtOAc/庚烷)纯化提供呈灰白色固体的(R)-2-氯-4-(1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)吡啶。
步骤2：向(R)-2-氯-4-(1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(227mg,0.57mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液加入2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯(237mg,0.68mmol)、Cs2CO3(557mg,1.71mmol)、BINAP(142mg,0.23mmol)和Pd2(dba)3。将反应加热至60℃达3天，然后冷却至RT，且真空浓缩。通过正相硅胶柱(EtOAc/庚烷)纯化提供呈白色固体的8-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯。
步骤3：使用LiOH一般方法水解8-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯提供2-((苄基氧基)羰基)-8-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸。
步骤4：经由方法A、之后正相硅胶纯化(EtOAc:庚烷)实现N-CBZ脱保护，提供呈白色固体的两种标题化合物(对于脱氯类似物，为120mg和75mg)。
8-(4-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)吡啶-2-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸：
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)：δppm1.52-1.76(m,4H)1.95-2.15(m,1H)2.23-2.37(m,1H)2.39(s,3H)2.87(s,1H)3.05-3.16(m,1H)3.19-3.27(m,1H)3.38-3.72(m,4H)3.77-4.13(m,1H)6.39(d,J＝2.44Hz,1H)6.44-6.52(m,1H)6.79(d,J＝2.20Hz,1H)6.83-6.97(m,1H)7.43-7.51(m,1H)7.54(d,J＝2.05Hz,1H)7.66(d,J＝8.74Hz,1H)7.81-8.00(m,2H).LCMS(MH+)：550.
8-(4-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)吡啶-2-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸：
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)：δppm1.47-1.71(m,4H)1.95-2.04(m,1H)2.21-2.31(m,1H)2.39(s,3H)2.73(s,1H)3.02(d,J＝11.52Hz,1H)3.14-3.22(m,1H)3.37-4.03(m,4H)6.36(d,J＝2.34Hz,1H)6.43-6.51(m,1H)6.72-6.85(m,2H)7.30-7.51(m,3H)7.52-7.61(m,1H)7.67(d,J＝7.86Hz,1H)7.81(d,J＝2.34Hz,1H)7.86-7.91(m,1H).LCMS(MH+)：516.
实施例46：8-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-6-苯氧基嘧啶-2-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
步骤1：向8-(4-氯-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯(来自实施例30a步骤3的副产物)(250mg,0.347mmol)于1,4-二噁烷(9.0mL)中的溶液加入苯酚(1.00g,10.6mmol)和Cs2CO3(3.65g,11.2mmol)。将反应在80℃加热达12h，然后冷却至RT用水稀释，且用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。经12gIscoRediSep二氧化硅柱筒(EtOAc/庚烷)纯化提供呈灰白色固体的8-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-6-苯氧基嘧啶-2-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯。
步骤2：经由方法A实现N-CBZ脱保护以提供呈白色固体的(8-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-6-苯氧基嘧啶-2-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯。
步骤3：使用LiOH一般方法水解8-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-6-苯氧基嘧啶-2-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯提供呈灰白色固体的标题化合物。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)：δppm1.36(br.s.,4H),1.90-1.99(m,1H),2.11-2.21(m,1H),2.26(s,3H),2.92-3.17(m,2H),3.24-3.60(m,4H),3.96(dd,J＝9.13,6.88Hz,1H),5.44(d,J＝2.29Hz,1H),6.27-6.33(m,1H),7.00(d,J＝8.00Hz,2H),7.08-7.16(m,1H),7.24-7.32(m,2H),7.38(dd,J＝8.44,1.90Hz,1H),7.44(d,J＝2.00Hz,1H),7.54-7.62(m,1H),7.64(d,J＝8.49Hz,1H),7.81(d,J＝2.25Hz,1H).LCMS(MH+)：642.
实施例47：(3S)-8-(2-氨基-6-(1-(2,6-二溴苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
如针对(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例10d)所述，以1-(2,6-二溴苯基)-2,2,2-三氟乙醇开始，制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)：δppm1.29(m,1H),1.62(q,J＝5.7Hz,4H),2.06(m,1H),2.33(dd,J＝13.5,9.2Hz,1H),3.13(d,J＝11.7Hz,1H),3.26(d,J＝11.7Hz,1H),3.49(m,2H),3.65(dq,J＝10.7,5.4Hz,2H),4.09(dd,J＝9.2,7.2Hz,1H),5.56(s,1H),7.15(t,J＝8.0Hz,1H),7.28(q,J＝8.0Hz,1H),7.69(m,2H).LCMS(MH+)：611.
实施例48：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(2,5-二溴苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
如针对(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例10d)所述，以1-(2,5-二溴苯基)-2,2,2-三氟乙醇开始，制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)：δppm1.62(q,J＝5.8,5.2Hz,4H),2.06(dd,J＝13.5,7.2Hz,1H),2.34(dd,J＝13.4,9.2Hz,1H),3.13(d,J＝11.7Hz,1H),3.26(d,J＝11.8Hz,1H),3.50(m,2H),3.66(ddt,J＝15.0,10.7,5.2Hz,2H),4.09(dd,J＝9.2,7.2Hz,1H),4.83(s,1H),5.58(s,1H),6.97(q,J＝6.6Hz,1H),7.47(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.58(d,J＝8.6Hz,1H),7.69(d,J＝2.4Hz,1H).LCMS(MH+)：611.
实施例49：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲基磺酰基)-4-丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
步骤1：向(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(2-溴-5-氯苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-叔丁基3-乙基酯(660mg,0.95mmol)于二噁烷(12mL)中的溶液加入(3-(甲基磺酰基)苯基)硼酸(285mg,1.43mmol)、Pd2(dppf)Cl2(70mg,0.095mmol)和Na2CO3(6.0mL,2.0M,aq)。将反应加热至90℃达2h，然后冷却至RT，真空浓缩。将残余物溶于CH2Cl2中，用盐水洗涤，且用CH2Cl2萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥。通过正相硅胶柱(EtOAc/庚烷)纯化提供呈白色固体的(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-叔丁基3-乙基酯。
步骤2：向(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-叔丁基3-乙基酯(500mg,0.65mmol)于DMF(10mL)中的溶液加入三丁基(丙-1-烯基)锡烷(258mg,0.78mmol)、Pd(t-Bu3P)2(33mg,0.065mmol)和CsF(217mg,1.43mmol)。将反应于密封管中加热至130℃达3h，然后冷却至RT。将反应混合物在水与CH2Cl2之间分配，并萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。通过正相硅胶柱(EtOAc/庚烷)纯化提供呈白色固体的(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲基磺酰基)-4-(丙-1-烯-1-基)-[1,1'-联苯基]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-叔丁基3-乙基酯。
步骤3：向(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲基磺酰基)-4-(丙-1-烯-1-基)-[1,1'-联苯基]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-叔丁基3-乙基酯(200mg,0.26mmol)于EtOH(10mL)中的溶液加入10％Pd/C(200mg)且将反应混合物在1atmH2下搅拌12h。过滤固体且浓缩滤液以提供呈白色固体的(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲基磺酰基)-4-丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-叔丁基3-乙基酯，其不经进一步纯化即直接使用。
步骤4：在0℃向(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲基磺酰基)-4-丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-叔丁基3-乙基酯于CH2Cl2(4mL)中的溶液滴加TFA(2.0mL)。将反应混合物在RT搅拌2h，然后真空浓缩。用饱和NaHCO3水溶液将pH调节至7-8。水层用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。通过正相硅胶柱(CH2Cl2/MeOH)纯化提供呈白色固体的标题化合物。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)：δppm8.41(m,1H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.79(t,J＝7.8Hz,1H),7.73-7.71(m,1H),7.53(s,1H),7.33(d,J＝7.8Hz,1H),7.20(d,J＝7.8Hz,1H),6.61(q,J＝6.7Hz,1H),5.61(s,1H),4.10(t,J＝8.4Hz,1H),3.72-3.63(m,2H),3.55-3.46(m,2H),3.26(m,1H),3.21(s,3H),3.16-3.13(m,1H),2.66(t,J＝7.6Hz,2H),2.38-2.32(m,1H),2.10-2.05(m,2H),1.65-1.60(m,3H).LCMS(MH+)：649.
实施例50：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲基磺酰基)-4-((E)-丙-1-烯-1-基)-[1,1'-联苯基]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
如针对(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲基磺酰基)-4-(丙-1-烯-1-基)-[1,1'-联苯基]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-叔丁基3-乙基酯(实施例49)所述，通过省略步骤3的烯烃氢化反应，制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,CD3OD-d4)：δppm8.46-8.42(m,1H),8.06-8.03(m,1H),7.82-7.71(m,2H),7.64(s,1H),7.45(dd,J1＝8.2Hz,J2＝33.2Hz,1H),7.25(dd,J1＝7.9Hz,J2＝23.9Hz,1H),6.64-6.62(m,1H),6.49-6.45(m,1H),6.39-5.86(m,1H),5.62(d,J＝5.3Hz,1H),4.12-4.08(m,1H),3.70-3.62(m,2H),3.54-3.45(m,2H),3.29-3.26(m,1H),3.22-3.21(m,3H),3.16-3.13(m,1H),2.37-2.31(m,1H),2.10-2.05(m,1H),1.91-1.87(m,3H),1.62(m,4H).LCMS(MH+)：647.
实施例51a：(S)-8-(6-((R)-1-([1,1':4',1”-三联苯基]-2'-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
步骤1：向(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(2,5-二溴苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-叔丁基3-乙基酯(660mg,0.95mmol)于二噁烷(12mL)中的溶液加入苯基硼酸(290mg,2.4mmol)、Pd2(dppf)Cl2(70mg,0.095mmol)和Na2CO3(6.0mL,2.0M,aq)。将反应混合物加热至90℃达2h，然后冷却至RT，真空浓缩，且用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，且经Na2SO4干燥。通过正相硅胶柱(EtOAc/庚烷)纯化提供呈白色固体的(S)-8-(6-((R)-1-([1,1':4',1”-三联苯基]-2'-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-叔丁基3-乙基酯。
步骤2：在0℃向(S)-8-(6-((R)-1-([1,1':4',1”-三联苯基]-2'-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-叔丁基3-乙基酯(550mg,0.75mmol)于CH2Cl2(4mL)中的溶液滴加TFA(2.0mL)。将反应混合物在RT搅拌2h，且真空浓缩。用饱和NaHCO3水溶液将pH调节至7-8。水层用CH2Cl2萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。通过正相硅胶柱(CH2Cl2/MeOH)纯化提供呈白色固体的(S)-8-(6-((R)-1-([1,1':4',1”-三联苯基]-2'-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯。
步骤3：使用LiOH一般方法水解(S)-8-(6-((R)-1-([1,1':4',1”-三联苯基]-2'-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯提供呈白色固体的标题化合物。
1HNMR(400MHz,CD3OD-d4)：δppm7.91(s,1H),7.70(dd,J1＝6.08Hz,J＝1.88Hz,1H),7.62(m,2H),7.56-7.44(m,7H),7.39-7.35(m,2H),6.72(q,J＝6.52Hz,1H),5.48(s,1H),4.18(q,J＝6.96Hz,2H),3.67(m,1H),3.58(m,2H),3.41(m,2H),2.98(d,J＝10.96Hz,1H),2.69(d,J＝11.24Hz,1H),2.12-2.06(m,1H),1.83-1.78(m,1H),1.52(m,4H).LCMS(MH+)：604.5
实施例51b：(S)-8-(6-((R)-1-([1,1':3',1”-三联苯基]-2'-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
如针对(S)-8-(6-((R)-1-([1,1':4',1”-三联苯基]-2'-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例51a)所述，以(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(2,6-二溴苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-叔丁基3-乙基酯(实施例63ao步骤4的产物)开始，制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,CD3OD-d4)：δppm1.32(dd,J＝15.5,7.9Hz,1H),1.70(dd,J＝7.9,4.3Hz,5H),2.12(m,1H),2.49(ddd,J＝12.3,9.0,2.6Hz,1H),3.25(dd,J＝11.9,2.2Hz,1H),3.60(s,9H),4.48(t,J＝8.6Hz,1H),6.89(q,J＝7.8Hz,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,2H),7.42(m,14H).LCMS(MH+)：604.
实施例52a：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3,4-二甲基-3”-(甲基磺酰基)-[1,1':3',1”-三联苯基]-4'-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
步骤1：向(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯(实施例34w步骤1的产物)(273mg,0.34mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液加入(3,4-二甲基苯基)硼酸(77mg,0.51mmol)、KHCO3(341mg,3.40mmol)和Pd(PCy3)2(34mg,0.051mmol)。将反应加热至100℃达44h。将反应在t＝16和39h装载入另外的Pd(PCy3)2(68mg,0.10mmol)。然后将反应冷却至RT且用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。经12gIscoRediSep二氧化硅柱筒(EtOAc/庚烷)纯化提供呈白色固体的(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3,4-二甲基-3”-(甲基磺酰基)-[1,1':3',1”-三联苯基]-4'-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯。
步骤2：经由方法B实现N-CBZ脱保护以提供呈白色固体的(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3,4-二甲基-3”-(甲基磺酰基)-[1,1':3',1”-三联苯基]-4'-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯。
步骤3：使用LiOH一般方法水解(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3,4-二甲基-3”-(甲基磺酰基)-[1,1':3',1”-三联苯基]-4'-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯提供呈灰白色固体的标题化合物。
使用以下一般方案，如上针对(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3,4-二甲基-3”-(甲基磺酰基)-[1,1':3',1”-三联苯基]-4'-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例52a)所述，制备表16a的下列实施例。
表16a.
表16b
表16a的化合物的NMR数据
实施例53：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲基磺酰基)-5-((E)-丙-1-烯-1-基)-[1,1'-联苯基]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
步骤1：向(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(2-溴-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-叔丁基3-乙基酯(600mg,0.89mmol)于二噁烷(12mL)中的溶液加入(3-(甲基磺酰基)苯基)硼酸(275mg,1.3mmol)、Pd2(dppf)Cl2(65mg,0.095mmol)和Na2CO3(6.0mL,2.0M,aq)。将反应加热至90℃达2h，然后冷却至RT，且真空浓缩。将残余物溶于CH2Cl2中，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。通过正相硅胶柱(EtOAc/庚烷)纯化提供呈白色固体的(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-叔丁基3-乙基酯。
步骤2：向(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-叔丁基3-乙基酯(500mg,0.65mmol)于DMF(10mL)中的溶液加入三丁基(丙-1-烯基)锡烷(258mg,0.78mmol)、Pd(t-Bu3P)2(33mg,0.065mmol)和CsF(217mg,1.43mmol)。将反应于密封管中加热至130℃达3h，然后冷却至RT，且在水和CH2Cl2之间分配。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。通过正相硅胶柱(EtOAc/庚烷)纯化提供呈白色固体的(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲基磺酰基)-5-((E)-丙-1-烯-1-基)-[1,1'-联苯基]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-叔丁基3-乙基酯。
步骤3：在0℃向(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲基磺酰基)-5-((E)-丙-1-烯-1-基)-[1,1'-联苯基]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-叔丁基3-乙基酯于CH2Cl2(4mL)中的溶液滴加TFA(2.0mL)。将反应混合物在RT搅拌2h，然后真空浓缩。用饱和NaHCO3水溶液将pH调节至7-8。水层用CH2Cl2萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。通过正相硅胶柱(CH2Cl2/MeOH)纯化提供呈白色固体的(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲基磺酰基)-5-((E)-丙-1-烯-1-基)-[1,1'-联苯基]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯。
步骤4：使用LiOH一般方法水解(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲基磺酰基)-5-((E)-丙-1-烯-1-基)-[1,1'-联苯基]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸提供呈灰白色固体的标题化合物。
1HNMR(400MHz,CD3OD-d4)：δppm8.40(s,1H),8.02(d,1H,J＝7.4Hz),7.50(m,3H),7.40(m,1H),7.20(m,1H),6.58(m,1H),5.58(m,1H),4.09(m,1H),3.55(m,2H),3.48(m,2H),3.21(m,4H),3.10(m,1H),2.59(m,2H),2.29(m,1H),1.95(m,1H),1.86(m,3H),1.30(m,4H).LCMS(MH+)：646.
实施例54a：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲基磺酰基)-5-丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
步骤1：向(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲基磺酰基)-5-((E)-丙-1-烯-1-基)-[1,1'-联苯基]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-叔丁基3-乙基酯(来自实施例53步骤2的产物)(200mg,0.26mmol)于EtOH(10mL)中的溶液加入10％Pd/C(200mg)，且将反应混合物在1atmH2下搅拌12h。过滤固体且真空浓缩滤液以提供呈白色固体的(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲基磺酰基)-5-丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-叔丁基3-乙基酯，其不经进一步纯化即直接使用。
步骤2：在0℃向(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲基磺酰基)-5-丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-叔丁基3-乙基酯于CH2Cl2(4mL)中的溶液滴加TFA(2.0mL)。将反应混合物在RT搅拌2h，然后真空浓缩。用饱和NaHCO3水溶液将pH调节至7-8。水层用CH2Cl2萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。通过正相硅胶柱(CH2Cl2/MeOH)纯化提供呈白色固体的(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲基磺酰基)-5-丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯。
步骤3：使用LiOH一般方法水解(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲基磺酰基)-5-丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯提供呈灰白色固体的标题化合物。
1HNMR(400MHz,CD3OD-d4)：δppm8.40(s,1H),8.02(d,1H,J＝7.8Hz),7.60(m,3H),7.29(m,1H),7.08(s,1H),6.58(m,1H),5.56(s,1H),4.00(m,1H),3.55(m,2H),3.48(m,2H),3.31(m,4H),3.30(m,1H),2.59(m,2H),2.29(m,1H),1.95(m,1H),1.54(m,6H),0.95(m,3H).LCMS(MH+)：649.
实施例54b：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-异丙氧基-[1,1':3',1”-三联苯基]-4'-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
步骤1：在0℃向(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-溴-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯(350mg,0.56mmol)于CH2Cl2(20mL)中的溶液加入Boc2O(436mg,2.0mmol)和Et3N(306mg,3.03mmol)。将反应混合物在RT搅拌3h，然后真空浓缩且经正相硅胶(乙酸乙酯/己烷)纯化以提供呈黄色固体的(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-溴-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-叔丁基3-乙基酯。
步骤2：将(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-溴-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-叔丁基3-乙基酯(150mg,0.2mmol)、4-异丙氧基苯基硼酸(44mg,0.25mmol)和Pd(dppf)Cl2(15mg,0.02mmol)于二噁烷(3.0mL)/Na2CO3水溶液(3.0mL,2.0M,aq.)中的溶液在90℃搅拌2h。水层用CH2Cl2萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。通过正相硅胶柱(EtOAc/己烷＝10至50％)纯化至呈白色固体的(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-异丙氧基-[1,1':3',1”-三联苯基]-4'-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-叔丁基3-乙基酯。
步骤3：向(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-异丙氧基-[1,1':3',1”-三联苯基]-4'-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-叔丁基3-乙基酯(130mg,0.164mmol)于CH2Cl2(4mL)中的溶液加入TFA(1mL)，且将反应混合物在25℃搅拌12h。将混合物浓缩，且用饱和NaHCO3水溶液中和至pH7-8。水层用CH2Cl2萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩以提供呈浅黄色固体的(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-异丙氧基-[1,1':3',1”-三联苯基]-4'-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯，其不经进一步纯化即使用。
步骤4：使用LiOH一般方法水解(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-异丙氧基-[1,1':3',1”-三联苯基]-4'-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯提供呈灰白色固体的标题化合物。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)：δppm1.31(d,J＝6.0Hz,6H),1.58(m,4H),2.04(dd,J＝13.4,7.2Hz,1H),2.32(dd,J＝13.4,9.2Hz,1H),3.11(d,J＝11.7Hz,1H),3.24(d,J＝11.7Hz,1H),3.45(ddd,J＝21.2,10.1,6.4Hz,2H),3.60(td,J＝12.4,11.2,6.0Hz,2H),4.08(dd,J＝9.1,7.1Hz,1H),4.62(p,J＝6.1Hz,1H),6.67(q,J＝6.8Hz,1H),6.95(m,2H),7.54(m,9H),7.72(d,J＝8.3Hz,1H).LCMS(MH+)：663.
实施例54c：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-丙氧基-[1,1':3',1”-三联苯基]-4'-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
如上针对(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-异丙氧基-[1,1':3',1”-三联苯基]-4'-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例54b)所述，通过在步骤2中用4-丙氧基苯基硼酸取代4-异丙氧基苯基硼酸，制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)：δppm1.04(t,J＝7.4Hz,3H),1.57(m,4H),1.80(h,J＝6.7Hz,2H),1.99(dd,J＝13.3,7.3Hz,1H),2.27(dd,J＝13.3,9.1Hz,1H),3.02(d,J＝11.6Hz,1H),3.18(d,J＝11.5Hz,1H),3.30(d,J＝3.2Hz,1H),3.45(q,J＝15.9,11.4Hz,2H),3.60(s,2H),3.97(dt,J＝13.1,7.3Hz,3H),4.88(m,1H),5.47(s,1H),6.66(q,J＝6.9Hz,1H),6.97(d,J＝8.3Hz,2H),7.54(m,9H),7.72(m,1H).LCMS(MH+)：662.
实施例54d：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(5-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
步骤1：向2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酸(5g,21.3mmol)于无水甲醇(100mL)中的混合物加入浓硫酸(0.5mL)。将所得溶液在回流下搅拌18h。冷却后，将混合物在减压下浓缩，溶解于CH2Cl2中且用NaHCO3溶液和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥并浓缩以提供呈白色固体的2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酸甲酯。
步骤2：向2-氯-4-(甲基磺酰基)苯甲酸甲酯(2.2g,8.9mmol)、PhB(OH)2(1.31g,10.8mmol)、DME(12mL)和2MNa2CO3(6mL)的混合物加入Pd(PPh3)4(515mg)。将混合物于微波反应器中在160℃加热20min，然后用EtOAc萃取，经硫酸钠干燥且真空浓缩。经正相硅胶(己烷/EtOAc)纯化提供呈白色固体的5-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-2-羧酸甲酯。
步骤3：向CaCl2(1.52g,13.78mmol)于EtOH(50mL)中的溶液在RT加入于THF(50mL)中的5-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-2-羧酸甲酯(2g,6.9mmol)、之后添加NaBH4(1.0g,27.6mmol)。将反应在RT搅拌24h，然后真空浓缩且用乙酸乙酯、5％HCl和盐水萃取。经正相硅胶纯化提供呈白色固体的(5-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)甲醇。
步骤4：向(5-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)甲醇(1g,3.8mmol)于CH2Cl2(50mL)中的溶液加入戴斯-马丁氧化剂(2.4g,5.71mmol)。将反应在RT搅拌2h，然后真空浓缩且经正相硅胶直接纯化以提供呈白色固体的5-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-2-甲醛。
步骤5：向5-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-2-甲醛(1g,3.8mmol)的溶液加入于THF(10mL)中的TMS-CF3(1.0g,7.7mmol)。将反应冷却至0℃且滴加TBAF(0.57mL,0.57mmol)。将反应混合物搅拌2h，然后将3NHCl(2mL)加入至混合物且将反应混合物搅拌另外的30min。混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。经正相硅胶纯化提供呈白色固体的2,2,2-三氟-1-(5-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)乙醇。
步骤6：向2,2,2-三氟-1-(5-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)乙醇(720mg,2.2mmol))于CH2Cl2(50mL)中的混合物加入戴斯-马丁氧化剂(1.1g,2.6mmol)。将反应在RT搅拌2h，然后真空浓缩且经正相硅胶直接纯化以提供呈白色固体的2,2,2-三氟-1-(5-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)乙酮。
步骤7：如针对中间体1，(R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙醇所述，使用铱络合物-催化氢化来手性还原2,2,2-三氟-1-(5-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)乙酮，提供呈白色固体的(R)-2,2,2-三氟-1-(5-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)乙醇
步骤8-11：如针对(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例10d)(步骤1-4)所述，制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)：δppm1.63(q,J＝5.7,4.9Hz,4H),2.10(m,1H),2.36(dd,J＝13.5,9.2Hz,1H),3.23(d,J＝31.0Hz,5H),3.50(dddd,J＝18.0,13.4,9.5,5.1Hz,2H),3.66(ddt,J＝15.9,10.6,4.6Hz,2H),4.16(dd,J＝9.2,7.2Hz,1H),6.78(q,J＝6.7Hz,1H),7.57(m,5H),7.86(d,J＝1.9Hz,1H),8.01(m,2H),8.17(s,1H).LCMS(MH+)：607.
实施例54e：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-氟-4-丙氧基-[1,1':3',1”-三联苯基]-4'-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
如上针对(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-异丙氧基-[1,1':3',1”-三联苯基]-4'-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例54b)所述，通过在步骤2中用(3-氟-4-丙氧基苯基)硼酸(CAS#192376-68-4)替换4-异丙氧基苯基硼酸，制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)：δppm0.86(m,1H),1.05(t,J＝7.4Hz,3H),1.26(s,1H),1.59(s,4H),1.83(h,J＝7.1Hz,2H),2.06(dd,J＝13.4,7.2Hz,1H),2.33(m,1H),3.10(d,J＝11.9Hz,1H),3.23(d,J＝12.0Hz,1H),3.43(s,2H),3.60(s,2H),4.02(t,J＝6.5Hz,2H),4.12(s,1H),6.62(d,J＝6.8Hz,1H),7.09(t,J＝8.7Hz,1H),7.34(s,1H),7.43(m,4H),7.50(s,3H),7.60(m,1H),7.76(m,2H).LCMS(MH+)：681.
实施例54f：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3,4-二甲基-[1,1':3',1”-三联苯基]-4'-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
如上针对(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-异丙氧基-[1,1':3',1”-三联苯基]-4'-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例54b)所述，通过在步骤2中用3,4-二甲基苯基硼酸替换4-异丙氧基苯基硼酸，制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)：δppm1.62(s,4H),2.06(dd,J＝13.5,7.6Hz,1H),2.29(d,J＝9.7Hz,5H),2.37(m,1H),3.17(d,J＝11.8Hz,1H),3.26(d,J＝11.7Hz,1H),3.63(d,J＝14.2Hz,2H),4.27(t,J＝8.3Hz,1H),6.66(q,J＝6.8Hz,1H),7.18(d,J＝7.9Hz,1H),7.36(m,2H),7.49(m,5H),7.64(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H).LCMS(MH+)：633.
实施例54g：(S)-8-(6-((R)-1-([1,1':3',1”-三联苯基]-4'-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
如上针对(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-异丙氧基-[1,1':3',1”-三联苯基]-4'-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例54b)所述，通过在步骤2中用苯基硼酸取代4-异丙氧基苯基硼酸，制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)：δppm1.62(s,4H),2.06(dd,J＝13.5,7.7Hz,1H),2.38(dd,J＝13.5,9.1Hz,1H),3.16(d,J＝11.8Hz,1H),3.26(d,J＝11.8Hz,1H),3.47(s,2H),3.62(s,2H),4.26(t,J＝8.4Hz,1H),6.68(q,J＝6.9Hz,1H),7.35(m,1H),7.47(m,4H),7.53(s,3H),7.66(m,3H),7.77(d,J＝8.2Hz,1H).LCMS(MH+)：604.
实施例54h：(R)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
如上针对(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例34c)所述，通过使用(R)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(2-溴-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯，制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)：δppm1.59(d,J＝5.5Hz,4H),2.03(dd,J＝13.4,7.1Hz,1H),2.31(dd,J＝13.4,9.2Hz,1H),3.09(d,J＝11.8Hz,1H),3.23(d,J＝11.6Hz,1H),3.46(dt,J＝15.3,8.2Hz,2H),3.62(s,2H),4.06(dd,J＝9.1,7.1Hz,1H),5.49(s,1H),6.64(q,J＝6.9Hz,1H),7.28(d,J＝2.2Hz,1H),7.46(m,5H),7.53(s,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(MH+)：562.
实施例54i：(R)-8-(2-氨基-6-((S)-1-(5-氯-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
如上针对(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例34c)所述，通过使用(R)-8-(2-氨基-6-((S)-1-(2-溴-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯，制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)：δppm7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.59–7.44(m,4H),7.47–7.40(m,2H),7.32(d,J＝2.2Hz,1H),6.61(q,J＝6.5Hz,1H),4.51(t,J＝8.7Hz,1H),3.72–3.59(m,1H),3.56(s,1H),3.28(s,1H),2.49(dd,J＝13.6,8.9Hz,1H),2.10(dd,J＝13.6,8.4Hz,1H),1.71(dt,J＝16.0,6.6Hz,4H),1.28(s,0H).LCMS(MH+)：562.
实施例54j：(S)-8-(2-氨基-6-((S)-1-(5-氯-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
如上针对(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例34c)所述，通过使用(S)-8-(2-氨基-6-((S)-1-(2-溴-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯，制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)：δppm7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.61–7.42(m,6H),7.32(d,J＝2.3Hz,1H),6.66(q,J＝6.7Hz,1H),4.25(dd,J＝9.0,7.6Hz,1H),3.72–3.60(m,1H),3.29(d,J＝11.7Hz,1H),3.18(d,J＝11.8Hz,1H),2.40(dd,J＝13.5,9.2Hz,1H),2.09(dd,J＝13.5,7.6Hz,1H),1.64(s,2H).LCMS(MH+)：562.
实施例54k：(S)-8-(2-氨基-6-((S)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
如上针对(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例1m)所述，通过使用(S)-8-(2-氨基-6-((S)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯，制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)：δppm1.58(s,6H),2.04(dd,J＝13.4,7.2Hz,1H),2.30(d,J＝11.1Hz,9H),2.40(s,3H),3.10(d,J＝11.8Hz,1H),3.23(d,J＝11.7Hz,1H),3.48(s,2H),3.66(d,J＝15.7Hz,3H),4.08(t,J＝8.2Hz,1H),6.41(d,J＝2.4Hz,1H),6.77(q,J＝6.5Hz,1H),7.20(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝2.0Hz,1H),7.60(d,J＝1.8Hz,1H),7.73(m,2H),7.97(d,J＝2.4Hz,1H).LCMS(MH+)：635.
实施例54l：(R)-8-(2-氨基-6-((S)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
如上针对(R)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例1m)所述，通过使用(R)-8-(2-氨基-6-((S)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯，制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)：δppm7.97(d,J＝2.3Hz,0H),7.79–7.69(m,0H),7.61(d,J＝1.6Hz,0H),7.45(s,0H),7.42–7.35(m,0H),7.21(d,J＝7.9Hz,0H),6.77(q,J＝6.5Hz,0H),6.41(d,J＝2.3Hz,0H),4.10(t,J＝8.2Hz,0H),3.68(dd,J＝13.9,6.3Hz,0H),3.58–3.43(m,0H),3.24(d,J＝11.7Hz,0H),3.11(d,J＝11.8Hz,0H),2.42–2.27(m,1H),2.05(dd,J＝13.5,7.2Hz,0H),1.59(d,J＝11.4Hz,0H),1.59(s,0H)..LCMS(MH+)：635.
实施例54m：(R)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
如上针对(R)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯(实施例1m)所述，通过使用(R)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯，制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)：δppm7.97(d,J＝2.4Hz,1H),7.79–7.68(m,2H),7.60(d,J＝1.7Hz,1H),7.44(s,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(d,J＝7.8Hz,1H),6.76(q,J＝6.7Hz,1H),6.41(d,J＝2.3Hz,1H),5.75(s,1H),3.98(t,J＝8.1Hz,1H),3.64(d,J＝15.5Hz,3H),3.47(s,2H),3.33–3.27(m,6H),3.17(d,J＝11.6Hz,1H),3.01(d,J＝11.6Hz,1H),2.39(s,3H),2.34–2.18(m,8H),1.99(dd,J＝13.4,7.1Hz,1H),1.56(s,5H).LCMS(MH+)：635.
实施例55an：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
步骤1：向(R)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙醇(150mg,0.60mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液加入4,6-二氯嘧啶-2-胺(120mgg,0.71mmol)和Cs2CO3(290mg,0.88mmol)且将反应混合物加热至80℃达30h。然后将反应冷却至RT。加入EtOAc且将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。通过正相硅胶柱(EtOAc/庚烷)纯化提供呈无色油状物的(R)-4-(1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-6-氯嘧啶-2-胺。
步骤2：向(R)-4-(1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-6-氯嘧啶-2-胺(19mg,0.50mmol)于二噁烷(25ml)中的溶液加入(S)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯(175mg,0.50mmol)和碳酸氢钠(210mg,0.25mmol)且将反应混合物加热至100℃达48h。然后将反应混合物冷却至RT，且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。通过正相硅胶柱(EtOAc/庚烷)纯化提供呈白色固体的(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯。
步骤3：向(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯(190mg,0.27mmol)的溶液加入于15mLTHF/EtOH/H2O(2/1/2.5)中的NaOH(100mg,0.26mmol)，且将反应在RT搅拌12h。然后，将反应混合物真空浓缩以除去大多数有机溶剂，且用1NHCl将pH调节至6。加入EtOAc，且将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩以提供呈白色固体的(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-(苄基氧基羰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸，其不经进一步纯化即使用。
步骤4：向(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-((苄基氧基)羰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(80mg,0.12mmol)于二噁烷(1mL)/Na2CO3(1.0mL,2M,水溶液)中的溶液加入(3-甲氧基苯基)硼酸(22mg,0.14mmol)和Pd(dppf)2(8mg,0.01mmol)。将反应烧瓶脱气且经由气囊用氩气再填满3次，且将反应混合物回流4h。然后将反应冷却至RT，真空浓缩，且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。通过反相硅胶柱(H2O/NH4OH/MeOH)纯化提供呈白色固体的(S)-8-(2-氨基-6-((S)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2-((苄基氧基)羰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸。
步骤5：经由方法A实现N-CBZ脱保护以提供作为两性离子形式离析的呈灰白色固体的标题化合物。
使用以下一般方案，如上针对(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例55an)所述，使用适当的硼酸或硼酸酯，制备表17a的下列实施例。在一些情况下，进行Cy偶联反应，之后进行乙基酯和N-CBz除去(参见替代步骤3a和4a)，如方案中所述。在实施例55al和55am的情况下，使用外消旋1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙醇，而不是针对所有其它实施例而言使用(R)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙醇。
表17a.
表17b.
表17a的化合物的NMR数据
实施例56：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
使用LiOH一般方法水解(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯(来自实施例55bi的N-CBZ脱保护的副产物)提供呈灰白色固体的标题化合物。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)：δppm1.54-1.72(m,4H)2.07-2.14(m,1H)2.29-2.41(m,1H)3.09-3.18(m,1H)3.22-3.29(m,1H)3.36-3.42(m,4H)3.43-3.58(m,2H)3.60-3.80(m,2H)4.03-4.17(m,1H)5.49-5.65(m,1H)6.50-6.67(m,2H)6.77-6.92(m,2H)7.43-7.63(m,4H).LCMS(MH+)：585.
实施例57：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3,4-二氢喹唑啉-6-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
使用LiOH一般方法水解(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3,4-二氢喹唑啉-6-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯(来自实施例55bk的N-CBZ脱保护的副产物)提供呈灰白色固体的标题化合物。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)δppm1.54-1.66(m,4H)1.98-2.08(m,1H)2.23-2.34(m,1H)3.02-3.11(m,1H)3.17-3.25(m,1H)3.37-3.54(m,2H)3.55-3.72(m,2H)3.97-4.08(m,1H)4.62-4.70(m,2H)5.50-5.58(m,1H)6.56-6.66(m,1H)6.86-6.93(m,1H)7.19-7.24(m,1H)7.25-7.31(m,1H)7.38-7.44(m,1H)7.51-7.57(m,2H)7.57-7.64(m,2H).LCMS(MH+)：583
实施例58：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
使用LiOH一般方法水解(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3,4-二氢喹唑啉-6-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯(来自实施例55bk的N-CBZ脱保护的副产物)提供呈灰白色固体的标题化合物。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)δppm1.57-1.68(m,4H)1.93-2.03(m,1H)2.18-2.30(m,1H)2.90-3.01(m,1H)3.12-3.19(m,1H)3.43-3.75(m,4H)3.86-3.95(m,1H)4.00-4.07(m,2H)4.15-4.23(m,2H)5.45-5.64(m,1H)6.56-6.67(m,2H)7.17-7.23(m,1H)7.27-7.33(m,1H)7.49-7.55(m,2H)7.55-7.62(m,2H).LCMS(MH+)：585.
实施例59a：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
使用用(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-(苄基氧基羰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(75mg，实施例55an步骤3的产物)的方法B进行N-CBZ脱保护，提供呈白色固体的标题化合物。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)：δppm1.50-1.68(m,4H)1.96(s,2H)2.04(dd,J＝13.35,7.20Hz,1H)2.31(dd,J＝13.35,9.10Hz,1H)3.07-3.26(m,2H)3.35-3.55(m,2H)3.55-3.73(m,2H),4.06(dd,J＝9.13,7.17Hz,1H)5.52(s,1H)6.57(q,J＝7.11Hz,1H)7.41(d,J＝8.44Hz,2H)7.51-7.58(m,2H)；LCMS(MH+)：531.
实施例59b：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(萘-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
如针对实施例10e所述，以(R)-2,2,2-三氟-1-(萘-2-基)乙醇开始，制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm1.20(dt,J＝12.5,5.3Hz,2H),1.47(m,3H),1.88(dd,J＝12.4,8.0Hz,1H),2.57(s,1H),2.69(s,1H),2.80(d,J＝12.4Hz,1H),3.36(m,3H),3.97(dt,J＝12.3,5.2Hz,2H),6.05(s,1H),6.37(m,3H),7.53(m,2H),7.77(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.93(m,4H)；LCMS(MH+)：562.
实施例59c：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(3-氟喹啉-6-基)-2-甲基苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
步骤1：向4-溴-2-甲基苯甲酸(5.0g,23.2mmol)于DMF(50mL)中的溶液加入碳酸钾(6.4g,46.4mmol)和碘甲烷(6.6g,46.479mmol)。将混合物在RT搅拌12h，然后用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。通过正相硅胶柱纯化提供呈无色油状物的4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯。
步骤2：在0℃向4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(2g,8.7mmol)于THF(20mL)中的溶液加入LAH(663mg,17.5mmol)。将混合物在RT搅拌1h，然后用NaOH(1.0M,10mL)稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。通过正相硅胶柱纯化提供呈无色油状物的(4-溴-2-甲基苯基)甲醇。
步骤3：在0℃向(4-溴-2-甲基苯基)甲醇(1.8g,8.1mmol)于CH2Cl2(20mL)中的溶液加入戴斯-马丁氧化剂(5.1g,12.1mmol)。将混合物在RT搅拌1h，然后用水稀释，且固体通过过滤除去。滤液用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。通过正相硅胶柱纯化提供呈黄色油状物的4-溴-2-甲基苯甲醛。
步骤4：在0℃向4-溴-2-甲基苯甲醛(1.5g,7.5mmol)于THF(20mL)中的溶液加入TMSCF3(2.2g,15.5mmol)，然后加入TBAF(1.1mL,1.0M于THF中)。将混合物在RT搅拌1h，然后用HCl(3.0M,10mL)稀释，在RT搅拌1h且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。通过正相硅胶柱纯化提供呈灰白色固体的1-(4-溴-2-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙醇。
步骤5：在0℃向1-(4-溴-2-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙醇(1.8g,6.7mmol)于CH2Cl2(20mL)中的溶液加入戴斯-马丁氧化剂(3.4g,8.1mmol)。将混合物在RT搅拌2h，然后用水(10mL)稀释并过滤。滤液用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。通过正相硅胶柱纯化提供呈黄色油状物的1-(4-溴-2-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮。
步骤6：如针对中间体1，(R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙醇所述，使用铱络合物-催化氢化来手性还原1-(4-溴-2-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙酮，提供(R)-1-(4-溴-2-甲基苯基)-2,2,2-三氟乙醇。
步骤7：如针对(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例55an)(步骤4-5)所述，制备标题化合物。3-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)喹诺酮用作Suzuki偶联配偶体(CAS#1251731-31-3)。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)：δppm1.28(s,1H),1.59(s,4H),2.04(dd,J＝13.5,7.0Hz,1H),2.31(dd,J＝13.3,9.3Hz,1H),2.65(s,3H),3.10(d,J＝11.7Hz,1H),3.23(d,J＝11.5Hz,1H),3.47(t,J＝14.3Hz,2H),3.63(t,J＝13.8Hz,2H),4.07(t,J＝8.1Hz,1H),5.56(s,1H),6.87(q,J＝7.0Hz,1H),7.63(d,J＝4.6Hz,3H),8.01(d,J＝8.9Hz,1H),8.12(m,3H),8.80(m,1H).LCMS(MH+)：611.
实施例59d：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(2-乙基-4-(3-氟喹啉-6-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
步骤1：向LDA(10.7mL,21.39mmol)于THF(20mL)中的0℃溶液加入于THF(5mL)中的4-溴-2-甲基苯甲酸(2g,9.3mmol)。将混合物在0℃搅拌1h，冷却至-70℃，然后滴加MeI(2.3mL,37.20mmol)。将混合物升温至0℃，搅拌3h，然后用H2O淬灭，且用3NHCl将pH调节至1-2。然后混合物用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。通过正相硅胶柱纯化提供呈白色固体的4-溴-2-乙基苯甲酸。
步骤2：如上针对(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(3-氟喹啉-6-基)-2-甲基苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例59c)所述，以代替4-溴-2-甲基苯甲酸的4-溴-2-乙基苯甲酸开始，制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)：δppm1.29(m,1H),1.41(t,J＝7.5Hz,3H),1.59(q,J＝6.1,5.6Hz,4H),2.04(dd,J＝13.5,7.1Hz,1H),2.32(dd,J＝13.4,9.1Hz,1H),3.01(dt,J＝12.1,7.0Hz,2H),3.12(d,J＝11.6Hz,1H),3.24(d,J＝11.8Hz,1H),3.48(dt,J＝21.5,6.9Hz,2H),3.62(m,2H),4.08(dd,J＝9.1,7.0Hz,1H),4.94(s,15H),5.56(s,1H),7.00(q,J＝6.9Hz,1H),7.67(m,3H),8.11(m,5H),8.80(d,J＝2.8Hz,1H).LCMS(MH+)：626.
实施例60：9-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-羧酸
步骤1：向3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-10-羧酸甲酯(30mg,0.14mmol)于二噁烷(2mL)/i-PrOH(2mL)中的溶液加入4-氯-6-[(1R)-1-[4-氯-2-(3-甲基吡唑-1-基)苯基]-2,2,2-三氟-乙氧基]嘧啶-2-胺(92mg,0.22mmol)且将反应于100℃在微波下加热3h。将反应冷却至RT，且真空浓缩。将残余物通过反相HPLC(MeOH/H2O/0.5％TFA)纯化以提供呈灰白色固体的9-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-羧酸甲酯。
步骤2：使用LiOH一般方法水解9-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-羧酸甲酯提供呈灰白色固体的标题化合物。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)：δppm1.22-1.37(m,1H)1.30-1.30(m,1H)1.46-1.68(m,4H)1.68-1.90(m,2H)2.29(dd,J＝12.59,6.83Hz,1H)2.37(d,J＝1.90Hz,3H)3.07-3.24(m,2H)3.59-3.90(m,4H)4.03-4.19(m,1H)6.29-6.38(m,1H)6.40(d,J＝2.29Hz,1H),6.88-7.02(m,1H)7.52-7.61(m,2H)7.65-7.74(m,1H)7.89(d,J＝2.34Hz,1H).LCMS(MH+)：581.
实施例61：(S)-8-(2-氨基-6-((4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)苯氧基)甲基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
步骤1：将4-溴苯酚(173mg,1.00mmol)、4-氯-6-(氯甲基)嘧啶-2-胺(CAS#：92311-35-8)(178mg,1.16mmol)和K2CO3(175mg,1.00mmol)于DMF(5mL)中的混合物加热至100℃达12h。将反应冷却至RT，真空浓缩，且将残余物溶于EtOAc中。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。经正相硅胶(EtOAc/石油醚)纯化提供呈白色固体的4-((4-溴苯氧基)甲基)-6-氯嘧啶-2-胺。
步骤2：将4-((4-溴苯氧基)甲基)-6-氯嘧啶-2-胺(454mg,1.4mmol)、(S)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯(500mg,1.44mmol)和NaHCO3(605mg,7mmol)于二噁烷(5mL)中的混合物加热至100℃达12h。将反应冷却至RT，真空浓缩，且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且真空浓缩。经正相硅胶(EtOAc/石油醚)纯化提供呈白色固体的(S)-8-(2-氨基-6-((4-溴苯氧基)甲基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯。
步骤3：在0℃向(S)-8-(2-氨基-6-((4-溴苯氧基)甲基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯(550mg,0.9mmol)于乙腈(5mL)中的溶液滴加TMSI(705mg,3.5mmol)。将混合物在0℃搅拌2h，然后真空浓缩。将残余物溶解于CH2Cl2(20mL)中，之后顺序添加Et3N(267mg,2.6mmol)和(BOC)2O(285mg,1.3mmol)。将反应混合物在RT搅拌16h，然后真空浓缩。经正相硅胶(CH2Cl2/MeOH)纯化提供呈浅黄色固体的(S)-8-(2-氨基-6-((4-溴苯氧基)甲基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-叔丁基3-乙基酯。
步骤4：将(S)-8-(2-氨基-6-((4-溴苯氧基)甲基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-叔丁基3-乙基酯(350mg,0.56mmol)、3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吲唑(285mg,1.1mmol)和Pd(dppf)Cl2(62mg,0.09mmol)于二噁烷(5mL)/Na2CO3水溶液(2.0M,5mL)中的混合物加热至90℃达4h。将反应冷却至RT，滤掉固体，且真空浓缩溶液。经正相硅胶(CH2Cl2/MeOH)纯化提供呈褐色固体的(S)-8-(2-氨基-6-((4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)苯氧基)甲基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-叔丁基3-乙基酯。
步骤5：向(S)-8-(2-氨基-6-((4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)苯氧基)甲基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-叔丁基3-乙基酯(150mg,0.19mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液加入TFA(3mL)且将所得混合物在RT搅拌1h。将反应混合物真空浓缩，且将所得材料在CH2Cl2与饱和NaHCO3之间分配，并萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。通过制备型TLC(CH2Cl2/MeOH)纯化提供呈褐色固体的(S)-8-(2-氨基-6-((4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)苯氧基)甲基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯。
步骤6：向(S)-8-(2-氨基-6-((4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)苯氧基)甲基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯(70mg,0.11mmol)于MeOH(3mL)中的溶液加入4NNaOH(3mL)，且将反应混合物在RT搅拌4h。然后将反应混合物真空浓缩。将残余物用水(5mL)稀释且将pH调节至6-7。沉淀的固体通过过滤收集，且滤饼用冷水洗涤，然后干燥以提供呈灰白色固体的标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm7.72-7.70(d,1H),7.61-7.59(d,3H),7.31-7.30(d,1H),7.06-7.04(d,2H),6.14(s,1H),4.76(s,2H),3.87-3.83(q,1H),3.46-3.41(m,4H),3.08-3.06(d,1H),2.98-2.95(d,1H),2.43(s,1H),2.16-2.13(m,1H),1.82-1.80(m,1H),1.44(m,4H).LCMS(MH+)：514.
实施例62：(S)-8-(2-氨基-6-((5-氯-3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
步骤1：将(2-溴-4-氯苯基)甲醇(173mg,1.mmol)、4-氯-6-(氯甲基)嘧啶-2-胺(178mg,1.16mmol)和K2CO3(175mg,1.00mmol)于DMF(5mL)中的混合物加热至100℃达12h。将反应冷却至RT，真空浓缩，且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且真空浓缩。经正相硅胶(EtOAc/石油醚)纯化提供呈白色固体的4-((2-溴-4-氯苄基)氧基)-6-氯嘧啶-2-胺。
步骤2：将4-((2-溴-4-氯苄基)氧基)-6-氯嘧啶-2-胺(300mg,1.1mmol)、(S)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯(400mg,1.2mmol)和NaHCO3(550mg,7mmol)于二噁烷(5mL)中的混合物加热至100℃达12h。将反应冷却至RT，真空浓缩，且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水、水洗涤，经Na2SO4干燥，且真空浓缩。经正相硅胶(EtOAc/石油醚)纯化提供呈白色固体的(S)-8-(2-氨基-6-((2-溴-4-氯苄基)氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯。
步骤3：在0℃向(S)-8-(2-氨基-6-((2-溴-4-氯苄基)氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯(500mg,0.8mmol)于乙腈(5mL)中的溶液滴加TMSI(705mg,3.5mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2h，然后真空浓缩。将残余物溶解于CH2Cl2(20mL)中，之后顺序添加Et3N(267mg,2.6mmol)和(BOC)2O(285mg,1.3mmol)。将反应混合物在RT搅拌16h，然后真空浓缩。经正相硅胶(CH2Cl2/MeOH)纯化提供呈浅黄色固体的(S)-8-(2-氨基-6-((2-溴-4-氯苄基)氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-叔丁基3-乙基酯。
步骤4：将(S)-8-(2-氨基-6-((2-溴-4-氯苄基)oxy)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-叔丁基3-乙基酯(300mg,0.4mmol)、(3-(甲基磺酰基)苯基)硼酸(280mg,1mmol)和Pd(dppf)Cl2(62mg,0.09mmol)于二噁烷(5mL)/Na2CO3水溶液(2.0M,5mL)中的混合物加热至90℃达4h。然后将反应冷却至RT，滤掉固体，且真空浓缩滤液。经正相硅胶(CH2Cl2/MeOH)纯化提供呈灰白色固体的(S)-8-(2-氨基-6-((5-氯-3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-叔丁基3-乙基酯。
步骤5：向(S)-8-(2-氨基-6-((5-氯-3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-叔丁基3-乙基酯(200mg,0.25mmol)于CH2Cl2(5ml)中的溶液加入TFA(3mL)且将所得混合物在RT搅拌1h。将反应混合物真空浓缩，且将残余物在CH2Cl2和饱和NaHCO3之间分配。有机层经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。通过制备型TLC(CH2Cl2/MeOH)纯化提供呈灰白色固体的(S)-8-(2-氨基-6-((5-氯-3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯。
步骤6：向(S)-8-(2-氨基-6-((5-氯-3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯(100mg,0.13mmol)于MeOH(3mL)中的溶液加入4NNaOH(3mL)且将混合物在RT搅拌4h。然后将反应混合物真空浓缩。将残余物用水(5mL)稀释且将pH调节至6-7。沉淀的固体通过过滤收集，滤饼用冷水洗涤，然后干燥以提供作为两性离子形式离析的呈灰白色固体的标题化合物。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)：δppm7.94(m,2H),7.59-7.57(m,3H),7.44-7.40(m,1H),7.33(m,1H),5.33(m,1H),4.07(m,1H),3.59(m,2H),3.45(m,2H),3.30(m,1H),3.15(m,1H),2.32(m,1H),2.06(m,1H),1.61(s,4H).LCMS(MH+)：573.
作为在用于分离最终化合物的HPLC纯化程序期间形成的TFA或HCl盐离析下列酯。
实施例63bd：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯
使用方法A通过使用H-立方体装置和10％(w/w)Pd/C柱筒将(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯(来自实施例1m步骤3，220mg,0.3mmol)于EtOAc(5mL)中的溶液于RT在1.0mL/min的流速下氢化。经正相硅胶(EtOAc/庚烷)纯化提供(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯。
实施例63kp：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(羟甲基)-4'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯
如针对(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯(实施例63bd)所述，使用除去N-CBz基团的方法A，制备标题化合物。
实施例63i：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯
将(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-乙基酯(来自实施例34c步骤3，315mg,0.43mmol)于乙腈(300mL)中的溶液加入TMSI(0.13mL,0.9mmol)[方法B]。然后将反应混合物升温至RT达另外的30-40min，然后冷却至0-5℃，加入2M于乙醚中的HCl(0.5mL)。将反应混合物升温至RT，然后真空浓缩。正相硅胶色谱提供呈灰白色固体的标题化合物。
通过用方法A或方法B除去N-CBZ基团，制备表18a中的乙基酯前药，如下面示出。
表18a.
表18b.
表18a的化合物的NMR数据
实施例64a：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸辛酯
向配备有DeanStark分水器的烧瓶加入(2S)-8-[2-氨基-6-[(1R)-1-[4-氯-2-(3-甲基吡唑-1-基)苯基]-2,2,2-三氟乙氧基]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸(1g,1.78mmol)、甲苯(25mL)和对甲苯磺酸一水合物(336mg,1.77mmol)和正辛醇(690mg,5.30mmol)。将反应混合物加热回流48h，冷却至RT，且真空浓缩。经120gIscoRediSep二氧化硅柱筒(CH2Cl2/MeOH/NH4OH)纯化提供呈白色固体的标题化合物。
应用以下一般方案，如上针对(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸辛酯(实施例64a)所述，使用适当的醇，制备表19a的下列实施例。
表19a.
表19b.
表19a的化合物的NMR数据
实施例65a：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸叔丁酯
步骤1：向(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-((苄基氧基)羰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(2.8g,4.1mmol)于t-BuOH(50mL)中的混合物加入BOC2O(3.5g,16.5mmol)和DMAP(0.201g,1.65mmol)且将反应加热至50℃达45min。然后将反应冷却至RT且真空浓缩。经220gIscoRediSep二氧化硅柱筒(EtOAc/庚烷)纯化提供呈灰白色固体的(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-叔丁基酯。
步骤2：向(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-苄基3-叔丁基酯(1.35g,1.7mmol)于EtOAc(130mL)中的溶液加入5％(w/w)Pd/C(130mg)。将溶液脱气，装载入1atmH2(气囊)，且在RT搅拌3.5h。然后将固体通过硅藻土过滤，用EtOAc/甲醇洗涤，且将滤液真空浓缩。经220gIscoRediSep二氧化硅柱筒(CH2Cl2/MeOH/NH4OH)纯化提供呈灰白色固体的标题化合物。
应用以下一般方案，如上针对(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸叔丁酯(实施例65)所述，制备表20a的下列实施例。
表20a.
表20b.
表20a的化合物的NMR数据
实施例66a：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸2-(二甲基氨基)乙酯
步骤1：向(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(85mg,0.16mmol)于THF(10mL)中的混合物加入于THF(10mL)中的BOC2O(4g,18.6mmol)，且将反应混合物在RT搅拌16h。然后将反应用CH2Cl2稀释，冷却至0℃，用2NHCl将pH调节至2。然后将反应混合物用CH2Cl2萃取且真空浓缩以提供呈灰白色固体的(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-(叔丁氧基羰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸，其不经进一步纯化即直接使用。
步骤2：向(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2-(叔丁氧基羰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(1.6g,2.45mmol)于DMF(24mL)中的溶液加入(2-氯-乙基)-二甲基-胺盐酸盐(535mg,3.7mmol)和K2CO3(1.0g,7.4mmol)且将反应混合物在65℃加热16h。然后将反应冷却至RT，在EtOAc和水之间分配，并萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。经由制备型HPLC柱色谱(CH2Cl2/MeOH/NH4OH)纯化提供呈灰白色固体的(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-叔丁基3-(2-(二甲基氨基)乙基)酯。
步骤3：向(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸2-叔丁基3-(2-(二甲基氨基)乙基)酯(1.4g,1.86mmol)于CH2Cl2(9mL)中的溶液加入TFA(4.5mL)，且将反应在RT搅拌2h。然后将反应真空浓缩且将残余物在CH2Cl2和NaHCO3水溶液之间分配，并萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且真空浓缩。经由制备型HPLC柱色谱(CH2Cl2/EtOH/NH4OH)纯化提供呈灰白色固体的标题化合物。
应用以下一般方案，如上针对(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸2-(二甲基氨基)乙基酯(实施例66a)所述，使用适当的烷化剂，制备表21a的下列实施例。
表21a.
表21b.
表21a的化合物的NMR数据
实施例67a：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸异丙酯
在0℃向实施例1m的化合物(400mg,0.53mmol)于丙-2-醇(5mL)中的溶液加入亚硫酰氯(2滴)。将混合物升温至RT，然后加热至回流达2h。然后将反应混合物冷却至RT，浓缩且用饱和NaHCO3水溶液中和至pH7-8。水层用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩并通过硅胶快速柱(0～10％于DCM中的MeOH)纯化以提供呈白色固体的标题化合物。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)：δppm7.96(d,J＝2.3Hz,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.59(d,J＝1.8Hz,1H),7.43(s,1H),7.37(d,J＝7.8Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(q,J＝6.8Hz,1H),6.41(d,J＝2.3Hz,1H),5.74(s,1H),5.01(m,1H),3.76(dd,J＝8.7,7.0Hz,1H),3.61–3.42(m,4H),2.88(d,J＝11.1Hz,1H),2.72(d,J＝11.0Hz,1H),2.39(s,3H),2.31(s,3H),2.29(s,3H),2.05(dd,J＝13.1,8.9Hz,1H),1.71(dd,J＝13.0,7.0Hz,1H),1.50(m,4H),1.24(dd,J＝6.2,3.9Hz,6H).LCMS(MH+)：679.
应用以下一般方案，如上针对(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸异丙酯(实施例67a)所述，使用适当的醇，制备表22的下列实施例。
表22a.
表22b.
表22的化合物的NMR数据
实施例68a：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-异丙氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸异丙酯
如针对(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸异丙酯(实施例67a)所述，以(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-异丙氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例11)开始，制备标题化合物。
应用以下一般方案，如上针对(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-异丙氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸异丙酯(实施例68a)所述，使用适当的醇，制备表23的下列实施例。
表23a.
表23b.
表23的化合物的NMR数据
实施例69a：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸异丙酯
如针对(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸异丙酯(实施例67a)所述，以(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例34c)开始，制备标题化合物。
应用以下一般方案，如上针对(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-异丙氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸异丙酯(实施例68a)所述，使用适当的醇，制备表24的下列实施例。
表24a.
表24b.
表24的化合物的NMR数据
实施例70：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸甲酯
如针对(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸异丙酯(实施例67a)所述，以(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例34w)开始，制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)：δppm1.51(q,J＝7.1,6.7Hz,6H),1.72(dd,J＝13.0,7.3Hz,1H),2.07(dd,J＝13.2,8.7Hz,1H),2.75(d,J＝11.0Hz,1H),2.87(d,J＝11.0Hz,1H),3.21(s,4H),3.50(tdt,J＝20.3,13.5,7.0Hz,4H),3.71(s,2H),3.84(t,J＝8.0Hz,1H),4.87(m,1H),5.57(s,1H),6.57(q,J＝6.6Hz,1H),7.33(d,J＝2.3Hz,1H),7.41(s,2H),7.48(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.75(m,3H),8.07(d,J＝7.8Hz,1H),8.43(s,1H).LCMS(MH+)：655.
实施例71：(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-氨磺酰基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸甲酯
如针对(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸异丙酯(实施例67a)所述，以(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-氨磺酰基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸(实施例34u)开始，制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,MeOH-d4)：δppm1.54(dt,J＝8.9,6.0Hz,5H),1.75(dd,J＝13.1,7.4Hz,1H),2.10(dd,J＝13.1,8.7Hz,1H),2.77(d,J＝11.0Hz,1H),2.89(d,J＝11.0Hz,1H),3.53(qt,J＝14.0,7.8Hz,4H),3.72(s,3H),3.86(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),4.91(s,13H),5.57(s,1H),6.60(q,J＝6.5Hz,1H),7.31(d,J＝2.2Hz,1H),7.49(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.60(d,J＝7.7Hz,1H),7.71(m,2H),8.02(ddd,J＝7.9,1.9,1.1Hz,1H),8.33(s,1H).LCMS(MH+):656.
LCMS(MH+)：656.
实施例A：体外抑制测定
TPH1和TPH2测定
重组人TPH1(rTPH1GenBankTM登录号NP_004179)通过如下表达：将全长人TPH1cDNA克隆至细菌pMAL-c5E表达载体以生成麦芽糖-结合蛋白(MBP)TPH1融合蛋白。含有pMAL-c5E-TPH1的大肠杆菌(E.coli)BL21(DE3)用于蛋白质产生并且利用标准柱色谱技术纯化重组蛋白。MBP标记的TPH1(MBP-TPH1)直接用于筛选如下所述的化合物。类似地生成具有MBP标记的重组人TPH2(rTPH2GenBankTM登录号173353)、PheOH(rPheOHGenBankTM登录号K03020)和TH(rTHGenBankTM登录号L20679)。
TPH1活性在含有200mM硫酸铵、7mMDTT、50μg/mL过氧化氢酶、25μM硫酸铁铵、50mMMES，pH7.1的测定中测量。将试验化合物稀释于100％DMSO中并以100x最终浓度于1μL等分试样中加入至测定板。通过使用Eppendorf中继器吸管(repeaterpipette)将五十微升的含有30nMTPH1酶(MBP标记的)的测定缓冲液加入至含有试验化合物的板孔中。通过使用Multidrop(LabSystems)添加50μL的含有60μM色氨酸和72μM6-6-甲基四氢蝶呤的测定缓冲液(2x最终浓度)来起始反应。最终反应条件为15nMTPH1酶、30μM色氨酸、36μM6-甲基四氢蝶呤、200mM硫酸铵、7mMDTT、25μg/mL过氧化氢酶、25μM硫酸亚铁铵、50mMMES，pH7.1，大气氧，室温。将板立即放于M5板读数器(MolecularDevices)上，以使用300nm的激发设置和335nm的发射设置进行动力学荧光测量。以动力学模式记录荧光读数，持续300秒(5分钟)。
使用SoftmaxPro软件在Spectramax读数器上将特定浓度下化合物的动力学测定数据翻译成斜率，并且与在不存在抑制剂(100％)下含有酶、底物和辅因子的孔，以及在不存在酶(0％)下含有底物和辅因子的孔比较化合物抑制斜率。测定中的DMSO浓度为1％。通常，在不存在酶下，反应斜率为～0。使用GraphpadPrism确定IC50。
具有10,000nM或更小的IC50的化合物被认为具有活性。
类似地测量本发明的化合物对TPH2活性的抑制。在某些情况下，本发明的化合物显示TPH1和TPH2两者的双重抑制。
于下表25中提供了涉及本发明的化合物的TPH1抑制活性的数据。以3,000nM至10,000nM的IC50抑制TPH1的化合物由+指示。以小于3,000nM但大于300nM的IC50抑制TPH1的化合物由++指示。以50nM至300nM抑制TPH1的化合物由+++指示。以小于50nM的IC50抑制TPH1的化合物由++++指示。不期望例如于表18a、19a、20a和21a-24a、以及于实施例70和71中列出的酯前药在该体外测定中具有活性。
表25.TPH1抑制数据
PheOH和TH抑制计数测定
发现某些实施例化合物较于苯丙氨酸羟化酶(PheOH)选择性抑制色氨酸羟化酶(TPH)。针对PheOH的抑制活性可根据例如于J.Med.Chem.10,64–66(1967)或J.Antibiot.35,458–462(1982)或WO2007/089335中所述的方法来评估。
发现某些本发明化合物较于酪氨酸羟化酶(TH)选择性抑制色氨酸羟化酶(TPH)。针对TH的抑制活性可根据例如于LifeSci.39,2185–2189(1986)或Mol.Pharmacol.41,339–344(1992)或J.Antibiot.35,458–462(1982)或WO2007/089335中所述的方法来评估。
实施例B：肠5-HT耗竭测定
针对减少小鼠的肠血清素浓度的能力评估本发明的TPH1抑制剂的功效。通过口服管饲法向小鼠(C57BL6)施用单次150mg/kg剂量的测试品。通过在异氟烷麻醉下放血对每个动物处以安乐死。分离空肠的肠粘膜并在300μL含有0.3M三氯乙酸、0.1M乙酸钠、10mMEDTA、20mM硫酸氢钠和50mM抗坏血酸的缓冲液中均质化。离心后，通过HPLC测量上清液中的5-HT水平。在37℃将剩余的粘膜团粒在0.1％于0.1NNaOH中的十二烷基硫酸钠缓冲液中溶解过夜，之后使用BCA蛋白质测定(Pierce,Rockford,Il测定蛋白浓度。将5-HT水平标准化为蛋白质并且数据被表示为相对于媒介物对照±SEM的粘膜5-HT水平平均减少百分比(5-HT减少％)。利用由动物照护及使用委员会(InstitutionalAnimalCareandUseCommittee)批准的方案进行所有动物研究。
测试下表26中列出的实施例并发现根据上述的体内测定引起相对于媒介物-处理的动物的平均粘膜5-HT浓度减少。表中提供了指示数据的统计学显著性(ANOVA)的P值：*是指P<0.05，**是指P<0.01，***是指P<0.005，且****是指P<0.0005。
表26.小鼠中TPH1抑制剂的体内功效(在口服施用单次150mg/kg剂量后1天粘膜5-HT浓度的减少)
实施例C：粘膜5-HT浓度的减少
测试下表27中列出的实施例并发现根据下列体内测定引起相对于媒介物-处理的动物的平均粘膜5-HT浓度减少。
针对减少小鼠的肠血清素浓度的能力评估本发明的TPH1抑制剂的功效。在晚上向小鼠(C57BL6)施用10或50mg/kg口服剂量的测试品。在第一次剂量后约16h，向小鼠施用第二口服剂量的50mg/kg的适当化合物。在剂量2后12h施用第三口服剂量的50mg/kg的适当测试品。在禁食过夜后，通过在异氟烷麻醉下放血对每个动物处以安乐死。分离空肠的肠粘膜并在300ML含有0.3M三氯乙酸、0.1M乙酸钠、10mMEDTA、20mM硫酸氢钠和50mM抗坏血酸的缓冲液中均质化。离心后，通过HPLC测量上清液中的5-HT水平。在37℃将剩余的粘膜团粒在0.1％于0.1NNaOH中的十二烷基硫酸钠缓冲液中溶解过夜，之后使用BCA蛋白质测定(Pierce,Rockford,IL)测定蛋白浓度。将5-HT水平标准化为蛋白质并且数据被表示为相对于媒介物对照±SEM的粘膜5-HT水平平均减少百分比(5-HT减少％)。利用由动物照护及使用委员会批准的方案进行所有动物研究。表中提供了指示数据的统计学显著性(ANOVA)的P值：*是指P<0.05，**是指P<0.01，***是指P<0.005，且****是指P<0.0005。
表27.小鼠中TPH1抑制剂的体内功效(在口服施用单次50mg/kg剂量后两天粘膜5-HT浓度的减少)
实施例D：炎症性肠病的体内测定
可以测量本发明的化合物用于治疗炎症性肠病的效用，例如使用通过三硝基苯磺酸(TNBS)、二硝基苯磺酸(DNBS)和葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的结肠炎实验模型，如由Ghia,J.-E.等人在Gastroenterol.137,1649–60(2009)中所述。
实施例E：低骨量疾病的体内测定
可以测量本发明的化合物用于治疗低骨量疾病诸如骨质疏松症的效用，例如使用卵巢切除术-诱导的骨质减少大鼠模型，如由Yadav,V.K.等人在NatureMed.16,308–12(2010)中所述。
实施例F：PAH的体内测定
可以测量本发明的化合物用于治疗肺动脉高血压(PAH)的效用，例如使用低氧小鼠模型，如由Abid,S.等人在Am.J.Physiol.,LungCellularandMolecularPhysiology303,L500–8(2012)中所述，或使用大鼠野百合碱-诱导的PAH或大鼠慢性低氧模型，如由Kay,J.M.等人Respiration47,48–56(1985)所述。
实施例G：过敏性气道炎症的体内测定
可以测量本发明的化合物用于治疗过敏性气道炎症的效用，例如使用过敏性哮喘的小鼠模型，如由Dürk,T.等人在Am.J.Respir.Crit.CareMed.187,476–485(2013)中所述。
实施例H：胃肠道病症的体内测定
可以测量本发明的化合物用于治疗与GI血清素能系统失调相关的胃肠道病症诸如化疗引起的呕吐和肠易激综合症的效用，例如使用化疗引起的呕吐的雪貂模型，如由Liu,Q.等人在J.Pharmacol.Exp.Ther.325,47–55(2008)中所述。
实施例I：肿瘤生长的体内测定
可以测量本发明的化合物用于治疗肿瘤生长的效用，例如使用胆管癌肿瘤生长的异种移植模型，如由Alpini,G.等人在CancerRes.68,9184–93(2008)中所述。
实施例J：白血病的体内测定
可以测量本发明的化合物用于治疗和预防白血病和其它血液癌症的效用，例如使用小鼠白血病模型、成骨细胞缺陷的小鼠模型或急性髓样白血病的鼠类模型，如在WO2013/074889中所述。
实施例K：动脉粥样硬化的体内测定
可以测量本发明的化合物用于治疗动脉粥样硬化以及血浆胆固醇和甘油三酯水平减少的效用，例如使用动脉粥样硬化斑块发展的ApoE-/-或LDLR-/-小鼠模型，如在WO2012/058598中所述。
除本文所述的那些之外，本发明的各种修改将从前述描述对本领域技术人员而言是显而易见的。此类修改也意图落在所附权利要求的范围内。本申请中引用的每个参考文献(包括所有专利、专利申请和公布)以引用方式整体并入本文。

Claims (137)

1.一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
环A为C3-10环烷基、C6-10芳基、4至10-元杂环烷基或5至10-元杂芳基；
L为O或NR4；
W为N或CR5；
X为N或CR6；
Y为N或CR7；
其中X和Y中仅一个为N；
R1为H、C1-10烷基、C3-10环烷基、苯基、-(CR8R9)pOC(O)R10、-(CR8R9)pNR11R12或-(CR8R9)pC(O)NR11R12，其中所述C1-10烷基、C3-10环烷基和苯基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、CN、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
R2和R3各自独立地选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
R4为H或C1-4烷基；
R5和R6各自独立地选自H、卤代和C1-4烷基；
R7为H、C1-4烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、4-10元杂环烷基、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基、5-10元杂芳基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基、NR13R14、OR15、C(O)R16、S(O)qR17，其中所述C1-4烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、4-10元杂环烷基、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基、5-10元杂芳基和(5-10元杂芳基)-C1-4烷基各自任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤代、C1-4烷基、C2-6烯基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、羟基和C1-4烷氧基；
R8和R9各自独立地选自H和C1-4烷基；
R10为任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、ORa和NRcRd；
R11和R12各自独立地选自H和C1-6烷基；
R13为H或C1-4烷基；
R14为H、C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、4-10元杂环烷基、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基、5-10元杂芳基或(5-10元杂芳基)-C1-4烷基、C(O)Rb1、C(O)ORa1、C(O)NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)2Rb1或S(O)2NRc1Rd1，其中所述C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、4-10元杂环烷基、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基、5-10元杂芳基和(5-10元杂芳基)-C1-4烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1；
或R13和R14与它们所连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4-、5-、6-或7-元杂环烷基：C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、卤代、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1和S(O)2NRc1Rd1，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基和5-6元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1和S(O)2NRc1Rd1；
R15为H、C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、4-10元杂环烷基、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基、5-10元杂芳基或(5-10元杂芳基)-C1-4烷基，其中所述C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、4-10元杂环烷基、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基、5-10元杂芳基和(5-10元杂芳基)-C1-4烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1和S(O)2NRc1Rd1；
R16为C1-4烷基或NR18aR18b，其中所述C1-4烷基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1和S(O)2NRc1Rd1；
R17为C1-4烷基、NR18aR18b或OR18c，其中所述C1-4烷基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1和S(O)2NRc1Rd1；
R18a和R18b各自独立地选自H和C1-4烷基，其中所述C1-4烷基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc4C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1和S(O)2NRc1Rd1；
或R18a和R18b与它们所连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4-、5-、6-或7-元杂环烷基：C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、卤代、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1和S(O)2NRc1Rd1，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基和5-6元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1C(O)ORa1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1和S(O)2NRc1Rd1；
R18c为H、C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、4-10元杂环烷基、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基、5-10元杂芳基或(5-10元杂芳基)-C1-4烷基，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基、4-10元杂环烷基、(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基、5-10元杂芳基和(5-10元杂芳基)-C1-4烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1；
RA为H、Cy1、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2或S(O)2NRc2Rd2，其中所述C1-6烷基和C2-6烯基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：Cy1、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2；
RB为H、Cy2、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3或S(O)2NRc3Rd3，其中所述C1-6烷基和C2-6烯基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：Cy2、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc1S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3；
RC和RD独立地选自H、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4和S(O)2NRc4Rd4；其中所述C1-6烷基和C2-6烯基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4和S(O)2NRc4Rd4；
Cy1和Cy2各自独立地选自C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基，其各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自RCy的取代基取代；
各RCy独立地选自卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5和S(O)2NRc5Rd5，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-6烷基、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5和S(O)2NRc5Rd5；
各Ra、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤代、CN、ORa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6；
各Rb1、Rb2、Rb3、Rb4和Rb5独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤代、CN、ORa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6；
各Rc、Rd、Rc1、Rd1、Rc2、Rd2、Rc3、Rd3、Rc4、Rd4、Rc5和Rd5独立地选自H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基或(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、(5-10元杂芳基)-C1-4烷基和(4-10元杂环烷基)-C1-4烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤代、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6；
或任意Rc和Rd与它们所连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4-、5-、6-或7-元杂环烷基：C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、卤代、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基和5-6元杂芳基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6；
或任意Rc1和Rd1与它们所连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4-、5-、6-或7-元杂环烷基：C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、卤代、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基和5-6元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6；
或任意Rc2和Rd2与它们所连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4-、5-、6-或7-元杂环烷基：C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基和5-6元杂芳基、C1-6卤代烷基、卤代、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基和5-6元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6；
或任意Rc3和Rd3与它们所连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4-、5-、6-或7-元杂环烷基：C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-6卤代烷基、卤代、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基和5-6元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6；
或任意Rc4和Rd4与它们所连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4-、5-、6-或7-元杂环烷基：C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-6卤代烷基、卤代、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基和5-6元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6；
或任意Rc5和Rd5与它们所连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的4-、5-、6-或7-元杂环烷基：C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C1-6卤代烷基、卤代、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基和5-6元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、CN、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6C(O)ORa6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6和S(O)2NRc6Rd6；
各Ra6、Rb6、Rc6和Rd6独立地选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C3-7环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基，其中所述C1-4烷基、C2-4烯基、C3-7环烷基、苯基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；
n为1或2；
p为1、2或3；且
q为1或2；
其中任意前述4-10或4-7元杂环烷基任选地包含1、2或3个氧代取代基，其中存在的各氧代取代基在4-10或4-7元杂环烷基的成环碳、氮或硫原子上取代。
2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L为O。
3.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L为NR4。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W为CR5；X为N；且Y为CR7。
5.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W为N；X为N；且Y为CR7。
6.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W为CR5；X为CR6；且Y为N。
7.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W为CR5；X为CR6；且Y为CR7。
8.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W为N；X为CR6；且Y为CR7。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为H且R3为H。
10.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为H且R3为C1-4烷基。
11.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为H且R3为甲基。
12.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为H且R3为C1-4卤代烷基。
13.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为H且R3为三氟甲基。
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中n为1。
15.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中n为2。
16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H。
17.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为C1-10烷基、C3-10环烷基、苯基、-(CR8R9)pOC(O)R10、-(CR8R9)pNR11R12或-(CR8R9)pC(O)NR11R12，其中所述C1-10烷基、C3-10环烷基和苯基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、CN、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
18.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为C1-10烷基。
19.如权利要求1和3-18中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4为H。
20.如权利要求1-4和6-19中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5为H。
21.如权利要求1-3和6-20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6为H。
22.如权利要求1-5和7-20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7不为H。
23.如权利要求1-5和7-20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7为C1-4烷基、NR13R14或OR15。
24.如权利要求1-5和7-20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7为NR13R14。
25.如权利要求1-5和7-20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7为NH2。
26.如权利要求1-5和7-20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7为C1-4烷基。
27.如权利要求1-5和7-20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7为OR15。
28.如权利要求1-27中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为C3-10环烷基。
29.如权利要求1-27中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为C6-10芳基。
30.如权利要求1-27中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为苯基。
31.如权利要求1-27中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为4至10-元杂环烷基。
32.如权利要求1-27中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为苯基、金刚烷基、萘基、1,2,3,4-四氢喹喔啉基、3,4-二氢喹唑啉基、1,2,3,4-四氢喹唑啉基或吡啶基。
33.如权利要求1-27中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A为5至10-元杂芳基。
34.如权利要求1-33中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RA、RB、RC和RD中的至少一个不为氢。
35.如权利要求1-33中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RA、RB、RC和RD中的至少两个不为氢。
36.如权利要求1-35中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RA为Cy1。
37.如权利要求1-35中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RA为C6-10芳基或5-10元杂芳基，其各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自RCy的取代基取代。
38.如权利要求1-35中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RA为任选地被1、2、3、4或5个独立地选自RCy的取代基取代的5-10元杂芳基。
39.如权利要求1-35中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RA为任选地被1、2、3、4或5个独立地选自RCy的取代基取代的吡唑基。
40.如权利要求1-35中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RA为3-甲基-1H-吡唑-1-基。
41.如权利要求1-35中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RA为任选地被1、2、3、4或5个独立地选自RCy的取代基取代的C6-10芳基。
42.如权利要求1-35中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RA为任选地被1、2或3个独立地选自RCy的取代基取代的苯基。
43.如权利要求1-42中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RB为H。
44.如权利要求1-42中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RB为Cy2、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3或S(O)2NRc3Rd3，其中所述C1-6烷基和C2-6烯基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：Cy2、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc1S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3。
45.如权利要求1-42中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RB为Cy2。
46.如权利要求1-42中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RB为C6-10芳基或5-10元杂芳基，其各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自RCy的取代基取代。
47.如权利要求1-42中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RB为卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3或S(O)2NRc3Rd3，其中所述C1-6烷基和C2-6烯基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：Cy2、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc1S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3。
48.如权利要求1-42中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RB为卤代。
49.如权利要求1-48中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RC为H。
50.如权利要求1-48中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RC为卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4或S(O)2NRc4Rd4；其中所述C1-6烷基和C2-6烯基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4和S(O)2NRc4Rd4。
51.如权利要求1-50中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RD为H。
52.如权利要求1-50中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RD为卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4或S(O)2NRc4Rd4；其中所述C1-6烷基和C2-6烯基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C6-10芳基、C3-10环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4和S(O)2NRc4Rd4。
53.如权利要求1-52中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式IIa：
54.如权利要求1-52中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式IIb：
55.如权利要求1-52中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式IIc：
56.如权利要求1-52中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式IId：
57.如权利要求1-52中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式IIe：
58.如权利要求53-57中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L为O。
59.如权利要求53-57中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L为NR4。
60.如权利要求53-59中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3为H。
61.如权利要求53-60中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为CF3且R3为H。
62.如权利要求53-61中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H或C1-10烷基。
63.如权利要求53-62中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RA为任选地被1、2、3、4或5个独立地选自RCy的取代基取代的5-10元杂芳基。
64.如权利要求53-62中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RA为任选地被1、2或3个独立地选自RCy的取代基取代的5至6-元杂芳基。
65.如权利要求53-62中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RA为任选地被1、2、3、4或5个独立地选自RCy的取代基取代的C6-10芳基。
66.如权利要求53-62中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RA为任选地被1、2或3个独立地选自RCy的取代基取代的苯基。
67.如权利要求53-66中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RB为Cy2。
68.如权利要求53-66中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RB为H、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、CN、ORa3、C(O)NRc3Rd3或C(O)ORa3，其中所述C1-6烷基和C2-6烯基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc1S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3。
69.如权利要求53-68中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RC为H。
70.如权利要求53-69中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RD为H。
71.如权利要求53-70中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5为H。
72.如权利要求53-71中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6为H。
73.如权利要求1-52中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式IIIa或IIIb：
74.如权利要求73所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为CF3。
75.如权利要求73和74中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H或C1-10烷基。
76.如权利要求73-75中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RA为任选地被1、2、3、4或5个独立地选自RCy的取代基取代的5-10元杂芳基。
77.如权利要求73-75中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RA为任选地被1、2或3个独立地选自RCy的取代基取代的5至6-元杂芳基。
78.如权利要求73-75中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RA为任选地被1、2、3、4或5个独立地选自RCy的取代基取代的C6-10芳基。
79.如权利要求73-75中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RA为任选地被1、2或3个独立地选自RCy的取代基取代的苯基。
80.如权利要求73-79中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RB为Cy2。
81.如权利要求73-79中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RB为H、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、CN、ORa3、C(O)NRc3Rd3或C(O)ORa3，其中所述C1-6烷基和C2-6烯基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc1S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3。
82.如权利要求73-81中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RC为H。
83.如权利要求73-82中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RD为H。
84.一种如权利要求1-52中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式IV：
85.如权利要求84所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为CF3。
86.如权利要求84和85中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H或C1-10烷基。
87.如权利要求84-86中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RA为任选地被1、2、3、4或5个独立地选自RCy的取代基取代的5-10元杂芳基.
88.如权利要求84-86中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RA为任选地被1、2或3个独立地选自RCy的取代基取代的5至6-元杂芳基。
89.如权利要求84-86中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RA为任选地被1、2、3、4或5个独立地选自RCy的取代基取代的C6-10芳基。
90.如权利要求84-86中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RA为任选地被1、2或3个独立地选自RCy的取代基取代的苯基。
91.如权利要求84-90中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RB为Cy2。
92.如权利要求84-90中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RB为H、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、CN、ORa3、C(O)NRc3Rd3或C(O)ORa3，其中所述C1-6烷基和C2-6烯基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc1S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3。
93.如权利要求84-92中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RC为H。
94.如权利要求84-93中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RD为H。
95.如权利要求1-52中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式Va：
96.如权利要求95所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为CF3。
97.如权利要求95或96所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H或C1-10烷基。
98.如权利要求95-97中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RA为任选地被1、2、3、4或5个独立地选自RCy的取代基取代的5-10元杂芳基。
99.如权利要求95-97中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RA为任选地被1、2或3个独立地选自RCy的取代基取代的5至6-元杂芳基。
100.如权利要求95-97中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RA为任选地被1、2或3个独立地选自RCy的取代基取代的C6-10芳基。
101.如权利要求95-97中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RA为任选地被1、2或3个独立地选自RCy的取代基取代的苯基。
102.如权利要求95-101中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RB为Cy2。
103.如权利要求95-101中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RB为H、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、CN、ORa3、C(O)NRc3Rd3或C(O)ORa3，其中所述C1-6烷基和C2-6烯基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc1S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3。
104.如权利要求1-52中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式VI：
105.如权利要求104所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为CF3。
106.如权利要求104或105所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H或C1-10烷基。
107.如权利要求104-106中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RB为Cy2。
108.如权利要求104-106中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RB为H、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、CN、ORa3、C(O)NRc3Rd3或C(O)ORa3，其中所述C1-6烷基和C2-6烯基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc1S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3。
109.如权利要求104-108中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RC为H。
110.如权利要求104-109中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RD为H。
111.如权利要求1-52中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式VII：
其中a为0、1、2或3。
112.如权利要求111所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为CF3。
113.如权利要求111或112所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H或C1-10烷基。
114.如权利要求111-113中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RB为Cy2。
115.如权利要求111-113中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RB为H、卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6卤代烷基、CN、ORa3、C(O)NRc3Rd3或C(O)ORa3，其中所述C1-6烷基和C2-6烯基各自任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc1S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3和S(O)2NRc3Rd3。
116.如权利要求111-115中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RC为H。
117.如权利要求111-116中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RD为H。
118.如权利要求111-117中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RCy为卤代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、4-10元杂环烷基、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、NRc5Rd5、S(O)2Rb5和S(O)2NRc5Rd5，其中所述C1-6烷基和4-10元杂环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C1-6烷基、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5和S(O)2NRc5Rd5。
119.如权利要求1-118中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中与–C(O)OR1连接的手性碳具有S构型。
120.如权利要求1-110中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中与–R2连接的碳具有R构型。
121.如权利要求1所述的化合物，其选自：
(3S)-8-(2-氨基-6-((1R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4'-(甲基亚磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4'-(甲基硫基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-羧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-羧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-羧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(吡啶-4-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(异噁唑-4-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(6-((R)-1-(4-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-异丙氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-(叔丁基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-乙氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-氰基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(6-((R)-1-(4'-(乙酰胺基甲基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(6-((R)-1-(4'-(2-乙酰胺基乙基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(喹啉-7-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(6-((R)-1-(4-(1H-吲哚-6-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-(氨基甲基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(喹啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',4'-二氯-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',4'-二氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-氯-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(嘧啶-5-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(哌啶-4-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(6-((R)-1-(4-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-4'-(甲氧基羰基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-(乙氧基羰基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-(乙氧基羰基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-(3-羧基丙基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-(2-羧乙基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(R)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-甲基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-氟-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-甲氧基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-甲氧基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-甲基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-乙基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-丙基苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-丁基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(3S)-8-(2-氨基-6-((1R)-1-(4-(1,2-二羟基乙基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氰基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氨基甲酰基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-羧基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-(乙氧基羰基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(((1,1,1,3,3,3-六氟-2-甲基丙-2-基)氧基)羰基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(丙氧基羰基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-(丁氧基羰基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-(叔丁氧基羰基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(异丁氧基羰基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-((环戊基氧基)羰基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-乙烯基苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-((E)-丙-1-烯-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-((E)-丁-1-烯-1-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-((E)-2-羧基乙烯基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-羧基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-羧基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-((E)-2-羧基乙烯基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-((E)-2-羧基乙烯基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-(2-羧乙基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-(2-羧乙基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-(羟甲基)-3'-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(羟甲基)-4'-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',4'-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',4'-二氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(2'-(乙氧基羰基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-(乙氧基羰基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-乙基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-丙基苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-丁基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-(乙氧基羰基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-羧基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(羟甲基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-((二甲基氨基)甲基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(6-((R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-甲基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-甲基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(6-((R)-1-(3',4'-二氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(6-((R)-1-(3'-(乙氧基羰基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-甲基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-甲基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(6-((R)-1-(2',4'-二甲氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(6-((R)-1-(4'-(乙氧基羰基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(6-((R)-1-(4'-(二甲基氨基甲酰基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-甲基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-甲基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-4'-甲氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(6-((R)-1-(3'-(二甲基氨基甲酰基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-甲基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2',4',6'-三甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-甲基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-异丙氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-甲基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2'-甲氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-甲基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-4'-(甲氧基羰基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(6-((R)-1-(4'-(叔丁基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(6-((R)-1-(4'-乙氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-甲基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-甲基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲氧基羰基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-甲基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(嘧啶-5-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-甲基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-甲基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-异丙基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-甲基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-甲基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(吡啶-3-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-甲基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-甲基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(吡啶-4-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
8-(6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-苯氧基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
8-(6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-(环己基氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
8-(6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-(环己基氨基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-(环丁烷甲酰胺基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',5-二氯-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-甲基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
8-(2-氨基-6-((R)-1-(2'-氨基-5-氯-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-硝基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-氨基-5-氯-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-4'-硝基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-氨基-5-氯-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(6-甲基吡啶-2-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(乙基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(丙基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-(丁基磺酰基)-5-氯-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(羟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(甲基磺酰胺基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(2-氧代吡咯烷-1-基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(5-氯噻吩-2-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-氨磺酰基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-羟基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-氰基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-(氨基甲基)-5-氯-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(6-((R)-1-(3'-(丙烯酰胺基甲基)-5-氯-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-羧基-5-氯-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-氨基甲酰基-5-氯-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-4'-氨磺酰基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4',5-二氯-3'-氟-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-异丙氧基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-乙氧基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',5-二氯-4'-乙氧基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',5-二氯-4'-甲基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',5-二氯-4'-异丙氧基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-氟-4'-异丙氧基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4',5-二氯-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',5-二氯-5'-氟-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-(叔丁基)-5-氯-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',5-二氯-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-氟-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-氟-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4',5-二氯-3'-甲基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3',5'-二氟-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',5-二氯-4'-氟-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3',4'-二氟-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',5-二氯-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(乙氧基羰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(3S)-8-(6-(1-((1r,3r,5S,7S)-金刚烷-2-基)乙氧基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(6-((1r,3r,5S,7S)-金刚烷-2-基甲氧基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
8-(4-氨基-6-((萘-2-基甲基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
8-(4-(([1,1'-联苯基]-4-基甲基)氨基)-6-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
8-(4-氨基-6-((2-(哌啶-1-基)苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
8-(4-(([1,1'-联苯基]-3-基甲基)氨基)-6-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
8-(4-氨基-6-(((R)-1-(萘-2-基)乙基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
8-(4-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-1,3,5-三嗪-2-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((2-(哌啶-1-基)苄基)氨基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((2-苯氧基-6-(哌啶-1-基)苄基)氨基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(3S)-8-(6-(((3S,5S)-金刚烷-1-基甲基)氨基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
3S)-8-(6-((1-((1R,3S,5S)-金刚烷-1-基)乙基)氨基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-氯-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-[1,1'-联苯基]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(5-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(4-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)吡啶-2-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(4-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-6-苯氧基嘧啶-2-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(3S)-8-(2-氨基-6-(1-(2,6-二溴苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(2,5-二溴苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲基磺酰基)-4-丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲基磺酰基)-4-((E)-丙-1-烯-1-基)-[1,1'-联苯基]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(6-((R)-1-([1,1':4',1”-三联苯基]-2'-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(6-((R)-1-([1,1':3',1”-三联苯基]-2'-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3,4-二甲基-3”-(甲基磺酰基)-[1,1':3',1”-三联苯基]-4'-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲基磺酰基)-5-(喹啉-6-基)-[1,1'-联苯基]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲基磺酰基)-5-((E)-丙-1-烯-1-基)-[1,1'-联苯基]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲基磺酰基)-5-丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(6-((R)-1-([1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(6-((R)-1-(4-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-4'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-(苯并[d]异噻唑-6-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-(苯并[d]异噁唑-6-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(6-((R)-1-(4-(1H-吲唑-6-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-(苯并[d]异噻唑-5-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-(苯并[d]噻唑-6-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(6-((R)-1-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(萘-2-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-4'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-5'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(5'-甲氧基-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',4'-二甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-4'-(吡咯烷-1-羰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(6-((R)-1-(4-(1H-吲唑-5-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-(1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-氰基-5'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(3-甲基-1H-吲哚-5-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(6-((R)-1-(3'-乙酰氧基-4'-(甲氧基羰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(2-氧代-2H-色烯-7-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-羧基-3'-羟基-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(2-甲氧基喹啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(2-(甲基硫基)喹啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(3S)-8-(2-氨基-6-(2,2,2-三氟-1-(3'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(3S)-8-(2-氨基-6-(2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',5'-二氟-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-乙氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-异丙氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-3-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(吡啶-4-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(嘧啶-5-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(异喹啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(异喹啉-7-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-((二甲基氨基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(喹啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(喹啉-7-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(喹喔啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(喹唑啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-氟-2'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2'-氟-3'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-(吡咯烷-1-羰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-羧基-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-羧基-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-丙基-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(羟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2'-(羟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-异丙氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-(二甲基氨基甲酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(哌啶-1-羰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(2'-((二甲基氨基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-乙基-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-羟基-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-羟基-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(2',4'-二甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(2',6'-二氟-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-(叔丁基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-异丙基-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-异丙基-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',4'-二氯-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(2',3'-二甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3',4',5'-三氟-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',5'-二甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',4'-二氟-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(2',5'-二甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-丁基-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-4'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-氯-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-(苯并呋喃-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(5'-氟-2'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(2-氧代色满-7-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3,4-二氢喹唑啉-6-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(1,2,3,4-四氢喹唑啉-6-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(萘-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
9-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)苯氧基)甲基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((5-氯-3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)甲氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-(苯并[d]噻唑-6-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(6-((R)-1-(4-(1H-吲唑-5-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-4'-(吡咯烷-1-羰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-4'-硝基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-(苯并[d]异噻唑-5-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-(苯并[d]异噻唑-6-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',4'-二甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-氨基-5-氯-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲基磺酰基)-5-丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-(1,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(6-((R)-1-(3'-丙烯酰胺基-5-氯-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-4'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲基磺酰基)-5-((E)-丙-1-烯-1-基)-[1,1'-联苯基]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲基磺酰基)-4-丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲基磺酰基)-4-((E)-丙-1-烯-1-基)-[1,1'-联苯基]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(乙基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(丙基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(丁基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(2-甲氧基喹啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(羟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(2-氧代吡咯烷-1-基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(甲基磺酰胺基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(2-溴-5-氯苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(2-(甲基硫基)喹啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(2,5-二溴苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(6-((R)-1-([1,1':4',1”-三联苯基]-2'-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(2'-(乙氧基羰基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-(乙氧基羰基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-(乙氧基羰基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(2,6-二溴苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',5-二氯-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-甲基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4'-(甲基硫基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',4'-二氯-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-甲氧基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-乙基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-丙基苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-丁基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-(乙氧基羰基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-(乙氧基羰基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-((E)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(6-甲基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-((E)-丙-1-烯-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-丙基苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-乙基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-丁基-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-乙烯基苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-((E)-丁-1-烯-1-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(异喹啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(异喹啉-7-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-(4-乙氧基-4-氧代丁基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-(4-乙氧基-4-氧代丁基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-(4-乙氧基-4-氧代丁基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-氰基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-氰基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-氨磺酰基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-羟基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-(氨基甲基)-5-氯-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(喹啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(喹啉-7-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-异丙氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(喹喔啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(6-((R)-1-(4'-(乙酰胺基甲基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(6-((R)-1-(4'-(2-乙酰胺基乙基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(喹啉-7-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(6-((R)-1-(4-(1H-吲哚-6-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(乙氧基羰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
2'-((R)-1-((2-氨基-6-((S)-3-(乙氧基羰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)嘧啶-4-基)氧基)-2,2,2-三氟乙基)-5'-氯-[1,1'-联苯基]-3-羧酸；
(S)-8-(6-((R)-1-(3'-(丙烯酰胺基甲基)-5-氯-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-氨基甲酰基-5-氯-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-4'-氨磺酰基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(2'-(乙氧基羰基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-(乙氧基羰基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-(乙氧基羰基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(3S)-8-(2-氨基-6-((1R)-1-(4-(1,2-二羟基乙基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-(氨基甲基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-((E)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-((E)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(喹啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(3S)-8-(2-氨基-6-((1R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(6-((R)-1-(4-(乙酰胺基甲基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(3S)-8-(2-氨基-6-((1R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4'-((2-((2-氧代四氢呋喃-3-基)硫基)乙基)氨基甲酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3,4-二甲基-3”-(甲基磺酰基)-[1,1':3',1”-三联苯基]-4'-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(甲基磺酰基)-5-(喹啉-6-基)-[1,1'-联苯基]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-(羟甲基)-3'-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(羟甲基)-4'-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-(甲氧基羰基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
3'-((S)-1-((2-氨基-6-((R)-3-(乙氧基羰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)嘧啶-4-基)氧基)-2,2,2-三氟乙基)-4'-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(喹唑啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(嘧啶-5-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',4'-二氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-氯-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',4'-二氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',4'-二氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-[1,1'-联苯基]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(嘧啶-5-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4',5-二氯-3'-氟-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-乙氧基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',5-二氯-4'-乙氧基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',5-二氯-5'-氟-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-(叔丁基)-5-氯-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',5-二氯-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-氟-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-氯-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-异丙氧基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',5-二氯-4'-甲基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',5-二氯-4'-异丙氧基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-氟-4'-异丙氧基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4',5-二氯-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-氟-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4',5-二氯-3'-甲基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',5-二氯-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3',5'-二氟-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',5-二氯-4'-氟-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3',4'-二氟-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸辛酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸环戊酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸戊酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸环己酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸丙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸新戊酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸丁酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸异丙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸叔丁酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-丙基苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸叔丁酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸2-(二甲基氨基)乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸2-(二甲基氨基)-2-氧代乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸2-(((R)-2-氨基-3-甲基丁酰基)氧基)乙酯；和
(3S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸1-(新戊酰基氧基)乙酯；
或前述中的任一种的药学上可接受的盐。
122.如权利要求1所述的化合物，选自：
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-氯-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-氯-4'-乙氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-氯-5'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-氯-3'-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-乙氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-4'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-氯-4'-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-3'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',5'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',4'-二氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',5'-二氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-4'-异丙氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-乙氧基-5'-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-(叔丁基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-氟-3'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-异丙基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-异丙氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-氯-3'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-氨基甲酰基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-3',5'-双(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-乙氧基-4'-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-氯-3',5'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',5'-二氯-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-(叔丁基)-5'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-氯-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-氯-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-甲氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3',4'-二甲基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-4'-乙氧基-3'-氟-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3',5'-二甲基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-甲基-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4',5-二氯-3',5'-二甲基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-4'-氟-3'-甲基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',5-二氯-5'-甲基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3',4',5'-三氟-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3',5'-双(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-异丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3',5,5'-三氯-[1,1'-联苯基]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-4'-氟-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-氟-5'-异丙氧基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-(叔丁基)-5-氯-5'-甲基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-氟-4'-甲基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(吡啶-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-乙氧基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3',4'-二甲基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4',5-二氯-3',5'-二甲基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-4'-乙氧基-3'-氟-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3',5'-二甲基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',5-二氯-5'-甲基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-4'-氟-3'-甲基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-甲基-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-异丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3',5'-双(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-氟-4'-甲基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3',5,5'-三氯-[1,1'-联苯基]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-4'-氟-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(吡啶-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-氟-5'-异丙氧基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-乙氧基-5'-氟-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-(叔丁基)-5-氯-5'-甲基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-氰基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-乙氧基-5'-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-氯-3'-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-氯-4'-乙氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-乙氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',5'-二氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-乙氧基-4'-氟-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-4'-异丙氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',5'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-氯-5'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-4'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-(叔丁基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-氯-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-氯-4'-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',4'-二氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-氯-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-3'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-(叔丁基)-5'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-氯-3'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-氯-3',5'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-氟-3'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-乙氧基-3'-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',5'-二氯-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-异丙基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-氯-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-氯-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-氨基甲酰基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-3',5'-双(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-异丙氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-乙氧基-4'-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-5'-异丙氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-甲氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；和
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-乙氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
或前述中的任一种的药学上可接受的盐。
123.如权利要求1所述的化合物，选自：
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-乙氧基-3'-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3',4',5'-三氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-氯-4'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-5'-异丙氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-氯-5'-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-氯-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-氯-4'-异丙氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(萘-2-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-(苄基氧基)-3'-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-异丙氧基-3'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4'-丙氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-丁氧基-3'-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-4'-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4'-丙氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4'-((2-吗啉代乙基)氨基甲酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4'-氨磺酰基-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-氨基甲酰基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4'-(甲基氨基甲酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-4'-甲氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4'-(哌嗪-1-羰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-(二甲基氨基甲酰基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-异丁氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-(二乙基氨基甲酰基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4'-(新戊基氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-(色满-6-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-(噌啉-6-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(羟甲基)-4'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-(羟甲基)-3'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-(6-乙氧基吡啶-3-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((S)-1-(3',4'-双(羟甲基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-溴-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(2-(3-(叔丁基)-1H-吡唑-1-基)-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-异丙基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-环丙基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-(羟甲基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-(叔丁基)-5-氯-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(丙-1-烯-2-基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(萘-2-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(2-异丙基吡啶-4-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-4'-氟-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4',5-二氯-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-4'-甲基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-异丁氧基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(吡咯烷-1-羰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(环戊基氧基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(((1R,4R)-4-羟基环己基)氨基甲酰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-乙基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-异丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(吗啉-4-羰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(2-甲基噻唑-5-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(N-甲基氨磺酰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(N,N-二甲基氨磺酰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(甲基氨基甲酰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(二甲基氨基甲酰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(二乙基氨基甲酰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(6-((R)-1-(2-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(哌嗪-1-羰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(4-环丙基哌嗪-1-羰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(吡啶-2-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(嘧啶-2-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(吡嗪-2-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(6-((R)-1-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(1H-吲唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-溴-2-(哌嗪-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-异丙氧基-3-(哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-异丙氧基-3-吗啉代-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(6-((R)-1-([1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-异丙氧基-[1,1':3',1”-三联苯基]-4'-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-丙氧基-[1,1':3',1”-三联苯基]-4'-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(5-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-氟-4-丙氧基-[1,1':3',1”-三联苯基]-4'-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3,4-二甲基-[1,1':3',1”-三联苯基]-4'-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(6-((R)-1-([1,1':3',1”-三联苯基]-4'-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(R)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(R)-8-(2-氨基-6-((S)-1-(5-氯-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((S)-1-(5-氯-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((S)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(R)-8-(2-氨基-6-((S)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(R)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(3-氟喹啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-丙氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-(二乙基氨基甲酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-氨基甲酰基-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-(甲基氨基甲酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-((2-吗啉代乙基)氨基甲酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-氨磺酰基-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-(二甲基氨基甲酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-(哌嗪-1-羰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-4'-丙氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-乙氧基-3'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-乙氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-(噌啉-6-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-(色满-6-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(3-氟喹啉-6-基)-2-甲基苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(2-乙基-4-(3-氟喹啉-6-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3',4',5'-三氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-氯-4'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-氯-5'-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-环丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-氯-4'-异丙氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(2-(苯并[d]噻唑-5-基)-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(萘-2-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3'-(叔丁基)-5-氯-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(6-((R)-1-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(1H-吲唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(2-异丙基吡啶-4-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-4'-氟-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4',5-二氯-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-4'-甲基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(萘-2-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-(苄基氧基)-3'-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-异丙氧基-3'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-异丁氧基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-异丙氧基-[1,1':3',1”-三联苯基]-4'-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(3-氟喹啉-6-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4'-丙氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-丁氧基-3'-氟-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-4'-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(吡咯烷-1-羰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(环戊基氧基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(吗啉-4-羰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(((1R,4R)-4-羟基环己基)氨基甲酰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-乙基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-异丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-丙氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(2-乙基-4-(3-氟喹啉-6-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(3-氟喹啉-6-基)-2-甲基苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-(二乙基氨基甲酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-氨基甲酰基-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(2-甲基噻唑-5-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-丙氧基-[1,1':3',1”-三联苯基]-4'-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(5-氯噻吩-2-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4'-丙氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-(二乙基氨基甲酰基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-(甲基氨基甲酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4'-氨磺酰基-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-氨磺酰基-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-((2-吗啉代乙基)氨基甲酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4'-((2-吗啉代乙基)氨基甲酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-(二甲基氨基甲酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-(哌嗪-1-羰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4'-(哌嗪-1-羰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-(二甲基氨基甲酰基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-4'-甲氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-氟-4'-丙氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4'-(甲基氨基甲酰基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(N-甲基氨磺酰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(N,N-二甲基氨磺酰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-异丙氧基-3-吗啉代-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(甲基氨基甲酰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(二甲基氨基甲酰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-乙氧基-3'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-乙氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(5-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(二乙基氨基甲酰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-异丁氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4'-(新戊基氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(6-((R)-1-(2-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-(色满-6-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(哌嗪-1-羰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(4-环丙基哌嗪-1-羰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-(噌啉-6-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(2-(3-(叔丁基)-1H-吡唑-1-基)-4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-异丙基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(3-环丙基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3,4-二甲基-[1,1':3',1”-三联苯基]-4'-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3-氟-4-丙氧基-[1,1':3',1”-三联苯基]-4'-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(6-((R)-1-([1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(6-((R)-1-([1,1':3',1”-三联苯基]-4'-基)-2,2,2-三氟乙氧基)-2-氨基嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-(羟甲基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-(色满-6-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(吡啶-2-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(嘧啶-2-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(3'-(羟甲基)-4'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-(羟甲基)-3'-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-(6-乙氧基吡啶-3-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4-氯-2-(吡嗪-2-基)苯基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((S)-1-(3',4'-双(羟甲基)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸乙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸叔丁酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-异丙氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸叔丁酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸异丙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸环戊酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸甲酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(3',4'-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸丙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-异丙氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸异丙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-异丙氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸环戊酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-2,2,2-三氟-1-(4'-异丙氧基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸丙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸异丙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(4'-氯-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸环戊酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸丙酯；
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸甲酯；和
(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-3'-氨磺酰基-[1,1'-联苯基]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸甲酯；
或前述中的任一种的药学上可接受的盐。
124.一种药物组合物，其包含如权利要求1-123中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体。
125.一种抑制TPH1的方法，其包括使所述TPH1与如权利要求1-123中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
126.一种降低患者的外周血清素的方法，其包括向所述患者施用如权利要求1-123中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
127.一种治疗或预防患者的疾病的方法，其中所述疾病选自骨疾病、心血管疾病、代谢性疾病、肺疾病、胃肠道疾病、肝疾病、癌症和炎症性疾病，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1-123中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
128.如权利要求127所述的方法，其中所述骨疾病为骨质疏松症、骨质疏松症假神经胶质瘤综合征(OPPG)、骨质减少、软骨病、肾性骨营养不良、佩吉特病、骨折和骨转移。
129.如权利要求128所述的方法，其中所述骨质疏松症是原发性1型骨质疏松症。
130.如权利要求127所述的方法，其中所述心血管疾病是肺动脉高血压(PAH)
131.如权利要求130所述的方法，其中所述PAH是相关性肺动脉高血压(APAH)。
132.如权利要求127所述的方法，其中所述代谢性疾病是糖尿病或高脂血症。
133.如权利要求127所述的方法，其中所述肺疾病是慢性阻塞性肺疾病(COPD)或肺栓塞。
134.如权利要求127所述的方法，其中所述胃肠道疾病是易激性肠疾病(IBD)、结肠炎、化疗引起的呕吐、腹泻、类癌综合征、乳糜泻、克罗恩氏病、腹部疼痛、消化不良、便秘、乳糖不耐症、I型和II型MEN、奥格尔维综合征、胰腺霍乱综合征、胰功能不全、嗜铬细胞瘤、硬皮病、躯体化障碍、佐林格-埃利森综合征或其它胃肠道炎症性病状。
135.如权利要求127所述的方法，其中所述肝疾病是慢性肝疾病。
136.如权利要求127所述的方法，其中所述癌症是肝癌、乳腺癌、胆管癌、结肠癌、结直肠癌、神经内分泌瘤、胰腺癌、前列腺癌、骨癌或血癌。
137.如权利要求127所述的方法，其中所述炎症性疾病是过敏性气道炎症。
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