CN102149680A - 含氮芳族杂环化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供对于血脂水平具有优异的调节作用的化合物。本发明提供由以下通式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐等，其中A表示5元含氮芳族杂环基；R1表示COOH等；各R2表示烷基等；各R3表示任选取代的苯基，任选取代的苯基烷基等；m表示0，1，2，或3；n表示0或1；R4，R5，R6和R7中的每一个表示H，烷基等；和B表示任选取代的萘基，任选取代的芳族杂环基，或由以下通式(II)表示的基团，其中B1和B2中的每一个表示任选取代的苯基或任选取代的芳族杂环基。
Description
技术领域
本发明涉及可用作药物的新型含氮芳族杂环化合物或其药理学上可接受的盐，包含该其作为活性成分的药物组合物；或疾病的治疗或预防方法，该方法包括对温血动物给药药学上有效量的该化合物或其盐；等。
背景技术
在脂肪细胞中的脂解作用已知会引起三酸甘油酯(TG)，低密度脂蛋白(LDL)等的水平的提高(例如，参见非专利文献1)。在血脂水平中的这种异常会引起高脂血症，动脉硬化，糖尿病，代谢性综合症等。因此，在脂肪细胞中脂解作用的抑制可用于血脂水平的调节，如(i)高密度脂蛋白(HDL)的水平的提高，或(ii)总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)，非酯化脂肪酸(NEFA)，或三酸甘油酯(TG)的水平的下降。可以预料到的是，具有脂解作用抑制活性的化合物将可用于伴有低HDL胆固醇的脂肪代谢障碍，高胆固醇血症，伴有高LDL胆固醇的脂肪代谢障碍，伴有高VLDL胆固醇的脂肪代谢障碍，伴有高三酸甘油酯的脂肪代谢障碍(高甘油三酯血症)，高脂血症，脂肪代谢障碍，脂类代谢异常，动脉硬化，I型糖尿病，II型糖尿病，代谢性综合症，胰岛素耐受性，心肌衰竭，心肌梗塞，心血管病，冠心病，卒中发作，肥胖症，心绞痛，慢性肾衰竭，外周血管病症，非酒精脂肪肝炎，神经性厌食症，代谢性综合症，阿尔茨海默氏病，精神分裂症，肌萎缩性侧索硬化等的治疗或预防，或用于降低由于心血管病或冠心病所导致的事件发生率或死亡率(例如，参见专利文献7的实施例E，或专利文献8的实施例4)。
已知有对于血脂水平具有调节作用的邻氨基苯甲酸衍生物(例如，参见专利文献1－7)。然而，本发明的化合物在键接了酰胺基的杂环基环的结构上不同于上述邻氨基苯甲酸衍生物。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际出版物小册子WO2006/052555(US2007/0299101)
专利文献2：国际出版物小册子WO2006/057922(US2007/0281969)
专利文献3：国际出版物小册子WO2007/002557(US2006/0293364)
专利文献4：国际出版物小册子WO2007/092364(US2009/0062269)
专利文献5：国际出版物小册子WO2007/120575
专利文献6：国际出版物小册子WO2006/085113(US2008/0200468)
专利文献7：国际出版物小册子WO2007/015744
专利文献8：国际出版物小册子WO2006/052569
非专利文献
非专利文献1：Havel RJ., Metabo Clin Exp, 1961, Vol. 10, pp. 1031-1036。
发明内容
本发明所要解决的技术问题
本发明人针对对于血脂水平具有优异调节作用的化合物进行了研究。结果，本发明人已经发现，具有特定结构的含氮的芳族杂环化合物或其药理学上可接受的盐具有优异的性能如脂解作用抑制活性，血脂水平调节作用(例如，对于NEFA或TG水平的降低作用)，体内活性，溶解度，口腔吸收性能，代谢稳定性，血液浓度，生物利用度(BA)，组织传递性，物理稳定性，药物相互作用，和安全性[例如，面部潮红]，并且此类化合物或其盐可用作药物(优选，用于脂肪代谢障碍或脂类代谢异常的治疗或预防的药物)。以上述的发现为基础，本发明得以完成。
解决问题的技术方案
本发明提供：可用作药物的新型含氮芳族杂环化合物，或其药理学上可接受的盐；
包括作为活性成分的含氮芳族杂环化合物或其药理学上可接受的盐的药物组合物， 优选，用于伴有低HDL胆固醇的脂肪代谢障碍，高胆固醇血症，伴有高LDL胆固醇的脂肪代谢障碍，伴有高VLDL胆固醇的脂肪代谢障碍，伴有高三酸甘油酯的脂肪代谢障碍(高甘油三酯血症)，高脂血症，脂肪代谢障碍，脂类代谢异常，动脉硬化，I型糖尿病，II型糖尿病，胰岛素耐受性，心肌衰竭，心肌梗塞，心血管病，卒中发作，肥胖症，心绞痛，慢性肾衰竭，外周血管病症，非酒精脂肪肝炎，神经性厌食症，代谢性综合症，阿尔茨海默氏病，精神分裂症，或肌萎缩性侧索硬化的治疗或预防的，或用于降低由于心血管病或冠心病所引起的事件发生率或死亡率的组合物，更优选，用于高脂血症，脂肪代谢障碍，脂类代谢异常，动脉硬化或II型糖尿病的治疗或预防的药物组合物，和更加优选用于脂肪代谢障碍或脂类代谢异常的治疗或预防(优选治疗)的药物组合物；
含氮芳族杂环化合物或其药理学上可接受的盐在用于疾病(优选，上述疾病)的治疗或预防(优选治疗)的药物组合物的制备中的用途；
疾病(优选，上述疾病)的治疗或预防(优选，治疗)的方法，该方法包括对温血动物(优选人)给药药学上有效量的含氮芳族杂环化合物或其药理学上可接受的盐；和
含氮芳族杂环化合物或其药理学上可接受的盐的制备方法。
在一个方面，本发明提供以下。
(1) 以下通式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐
[其中包括X的A表示含氮的5元芳族杂环基，和X表示碳原子或氮原子，只是A不是噻唑基，
R1表示羧基，羧甲基，或四唑基，
各R2独立地表示选自取代基组α的基团，
各R3独立地表示苯基，经取代的苯基(其中该取代基表示独立地选自取代基组α的1-4个基团)，5-或6-元芳族杂环基，经取代的5-或6-元芳族杂环基(其中该取代基表示独立地选自取代基组α的1-4个基团)，苯基(C1-C6烷基)基团，经取代的苯基(C1-C6烷基)基团(其中该取代基表示独立地选自取代基组α的1-4个基团)，5-或6-元芳族杂环基(C1-C6烷基)基团，或经取代的5-或6-元芳族杂环基(C1-C6烷基)基团(其中该取代基表示独立地选自取代基组α的1-4个基团)，
m表示0，1，2或3，
n表示0或1，前提条件是当m是3时，n是0，
R4，R5，R6和R7每一个独立地表示氢原子，C1-C6烷基，卤代(C1-C6烷基)，羟基，C1-C6烷氧基，或卤素基团，
B表示萘基，经取代的萘基(其中该取代基表示独立地选自取代基组α的1-4个基团)，9-或10-元芳族杂环基，经取代的9-或10-元芳族杂环基(其中该取代基表示独立地选自取代基组α的1-4个基团)，或由以下通式(II)表示的基团：
[其中B1和B2中的每一个独立地表示苯基，经取代的苯基(其中该取代基表示独立地选自取代基的1-4个基团)，5-或6-元芳族杂环基，或经取代的5-或6-元芳族杂环基(其中该取代基表示独立地选自取代基组α的1-4个基团)]，和
取代基组α表示：C1-C6烷基，羟基(C1-C6烷基)基团，(C1-C6烷氧基)-(C1-C6烷基)基团，卤代(C1-C6烷基)基团，(C3-C8环烷基)-(C1-C6烷基)基团，C3-C8环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，羟基，C1-C6烷氧基，卤代(C1-C6烷氧基)基团，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，氨基，C1-C6烷基氨基，二(C1-C6烷基)氨基，甲酰胺基，(C1-C6烷基)羰基氨基，(C1-C6烷氧基)羰基氨基，(C1-C6烷基)磺酰基氨基，甲酰基，(C1-C6烷基)羰基，羧基，(C1-C6烷氧基)羰基，氨基甲酰基，(C1-C6烷基氨基)羰基，二(C1-C6烷基)氨基羰基，氨基磺酰基，(C1-C6烷基氨基)磺酰基，二(C1-C6烷基)氨基磺酰基，氰基，硝基，和卤素基团]。
(2) 根据上述(1)项的化合物在或其药理学上可接受的盐，其中A是吡咯基和X是碳原子。
(3) 根据以上(1)项的化合物或其药理学上可接受的盐，它由以下通式(I-1)表示：
(4) 根据以上(1)项的化合物或其药理学上可接受的盐，它由以下通式(I-3)表示：
[其中R8a表示氢原子，C1-C6烷基，羟基(C1-C6烷基)基团，(C1-C6烷氧基)-(C1-C6烷基)基团，卤代(C1-C6烷基)基团，(C3-C8环烷基)-(C1-C6烷基)基团，C3-C8环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6烷基磺酰基，甲酰基，(C1-C6烷基)羰基，(C1-C6烷氧基)羰基，氨基甲酰基，(C1-C6烷基氨基)羰基，二(C1-C6烷基)氨基羰基，氨基磺酰基，(C1-C6烷基氨基)磺酰基，或二(C1-C6烷基)氨基磺酰基，
各R2a独立地表示C1-C4烷基，卤代(C1-C4烷基)基团，(C3-C6环烷基)-(C1-C4烷基)基团，C3-C6环烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，羟基，C1-C4烷氧基，甲酰基，(C1-C4烷基)羰基，氰基，或卤素基团，和
k表示0，1或2]。
(5) 根据以上(4)项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中
R8a表示氢原子，C1-C4烷基，(C1-C2烷氧基)-(C1-C4烷基)基团，(C3-C6环烷基)-(C1-C4烷基)基团，卤代(C1-C4烷基)基团，C3-C6环烷基，C2-C4烯基，或C2-C4炔基，
各R2a表示C1-C2烷基，卤代(C1-C2烷基)基团(其中该卤代基团表示选自氟基团和氯基团的1-5个基团)，C3-C4环烷基，氰基，氟基团，或氯基团，和
k表示0或1。
(6) 根据以上(4)项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中
R8a表示C1-C4烷基，和
k表示0。
(7) 根据以上(4)项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中
R8a表示乙基，和
k表示0。
(8) 根据以上(1)项的化合物或其药理学上可接受的盐，它由以下通式(I-4)表示：
[其中R3a表示苯基(C1-C2烷基)基团或经取代的苯基(C1-C2烷基)基团(其中该取代基表示独立地选自取代基组α1的1-3个基团)，和
取代基组α1表示：C1-C2烷基，卤代(C1-C2烷基)基团(其中该卤代基团表示选自氟基团和氯基团的1-5个基团)，氟基团，和氯基团]。
(9) 根据以上(8)项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中
R3a表示苯基甲基或经取代的苯基甲基(其中该取代基表示独立地选自取代基组α2的1-3个基团)，和
取代基组α2表示：甲基，三氟甲基，和氟基团。
(10) 根据以上(1)项的化合物或其药理学上可接受的盐，它由以下通式(I-2)表示：
(11) 根据以上(1)项的化合物或其药理学上可接受的盐，它由以下通式(I-5)表示：
[其中R8b表示氢原子，C1-C4烷基，(C1-C2烷氧基)-(C1-C4烷基)基团，卤代(C1-C4烷基)基团，C3-C6环烷基，C2-C4烯基，或C2-C4炔基]。
(12) 根据以上(11)项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R8b表示C1-C4烷基。
(13) 根据以上(1)-(12)项中的任何一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R1表示羧基。
(14) 根据以上(1)-(13)中任何一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R4，R5，R6和R7中的每一个独立地表示氢原子，C1-C2烷基，卤代(C1-C2烷基)基团(其中该卤代基团表示选自氟基团和氯基团的1-5个基团)，氟基团，或氯基团。
(15) 根据以上(1)-(13)中任何一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R4，R5，R6和R7中的每一个独立地表示氢原子或氟基团。
(16) 根据以上(1)-(13)中任何一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R4和R5中的每一个独立地表示氢原子或氟基团，以及R6和R7各表示氢原子。
(17) 根据以上(1)-(16)中任何一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中
B表示萘基或经取代的萘基(其中该取代基表示独立地选自取代基组α3的1-3个基团)，和
取代基组α3表示：C1-C2烷基，卤代(C1-C2烷基)基团(其中该卤代基团表示选自氟基团和氯基团的1-5个基团)，羟基，C1-C2烷氧基，氟基团，和氯基团。
(18) 根据以上(1)-(16)中任何一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中B表示由以下通式(IIa)表示的基团：
[其中B1a表示苯基，经取代的苯基(其中该取代基表示独立地选自取代基组α4的1-3个基团)，5-元芳族杂环基，或经取代的5-元芳族杂环基(其中该取代基表示独立地选自取代基组α4的1-3个基团)，
B2a表示苯基，经取代的苯基(其中该取代基表示独立地选自取代基组α5的1-3个基团)，吡啶基，或经取代的吡啶基(其中该取代基表示独立地选自取代基组α5的1-3个基团)，
取代基组α4表示：C1-C4烷基，卤代(C1-C4烷基)基团，(C3-C6环烷基)-(C1-C4烷基)基团，C3-C6环烷基，C1-C4烷氧基，甲酰基，(C1-C4烷基)羰基，氰基，氟基团，氯基团，和溴基团，和
取代基组α5表示：C1-C4烷基，卤代(C1-C4烷基)基团，羟基，C1-C4烷氧基，氟基团，氯基团，和溴基团]。
(19) 根据以上(1)-(16)中任何一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中B表示由以下通式(IIb)表示的基团：
[其中B1b表示含氮的5元芳族杂环基或经取代的含氮5元芳族杂环基(其中该取代基表示独立地选自取代基组α6的1个或2个基团)，
B2b表示苯基，经取代的苯基(其中该取代基表示独立地选自取代基组α7的1个或2个基团)，吡啶基，或经取代的吡啶基(其中该取代基表示独立地选自取代基组α7的1个或2个基团)，
取代基组α6表示：C1-C4烷基，卤代(C1-C2烷基)基团(其中该卤代基团表示选自氟基团和氯基团的1-5个基团)，(C3-C4环烷基)-(C1-C2烷基)基团，C3-C4环烷基，(C1-C2烷基)羰基，氰基，氟基团，和氯基团，和
取代基组α7表示：C1-C2烷基，羟基，氟基团，和氯基团]。
(20) 根据以上(1)-(16)中任何一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中B表示由以下通式(IIc)表示的基团：
[其中B1c表示选自下列基团中的基团或选自下列基团中的且被取代的基团(其中该取代基表示独立地选自取代基组α8的一个基团)
B2c表示苯基或4-羟苯基，和
取代基组α8表示：C1-C4烷基，卤代(C1-C2烷基)基团(其中该卤代基团表示选自氟基团和氯基团的1-5个基团)，环丙基，甲基羰基，氰基，氟基团，和氯基团]。
(21) 根据以上(1)-(16)中任何一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中B表示由以下通式(IId)表示的基团：
[其中B1d表示选自下列基团中的基团或选自下列基团中的且被取代的基团(其中该取代基表示选自取代基组α9的一个基团)
和取代基组α9表示：甲基，乙基，和氯基团]。
(22) 根据以上(1)项的化合物或其药理学上可接受的盐，它选自：
4-{3-[2-(4-羟苯基)噻唑-5-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸；
4-{3-[2-(4-羟苯基)噻唑-5-基]-2-氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸；
4-{3-[3-(4-羟苯基)-4-乙基异
唑-5-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸；
4-{3-[-4-氯-(4-羟苯基)异
唑-5-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸；
4-{3-[4-乙基-(4-羟苯基)异
唑-5-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸；
4-{3-[(4-羟苯基)-4-甲基异
唑-5-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸；
4-{3-[2-(4-羟苯基)噻唑-5-基]-2,2-二氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸；
4-{3-[4-乙基-3-(4-羟苯基)异
唑-5-基]-2,2-二氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸；
4-{3-[4-乙基-5-(4-羟苯基)异唑-3-基]-2,2-二氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸；
4-{3-[4-氯-5-(4-羟苯基)异
唑-3-基]-2,2-氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸；
4-{3-[3-(4-羟苯基)异
唑-5-基]-2-氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸；和
4-{3-[3-(4-羟苯基)异唑-5-基]-2,2-二氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸。
在本发明中，实施例13，22，25，33，35，38，39，40，41，46，62和63的化合物(它们描述在以上(22)中)是优选的。
在本发明的通式(I)中，描述在以上(1)-(21)项中的基团的任何给定的组合是优选的。例如，下列组合是优选的。
(23) A，R2a，R8a，k：(4)；R1：(13)；R4，R5，R6，R7：(14)；B：(18)。
(24) A，R2a，R8a，k：(5)；R1：(13)；R4，R5，R6，R7：(15)；B：(19)。
(25) A，R2a，R8a，k：(6)；R1：(13)；R4，R5，R6，R7：(16)；B：(20)。
(26) A，R2a，R8a，k：(7)；R1：(13)；R4，R5，R6，R7：(16)；B：(21)。
(27) A，R2a，R8a，k：(7)；R1：(13)；R4，R5，R6，R7：(16)；B：(17)。
在另一个方面，本发明提供以下。
(28) 药物组合物，它包括，作为活性成分，根据以上(1)-(22)项中任何一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
(29) 根据以上(28)项的药物组合物，它用于高脂血症，脂肪代谢障碍，脂类代谢异常，动脉硬化，或II型糖尿病的治疗或预防。
(30) 根据以上(28)项的药物组合物，它用于脂肪代谢障碍的治疗或预防。
(31) 根据以上(28)项的药物组合物，它用于脂类代谢异常的治疗或预防。
(32) 根据以上(1)-(22)项中任何一项的化合物或其药理学上可接受的盐在用于疾病的治疗或预防的药物组合物的制备中的用途。
(33) 根据以上(32)项的用途，其中该疾病是高脂血症，脂肪代谢障碍，脂类代谢异常，动脉硬化，或II型糖尿病。
(34) 根据以上(32)项的用途，其中该疾病是脂肪代谢障碍。
(35) 根据以上(32)项的用途，其中该疾病是脂类代谢异常。
(36) 疾病的治疗或预防方法，该方法包括对温血动物给药药学上有效量的根据以上(1)-(22)项中任何一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
(37) 根据以上(36)项的方法，其中该疾病是高脂血症，脂肪代谢障碍，脂类代谢异常，动脉硬化，或II型糖尿病。
(38) 根据以上(36)项的方法，其中该疾病是脂肪代谢障碍。
(39) 根据以上(36)项的方法，其中该疾病是脂类代谢异常。
(40) 根据以上(1)-(22)项中任何一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其用于疾病的治疗或预防方法中。
(41) 用于根据以上(40)项的方法中的在以上(1)-(22)项中的任何一项中描述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中该疾病是高脂血症，脂肪代谢障碍，脂类代谢异常，动脉硬化，或II型糖尿病。
(42) 用于根据以上(40)项的方法中的在以上(1)-(22)项中的任何一项中描述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中该疾病是脂肪代谢障碍。
(43) 用于根据以上(40)项的方法中的在以上(1)-(22)项中的任何一项中描述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中该疾病是脂类代谢异常。
在本发明的通式(I)中，“含氮5元芳族杂环基”是指含有一个氮原子和可进一步含有选自氮原子、氧原子和硫原子的1-3个原子的5元芳族杂环基并且可以是，例如，吡咯基，吡唑基，咪唑基，
唑基，异
唑基，异噻唑基，三唑基，
二唑基，或噻二唑基。由A表示的含氮5元杂环基优选是吡咯基，吡唑基，咪唑基，
唑基，异
唑基，或异噻唑基，更优选吡咯基，吡唑基，或咪唑基，更加优选吡咯基或吡唑基，和最优选吡咯基。
“5或6元芳族杂环基”是指含有选自氮原子、氧原子和硫原子中的1-4个原子的5-或6-元芳族杂环基团并且可以是，例如，吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡唑基，咪唑基，
唑基，异
唑基，噻唑基，异噻唑基，三唑基，
二唑基，噻二唑基，四唑基，吡喃基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，或吡嗪基。对于R3和R3a，该5-或6-元芳族杂环基优选是吡咯基，咪唑基，
唑基，噻唑基，三唑基，或吡啶基，和更优选吡啶基。对于B1，该5-或6-元芳族杂环基优选是5元芳族杂环基，更优选吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡唑基，咪唑基，
唑基，异
唑基，噻唑基，异噻唑基，三唑基，
二唑基，或噻二唑基，更加优选吡唑基，咪唑基，
唑基，异
唑基，噻唑基，异噻唑基，
二唑基，或噻二唑基，和更进一步优选异
唑基或噻唑基。对于B2，该5-或6-元芳族杂环基优选是吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，
唑基，噻唑基，三唑基，
二唑基，噻二唑基，或吡啶基，更优选呋喃基，噻吩基，或吡啶基，和更加优选吡啶基。
“苯基(C1-C6烷基)基团”是指被苯基取代的下述C1-C6烷基并且可以是例如苯基甲基(苄基)，苯基乙基，苯基丙基，苯基丁基，苯基戊基，或 苯基己基，优选苯基(C1-C4烷基)基团，更优选苯基(C1-C2烷基)基团，和最优选苯基甲基。
“5-或6-元芳族杂环基(C1-C6烷基)基团”是指被以上所述的5-或6-元芳族杂环基取代的下述C1-C6烷基和优选是5-或6-元芳族杂环基(C1-C4烷基)基团，更优选5-或6-元芳族杂环基(C1-C2烷基)基团，更加优选吡咯基甲基，吡咯基乙基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，
唑基甲基，
唑基乙基，噻唑基甲基，噻唑基乙基，三唑基甲基，三唑基乙基，吡啶基甲基，或吡啶基乙基，和更进一步优选吡咯基甲基，咪唑基甲基，
唑基甲基，噻唑基甲基，三唑基甲基或吡啶基甲基。
“C1-C6烷基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基和可以是例如甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，1-丁基，2-丁基，2-甲基-1-丙基，2-甲基-2-丙基，1-戊基，2-戊基，3-戊基，3-甲基-1-丁基，2-甲基-1-丁基，2-甲基-2-丁基，3-甲基-2-丁基，2,2-二甲基-1-丙基，1-己基，2-己基，3-己基，2-甲基-1-戊基，3-甲基-1-戊基，2-乙基-1-丁基，2,2-二甲基-1-丁基，或2,3-二甲基-1-丁基，优选C1-C4烷基，更优选C1-C2烷基，和最优选甲基。而且，对于R2基团中的一个，R8a和R8b，该C1-C6烷基优选是C1-C5烷基，更优选C1-C4烷基，更进一步优选C2-C4烷基，和最优选乙基。
“卤代(C1-C6烷基)基团”是指被相同或不同的1-7个以下所述的卤代基团取代的上述C1-C6烷基并且可以是，例如氟甲基，二氟甲基，二氯甲基，二溴甲基，三氟甲基，三氯甲基，2-氟乙基，2-溴乙基，2-氯乙基，2-碘乙基，2,2-二氟乙基，2,2,2-三氟乙基，三氯乙基，五氟乙基，3-氟丙基，3,3,3-三氟丙基，3-氯丙基，4-氟丁基，4,4,4-三氟丁基，5-氟戊基，5,5,5-三氟戊基，6-氟己基，或6,6,6-三氟己基，优选卤代(C1-C4烷基)基团，更优选卤代(C1-C4烷基)基团(其中该卤代基团表示选自氟基团和氯基团的1-7个基团)，更加优选卤代(C1-C2烷基)基团(其中该卤代基团表示选自氟基团和氯基团的1-5个基团)，更进一步优选三氟甲基，2,2,2-三氟乙基，或五氟乙基，和最优选三氟甲基。而且，对于R2基团中的一个，R8a和R8b，该卤代(C1-C6烷基)基团优选是卤代(C1-C5烷基)基团，更优选卤代(C1-C4烷基)基团，更加优选卤代(C1-C4烷基)基团(其中该卤代基团表示选自氟基团和氯基团中的1-7个基团)，和更进一步优选卤代(C2-C4烷基)基团(其中该卤代基团表示选自氟基团和氯基团的1-7个基团)。
“C1-C6烷氧基”是指被以上所述的C1-C6烷基取代的羟基并且可以是例如甲氧基，乙氧基，1-丙氧基，2-丙氧基，1-丁氧基，2-丁氧基，2-甲基-1-丙氧基，2-甲基-2-丙氧基，1-戊氧基，2-戊氧基，3-戊氧基，2-甲基-2-丁氧基，3-甲基-2-丁氧基，1-己氧基，2-己氧基，3-己氧基，2-甲基-1-戊氧基，3-甲基-1-戊氧基，2-乙基-1-丁氧基，2,2-二甲基-1-丁氧基，或2,3-二甲基-1-丁氧基，优选C1-C4烷氧基，更优选C1-C2烷氧基，和最优选甲氧基。而且，对于R2基团中的一个，该C1-C6烷氧基优选是C1-C5烷氧基，更优选C1-C4烷氧基，和更加优选C2-C4烷氧基。
“卤代基团”可以是氟基团，氯基团，溴基团，或碘基团，优选氟基团，氯基团，或溴基团，更优选氟基团或氯基团，和最优选氟基团。
“9-或10-元芳族杂环基”是指含有选自氮原子、氧原子和硫原子中的1-4个原子的9-或10-元芳族杂环基并且可以是例如吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并
唑基，苯并异
唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，或喹唑啉基，优选喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，或喹唑啉基。
“羟基(C1-C6烷基)基团”是指被羟基取代的上述C1-C6烷基并且可以是例如羟甲基，羟乙基，羟基(1-丙基)基团，羟基(2-丙基)基团，羟基(1-丁基)基团，羟基(2-丁基)基团，羟基(2-甲基-1-丙基)基团，羟基(2-甲基-2-丙基)基团，羟基(1-戊基)基团，或羟基(1-己基)基团，优选羟基(C1-C4烷基)基团，更优选羟基(C1-C2烷基)基团，和最优选羟甲基。而且，对于R2基团中的一个，R8a和R8b，该羟基(C1-C6烷基)基团优选是羟基(C1-C5烷基)基团，更优选羟基(C1-C4烷基)基团，和更加优选羟基(C2-C4烷基)基团。
“(C1-C6烷氧基)-(C1-C6烷基)基团”是指被以上所述的C1-C6烷氧基取代的上述C1-C6烷基并且可以是例如甲氧基甲基，乙氧基甲基，丙氧基甲基，丁氧基甲基，戊氧基甲基，己氧基甲基，甲氧基乙基，甲氧基丙基，甲氧基丁基，甲氧基戊基，或甲氧基己基，优选(C1-C4烷氧基)-(C1-C4烷基)基团，和更优选(C1-C2烷氧基)-(C1-C2烷基)基团。而且，对于R2基团中的一个、R8a和R8b，该(C1-C6烷氧基)-(C1-C6烷基)基团优选是(C1-C4烷氧基)-(C1-C5烷基)基团，更优选(C1-C2烷氧基)-(C1-C4烷基)基团，和更加优选(C1-C2烷氧基)-(C2-C4烷基)基团。
“(C3-C8环烷基)-(C1-C6烷基)基团”是指被以下所述的C3-C8环烷基取代的上述C1-C6烷基并且可以是例如环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，环庚基甲基，环辛基甲基，环丙基乙基，环丁基乙基，环戊基乙基，环己基乙基，环丙基丙基，环丁基丙基，环戊基丙基，环己基丙基，环丙基丁基，环丁基丁基，环丙基戊基，或环丙基己基，优选(C3-C6环烷基)-(C1-C4烷基)基团，和更优选(C3-C5环烷基)-(C1-C2烷基)基团。而且，对于R2基团中的一个和R8a，该(C3-C8环烷基)-(C1-C6烷基)基团优选是(C3-C6环烷基)-(C1-C5烷基)基团，更优选(C3-C5环烷基)-(C1-C4烷基)基团，和更加优选(C3-C4环烷基)-(C2-C4烷基)基团。
“C3-C8环烷基”是指含有3-8个碳原子的环状烷基并且可以是例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，或环辛基，优选C3-C6环烷基，更优选C3-C5环烷基，更加优选C3-C4环烷基，和最优选环丙基。
“C2-C6烯基”是指可具有一个或多个碳-碳双键的含有2-6个碳原子的直链或支链烯基并且可以是例如乙烯基，2-丙烯基(烯丙基)，2-丁烯基，2-戊烯基，3-甲基-2-丁烯基，2-己烯基，或3-甲基-2-戊烯基，优选C2-C4烯基，和更优选C2-C3烯基。而且，对于R2基团中的一个、R8a和R8b，该C2-C6烯基优选是C2-C5烯基，和更优选C2-C4烯基。
“C2-C6炔基”是指可具有一个或多个碳-碳三键的含有2-6碳原子的直链或支链炔基并且可以是例如乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，或1-己炔基，优选C2-C4炔基，和更优选C2-C3炔基。而且，对于R2基团中的一个、R8a和R8b，C2-C6炔基优选是C2-C5炔基，和更优选C2-C4炔基。
“卤代(C1-C6烷氧基)基团”是指被1-7个以上所述卤代基团取代的上述C1-C6烷氧基并且可以是例如氟甲氧基，二氟甲氧基，二氯甲氧基，二溴甲氧基，三氟甲氧基，三氯甲氧基，2-氟乙氧基，2-溴乙氧基，2-氯乙氧基，2-碘乙氧基，2,2-二氟乙氧基，2,2,2-三氟乙氧基，三氯乙氧基，五氟乙氧基，3-氟丙氧基，3,3,3-三氟丙氧基，3-氯丙氧基，4-氟丁氧基，4,4,4-三氟丁氧基，5-氟戊氧基，5,5,5-三氟戊氧基，6-氟己基氧基，或6,6,6-三氟己基氧基，优选卤代(C1-C4烷氧基)基团，更优选卤代(C1-C4烷氧基)基团(其中该卤代基团表示选自氟基团和氯基团中的1-7个基团)，更加优选卤代(C1-C2烷氧基)基团(其中卤代基团表示选自氟基团和氯基团中的1-5个基团)，更进一步优选三氟甲氧基，2,2,2-三氟乙氧基，或五氟乙氧基，和最优选三氟甲氧基。而且，对于R2基团中的一个，该卤代(C1-C6烷氧基)基团优选是卤代(C1-C5烷氧基)基团，更优选卤代(C1-C4烷氧基)基团，更加优选卤代(C1-C4烷氧基)基团(其中该卤代基团表示选自氟基团和氯基团中的1-7个基团)，和更进一步优选卤代(C2-C4烷氧基)基团(其中该卤代基团表示选自氟基团和氯基团中的1-7个基团)。
“C1-C6烷硫基”是指被以上所述的C1-C6烷基取代的巯基并且可以是例如甲硫基，乙硫基，1-丙硫基，2-丙硫基，1-丁基硫基，2-丁基硫基，2-甲基-1-丙硫基，2-甲基-2-丙硫基，1-戊基硫基，2-戊基硫基，3-戊基硫基，2-甲基-2-丁基硫基，3-甲基-2-丁基硫基，1-己基硫基， 2-己基硫基，3-己基硫基，2-甲基-1-戊基硫基，3-甲基-1-戊基硫基，2-乙基-1-丁基硫基，2,2-二甲基-1-丁基硫基，或2,3-二甲基-1-丁基硫基，优选C1-C4烷硫基，更优选C1-C2烷硫基，和最优选甲硫基。而且，对于R2基团中的一个，该C1-C6烷硫基优选是C1-C5烷硫基，更优选C1-C4烷硫基，和更加优选C2-C4烷硫基。
“C1-C6烷基亚磺酰基”是指被以上所述的C1-C6烷基取代的亚磺酰基(-SO-)并且可以是例如甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基，1-丙基亚磺酰基，2-丙基亚磺酰基，1-丁基亚磺酰基，2-丁基亚磺酰基，2-甲基-1-丙基亚磺酰基，2-甲基-2-丙基亚磺酰基，1-戊基亚磺酰基，2-戊基亚磺酰基，3-戊基亚磺酰基，2-甲基-2-丁基亚磺酰基，3-甲基-2-丁基亚磺酰基，1-己基亚磺酰基，2-己基亚磺酰基，3-己基亚磺酰基，2-甲基-1-戊基亚磺酰基，3-甲基-1-戊基亚磺酰基，2-乙基-1-丁基亚磺酰基，2,2-二甲基-1-丁基亚磺酰基，或2,3-二甲基-1-丁基亚磺酰基，优选C1-C4烷基亚磺酰基，更优选C1-C2烷基亚磺酰基，和最优选甲基亚磺酰基。而且，对于R2基团中的一个，该C1-C6烷基亚磺酰基优选是C1-C5烷基亚磺酰基，更优选C1-C4烷基亚磺酰基，和更加优选C2-C4烷基亚磺酰基。
“C1-C6烷基磺酰基”是指被以上所述的C1-C6烷基取代的磺酰基(-SO2-)并且可以是例如甲磺酰基，乙烷磺酰基，1-丙烷磺酰基，2-丙烷磺酰基，1-丁烷磺酰基，2-丁烷磺酰基，2-甲基-1-丙烷磺酰基，2-甲基-2-丙烷磺酰基，1-戊烷磺酰基，2-戊烷磺酰基，3-戊烷磺酰基，2-甲基-2-丁烷磺酰基，3-甲基-2-丁烷磺酰基，1-己烷磺酰基，2-己烷磺酰基，3-己烷磺酰基，2-甲基-1-戊烷磺酰基，3-甲基-1-戊烷磺酰基，2-乙基-1-丁烷磺酰基，2,2-二甲基-1-丁烷磺酰基，或2,3-二甲基-1-丁烷磺酰基，优选C1-C4烷基磺酰基，更优选C1-C2烷基磺酰基，和最优选甲磺酰基。而且，对于R2基团中的一个和R8a，该C1-C6烷基磺酰基优选是C1-C5烷基磺酰基，更优选C1-C4烷基磺酰基，和更加优选C2-C4烷基磺酰基。
“C1-C6烷基氨基”是指被以上所述的C1-C6烷基取代的氨基并且可以是例如甲基氨基，乙基氨基，1-丙基氨基，2-丙基氨基，1-丁基氨基，2-丁基氨基，2-甲基-1-丙基氨基，2-甲基-2-丙基氨基，1-戊基氨基，2-戊基氨基，3-戊基氨基，1-己基氨基，2-己基氨基，或3-己基氨基，优选C1-C4烷基氨基，更优选C1-C2烷基氨基，和最优选甲基氨基。而且，对于R2基团中的一个，该C1-C6烷基氨基优选是C1-C5烷基氨基，更优选C1-C4烷基氨基，和更加优选C2-C4烷基氨基。
“二(C1-C6烷基)氨基”是指被以上所述的相同或不同的两个C1-C6烷基取代的氨基并且可以是例如二甲基氨基，甲基乙基氨基，甲基丙基氨基[例如，N-甲基-N-(1-丙基)氨基等]，甲基丁基氨基[例如，N-(1-丁基)-N-甲基氨基等]，甲基戊基氨基，甲基己基氨基，二乙基氨基，乙基丙基氨基[例如，N-乙基-N-(1-丙基)氨基等]，乙基丁基氨基，二丙基氨基，丙基丁基氨基，二丁基氨基，二戊基胺基，或二己基氨基，优选二(C1-C4烷基)氨基，更优选二(C1-C2烷基)氨基，和最优选二甲基氨基。而且，对于R2基团中的一个，该二(C1-C6烷基)氨基基团优选是二(C1-C5烷基)氨基，更优选二(C1-C4烷基)氨基，和更加优选二(C2-C4烷基)氨基。
“(C1-C6烷基)羰基氨基”是指被以下所述的(C1-C6烷基)羰基取代的氨基并且可以是例如甲基羰基氨基，乙基羰基氨基，1-丙基羰基氨基，2-丙基羰基氨基，1-丁基羰基氨基，2-丁基羰基氨基，2-甲基-1-丙基羰基氨基，2-甲基-2-丙基羰基氨基，1-戊基羰基氨基，2-戊基羰基氨基，3-戊基羰基氨基，2-甲基-2-丁基羰基氨基，3-甲基-2-丁基羰基氨基，1-己基羰基氨基，2-己基羰基氨基，3-己基羰基氨基，2-甲基-1-戊基羰基氨基，3-甲基-1-戊基羰基氨基，2-乙基-1-丁基羰基氨基，2,2-二甲基-1-丁基羰基氨基，或2,3-二甲基-1-丁基羰基氨基，优选(C1-C4烷基)羰基氨基，更优选(C1-C2烷基)羰基氨基，和最优选甲基羰基氨基。而且，对于R2基团中的一个，该(C1-C6烷基)羰基氨基优选是(C1-C5烷基)羰基氨基，更优选(C1-C4烷基)羰基氨基，和更加优选(C2-C4烷基)羰基氨基。
“(C1-C6烷氧基)羰基氨基”是指被以下所述的(C1-C6烷氧基)羰基取代的氨基并且可以是例如甲氧基羰基氨基，乙氧基羰基氨基，1-丙氧基羰基氨基，2-丙氧基羰基氨基，1-丁氧基羰基氨基，2-丁氧基羰基氨基，2-甲基-1-丙氧基羰基氨基，2-甲基-2-丙氧基羰基氨基，1-戊氧基羰基氨基，2-戊氧基羰基氨基，3-戊氧基羰基氨基，2-甲基-2-丁氧基羰基氨基，3-甲基-2-丁氧基羰基氨基，1-己基氧基羰基氨基，2-己基氧基羰基氨基，3-己基氧基羰基氨基，2-甲基-1-戊氧基羰基氨基，3-甲基-1-戊氧基羰基氨基，2-乙基-1-丁氧基羰基氨基，2,2-二甲基-1-丁氧基羰基氨基，或2,3-二甲基-1-丁氧基羰基氨基，优选(C1-C4烷氧基)羰基氨基，更优选(C1-C2烷氧基)羰基氨基，和最优选甲氧基羰基氨基。而且，对于R2基团中的一个，该(C1-C6烷氧基)羰基氨基优选是(C1-C5烷氧基)羰基氨基，更优选(C1-C4烷氧基)羰基氨基，和更加优选(C2-C4烷氧基)羰基氨基。
“C1-C6烷基磺酰基氨基”是指被以上所述的C1-C6烷基磺酰基取代的氨基并且可以是例如甲烷磺酰基氨基，乙烷磺酰基氨基，1-丙烷磺酰基氨基，2-丙烷磺酰基氨基，1-丁烷磺酰基氨基，2-丁烷磺酰基氨基，2-甲基-1-丙烷磺酰基氨基，2-甲基-2-丙烷磺酰基氨基，1-戊烷磺酰基氨基，2-戊烷磺酰基氨基，3-戊烷磺酰基氨基，2-甲基-2-丁烷磺酰基氨基，3-甲基-2-丁烷磺酰基氨基，1-己烷磺酰基氨基，2-己烷磺酰基氨基，3-己烷磺酰基氨基，2-甲基-1-戊烷磺酰基氨基，3-甲基-1-戊烷磺酰基氨基，2-乙基-1-丁烷磺酰基氨基，2,2-二甲基-1-丁烷磺酰基氨基，或2,3-二甲基-1-丁烷磺酰基氨基，优选C1-C4烷基磺酰基氨基，更优选C1-C2烷基磺酰基氨基，和最优选甲烷磺酰基氨基。而且，对于R2基团中的一个，C1-C6烷基磺酰基氨基优选是C1-C5烷基磺酰基氨基，更优选C1-C4烷基磺酰基氨基，和更加优选C2-C4烷基磺酰基氨基。
“(C1-C6烷基)羰基”是指被以上所述的C1-C6烷基取代的羰基并且可以是例如甲基羰基(乙酰基)，乙基羰基，1-丙基羰基，2-丙基羰基，1-丁基羰基，2-丁基羰基，2-甲基-1-丙基羰基，2-甲基-2-丙基羰基，1-戊基羰基，2-戊基羰基，3-戊基羰基，2-甲基-2-丁基羰基，3-甲基-2-丁基羰基，1-己基羰基，2-己基羰基，3-己基羰基，2-甲基-1-戊基羰基，3-甲基-1-戊基羰基，2-乙基-1-丁基羰基，2,2-二甲基-1-丁基羰基，或2,3-二甲基-1-丁基羰基，优选(C1-C4烷基)羰基，更优选(C1-C2烷基)羰基，和最优选甲基羰基。而且，对于R2基团中的一个和R8a，该(C1-C6烷基)羰基优选是(C1-C5烷基)羰基，更优选(C1-C4烷基)羰基，和更加优选(C2-C4烷基)羰基。
“(C1-C6烷氧基)羰基”是指被以上所述的C1-C6烷氧基取代的羰基并且可以是例如甲氧基羰基，乙氧基羰基，1-丙氧基羰基，2-丙氧基羰基，1-丁氧基羰基，2-丁氧基羰基，2-甲基-1-丙氧基羰基，2-甲基-2-丙氧基羰基，1-戊氧基羰基，2-戊氧基羰基，3-戊氧基羰基，2-甲基-2-丁氧基羰基，3-甲基-2-丁氧基羰基，1-己氧基羰基，2-己氧基羰基，3-己氧基羰基，2-甲基-1-戊氧基羰基，3-甲基-1-戊氧基羰基，2-乙基-1-丁氧基羰基，2,2-二甲基-1-丁氧基羰基，或2,3-二甲基-1-丁氧基羰基，优选(C1-C4烷氧基)羰基，更优选(C1-C2烷氧基)羰基，和最优选甲氧基羰基。而且，对于R2基团中的一个和R8a，该(C1-C6烷氧基)羰基优选是(C1-C5烷氧基)羰基，更优选(C1-C4烷氧基)羰基，和更加优选(C2-C4烷氧基)羰基。
“(C1-C6烷基氨基)羰基”是指被以上所述的C1-C6烷基氨基取代的羰基并且可以是例如甲基氨基羰基，乙基氨基羰基，1-丙基氨基羰基，2-丙基氨基羰基，1-丁基氨基羰基，2-丁基氨基羰基，2-甲基-1-丙基氨基羰基，2-甲基-2-丙基氨基羰基，1-戊基氨基羰基，2-戊基氨基羰基，3-戊基氨基羰基，1-己基氨基羰基，2-己基氨基羰基，或3-己基氨基羰基，优选(C1-C4烷基氨基)羰基，更优选(C1-C2烷基氨基)羰基，和最优选甲基氨基羰基。而且，对于R2基团中的一个和R8a，该(C1-C6烷基氨基)羰基优选是(C1-C5烷基氨基)羰基，更优选(C1-C4烷基氨基)羰基，和更加优选(C2-C4烷基氨基)羰基。
“二(C1-C6烷基)氨基羰基”是指被以上所述的二(C1-C6烷基)氨基取代的羰基并且可以是例如二甲基氨基羰基，甲基乙基氨基羰基，甲基丙基氨基羰基[例如，N-甲基-N-(1-丙基)氨基羰基等]，甲基丁基氨基羰基[例如，N-(1-丁基)-N-甲基氨基羰基等]，甲基戊基氨基羰基，甲基己基氨基羰基，二乙基氨基羰基，乙基丙基氨基羰基[例如N-乙基-N-(1-丙基)氨基羰基等]，乙基丁基氨基羰基，二丙基氨基羰基，丙基丁基氨基羰基，二丁基氨基羰基，二戊基氨基羰基，或二己基氨基羰基，优选二(C1-C4烷基)氨基羰基，更优选二(C1-C2烷基)氨基羰基，和最优选二甲基氨基羰基。而且，对于R2基团中的一个和R8a，该二(C1-C6烷基)氨基羰基优选是二(C1-C5烷基)氨基羰基，更优选二(C1-C4烷基)氨基羰基，和更加优选二(C2-C4烷基)氨基羰基。
“(C1-C6烷基氨基)磺酰基”是指被以上所述的C1-C6烷基氨基取代的磺酰基(-SO2-)并且可以是例如(甲基氨基)磺酰基，(乙基氨基)磺酰基，(1-丙基氨基)磺酰基，(2-丙基氨基)磺酰基，(1-丁基氨基)磺酰基，(2-丁基氨基)磺酰基，(2-甲基-1-丙基氨基)磺酰基，(2-甲基-2-丙基氨基)磺酰基，(1-戊基氨基)磺酰基，(2-戊基氨基)磺酰基，(3-戊基氨基)磺酰基，(1-己基氨基)磺酰基，(2-己基氨基)磺酰基，或(3-己基氨基)磺酰基，优选(C1-C4烷基氨基)磺酰基，更优选(C1-C2烷基氨基)磺酰基，和最优选(甲基氨基)磺酰基。而且，对于R2中的一个和R8a，该(C1-C6烷基氨基)磺酰基优选是(C1-C5烷基氨基)磺酰基，更优选(C1-C4烷基氨基)磺酰基，和更加优选(C2-C4烷基氨基)磺酰基。
“二(C1-C6烷基)氨基磺酰基”是指被以上所述的二(C1-C6烷基)氨基取代的磺酰基(-SO2-)并且可以是例如(二甲基氨基)磺酰基，(甲基乙基氨基)磺酰基，(甲基丙基氨基)磺酰基[例如N-甲基-N-(1-丙基)氨基]磺酰基等]，(甲基丁基氨基)磺酰基[例如N-(1-丁基)-N-甲基氨基]磺酰基等]，(甲基戊基氨基)磺酰基，(甲基己基氨基)磺酰基，(二乙基氨基)磺酰基，(乙基丙基氨基)磺酰基[例如N-乙基-N-(1-丙基)氨基]磺酰基等]，(乙基丁基氨基)磺酰基，(二丙基氨基)磺酰基，(丙基丁基氨基)磺酰基，(二丁基氨基)磺酰基，(二戊基胺基)磺酰基，或(二己基氨基)磺酰基，优选二(C1-C4烷基)氨基磺酰基，更优选二(C1-C2烷基)氨基磺酰基，和最优选(二甲基氨基)磺酰基。而且，对于R2基团中的一个和R8a，该二(C1-C6烷基)氨基磺酰基优选是二(C1-C5烷基)氨基磺酰基，更优选二(C1-C4烷基)氨基磺酰基，和更加优选二(C2-C4烷基)氨基磺酰基。
符号“m”和“n”分别表示R2基团的数量和R3基团的数量。符号“m”表示0，1，2，或3，优选0，1，或2，更优选1或2，和最优选1。符号“n”表示0或1。优选，当m是1或2时，n是0，和当m是0时，n是1。当m是3时，n是0。
X是形成A的原子。X表示碳原子或氮原子，和优选表示碳原子。
在通式(I)中，
由以下通式(III)表示的基团
优选是由下面通式(III-1)或(III-2)表示的基团，
更优选由下列通式(III-3)，(III-4)，或(III-5)表示的基团，
更虽优选由通式(III-3)或(III-4)表示的基团，和最优选由通式(III-3)表示的基团。
而且，在通式(I)中，由上述通式(III)表示的优选是基团由下列通式(III-6)，(III-7)，或(III-8)表示的基团，
更优选由通式(III-6)或(III-7)表示的基团，和最优选由通式(III-6)表示的基团。
本发明的由通式(I)表示的化合物具有酸性基团，并且它能够与碱结合而形成盐。这种盐也包括在本发明内。这种盐的例子可包括金属盐，无机胺盐，有机胺盐，和氨基酸盐。这种金属盐的例子可包括碱金属盐如钠盐，钾盐，或锂盐；碱土金属盐如钙盐或镁盐；铝盐；铁盐；锌盐；铜盐；镍盐；和钴盐。这种无机胺盐的例子可以是铵盐。这种有机胺盐的例子可包括吗啉盐，葡糖胺盐，乙二胺盐，胍盐，二乙基胺盐，三乙胺盐，二环己基胺盐，二乙醇胺盐，哌嗪盐，和四甲基铵盐。这种氨基酸盐的例子可包括甘氨酸盐，赖氨酸盐，精氨酸盐，鸟氨酸盐，谷氨酸盐，和天冬氨酸盐。
当本发明的由通式(I)表示的化合物具有碱性基团时，它能够与酸结合而形成盐。这种盐也包括在本发明内。这种盐的例子可包括无机酸盐，有机酸盐，和磺酸盐。这种无机酸盐的例子可包括盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硝酸盐，和磷酸盐。这种有机酸盐的例子可包括乙酸盐，草酸盐，丙二酸盐，富马酸盐，马来酸盐，邻苯二甲酸盐，和三氟乙酸盐。这种磺酸盐的例子可包括甲磺酸盐，苯磺酸盐，对-甲苯磺酸盐，2,4-二甲基苯磺酸盐，2,4,6-三甲基苯磺酸盐，4-乙基苯磺酸盐和萘磺酸盐。
本发明的由通式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐能够形成水合物或溶剂化物。这种水合物，溶剂化物，和它们的混合物也包括在本发明内。
当本发明的由通式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐具有至少一个不对称中心、碳-碳双键等时，可以存在光学异构体(包括对映异构体和非对映异构体)或几何异构体。这种异构体和它们的混合物是由单个通式如通式(I)表示。本发明还包括这种异构体和按照任何给定比率的它们的混合物(包括外消旋物)。
本发明的由通式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐能够形成同位素化合物，其中一种或多种成分原子已经按照非自然(non-native)比率被同位素原子替代。这种同位素原子可以是放射性或非放射性的原子。这种同位素原子的例子包括氘(2H；D)，氚(3H；T)，碳-14(14C)，和碘-125(125I)。用放射性同位素原子标记的化合物能够用作疾病的治疗或预防用的药物，研究用试剂(例如，用于分析的试剂)，诊断剂(例如诊断显象剂)等。本发明也包括放射性或非放射性的同位素化合物。
本发明的由通式(I)表示的化合物能够根据下列方法A－方法T来制备。以下，由通式(I)表示的化合物有时也被称作化合物(I)。上述情况也适用于使用其它通式的情形。
在上述方法A-方法T中的化合物的结构式中，R4，R5，R6，R7和B具有与在通式(I)中相同的意义。另外，Ba表示通过从具有羟基的基团B中除去羟基所获得的基团；和Bb表示通过从具有羟基的基团B2中除去羟基所获得的基团。Ra具有与R2或R3相同的意义(其中不能结合于氮原子上的基团被排除)；Rb和Rc具有与R2或R3相同的意义；以及Rd与连接于其上的亚甲基一起具有与R2或R3相同的意义。Re表示氢原子或低级烷基；Rf表示选自取代基组α的基团并且能够用于在钯催化剂存在下的碳-碳键形成反应中(例如，乙烯基，环丙基等)；以及Rg和Rh中的每一个独立地表示选自取代基组α的基团。Ri表示氢原子或氟原子；Xa表示氯基团，溴基团，碘基团，甲烷磺酰基氧基，或对-甲苯磺酰基氧基；和Xb表示溴基团，碘基团，或三氟甲烷磺酰基氧基。Aly表示烯丙基；Bn表示苄基；Boc表示叔丁氧基羰基；tBu表示2-甲基-2-丙基；和PMB表示对-甲氧基苄基。
在以下所述的方法A-T的各步骤中的反应中，当用作反应底物的化合物具有阻碍反应的基团如氨基、羟基或羧基时，则根据需要，可以进行保护基团在该基团中的引入以及该引入的保护基团的后续除去。这种保护基团没有特别限制，只要它是通常使用的保护基团即可并且可以是例如描述在T. W. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc中的保护基团。引入和除去这种保护基团的反应能够根据众所周知的方法，如描述在上述参考文献中的那些方法来进行。
用于以下所述的方法A-T的各步骤中的反应中的溶剂没有特别限制，只要它不阻碍反应和部分地溶解起始原料即可并且是例如选自下组的溶剂。该组的溶剂由下列溶剂构成：脂肪族烃类如己烷，戊烷，石油醚，或环己烷；芳族烃类如苯，甲苯，或二甲苯；卤代烃类如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，氯苯，或二氯苯；醚类如二乙醚，二异丙醚，四氢呋喃，二烷，二甲氧基乙烷，或二甘醇二甲醚；酮类如丙酮，甲基乙基酮，甲基异丁基酮，或环己酮；酯类如乙酸乙酯，乙酸丙酯，或乙酸丁酯；腈类如乙腈，丙腈，丁腈，或异丁腈；羧酸类如乙酸或丙酸；醇类如甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，1-丁醇，2-丁醇，2-甲基-1-丙醇，或2-甲基-2-丙醇；酰胺类如甲酰胺，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮，或六甲基膦酰三胺；亚砜类如二甲亚砜或环丁砜；水；和它们的混合物。
用于以下所述的方法A-T的各步骤中的反应中的酸没有特别限制，只要它不阻碍反应即可并且是选自下组的酸。该组的酸是由无机酸如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，磷酸，硫酸，或硝酸；有机酸如乙酸，丙酸，三氟乙酸，或五氟丙酸；和有机磺酸如甲磺酸，三氟甲基磺酸，对甲苯磺酸，或樟脑磺酸所构成。
用于以下所述的方法A-T的各步骤中的反应中的碱没有特别限制，只要它不阻碍反应即可并且是选自下组的碱。该组的碱是由以下构成：碱金属碳酸盐如碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾，或碳酸铯；碱金属碳酸氢盐如碳酸氢锂，碳酸氢钠，或碳酸氢钾；碱金属氢氧化物如氢氧化锂，氢氧化钠，或氢氧化钾；碱土金属氢氧化物如氢氧化钙或氢氧化钡；碱金属氢化物如氢化锂，氢化钠，或氢化钾；碱金属胺化物如氨基锂，氨基钠，或氨基钾；碱金属醇盐如甲醇锂，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠，或叔丁醇钾； 烷基氨基锂如二异丙基氨基锂；甲硅烷基氨化物如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂或双(三甲基甲硅烷基)氨基钠；烷基锂如正丁基锂，仲丁基锂，或叔丁基锂；和有机胺如三乙胺，三丁基胺，二异丙基乙胺，N-甲基哌啶，N-甲基吗啉，N-乙基吗啉，吡啶，甲基吡啶，4-(N,N-二甲基氨基)吡啶，4-吡咯烷基吡啶，2,6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶，喹啉，N,N-二甲基苯胺，N,N-二乙基苯胺，1,5-二氮杂双环[4,3,0]壬-5-烯(DBN)，1,4-二氮杂双环[2,2,2]辛烷(DABCO)，或1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)。
在以下所述的方法A-T的各步骤中的反应中，反应温度根据溶剂、起始原料、试剂等而不同，并且反应时间根据溶剂、起始原料、试剂、反应温度等而不同。
在下面所述的方法A－T的各步骤中的反应中，在各步骤中的所需化合物可以在反应完成之后根据众所周知的方法从反应混合物中分离。所需化合物可以，例如，通过以下步骤来获得：(i)根据需要，通过过滤除去不溶性物质如催化剂，(ii)将水和水不混溶性溶剂(例如，乙酸乙酯等)添加到反应混合物中以萃取所需化合物，(iii)用水洗涤有机层并通过干燥剂如无水硫酸镁使其干燥，和(iv)蒸镏除去溶剂。以上所获得的所需化合物可以根据需要根据众所周知的方法如重结晶，再沉淀或硅胶柱色谱法来纯化。另外，在各步骤中获得的所需化合物可以不经提纯直接用于后续反应中。
(方法A)
方法A是用于制备包括在化合物(I)中的化合物(Ia)或(Ib)的方法。
(步骤A-1)
步骤A-1是使化合物(1)与化合物(2)在碱存在下反应的步骤。化合物(1)和化合物(2)是公众已知的或能够容易地从公众已知的化合物制备。
所使用的碱优选是有机胺，和最优选三乙胺。在步骤A-1中，能够使用过量的化合物(2)代替碱。
所使用的溶剂优选是醚，和更优选二乙醚或叔丁基甲基醚。
反应温度优选是在-20℃和50℃之间。
反应时间优选是在30分钟和24小时之间。
(步骤 A-2)
步骤A-2是使化合物(3)与化合物(4)反应的步骤。化合物(4)是公众已知的或能够容易地从公众已知的化合物制备。
所使用的溶剂优选是醚，和更优选四氢呋喃。
反应温度优选是在-20℃和100℃之间。
反应时间优选是在30分钟和24小时之间。
(步骤A-3)
步骤A-3是用碱处理在步骤A-2中获得的化合物的步骤。
所使用的碱优选是碱金属氢化物，和最优选氢化钠。
所使用的溶剂优选是醚，和最优选四氢呋喃。
反应温度优选是在-20℃和100℃之间。
反应时间优选是在30分钟和12小时之间。
(步骤A-4)
步骤A-4是用酸处理化合物(5)的步骤。
所使用的酸优选是盐酸。
所使用的溶剂优选是醚，和最优选1,4-二
烷。
反应温度优选是在-20℃和150℃之间。
反应时间优选是在30分钟和12小时之间。
(步骤A-5)
步骤A-5是使化合物(6)与化合物(7a)在缩合剂和碱存在下反应的步骤。化合物(7a)是公众已知的或能够容易地从公众已知的化合物制备。另外，化合物(7a)能够通过方法I，方法J或方法K制备。
所使用的缩合剂没有限制，只要它能够用于羧基的酰胺化反应即可，并且优选是四甲基脲翁化合物如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)，或O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)，和最优选O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N’-四甲基脲六氟磷酸盐。
所使用的碱优选是有机胺，和最优选三乙胺。
所使用的溶剂优选是酰胺，和最优选二甲基甲酰胺。
反应温度优选是在-20℃和100℃之间。
反应时间优选是在5分钟和6小时之间。
(步骤A-6)
步骤A-6是在碱存在下水解化合物(8)的步骤。
所使用的碱优选是碱金属氢氧化物，和更优选氢氧化锂或氢氧化钠。
所使用的溶剂优选是醚，醇，或它们的混合物，更优选四氢呋喃，甲醇，或它们的混合物，和最优选四氢呋喃和甲醇的混合物。步骤A-6是在水存在下进行的。
反应温度优选是在-20℃和100℃之间。
反应时间优选是在30分钟和12小时之间。
(步骤A-7)
步骤A-7是将化合物(Ia)中的甲氧基转化成羟基的步骤。
所使用的试剂没有限制，只要它能够将甲氧基转化成羟基即可并且优选是卤化硼如三氟化硼，三氯化硼或三溴化硼，或三甲基甲硅烷基碘化物，和最优选三溴化硼。
所使用的溶剂优选是卤代烃，和最优选二氯甲烷。
反应温度优选是在-20℃和100℃之间。
反应时间优选是在30分钟和12小时之间。
在方法A中，包括在化合物(I)中的、由以下通式表示的化合物(Im)
能够通过使用由以下通式表示的化合物(7)
代替化合物(7a)来制备。
(方法B)
方法B是用于制备包括在化合物(I)中的化合物(Ib)的方法。
(步骤B-1)
步骤B-1是使化合物(5)与化合物(9)在碱存在下反应的步骤。化合物(9)是公众已知的或能够容易地从公众已知的化合物制备。
步骤B-1能够根据与在步骤A-5中采用的方法相类似的方法来进行。
(步骤B-2)
步骤B-2是在酸存在下用硅烷化合物处理化合物(10)，以便除去在化合物(10)中的对-甲氧基苄基的步骤。
所使用的硅烷化合物没有限制，只要它能够除去对-甲氧基苄基即可，并且优选是三烷基硅烷，和最优选三乙基硅烷。
所使用的酸优选是有机酸，和最优选三氟乙酸。
所使用的溶剂优选是卤代烃，和最优选二氯甲烷。
反应温度优选是在-20℃和50℃之间。
反应时间优选是在30分钟和12小时之间。
(步骤B-3)
步骤B-3是在碱存在下水解在步骤B-2中获得的化合物的步骤。
步骤B-3能够根据与在步骤A-6中采用的方法相类似的方法来进行。
(方法C)
方法C是用于制备包括在化合物(I)中的化合物(Ic)或(Id)的方法。
(步骤C-1)
步骤C-1是使化合物(11)与氨基乙腈在碱存在下反应的步骤。化合物(11)是公众已知的或能够容易地从公众已知的化合物制备。
所使用的碱优选是有机胺，和最优选三乙胺。
所使用的溶剂优选是醇，和最优选乙醇。
反应温度优选是在0℃和150℃之间。
反应时间优选是在30分钟和6小时之间。
(步骤C-2)
步骤C-2是用碱处理化合物(12)的步骤。
所使用的碱优选是碱金属醇盐，和最优选乙醇钠。
所使用的溶剂优选是醇，和最优选乙醇。
反应温度优选是在0℃和100℃之间。
反应时间优选是在6小时和3天之间。
在步骤C-2中，化合物(13)可以以游离胺的形式获得。
(步骤C-3)
步骤C-3是使化合物(13)与二碳酸二叔丁基酯在碱存在下反应的步骤。
所使用的碱优选是有机胺，和最优选三乙胺和4-(N,N-二甲基氨基)吡啶的混合物。
所使用的溶剂优选是卤代烃，和最优选二氯甲烷。
反应温度优选是在-20℃和50℃之间。
反应时间优选是在30分钟和24小时之间。
(步骤C-4)
步骤C-4是使化合物(14)与化合物(15)在碱存在下反应的步骤。化合物(15)是公众已知的或能够容易地从公众已知的化合物制备。
所使用的碱优选是碱金属氢化物，和最优选氢化钠。
所使用的溶剂优选是腈或酰胺，和更优选乙腈或二甲基甲酰胺。
反应温度优选是在-20℃和100℃之间。
反应时间优选是在5分钟和2小时之间。
(步骤C-5)
步骤C-5是用酸处理化合物(16)以除去在化合物(16)中的叔丁氧基羰基的步骤。
所使用的酸优选是氯化氢的有机溶剂溶液，和最优选氯化氢-乙酸乙酯溶液。
所使用的溶剂优选是酯，和最优选乙酸乙酯。
反应温度优选是在0℃和50℃之间。
反应时间优选是在30分钟和12小时之间。
在步骤C-5中，化合物(17)能够以游离胺的形式获得。
(步骤C-6)
步骤C-6是使化合物(17)与化合物(7a)在碱存在下反应的步骤。
步骤C-6能够根据与在步骤A-5中采用的方法相类似的方法来进行。
(步骤C-7)
步骤C-7是在碱存在下水解化合物(18)的步骤。
步骤C-7能够根据与在步骤A-6中采用的方法相类似的方法来进行。
(步骤C-8)
步骤C-8是将化合物(Ic)中的甲氧基转化成羟基的步骤。
步骤C-8能够根据与在步骤A-7中采用的方法相类似的方法来进行。
在方法C中从化合物(17)制备化合物(Id)也能够通过使用化合物(9)，根据与方法B类似的方法来进行。
在方法C中，包括在化合物(I)中的、由以下通式表示的化合物(In)
能够通过使用化合物(7)代替化合物(7a)而制备。
(方法D)
方法D是用于制备包括在化合物(I)中的化合物(Ie)或(If)的方法。
(步骤D-1)
步骤D-1是使化合物(19)与化合物(2)在酸存在下反应的步骤。化合物(19)是公众已知的或能够容易地从公众已知的化合物制备。
所使用的酸优选是有机酸，和最优选乙酸。
所使用的溶剂优选是芳族烃，和最优甲苯。
反应温度优选是在0℃和150℃之间。
反应时间优选是在30分钟和12小时之间。
(步骤D-2)
步骤D-2是使化合物(20)与化合物(21)反应的步骤。化合物(21)能够通过使乙酸乙烯酯与溴反应而制备。
所使用的溶剂优选是芳族烃，和最优甲苯。
反应温度优选是在0℃和150℃之间。
反应时间优选是在30分钟和12小时之间。
(步骤D-3)
步骤D-3是在乙酸酐存在下用硝酸处理化合物(22)的步骤。
所使用的溶剂优选是乙酸酐。
反应温度优选是在-20℃和50℃之间。
反应时间优选是在30分钟和6小时之间。
(步骤D-4)
步骤D-4是在氢气氛下在钯催化剂存在下还原化合物(23)的步骤。
所使用的钯催化剂没有限制，只要它能够用于在氢气氛下的还原反应即可，并且优选是钯化合物如钯-碳，钯黑，氢氧化钯，氢氧化钯-碳或钯-硫酸钡，或铂化合物如氧化铂或铂黑，和更优选钯-碳或氢氧化钯-碳。
所使用的溶剂优选是醇，和最优选乙醇。
反应温度优选是在0℃和100℃之间。
反应时间优选是在30分钟和12小时之间。
(步骤D-5)
步骤D-5是使化合物(24)与化合物(7a)在碱存在下反应的步骤。
步骤D-5能够根据与在步骤A-5中采用的方法相类似的方法来进行。
(步骤D-6)
步骤D-6是在碱存在下水解化合物(25)的步骤。
步骤D-6能够根据与在步骤A-6中采用的方法相类似的方法来进行。
(步骤D-7)
步骤D-7是将化合物(Ie)中的甲氧基转化成羟基的步骤。
步骤D-7能够根据与在步骤A-7中采用的方法相类似的方法来进行。
在方法D中从化合物(24)制备化合物(If)也能够通过使用化合物(9)，根据与方法B类似的方法来进行。
(方法E)
方法E是用于制备包括在化合物(I)中的化合物(Ig)或(Ih)的方法。
(步骤E-1)
步骤E-1是使化合物(26)与化合物(27)在铝化合物存在下反应的步骤。化合物(26)和化合物(27)是公众已知的或能够容易地从公众已知的化合物制备。
所使用的铝化合物没有限制，只要它能够用于傅列德尔-克拉夫茨反应中即可，并且优选是卤化铝如氯化铝或溴化铝，和最优选氯化铝。
所使用的溶剂优选是卤代烃，和最优选1,2-二氯乙烷。
反应温度优选是在-20℃和150℃之间。
反应时间优选是在30分钟和12小时之间。
(步骤E-2)
步骤E-2是在酸存在下用硅烷化合物还原化合物(28)的步骤。
所使用的硅烷化合物没有限制，只要它能够还原羰基即可，并且优选是三烷基硅烷，和最优选三乙基硅烷。
所使用的酸优选是有机酸，和最优选三氟乙酸。
所使用的溶剂优选是三氟乙酸。
反应温度优选是在-20℃和50℃之间。
反应时间优选是在30分钟和24小时之间。
(步骤E-3)
步骤E-3是使化合物(29)与化合物(30)在碱存在下反应的步骤。化合物(30)能够通过使N-(叔丁氧基羰基)羟胺与2,4,6-三甲基苯磺酰氯反应并除去叔丁氧基羰基而制备。
所使用的碱优选是碱金属氢化物，和最优选氢化钠。
所使用的溶剂优选是酰胺，和最优选二甲基甲酰胺。
反应温度优选是在-20℃和50℃之间。
反应时间优选是在30分钟和12小时之间。
(步骤E-4)
步骤E-4是在碱存在下水解化合物(31)的步骤。
所使用的碱优选是碱金属氢氧化物，和最优选氢氧化钠。
所使用的溶剂优选是醇，和最优选甲醇。步骤E-4是在水存在下进行的。
反应温度优选是在0℃和100℃之间。
反应时间优选是在30分钟和24小时之间。
(步骤E-5)
步骤E-5是使化合物(32)与化合物(9)在碱存在下反应的步骤。
步骤E-5能够根据与在步骤A-5中采用的方法相类似的方法来进行。
(步骤E-6)
步骤E-6是在酸存在下用硅烷化合物处理化合物(Ig)，以除去在化合物(Ig)中的对-甲氧基苄基的步骤。
步骤E-6能够根据与在步骤B-2中采用的方法相类似的方法来进行。
(方法F)
方法F是用于制备包括在化合物(I)中的化合物(Ii)或化合物(Ij)的方法。
(步骤F-1)
步骤F-1是使化合物(33)与化合物(15)在碱存在下反应的步骤。化合物(33)是公众已知的或能够容易地从公众已知的化合物制备。
步骤F-1能够根据与在步骤C-4中采用的方法相类似的方法来进行。
(步骤F-2)
步骤F-2是使化合物(34)与化合物(7a)在碱存在下反应的步骤。
步骤F-2能够根据与在步骤A-5中采用的方法相类似的方法来进行。
(步骤F-3)
步骤F-3是在碱存在下水解化合物(35)的步骤。
步骤F-3能够根据与在步骤A-6中采用的方法相类似的方法来进行。
(步骤F-4)
步骤F-4是将化合物(Ii)中的甲氧基转化成羟基的步骤。
步骤F-4能够根据与在步骤A-7中采用的方法相类似的方法来进行。
在方法F中从化合物(34)制备化合物(Ij)也能够通过使用化合物(9)，根据与方法B类似的方法来进行。
根据与方法F类似的方法，化合物(I)能够通过使用由以下通式表示的化合物(33)
和化合物(7)分别代替化合物(33a)和化合物(7a)来制备。
(方法G)
方法G是用于制备包括在化合物(I)中的化合物(Ij)的方法。
(步骤G-1)
步骤G-1是使化合物(33)与化合物(36)在碱存在下反应的步骤。化合物(36)是已知的或能够容易地从已知的化合物制备。
步骤G-1能够根据与在步骤C-4中采用的方法相类似的方法来进行。
(步骤G-2)
步骤G-2是使化合物(37)与化合物(7a)在碱存在下反应的步骤。
步骤G-2能够根据与在步骤A-5中采用的方法相类似的方法来进行。
(步骤G-3)
步骤G-3是在氢气氛下在钯催化剂存在下除去化合物(38)中的苄基的步骤。
所使用的钯催化剂没有限制，只要它能够用于在氢气氛下除去苄基的反应即可，并且优选是钯化合物如钯-碳，钯黑，氢氧化钯或钯-硫酸钡，或铂化合物如氧化铂或铂黑，和最优选氢氧化钯。
所使用的溶剂优选是乙酸。
反应温度优选是在0℃和100℃之间。
反应时间优选是在30分钟和12小时之间。
(步骤G-4)
步骤G-4是使化合物(39)与化合物(15)在碱存在下反应的步骤。
步骤G-4能够根据与在步骤C-4中采用的方法相类似的方法来进行。
(步骤G-5)
步骤G-5是在碱存在下水解化合物(35)的步骤。
步骤G-5能够根据与在步骤A-6中采用的方法相类似的方法来进行。
(步骤G-6)
步骤G-6是将步骤G-5中获得的化合物中的甲氧基转化成羟基的步骤。
步骤G-6能够根据与在步骤A-7中采用的方法相类似的方法来进行。
在步骤G-5和步骤G-6中，可能有下列情况：根据与在步骤A-7采用的方法相类似的方法，通过使化合物(35)反应而获得化合物(Ij)。
(方法H)
方法H是用于制备包括在化合物(I)中的化合物(Ik)的方法。
(步骤H-1)
步骤H-1是在酸存在下将化合物(40)酯化的步骤。化合物(40)是公知的或能够容易地从公知的化合物制备。
所使用的酸没有限制，只要它能够用于将羧基进行酯化的反应即可，并且优选是无机酸，和最优选硫酸。
所使用的溶剂优选是甲醇。
反应温度优选是在0℃和150℃之间。
反应时间优选是在30分钟和12小时之间。
(步骤H-2)
步骤H-2是使化合物(41)与化合物(15)在碱存在下反应的步骤。
步骤H-2能够根据与在步骤C-4中采用的方法相类似的方法来进行。
(步骤H-3)
步骤H-3是在氢气氛下在钯催化剂存在下还原化合物(42)的步骤。
步骤H-3能够根据与在步骤D-4中采用的方法相类似的方法来进行。
在步骤H-3中，化合物(43)能够以游离胺的形式获得。
(步骤H-4)
步骤H-4是使化合物(43)与化合物(7a)在碱存在下反应的步骤。
步骤H-4能够根据与在步骤A-5中采用的方法相类似的方法来进行。
(步骤H-5)
步骤H-5是将化合物(44)中的甲氧基羰基和甲氧基分别转化成羧基和羟基的步骤。
步骤H-5能够根据与在步骤A-7中采用的方法相类似的方法来进行。
在方法H中从化合物(43)制备化合物(Ik)也能够通过使用化合物(9)，根据与方法B相类似的方法来进行。
在方法H中，包括在化合物(I)中的、由以下通式表示的化合物(Io)
能够通过使用化合物(7)代替化合物(7a)而制备。
(方法I)
方法I是用于制备包括在化合物(7)中的化合物(7b)的方法。
(步骤I-1)
步骤I-1是用卤化试剂处理化合物(45)和然后使所获得的酰卤化合物与化合物(46)在碱存在下进行反应的步骤。化合物(45)和化合物(46)是公知的或能够容易地从公知的化合物制备。
所使用的卤化试剂没有限制，只要它能够将羧酸转化成酰卤即可并且优选是草酰氯，或亚硫酰卤如亚硫酰氯或亚硫酰溴，和最优选草酰氯。当草酰氯用作卤化试剂时，优选使用催化量的二甲基甲酰胺。
所使用的碱优选是有机胺，和最优选三乙胺。
所使用的溶剂优选是卤代烃，和最优选二氯甲烷。
反应温度优选是在-20℃和100℃之间。
反应时间优选是在30分钟和12小时之间。
(步骤I-2)
步骤I-2是用Burgess试剂在碱存在下处理化合物(47)的步骤。Burgess试剂是指N-(三甲基铵磺酰基)氨基甲酸甲酯(J. Am. Chem. Soc., 1968, Vol. 90, pp. 4744-4745)。
所使用的碱优选是有机胺，和最优选三乙胺。
所使用的溶剂优选是腈，和最优选乙腈。
反应温度优选是在0℃和150℃之间。
反应时间优选是在30分钟和24小时之间。
(步骤I-3)
步骤I-3是在碱存在下水解化合物(48)的步骤。
步骤I-3能够根据与在步骤A-6中采用的方法相类似的方法来进行。
在方法I中，包括在化合物(7)中的、由以下通式表示的化合物(7e)
能够通过使用由以下通式表示的化合物(46)
代替化合物(46a)来制备。
(方法J)
方法J是用于制备包括在化合物(7)中的化合物(7c)的方法。
(步骤J-1)
步骤J-1是用Lawesson试剂在碱存在下处理化合物(47)的步骤。Lawsson试剂指2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3-硫杂-2,4-二磷杂环丁烷（diphosphetan）-2,4-二硫化物。
所使用的碱优选是有机胺，和最优选吡啶。
所使用的溶剂优选是芳族烃，和最优甲苯。
反应温度优选是在0℃和150℃之间。
反应时间优选是在30分钟和24小时之间。
(步骤J-2)
步骤J-2是在碱存在下水解化合物(49)的步骤。
步骤J-2能够根据与在步骤A-6中采用的方法相类似的方法来进行。
在方法J中，包括在化合物(7)中的、由以下通式表示的化合物(7f)
能够通过使用由以下通式表示的化合物(47)
代替化合物(47a)来制备。
(方法K)
方法K是制备包括在化合物(7)中的化合物(7d)的方法。
(步骤K-1)
步骤K-1是使化合物(50)与化合物(51)在钯试剂和碱存在下反应的步骤。化合物(50)和化合物(51)是公知的或能够容易地从公知的化合物制备。
所使用的钯试剂没有限制，只要它能够用于碳-碳键形成反应即可并且可以是例如描述在J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysis: New Perspectives for the 21st Century, 2004, John Wiley & Sons, Inc., etc中的钯催化剂。所使用的钯催化剂优选是四(三苯基膦)合钯(0)，氯化钯(II)，乙酸钯(II)或二氯双(三苯基膦)合钯(II)，和最优选四(三苯基膦)合钯(0)。
所使用的碱优选是碳酸碱金属盐，和最优选碳酸钠。
所使用的溶剂优选是酰胺，水或它们的混合物，和最优选二甲基甲酰胺和水的混合物。
反应温度优选是在20℃和100℃之间。
反应时间优选是在30分钟和24小时之间。
当在化合物(50)中的B1是噻唑基时，化合物(50)可以用N-卤代琥珀酰亚胺(优选N-氯代琥珀酰亚胺)处理，使得卤代基团(优选氯基团)能够被引入噻唑基的4-位。
(步骤K-2)
步骤K-2是在碱存在下水解化合物(52)的步骤。
步骤K-2能够根据与在步骤A-6中所采用的方法相类似的方法来进行。
在方法K中，包括在化合物(7)中的、由以下通式表示的化合物(7g)
能够通过使用由以下通式表示的化合物(51)
代替化合物(51a)来制备。
(方法L)
方法L是制备用于步骤M-1中的化合物(55)的方法。
(步骤L-1)
步骤L-1是使化合物(53)与草酸二乙酯在碱存在下反应的步骤。化合物(53)是公知的或能够容易地从公知的化合物制备。
所使用的碱优选是碱金属醇盐，和最优选乙醇钠。
所使用的溶剂优选是醇，和最优选乙醇。
反应温度优选是在0℃和150℃之间。
反应时间优选是在2和24小时之间。
(步骤L-2)
步骤L-2是使在步骤L-2中获得的化合物与羟胺反应的步骤。
所使用的溶剂优选是醇，和最优选乙醇。
反应温度优选是在0℃和150℃之间。
反应时间优选是在30分钟和12小时之间。
(步骤L-3)
步骤L-3是还原化合物(54)的步骤。
所使用的还原剂没有限制，只要它能够用于将酯基还原成羟甲基的反应即可，并且优选是铝氢化物化合物，和更优选氢化锂铝。
所使用的溶剂优选是醚，和最优选四氢呋喃。
反应温度优选是在-20℃和60℃之间。
反应时间优选是在10分钟和24小时之间。
(步骤L-4)
步骤L-4是将步骤L-3中获得的化合物氧化的步骤。
所使用的氧化剂没有限制，只要它能够用于将羟甲基氧化成甲酰基的反应即可，并且优选是二氧化锰。
所使用的溶剂优选是卤代烃，和最优选二氯甲烷。
反应温度优选是在0℃和50℃之间。
反应时间优选是在30分钟和24小时之间。
(方法M)
方法M是制备包括在化合物(I)中的化合物(Ip)的方法。
(步骤M-1)
步骤M-1是使化合物(56)与化合物(57)在锌和1,2-二溴乙烷存在下反应的步骤。化合物(56)能够通过例如方法L来制备。化合物(57)是公知的或能够容易地从公知的化合物制备。
所使用的溶剂优选是醚，和最优选四氢呋喃。
反应温度优选是在0℃和100℃之间。
反应时间优选是在30分钟和12小时之间。
(步骤M-2)
步骤M-2是使化合物(58)在碱存在下相继与二硫化碳反应和然后与甲基碘反应的步骤。
所使用的碱优选是有机胺，和最优选DBU。
所使用的溶剂优选是酰胺，和最优选二甲基甲酰胺。
反应温度优选是在0℃和150℃之间。
反应时间优选是在10分钟和12小时之间。
(步骤M-3)
步骤M-3是在自由基引发剂存在下用锡试剂还原在步骤M-2中所获得的化合物的步骤。
所使用的锡试剂和自由基引发剂没有限制，只要它们能够用于所需的还原反应即可。这种锡试剂和自由基引发剂的优选组合是三丁基氢化锡和2,2’-偶氮二异丁腈的组合。
所使用的溶剂优选是芳族烃，和最优选苯。
反应温度优选是在0℃和150℃之间。
反应时间优选是在30分钟和12小时之间。
(步骤M-4)
步骤M-4是在碱存在下水解化合物(59)的步骤。
步骤M-4能够根据与在步骤A-6中所采用的方法相类似的方法来进行。
(步骤M-5)
步骤M-5是使化合物(60)与化合物(61)在缩合剂和碱存在下反应的步骤。化合物(61)能够通过与在步骤A-4中的方法相类似的方法来制备。
步骤M-5能够根据与在步骤A-5中所采用的方法相类似的方法来进行。
(步骤M-6)
步骤M-6是在氢气氛下在钯催化剂存在下除去化合物(62)中的两个苄基的步骤。
步骤M-6能够根据与在步骤G-3中所采用的方法相类似的方法来进行。
(方法N)
方法N是制备化合物(67)的方法，该化合物（67）能够用于步骤P-1，步骤Q-1，步骤R-1，或其它步骤。
(步骤N-1)
步骤N-1是使化合物(63)与羟胺反应的步骤。化合物(63)是公知的或能够容易地从公知的化合物制备。
所使用的溶剂优选是醇，水或它们的混合物，和最优选乙醇和水的混合物。
反应温度优选是在0℃和100℃之间。
反应时间优选是在30分钟和12小时之间。
(步骤N-2)
步骤N-2是用N-氯代琥珀酰亚胺处理在步骤N-1中所获得的化合物的步骤。
所使用的溶剂优选是酰胺，和最优选二甲基甲酰胺。
反应温度优选是在0℃和100℃之间。
反应时间优选是在30分钟和12小时之间。
(步骤N-3)
步骤N-3是使化合物(64)与化合物(65)在碱存在下反应的步骤。化合物(65)是公知的或能够容易地从公知的化合物制备。
所使用的碱优选是有机胺，和最优选三乙胺。
所使用的溶剂优选是卤代烃，和最优选二氯甲烷。
反应温度优选是在0℃和100℃之间。
反应时间优选是在30分钟和12小时之间。
(步骤N-4)
步骤N-4是在三苯基膦存在下用四溴化碳处理化合物(66)的步骤。
所使用的溶剂优选是卤代烃，和最优选二氯甲烷。
反应温度优选是在0℃和100℃之间。
反应时间优选是在30分钟和24小时之间。
(方法O)
方法O是制备化合物(70)的方法，该化合物（70）能够用于步骤P-1，步骤Q-1，步骤R-1，或其它步骤。
(步骤O-1)
步骤O-1是使化合物(68)与草酸二乙酯在碱存在下反应的步骤。化合物(68)是公知的或能够容易地从公知的化合物制备。
步骤O-1能够根据与在步骤L-1中所采用的方法相类似的方法来进行。
(步骤O-2)
步骤O-2是使在步骤O-1中获得的化合物与羟胺反应的步骤。
步骤O-2能够根据与在步骤L-2中所采用的方法相类似的方法来进行。
(步骤O-3)
步骤O-3是还原化合物(69)的步骤。
步骤O-3能够根据与在步骤L-3中所采用的方法相类似的方法来进行。
(步骤O-4)
步骤O-4是在三苯基膦存在下用四溴化碳处理在步骤O-3中获得的化合物的步骤。
步骤O-4能够根据与在步骤N-4中所采用的方法相类似的方法来进行。
(方法P)
方法P是制备包括在化合物(I)中的化合物(Ip)的方法。
(步骤P-1)
步骤P-1是使化合物(71)与化合物(72)在铜存在下反应的步骤。化合物(71)能够通过例如方法N或方法O来制备。化合物(72)是公知的或能够容易地从公知的化合物制备。
所使用的溶剂优选是亚砜，和最优选二甲亚砜。
反应温度优选是在0℃和100℃之间。
反应时间优选是在15分钟和12小时之间。
(步骤P-2)
步骤P-2是在碱存在下水解化合物(73)的步骤。
步骤P-2能够根据与在步骤A-6中所采用的方法相类似的方法来进行。
(步骤P-3)
步骤P-3是使化合物(74)与化合物(75)在缩合剂和碱存在下反应的步骤。化合物(75)能够通过与在步骤A-4中的方法相类似的方法来制备。
步骤P-3能够根据与在步骤A-5中所采用的方法相类似的方法来进行。
(步骤P-4)
步骤P-4是除去在化合物(76)中的烯丙基的步骤。
所使用的试剂没有限制，只要它能够用于除去烯丙基的反应即可，并且优选是四(三苯基膦)合钯(0)和吗啉的组合。
所使用的溶剂优选是腈，和最优选乙腈。
反应温度优选是在0℃和100℃之间。
反应时间优选是在30分钟和24小时之间。
(步骤P-5)
步骤P-5是将在步骤P-4中获得的化合物中的甲氧基转化成羟基的步骤。
步骤P-5能够根据与在步骤A-7中所采用的方法相类似的方法来进行。
(方法Q)
方法Q是制备包括在化合物(I)中的化合物(Iq)的方法。
(步骤Q-1)
步骤Q-1是使化合物(71)与化合物(77)在碱存在下反应的步骤。化合物(71)能够通过例如方法N或方法O来制备。化合物(77)是公知的或能够容易地从公知的化合物制备。
所使用的碱优选是碱金属醇盐，和最优选叔丁醇钾。
所使用的溶剂优选是醚，和最优选四氢呋喃。
反应温度优选是在-20℃和100℃之间。
反应时间优选是在30分钟和12小时之间。
(步骤Q-2)
步骤Q-2是在碱存在下水解化合物(78)和然后进行脱羧反应的步骤。
用于水解的碱优选是碱金属氢氧化物，和最优选氢氧化钠。
所使用的溶剂优选是醇和水的混合物，和最优选乙醇和水的混合物。
反应温度优选是在0℃和100℃之间。
反应时间优选是在30分钟和12小时之间。
在由水解获得的反应溶液通过添加酸如乙酸而被酸化之后，该脱羧反应通过在溶剂中加热来进行。所使用的溶剂优选是二
烷和二甲苯的混合物。反应温度优选是在50℃和150℃之间。反应时间优选是在1和48小时之间。
(步骤Q-3)
步骤Q-3是使化合物(79)与化合物(75)在缩合剂和碱存在下反应的步骤。化合物(75)能够通过与步骤A-4中的方法相类似的方法来制备。
步骤Q-3能够根据与在步骤A-5中所采用的方法相类似的方法来进行。
(步骤Q-4)
步骤Q-4是除去在化合物(80)中的烯丙基的步骤。
步骤Q-4能够根据与在步骤P-4中所采用的方法相类似的方法来进行。
(步骤Q-5)
步骤Q-5是将在步骤Q-4中获得的化合物中的甲氧基转化成羟基的步骤。
步骤Q-5能够根据与在步骤A-7中所采用的方法相类似的方法来进行。
(方法R)
方法R是制备包括在化合物(I)中的化合物(Ir)的方法。
(步骤R-1)
步骤R-1是使化合物(71)与化合物(81)在碱存在下反应的步骤。化合物(71)能够通过例如方法N或方法O来制备。化合物(81)是公知的或能够容易地从公知的化合物制备。
所使用的碱优选是碳酸碱金属盐，和最优选碳酸钾。
所使用的溶剂优选是腈，和最优选乙腈。
反应温度优选是在0℃和100℃之间。
反应时间优选是在1和48小时之间。
(步骤R-2)
步骤R-2是在碱存在下水解化合物(82)和然后进行脱羧反应的步骤。
用于水解中的碱优选是碱金属氢氧化物，和最优选氢氧化钠。
所使用的溶剂优选是醇和水的混合物，和最优选乙醇和水的混合物。
反应温度优选是在0℃和100℃之间。
反应时间优选是在30分钟和48小时之间。
在由水解获得的反应溶液通过添加酸如乙酸而被酸化之后，该脱羧反应通过在溶剂中加热来进行。所使用的溶剂优选是与在水解中所用的相同的溶剂。反应温度优选是在50℃和150℃之间。反应时间优选是在1和14小时之间。
(步骤R-3)
步骤R-3是使化合物(7d)与化合物(61)在缩合剂和碱存在下反应的步骤。化合物(61)能够通过与在步骤A-4中的方法相类似的方法来制备。
步骤R-3能够根据与在步骤A-5中所采用的方法相类似的方法来进行。
(步骤R-4)
步骤R-4是在氢气氛下在钯催化剂存在下除去化合物(83)中的苄基的步骤。
步骤R-4能够根据与在步骤G-3中所采用的方法相类似的方法来进行。
(步骤R-5)
步骤R-5是将在步骤R-4中获得的化合物中的甲氧基转化成羟基的步骤。
步骤R-5能够根据与在步骤A-7中所采用的方法相类似的方法来进行。
(方法S)
方法S是制备包括在化合物(I)中的化合物(Is)的方法。
(步骤S-1)
步骤S-1是用溴化试剂处理化合物(84)的步骤。化合物(84)能够例如通过步骤M-3，步骤P-1，步骤Q-2，步骤R-2，或与这些步骤中的方法相类似的方法来制备。
所使用的溴化试剂没有限制，只要它能够用于在异
唑环的4-位上的溴化反应即可，并且优选是N-溴代琥珀酰亚胺。
所使用的溶剂优选是酰胺，和最优选二甲基甲酰胺。
反应温度优选是在0℃和100℃之间。
反应时间优选是在30分钟和48小时之间。
(步骤S-2)
步骤S-2是使化合物(85)与由通式RfB(ORj)2表示的化合物[其中各Rj独立地表示C1-C6烷基，或两个Rj连在一起表示C1-C6亚烷基(优选，1,2,3,4-四甲基亚乙基；-CMe2CMe2-)]在钯催化剂和碱存在下反应的步骤。
所使用的钯催化剂和碱没有限制，只要它们能够用于碳-碳键形成反应即可。所使用的钯催化剂优选是四(三苯基膦)合钯(0)。所使用的碱优选是碳酸碱金属盐，和最优选碳酸钠。
所使用的溶剂优选是酰胺和水的混合物，和最优选二甲基乙酰胺和水的混合物。
反应温度优选是在50℃和150℃之间。
反应时间优选是在30分钟和12小时之间。
有在步骤S-2中获得化合物(87)的情况。在这种情况下，后续步骤S-3可以省略。
(步骤S-3)
步骤S-3是在碱存在下水解化合物(86)的步骤。
步骤S-3能够根据与在步骤A-6中所采用的方法相类似的方法来进行。
(步骤S-4)
步骤S-4是使化合物(87)与化合物(61)在缩合剂和碱存在下反应的步骤。化合物(61)能够通过与在步骤A-4中的方法相类似的方法来制备。
步骤S-4能够根据与在步骤A-5中所采用的方法相类似的方法来进行。
(步骤S-5)
步骤S-5是在氢气氛下在钯催化剂存在下除去化合物(88)中的苄基的步骤。
步骤S-5能够根据与在步骤G-3中所采用的方法相类似的方法来进行。
(步骤S-6)
步骤S-6是将在步骤S-5中获得的化合物中的甲氧基转化成羟基的步骤。
步骤S-6能够根据与在步骤A-7中所采用的方法相类似的方法来进行。
(方法T)
方法T是制备包括在化合物(I)中的化合物(It)的方法。
(步骤T-1)
步骤T-1是使化合物(89)与化合物(90)反应的步骤。化合物(89)和化合物(90)是公知的或能够容易地从公知的化合物制备。
步骤T-1优选是在没有溶剂的情况下进行。
反应温度优选是在0℃和150℃之间。
反应时间优选是在30分钟和24小时之间。
(步骤T-2)
步骤T-2是使化合物(91)与化合物(92)反应的步骤。化合物(92)是公知的或能够容易地从公知的化合物制备。
所使用的溶剂优选是醇，和最优选乙醇。
反应温度优选是在0℃和100℃之间。
反应时间优选是在30分钟和24小时之间。
(步骤T-3)
步骤T-3是还原化合物(93)的步骤。
步骤T-3能够根据与在步骤L-3中所采用的方法相类似的方法来进行。
(步骤T-4)
步骤T-4是氧化化合物(94)的步骤。
步骤T-4能够根据与在步骤L-4中所采用的方法相类似的方法来进行。
(步骤T-5)
步骤T-5是使在步骤T-4中获得的化合物在碱存在下进行Horner-Wadsworth-Emmons反应(以下称作HWE反应)的步骤。
所使用的HWE反应试剂没有限制，只要它能够用于该HWE反应即可，并且优选是由通式(EtO)2P(O)CH2COOEt或(EtO)2P(O)CH(F)COOEt表示的化合物。
所使用的碱优选是碱金属氢化物，和最优选氢化钠。
所使用的溶剂优选是醚，和最优选四氢呋喃。
反应温度优选是在0℃和100℃之间。
反应时间优选是在30分钟和24小时之间。
(步骤T-6)
步骤T-6是在氢气氛下在钯催化剂存在下还原化合物(95)的步骤。
所使用的钯催化剂没有限制，只要它能够用于在氢气氛下的还原反应即可，并且优选是钯化合物如钯-碳，钯黑，氢氧化钯，或钯-硫酸钡，或铂化合物如氧化铂或铂黑，和最优选钯-碳。
所使用的溶剂优选是醇，乙酸或它们的混合物，和最优选乙醇，乙酸或它们的混合物。
反应温度优选是在0℃和100℃之间。
反应时间优选是在30分钟和12小时之间。
(步骤T-7)
步骤T-7是在碱存在下将步骤T-6中获得的化合物水解的步骤。
步骤T-7能够根据与在步骤A-6中所采用的方法相类似的方法来进行。
(步骤T-8)
步骤T-8是使化合物(96)与化合物(6)在缩合剂和碱存在下反应的步骤。化合物(6)能够通过步骤A-4来制备。
步骤T-8能够根据与在步骤A-5中所采用的方法相类似的方法来进行。
(步骤T-9)
步骤T-9是在碱存在下水解化合物(97)的步骤。
步骤T-9能够根据与在步骤A-6中所采用的方法相类似的方法来进行。
当化合物(It)的Rh是甲氧基时，该甲氧基能够根据需要，根据与在步骤A-7中所采用的方法相类似的方法被转化成羟基。
当本发明的由通式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐用作药物时，它能够直接原样给药。另外，视情况它能够与药理学上可接受的添加剂混合，使得它能够以诸如片剂、胶囊或微粒剂的剂型口服给药，或它能够以诸如注射剂或栓剂的剂型非口服给药。
上述制剂是通过使用添加剂如赋形剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，乳化剂，稳定剂，稀释剂，注射用溶剂等，由众所周知的方法来制备。
赋形剂可以是例如有机赋形剂或无机赋形剂。有机赋形剂可以是，例如，糖衍生物如乳糖或蔗糖；淀粉衍生物如玉米淀粉或马铃薯淀粉；纤维素衍生物如结晶纤维素；或阿拉伯树胶。无机赋形剂可以是，例如，硫酸盐如硫酸钙。
粘合剂可以是，例如，上述赋形剂；明胶；聚乙烯吡咯烷酮；或聚乙二醇。
崩解剂可以是，例如，上述赋形剂；化学改性淀粉或纤维素衍生物如交联羧甲纤维素钠或羧甲基淀粉钠；或交联的聚乙烯吡咯烷酮。
润滑剂可以是例如滑石；硬脂酸；胶态硅石；蜡如蜂蜡或鲸蜡；硫酸盐如硫酸钠；月桂基硫酸盐如十二烷基硫酸钠；或以上所述的作为赋形剂的淀粉衍生物。
乳化剂可以是例如胶态粘土如膨润土或硅酸铝镁；阴离子表面活性剂如十二烷基硫酸钠；阳离子表面活性剂如苯扎氯铵；或非离子表面活性剂如聚氧乙烯烷基醚。
稳定剂可以是例如对羟基苯甲酸酯如羟苯甲酸甲酯或羟苯甲酸丙酯；醇如氯丁醇；或酚如苯酚或甲酚。
稀释剂可以是例如水，乙醇或丙二醇。
用于注射的溶剂可以是例如水，乙醇或丙三醇。
本发明的由通式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐能够在口服的情况下以作为下限的0.02 mg/kg(优选，0.1 mg/kg)至作为上限的100 mg/kg(优选，20 mg/kg)/每个成人/每次给药的剂量，或在非口服给药的情况下以作为下限的0.002 mg/kg(优选，0.01 mg/kg)至作为上限的10 mg/kg(优选，2 mg/kg)/每个成人/每次给药的剂量来进行给药，每天一到六次，这取决于患者的症状、年龄等。
发明效果
本发明的由通式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐具有优异的性能如脂解作用抑制活性，血脂水平调节作用(例如，对NEFA或TG的水平的降低作用)，体内活性，溶解度，口腔吸收性能，代谢稳定性，血液浓度，生物利用度(BA)，组织传递性，物理稳定性，药物相互作用，和安全性[例如面部潮红]；并且它可用作药物，优选用于下列疾病的治疗或预防的药物：伴有低HDL胆固醇的脂肪代谢障碍，高胆固醇血症，伴有高LDL胆固醇的脂肪代谢障碍，伴有高VLDL胆固醇的脂肪代谢障碍，伴有高三酸甘油酯的脂肪代谢障碍(高甘油三酯血症)， 高脂血症，脂肪代谢障碍，脂类代谢异常，动脉硬化，I型糖尿病，II型糖尿病，胰岛素耐药性，心肌衰竭，心肌梗塞，心血管病，卒中发作，肥胖症，心绞痛，慢性肾衰竭，外周血管病症，非酒精脂肪肝炎，神经性厌食症，代谢性综合症，阿尔茨海默氏病，精神分裂症，或肌萎缩性侧索硬化；或用于降低由于心血管病或冠心病所引起的事件发生率或死亡率，更优选用于高脂血症、脂肪代谢障碍、脂类代谢异常、动脉硬化或II型糖尿病的治疗或预防的药物，和更加优选用于脂肪代谢障碍或脂类代谢异常的治疗或预防(优选，治疗)的药物。
具体实施方式
以下，例举实施例，试验实施例和制剂实施例来更详细解释本发明。然而，本发明的范围不局限于这些。
下列缩写符号用于实施例中。
Burgess试剂：N-(三甲基铵磺酰基)氨基甲酸甲酯
DMF：二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N’-四甲基脲六氟磷酸盐
Lawesson试剂：2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3-硫杂-2,4-二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物
THF：四氢呋喃
Boc2O：二碳酸二叔丁基酯
DBU：1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯
DMA：二甲基乙酰胺
dppf：1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁
HOBt：1-羟基苯并三唑
WSCI：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺。
实施例
(实施例1)
4-{3-[4-(4-羟苯基)苯基]丙酰基}氨基-1-甲基吡咯-3-甲酸
(a) 4-氨基-1-甲基吡咯-3-甲酸乙酯盐酸盐
(a)-1
将肌氨酸叔丁基酯盐酸盐(7.19 g，38.4 mmol)加入到二氯甲烷(50 ml)和2N氢氧化钠水溶液(20 mL)的混合物中，然后所获得的混合物在室温下搅拌1小时。反应溶液用二氯甲烷(150 mL)萃取，用硫酸钠干燥和然后被浓缩。
所获得的残留物溶于THF(30 mL)中，然后将2-(乙氧基亚甲基)-2-氰基乙酸乙酯(6.50 g，38.4 mmol)添加到该溶液中。获得的混合物在室温下搅拌18小时，然后在90℃下搅拌4小时。反应溶液被浓缩，然后与甲苯进行共沸。该残留物溶于THF(30 mL)中，然后将氢化钠(1.46 g，38.4 mmol)在0℃下添加到该溶液中。所获得的混合物在室温下搅拌1.5小时。此后，将水(10 mL)添加到反应溶液中，和溶剂被蒸镏除去。该残留物溶于乙酸乙酯(100 mL)和水(30 mL)中，这两层被分离。有机层用饱和盐水(30 mL)洗涤，它用硫酸钠干燥和然后被浓缩。该残留物由硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯，而获得吡咯化合物(6.78 g，收率：66%)。
(a)-2
将在实施例1(a)-1中获得的吡咯化合物(6.78 g，25.3 mmol)溶于4N盐酸-二
烷(25 mL)中，所获得的溶液然后在室温下搅拌15小时。反应溶液被浓缩，由此获得标题化合物(4.67 g，收率：90%)。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6):δ (ppm) = 9.80(2H, brs), 7.47(1H, d, J = 2.5 Hz), 6.99(1H, brs), 4.22(2H, q, J = 7.1 Hz), 3.66(3H, s), 1.28(3H, t, J = 7.1 Hz)。
MS m/z: 169(M + H)+。
(b) 3-[4-(4-甲氧基苯基)苯基]丙酸
将2M 碳酸钠水溶液(3.4 mL，6.75 mmol)和四三苯基膦合钯(130 mg，0.113 mmol)添加到4-甲氧基溴苯(421 mg，2.25 mmol)和4-(2-乙氧基羰基乙基)苯基硼酸(500 mg，2.25 mmol)在DMF(10 mL)中的溶液中。所获得的混合物在80℃下搅拌8小时。此后，将水添加到反应溶液中，然后它用乙酸乙酯萃取。有机层用1M 盐酸，饱和碳酸氢钠溶液，和饱和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，和然后蒸镏除去溶剂。所获得的残留物用硅胶柱色谱法提纯而获得酯化合物。将1M氢氧化钠水溶液(5 mL，5.00 mmol)添加到所获得的酯化合物在乙醇(20 mL)中的溶液中，所获得的混合物然后在室温下搅拌2小时。此后，将1M盐酸(10 mL，10.0 mmol)添加到反应溶液中，然后沉淀的晶体通过过滤被收集，随后用水洗涤，从而获得标题化合物(453 mg，在两个步骤中的收率：79%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 7.53-7.47(4H, m), 7.28(2H, d, J = 8.2 Hz), 6.98(2H, d, J = 9.0 Hz), 3.86(3H, s), 3.01(2H, t, J = 7.6 Hz), 2.73(2H, t, J = 7.8 Hz)。
(c) 4-{3-[4-(4-羟苯基)苯基]丙酰基}氨基-1-甲基吡咯-3-甲酸
(c)-1
将在实施例1(a)中获得的化合物(100 mg，0.50 mmol)和在实施例1(b)中获得的化合物(115 mg，0.45 mmol)溶于二甲基甲酰胺(3 mL)中，然后将HATU(240 mg，0.59 mmol)添加到该溶液中。所获得的混合物在氮气氛中在冰上冷却。将三乙胺(0.2 mL，0.90 mmol)添加到该反应溶液中，所获得的混合物然后在冰冷却下被搅拌30分钟。此后，将水(15 mL)添加到反应溶液中，所产生的沉淀物通过过滤被收集，用水洗涤和然后在减压下干燥，由此获得无色粉末形式的酯化合物(130 mg，收率：71%)。
(c)-2
将在实施例1(c)-1中获得的化合物(129 mg，0.32 mmol)溶于THF(3 mL)和甲醇(1 mL)的混合物中，然后将1N氢氧化锂水溶液(1 mL)添加到该溶液中。所获得的混合物在70℃下搅拌3小时。反应溶液被浓缩和然后用2N盐酸(0.6 mL)中和。所产生的沉淀物通过过滤被收集，然后用水洗涤。所获得的固体在减压下干燥，由此获得标题化合物(110 mg，收率：91%)。
(d) 4-{3-[4-(4-羟苯基)苯基]丙酰基}氨基-1-甲基吡咯-3-甲酸
将二氯甲烷(2 mL)添加到在实施例1(c)中获得的化合物(105 mg，0.28 mmol)中，然后所获得的混合物在氮气氛中被冷却到-78℃。此后，将1N 三溴化硼-二氯甲烷溶液(1.4 mL)添加到反应溶液中，所获得的混合物然后在室温下搅拌1小时。在已经证实反应完成后，反应溶液被冷却到-78℃。此后，将水添加到反应溶液中，反应混合物的温度被提高至室温，然后所获得的混合物进行搅拌。所产生的沉淀物通过过滤被收集和然后用水和二氯甲烷洗涤并在减压下干燥，由此获得无色粉末形式的标题化合物(94 mg，收率：93%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 12.2(1H, brs), 9.50(1H, brs), 9.34(1H, brs), 7.46(4H, dd, J = 10.9 和 8.5 Hz), 7.28(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.25(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.21(1H, d, J = 2.5 Hz), 6.82(2H, d, J = 8.8 Hz), 3.60(3H, s), 2.90(2H, t, J = 7.5 Hz), 2.68(2H, t, J = 7.6 Hz)。
MS m/z: 363(M-H)-。
(实施例2)
4-[3-(5-氯-6-羟基-2-萘基)丙酰基]氨基-1-甲基吡咯-3-甲酸
通过使用在实施例1(a)中获得的化合物和通过与描述在WO2007/120575中的方法相类似的方法所合成的3-(5-氯-6-羟基-2-萘基)丙酸，按照与在实施例1(c)和1(d)中同样的方式来进行反应，由此获得无色粉末形式的标题化合物。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 12.2(1H, brs), 10.3(1H, s), 9.33(1H, s), 7.93(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.72-7.68(2H, m), 7.52(1H, dd, J = 8.6, 1.5 Hz), 7.26-7.21(3H, m), 3.60(3H, s), 3.03(2H, t, J = 7.6 Hz), 2.76(2H, t, J = 7.6 Hz)。
MS m/z: 371(M-H)-。
(实施例3)
4-{3-[(5-羟基吡啶-2-基)-1,2,4-
二唑-5-基]丙酰基}氨基-1-甲基吡咯-3-甲酸
(a) 2-氰基-5-(4-甲氧基苄基氧基)吡啶
将氢化钠(1.44 g，33 mmol)溶于DMF(20 mL)中，然后将4-甲氧基苄基醇(3.74 mL，33 mmol)在氮气氛中和在冰冷却下添加到该溶液中。所获得的混合物在室温下搅拌30分钟。此后，将5-溴-2-氰基吡啶(4.58 g，25 mmol)添加到反应溶液中，所获得的混合物在室温下进一步搅拌30分钟。此后，将水添加到反应溶液中，然后它用乙酸乙酯萃取和用水洗涤。水层被合并，然后用二氯甲烷萃取。有机层被合并，用硫酸钠干燥，然后浓缩。所获得的残留物从乙酸乙酯中重结晶，由此获得黄色晶体形式的标题化合物(3.57 g，收率：60%)。
(b) 3-{[5-(4-甲氧基苄基氧基)吡啶-2-基]-1,2,4-
二唑-5-基}丙酸
将在实施例2(a)中获得的化合物(3.57 g，15 mmol)和盐酸羟胺(1.24 g，18 mmol)溶于乙醇(70 mL)中，然后将氢氧化钠(0.7 g，16 mmol)和水(7 mL)的混合物在室温下添加到该溶液中。所获得的混合物在室温下静置过夜。所产生的沉淀物通过过滤被收集，用乙醇洗涤和然后在减压下干燥，获得所需化合物(4.52 g，收率：100%)。将所获得的化合物溶于吡啶(10 mL)中，然后将乙基丙二酰氯(2.5 mL，2.0 mmol)添加到该溶液中。所获得的混合物在130℃下搅拌4小时。反应溶液在减压下被浓缩。此后，将水添加到浓缩物中，然后它用二氯甲烷萃取。有机层用水洗涤，它用硫酸钠干燥和然后被浓缩。所产生的沉淀物通过过滤被收集和然后用甲醇洗涤而获得淡红色晶体形式的所需化合物(2.89 g，收率：51%)。将所获得的化合物(2.89 g，7.5 mmol)溶于THF(50 mL)和甲醇(20 mL)的混合物中，然后将1N氢氧化锂水溶液(30 mL)添加到该溶液中。所获得的混合物在室温下搅拌3小时。反应溶液在减压下被浓缩，然后将2N盐酸(15 mL)添加到该浓缩物中以进行中和。所产生的沉淀物通过过滤被收集，用水洗涤和然后在减压下干燥，由此获得浅黄色晶体形式的标题化合物(2.23 g，收率：83%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 8.54(1H, d, J = 2.7 Hz), 8.05(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.39-7.35(3H, m), 6.94(2H, d, J = 8.6 Hz), 5.11(2H, s), 3.83(3H, s), 3.29(2H, t, J = 7.2 Hz), 3.06(2H, t, J = 7.2 Hz)。
(c) 4-{3-[(5-(4-甲氧基苄基氧基)吡啶-2-基)-1,2,4-
二唑-5-基]丙酰基}氨基-1-甲基吡咯-3-甲酸乙酯
通过使用在实施例1(a)中获得的化合物和在实施例3(b)中获得的化合物按照与实施例1(c)-1中同样的方式来进行反应，获得无色粉末形式的标题化合物。
(d) 4-{3-[(5-羟基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑-5-基]丙酰基}氨基-1-甲基吡咯-3-甲酸
将在实施例3(c)中获得的化合物(126 mg，0.25 mmol)溶于二氯甲烷(2.0 mL)中，然后将三异丙基硅烷(0.51 mL，2.50 mmol)和三氟乙酸(1.0 mL)在0℃下添加到该溶液中。反应溶液被搅拌2小时，然后它被浓缩。将乙醇(5.0 mL)和1 N氢氧化锂水溶液(2.5 mL)添加到残留物中，所获得的混合物在100℃下搅拌3小时。反应溶液被浓缩，然后将1 N盐酸(3 mL)和二氯甲烷(3 mL)添加到其中。沉淀的固体通过过滤被收集和然后用水(10 mL)洗涤。所获得的固体通过反相液相色谱法(乙腈/水)提纯，由此获得白色粉末形式的标题化合物(24 mg，收率：27%)。
1H NMR(500 MHz, MeOH-d4): d(ppm) = 8.21(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.99(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.31(1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.22(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.16(1H, d, J = 2.4 Hz), 3.64(3H, s), 3.33(2H, t, J = 7.1 Hz), 3.05(2H, t, J = 6.9 Hz)。
MS m/z: 358(M + H)+。
(实施例4)
4-{3-[2-(4-羟苯基)
唑-5-基]丙酰基}氨基-1-甲基吡咯-3-甲酸
(a) 5-(4-甲氧基苯甲酰基)氨基乙酰丙酸甲酯
在氮气氛中，将催化量的二甲基甲酰胺添加到对-甲氧基苯甲酸(5 g，33.0 mmol)在二氯甲烷(50 mL)中的溶液中，然后将所获得的混合物冷却到0℃。此后，将草酰氯(5.8 mL，66.1 mmol)添加到该反应溶液中，所获得的混合物然后在室温下搅拌30分钟。此后，溶剂被蒸镏除去，然后在氮气氛中将所获得的残留物添加到5-氨基乙酰丙酸甲酯盐酸盐(1.0 g，5.50 mmol)和三乙胺(2.3 mL，16.5 mmol)在二氯甲烷(80 mL)中的已经冷却到0℃的溶液中。所获得的混合物在室温下搅拌3小时。此后，溶剂被蒸镏除去，所获得的残留物然后由硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯，由此获得标题化合物(6.46 g，收率：84%)。
(b) 3-[2-(4-甲氧基苯基)
唑-5-基]丙酸
在氮气氛中，将Burgess试剂(6.65 g，27.9 mmol)添加到5-(4-甲氧基苯甲酰基)氨基乙酰丙酸甲酯(4.46 g，18.6 mmol)和三乙胺(3.41 mL，24.2 mmol)在乙腈(50 mL)中的溶液中。所获得的混合物在80℃下搅拌5小时。溶剂被蒸镏除去，所获得的残留物然后由硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯，获得环化化合物(3.7 g，收率：76%)。将1 M氢氧化钠水溶液(50 mL，50 mmol)添加到所获得的环化化合物(3.7 g，14.2 mmol)在甲醇(100 mL)中的溶液中，所获得的混合物然后在室温下搅拌3小时。此后，将1M 盐酸(55 mL，55 mmol)添加到反应溶液中，所产生的固体通过过滤被收集，用水洗涤和然后用正己烷和二氯甲烷的混合物洗涤，由此获得标题化合物(3.5 mg，收率：99%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3)：d(ppm) = 7.94(2H, dt, J = 9.4 和 2.5 Hz), 6.97(2H, dt, J = 9.4 和 2.4 Hz), 6.88(1H, s), 3.86(3H, s), 3.08(2H, t, J = 7.8 Hz), 2.79(2H, t, J = 7.4 Hz)。
(c) 4-{3-[2-(4-羟苯基)唑-5-基]丙酰基}氨基-1-甲基吡咯-3-甲酸
通过使用在实施例1(a)中获得的化合物和在实施例4(b)中获得的化合物按照与实施例1(c)和1(d)中同样的方式来进行反应，获得无色粉末形式的标题化合物。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)： d(ppm) = 12.2(1H, brs), 10.0(1H, s), 9.39(1H, s), 7.74(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.28(1H, d, J = 2.7 Hz), 7.24(1H, d, J = 2.7 Hz), 6.93(1H, s), 6.85(2H, d, J = 8.6 Hz), 3.62(3H, s), 3.01(2H, t, J = 7.4 Hz), 2.76(2H, t, J = 7.4 Hz)。
MS m/z： 356(M + H)+。
(实施例5)
4-{3-(2-苯基噻唑-5-基)丙酰基}氨基-1-甲基吡咯-3-甲酸
(a) 5-苯甲酰基氨基乙酰丙酸甲酯
在氮气氛中，将5-氨基乙酰丙酸甲酯盐酸盐(1.0 g，5.5 mmol)和三乙胺(2.3 mL，16.5 mmol)在二氯甲烷(50 mL)中的溶液冷却到0℃，然后将苯甲酰氯(0.7 mL，6.1 mmol)添加到该溶液中。所获得的混合物在室温下搅拌3小时。此后，将水添加到反应溶液中，然后它用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。溶剂被蒸镏除去，所获得的残留物然后用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯，由此获得标题化合物(1.29 g，收率：94%)。
(b) 3-(2-苯基噻唑-5-基)丙酸
将在实施例5(a)中获得的化合物(500 mg，2.0 mmol)在氮气氛中添加到吡啶(0.3 mL，4.012 mmol)在甲苯(5 mL)中的溶液中，然后将Lawesson试剂(1.1 g，2.6 mmol)添加到该溶液中。反应溶液在80℃下搅拌7小时。此后，将水添加到反应溶液中，然后它用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。溶剂被蒸镏除去，所获得的残留物然后由硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯，而获得所需化合物(310 mg，收率：62%)。将1N氢氧化钠水溶液(6.3 mL，6.3 mmol)添加到所获得化合物(310 mg，1.3 mmol)在甲醇(15 mL)中的溶液中，所获得的混合物然后在室温下搅拌1小时。此后，将1N盐酸(10 mL，10 mmol)添加到反应溶液中，所产生的固体通过过滤被收集，随后用水洗涤，由此获得标题化合物(271 mg，收率：93%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 7.90(2H, dd, J = 7.8 和 1.9 Hz), 7.61(1H, s), 7.45-7.40(3H, m), 3.22(2H, t, J = 7.1 Hz), 2.78(2H, t, J = 7.2 Hz)。
(c) 4-[3-(2-苯基噻唑-5-基)丙酰基]氨基-1-甲基吡咯-3-甲酸
通过使用在实施例1(a)中获得的化合物和在实施例5(b)中获得的化合物按照与实施例1(c)中同样的方式来进行反应，获得无色粉末形式的标题化合物。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：d(ppm) = 9.42(1H, brs), 7.87(2H, dd, J = 7.2 和 1.8 Hz), 7.68(1H, d, J = 0.8 Hz), 7.51-7.45(3H, m), 7.28(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.21(1H, d, J = 2.4 Hz), 3.61(3H, s), 3.17(2H, t, J = 7.0 Hz), 2.78(2H, t, J = 7.0 Hz)。
MS m/z： 356(M + H)+。
(实施例6)
4-{3-[2-(4-羟苯基)噻唑-5-基]丙酰基}氨基-1-甲基吡咯-3-甲酸
(a) 3-[2-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-基]丙酸
通过使用在实施例4(a)中获得的化合物按照与实施例5(b)中同样的方法来进行反应，获得无色粉末形式的标题化合物。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 7.70(2H, dt, J = 47.3 和 29.2 Hz), 7.54(1H, s), 6.95(2H, dt, J = 9.3 和 2.5 Hz), 3.86(3H, s), 3.20(2H, t, J = 7.5 Hz), 2.77(2H, t, J = 7.5 Hz)。
(b) 4-{3-[2-(4-羟苯基)噻唑-5-基]丙酰基}氨基-1-甲基吡咯-3-甲酸
通过使用在实施例1(a)中获得的化合物和在实施例6(a)中获得的化合物按照与实施例1(c)和1(d)中同样的方法来进行反应，获得无色粉末形式的标题化合物。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：d(ppm) = 12.2(1H, s), 9.94(1H, s), 9.35(1H, s), 7.68(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.55(1H, s), 7.28(1H, d, J = 2.3 Hz), 7.23(1H, d, J = 2.3 Hz), 6.84(2H, d, J = 8.6 Hz), 3.61(3H, s), 3.13(2H, t, J = 7.0 Hz), 2.75(2H, t, J = 7.0 Hz)。
MS m/z： 372(M + H)+。
(实施例7)
4-[3-(4-氯-2-苯基噻唑-5-基)丙酰基]氨基-1-甲基吡咯-3-甲酸
(a) 3-(4-氯-2-溴噻唑-5-基)丙酸乙基酯
在氮气氛中将N-氯代琥珀酰亚胺(2.83 g，21.3 mmol)添加到3-(2-溴噻唑-5-基)丙酸乙酯(通过与在J. Med. Chem.，2007，50，第6303页中描述的方法相类似的方法而合成)在DMF(50 mL)中的溶液中。所获得的混合物在室温下搅拌过夜，然后在80℃下搅拌5小时。此后，溶剂被蒸镏除去，所获得的残留物然后由硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯，获得氯代化合物(2.63 g，收率：62%)。在氮气氛中将N-溴代琥珀酰亚胺(4.2 g，23.7 mmol)添加到所获得的氯代化合物(2.6 g，11.9 mmol)在DMF(30 mL)中的DMF(30 mL)溶液中，然后所获得的混合物在80℃下搅拌2天。此后，溶剂被蒸镏除去，所获得的残留物然后用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯，由此获得标题化合物(886 mg，收率：28%)。
(b) 3-(4-氯-2-苯基噻唑-5-基)丙酸乙酯
将2M碳酸钠水溶液(2.2 mL，4.42 mmol)和四三苯基膦合钯(85 mg，0.074 mmol)添加到在实施例7(a)中获得的化合物(440 mg，1.47 mmol)和苯基硼酸(180 mg，1.47 mmol)在DMF(7 mL)中的溶液中。所获得的混合物在80℃下搅拌3小时。此后，将水添加到反应溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用1 N盐酸，碳酸氢钠水溶液，和饱和盐水洗涤。然后用硫酸钠干燥。溶剂被蒸镏除去，所获得的残留物然后由硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯，由此获得标题化合物(224 mg，收率：51%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 7.90-7.86(2H, m), 7.44-7.41(3H, m), 4.17(2H, q, J = 7.0 Hz), 3.16(2H, t, J = 7.3 Hz), 2.69(2H, t, J = 7.4 Hz), 1.27(3H, t, J = 7.4 Hz)。
(c) 4-[3-(4-氯-2-苯基噻唑-5-基)丙酰基]氨基-1-甲基吡咯-3-甲酸
将1M氢氧化钠水溶液(3.8 mL，5.3 mmol)添加到在实施例7(b)中获得的化合物(344 mg，1.06 mmol)在乙醇(15 mL)中的溶液中。所获得的混合物在室温下搅拌过夜。此后，将1 M盐酸(5.0 mL，7.0 mmol)添加到反应溶液中，所产生的固体通过过滤被收集，随后用水洗涤，由此获得羧酸化合物(178 mg，收率：88%)。
通过使用所获得的羧酸化合物和在实施例1(a)中获得的化合物按照与实施例1(c)中同样的方式来进行反应，获得无色粉末形式的标题化合物。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 9.36(1H, s), 7.84(2H, dd, J = 6.5 和 3.0 Hz), 7.49(3H, t, J = 3.1 Hz), 7.25(1H, d, J = 2.3 Hz), 7.20(1H, d, J = 2.8 Hz), 3.59(3H, s), 3.10(2H, t, J = 7.0 Hz), 2.76(2H, t, J = 7.0 Hz)。
MS m/z: 390(M + H)+。
(实施例8)
4-{3-[4-氯-2-(4-羟苯基)噻唑-5-基]丙酰基}氨基-1-甲基吡咯-3-甲酸
(a) 3-[4-氯-2-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-基]丙酸乙酯
通过使用在实施例7(a)中获得的化合物和对-甲氧基苯基硼酸按照与实施例7(b)中同样的方式来进行反应，获得标题化合物。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 7.81(2H, dt, J = 9.5 和 2.5 Hz), 6.93(2H, dt, J = 9.4 和 2.4 Hz), 4.17(2H, q, J = 7.0 Hz), 3.85(3H, s), 3.13(2H, t, J = 7.1 Hz), 2.67(2H, t, J = 7.4 Hz), 1.27(3H, t, J = 7.1 Hz)。
(b) 4-{3-[4-氯-2-(4-羟苯基)噻唑-5-基]丙酰基}氨基-1-甲基吡咯-3-甲酸
通过使用在实施例8(a)中获得的化合物和在实施例1(a)中获得的化合物按照与实施例7(c)和1(d)中同样的方式来进行反应，获得无色粉末形式的标题化合物。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 10.1(1H, brs), 9.36(1H, brs), 7.69(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.27(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.23(1H, d, J = 2.7 Hz), 6.86(2H, dd, J = 8.6 和 1.1 Hz), 3.61(3H, s), 3.08(2H, t, J = 6.9 Hz), 2.75(2H, t, J = 7.0 Hz)。
MS m/z: 404(M-H)-。
(实施例9)
4-{3-[2-(4-羟基-3-氟苯基)噻唑-5-基]丙酰基}氨基-1-甲基吡咯-3-甲酸
通过使用在实施例7(a)中获得的化合物和3-氟-4-甲氧基苯基硼酸按照与实施例7(b)中同样的方式来进行反应，获得酯化合物。之后，通过使用所获得的酯化合物和在实施例1(a)中获得的化合物按照与实施例7(c)和1(d)中同样的方式来进行反应，获得无色粉末形式的标题化合物。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 12.2(1H, brs), 10.4(1H, s), 9.34(1H, s), 7.61(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.59(1H, s), 7.50(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.28(1H, d, J = 2.3 Hz), 7.23(1H, d, J = 2.3 Hz), 7.03(1H, t, J = 8.8 Hz), 3.61(3H, s), 3.14(2H, t, J = 7.0 Hz), 2.76(2H, t, J = 7.0 Hz)。
MS m/z: 388(M-H)-。
(实施例10)
4-{3-[2-(3-氯-4-羟苯基)噻唑-5-基]丙酰基}氨基-1-甲基吡咯-3-甲酸
通过使用在实施例7(a)中获得的化合物和3-氯-4-甲氧基苯基硼酸按照与实施例7(b)中同样的方法来进行反应，获得酯化合物。之后，通过使用所获得的酯化合物和在实施例1(a)中获得的化合物按照与实施例7(c)和1(d)中同样的方式来进行反应，获得无色粉末形式的标题化合物。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 12.2(1H, brs), 10.8(1H, s), 9.34(1H, s), 7.80(1H, d, J = 1.9 Hz), 7.64(1H, dd, J = 8.6, 1.9 Hz), 7.60(1H, s), 7.28(1H, d, J = 2.3 Hz), 7.23(1H, d, J = 2.3 Hz), 7.05(1H, d, J = 8.6 Hz), 3.61(3H, s), 3.14(2H, t, J = 7.0 Hz), 2.76(2H, t, J = 7.0 Hz)。
MS m/z: 404(M-H)-。
(实施例11)
4-{3-[2-(5-羟基吡啶-2-基)
唑-5-基]丙酰基}氨基-1-丁基吡咯-3-甲酸
(a) N-丁基甘氨酸-叔丁酯
将N-丁基胺(5 mL，51 mmol)溶于叔丁基甲基醚(100 mL)中，然后将溴代乙酸叔丁基酯(3.7 mL，25 mmol)添加到该溶液中。所获得的混合物在室温下搅拌过夜。所产生的沉淀物被过滤出来，该滤液在减压下浓缩，由此获得无色油状物质的形式的标题化合物(4.67 g，收率：100%)。
(b) 4-氨基-1-丁基吡咯-3-甲酸乙酯盐酸盐
通过使用在实施例11(a)中获得的化合物按照与实施例1(a)中同样的方式来进行反应，获得黄色粉末形式的标题化合物。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 7.55(1H, d, J = 2.3 Hz), 7.04(1H, d, J = 2.3 Hz), 4.22(2H, q, J = 7.1 Hz), 3.95(2H, t, J = 7.3 Hz), 1.70-1.63(2H, m), 1.29(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.19(2H, q, J = 7.5 Hz), 0.88(3H, t, J = 7.5 Hz)。
(c) 3-[2-(5-甲氧基吡啶-2-基)
唑-5-基]丙酸
通过使用5-甲氧基甲基吡啶甲酸按照与实施例4(a)和4(b)中同样的方式来进行反应，获得标题化合物。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 8.42(1H, d, J = 2.3 Hz), 8.08(1H, d, J = 9.0 Hz), 7.33(1H, t, J = 4.1 Hz), 6.96(1H, s), 3.93(3H, s), 3.13(2H, t, J = 7.8 Hz), 2.88(2H, t, J = 7.6 Hz)。
(d) 4-{3-[2-(5-羟基吡啶-2-基)
唑-5-基]丙酰基}氨基-1-丁基吡咯-3-甲酸
通过使用在实施例11(b)中获得的化合物和在实施例11(c)中获得的化合物按照与实施例1(c)和1(d)中同样的方式来进行反应，获得无色粉末形式的标题化合物。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 10.5(1H, brs), 9.41(1H, s), 8.21(1H, d, J = 2.7 Hz), 7.89(1H, d, J = 8.9 Hz), 7.31-7.25(3H, m), 7.03(1H, s), 3.88(2H, t, J = 7.0 Hz), 3.03(2H, t, J = 7.6 Hz), 2.77(2H, t, J = 7.4 Hz), 1.65(2H, t, J = 7.2 Hz), 1.20(2H, q, J = 7.8 Hz), 0.87(3H, t, J = 7.4 Hz)。
MS m/z: 397(M-H)-。
(实施例12)
4-{3-[3-(4-羟苯基)-1,2,4-二唑-5-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
(a) 4-氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸乙酯盐酸盐
通过使用乙基胺的2N THF溶液按照与实施例11(a)和1(a)中同样的方式来进行反应，获得浅黄色粉末形式的标题化合物。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 9.81(2H, brs), 7.58(1H, d, J = 2.3 Hz), 7.05(1H, s), 4.23(2H, q, J = 7.0 Hz), 3.98(2H, q, J = 7.0 Hz), 1.32(3H, t, J = 7.0 Hz), 1.28(3H, t, J = 7.0 Hz)。
(b) 3-[3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-二唑-5-基]丙酸
通过使用4-甲氧基苄胺肟按照与实施例3(b)中同样的方式来进行反应，获得无色粉末形式的标题化合物。
1H NMR(500 MHz, CDCl3): d(ppm) = 7.99(2H, d, J = 9.0 Hz), 6.98(2H, d, J = 9.0 Hz), 3.86(3H, s), 3.24(2H, t, J = 7.4 Hz), 3.00(2H, t, J = 7.4 Hz)。
(c) 4-{3-[3-(4-羟苯基)-1,2,4-
二唑-5-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
通过使用在实施例12(a)中获得的化合物和在实施例12(b)中获得的化合物按照与实施例1(c)和1(d)中同样的方式来进行反应，获得无色粉末形式的标题化合物。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 12.3(1H, brs), 10.1(1H, s), 9.50(1H, s), 7.82(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.28(2H, s), 6.90(2H, d, J = 8.6 Hz), 3.89(2H, q, J = 7.2 Hz), 3.22(2H, t, J = 6.9 Hz), 2.97(2H, t, J = 6.9 Hz), 1.28(3H, t, J = 7.2 Hz)。
MS m/z: 371(M + H)+。
(实施例13)
4-{3-[2-(4-羟苯基)噻唑-5-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
通过使用在实施例12(a)中获得的化合物和在实施例6(a)中获得的化合物按照与实施例1(c)和1(d)中同样的方式来进行反应，获得无色粉末形式的标题化合物。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 9.36(1H, s), 7.70(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.58(1H, s), 7.34(1H, d, J = 2.3 Hz), 7.30(1H, d, J = 2.3 Hz), 6.85(2H, d, J = 8.6 Hz), 3.92(2H, q, J = 7.0 Hz), 3.13(2H, t, J = 7.0 Hz), 2.76(2H, t, J = 7.0 Hz), 1.31(3H, t, J = 7.0 Hz)。
MS m/z: 386(M + H)+。
(实施例14)
4-[3-(2-苯基噻唑-5-基)丙酰基]氨基-1-(2-氟乙基)吡咯-3-甲酸
(a) 4-氨基-1-(2-氟乙基)吡咯-3-甲酸乙酯盐酸盐
通过使用2-氟乙基胺按照与实施例11(a)和1(a)中同样的方式来进行反应，获得浅黄色粉末形式的标题化合物。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 9.79(2H, brs), 7.58(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.08(1H, s), 4.75(1H, t, J = 4.5 Hz), 4.63(1H, t, J = 4.5 Hz), 4.34(1H, t, J = 4.5 Hz), 4.27(1H, t, J = 4.5 Hz), 4.24(2H, q, J = 7.1 Hz), 1.29(3H, t, J = 7.1 Hz)。
(b) 4-[3-(2-苯基噻唑-5-基)丙酰基]氨基-1-(2-氟乙基)吡咯-3-甲酸
通过使用在实施例14(a)中获得的化合物和在实施例5(a)中获得的化合物按照与实施例1(c)中同样的方式来进行反应，获得无色粉末形式的标题化合物。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 12.3(1H, brs), 9.37(1H, s), 7.87(2H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.69(1H, s), 7.51-7.46(3H, m), 7.40(1H, d, J = 2.3 Hz), 7.32(1H, d, J = 2.4 Hz), 4.72(1H, t, J = 4.5 Hz), 4.61(1H, t, J = 4.7 Hz), 4.26(1H, t, J = 4.5 Hz), 4.19(1H, t, J = 4.7 Hz), 3.17(2H, t, J = 7.1 Hz), 2.80(2H, t, J = 7.1 Hz)。
MS m/z: 388(M + H)+。
(实施例15)
4-{3-[(5-羟基吡啶-2-基)-1,2,4-
二唑-5-基]丙酰基}氨基-1-(3,5-二氟苄基)吡咯-3-甲酸
(a) 4-氨基-1-(3,5-二氟苄基)吡咯-3-甲酸乙酯盐酸盐
通过使用3,5-二氟苄基胺按照与实施例11(a)和(1a)中同样的方式来进行反应，获得浅黄色粉末形式的标题化合物。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 9.86(2H, brs), 7.74(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.27-7.21(1H, m), 7.18(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.11-7.07(2H, m), 5.20(2H, s), 4.23(2H, q, J = 7.1 Hz), 1.29(3H, t, J = 7.1 Hz)。
(b) 4-{3-[(5-羟基吡啶-2-基)-1,2,4-
二唑-5-基]丙酰基}氨基-1-(3,5-二氟苄基)吡咯-3-甲酸
通过使用在实施例15(a)中获得的化合物和在实施例3(b)中获得的化合物按照与实施例1(c)和3(d)中同样的方式来进行反应，获得无色粉末形式的标题化合物。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 12.4(1H, brs), 10.6(1H, s), 9.45(1H, s), 8.27(1H, d, J = 2.8 Hz), 7.90(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.48(1H, d, J = 2.3 Hz), 7.36(1H, d, J = 2.3 Hz), 7.31(1H, dd, J = 8.7, 2.8 Hz), 7.20-7.15(1H, m), 7.01(2H, d, J = 6.7 Hz), 5.11(2H, s), 3.23(2H, t, J = 6.9 Hz), 2.99(2H, t, J = 6.9 Hz)。
MS m/z: 470(M + H)+。
(实施例16)
4-{3-[(4-羟苯基)-1,2,4-
二唑-5-基]丙酰基}氨基-1-(3,5-二氟苄基)吡咯-3-甲酸
通过使用在实施例15(a)中获得的化合物和在实施例12(b)中获得的化合物按照与实施例1(c)和1(d)中同样的方式来进行反应，获得无色粉末形式的标题化合物。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 12.4(1H, s), 10.1(1H, s), 9.45(1H, s), 7.81(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.48(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.36(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.21-7.16(1H, m), 7.02(2H, d, J = 6.2 Hz), 6.90(2H, d, J = 8.6 Hz), 5.12(2H, s), 3.21(2H, t, J = 7.0 Hz), 2.97(2H, t, J = 7.0 Hz)。
MS m/z: 469(M + H)+。
(实施例17)
5-{3-[(5-羟基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑-5-基]丙酰基}氨基-2-丁基吡唑-3-甲酸乙酯
(a) 5-氨基-2-丁基吡唑-3-甲酸乙酯
在氮气氛中将氢化钠(920 mg，21 mmol)添加到5-氨基吡唑-3-甲酸乙酯(3.10 g，20 mmol)在乙腈(100 mL)中的溶液中，所获得的混合物然后在室温下搅拌30分钟。反应溶液在冰上冷却，然后将碘代丁烷(2.3 mL，20 mmol)添加到其中。所获得的混合物在室温下搅拌1小时，然后在60℃下搅拌1小时。反应溶液在室温下放置过夜。此后，溶剂被蒸镏除去，然后将水添加到该残留物中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥和然后被浓缩。该残留物由硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯，由此获得浅黄色油状物质的形式的标题化合物(1.60 g，收率：38%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 7.58(1H, s), 4.66(2H, brs), 4.27(2H, q, J = 7.1 Hz), 3.90(2H, t, J = 7.1 Hz), 1.84-1.76(2H, m), 1.37-1.24(5H, m), 0.94(3H, t, J = 7.4 Hz)。
(b) 5-{3-[(5-羟基吡啶-2-基)-1,2,4-
二唑-5-基]丙酰基}氨基-2-丁基吡唑-3-甲酸乙酯
通过使用在实施例17(a)中获得的化合物和在实施例3(b)中获得的化合物按照与实施例1(c)和3(d)中同样的方式来进行反应，获得无色粉末形式的标题化合物。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 10.6(1H, s), 8.28(1H, d, J = 2.8 Hz), 8.19(1H, s), 7.92(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.32(1H, dd, J = 8.4 和 3.0 Hz), 4.04(2H, t, J = 7.0 Hz), 3.45-3.34(2H, m), 3.22(2H, t, J = 6.9 Hz), 1.74-1.71(2H, m), 1.24-1.17(2H, m), 0.87(3H, t, J = 7.4 Hz)。
(实施例18)
4-{3-[2-(4-羟基-2-甲基苯酚)噻唑-5-基]丙酰基}氨基-1-(3-甲氧基丙基)吡咯-3-甲酸
(a) 4-氨基-1-(3-甲氧基丙基)吡咯-3-甲酸乙酯盐酸盐
通过使用3-甲氧基丙基胺按照与实施例11(a)和11(b)中同样的方式来进行反应，获得标题化合物。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 9.95(2H, brs), 7.51(1H, s), 7.07(1H, s), 4.21(2H, q, J = 7.1 Hz), 3.99(2H, t, J = 7.1 Hz), 3.24(2H, t, J = 6.3 Hz), 3.22(3H, s), 1.95-1.90(2H, m), 1.28(3H, t, J = 7.1 Hz)。
(b) 4-{3-[2-(4-羟基-2-甲基苯酚)噻唑-5-基]丙酰基}氨基-1-(3-甲氧基丙基)吡咯-3-甲酸
通过使用在实施例18(a)中获得的化合物和在实施例6(a)中获得的化合物按照与实施例1(c)和1(d)中同样的方式来进行反应，获得无色粉末形式的标题化合物。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 9.35(1H, s), 7.68(2H, d, J = 8.7 Hz), 7.55(1H, s), 7.30(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.25(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.84(2H, d, J = 8.7 Hz), 3.92(2H, t, J = 6.8 Hz), 3.23(2H, t, J = 6.1 Hz), 3.22(3H, s), 3.12(2H, t, J = 7.1 Hz), 2.75(2H, t, J = 7.1 Hz), 1.93-1.88(2H, m)
MS m/z: 430(M + H)+。
(实施例19)
4-{3-[2-(4-羟基-2-甲基苯酚)噻唑-5-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
通过使用由与在J. Med. Chem.，2007，50，第6303页中所述的方法类似的方法而合成的3-(2-溴噻唑-5-基)丙酸乙酯和在实施例12(b)中获得的化合物，用与在实施例1(c)-1中同样的方式进行反应，获得酰胺化合物。通过使用所获得的酰胺化合物和2-甲基-4-甲氧基苯基硼酸，按照与在实施例7(b)中同样的方式进行反应。通过使用所获得的化合物，按照与在实施例1(c)-2和1(d)中同样的方式进行反应，由此获得粉末形式的标题化合物。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 12.2(1H, brs), 9.79(1H, s), 9.36(1H, s), 7.61(1H, s), 7.50(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.34(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.30(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.71(1H, d, J = 2.7 Hz), 6.68(1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 3.92(2H, q, J = 7.2 Hz), 3.15(2H, t, J = 7.2 Hz), 2.76(2H, t, J = 7.3 Hz), 2.44(3H, s), 1.31(3H, t, J = 7.2 Hz)。
MS m/z: 398(M-H)-。
(实施例20)
4-{3-[4-氯-2-(4-羟基-2,5-二氟苯酚)噻唑-5-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
通过使用在实施例7(a)中获得的化合物和在实施例12(b)中获得的化合物，按照与实施例1(c)-1中同样的方式来进行反应，获得酰胺化合物。通过使用所获得的酰胺化合物和2,5-二氟-4-甲氧基苯基硼酸，按照与在实施例7(b)中同样的方式进行反应。通过使用所获得的化合物，按照与在实施例1(c)-2和1(d)中同样的方式进行反应，由此获得无色粉末形式的标题化合物。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 12.2(1H, brs), 11.0(1H, s), 9.37(1H, s), 7.33(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.30(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.64(2H, d, J = 10.6 Hz), 3.92(2H, q, J = 7.2 Hz), 3.12(2H, t, J = 7.0 Hz), 2.78(2H, t, J = 7.0 Hz), 1.30(3H, t, J = 7.2 Hz)。
MS m/z: 456(M + H)+。
(实施例21)
4-{3-[4-氯-2-(2,4-二羟基苯酚)噻唑-5-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
(a) 2,4-双(甲氧基亚甲基氧基)苯基硼酸
将氢化钠(10.64 g，279 mmol)添加到DMF(200 mL)中，然后在冰冷却下将4-溴间苯二酚(24.74 g，127 mmol)在DMF(50 mL)的悬浮液滴加到以上反应混合物中。所获得的混合物搅拌1小时，然后将氯甲基甲基醚(22.2 mL，292 mmol)添加到反应溶液中。所获得的混合物在室温下搅拌13小时。此后，将水添加到反应溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。此后，溶剂被蒸镏除去。所获得的残留物由柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯，获得无色油状物质(33.5 g，收率：95%)。将所获得的化合物(33.5 g，121 mmol)溶于1,4-二
烷(450 mL)中，然后将双(频哪醇基)二硼(61.4 g，242 mmol)，乙酸钾(35.6 g，367 mmol)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2(14.8 g，18.13 mmol)添加到该溶液中。所获得的混合物在95℃下搅拌4天。此后，反应溶液被浓缩，然后将水添加到其中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。此后，溶剂被蒸镏除去。所获得的残留物由柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯，由此获得黄色油状物质的形式的标题化合物(26.3 g，收率：67%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 7.65(1H, d, J = 7.8 Hz), 6.72(1H, dd, J = 7.8, 2.3 Hz), 6.70(1H, d, J = 2.3 Hz), 5.19(2H, s), 5.18(2H, s), 3.52(3H, s), 3.47(3H, s), 1.33(12H, s)。
(b) 4-{3-[4-氯-2-(2,4-双(甲氧基亚甲基氧基)苯酚)噻唑-5-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
通过使用在实施例7(a)中获得的化合物和在实施例12(b)中获得的化合物，按照与实施例1(c)-1中同样的方式来进行反应，获得酰胺化合物。通过使用所获得的酰胺化合物和在实施例21(a)中获得的化合物，按照与实施例7(b)中同样的方式来进行反应，获得粉末形式的标题化合物。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 9.34(1H, brs), 8.25(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.44(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.09(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.89(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.79(1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 5.34(2H, s), 5.21(2H, s), 4.27(2H, q, J = 7.0 Hz), 3.90(2H, q, J = 7.5 Hz), 3.50(6H, s), 3.24(2H, t, J = 7.6 Hz), 2.75(2H, t, J = 7.6 Hz), 1.44(3H, t, J = 7.4 Hz), 1.34(3H, t, J = 7.1 Hz)。
(c) 4-{3-[4-氯-2-(2,4-二羟基苯酚)噻唑-5-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
通过使用在实施例22(b)中获得的化合物，按照与实施例1(c)-1中同样的方式进行反应。将所获得的羧酸化合物(1.06 g，2.03 mmol)溶于甲醇(15 mL)中，然后将4N盐酸-二
烷溶液(4.5 mL)添加到该溶液中。所获得的混合物在室温下搅拌2小时，反应溶液然后被浓缩。该残留物由硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇)提纯，由此获得白色固体形式的标题化合物(490 mg，收率：55%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 12.2(1H, brs), 10.9(1H, brs), 9.93(1H, s), 9.37(1H, s), 7.85(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.33(1H, d, J = 2.3 Hz), 7.30(1H, d, J = 2.3 Hz), 6.43(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.37(1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 3.92(2H, q, J = 7.0 Hz), 3.06(2H, t, J = 7.2 Hz), 2.73(2H, t, J = 7.2 Hz), 1.31(3H, t, J = 7.2 Hz)。
MS m/z: 436(M + H)+。
(实施例22)
4-{3-[2-(4-羟苯基)噻唑-5-基]-2-氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
(a) 4-氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸烯丙酯盐酸盐
通过使用在实施例12(a)中获得的化合物和根据与描述在J. Chem. Soc. section C，1971，1501中的方法相类似的方法由氰基乙酸烯丙基酯和原甲酸三乙酯合成的2-(乙氧基亚甲基)-2-氰基乙酸烯丙基酯，按照与在实施例12(b)中同样的方式进行反应，由此获得浅黄色粉末形式的标题化合物。
1H NMR(400 MHz, MeOH-d4): d(ppm) = 7.51(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.02(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.09-6.01(1H, m), 5.41-5.36(1H, m), 5.28-5.25(1H, m), 4.78-4.76(2H, m), 4.03(2H, q, J = 7.2 Hz), 1.43(3H, t, J = 7.4 Hz)。
(b) 5-羟甲基-2-(4-甲氧基苯基)-噻唑
(b)-1
将乙酸钯(0.82 g，3.66 mmol)，三苯基膦(4.80 g，18.29 mmol)，和2M 碳酸钠水溶液(183.0 mL，366.0 mmol)添加到2-溴噻唑(20.00 g，121.94 mmol)和4-甲氧基苯基硼酸(25.94 g，170.71 mmol)在DMF(400 mL)中的溶液中。所获得的混合物在100℃下搅拌3小时。此后，将水添加到反应溶液中，然后用乙酸乙酯和甲苯的混合物(1 : 1)萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，随后浓缩。该残留物由硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯，由此获得黄色油状物质的形式的噻唑化合物(20.40 g，收率：88%)。
此后，将正丁基锂(2.64 M己烷溶液，52.5 mL，138.67 mmol)在-78℃下滴加到所获得的噻唑化合物(20.40 g，106.67 mmol)在THF(500 mL)中的溶液中。在搅拌2小时后，将DMF(16.4 mL，213.33 mmol)滴加到反应溶液中，反应温度然后提高至0℃。该溶液被搅拌2小时。此后，将乙酸(7.9 mL，138.67 mmol)滴加到反应溶液中，然后蒸镏除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯中，然后将水添加到该溶液中，分离为两层。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，随后浓缩。该残留物从二异丙基醚中重结晶，获得黄色粉末形式的醛化合物(18.31 g，收率：78%)。
(b)-2
将在实施例22(b)-1中获得的醛化合物(18.31 g，83.51 mmol)溶于THF(150 mL)和甲醇(100 mL)的混合物中，然后在0℃下将硼氢化钠(3.16 g，83.51 mmol)添加到该溶液中。所获得的混合物被搅拌15分钟。此后，将10%柠檬酸水溶液添加到反应溶液中，然后蒸镏除去溶剂，随后用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，随后浓缩，由此获得白色固体形式的标题化合物(18.2 g，收率：99%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 7.87(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.65(1H, s), 6.96(2H, d, 9.0 Hz), 4.88(2H, s), 3.86(3H, s)。
(c) 5-溴甲基-2-(4-甲氧基苯基)-噻唑
将四溴化碳(21.86 g，83.35 mmol)和三苯基膦(27.64 g，83.53 mmol)在室温下添加到在实施例22(b)中所获得的化合物(18.20 g，2.75.78 mmol)在二氯甲烷(500 mL)中的溶液中。所获得的混合物被搅拌15分钟。此后，溶剂被蒸镏除去，残留物然后由硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯，由此获得浅黄色固体形式的标题化合物(21.53 g，收率：100%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 7.86(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.73(1H, s), 6.95(2H, d, J = 9.0 Hz), 4.75(2H, s), 3.86(3H, s)。
(d) 3-[2-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-基]2-氟丙酸
将叔丁醇钾在室温下添加到氟丙二酸二乙酯(14.18 g，79.57 mmol)在THF(250 ml)中的溶液中，然后所获得的混合物被搅拌10分钟。反应溶液被冷却到0℃。将由实施例22(c)中获得的化合物(21.53 g，75.78 mmol)在THF(50 mL)中的溶液添加到其中，反应温度然后提高至室温。反应混合物在室温下搅拌2小时，乙酸(0.87 mL，15.16 mmol)然后被添加到反应溶液中。此后，溶剂被蒸镏除去，然后将水添加到该残留物中，随后用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，随后浓缩。该残留物由硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯，由此获得黄色油性物质的形式的二酯化合物(21.50 g，收率：74%)。
将1M氢氧化钠水溶液(140 mL，140 mmol)添加到所获得的二酯化合物(21.50 g，56.37 mmol)在乙醇(400 mL)中的溶液中，所获得的混合物然后在室温下搅拌1小时。此后，然后将5M盐酸添加到反应溶液中使其变成酸性，然后蒸镏除去溶剂，直到反应溶液的体积变成原始体积的一半为止。所产生的沉淀物通过过滤被收集。滤液用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，随后浓缩。残留物与通过过滤所收集的沉淀物合并，然后将所获得的产物溶于1,4-二
烷(250 mL)和二甲苯(250 mL)的混合物中。所获得的混合物在130℃下搅拌20小时。此后，溶剂被蒸镏除去，该残留物然后用乙腈洗涤，由此获得无色粉末形式的标题化合物(14.18 g，收率：89%)。
1H NMR(400 MHz, CD3OD): d(ppm) = 7.82(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.59(1H, s), 7.01(2H, d, J = 9.0 Hz), 5.23(1H, ddd, 3.9, 6.3 和 48.1 Hz), 3.85(3H, s), 3.60-3.40(2H, m)。
(e) 4-{3-[2-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-基]-2-氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
将HATU(23.00 g，60.49 mmol)和三乙胺(21.1 mL，151.23 mmol)在0℃下添加到在实施例22(d)中所获得的化合物(14.18 g，50.41 mmol)和在实施例22(a)中所获得的化合物(11.62 g，50.41 mmol)在DMF(300 mL)中的溶液中。所获得的混合物的温度提高至室温，然后搅拌混合物1小时。此后，将水添加到反应溶液中，然后用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，随后浓缩。该残留物由硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯，由此获得黄色糖浆状物质的形式的酰胺化合物(19.91g，收率：86%)。
将吗啉(7.9 mL，90.97 mmol)和四三苯基膦合钯(2.50 g，2.17 mmol)在室温下添加到所获得的酰胺化合物(19.82 g，43.32 mmol)在乙腈(250 mL)中的溶液中，然后所获得的混合物被搅拌6.5小时。此后，将5M盐酸添加到反应溶液中以使其变成酸性，然后所产生的沉淀物通过过滤被收集。沉淀物用二氯甲烷洗涤，由此获得浅黄色粉末形式的标题化合物(17.43 g，收率：96%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 10.0(1H, brs), 7.81(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.65(1H, s) 7.38(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.34(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.03(2H, d, J = 9.0 Hz), 5.49(1H, ddd, J = 3.9, 6.7 和 48.5 Hz), 3.94(2H, q, 7.0 Hz), 3.81(3H, s), 3.63-3.42(2H, m), 1.32(3H, t, J = 7.0 Hz)。
(f) 4-{3-[2-(4-羟苯基)噻唑-5-基]-2-氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
在实施例22(d)中获得的化合物按照与在实施例1(d)中相同的方式进行处理，由此获得浅黄色粉末形式的标题化合物。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 10.0(1H, brs), 7.70(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.60(1H, s) 7.37(1H, d, J = 2.7 Hz), 7.33(1H, d, J = 2.7 Hz), 6.84(2H, d, J = 8.6 Hz), 5.48(1H, ddd, J = 3.1, 6.3 和 47.3 Hz), 3.94(2H, q, 7.0 Hz), 3.61-3.40(2H, m), 1.31(3H, t, J = 7.0 Hz)
MS m/z: 403(M + H)+。
(实施例23)
(-)-4-{3-[2-(4-羟苯基)噻唑-5-基]-2-氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸和
(+)-4-{3-[2-(4-羟苯基)噻唑-5-基]-2-氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
对在实施例22中获得的(±)-4-{3-[2-(4-羟苯基)噻唑-5-基]-2-氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸进行高效液相色谱法(HPLC)，由此获得标题化合物。
用于分级和分析的HPLC条件是以下所述。
条件(1)(用于分级)
柱：CHIRALPAK IC，2.5 cmφ× 25 cm
移动相：己烷/乙醇/三氟乙酸(70/30/0.1)(V/V/V)
流动速率：15 mL/min
检测器：UV(254 nm)
柱温：25℃
样品浓度：100 mg的外消旋形式/10 mL的(己烷:乙醇(1:1)(V/V))的混合物
倾倒样品的量：1 mL
条件(2)(用于分析)
柱：CHIRALPAK IC, 0.46 cmφ× 25 cm
移动相：己烷/乙醇/三氟乙酸(70/30/0.1)(V/V/V)
流动速率：1.0 mL/min
检测器：UV(254 nm)
柱温：25℃
(a)(-)-4-{3-[2-(4-羟苯基)噻唑-5-基]-2-氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
性质：浅黄色固体
在条件(2)下的保留时间：6.1分钟
[α]D 20:-135.6°(c = 1.00，乙醇)
1H NMR：它与实施例22中的(±)-4-[3-{2-(4-羟苯基)噻唑-5-基}-2-氟丙酰基]氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸相同。
(b)(+)-4-{3-[2-(4-羟苯基)噻唑-5-基]-2-氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
性质：浅黄色固体
在条件(2)下的保留时间：7.2分钟
[α]D 20: +140.6°(c = 1.00，乙醇)
1H NMR：它与实施例22中的(±)-4-[3-{2-(4-羟苯基)噻唑-5-基}-2-氟丙酰基]氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸相同。
(实施例24)
4-{3-(4-苯基-5-甲基咪唑-1-基)丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
(a) 4-[3-(4-苯基-5-甲基咪唑-1-基)丙酰基]氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸乙酯
将丙烯酸乙酯(242μL，2.24 mmol)和聚苯乙烯-1,5,7-三氮杂双环[4,4,0]癸-5-烯(72 mg，0.19 mmol)添加到4-溴-5-甲基咪唑(300 mg，1.86 mmol)在乙腈(3 mL)中的溶液中。所获得的混合物在室温下搅拌16小时，然后在60℃下搅拌8小时。反应溶液被过滤和然后浓缩，由此获得异构体混合物形式的加合物(6:1)。
将四三苯基膦钯(56.0 mg，0.05 mmol)和2M碳酸钠水溶液(1.5 mL，3.0 mmol)添加到所获得的加合物(253.2 mg，0.97 mmol)和苯基硼酸(141.9 mg，1.16 mmol)在1,4-二
烷(4 mL)中的溶液中，然后通过使用微波反应器进行反应(140℃，30分钟)。此后，将5M盐酸添加到反应溶液中以使其变成酸性，然后浓缩。
将HATU(479.5 mg，1.26 mmol)和三乙胺(540μL，3.88 mmol)在0℃下添加到所获得的残留物和在实施例12(b)中获得的化合物(212.1 mg，0.97 mmol)在DMF(6 mL)中的溶液中。所获得的混合物的温度提高至室温，然后搅拌混合物1小时。此后，将水添加到反应溶液中，然后用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，随后浓缩。所获得的残留物由硅胶柱色谱法(NH，己烷/乙酸乙酯)提纯，由此获得黄色糖浆状物质形式的标题化合物(140.0 mg，在三个步骤中的收率：37%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 9.35(1H, brs), 7.63(2H, dd, J = 1, 2 和 8.2 Hz), 7.56(1H, s), 7.39(2H, dd, J = 7.4 和 8.2 Hz), 7.38(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.24(1H, tt, J = 1.2 和 7.4 Hz), 7.08(1H , d, J = 2.4 Hz), 4.33(2H, t, J = 7.0 Hz), 4.25(2H, q, J = 7.4 Hz), 3.90(2H, q, J = 7.4 Hz), 2.82(2H, t, J = 7.0 Hz), 2.43(3H, s), 1.44(3H, t, J = 7.4 Hz), 1.32(3H, t, J = 7.4 Hz)。
(b) 4-[3-(4-苯基-5-甲基咪唑-1-基)丙酰基]氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
将1M氢氧化锂水溶液(1.14 mL，1.14 mmol)添加到在实施例24(a)中获得的化合物(140.0 mg，0.38 mmol)在乙醇(2.0 mL)中的溶液中，所获得的混合物然后在70℃下搅拌3小时。此后，反应溶液用5M盐酸中和，然后蒸镏除去溶剂。残留物通过反相液相色谱法(乙腈/水)提纯，由此获得无色粉末形式的标题化合物(68.2 mg，收率：45%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 9.35(1H, brs), 7.61(1H, s), 7.58(2H, dd, J = 1, 2 和 8.6 Hz), 7.36(1H, dd, J = 7.4 和 8.6 Hz), 7.33(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.29(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.20(1H, tt, J = 1.2 和 7.4 Hz), 4.22(2H, t, J = 6.7 Hz), 3.91(2H, q, J = 7.0 Hz), 2.90(2H, t, J = 6.7 Hz), 2.39(3H, s), 1.30(3H, t, J = 7.0 Hz)。
MS m/z: 367(M + H)+。
(实施例25)
4-{3-[3-(4-羟苯基)-4-乙基异
唑-5-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
(a) 4-氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸苄酯盐酸盐
通过使用在实施例11(a)中获得的化合物和根据与描述在J. Chem. Soc. section C，1971，1501中的方法相类似的方法由氰基乙酸苄基酯和原甲酸三乙酯合成的2-(乙氧基亚甲基)-2-氰基乙酸苄基酯，按照与在实施例11(b)中同样的方式进行反应，由此获得浅黄色粉末形式的标题化合物。
1H NMR(500 MHz, MeOH-d4): d(ppm) = 7.51(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.44(2H, d, J = 6.9 Hz), 7.38-7.31(3H, m), 7.02(1H, d, J = 2.4 Hz), 5.31(2H, s), 4.02(2H, t, J = 7.4 Hz), 1.42(3H, t, J = 7.4 Hz)。
(b) 3-[3-(4-苄氧基苯基)-4-溴异
唑-5-基]丙酸
将1,4-亚苯基二异氰酸酯(19.95 g，124.56 mmol)和三乙胺(26.0 mL，186.73 mmol)添加到1-(苄氧基)-4-乙炔基苯(12.97 g，62.28 mmol)和4-硝基丁酸甲酯(13.74 g，93.42 mmol)在甲苯(700 mL)中的溶液中。所获得的混合物在110℃下搅拌6小时。反应溶液用celite进行过滤，然后蒸镏除去溶剂。残留物用二异丙基醚洗涤，获得无色粉末形式的异
唑化合物(14.50 g，收率：69%)。
将N-溴代琥珀酰亚胺(15.37 g，86.33 mmol)在室温下添加到所获得的异
唑化合物(27.73 g，82.22 mmol)在DMF(220 mL)中的溶液中，所获得的混合物然后被搅拌5.5小时。此后，将水(70 mL)添加到反应溶液中，沉淀的粗晶体通过过滤被收集，由此获得灰色粉末形式的溴代化合物。
将获得的溴代化合物溶于甲醇(400 mL)和THF(100 mL)的混合物中，然后将3M氢氧化钠水溶液(55 mL，165 mmol)添加到该溶液中。所获得的混合物在60℃下搅拌1.5小时。此后，将5M盐酸添加到反应溶液中以使其变成酸性，沉淀的粗晶体通过过滤被收集，由此获得无色粉末形式的标题化合物(32.20 g，在两个步骤中的收率：97%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 7.97(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.45-7.33(5H, m), 7.08(2H, d, J = 8.8 Hz), 5.13(2H, s), 3.03(2H, t, J = 8.3 Hz), 2.91(2H, t, J = 8.3 Hz)。
(c) 4-{3-[3-(4-苄氧基苯基)-4-乙烯基异
唑-5-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸苄酯
将HATU(23.00 g，60.49 mmol)和三乙胺(21.1 mL，151.23 mmol)在0℃下添加到在实施例25(b)中所获得的化合物(19.06 g，47.37 mmol)和在实施例25(a)中所获得的化合物(13.30 g，47.37 mmol)在DMF(250 mL)中的溶液中。所获得的混合物的温度提高至室温，然后搅拌混合物2小时。此后，将水和乙酸乙酯添加到反应溶液中，沉淀的粗晶体通过过滤被收集和随后用水和乙腈洗涤，由此获得灰色粉末形式的酰胺化合物(27.34 g，收率：92%)。
将四三苯基膦合钯(0.99 g，0.86 mmol)和2M碳酸钠水溶液(64 mL，128 mmol)添加到所获得的酰胺化合物(27.00 g，42.96 mmol)和乙烯基硼酸频哪醇酯(9.92 g，64.44 mmol)在DMA(270 mL)中的溶液中。所获得的混合物在130℃下搅拌1小时。此后，将水添加到反应溶液中，然后用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，随后浓缩。该残留物由硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯，由此获得无色固体形式的标题化合物(20.43 g，收率：83%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 9.33(1H, brs), 7.65(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.45-7.31(6H, m), 7.12(1H, d, J = 2.9 Hz), 7.06(2H, d, J = 8.8 Hz), 6.60(1H, dd, J = 11.7 和 18.1 Hz), 5.58(1H, d, J = 18.1 Hz), 5.41(1H, d, J = 11.7 Hz), 5.27(2H, s), 5.12(2H, s), 3.88(2H, q, J = 7.3 Hz), 3.19(2H, t, J = 7.8 Hz), 2.90(2H, t, J = 7.8 Hz), 1.42(3H, t, J = 7.3 Hz)。
(d) 4-{3-[3-(4-羟苯基)-4-乙基异
唑-5-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
将在实施例25(c)中获得的化合物(18.52 g，32.17 mmol)溶于乙醇(145 mL)和THF(145 mL)的混合物，然后将20%氢氧化钯-碳(1.85 g)添加到该溶液中。所获得的混合物在室温下在氢气氛中搅拌5小时。此后，反应溶液用celite和Empore(注册商标)进行过滤，然后浓缩。所获得的粗晶体用乙腈洗涤，由此获得无色粉末形式的标题化合物(11.51 g，收率：90%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 12.23(1H, s), 9.98(1H, s), 9.39(1H, s), 7.50(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.30(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.29(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.91(2H, d, J = 9.0 Hz), 3.91(2H, q, J = 7.4 Hz), 2.93(2H, t, J = 7.4 Hz), 2.79(2H, t, J = 7.4 Hz), 2.56(2H, q, J = 7.4 Hz), 1.30(3H, t, J = 7.4 Hz), 1.14(3H, t, J = 7.4 Hz)。
MS m/z: 398(M + H)+。
(实施例26)
4-[2-氟-3-(5-甲基-1-苯基吡唑-5-基)丙酰基]氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
(a) 5-甲基-1-苯基吡唑-4-甲酸乙酯
将乙酰乙酸乙酯(1.5 g，11.5 mmol)和二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1.68 mL，12.7 mmol)的混合物在120℃下搅拌2小时。将反应溶液冷却到室温，然后将盐酸苯肼(1.67 g，11.5 mmol)在乙醇(30 mL)中的溶液添加到其中。所获得的混合物在80℃下搅拌2.5小时。反应溶液被冷却到室温，然后在减压下浓缩。残留物用分级提纯装置(Biotage，乙酸乙酯:己烷= 1:19-3:7)提纯，由此获得黄色油状产物形式的标题化合物(2.32 g，87%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 8.06(1H, s), 7.57-7.42(5H, m), 4.36(2H, q, J = 7.3 Hz), 2.60(3H, s), 1.41(3H, t, J = 7.3 Hz)。
(b) (5-甲基-1-苯基吡唑-4-基)甲醇
将在实施例26(a)中的化合物(2.32 g，10 mmol)溶于THF(25 mL)中，所获得的混合物然后在冰冷却下进行搅拌。将氢化锂铝(0.38 g，10 mmol)逐渐添加到反应溶液中，所获得的混合物然后被搅拌1.5小时，同时提高反应混合物的温度至室温。此后，将水添加到反应溶液中，不溶性物质通过用Celite过滤被除去。滤液用乙酸乙酯萃取三次。有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，随后在减压下浓缩。残留物用分级提纯装置(Biotage，乙酸乙酯:己烷= 1:1-4:1)提纯，由此获得无色固体形式的标题化合物(1.46 g，77%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 7.62(1H, s), 7.50-7.34(5H, m), 4.59(2H, s), 2.33(3H, s), 1.45(1H, brs)。
MS m/z: 189(M + H)+。
(c) 5-甲基-1-苯基吡唑-4-甲醛
将在实施例26(b)中获得的化合物(700 mg，3.7 mmol)溶于THF(15 mL)中，然后将二氧化锰(1102 mg，11.2 mmol)添加到该溶液中。所获得的混合物在70℃下搅拌3小时。此后，不溶性物质通过过滤被除去，该滤液然后在减压下浓缩。残留物用分级提纯装置(Biotage，乙酸乙酯:己烷= 1:9-3:7)提纯，由此获得无色油状产物形式的标题化合物(575 mg，83%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 9.97(1H, s), 8.04(1H, s), 7.55-7.40(5H, m), 2.58(3H, s)。
(d) 2-氟-3-(5-甲基-1-苯基吡唑-4-基)丙烯酸乙酯
将氢化钠(32 mg，0.83 mmol)悬浮于THF(3 mL)中，和在冰冷却下，将2-氟-2-膦酰基乙酸三乙酯(0.17 mL，0.83 mmol)滴加到该悬浮液中。十五分钟后，将在实施例26(c)中获得的化合物(140 mg，0.75 mmol)在THF(3 mL)中的溶液滴加到反应溶液中，所获得的混合物然后搅拌2小时，同时将反应溶液的温度提高至室温。此后，将碳酸氢钠水溶液添加到反应溶液中，然后用乙酸乙酯萃取三次。有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，随后在减压下浓缩。残留物用分级提纯装置(Biotage，乙酸乙酯:己烷= 1:9-3:7)提纯，由此获得无色固体形式的标题化合物(123 mg，60%，E/Z混合物)。
MS m/z: 275(M + H)+。
(e) 2-氟-3-(5-甲基-1-苯基吡唑-4-基)丙酸乙酯
将在实施例26(d)中获得的化合物(120 mg，0.44 mmol)溶于乙醇(5 mL)和THF(5 mL)的混合物，然后将10%钯-碳(24 mg)添加到该溶液中。所获得的混合物在室温下在氢气氛中搅拌10小时。此后，将10%钯-碳(24 mg)添加到该反应溶液中，所获得的混合物进一步被搅拌10小时。此后，催化剂通过过滤被除去，该滤液然后在减压下浓缩。残留物用分级提纯装置(Biotage，乙酸乙酯:己烷= 1:9-3:7)提纯，由此获得无色油状产物形式的标题化合物(67 mg，55%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 7.51(1H, s), 7.48-7.33(5H, m), 5.04(1H, ddd, J = 49, 6.7, 4.7 Hz), 4.29-4.20(2H, m), 3.10(1H, t, J = 5.9 Hz), 3.04(1H, t, J = 5.9 Hz), 2.26(3H, s), 1.28(3H, t, J = 7.0 Hz)。
MS m/z: 277(M + H)+。
(f) 4-[2-氟-3-(5-甲基-1-苯基吡唑-5-基)丙酰基]氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
通过使用5N氢氧化钠水溶液，将在实施例26(e)中获得的化合物转化成羧酸化合物。通过使用所获得的羧酸化合物和在实施例12(b)中获得的化合物按照与实施例1(c)中同样的方式来进行反应，获得无色粉末形式的标题化合物。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 12.3(1H, brs), 9.92(1H, brs), 7.52-7.31(8H, m), 5.36(1H, ddd, J = 48, 6.7, 3.9 Hz), 3.93(2H, q, J = 7.4 Hz), 3.19-2.93(2H, m), 2.21(3H, s), 1.30(3H, t, J = 7.4 Hz)。
MS m/z: 383(M-H)-。
(实施例27)
4-[3-(5-乙基-1-苯基吡唑-5-基)-2-氟丙酰基]氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
使用丙酰乙酸甲酯代替乙酰乙酸甲酯，按照与实施例26中同样的方式进行反应，获得标题化合物。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 12.3(1H, brs), 9.94(1H, brs), 7.52-7.31(8H, m), 5.35(1H, ddd, J = 48, 7.0, 3.9 Hz), 3.91(2H, q, J = 7.0 Hz), 3.19-2.93(2H, m), 2.63(2H, dq J = 7.4, 3.1 Hz), 1.28(3H, t, J = 7.4 Hz), 0.89(3H, t, J = 7.4 Hz)。
MS m/z: 397(M-H)-。
(实施例28)
4-{3-(4-苯基-5-乙基咪唑-1-基)丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
(a) 5-乙基-4-苯基咪唑
将浓盐酸(0.6 mL)和硫氰酸钠(1.62 g，20.03 mmol)的水溶液(5 mL)添加到2-氨基苯丙酮盐酸盐(2.00 g，10.02 mmol)在乙醇(20 mL)中的溶液中。所获得的混合物在70℃下搅拌1小时。溶剂被蒸镏除去，然后将乙酸(20 mL)添加到该残留物中。所获得的混合物在100℃下搅拌3小时。此后，将水添加到反应溶液中，沉淀的粗晶体通过过滤被收集。将Raney Ni添加到所获得的粗晶体在乙醇(40 mL)中的溶液中，所获得的混合物然后在70℃下搅拌2小时。反应溶液用Celite进行过滤，然后滤液进行浓缩。残留物用乙腈洗涤，由此获得标题化合物(0.88 g，在两个步骤中的收率：45%)。
(b) 4-{3-(4-苯基-5-乙基咪唑-1-基)丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸苄酯
将在实施例28(a)中获得的化合物(774.2 mg，3.83 mmol)悬浮于乙腈(15 mL)中，然后将碳酸钾(1058.1 mg，7.66 mmol)，3-溴丙酸乙酯(736μL，5.74 mmol)和四丁基碘化铵(28.3 mg，0.08 mmol)添加到该悬浮液中。所获得的混合物在70℃下搅拌5.5小时。此后，将碳酸钾(525.0 mg，3.80 mmol)和3-溴丙酸乙酯(370μL，2.81 mmol)进一步添加到反应溶液中，所获得的混合物然后被搅拌2.5小时。此后，反应溶液用celite进行过滤，然后滤液进行浓缩。该残留物由硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯，由此获得黄色糖浆状物质的形式的酯化合物。
将1M氢氧化钠水溶液(5.2 mL，5.2mmol)添加到所获得的酯化合物在乙醇(10 mL)中溶液中，所获得的混合物然后搅拌1小时。反应溶液用5 M盐酸中和然后被浓缩。
将HATU(988.6 mg，2.60 mmol)和三乙胺(557μL，4.00 mmol)在0℃下添加到所获得的残留物和在实施例25(a)中获得的化合物(437.4 mg，2.00 mmol)在DMF(10 mL)中的溶液中。所获得的混合物的温度提高至室温，然后搅拌混合物1小时。此后，将水添加到反应溶液中，然后用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，随后浓缩。所获得的残留物由硅胶柱色谱法(NH，己烷/乙酸乙酯)提纯，由此获得黄色糖浆状物质形式的标题化合物(654.4 mg，在三个步骤中的收率：56%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 9.28(1H, br.s), 7.65(2H, dd, J = 8.2 和 1.2 Hz), 7.54(1H, s), 7.41-7.32(9H, m), 7.25(1H, m), 7.13(1H, d, J = 2.4 Hz), 5.25(2H, s), 4.32(2H, t, J = 7.0 Hz), 3.89(2H, q, J = 7.4 Hz), 2.84(2H, q, J = 7.4 Hz), 2.81(2H, t, J = 7.Hz), 1.44(3H, t, J = 7.4 Hz), 1.26(3H, t, J = 7.4 Hz)。
(c) 4-{3-(4-苯基-5-乙基咪唑-1-基)丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
将10%钯-碳(59.0 mg)添加到在实施例28(b)中所获得的化合物(590.0 mg，1.25 mmol)在乙醇(10 mL)中的溶液中，所获得的混合物然后在氢气氛中在室温下搅拌5小时。此后，将甲醇添加到反应溶液中，然后加热混合物。反应溶液用Celite进行过滤，然后滤液进行浓缩。残留物用甲醇洗涤，由此获得无色粉末形式的标题化合物(380.2 mg，收率：80%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 12.21(1H, br.s), 9.39(1H, s), 7.64(1H, s), 7.59(2H, dd, J = 1.2 和 7.8 Hz), 7.37(2H, t, J = 7.8 Hz), 7.33(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.29(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.21(1H, tt, 1.2 和 7.8 Hz), 4.21(2H, t, J = 7.0 Hz), 3.91(2H, q, J = 7.0 Hz), 2.94(2H, t, J = 7.0 Hz), 2.82(2H, q, J = 7.4 Hz), 1.30(3H, t, J = 7.0 Hz), 1.21(3H, t, J = 7.4 Hz)。
MS m/z: 381(M + H)+。
(实施例29)
4-[3-(5-环丙基-1-苯基吡唑-5-基)丙酰基氨基]-1-乙基吡咯-3-甲酸
(a) 5-环丙基-1-苯基吡唑-4-甲醛
通过使用3-环丙基-3-氧代丙酸甲基酯按照与实施例26(a)-(c)中相同的方式进行反应，由此获得无色固体形式的标题化合物。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 10.0(1H, s), 8.04(1H, s), 7.55-7.41(5H, m), 2.03-1.95(1H, m), 1.03-0.97(2H, m), 0.81-0.76(2H, m)。
(b) (5-环丙基-1-苯基吡唑-4-基)丙烯酸乙酯
通过使用在实施例29(a)中获得的化合物和膦酰基乙酸三乙酯按照与实施例26(d)和26(e)中同样的方式来进行反应，获得无色油状产物形式的标题化合物。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 7.54-7.49(2H, m), 7.45-7.39(3H, m), 7.35-7.30(1H, m), 4.15(2H, q, J = 7.0 Hz), 2.86(2H, t, J = 7.4 Hz), 2.62(2H, t, J = 7.4 Hz), 1.82-1.73(1H, m), 1.25(3H, t, J = 7.0 Hz), 0.86-0.80(2H, m), 0.45-0.39(2H, m)。
MS m/z: 285(M + H)+。
(c) 4-[3-(5-环丙基-1-苯基吡唑-5-基)丙酰基]氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
通过使用在实施例29(b)中获得的化合物按照与实施例26(f)中同样的方式来进行反应，获得无色油状产物形式的标题化合物。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 12.2(1H, brs), 9.34(1H, brs), 7.57-7.52(2H, m), 7.49-7.44(3H, m), 7.38-7.33(1H, m), 7.31(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.27(1H, d, J = 2.4 Hz), 3.90(2H, q, J = 7.4 Hz), 2.79(2H, t J = 7.8 Hz), 2.65(2H, t, J = 7.8 Hz), 1.99-1.90(1H, m), 1.29(3H, t, J = 7.4 Hz), 0.83-0.76(2H, m), 0.36-0.30(2H, m)。
MS m/z: 391(M-H)-。
(实施例30)
4-[3-(5-环丙基-1-苯基吡唑-5-基)-2-氟丙酰基氨基]-1-乙基吡咯-3-甲酸
通过使用在实施例29(a)中获得的化合物按照与实施例26(d)-(f)中相同的方式进行反应，由此获得无色固体形式的标题化合物。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 12.4(1H, brs), 9.99(1H, brs), 7.58-7.51(2H, m), 7.50-7.44(3H, m), 7.40-7.32(3H, m), 5.40(1H, ddd, J = 48, 7.4, 3.1 Hz), 3.93(2H, q, J = 7.4 Hz), 3.22(1H, ddd, J = 27, 16, 3.1 Hz), 3.06(1H, ddd J = 27, 16, 7.4 Hz), 1.98-1.89(1H, m), 1.31(3H, t, J = 7.4 Hz), 0.82-0.75(2H, m), 0.37-0.26(2H, m)。
MS m/z: 409(M-H)-。
(实施例31)
4-{3-[3-(4-羟苯基)-4-环丙基异
唑-5-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
(a) 4-{3-[3-(4-甲氧基苯基)-4-环丙基异唑-5-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸乙酯
通过使用1-甲氧基-4-丙酰基苯按照与在实施例25(b)中同样的方式进行反应。通过使用从上述反应获得的化合物、在实施例12(b)中获得的化合物和环丙基硼酸，按照与实施例25(c)中同样的方式来进行反应，获得标题化合物。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 9.38(1H, br.s), 7.80(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.43(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.09(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.98(2H, d, J = 9.0 Hz), 4.28(2H, q, J = 7.0 Hz), 3.89(2H, q, J = 7.0 Hz), 3.87(3H, s), 3.17(2H, dd, J = 7.4 和 8.2 Hz), 2.93(2H, dd, J = 7.4 和 8.2 Hz), 1.66(1H, m), 1.43(3H, t, J = 7.0 Hz), 1.35(3H, t, J = 7.0 Hz), 0.97(2H, m), 0.43(2H, m)。
(b) 4-{3-[3-(4-羟苯基)-4-环丙基异
唑-5-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
通过使用在实施例31(a)中获得的化合物，按照与在实施例1(c)-2和1(d)中同样的方式进行反应，由此获得浅黄色粉末形式的标题化合物。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 12.21(1H, br.s), 9.97(1H, s), 9.30(1H, br.s), 7.66(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.30(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.29(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.90(2H, d, J = .8.8 Hz), 3.91(2H, q, J = 7.3 Hz), 3.00(2H, t, J = 7.3 Hz), 2.83(2H, t, J = 7.3 Hz), 1.74(1H, m), 1.30(3H, t, J = 7.3 Hz), 0.94(2H, m), 0.35(2H, m)。
MS m/z: 410(M + H)+。
(实施例32)
4-{3-[3-(4-羟苯基)-4-乙基异
唑-5-基]-2-氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
(a) 3-(4-甲氧基苯基)-5-羟基甲基异
唑
(a)-1
将20%乙醇钠(28.3 mL，73.3 mmol)添加到4-甲氧基苯乙酮(10.0 g，66.6 mmol)和草酸二乙酯(10.0 mL，73.6 mmol)在乙醇(125 mL)中的溶液中，所获得的混合物然后在80℃下搅拌6小时。此后，将草酸二乙酯(4.0 mL，29.4 mmol)和20%乙醇钠(10.0 mL，25.9 mmol)进一步添加到反应溶液中，所获得的混合物然后在80℃下搅拌2小时。此后，沉淀的粗晶体通过过滤被收集，然后用乙醇洗涤而获得黄棕色粉末。
将所获得的黄棕色粉末悬浮于乙醇中，然后将盐酸羟胺(4.63 g，66.6 mmol)添加到悬浮液中。所获得的混合物在80℃下搅拌1.5小时。此后，溶剂被蒸镏除去，然后将水添加到该残留物中，随后用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，随后浓缩。该残留物由硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯，由此获得无色粉末形式的异
唑化合物(8.4g，在两个步骤中的收率：51%)。
(a)-2
将氢化锂铝(1.29 g，33.97 mmol)在0℃下添加到在实施例32(a)-1中获得的异
唑化合物(8.40 g，33.97 mmol)在THF(170 mL)中的溶液中。所获得的混合物的温度提高至室温，然后混合物搅拌2小时。此后，将水(1.3 mL)，3M氢氧化钠水溶液(1.3 mL)和水(3.6 mL)相继添加到反应溶液中，所获得的混合物然后被搅拌。反应混合物用Celite进行过滤，滤液然后被浓缩，由此获得无色固体形式的标题化合物(6.09 g，收率：87%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 7.72(2H, d, J = 8.8 Hz), 6.98(2H, d, J = 8.8 Hz), 6.46(1H, s), 4.79(2H, s), 3.86(3H, s)。
(b) 3-(4-甲氧基苯基)-5-溴甲基异
唑
通过使用在实施例32(a)中获得的化合物按照与在实施例22(c)中相同的方式进行反应，获得标题化合物。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 7.72(2H, d, J = 9.0 Hz), 6.99(2H, d, J = 9.0 Hz), 6.50(1H, s), 4.46(2H, s), 3.87(3H, s)。
(c) 3-[3-(4-甲氧基苯基)-4-溴异
唑-5-基]-2-氟丙酸
将叔丁醇钾(3.62 g，32.23 mmol)在室温下添加到氟代丙二酸二乙酯(5.02 g，28.20 mmol)在DMF(70 mL)中的溶液中，所获得的混合物然后被搅拌10分钟。此后，将实施例32(b)中获得的化合物(7.20 g，26.85 mmol)在DMF溶液(10 mL)中的溶液添加到该反应溶液中，所获得的混合物的温度被提高至室温。混合物在室温下搅拌1小时。此后，将乙酸乙酯(80 mL)、甲苯(80 mL)和水(80 mL)添加到反应溶液中，然后分离为两层。所获得的有机层用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，随后浓缩。该残留物由硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯，由此获得无色油状物质的形式的二酯化合物(9.48g，收率：97%)。
将N-溴代琥珀酰亚胺(5.08 g，28.54 mmol)添加到所获得的二酯化合物(9.48 g，25.95 mmol)在DMF(80mL)中的溶液中，所获得的混合物然后在室温下搅拌13小时。此后，将乙酸乙酯(80 mL)、甲苯(80 mL)和水(80 mL)添加到反应溶液中，然后分离为两层。所获得的有机层用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，随后浓缩。该残留物由硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯，由此获得无色油状物质的形式的溴代化合物(11.53g，收率：100%)。
将1M氢氧化钠水溶液(80 mL，80 mmol)添加到所获得的溴代化合物(11.53 g，25.95 mmol)在乙醇(120 mL)中的溶液中，所获得的混合物然后在室温下搅拌1小时。此后，将5M盐酸添加到反应溶液中以使其变成酸性，然后用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，随后浓缩。将所获得的残留物溶于1,4-二
烷(100 mL)和二甲苯(100 mL)中，所获得的混合物然后在130℃下搅拌8小时。此后，反应溶液被浓缩，由此获得无色粉末形式的标题化合物(8.68 g，收率：99%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 7.98(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.01(2H, d, J = 9.0 Hz), 6.07(1H, br.s), 5.45(1H, ddd, J = 5.1, 7.8 和 48.1 Hz), 3.88(3H, s), 3.50-3.33(2H, m)。
(d) 4-[3-{3-(4-羟苯基)-4-乙基异
唑-5-基}-2-氟丙酰基]氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
将HATU(2.65 g，6.97 mmol)和三乙胺(2.43 mL，17.44 mmol)在0℃下添加到在实施例32(c)中所获得的化合物(2.00 g，5.81 mmol)和在实施例25(a)中所获得的化合物(1.63 g，5.81 mmol)在DMF(25 mL)中的溶液中。所获得的混合物的温度提高至室温，然后混合物搅拌1小时。此后，将水添加到反应溶液中，然后用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，随后浓缩。所获得的残留物由硅胶柱色谱法(NH，己烷/乙酸乙酯)提纯，由此获得黄色糖浆状物质形式的酰胺化合物(3.18 g，收率：96%)。
将三丁基(乙烯基)锡(1.45 mL，4.96 mmol)和四三苯基膦合钯(0.14 g，0.12 mmol)添加到所获得的酰胺化合物(2.36 g，4.14 mmol)在甲苯(25 mL)中的溶液中。所获得的混合物在110℃下搅拌3小时。此后，将氟化钾二水合物(1.87 g，19.86 mmol)的水溶液(10 mL)添加到反应溶液中，所获得的混合物然后在室温下搅拌1小时，然后分离为两层。有机层用水洗涤，然后用Celite过滤，随后浓缩。该残留物由硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯，获得乙烯基异
唑化合物(1.80g，收率：84%)。
将所获得的乙烯基异
唑化合物(1.25 g，2.43 mmol)溶于(20 mL)和乙酸乙酯(20 mL)的混合物，然后将20%氢氧化钯-碳(125 mg)添加到该溶液中。所获得的混合物在室温下在氢气氛中搅拌3小时。反应溶液用Celite进行过滤，然后滤液进行浓缩。残留物用乙酸乙酯洗涤，由此获得无色粉末形式的标题化合物(1.00 g，收率：94%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 12.39(1H, s), 10.06(1H, d, J = 3.5 Hz), 9.99(1H, s), 7.64(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.39(1H, d, J = 2.7 Hz), 7.36(1H, d, J = 2.7 Hz), 6.92(2H, d, J = 9.0 Hz), 5.55(1H, ddd, J = 3.5, 7.8 和 48.1 Hz), 3.95(2H, q, J = 7.4 Hz), 3.43-3.21(2H, m), 2.57(2H, q, J = 7.4 Hz), 1.32(3H, t, J = 7.4 Hz), 1.12(3H, t, J = 7.4 Hz)。
MS m/z: 430(M + H)+。
(实施例33)
4-{3-[4-氯-(4-羟苯基)异
唑-5-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
(a) [3-(4-甲氧基苯基)异
唑-5-基]甲醇
将对甲氧基苯甲醛(3.0 g，22 mol)溶于乙醇(30 mL)中，然后将碳酸氢钠(2.2 g，26 mmol)添加到溶液中。所获得的混合物在室温下搅拌，然后将盐酸羟胺(1.7 g，24 mmol)的水溶液(15 mL)添加到该反应溶液中。所获得的混合物在室温下搅拌1小时。此后，反应溶液在减压下浓缩，然后将碳酸氢钠水溶液添加到残留物中，随后用乙酸乙酯萃取三次。有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，随后在减压下浓缩。将残留物溶于二甲基甲酰胺(40 mL)中，混合物然后在冰冷却下进行搅拌。随后，将N-氯代琥珀酰亚胺(2.9 g，22 mmol)添加到反应溶液中。所获得的混合物被搅拌2.5小时，同时反应混合物的温度提高至室温。此后，将水添加到反应溶液中，然后用乙酸乙酯萃取三次。有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，随后在减压下浓缩。该残留物用分级提纯装置(Biotage，乙酸乙酯:己烷= 2:98-2:3)提纯。将所获得的氯化合物(2.5g，13.5 mmol)溶于二氯甲烷(30 mL)中，然后将炔丙醇(1.2 mL，20.2 mmol)和三乙胺(2.3 mL，16.2 mmol)添加到该溶液中。所获得的混合物在室温下搅拌2小时。反应溶液在减压下浓缩，残留物用分级提纯装置(Biotage，乙酸乙酯:己烷= 1:3-3:1)提纯，由此获得黄色固体形式的标题化合物(1.8 g，65%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 7.71(2H, d, J = 8.6 Hz), 6.95(2H, d, J = 8.6 Hz), 6.49(1H, s), 4.79(2H, d, J = 5.1 Hz), 3.84(3H, s), 2.23(1H, t. J = 5.1 Hz)。
MS m/z: 206(M + H)+。
(b) 5-溴甲基-3-(4-甲氧基苯基)异
唑
将在实施例33(a)中获得的化合物(1.4 g，6.8 mmol)溶于二氯甲烷(30 mL)中，然后将三苯基膦(2.0 g，7.5 mmol)和四溴化碳(2.5 g，7.5 mmol)在冰冷却下添加到该溶液中。所获得的混合物搅拌1小时。反应溶液在减压下浓缩，残留物然后用分级提纯装置(Biotage，乙酸乙酯:己烷 = 2:98-1:3)提纯，由此获得无色固体形式的标题化合物(1.66 g，97%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 7.71(2H, d, J = 8.6 Hz), 6.96(2H, d, J = 8.6 Hz), 6.56(1H, s), 4.48(2H, s), 3.84(3H, s)。
(c) 3-[3-(4-甲氧基苯基)异
唑-5-基]丙酸甲酯
将在实施例33(b)中获得的化合物(0.80 g，2.98 mmol)溶于乙腈(12 mL)中，然后将甲烷三羧酸三乙酯(0.70 mL，3.3 mmol)和碳酸钾(0.49 g，3.6 mmol)添加到该溶液中。所获得的混合物在室温下搅拌过夜。此后，不溶性物质通过过滤被除去，该滤液然后在减压下浓缩。残留物用分级提纯装置(Biotage，乙酸乙酯:己烷= 1:9-3:7)提纯，由此获得无色油状产物形式的三酯化合物(1.25 g，定量)。将所获得的三酯化合物溶于乙醇(10 mL)和THF(10 mL)的混合物中，然后将5N氢氧化钠水溶液(4.5 mL，22 mmol)添加到该溶液中。所获得的混合物在室温下搅拌3天。此后，反应溶液在减压下浓缩，然后将乙酸(30 mL)添加到该残留物中。所获得的混合物在120℃下搅拌6.5小时。反应溶液被冷却到室温，然后在减压下浓缩。此后，将水添加到残留物中，不溶性物质通过过滤被收集。然后将这些溶于甲醇(6 mL)和THF(6 mL)的混合物中，然后将2N三甲基甲硅烷基重氮甲烷溶液(3 mL)添加到该溶液中。所获得的混合物在室温下搅拌2天。之后，反应溶液在减压下浓缩，残留物然后用分级提纯装置(Biotage，乙酸乙酯:己烷 = 1:19-2:3)提纯，由此获得无色固体形式的标题化合物(0.71g，91%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 7.70(2H, d, J = 9.0 Hz), 6.94(2H, d, J = 9.0 Hz), 6.27(1H, s), 3.83(3H, s), 3.70(3H, s), 3.11(2H, t. J = 7.4 Hz), 2.76(2H, t, J = 7.4 Hz)。
MS m/z: 262(M + H)+。
(d) 3-[4-氯-3-(4-甲氧基苯基)异唑-5-基]丙酸甲酯
将在实施例33(c)中获得的化合物(0.68 g，2.6 mmol)溶于乙酸(10 mL)中，然后将N-氯代琥珀酰亚胺(0.38 g，2.9 mmol)添加到该溶液中。所获得的混合物在70℃下搅拌2小时。反应溶液在减压下浓缩，然后将1N氢氧化钠水溶液添加到残留物中，随后用乙酸乙酯萃取三次。有机层相继用10%柠檬酸水溶液和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，随后在减压下浓缩。残留物用分级提纯装置(乙酸乙酯:己烷= 1:19-1:3)提纯，由此获得无色固体形式的标题化合物(0.23g，29%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 7.80(2H, d, J = 8.6 Hz), 6.98(2H, d, J = 8.6 Hz), 3.85(3H, s), 3.71(3H, s), 3.14(2H, t. J = 7.4 Hz), 2.79(2H, t, J = 7.4 Hz)。
(e) 4-{3-[-4-氯-(4-羟苯基)异
唑-5-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
通过使用在实施例33(d)中获得的化合物按照与实施例26(f)和和1(d)中相同的方式进行反应，由此获得浅黄色固体形式的标题化合物。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 12.2(1H, brs), 9.99(1H, brs), 9.36(1H, brs), 7.62(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.29(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.27(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.90(2H, d, J = 8.6 Hz), 3.89(2H, q, J = 7.4 Hz), 3.10(2H, t, J = 7.4 Hz), 2.84(2H, t, J = 7.4 Hz), 1.28(3H, t, J = 7.4 Hz)。
MS m/z: 402(M-H)-。
(实施例34)
4-{3-[5-(4-羟苯基)-4-氯代异唑-3-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
通过使用1-甲氧基-4-丙酰基苯和N-氯代琥珀酰亚胺按照与实施例25(b)中同样的方式进行反应，获得羧酸化合物。通过使用所获得的羧酸化合物和在实施例12(b)中获得的化合物，按照与实施例1(c)和1(d)中同样的方式来进行反应，获得标题化合物。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 12.21(1H, br.s), 10.23(1H, br.s), 9.41(1H, s), 7.79(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.30(1H, d, J = 2.7 Hz), 7.29(1H, d, J = 2.7 Hz), 6.96(2H, d, J = 9.0 Hz), 3.91(2H, q, J = 7.4 Hz), 2.97(2H, t, J = 7.0 Hz), 2.83(2H, t, J = 7.0 Hz), 1.30(3H, t, J = 7.4 Hz)。
MS m/z: 404(M + H)+。
(实施例35)
4-{3-[4-乙基-(4-羟苯基)异
唑-5-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
(a) 3-[4-溴-3-(4-甲氧基苯基)异
唑-5-基]丙酸甲酯
将在实施例33(c)中获得的化合物(0.71g，2.7 mmol)溶于乙酸(14 mL)中，然后将N-溴代琥珀酰亚胺(0.53g，3.0 mmol)添加到该溶液中。所获得的混合物在70℃下搅拌4小时。此后，反应溶液在减压下浓缩，然后将1N氢氧化钠水溶液添加到残留物中，随后用乙酸乙酯萃取三次。有机层用饱和盐水洗涤，它然后用无水硫酸钠干燥，随后在减压下浓缩。残留物用分级提纯装置(乙酸乙酯:己烷= 1:19-3:7)提纯，由此获得无色油状产物形式的标题化合物(0.65g，70%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 7.79(2H, d, J = 9.0 Hz), 6.98(2H, d, J = 9.0 Hz), 3.85(3H, s), 3.71(3H, s), 3.15(2H, t. J = 7.4 Hz), 2.79(2H, t, J = 7.4 Hz)。
MS m/z: 340(M + H)+。
(b) 4-{3-[4-溴-3-(4-甲氧基苯基)异唑-5-基]丙酰基氨基}-1-乙基吡咯-3-甲酸乙酯
将在实施例35(a)中获得的化合物(0.65 g，1.9 mmol)溶于甲醇(6 mL)和THF(6 mL)的混合物中，然后将5N氢氧化钠水溶液(1.1 mL，5.6 mmol)添加到该溶液中。所获得的混合物在室温下搅拌1小时。此后，将浓盐酸(0.47 mL)添加到反应溶液，混合物然后在减压下浓缩。将残留物溶于二甲基甲酰胺(12 mL)中。向该溶液中添加4-氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸乙酯盐酸盐(0.42 g，1.9 mmol)，HATU(0.79 g，2.1 mmol)和二异丙基乙胺(0.66 mL，3.8 mmol)，然后所获得的混合物在室温下搅拌过夜。此后，将碳酸氢钠水溶液添加到反应溶液中，然后用乙酸乙酯萃取三次。有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，随后在减压下浓缩。残留物用分级提纯装置(Biotage，乙酸乙酯:己烷= 3:7-3:2)提纯，由此获得黄色固体形式的标题化合物(0.93g，定量)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 9.35(1H, brs), 7.85(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.44(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.11(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.02(2H, d, J = 8.8 Hz), 4.31(2H, q, J = 7.3 Hz), 3.92(2H, q, J = 7.3 Hz), 3.89(3H, s), 3.28(2H, t. J = 7.8 Hz), 2.89(2H, t, J = 7.8 Hz), 1.47(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.37(3H, t, J = 7.3 Hz)。
MS m/z: 446(M + H)+。
(c) 4-{3-[4-乙基-3-(4-甲氧基苯基)异
唑-5-基]丙酰基氨基}-1-乙基吡咯-3-甲酸乙酯
将在实施例35(b)中获得的化合物(150 mg，0.31 mmol)溶于二
烷(3 mL)中。此后，将乙烯基硼酸频哪醇酯(0.10 mL，0.61 mmol)，四三苯基膦合钯(35 mg，0.03 mmol)和2N碳酸钠水溶液(0.93 mL)添加到该溶液中，所获得的混合物然后在110℃下搅拌4小时。此后，将乙烯基硼酸频哪醇酯(0.11 mL)和四三苯基膦合钯(35 mg)添加到反应溶液中，所获得的混合物进一步搅拌3小时。反应溶液被冷却到室温，然后将碳酸氢钠水溶液添加到其中，随后用乙酸乙酯萃取三次。有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，随后在减压下浓缩。残留物用分级提纯装置(Biotage，乙酸乙酯:己烷= 1:9-2:3)提纯，获得乙烯基化合物(87 mg，65%)。将所获得的乙烯基化合物溶于乙醇(5 mL)和THF(5 mL)的混合物中，然后将20%氢氧化钯(17 mg)添加到该溶液中。所获得的混合物在室温下在氢气氛中搅拌2小时。此后，催化剂通过过滤被除去，该滤液然后在减压下浓缩。残留物用分级提纯装置(乙酸乙酯:己烷= 1:4-1:1)提纯，由此获得无色油状产物形式的标题化合物(75 mg，86%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 9.31(1H, brs), 7.54(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.39(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.07(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.96(2H, d, J = 8.6 Hz), 4.26(2H, q, J = 7.4 Hz), 3.87(2H, q, J = 7.4 Hz), 3.84(3H, s), 3.15(2H, t. J = 7.4 Hz), 2.81(2H, t, J = 7.4 Hz), 2.51(2H, q, J = 7.4 Hz), 1.42(3H, t, J = 7.4 Hz), 1.33(3H, t, J = 7.4 Hz), 1.05(3H, t, J = 7.4 Hz)。
MS m/z: 440(M + H)+。
(d) 4-{3-[4-乙基-(4-羟苯基)异
唑-5-基]丙酰基氨基}-1-乙基吡咯-3-甲酸
将在实施例35(c)中获得的化合物(125 mg，0.28 mmol)溶于乙醇(5 mL)和THF(5 mL)的混合物中，然后将1N氢氧化锂水溶液(1.14mL)添加到该溶液中。所获得的混合物在85℃下搅拌7小时。此后，将浓盐酸(0.095 mL)添加到反应溶液，混合物然后在减压下浓缩。残留物用分级提纯装置(二氯甲烷，然后二氯甲烷:甲醇 = 85:15)提纯，获得无色固体形式的羧酸化合物(77 mg，66%)。将所获得的羧酸化合物(134 mg，0.33 mmol)悬浮于二氯甲烷(4 mL)中，然后将1N三溴化硼(1.3 mL)在冰冷却下添加到悬浮液中。在将所获得的混合物的温度逐渐提高至室温的同时，混合物搅拌过夜。此后，将水添加到反应溶液中，然后用乙酸乙酯和THF的混合物萃取三次。有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，随后在减压下浓缩。残留物用分级提纯装置(Biotage，二氯甲烷，然后二氯甲烷:甲醇= 80:20)提纯，由此获得浅黄色固体形式的标题化合物(80 mg，53%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 9.50(1H, brs), 7.40(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.27(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.24(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.86(2H, d, J = 8.6 Hz), 3.88(2H, q, J = 7.4 Hz), 3.03(2H, t, J = 7.0 Hz), 2.74(2H, t, J = 7.0 Hz), 1.28(3H, t, J = 7.4 Hz), 0.97(3H, t, J = 7.4 Hz)。
(实施例36)
4-{3-[3-(4-羟苯基)-4-乙基异
唑-5-基]丙酰基}氨基-1-甲基吡咯-3-甲酸
通过使用在实施例1(a)中获得的化合物和在实施例25(b)中获得的羧酸化合物，按照与在实施例25(c)中同样的方式进行反应。将所获得的乙烯基异
唑化合物(363.5 mg，0.65 mmol)溶于乙醇(7 mL)和二氯甲烷(3 mL)的混合物中，然后将20%氢氧化钯-碳(36.0 mg)添加到该溶液中。所获得的混合物在室温下在氢气氛中搅拌2小时。反应溶液用celite和Empore(注册商标)进行过滤，然后浓缩。
将1M氢氧化锂水溶液(2mL，2.0mmol)添加到所获得的粗晶体在乙醇(5 mL)中的溶液中，所获得的混合物然后在70℃下搅拌7小时。反应溶液通过添加5M盐酸调节成酸性。所沉淀的粗晶体通过过滤被收集然后用乙腈洗涤，由此获得无色粉末形式的标题化合物(235.8 mg，在两个步骤中的收率：83%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 12.22(1H, s), 9.96(1H, s), 9.37(1H, s), 7.49(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.22(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.91(2H, d, J = 8.8 Hz), 3.60(3H, s), 2.93(2H, t, J = 7.3 Hz), 2.79(2H, t, J = 7.3 Hz), 2.56(2H, q, J = 7.3 Hz), 1.14(3H, t, J = 7.3 Hz)。
MS m/z: 384(M + H)+。
(实施例37)
4-{3-[4-氯2-(4-羟苯基)噻唑-5-基]-2-氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
(a) 3-[4-氯2-(4-羟苯基)噻唑-5-基]-2-氟丙酸
通过使用由与描述在J. C. S. Perkin Trans. 1，1992，8，p.973中的方法相类似的方法而合成的4-氯代噻唑-5-甲醛，按照与实施例22(c)中同样的方式进行反应而获得溴代化合物。通过使用所获得的溴代化合物，按照与在实施例22(d)中同样的方式进行反应，由此获得标题化合物。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 5.18(1H, ddd, J = 48.1, 7.0 和 4.3 Hz), 3.55-3.36(2H, m)。
(b) 4-{3-[4-氯-2-(4-羟苯基)噻唑-5-基]-2-氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
通过使用在实施例37(a)中获得的化合物和在实施例22(a)中获得的化合物，按照与在实施例1(c)-1中同样的方式进行反应。所获得的酰胺化合物与4-甲氧基硼酸按照与实施例1(b)中同样的方式进行反应，获得酯化合物。通过使用所获得的酯化合物，按照与在实施例1(c)-2和1(d)中同样的方式进行反应，由此获得固体形式的标题化合物。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 10.1(1H, brs), 7.71(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.37(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.33(1H, brs), 6.86(2H, d, J = 8.6 Hz), 5.57-5.44(1H, m), 4.03(2H, q, J = 7.0 Hz), 3.94(2H, q, J = 7.2 Hz), 3.55-3.43(2H, m), 1.31(3H, t, J = 7.2 Hz), 1.18(3H, t, J = 7.2 Hz)
MS 438(M+H)+。
(实施例38)
4-{3-[(4-羟苯基)-4-甲基异
唑-5-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
(a) [3-(4-苄氧基苯基)-4-甲基异
唑-5-基]甲醇
将4-苄基氧基苯甲醛(5.0 g，23.6 mmol)溶于乙醇(40 mL)和THF(10 mL)的混合物，然后将碳酸氢钠(2.4 g，28.3 mmol)添加到该溶液中。在室温下搅拌混合物的同时，将盐酸羟胺(1.86 g，25.9 mmol)的水溶液(25 mL)添加到其中。所获得的混合物搅拌1.5小时。反应溶液在减压下浓缩，然后将水添加到残留物中，随后用乙酸乙酯萃取三次。有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，随后在减压下浓缩。该残留物溶于二甲基甲酰胺(40 mL)中，然后将N-氯代琥珀酰亚胺(3.15 g，23.6 mmol)添加到该溶液中。所获得的混合物在室温下搅拌过夜。此后，将水添加到反应溶液中，然后用乙酸乙酯萃取三次。有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，随后在减压下浓缩。该残留物用分级提纯装置(Biotage，乙酸乙酯:己烷= 2:98-3:7)提纯。将所获得的化合物(3.0 g，11.5 mmol)溶于二氯乙烷(30 mL)中，然后将2-丁炔-1-醇(2.6 mL，34.4 mmol)和三乙胺(1.9 mL，13.8mmol)添加到该溶液中。所获得的混合物在90℃下搅拌4小时。之后，反应溶液在减压下浓缩，残留物然后用分级提纯装置(Biotage，乙酸乙酯:己烷 = 1:4-4:1)提纯，由此获得异构体混合物形式的标题化合物(0.88 g，26%)。
MS m/z: 296(M + H)+。
(b) 3-(4-苄氧基苯基)-5-溴甲基-4-甲基异
唑
通过使用在实施例38(a)中获得的化合物按照与实施例22(c)中同样的方式来进行反应，获得无色固体形式的标题化合物的异构体混合物。
(c) 3-[3-(4-苄氧基苯基)-4-甲基异唑-5-基]丙酸甲酯
通过使用在实施例38(b)中获得的化合物按照与实施例33(b)中同样的方式来进行反应，获得无色油状产物形式的标题化合物。
(d) 1-乙基-4-{3-[3-(4-羟苯基)-4-甲基异
唑-5-基]丙酰基}氨基吡咯-3-甲酸乙酯
将在实施例38(c)中获得的化合物(200 mg，0.57 mmol)溶于甲醇(3 mL)和THF(3 mL)的混合物中，然后将5N氢氧化钠水溶液(0.34mL)添加到该溶液中。所获得的混合物在室温下搅拌1.5小时。此后，将浓盐酸(0.14 mL)添加到反应溶液，混合物然后在减压下浓缩。将残留物悬浮于二甲基甲酰胺(3 mL)中，然后将在实施例12(b)中获得的化合物(124 mg，0.57 mmol)，HATU(238 mg，0.63 mmol)和二异丙基乙胺(0.20 mL，1.14 mmol)添加到该悬浮液中。所获得的混合物在室温下搅拌过夜。此后，将碳酸氢钠水溶液添加到反应溶液中，混合物然后用乙酸乙酯萃取三次。有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，随后在减压下浓缩。该残留物用分级提纯装置(乙酸乙酯:己烷= 1:4-1:1)提纯。将所获得的化合物溶于乙醇(5 mL)和THF(5 mL)的混合物中，然后将20%氢氧化钯(53 mg)添加到该溶液中。所获得的混合物在室温下在氢气氛中搅拌2小时。此后，催化剂通过过滤被除去，该滤液然后在减压下浓缩。该残留物用分级提纯装置(Biotage，乙酸乙酯:己烷= 3:7-7:3)提纯，然后由分离用的薄层色谱法(二异丙基醚:乙酸乙酯 = 1:4)提纯，由此获得无色油状产物形式的标题化合物(52 mg，24%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 9.38(1H, brs), 7.54(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.43(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.11(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.92(2H, d, J = 8.8 Hz), 4.31(2H, q, J = 7.3 Hz), 3.91(2H, q, J = 7.4 Hz), 3.18(2H, t. J = 7.3 Hz), 2.85(2H, t, J = 7.3 Hz), 2.09(3H, s), 1.46(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.37(3H, t, J = 7.3 Hz)。
(e) 4-{3-[(4-羟苯基)-4-甲基异
唑-5-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
通过使用在实施例38(d)中获得的化合物按照与实施例1(c)-2中同样的方式来进行反应，获得无色固体形式的标题化合物。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 12.2(1H, brs), 9.79(1H, brs), 9.34(1H, brs), 7.44(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.29(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.27(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.85(2H, d, J = 8.6 Hz), 3.89(2H, q, J = 7.0 Hz), 3.02(2H, t, J = 7.4 Hz), 2.74(2H, t, J = 7.4 Hz), 2.02(3H, s), 1.28(3H, t, J = 7.0 Hz)。
MS m/z: 382(M-H)-。
(实施例39)
4-{3-[2-(4-羟苯基)噻唑-5-基]-2,2-二氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
(a) 3-[2-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-基]-2,2-二氟丙酸
将铜粉(447 mg，7.04 mmol)悬浮于DMSO(8 mL)中，然后将碘二氟乙酸乙酯在DMSO(2 mL)中的溶液添加到该悬浮液中。所获得的混合物在室温下搅拌30分钟。此后，将在实施例22(c)中获得的溴代化合物(500.0 mg，1.76 mmol)进一步添加到该反应溶液中，所获得的混合物然后被搅拌15分钟。此后，将水添加到反应溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。产物用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，随后浓缩。所得残留物由硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯，由此获得黄色油状物质形式的二氟酯化合物(339.3 mg，收率：59%)。
将1M氢氧化钠水溶液添加到所获得的二氟酯化合物(339.3 mg，1.04 mmol)在乙醇(6 mL)中的溶液中，所获得的混合物然后在室温下搅拌15分钟。此后，反应溶液通过5M盐酸的添加而变成酸性，然后用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，随后浓缩，由此获得浅黄色固体形式的标题化合物(310.2 mg，收率：100%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 7.78(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.64(1H, s), 6.97(2H, d, J = 9.0 Hz), 3.86(3H, s), 3.65(2H, t, J = 13.3 Hz)。
(b) 4-{3-[2-(4-羟苯基)噻唑-5-基]-2,2-二氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
通过使用在实施例30(a)中获得的化合物，按照与在实施例22(e)和22(f)中同样的方式进行反应，由此获得浅黄色粉末形式的标题化合物。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 10.32(1H, br.s), 7.72(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.68(1H, s), 7.40(2H, s), 6.85(2H, d, J = 8.6 Hz), 3.96(2H, q, J = 7.0 Hz), 3.89(2H, t, J = 17.2 Hz), 1.32(3H, t, J = 7.0 Hz)。
MS m/z: 422(M + H)+。
(实施例40)
4-{3-[4-乙基-3-(4-羟苯基)异唑-5-基]-2,2-二氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
(a) 4-乙烯基-3-(4-苄氧基苯基)异
唑-5-甲醛
将N-溴代琥珀酰亚胺(1.99 g，11.20 mmol)添加到在实施例32(a)-1中所获得的化合物(3.00 g，8.61 mmol)在DMF(30 mL)中的溶液中，所获得的混合物然后在室温下搅拌8小时。此后，将水(30 mL)添加到反应溶液中，沉淀的粗晶体通过过滤被收集，由此获得无色粉末形式的溴代异
唑化合物(3.46g，收率：100%)。
将三丁基(乙烯基)锡(2.66 mL，9.10 mmol)和四三苯基膦合钯(0.26 g，0.23 mmol)添加到所获得的溴代异
唑化合物(3.05 g，7.58 mmol)在甲苯(40 mL)中的溶液中。所获得的混合物在110℃下搅拌5.5小时。此后，将氟化钾二水合物(3.43 g，36.40 mmol)的水溶液(20 mL)添加到反应溶液中，所获得的混合物然后在室温下搅拌1小时，然后分离为两层。有机层用水洗涤，然后用Celite过滤，随后浓缩。该残留物由硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯，而获得乙烯基异唑化合物(1.75g，收率：45%)。
将10%氢氧化钯-碳(200.0 mg)添加到由所获得的乙烯基异
唑化合物(1.75 g，5.01mmol)在乙醇(35 mL)中的溶液中，所获得的混合物然后在氢气氛中在室温下搅拌2小时。反应溶液用Celite进行过滤，然后进行浓缩。将碳酸钾(415.4 mg，3.01 mmol)和苄基溴(238μL，2.00 mmol)添加到该残留物在丙酮(35 mL)中的溶液中，所获得的混合物然后在60℃下搅拌3.5小时。反应溶液用Celite进行过滤，然后进行浓缩。该残留物由硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯，而获得乙基异
唑化合物(1.27 g，收率：72%)。
将氢化锂铝(137.6 mg，3.61 mmol)在0℃下添加到所获得的乙基异
唑化合物(1.27 g，3.61 mmol)在THF(25 mL)中的溶液中。所获得的混合物的温度提高至室温，然后混合物搅拌15分钟。此后，将水(0.14 mL)，3M氢氧化钠水溶液(0.14 mL)和水(0.42 mL)在0℃下相继添加到反应溶液中，所获得的混合物然后搅拌30分钟。此后，反应混合物用celite进行过滤，然后滤液进行浓缩。残留物由硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯，而获得醇化合物(1.05 g，收率：94%)。
将二氧化锰(843.1 mg，9.70 mmol)添加到所获得的醇化合物(500 mg，1.62 mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，所获得的混合物然后在室温下搅拌18小时。反应溶液用Celite过滤，然后浓缩，由此获得标题化合物(475.3 mg，收率：96%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 10.24(1H, s), 7.65(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.46-7.54(5H, m), 7.10(2H, d, J = 9.0 Hz), 5.15(2H, s), 2.85(2H, q, J = 7.4 Hz), 1.25(3h, t, J = 7.4 Hz)。
(b) 3-[4-乙烯基-3-(4-苄氧基苯基)异
唑-5-基]-2,2-二氟丙酸
将锌粉(225.2 mg，3.44 mmol)悬浮于THF(7 mL)中，然后将1,2-二溴乙烷(10 μL)和溴二氟乙酸乙酯添加到该悬浮液中。所获得的混合物在60℃下搅拌15分钟。将在实施例40(a)中获得的化合物在THF(5 mL)中的溶液添加到该反应溶液中，所获得的混合物然后在60℃下搅拌1.5小时。反应溶液被倾倒在硫酸氢钾水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，随后浓缩。该残留物由硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯，由此获得无色油状物质的形式的醇化合物(244.2mg，收率：49%)。
将二硫化碳(292.1μL，5.66 mmol)和DBU(338μL，2.26 mmol)添加到所获得的醇化合物(244.0 mg，0.57 mmol)在DMF(4 mL)中的溶液中，所获得的混合物然后在室温下搅拌30分钟。随后，将甲基碘(352μL，5.66 mmol)添加到该反应溶液中，所获得的混合物然后被搅拌15分钟。此后，将反应溶液倾倒在水中，然后用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，随后浓缩。所得残留物由硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯，由此获得黄色油状物质形式的黄原酸酯化合物(244.2 mg，收率：83%)。
将三丁基(乙烯基)锡氢化物(138μL，0.51 mmol)和偶氮二异丁腈(7.7 mg，0.05 mmol)添加到所获得的黄原酸酯化合物(244.2 mg，0.47 mmol)在苯(2.5 mL)中的溶液中，所获得的混合物然后在70℃下搅拌2小时。反应溶液被浓缩，该残留物由硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯，获得无色固体形式的二氟酯化合物(140.0 mg，收率：72%)。
将所获得的二氟酯化合物(156.0 mg，0.38 mmol)溶于乙醇(2 mL)和THF(0.5 mL)的混合物中，然后将1M氢氧化钠水溶液(570μL，0.57 mmol)在0℃下添加到该溶液中。所获得的混合物搅拌5分钟。此后，反应溶液通过5 M盐酸的添加被调节为酸性，然后用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，随后浓缩，由此获得无色固体形式的标题化合物(142.1 mg，98%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 7.65(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.46-7.36(5H, m), 7.08(2H, d, J = 8.6 Hz), 5.13(2H, s), 3.61(2H, t, J = 14.2 Hz), 2.67(2H, q, J = 7.4 Hz), 1.22(3H, t, J = 7.6 Hz)。
(c) 4-{3-[4-乙基-3-(4-羟苯基)异
唑-5-基]-2,2-二氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
将HATU(179.6 mg，0.47 mmol)和三乙胺(152μL，1.09 mmol)在0℃下添加到在实施例40(b)中所获得的化合物(140.7 mg，0.36mmol)和在实施例25(a)中所获得的化合物(102.0 mg，0.36 mmol)在DMF(3 mL)中的溶液中。所获得的混合物的温度提高至室温，然后混合物搅拌1小时。此后，将水添加到反应溶液中，然后用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，随后浓缩。所获得的残留物由硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯，由此获得浅黄色糖浆状物质的形式的酰胺化合物(141.1mg，收率：63%)。
将所获得的酰胺化合物(141.1mg，0.23 mmol)溶于乙醇(2 mL)和THF(1 mL)的混合物中，然后将20%氢氧化钯-碳(14.0 mg)添加到该溶液中。所获得的混合物在室温下在氢气氛中搅拌3小时。此后，反应溶液用celite和Empore(注册商标)进行过滤，然后浓缩。所获得的粗晶体用乙腈洗涤，由此获得无色粉末形式的标题化合物(68.5 mg，收率：69%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 12.6(1H, brs), 10.4(1H, brs), 10.0(1H, s), 7.53(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.42(1H, d, J = 2.3 Hz), 7.40(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.93(2H, d, J = 8.6 Hz), 3.97(2H, q, J = 7.4 Hz), 3.71(2H, t, J = 17.0 Hz), 2.60(2H, q, J = 7.9 Hz), 1.32(3H, t, J = 7.2 Hz), 1.11(3H, t, J = 7.2 Hz)。
MS m/z: 432(M + H)+。
(实施例41)
4-{3-[4-乙基-5-(4-羟苯基)异
唑-3-基]-2,2-二氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
(a) 3-羟甲基-5-(4-苄氧基苯基)异
唑
将碳酸钠(4.75 g，56.54 mmol)和盐酸羟胺(3.71 g，51.83 mmol)的水溶液(50 mL)添加到对-苄氧基苯甲醛(10.00 g，41.12 mmol)在乙醇(100 mL)中溶液中。所获得的混合物在室温下搅拌1小时。此后，溶剂被蒸镏除去，然后将水添加到残留物中，粗晶体然后通过过滤被收集。
将10%次氯酸钠水溶液(56 mL，75.4 mmol)在0℃下添加到所获得的粗晶体在二氯甲烷(120 mL)中的溶液中，所获得的混合物然后搅拌1小时。此后，将炔丙醇(3.96 g，50.68 mmol)添加到反应溶液中，所获得的混合物然后在55℃下搅拌2小时。此后，溶剂被蒸镏除去，然后将水添加到残留物中，粗晶体然后通过过滤被收集。将所获得的粗晶体溶于乙酸乙酯中，不溶性物质通过过滤被除去。所获得的滤液经过浓缩而获得粗晶体。所获得的粗晶体用乙酸乙酯重结晶而获得无色粉末形式的异
唑化合物(6.43 g，在两个步骤中的收率：49%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 7.75(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.47-7.33(5H, m), 7.06(2H, d, J = 9.0 Hz), 6.52(1H, s), 5.13(2H, s), 4.82(2H, d, J = 5.8 Hz), 1.97(1H, t, J = 5.8 Hz)。
(b) 4-乙基-5-(4-苄氧基苯基)异
唑-3-甲醛
(b)-1
将N-溴代琥珀酰亚胺(2.82 g，15.84 mmol)添加到在实施例40(a)中所获得的异
唑化合物(3.00 g，13.20 mmol)在DMF(30 mL)中的溶液中，所获得的混合物然后在60℃下搅拌2小时。此后，将水添加到反应溶液中，然后用乙酸乙酯和甲苯的混合物萃取两次，用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，随后浓缩。该残留物由硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯，由此获得浅黄色油状物质的形式的溴代化合物(3.02g，收率：81%)。
将乙烯基硼酸频哪醇酯(1.90 g，12.37 mmol)，四三苯基膦合钯(0.19 g，0.16 mmol)，和2M碳酸钠水溶液(12 mL，24.0 mmol)添加到所获得的溴代化合物(2.97 g，8.25 mmol)在DMA(40 mL)中的溶液中。所获得的混合物在130℃下搅拌2小时。此后，将水添加到反应溶液中，然后用乙酸乙酯和甲苯的混合物萃取两次，用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，随后浓缩。该残留物由硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯，而获得无色固体形式的乙烯基异
唑化合物(1.93 g，收率：76%)。
将10%钯-碳(0.13 g)添加到所获得的乙烯基异唑化合物(1.80 g，5.86mmol)在乙酸乙酯(40 mL)中的溶液中，所获得的混合物然后在室温下在氢气氛中搅拌30分钟。反应溶液用Celite进行过滤，然后滤液进行浓缩。该残留物由硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯，而获得无色固体形式的乙基异
唑化合物(1.59 g，收率：82%)。
(b)-2
将二氧化锰(1.29 g，14.84 mmol)添加到在实施例41(b)-1中所获得的乙基异
唑化合物(570.0 mg，1.85 mmol)在二氯甲烷(12 mL)中的溶液中，所获得的混合物然后在室温下搅拌4.5小时。反应溶液用Celite进行过滤，然后滤液进行浓缩。该残留物由硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯，获得无色固体形式的醛化合物(387.0 mg，收率：68%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 10.1(1H, s), 7.59(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.47-7.34(5H, m), 7.11(2H, d, J = 9.0 Hz), 5.14(2H, s), 2.88(2H, q, J = 7.6 Hz), 1.20(3H, t, J = 7.6 Hz)。
(c) 3-[4-乙基-5-(4-羟苯基)异
唑-3-基]-2,2-二氟丙酸
通过使用在实施例41(b)中获得的化合物按照与在实施例40(b)中同样的方式进行反应，获得无色固体形式的羧酸化合物。
1H NMR(500 MHz, CDCl3): d(ppm) = 7.58(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.46-7.33(5H, m), 7.08(2H, d, J = 8.8 Hz), 5.12(2H, s), 4.12(2H, q, J = 7.4 Hz), 3.64(2H, t, J = 14.2 Hz), 2.58(2H, q, J = 7.4 Hz), 1.26(3H, t, J = 7.4 Hz), 1.09(3H, t, J = 7.4 Hz)。
(d) 4-{3-[4-乙基-5-(4-羟苯基)异
唑-3-基]-2,2-二氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
通过使用在实施例41(c)中获得的化合物按照与在实施例40(c)中相同的方式进行反应，获得无色粉末形式的标题化合物。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 12.6(1H, brs), 10.3(1H, brs), 9.86(1H, s), 7.45(2H, d, J = 8.7 Hz), 7.42(1H, d, J = 2.3 Hz), 7.41(1H, d, J = 2.3 Hz), 6.89(2H, d, J = 8.7 Hz), 3.97(2H, q, J = 7.4 Hz), 3.88(2H, t, J = 17.4 Hz), 2.55(2H, q, J = 7.4 Hz), 1.32(3H, t, J = 7.4 Hz), 0.95(3H, t, J = 7.4 Hz)。
MS m/z: 432(M + H)+。
(实施例42)
4-{3-[4-氯-5-(4-羟苯基)异
唑-3-基]-2,2-二氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
(a) 4-氯-3-溴甲基-5-(4-甲氧基苯基)异
唑
通过使用对甲氧基苯甲醛按照与在实施例41(a)中同样的方式进行反应，获得异
唑化合物(2.50 g，8.89 mmol)。向所获得的异
唑化合物在DMF(25 mL)中的溶液中，添加N-氯代琥珀酰亚胺，所获得的混合物然后在60℃下搅拌2小时。此后，将水添加到反应溶液中，然后用乙酸乙酯和甲苯的混合物萃取两次，用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，随后浓缩。该残留物由硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯，由此获得浅黄色糖浆状物质的形式的氯代异
唑化合物(1.44g，收率：51%)。
将四溴化碳(2.39 g，7.21 mmol)和三苯基膦(1.73 g，6.61 mmol)在室温下添加到所获得的氯代异
唑化合物(1.44 g，6.01 mmol)在二氯甲烷(20 mL)中的溶液中。所获得的混合物被搅拌30分钟。此后，溶剂被蒸镏除去，残留物由硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯，由此获得无色固体形式的标题化合物(0.75 g，收率：41%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 7.85(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.02(2H, d, J = 9.0 Hz), 4.53(2H, s), 3.88(3H, s)。
(b) 3-[4-氯-5-(4-甲氧基苯基)异
唑-3-基]-2,2-二氟丙酸
通过使用在实施例42(a)中获得的化合物按照与在实施例39(a)中相同的方式进行反应，获得无色糖浆状物质形式的标题化合物。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 7.84(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.02(2H, d, J = 9.0 Hz), 3.88(3H, s), 3.73(2H, t, J = 14.6 Hz)。
(c) 4-{3-[4-氯-5-(4-羟苯基)异
唑-3-基]-2,2-二氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
通过使用在实施例42(b)中获得的化合物，按照与在实施例22(e)和22(f)中同样的方式进行反应，由此获得浅黄色粉末形式的标题化合物。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 12.6(1H, brs), 10.4(1H, brs), 10.1(1H, s), 7.67(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.43(1H, d, J = 2.3 Hz), 7.41(1H, d, J = 2.3 Hz), 6.94(2H, d, J = 8.6 Hz), 4.00(2H, t, J = 17.4 Hz), 3.97(2H, q, J = 7.2 Hz), 1.33(3H, t, J = 7.2 Hz)。
MS m/z: 432(M + H)+。
(实施例43)
4-{3-[4-氯-3-(4-羟基-2-氟苯基)异
唑-5-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
(a) 3-[4-氯-3-(4-甲氧基-2-氟苯基)异
唑-5-基]丙酸
通过使用4-甲氧基-2-氟苯甲醛按照与在实施例33(a)-(d)和33(e)-1中同样的方式进行反应，由此获得标题化合物。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 7.49(1H, t, J = 8.2 Hz), 6.82(1H, dd, J = 8.6, 2.8 Hz), 6.77(1H, dd, J = 12.0, 2.5 Hz), 3.87(3H, s), 3.19(2H, t, J = 7.6 Hz), 2.89(2H, t, J = 7.6 Hz)。
(b) 4-{3-[4-氯-3-(4-羟基-2-氟苯基)异
唑-5-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
通过使用在实施例43(a)中获得的化合物，按照与在实施例33(e)-2和33(f)中同样的方式进行反应，由此获得粉末形式的标题化合物。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 12.2(1H, brs), 10.5(1H, s), 9.40(1H, s), 7.39(1H, t, J = 8.6 Hz), 7.32(1H, d, J = 2.3 Hz), 7.30(1H, d, J = 2.3 Hz), 6.79-6.75(2H, m), 3.91(2H, q, J = 7.3 Hz), 3.14(2H, t, J = 7.2 Hz), 2.88(2H, t, J = 7.2 Hz), 1.30(3H, t, J = 7.2 Hz)。
MS m/z: 422(M + H)+。
(实施例44)
4-{3-[3-(4-羟苯基)异
唑-5-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
通过使用在实施例33(c)中获得的化合物，按照与在实施例33(e)和33(f)中同样的方式进行反应，由此获得粉末形式的标题化合物。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 12.2(1H, brs), 9.87(1H, s), 9.40(1H, s), 7.64(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.32(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.30(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.86(2H, d, J = 8.6 Hz), 6.71(1H, s), 3.91(2H, q, J = 7.3 Hz), 3.06(2H, t, J = 7.2 Hz), 2.83(2H, t, J = 7.2 Hz), 1.30(3H, t, J = 7.2 Hz)。
MS m/z: 370(M + H)+。
(实施例45)
4-{3-[4-乙基-3-(4-羟基-2-氟苯基)异唑-5-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
(a) 3-[4-乙基-3-(4-甲氧基-2-氟苯基)异
唑-5-基]丙酸
通过使用4-甲氧基-2-氟苯甲醛按照与在实施例33(a)-(c)和8(a)中同样的方式进行反应。使用所获得的化合物，按照与在实施例33(e)-1中同样的方式进行反应，由此获得标题化合物。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 7.40(1H, t, J = 8.4 Hz), 6.80(1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 6.73(1H, dd, J = 11.8, 2.3 Hz), 6.40-6.33(1H, m), 5.28(1H, d, J = 5.5 Hz), 5.27(1H, d, J = 12.5 Hz), 3.86(3H, s), 3.21(2H, t, J = 7.6 Hz), 2.86(2H, t, J = 7.6 Hz)。
(b) 4-{3-[4-乙基-3-(4-羟基-2-氟苯基)异
唑-5-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
通过使用在实施例45(a)中获得的化合物，按照与在实施例33(e)-2和33(f)中同样的方式进行反应，由此获得粉末形式的标题化合物。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 12.2(1H, brs), 10.3(1H, s), 9.37(1H, s), 7.32(1H, d, J = 2.3 Hz), 7.30(1H, d, J = 2.3 Hz), 7.27(1H, t, J = 8.8 Hz), 6.75-6.71(2H, m), 3.92(2H, q, J = 7.3 Hz), 3.07(2H, t, J = 7.4 Hz), 2.78(2H, t, J = 7.4 Hz), 2.35(2H, q, J = 7.6 Hz), 1.30(3H, t, J = 7.2 Hz), 0.91(3H, t, J = 7.6 Hz)。
MS m/z: 416(M + H)+。
(实施例46)
4-{3-[4-氯-5-(4-羟苯基)异
唑-3-基]-2-氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
(a) 3-[4-氯-5-(4-甲氧基苯基)异
唑-3-基]-2-氟丙酸
通过使用在实施例42(a)中获得的化合物，按照在实施例22(d)中相同的方式进行反应，获得标题化合物。
1H NMR(500 MHz, CDCl3): d(ppm) = 7.83(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.01(2H, d, J = 8.8 Hz), 5.38(1H, ddd, J = 4.4, 7.3 和 47.9 Hz), 3.87(3H, s), 3.59-3.46(2H, m)。
(b) 4-{3-[4-氯-5-(4-羟苯基)异
唑-3-基]-2-氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
通过使用在实施例46(a)中获得的化合物，按照与在实施例22(e)和22(f)中同样的方式进行反应，由此获得浅黄色粉末形式的标题化合物。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 12.4(1H, brs), 10.1(1H, s), 7.65(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.40(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.37(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.93(2H, d, J = 9.0 Hz), 5.64(1H, ddd, J = 4.3, 7.4 和 47.7 Hz), 3.95(2H, q, J = 7.4 Hz), 3.66-3.47(2H, m), 1.32(3H, t, J = 7.4 Hz)。
MS m/z: 421(M + H)+。
(实施例47)
4-{3-[3-(4-羟苯基)异
唑-5-基]丙酰基}氨基-1-丁基吡咯-3-甲酸
通过使用在实施例33(c)中获得的化合物和在实施例11(b)中获得的化合物按照与实施例1(c)和1(d)中同样的方式来进行反应，获得粉末形式的标题化合物。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 12.2(1H, brs), 9.85(1H, s), 9.38(1H, s), 7.63(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.29(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.27(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.85(2H, d, J = 8.3 Hz), 6.70(1H, s), 3.87(2H, t, J = 7.1 Hz), 3.06(2H, t, J = 7.4 Hz), 2.83(2H, t, J = 7.4 Hz), 1.68-1.62(2H, m), 1.23-1.16(2H, m), 0.87(3H, t, J = 7.3 Hz)。
MS m/z: 398(M + H)+。
(实施例48)
4-{3-[3-(5-羟基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑-5-基]丙酰基}氨基-1-异丙基吡咯-3-甲酸
(a) 4-氨基-1-异丙基吡咯-3-甲酸乙酯盐酸盐
通过使用异丙基胺按照与实施例11(a)和11(b)中同样的方式来进行反应，获得标题化合物。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 9.90(2H, brs), 7.61(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.10(1H, s), 4.43-4.36(1H, m), 4.23(2H, q, J = 7.2 Hz), 1.38(6H, d, J = 6.7 Hz), 1.29(3H, t, J = 7.2 Hz)。
(b) 4-{3-[3-(5-羟基吡啶-2-基)-1,2,4-二唑-5-基]丙酰基}氨基-1-异丙基吡咯-3-甲酸
通过使用在实施例48(a)中获得的化合物和在实施例3(b)中获得的化合物按照与实施例3(c)和3(d)中同样的方式来进行反应，获得粉末形式的标题化合物。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 12.3(1H, brs), 10.6(1H, s), 9.45(1H, s), 8.27(1H, d, J = 2.7 Hz), 7.91(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.35-7.32(2H, m), 7.30(1H, d, J = 2.7 Hz), 4.31-4.25(1H, m), 3.24(2H, t, J = 6.9 Hz), 3.00(2H, t, J = 6.9 Hz), 1.34(6H, d, J = 6.6 Hz)。
MS m/z: 384(M-H)-。
(实施例49)
4-{3-[3-(4-羟苯基)-1,2,4-
二唑-5-基]丙酰基}氨基-1-苄基吡咯-3-甲酸
(a) 4-氨基-1-苄基吡咯-3-甲酸乙基酯盐酸盐
通过使用苄胺按照与实施例11(a)和11(b)中同样的方式来进行反应，获得标题化合物。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 9.91(2H, brs), 7.67(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.41-7.30(5H, m), 7.12(1H, s), 5.19(2H, s), 4.22(2H, q, J = 7.0 Hz), 1.28(3H, t, J = 7.0 Hz)。
(b) 4-{3-[3-(4-羟苯基)-1,2,4-
二唑-5-基]丙酰基}氨基-1-苄基吡咯-3-甲酸
通过使用在实施例49(a)中获得的化合物和在实施例12(b)中获得的化合物按照与实施例12(c)中同样的方式来进行反应，获得粉末形式的标题化合物。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 12.3(1H, brs), 10.1(1H, s), 9.44(1H, s), 7.81(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.42(1H, s), 7.41-7.25(6H, m), 6.90(2H, d, J = 9.0 Hz), 5.09(2H, s), 3.20(2H, t, J = 7.0 Hz), 2.96(2H, t, J = 7.0 Hz)。
MS m/z: 433(M + H)+。
(实施例50)
4-{3-[3-(4-羟苯基)-1,2,4-
二唑-5-基]丙酰基}氨基-1-丁基-2-甲基吡咯-3-甲酸
(a) 4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基吡咯-3-甲酸乙酯
将三乙胺(8.25 mL，59.17 mmol)添加到氨基乙腈盐酸盐(7.00 g，53.79 mmol)在乙醇(23 mL)中的溶液中，所获得的混合物然后在室温下搅拌10分钟。此后，将乙酰乙酸乙酯(5.47 g，59.17 mmol)添加到反应溶液中，所获得的混合物然后在70℃下搅拌1小时。此后，溶剂被蒸镏除去，然后将冰水(50 mL)添加到反应溶液中，随后在0℃下搅拌。所产生的沉淀物通过过滤被收集，获得无色粉末形式的烯胺化合物(7.35 g，收率：81%)。
将所获得的烯胺化合物(7.35 g，43.7 mmol)添加到从金属钠(1.11 g，48.1 mmol)制备的乙醇钠的乙醇溶液中，所获得的混合物然后在室温下搅拌18小时。此后，将4M盐酸-乙酸乙酯溶液添加到反应溶液中以进行中和(pH = 6)，然后蒸镏除去溶剂。所产生的沉淀物通过过滤被收集，获得棕色固体形式的氨基吡咯化合物。
将三乙基胺(4.74 mL，34.0 mmol)，Boc2O(7.42 g，34.0 mmol)，和DMAP(3.12 g，25.5 mmol)添加到所获得的氨基吡咯化合物在二氯甲烷(150 mL)中的溶液中。所获得的混合物在室温下搅拌4小时。此后，将水添加到反应溶液中，然后用乙酸乙酯萃取两次，用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，随后浓缩。所获得的残留物由硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯，由此获得无色油状物质的形式的标题化合物(1.84 g，在两个步骤中的收率：20%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 8.49(1H, brs), 7.90(1H, brs), 7.01(1H, d, J = 1.9 Hz), 4.31(2H, q, J = 7.2 Hz), 2.45(3H, s), 1.49(9H, s), 1.37(3H, t, J = 7.2 Hz)。
(b) 4-氨基-1-丁基-2-甲基吡咯-3-甲酸乙酯盐酸盐
将60%氢化钠(178.9 mg，4.47 mmol)添加到在实施例50(a)中所获得的化合物(1.00 g，3.73 mmol)在DMF(10 mL)中的溶液中，所获得的混合物然后在室温下搅拌20分钟。此后，将正丁基碘(470μL，4.10 mmol)在0℃下添加到反应溶液中，所获得的混合物的温度提高至室温，随后搅拌1小时。此后，将水添加到反应溶液中，然后用乙酸乙酯萃取两次，用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，随后浓缩。所获得的残留物由硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯，由此获得无色油状物质的形式的丁基吡咯化合物(0.78g，收率：64%)。
将4M盐酸-乙酸乙酯溶液在室温下添加到所获得的丁基吡咯化合物(0.78 g，2.4 mmol)中，所获得的混合物然后静置6小时。此后，溶剂被蒸镏除去，由此获得浅黄棕色粉末形式的标题化合物(0.62 g，收率：100%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 7.05(1H, brs), 5.24(2H, brs), 4.34(2H, q, J = 7.4 Hz), 3.69(2H, t, J = 7.5 Hz), 2.63(3H, s), 1.71(2H, m), 1.39-1.32(5H, m), 0.98(3H, t, J = 7.4 Hz)。
(c) 4-{3-[3-(4-羟苯基)-1,2,4-二唑-5-基]丙酰基}氨基-1-丁基-2-甲基吡咯-3-甲酸
通过使用在实施例50(c)中获得的化合物和在实施例3(b)中获得的化合物按照与实施例3(c)和3(d)中同样的方式来进行反应，获得标题化合物。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 12.4(1H, brs), 10.6(1H, s), 9.61(1H, s), 8.26(1H, d, J = 3.0 Hz), 7.90(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.30(1H, dd, J = 8.8 和 3.0 Hz), 7.18(1H, s), 3.81(2H, t, J = 7.0 Hz), 3.23(2H, t, J = 7.0 Hz), 2.96(2H, t, J = 7.0 Hz), 1.56(2H, m), 1.23(2H, m), 0.86(3H, t, J = 7.3 Hz)。
MS m/z: 414(M + H)+。
(实施例51)
4-{3-[3-(4-羟苯基)-1,2,4-
二唑-5-基]丙酰基}氨基-5-氰基-1-丁基吡咯-3-甲酸
(a) 4-氨基-5-氰基-1-丁基吡咯-3-甲酸乙酯盐酸盐
将Boc2O(8.84 g，40.6 mmol)和吡啶(2.46 mL，30.4 mmol)添加到在实施例11(b)中获得的化合物(5.00 g，20.3 mmol)在二氯甲烷(100 mL)中的溶液中，所获得的混合物然后在室温下搅拌1小时。此后，将水添加到反应溶液中，混合物然后用二氯甲烷萃取两次，用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，随后浓缩。所获得的残留物由硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯，由此获得无色油状物质的形式的Boc-氨基吡咯化合物(6.29g，收率：100%)。
将氯磺酰基异氰酸酯(28μL，0.32 mmol)在0℃下添加到所获得的Boc-氨基吡咯化合物(100 mg，0.32 mmol)在乙腈(1 mL)中的溶液中，所获得的混合物然后被搅拌2小时。此后，将DMF(51μL，0.64 mmol)和三乙胺(90μL，0.64 mmol)添加到反应溶液中，所获得的混合物然后在室温下搅拌1小时。反应溶液进行过滤，滤液然后用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，并浓缩。该残留物由硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯，由此获得浅黄色油状物质的形式的氰基氨基吡咯化合物(67.9mg，收率：63%)。
将4M盐酸-二烷溶液添加到所获得的氰基氨基吡咯化合物(67.9 mg，0.20 mmol)中，所获得的混合物在室温下放置24小时。此后，反应溶液被浓缩，由此获得标题化合物(54.3 mg，收率：100%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 7.09(1H, s), 4.85(2H, brs), 4.28(2H, q, J = 7.1 Hz), 3.87(2H, t, J = 7.0 Hz), 1.79(2H, m), 1.38-1.28(5H, m), 0.95(2H, t, J = 7.4 Hz)。
(b) 4-{3-[3-(4-羟苯基)-1,2,4-
二唑-5-基]丙酰基}氨基-5-氰基-1-丁基吡咯-3-甲酸
通过使用在实施例51(a)中获得的化合物和在实施例3(b)中获得的羧酸化合物按照与实施例3-(c)和3(d)中同样的方式来进行反应，获得标题化合物。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 12.7(1H, brs), 10.6(1H, brs), 9.97(1H, brs), 8.28(1H, d, J = 3.0 Hz), 7.92(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.75(1H, s), 7.31(1H, dd, J = 8.6 和 3.0 Hz), 4.03(2H, t, J = 6.8 Hz), 3.25(2H, t, J = 6.9 Hz), 3.00(2H, t, J = 6.9 Hz), 1.70(2H, m), 1.23(2H, m), 0.88(3H, t, J = 7.4 Hz)。
MS m/z: 425(M + H)+。
(实施例52)
4-{3-[3-(4-羟苯基)-1,2,4-
二唑-5-基]丙酰基}氨基-2-氯-1-丁基吡咯-3-甲酸
(a) 4-氨基-2-氯-1-丁基吡咯-3-甲酸乙酯盐酸盐
将N-氯代琥珀酰亚胺(0.47 g，3.54 mmol)在0℃下添加到在实施例11(b)中所获得的化合物(1.00 g，3.22 mmol)在四氯化碳(10 mL)中的溶液中。所获得的混合物的温度提高至室温，然后混合物搅拌1.5小时。此后，溶剂被蒸镏除去，残留物然后由硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯，获得浅黄色油状物质形式的氯代氨基吡咯化合物(0.24 g，收率：22%)。
将4M盐酸-二
烷溶液添加到所获得的氯氨基吡咯化合物(190 mg，0.61 mmol)中，所获得的混合物在室温下放置8小时。此后，反应溶液被浓缩，由此获得淡紫色固体形式的标题化合物(172.1 mg，收率：100%)。
1H NMR(400 MHz, MeOH-d4): d(ppm) = 9.79(2H, brs), 7.15(1H, s), 4.26(2H, q, J = 7.0 Hz), 4.02(2H, t, J = 7.2 Hz), 1.64(2H, m), 1.31(3H, t, J = 7.0 Hz), 1.25(2H, m), 0.89(3H, t, J = 7.4 Hz)。
(b) 4-{3-[3-(4-羟苯基)-1,2,4-
二唑-5-基]丙酰基}氨基-2-氯-1-丁基吡咯-3-甲酸
通过使用在实施例51(a)中获得的化合物和在实施例3(b)中获得的化合物按照与实施例3(c)和3(d)中同样的方式来进行反应，获得标题化合物。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 10.7(1H, brs), 9.64(1H, brs), 8.27(1H, d, J = 3.0 Hz), 7.90(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.38(1H, s), 7.31(1H, dd, J = 8.6 和 3.0 Hz), 3.93(2H, t, J = 7.2 Hz), 3.24(2H, t, J = 7.0 Hz), 2.99(2H, t, J = 7.0 Hz), 1.61(2H, m), 1.23(2H, m), 0.86(3H, t, J = 7.5 Hz)。
MS m/z: 434(M + H)+。
(实施例53)
4-{3-[4-三氟甲基-5-(4-羟苯基)异
唑-3-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
(a) 3-[4-三氟甲基-5-(4-羟苯基)异
唑-3-基]丙酸
将1,4-苯二异氰酸酯(597.1 mg，3.73 mol)和三乙胺(780μL，5.60 mmol)添加到1-甲氧基-4-三氟丙炔基苯(373.2 mg，1.86 mmol)和4-硝基丁酸甲酯(441.5 mg，2.80 mmol)在甲苯(10 mL)中的溶液中。通过使用微波反应器，所获得的混合物在150℃下搅拌2小时。反应溶液用Celite进行过滤，然后蒸镏除去溶剂。该残留物由硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯，而获得三氟甲基异
唑化合物(144.0 mg，收率：25%)。
将1M氢氧化钠水溶液(880μL，0.88 mmol)添加到所获得的三氟甲基异
唑化合物(144.0 mg，0.44 mmol)在乙醇(3 mL)中的溶液中，所获得的混合物然后在室温下搅拌1小时。此后，将5M盐酸添加到反应溶液中，所产生的沉淀物通过过滤被收集，由此获得无色粉末形式的标题化合物(129.7 mg，收率：94%)。
1H NMR(500 MHz, CDCl3): d(ppm) = 7.66(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.01(2H, d, J = 8.8 Hz), 3.88(3H, s), 3.15(2H, t, J = 7.3 Hz), 2.92(2H, t, J = 7.3 Hz)。
(b) 4-{3-[4-三氟甲基-5-(4-羟苯基)异唑-3-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
通过使用在实施例53(a)中获得的化合物按照与在实施例1(c)和1(d)中相同的方式进行反应，获得无色粉末形式的标题化合物。
H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 12.2(1H, s), 10.4(1H, s), 9.41(1H, s), 7.55(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.31(1H, d, J = 2.3 Hz), 7.30(1H, d, J = 2.3 Hz), 6.97(2H, d, J = 8.6 Hz), 3.91(2H, q, J = 7.1 Hz), 3.09(2H, t, J = 7.1 Hz), 2.85(2H, t, J = 7.1 Hz), 1.30(3H, t, J = 7.1 Hz)。
MS m/z: 438(M + H)+。
(实施例54)
4-{3-[2-(4-羟苯基)噻唑-5-基]-2-甲基丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
氢化钠(450 mg，11.7 mmol)在THF(100 mL)中的溶液在氮气氛中在冰上冷却，然后将甲基丙二酸二乙酯(2 mL，11.7 mmol)滴加到反应溶液中。反应溶液的温度提高至室温，然后它搅拌1小时。此后，将2-氯-5-氯甲基噻唑(2.0 g，13 mmol)添加到反应溶液中，所获得的混合物然后在室温下搅拌1天。随后，将水添加到反应溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，然后蒸镏除去溶剂。所获得的残留物由硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯，获得油状物质(1.7 g，收率：48%)。
将所获得的化合物溶于乙醇(15 mL)中，然后将2N氢氧化钠水溶液(15 mL)添加到该溶液中。所获得的混合物在室温下搅拌1天。此后，反应溶液用2N盐酸中和，然后将氯化钠添加到反应溶液中，有机层然后用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。溶剂被蒸镏除去，获得无色固体(0.98 g，收率：71%)。将所获得的固体溶于二甲苯(70 mL)中，所获得的混合物然后被加热回流4小时。此后，溶剂被蒸镏除去，获得油状物质(860 mg，收率：99%)。
通过使用以上所获得的化合物(205 mg，1.0 mmol)和在实施例12(a)中获得的化合物按照与实施例1(c)-1中同样的方式来进行反应。随后，通过使用4-甲氧基苯基硼酸按照与在实施例7(b)中同样的方式进行反应。通过使用所获得的酯化合物，按照与在实施例1(c)-2和1(d)中同样的方式进行反应，由此获得黄色固体形式的标题化合物(85.5 mg)。
1H NMR(500 MHz, CD3OD): d(ppm) = 9.49(1H, brs), 7.68(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.46(1H, s), 7.14(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.86(2H, d, J = 8.8 Hz), 3.92(2H, q, J = 7.0 Hz), 3.28(1H, dd, J = 14.6 和 7.8 Hz), 3.00(1H, dd, J = 14.8 和 6.5 Hz), 2.76-2.75(1H, m), 1.45(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.32(3H, d, J = 7.0 Hz), 1.27(3H, t, J = 7.1 Hz)。
(实施例55)
4-{3-[4-(4-羟苯基)苯基]丙酰基}氨基-1-甲基吡咯-3-甲酸
(a) 3-[5-(4-甲氧基苯基)-[1,3,4]噻二唑-2-基]丙酸乙酯
将4-甲氧基苯甲酰肼(1.0 g，6.02 mmol)悬浮于二氯甲烷(18 mL)中，然后将琥珀酸酰氯单乙酯(0.86 mL，6.02 mmol)和吡啶(0.54 mL，6.62 mmol)在冰冷却下添加到该悬浮液中。在将所获得的混合物的温度逐渐提高至室温的同时，混合物搅拌过夜。此后，将1N盐酸添加到反应溶液中，所获得的混合物然后用二氯甲烷萃取三次。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，它然后用无水硫酸钠干燥，随后在减压下浓缩。
将所获得的残留物悬浮于甲苯(25 mL)中，然后将Lawesson试剂(1.95 g，4.81 mmol)和吡啶(0.97 mL)添加到该悬浮液中。所获得的混合物在100℃下搅拌1小时。之后，反应溶液进行浓缩，残留物然后用分级提纯装置(Biotage，乙酸乙酯:己烷 = 1:19-2:3)提纯，由此获得无色固体形式的标题化合物(1.76 g，定量)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 7.85(2H, d, J = 9.3 Hz), 6.95(2H, d, J = 9.3 Hz), 4.16(2H, q, J = 7.4 Hz), 3.85(3H, s), 3.41(2H, t, J = 7.0 Hz), 2.89(2H, t, J = 7.0 Hz), 1.26(3H, t, J = 7.4 Hz)。
MS m/z: 293(M + H)+。
(b) 3-[5-(4-甲氧基苯基)-[1,3,4]噻二唑-2-基]丙酸
将在实施例55(a)中获得的化合物(1.76 g，6.02 mmol)溶于乙醇(15 mL)和THF(15 mL)的混合物中，然后将5N氢氧化钠水溶液(3.60mL)添加到该溶液中。所获得的混合物在室温下搅拌2小时。此后，将1N盐酸添加到反应溶液中，所获得的混合物然后用乙酸乙酯和THF的混合溶剂萃取三次。有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，随后在减压下浓缩。残留物用分级提纯装置(Biotage，二氯甲烷:甲醇= 98:2-80:20)提纯，由此获得无色固体形式的标题化合物(1.25 g，79%)。
(c) 4-{3-[5-(4-甲氧基苯基) [1,3,4]噻二唑-2-基]丙酰基氨基}-1-甲基吡咯-3-甲酸乙酯
将在实施例55(b)中获得的化合物(80 mg，0.39 mmol)和4-氨基-1-甲基吡咯-3-甲酸乙酯盐酸盐(103 mg，0.39 mmol)溶于二甲基甲酰胺(3 mL)中。此后，将HATU(163 mg，0.43 mmol)和二异丙基乙胺(0.089 mL，0.51 mmol)添加到该溶液中，所获得的混合物然后在室温下搅拌5小时。将碳酸氢钠水溶液添加到反应溶液中，所获得的混合物然后用乙酸乙酯和THF的混合物萃取三次。有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，随后在减压下浓缩。残留物用分级提纯装置(Biotage，乙酸乙酯:己烷= 3:7，然后乙酸乙酯)提纯，由此获得无色固体形式的标题化合物(162mg，定量)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 9.36(1H, brs), 7.84(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.39(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.07(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.94(2H, d, J = 8.6 Hz), 4.26(2H, q, J = 7.4 Hz), 3.87(2H, q, J = 7.0 Hz), 3.81(3H, s), 3.51(2H, t, J = 7.0 Hz), 2.96(2H, t, J = 7.0 Hz), 1.42(3H, t, J = 7.4 Hz), 1.32(3H, t, J = 7.0 Hz)。
MS m/z: 429(M + H)+。
(d) 4-{3-[5-(4-甲氧基苯基) [1,3,4]噻二唑-2-基]丙酰基氨基}-1-甲基吡咯-3-甲酸
将在实施例55(c)中获得的化合物(162 mg，0.39 mmol)溶于乙醇(6 mL)-THF(6 mL)中，然后将1N氢氧化锂水溶液(1.56 mL)添加到该溶液中。所获得的混合物在75℃下搅拌6.5小时。此后，将浓盐酸(0.13 mL)添加到反应溶液，所获得的混合物然后在减压下浓缩。残留物用分级提纯装置(Biotage，二氯甲烷:甲醇= 98:2-75:25)提纯，由此获得无色固体形式的标题化合物(93 mg)。将所获得的化合物悬浮于二氯甲烷(5 mL)中，然后在干冰/丙酮浴中冷却。将1N 三溴化硼-二氯甲烷溶液(1.68 mL)添加到反应溶液中。在将反应混合物的温度逐渐提高至室温的同时，混合物搅拌过夜。此后，将水添加到反应溶液中，混合物然后用乙酸乙酯-THF的混合物萃取三次。有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，随后在减压下浓缩。残留物用分级提纯装置(Biotage，二氯甲烷:甲醇= 97:3-60:40)提纯，由此获得标题化合物(65 mg，73%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 12.3(1H, brs), 10.2(1H, brs), 9.47(1H, brs), 7.78(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.34(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.32(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.92(2H, d, J = 8.8 Hz), 3.93(2H, q, J = 7.3 Hz), 3.40(2H, t, J = 7.3 Hz), 2.95(2H, t, J = 7.3 Hz), 1.33(2H, t, J = 7.3 Hz)。
MS m/z: 385(M-H)-。
(实施例56)
4-{3-[1-(4-羟苯基)-5-异丙基吡唑-4-基]丙酰基氨基}-1-乙基吡咯-3-甲酸
(a) 5-异丙基-1-(4-甲氧基苯基)吡唑-4-甲酸乙酯
将异丁酰乙酸乙酯(500 mg，3.16 mmol)和二甲基甲酰胺二甲缩醛(414 mg，3.48 mmol)的混合物在120℃下搅拌2小时。将反应溶液冷却到室温，然后将4-甲氧基苯肼盐酸盐(552 mg，3.16 mmol)和乙醇(8 mL)添加到其中。所获得的混合物在80℃下搅拌1.5小时。反应溶液被冷却到室温，然后在减压下浓缩。残留物用分级提纯装置(Biotage，乙酸乙酯:己烷= 1:19-1:4)提纯，由此获得黄色固体形式的标题化合物(682 mg，75%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 7.98(1H, s), 7.25(2H, d, J = 8.6 Hz), 6.97(2H, d, J = 8.6 Hz), 4.30(2H, q, J = 7.4 Hz), 3.85(3H, s), 3.24(1H, sept, J = 7.0 Hz), 1.36(3H, t, J = 7.4 Hz), 1.31(6H, d, J = 7.0 Hz)。
MS m/z: 289(M + H)+。
(b) [5-异丙基-1-(4-甲氧基苯基)吡唑-4-基]甲醇
将在实施例56(a)中获得的化合物(680 mg，2.36 mmol)溶于THF(10 mL)中。在冰冷却下搅拌该溶液的同时，将氢化锂铝(98 mg，2.59 mmol)逐渐地添加到反应溶液中，所获得的混合物在该温度下搅拌1小时。此后，将水添加到反应溶液中，不溶性物质通过用Celite过滤被除去，滤液然后用乙酸乙酯萃取三次。有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，随后在减压下浓缩。残留物用分级提纯装置(Biotage，乙酸乙酯:己烷= 1:1，然后乙酸乙酯)提纯，由此获得无色固体形式的标题化合物(490mg，84%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 7.55(1H, s), 7.25(2H, d, J = 8.6 Hz), 6.95(2H, d, J = 8.6 Hz), 4.67(2H, s), 3.84(3H, s), 3.04(1H, sept, J = 7.0 Hz), 1.56(1H, brs), 1.27(6H, d, J = 7.0 Hz)。
MS m/z: 247(M + H)+。
(c) 5-异丙基-1-(4-甲氧基苯基)吡唑-4-甲醛
将在实施例56(b)中获得的化合物(490 mg，1.99 mmol)溶于THF(10 mL)中，然后将二氧化锰(590 mg，5.97 mmol)添加到该溶液中。所获得的混合物在室温下搅拌42小时。此后，将二氧化锰(295 mg，2.98 mmol)添加到该反应混合物中，所获得的混合物进一步搅拌24小时。此后，不溶性物质通过过滤被除去，该滤液然后在减压下浓缩。残留物用分级提纯装置(Biotage，乙酸乙酯:己烷= 1:9-2:3)提纯，由此获得无色固体形式的标题化合物(486mg，定量)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 10.04(1H, s), 8.03(1H, s), 7.27(2H, d, J = 9.0 Hz), 6.99(2H, d, J = 9.0 Hz), 3.86(3H, s), 3.16(1H, sept, J = 7.0 Hz), 1.35(6H, d, J = 7.0 Hz)。
(d) 3-[5-异丙基-1-(4-甲氧基苯基)吡唑-4-基]丙烯酸乙酯
将氢化钠(37mg，0.98 mmol)悬浮于THF(4 mL)中，在冰冷却下，将膦酰基乙酸三乙基酯(220 mg，0.98 mmol)滴加到该悬浮液中。所获得的混合物在该温度下搅拌30分钟。此后，将在实施例56(c)中获得的化合物(200 mg，0.82 mmol)在THF(3 mL)中的溶液添加到该反应溶液中。在将反应混合物的温度逐渐提高至室温的同时，反应溶液搅拌2.5小时。此后，将饱和盐水添加到反应溶液中，混合物用乙酸乙酯萃取三次。有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，随后在减压下浓缩。残留物用分级提纯装置(Biotage，乙酸乙酯:己烷= 1:9-2:3)提纯，由此获得无色固体形式的标题化合物(256mg，定量)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 7.86(1H, s), 7.85(1H, d, J = 16.1 Hz), 7.30(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.01(2H, d, J = 8.8 Hz), 6.23(1H, d, J = 16.1 Hz), 4.28(2H, q, J = 7.3 Hz), 3.89(3H, s), 3.14(1H, sept, J = 6.8 Hz), 1.36(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.34(6H, d, J = 6.8 Hz)。
MS m/z: 315(M + H)+。
(e) 3-[5-异丙基-1-(4-甲氧基苯基)吡唑-4-基]丙酸乙酯
将在实施例56(d)中获得的化合物(254 mg，0.81 mmol)溶于乙醇(5 mL)和THF(5 mL)的混合物，然后将10%钯-碳(50 mg)添加到该溶液中。所获得的混合物在室温下在氢气氛中搅拌2小时。此后，催化剂通过过滤被除去，反应溶液然后在减压下浓缩。残留物用分级提纯装置(Biotage，乙酸乙酯:己烷= 1:4-2:3)提纯，由此获得无色油状产物形式的标题化合物(243 mg，95%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 7.39(1H, s), 7.24(2H, d, J = 9.0 Hz), 6.94(2H, d, J = 9.0 Hz), 4.15(2H, q, J = 7.4 Hz), 3.83(3H, s), 3.01(1H, sept, J = 6.7 Hz), 2.89(2H, t, J = 7.4 Hz), 2.62(2H, t, J = 7.4 Hz), 1.26(3H, t, J = 7.4 Hz), 1.34(6H, d, J = 6.7 Hz)。
MS m/z: 317(M + H)+。
(f) 4-{3-[5-异丙基-1-(4-甲氧基苯基)吡唑-4-基]丙酸酯
将在实施例56(e)中获得的化合物(120 mg，0.38 mmol)溶于乙醇(2 mL)和THF(2 mL)的混合物中，然后将5N氢氧化钠水溶液(228μL)添加到该溶液中。此后，所获得的混合物在室温下搅拌4小时。此后，将浓盐酸(95μL)添加到反应溶液中，反应溶液然后在减压下浓缩，由此获得标题化合物的粗产物。
(g) 4-{3-[5-异丙基-1-(4-甲氧基苯基)吡唑-4-基]丙酰基氨基}-1-乙基吡咯甲酸乙酯
通过使用在实施例56(f)中获得的化合物(0.38 mmol)，4-氨基-1-甲基吡咯-3-甲酸乙酯盐酸盐(83 mg，0.38 mmol)，HATU(159 mg，0.42 mmol)，和二异丙基乙胺(132μL，0.76 mmol)，按照与在实施例1(c)-1中同样的方式进行反应，由此获得无色油状产物形式的标题化合物(172 mg，定量)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 9.32(1H, brs), 7.43(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.41(1H, s), 7.24(1H, d< J = 9.0 Hz), 7.07(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.93(2H, d, J = 9.0 Hz), 4.27(2H, q, J = 7.0 Hz), 3.88(2H, q, J = 7.4 Hz), 3.83(3H, s), 3.06-2.96(3H, m), 2.68(2H, t, J = 7.4 Hz), 1.42(3H, t, J = 7.4 Hz), 1.33(3H, t, J = 7.0 Hz), 1.24(6H, d, J = 6.7 Hz)。
MS m/z: 453(M + H)+。
(h) 4-{3-[5-异丙基-1-(4-羟苯基)吡唑-4-基]丙酰基氨基}-1-乙基吡咯甲酸
通过使用在实施例56(g)中获得的化合物按照与实施例1(c)-2和1(d)中同样的方式来进行反应，获得无色固体形式的标题化合物。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 12.2(1H, brs), 9.77(1H, brs), 9.37(1H, brs), 7.35(1H, s), 7.31(1H, d, J = 2.7 Hz), 7.27(1H, d, J = 2.7 Hz), 7.11(2H, d, J = 8.2 Hz), 6.83(2H, d, J = 8.2 Hz), 3.90(2H, q, J = 7.4 Hz), 2.93(1H, sept, J = 7.4 Hz), 2.82(2H, t, J = 7.4 Hz), 2.63(2H, t, J = 7.4 Hz), 1.29(2H, t, J = 7.4 Hz), 1.17(6H, d, J = 7.4 Hz)。
MS m/z: 409(M-H)-。
(实施例57)
4-{3-[4-氯-3-(4-羟苯基)异噻唑-5-基]丙酰基氨基}-1-乙基吡咯-3-甲酸
(a) 5-(4-甲氧基苯基)-[1,3,4]
噻唑-2-酮
将4-甲氧基苯甲酰胺(3.0 g，19.9 mmol)悬浮于甲苯(30 mL)和THF(15 mL)的混合物，然后将氯亚磺酰氯(3.35 mL，39.7 mmol)添加到该悬浮液中。所获得的混合物在80℃下搅拌2.5小时。反应溶液被冷却到室温，它然后在减压下浓缩。此后，将二乙醚添加到残留物中，不溶性物质通过过滤被除去，由此获得无色固体形式的标题化合物(3.64 g，收率：88%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 7.94(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.00(2H, d, J = 8.8 Hz), 3.91(3H, s)。
(b) 3-(4-甲氧基苯基)异噻唑-5-甲酸乙酯
将在实施例57(a)中获得的化合物(1.8 g，8.6 mmol)溶于二甲苯(10 mL)中，然后将丙炔酸乙酯(2.2 mL，21.5mmol)添加到该溶液中。通过使用微波反应器，所获得的混合物在170℃下搅拌30分钟。反应溶液被冷却到室温，然后在减压下浓缩。残留物用分级提纯装置(Biotage，乙酸乙酯:己烷= 2:98-1:4)提纯，由此获得黄色油状产物形式的标题化合物(1.25 g，55%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 8.03(1H, s), 7.89(2H, d, J = 8.6 Hz), 6.96(2H, d, J = 8.6 Hz), 4.40(2H, q, J = 7.4 Hz), 3.85(3H, s), 1.40(3H, t, J = 7.4 Hz)。
MS m/z: 264(M + H)+。
(c) [3-(4-甲氧基苯基)异噻唑-5-基]甲醇
将在实施例57(b)中获得的化合物(1.1g，4.18 mmol)溶于乙醇(5 mL)和THF(5 mL)的混合物中，然后将5N氢氧化钠水溶液(0.84 mL，16.7 mmol)添加到该溶液中。所获得的混合物在室温下搅拌4小时。此后，将1N盐酸添加到反应溶液中，混合物然后用乙酸乙酯萃取三次。有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，随后在减压下浓缩。将残留物溶于THF(5 mL)中，然后将硼烷-二甲硫醚络合物(0.51 mL，5.42 mmol)添加到该溶液中。所获得的混合物在60℃下搅拌1.5小时。此后，将水添加到反应溶液中，所获得的混合物然后搅拌10分钟。此后，将饱和盐水添加到反应溶液中，混合物然后用乙酸乙酯萃取三次。有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，随后在减压下浓缩。残留物用分级提纯装置(Biotage，乙酸乙酯:己烷= 1:4-4:1)提纯，由此获得浅黄色固体形式的标题化合物(0.67 g，72%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 7.90(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.44(1H, s), 6.99(2H, d, J = 8.8 Hz), 5.05(2H, s), 3.88(3H, s)。
MS m/z: 222(M + H)+。
(d) [4-氯-3-(4-甲氧基苯基)异噻唑-5-基]甲醇
将在实施例57(c)中获得的化合物(332 mg，1.5 mmol)溶于二甲基甲酰胺(5 mL)中，然后将N-氯代琥珀酰亚胺(220 mg，1.65 mmol)添加到该溶液中。所获得的混合物在室温下搅拌过夜。此后，将饱和盐水添加到反应溶液中，混合物然后用乙酸乙酯萃取三次。有机层用饱和盐水洗涤，它然后用无水硫酸钠干燥，随后在减压下浓缩。残留物用分级提纯装置(Biotage，乙酸乙酯:己烷= 1:4-1:1)提纯，由此获得无色固体形式的标题化合物(210 mg，55%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 7.82(2H, d, J = 8.6 Hz), 6.97(2H, d, J = 8.6 Hz), 4.98(2H, s), 3.85(3H, s)。
(e) 3-[4-氯-3-(4-甲氧基苯基)异噻唑-5-基]丙酸
(e)-1
将在实施例57(d)中获得的化合物(206 mg，0.81 mmol)溶于二氯甲烷(5 mL)中，然后将三溴化磷(0.03 mL，0.32 mmol)添加到该溶液中。所获得的混合物在室温下搅拌30分钟。反应溶液在减压下浓缩，该残留物然后被溶于乙腈(3 mL)和二甲基甲酰胺(1 mL)的混合物中。将甲烷三羧酸三乙酯(0.26 mL，1.22 mmol)和碳酸钾(390 mg，2.82 mmol)添加到所获得的溶液中，所获得的混合物然后在60℃下搅拌3小时。此后，将饱和盐水添加到反应溶液中，混合物然后用乙酸乙酯萃取三次。有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，随后在减压下浓缩。残留物用分级提纯装置(Biotage，乙酸乙酯:己烷= 2:98-1:3)提纯，由此获得黄色油状产物形式的三酯化合物(320mg，72%)。
(e)-2
将在实施例57(e)-1中获得的三酯化合物溶于乙醇(5 mL)和THF(5 mL)的混合物中，然后将5N氢氧化钠(1.23 mL，6.13 mmol)添加到该溶液中。所获得的混合物在室温下搅拌过夜。此后，反应溶液在减压下浓缩，然后将乙酸(5 mL)添加到该残留物中。所获得的混合物在120℃下搅拌4小时。反应溶液在减压下浓缩，然后将1N盐酸添加到残留物中，随后用乙酸乙酯萃取三次。有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，获得标题化合物的粗产物。
(f) 4-{3-[4-氯-3-(4-甲氧基苯基)异噻唑-5-基]丙酰基氨基}-1-乙基吡咯-3-甲酸烯丙酯
通过使用在实施例57(e)中获得的化合物(195 mg，0.65 mmol)，4-氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸烯丙基酯(151 mg，0.65 mmol)，HATU(274 mg，0.72 mmol)，和二异丙基乙胺(0.14 mL，0.79 mmol)，按照与在实施例1(c)-1中同样的方式进行反应，由此获得黄色油状产物的标题化合物(171 mg，55%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 9.32(1H, brs), 7.86(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.47(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.15(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.01(2H, d, J = 8.8 Hz), 6.08-5.96(1H, m), 5.39(1H, dd, J = 18, 1.5 Hz), 5.29(1H, dd, J = 10, 1.5 Hz), 4.75(2H, d, J = 5.9 Hz), 3.94(2H, q, J = 7.3 Hz), 3.89(3H, s), 3.38(2H, t. J = 7.3 Hz), 2.83(2H, t, J = 7.3 Hz), 1.48(3H, t, J = 7.3 Hz)。
(g) 4-{3-[4-氯-3-(羟苯基)异噻唑-5-基]丙酰基氨基}-1-乙基吡咯-3-甲酸
将在实施例57(f)中获得的化合物(170 mg，0.36 mmol)溶于THF(4 mL)中，然后将四三苯基膦合钯(17 mg，0.01 mmol)和吡咯烷(0.060 mL，0.72 mmol)添加到该溶液中。所获得的混合物在室温下搅拌6小时。反应溶液在减压下被浓缩。残留物用分级提纯装置(Biotage，二氯甲烷，然后二氯甲烷:甲醇 = 85:15)提纯，获得黄色无定形固体形式的羧酸化合物(155 mg，定量)。将所获得的羧酸化合物悬浮于二氯甲烷(5 mL)中，然后在干冰-丙酮浴中冷却。此后，将1N三溴化硼(1.8 mL)添加到反应溶液中。在将反应混合物的温度逐渐提高至室温的同时，混合物搅拌过夜。此后，将水添加到反应溶液中，混合物然后用乙酸乙酯和THF的混合物萃取三次。有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，随后在减压下浓缩。该残留物用分级提纯装置(Biotage，二氯甲烷，然后二氯甲烷:甲醇= 4:1)提纯，然后由用于分离的薄层色谱法(二氯甲烷:甲醇= 92:8)提纯，由此获得黄色固体形式的标题化合物(50 mg，33%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 9.49(1H, brs), 7.64(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.30(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.25(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.86(2H, d, J = 8.6 Hz), 3.90(2H, q, J = 7.0 Hz), 3.20(2H, t, J = 7.0 Hz), 2.81(2H, t, J = 7.0 Hz), 1.29(3H, t, J = 7.0 Hz)。
MS m/z: 418(M-H)-。
(实施例58)
4-{3-[4-乙基-3-(4-羟苯基)异噻唑-5-基]丙酰基氨基}-1-乙基吡咯-3-甲酸
(a) [4-溴-3-(4-甲氧基苯基)异噻唑-5-基]甲醇
将在实施例57(c)中获得的化合物(410 mg，1.85 mmol)溶于二甲基甲酰胺(5 mL)中，然后将N-溴代琥珀酰亚胺(363 mg，2.04 mmol)添加到该溶液中。所获得的混合物在室温下搅拌过夜。此后，将饱和盐水添加到反应溶液中，混合物然后用乙酸乙酯萃取三次。有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，随后在减压下浓缩。残留物用分级提纯装置(Biotage，乙酸乙酯:己烷= 1:4-2:3)提纯，由此获得黄色固体形式的标题化合物(190 mg，34%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 7.78(2H, d, J = 8.6 Hz), 6.97(2H, d, J = 8.6 Hz), 4.96(2H, s), 3.85(3H, s), 2.19(1H, brs)。
(b) 2-[4-溴-3-(4-甲氧基苯基)异噻唑-5-基]乙烷三羧酸三乙酯
将在实施例58(a)中获得的化合物(190 mg，0.63 mmol)悬浮于甲苯(3 mL)中，然后将亚硫酰氯(0.055 mL，0.76 mmol)和吡啶(1滴)添加到该悬浮液中。所获得的混合物在120℃下搅拌10分钟。反应溶液被冷却到室温，然后在减压下浓缩。将残留物溶于乙腈(3 mL)中，然后将甲烷三羧酸三乙酯(0.17 mL，0.82 mmol)，碳酸钾(218 mg，1.58 mmol)和碘化钠(9 mg，0.06 mmol)添加到该溶液中。所获得的混合物在100℃下搅拌1.5小时。反应溶液在减压下浓缩，然后将碳酸氢钠水溶液添加到残留物中，随后用乙酸乙酯萃取三次。有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，随后在减压下浓缩。残留物用分级提纯装置(Biotage，乙酸乙酯:己烷= 1:9-2:3)提纯，由此获得黄色油状产物形式的标题化合物(324 mg，定量)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 7.78(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.00(2H, d, J = 8.8 Hz), 4.31(6H, q, J = 7.3 Hz), 3.89(3H, s), 1.29(9H, t, J = 7.3 Hz)。
MS m/z: 514(M + H)+。
(c) 1-乙基-4-{3-[4-乙基-3-(4-羟苯基)异噻唑-5-基]丙酰基氨基}吡咯-3-甲酸
通过使用在实施例58(b)中获得的化合物按照与在实施例57(e)-2中相同的方式进行反应，获得无色固体形式的羧酸化合物。通过使用所获得的羧酸化合物，按照与在实施例25(c)和25(d)中同样的方式进行反应。通过使用所获得的酰胺化合物，按照与在实施例1(d)中同样的方式进行反应，由此获得无色固体形式的标题化合物。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 12.2(1H, brs), 9.67(1H, brs), 9.36(1H, brs), 7.36(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.32(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.28(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.82(2H, d, J = 8.6 Hz), 3.90(2H, q, J = 7.4 Hz), 3.16(2H, t, J = 7.0 Hz), 2.76(2H, t, J = 7.0 Hz), 2.64(2H, q, J = 7.4 Hz), 1.29(3H, t, J = 7.0 Hz), 1.01(3H, t, J = 7.4 Hz)。
MS m/z: 412(M-H)-。
(实施例59)
4-{3-[4-乙酰基-5-(4-羟苯基)异唑-3-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
(a) 4-乙酰基-3-四氢吡喃基氧基甲基-5-(4-苄氧基苯基)异
唑
将正丁基锂(2.64 M 己烷溶液，17.70 mL)在-78℃下滴加到2-丙-2-基氧基四氢吡喃(5.48 g，39.09 mmol)在THF(60 mL)中的溶液中。所获得的混合物搅拌1小时。将N-乙酰基吗啉(6.06 g，46.91 mmol)在THF(10 mL)中的溶液滴加到该反应溶液中。所获得的混合物的温度提高至0℃，然后混合物搅拌1.5小时。将反应溶液倾倒在饱和氯化铵水溶液中，所获得的混合物然后用己烷和乙酸乙酯的混合物萃取两次。合并的有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，随后浓缩。该残留物由硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯，而获得浅黄色油状物质形式的乙酰基化合物(2.43 g，收率：34%)。
将10%次氯酸钠水溶液(15.7 mL，21.07 mmol)在0℃下添加到所获得的乙酰基化合物(2.40 g，13.17 mmol)和4-苄基氧基苯甲醛肟(2.99 g，13.17 mmol)在THF(40 mL)中的溶液中。所获得的混合物的温度提高至室温，然后混合物搅拌18小时。此后，溶剂被蒸镏除去，残留物然后用乙酸乙酯萃取两次，用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，随后浓缩。该残留物由硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯，由此获得浅黄色油状物质的形式的标题化合物(2.70 g，收率：50%)。
1H NMR(500 MHz, CDCl3): d(ppm) = 7.47(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.47-7.33(5H, m), 7.08(2H, d, J = 8.8 Hz), 5.12(2H, s), 5.04(1H, d, J = 14.2 Hz), 4.88(1H, d, J = 14.2 Hz), 4.83(1H, t, J = 3.4 Hz), 3.89(1H, m), 3.57(1H, m), 2.17(3H, s), 1.88-1.55(6H, m)。
(b) 4-乙酰基-3-溴甲基-5-(4-苄氧基苯基)异
唑
将10%盐酸-甲醇溶液(1 mL)在0℃下添加到在实施例59(a)中所获得的化合物(2.62 g，6.43 mmol)在甲醇(50 mL)中的溶液中，所获得的混合物然后被搅拌1小时。反应溶液经过浓缩获得黄棕色固体形式的醇化合物(2.08 g，收率：100%)。
将四溴化碳(3.20 g，9.65 mmol)和三苯基膦(2.36 g，9.01 mmol)在室温下添加到由所获得的醇化合物(2.08 g，6.43 mmol)在二氯甲烷(40 mL)中的溶液中，所获得的混合物然后搅拌1小时。溶剂被蒸镏除去，该残留物由硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯，由此获得浅黄色油状物质形式的标题化合物(2.48 g，收率：100%)。
1H NMR(500 MHz, CDCl3): d(ppm) = 7.46-7.34(5H, m), 7.45(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.10(2H, d, J = 8.8 Hz), 5.13(2H, s), 4.74(2H, s), 2.16(3H, s)。
(c) 3-[4-乙酰基-5-(4-苄氧基苯基)异
唑-3-基]丙酸
将甲烷三羧酸三乙酯(1.64 g，7.06 mmol)和碳酸钾(1.15 g，8.35 mmol)添加到由在实施例59(b)中获得的化合物(2.48 g，6.42 mmol)在乙腈(40 mL)中的溶液中。所获得的混合物在60℃下搅拌1.5小时。反应混合物用Celite过滤，该滤液然后被浓缩。该残留物由硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯，而获得无色固体形式的三酯化合物(2.91 g，收率：87%)。
将1M氢氧化钠水溶液(11.2mL，11.2 mmol)添加到所获得的三酯物化合物(1.50 g，2.79 mmol)在乙醇(15mL)中的溶液中，所获得的混合物然后在室温下搅拌3小时。反应溶液被浓缩，然后将乙酸(10 mL)添加到其中，随后在110℃下搅拌5小时。此后，将水添加到反应溶液中，然后用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，随后浓缩，由此获得黄色糖浆状物质形式的标题化合物。
1H NMR(500 MHz, CDCl3): d(ppm) = 7.47-7.33(7H, m), 7.08(2H, d, J = 8.8 Hz), 5.12(2H, s), 3.38(2H, t, J = 7.4 Hz), 2.90(2H, t, J = 7.4 Hz), 2.11(3H, s)。
(d) 4-{3-[4-乙酰基-5-(4-羟苯基)异
唑-3-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
通过使用在实施例59(c)中获得的化合物，按照与在实施例22(e)和22(f)中同样的方式进行反应，由此获得无色粉末形式的标题化合物。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 12.2(1H, brs), 9.92(1H, s), 9.38(1H, s), 7.37(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.31(2H, s), 6.88(2H, d, J = 9.0 Hz), 3.91(2H, q, J = 7.4 Hz), 3.32(2H, t, J = 7.3 Hz), 2.88(2H, t, J = 7.2 Hz), 2.16(3H, s), 1.30(3H, t, J = 7.4 Hz)
MS m/z: 412(M + H)+。
(实施例60)
4-{3-[4-氰基-5-(4-羟苯基)异
唑-3-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
(a) 3-四氢吡喃基氧基甲基-5-(4-苄氧基苯基)异
唑-4-甲酸甲酯
将正丁基锂(2.64 M己烷溶液，11.9 mL)在-78℃下滴加到2-丙-2-基氧基四氢吡喃(4.00g，28.53 mmol)在THF(40 mL)中的溶液中。所获得的混合物搅拌1小时。将氯甲酸甲酯(2.97 g，31.39 mmol)在THF(10 mL)中的溶液滴加到该反应溶液中。所获得的混合物的温度提高至0℃，然后混合物搅拌1.5小时。将反应溶液倾倒在饱和氯化铵水溶液中，所获得的混合物然后用己烷和乙酸乙酯的混合物萃取两次。合并的有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，随后浓缩。该残留物由硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯，获得浅黄色油状物质形式的甲酯化合物(4.66 g，收率：90%)。
将10%次氯酸钠水溶液(52.4 mL，70.38 mmol)在0℃下添加到所获得的甲酯化合物(4.65 g，23.46 mmol)在THF(80 mL)和4-甲氧基苯甲醛肟(3.55 g，23.46 mmol)中的溶液中。所获得的混合物的温度提高至室温，然后混合物搅拌19小时。此后，溶剂被蒸镏除去，残留物然后用乙酸乙酯萃取两次，用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，随后浓缩。该残留物由硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯，由此获得浅黄色油状物质的形式的标题化合物(6.60 g，收率：81%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 7.62(2H, d, J = 9.0 Hz), 6.98(2H, d, J = 9.0 Hz), 5.10(1H, d, J = 13.7 Hz), 4.97(1H, d, J = 13.7 Hz), 4.86(1H, t, J = 3.5 Hz), 3.92(1H, m), 3.87(3H, s), 3.82(3H, s), 3.59(1H, m), 1.88-1.55(6H, m)。
(b) 4-氰基-3-四氢吡喃基氧基甲基-5-(4-苄氧基苯基)异
唑
将在实施例60(a)中获得的化合物(6.60 g，19.00 mmol)溶于甲醇(30 mL)和THF(30 mL)的混合物中，然后将5M氢氧化钠水溶液(7.6 mL，38.0 mmol)添加到该溶液中。所获得的混合物在室温下搅拌6小时。反应溶液通过柠檬酸水溶液的添加被调节至弱酸性(pH 5-6)，然后用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，由此获得黄色糖浆状物质形式的羧酸化合物。向所获得的羧酸化合物在DMF(70 mL)中的溶液中添加氯化铵(4.07 g，76.0 mmol)，WSCI(4.37 g，22.8 mmol)，HOBt(3.49 g，22.8 mmol)和二异丙基乙胺(13.2 mL，76.0 mmol)。所获得的混合物在室温下搅拌15小时。此后，将水添加到反应溶液中，然后用甲苯和乙酸乙酯的混合物萃取两次。合并的有机层用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，随后浓缩。所获得的残留物由硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯，由此获得无色固体形式的酰胺化合物(3.29g，在两个步骤中的收率：52%)。
将三乙胺(3.45 mL，14.85 mmol)和三氟醋酐(2.08 mL，14.85 mmol)在0℃下添加到所获得的酰胺化合物(3.29 g，9.90 mmol)在二氯甲烷(60 mL)中的溶液中，所获得的混合物然后被搅拌1小时。此后，将水添加到反应溶液中，混合物然后用二氯甲烷萃取，用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，随后浓缩。所获得的残留物由硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯，由此获得无色油状物质的形式的标题化合物(2.28 g，收率：100%)。
1H NMR(500 MHz, CDCl3): d(ppm) = 7.92(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.03(2H, d, J = 8.8 Hz), 4.97(1H, d, J = 14.6 Hz), 4.85(1H, t, J = 3.2 Hz), 4.81(1H, d, J = 14.6 Hz), 3.89(1H, m), 3.88(3H, s), 3.61(1H, m), 1.90(1H, m), 1.79(2H, m), 1.65(1H, m), 1.62-1.55(2H, m)。
(c) 4-氰基-3-溴甲基-5-(4-苄氧基苯基)异
唑
通过使用在实施例60(b)中获得的化合物按照与实施例59(b)中同样的方式来进行反应，获得无色油状物质形式的标题化合物。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 7.92(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.04(2H, d, J = 9.0 Hz), 4.60(2H, s), 3.89(3H, s)。
(d) 3-[4-氰基-5-(4-羟苯基)异
唑-3-基]丙酸
通过使用在实施例60(c)中获得的化合物按照与实施例59(c)中同样的方式来进行反应，获得黄棕色粉末形式的标题化合物。
1H NMR(500 MHz, CDCl3): d(ppm) = 7.89(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.02(2H, d, J = 8.8 Hz), 3.87(3H, s), 3.32(2H, t, J = 7.4 Hz), 2.95(2H, t, J = 7.4 Hz)。
(e) 4-{3-[4-氰基-5-(4-羟苯基)异
唑-3-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
通过使用在实施例60(d)中获得的化合物，按照与在实施例22(e)和1(d)中同样的方式进行反应，由此获得无色粉末形式的标题化合物。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 12.2(1H, brs), 10.2(1H, s), 9.40(1H, s), 7.70(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.30(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.29(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.96(2H, d, J = 8.8 Hz), 3.90(2H, q, J = 7.3 Hz), 3.29(2H, t, J = 7.1 Hz), 2.98(2H, t, J = 7.1 Hz), 1.29(3H, t, J = 7.3 Hz)。
MS m/z: 395(M + H)+。
(实施例61)
4-{3-[3-(4-羟苯基)异
唑-5-基]丙酰基}氨基-1-丙基吡咯-3-甲酸
通过使用丙胺按照与在实施例12(a)和12(b)中同样的方式进行反应。通过使用由此所获得的化合物和在实施例33(c)中获得的化合物，按照与实施例(47)中同样的方式来进行反应，获得标题化合物。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 12.3(1H, brs), 9.88(1H, s), 9.40(1H, s), 7.64(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.30(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.28(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.86(2H, d, J = 8.6 Hz), 6.71(1H, s), 3.84(2H, t, J = 7.0 Hz), 3.06(2H, t, J = 7.4 Hz), 2.83(2H, t, J = 7.4 Hz), 1.71-1.64(2H, m), 0.79(3H, t, J = 7.2 Hz)。
MS m/z: 384(M + H)+。
(实施例62)
4-{3-[3-(4-羟苯基)异
唑-5-基]-2-氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
(a) 3-[3-(4-苄氧基苯基)异
唑-5-基]-2-氟丙酸
通过使用在实施例41(a)中获得的化合物，按照与在实施例7(b)和22(c)中相同的方式进行反应，获得标题化合物。
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 7.78(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.47(2H, d, J = 7.4 Hz), 7.40(2H, dd, J = 7.4, 7.4 Hz), 7.35(1H, d, J = 7.4 Hz), 7.14(2H, d, J = 8.8 Hz), 6.84(1H, s), 5.43-5.31(1H, m), 5.17(2H, s), 3.51-3.31(2H, m)。
(b) 4-{3-[3-(4-羟苯基)异
唑-5-基]-2-氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
通过使用在实施例62(a)中获得的化合物和在实施例22(a)中获得的化合物按照与实施例1(c)和1(d)中同样的方式来进行反应，获得粉末形式的标题化合物。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 12.4(1H, brs), 10.1(1H, brs), 9.91(1H, s), 7.65(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.40(1H, d, J = 2.3 Hz), 7.37(1H, d, J = 2.3 Hz), 6.86(2H, d, J = 8.6 Hz), 6.81(1H, s), 5.68-5.54(1H, m), 3.95(2H, q, J = 7.1 Hz), 3.60-3.40(2H, m), 1.32(3H, t, J = 7.1 Hz)。
MS m/z: 388(M + H)+。
(实施例63)
4-{3-[3-(4-羟苯基)异
唑-5-基]-2,2-二氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
(a) 3-[3-(4-苄氧基苯基)异
唑-5-基]-2,2-二氟丙酸
通过使用在实施例41(a)中获得的化合物，按照与在实施例41(b)-2和40(b)中相同的方式进行反应，获得标题化合物。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 7.80(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.48(2H, d, J = 7.0 Hz), 7.42-7.39(2H, m), 7.36(1H, d, J = 7.1 Hz), 7.14(2H, d, J = 8.6 Hz), 6.80(1H, s), 5.18(2H, s), 3.49(2H, t, J = 16.4 Hz)。
(b) 4-{3-[3-(4-羟苯基)异
唑-5-基]-2,2-二氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
通过使用在实施例63(a)中获得的化合物按照与实施例40(c)中同样的方式来进行反应，获得粉末形式的标题化合物。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 12.6(1H, brs), 10.4(1H, s), 9.93(1H, s), 7.68(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.43(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.41(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.92(1H, s), 6.87(2H, d, J = 8.6 Hz), 3.97(2H, q, J = 7.3 Hz), 3.93(2H, t, J = 18.0 Hz), 1.32(3H, t, J = 7.2 Hz)。
MS m/z: 406(M + H)+。
(实施例64)
4-{3-[5-(4-羟苯基)异
唑-3-基]-2,2-二氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
(a) 3-[5-(4-羟苯基)异唑-3-基]-2,2-二氟丙酸
通过使用4-苄氧基苯乙酮按照与在实施例32(a)和32(b)中同样的方式进行反应，获得溴甲基异
唑。通过使用由此所获得的化合物，按照与在实施例39(a)中同样的方式进行反应，由此获得无色粉末形式的标题化合物。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 7.71(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.46-7.34(5H, m), 7.05(2H, d, J = 9.0 Hz), 5.13(1H, s), 3.59(2H, t, J = 15.6 Hz)。
(b) 4-{3-[5-(4-羟苯基)异
唑-3-基]-2,2-二氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
通过使用在实施例64(a)中获得的化合物，按照在实施例40(c)中相同的方式进行反应，获得标题化合物。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 10.2(1H, brs), 7.69(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.34(1H, brs), 7.27(1H, brs), 6.89(2H, d, J = 9.0 Hz), 6.77(1H, s), 3.93(2H, q, J = 5.5 Hz), 3.69(2H, t, J = 17.6 Hz), 1.32(3H, t, J = 7.2 Hz)。
MS m/z: 406(M + H)+。
(实施例65)
4-{3-[4-二氟甲基-3-(4-羟苯基)异
唑-5-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
(a) 3-四氢吡喃基氧基甲基-5-(4-苄氧基苯基)异
唑-4-甲醛
将氢化锂铝(0.66 g，17.42 mmol)在0℃下添加到在实施例60(a)中获得的化合物(6.05 g，17.42 mmol)在THF(90 mL)中的溶液中。所获得的混合物的温度提高至室温，然后混合物搅拌15分钟。此后，将水(0.66 mL)，3M氢氧化钠水溶液(0.66 mL)和水(1.98 mL)在0℃下相继添加到反应溶液中，所获得的混合物然后搅拌30分钟。此后，反应混合物用celite进行过滤，然后滤液进行浓缩。残留物由硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯，由此获得无色油状物质的形式的醇化合物(4.04 g，收率：73%)。
此后，将1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯并碘氧杂环戊环（benziodoxl）-3-(1H)-酮(Dess-Martin试剂；1.64 g，3.76 mmol)在0℃下添加到所获得的醇化合物(1.00 g，3.13 mmol)在二氯甲烷(20 mL)中的溶液中。所获得的混合物的温度提高至室温，然后混合物搅拌4小时。此后，将5%硫代硫酸钠水溶液添加到反应溶液中，混合物然后用二氯甲烷萃取。有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，随后浓缩。所获得的残留物由硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯，由此获得浅黄色油状物质形式的标题化合物(0.84 g，85%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 10.1(1H, s), 7.70(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.04(2H, d, J = 9.0 Hz), 5.14(1H, d, J = 14.5 Hz), 4.98(1H, d, J = 14.4 Hz), 4.86(1H, t, J = 3.1 Hz), 3.93-3.87(1H, m), 3.88(3H, s), 3.62-3.57(1H, m), 1.90-1.57(8H, m)。
(b) 4-二氟甲基-3-四氢吡喃基氧基甲基-5-(4-苄氧基苯基)异
唑
将双(甲氧基乙基)氨基三氟化硫(Deoxofluor；976μL，5.29 mmol)在0℃下添加到在实施例65(a)中获得的化合物(840 mg，2.65 mmol)在二氯甲烷(20 mL)中的溶液中。所获得的混合物的温度提高至室温，然后混合物搅拌5小时。此后，反应溶液被浓缩，该残留物由硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯，由此获得黄色油状物质形式的标题化合物(701.3 mg，78%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 7.68(2H, d, J = 8.7 Hz), 7.01(2H, d, J = 8.7 Hz), 6.87(1H, t, J = 54.2 Hz), 4.96(1H, d, J = 13.7 Hz), 4.80(1H, d, J = 13.7 Hz), 4.80(1H, t, J = 3.1 Hz), 3.91-3.85(1H, m), 3.87(3H, s), 3.62-3.57(1H, m), 1.88-1.55(8H, m)。
(c) 3-[4-二氟甲基-3-(4-羟苯基)异
唑-5-基]丙酸
通过使用在实施例65(b)中获得的化合物，按照与在实施例59(b)和59(c)中同样的方式进行反应，由此获得无色粉末形式的羧酸化合物。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 7.61(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.01(2H, d, J = 9.0 Hz), 6.67(1H, t, J = 54.0 Hz), 3.87(3H, s), 3.29(2H, t, J = 7.4 Hz), 2.90(2H, t, J = 7.4 Hz)。
(d) 4-{3-[4-二氟甲基-3-(4-羟苯基)异
唑-5-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
通过使用在实施例65(c)中获得的化合物，按照与在实施例22(e)和22(f)中同样的方式进行反应，由此获得无色粉末形式的标题化合物。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 9.96(1H, s), 9.38(1H, brs), 7.52(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.30(2H, brs), 7.22(1H, t, J = 53.2 Hz), 3.91(2H, q, J = 7.3 Hz), 3.25(2H, t, J = 7.0 Hz), 2.86(2H, t, J = 7.0 Hz), 1.30(3H, t, J = 7.2 Hz)。
MS m/z: 420(M + H)+。
(实施例66)
4-{3-[4-乙基-3-(5-羟基吡啶-2-基)异
唑-5-基]-2,2-二氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
(a) 5-苄基氧基吡啶-2-甲醛
将5-羟基-2-甲基吡啶(10.20 g，91.60 mmol)溶于丙酮(160 mL)和水(60 mL)的混合物中。将氢氧化钠(4.20 g，100.76 mmol)和苄基溴(11.97 mL，100.76 mmol)添加到该溶液中，所获得的混合物然后在85℃下搅拌8小时。此后，反应溶液被浓缩，然后将二氯甲烷和水添加到该残留物中，分离为两层。有机层用无水硫酸钠干燥，然后蒸镏除去溶剂。所得残留物由硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯，由此获得黄色油状物质的形式的苄基化合物(14.80 g，收率：81%)。
将所获得的苄基化合物(14.80 g，74.28 mmol)溶于氯仿(150 mL)中，然后将3-氯过氧苯甲酸(19.23 g，111.42 mmol)在冰冷却下添加到其中。反应溶液在室温下搅拌2小时。此后，将20%亚硫酸钠水溶液(60 mL)添加到反应溶液中，所获得的混合物进一步在室温下搅拌20分钟。反应溶液用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，然后然后蒸镏除去溶剂。所获得的残留物由NH柱色谱法(二氯甲烷/甲醇)提纯。将所获得的氧化化合物溶于二氯甲烷(200 mL)中，然后将三氟醋酐(42 mL，297.12 mmol)在冰冷却下添加到该溶液中。所获得的混合物在室温下搅拌16小时。此后，将甲醇(100 mL)添加到反应溶液中，所获得的混合物然后在室温下搅拌20分钟，随后浓缩。将二氯甲烷和5N氢氧化钠水溶液添加到该残留物中，分离为两层。有机层用无水硫酸钠干燥，然后蒸镏除去溶剂。所获得的残留物由NH柱色谱法(二氯甲烷/甲醇)提纯，由此获得淡棕色固体形式的醇化合物(10.80 g，在两个步骤中的收率：68%)。
将所获得的醇化合物(4.86 g，22.58 mmol)溶于氯仿(100 mL)中，然后将二氧化锰(24 g)添加到该溶液中。所获得的混合物在室温下搅拌23小时。之后，反应溶液用Celite进行过滤，然后蒸镏除去溶剂。所获得的残留物由硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯，由此获得浅黄色固体形式的标题化合物(3.83 g，收率：80%)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): d(ppm) = 10.0(1H, s), 8.52(1H, d, J = 2.7 Hz), 7.97(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.46-7.36(6H, m), 5.22(2H, s)。
(b) 4-{3-[4-乙基-3-(5-羟基吡啶-2-基)异
唑-5-基]-2,2-二氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸
通过使用在实施例66(a)中获得的化合物，按照与在实施例22(b)-2和22(c)中相同的方式进行反应，获得溴代化合物。通过使用所获得的溴代化合物，按照与在实施例39中同样的方式进行反应，由此获得浅黄色固体形式的标题化合物。
1H NMR(400 MHz, MeOH-d4): d(ppm) = 8.23(1H, d, J = 2.7 Hz), 7.70(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.36(1H, d, J = 2.3 Hz), 7.27(1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.19(1H, d, J = 2.3 Hz), 3.95(2H, q, J = 7.4 Hz), 3.78(2H, t, J = 16.2 Hz), 2.75(2H, q, J = 7.6 Hz), 2.76(3H, t, J = 7.6 Hz), 1.02(3H, t, J = 7.4 Hz)。
MS m/z: 435(M + H)+。
(实施例67)
钾盐的制备
将1当量的叔丁醇钾添加到羧酸化合物在甲醇中的溶液中，所获得的混合物然后在室温下搅拌30分钟。此后，溶剂被蒸镏除去，该残留物然后用乙腈洗涤，获得固体形式的钾盐。
(1) 4-{3-[(5-羟基吡啶-2-基)-1,2,4-
二唑-5-基]丙酰基}氨基-1-甲基吡咯-3-甲酸钾盐(实施例3的化合物的钾盐)
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 11.6(1H, brs), 8.14(1H, s), 7.81(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.24(1H, brs), 6.95(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.71(1H, d, J = 2.5 Hz), 3.50(3H, s), 3.20(2H, t, J = 7.1 Hz), 2.86(2H, t, J = 7.1 Hz)。
(2) 4-{3-[3-(4-羟苯基)-1,2,4-
二唑-5-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸钾盐(实施例12的化合物的钾盐)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 11.9(1H, brs), 7.82(2H, d, J = 8.6 Hz), 6.97(1H, s), 6.91(2H, d, J = 8.6 Hz), 6.92(1H, s), 3.77(2H, q, J = 7.2 Hz), 3.20(2H, t, J = 7.0 Hz), 2.84(2H, t, J = 7.0 Hz), 1.25(3H, t, J = 7.2 Hz)。
(3) 4-{3-[2-(4-羟苯基)噻唑-5-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸钾盐(实施例13的化合物的钾盐)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 11.8(1H, brs), 10.9(1H, brs), 7.67(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.54(1H, s), 7.04(1H, d, J = 2.7 Hz), 6.86(2H, d, J = 8.6 Hz), 6.74(1H, d, J = 2.7 Hz), 3.80(2H, q, J = 7.2 Hz), 3.13(2H, t, J = 7.4 Hz), 2.60(2H, t, J = 7.4 Hz), 1.27(3H, t, J = 7.2 Hz)。
(4) 4-{3-[(5-羟基吡啶-2-基)-1,2,4-
二唑-5-基]丙酰基}氨基-1-(3,5-二氟苄基)吡咯-3-甲酸钾盐(实施例15的化合物的钾盐)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 11.8(1H, brs), 8.22(1H, s), 7.88(1H, d, J = 9.0 Hz), 7.32(1H, brs), 7.13(1H, t, J = 2.5 Hz), 7.06(1H, s), 6.88(3H, m), 5.01(2H, s), 3.21(2H, t, J = 6.9 Hz), 2.87(2H, t, J = 6.9 Hz)。
(5) 4-{3-[4-氯-2-(4-羟基-2,5-二氟苯酚)噻唑-5-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸钾盐(实施例20的化合物的钾盐)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 11.0(1H, brs), 7.14(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.93(1H, d, J = 2.8 Hz), 6.52(2H, d, J = 12.5 Hz), 3.84(2H, q, J = 7.3 Hz), 3.09(2H, t, J = 7.4 Hz), 2.66(2H, t, J = 7.4 Hz), 1.29(3H, t, J = 7.2 Hz)。
(6) 4-{3-[4-氯-2-(2,4-二羟基苯酚)噻唑-5-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸钾盐(实施例21的化合物的钾盐)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 7.79(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.10(1H, brs), 6.86(1H, brs), 6.48(1H, brs), 6.23(1H, d, J = 8.6 Hz), 3.82(2H, q, J = 7.2 Hz), 3.04(2H, t, J = 7.4 Hz), 2.61(2H, t, J = 7.4 Hz), 1.28(3H, t, J = 7.2 Hz)。
(7) 4-{3-[2-(4-羟苯基)噻唑-5-基]-2-氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸钾盐(实施例22的化合物的钾盐)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 7.69(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.60(1H, s), 7.12(1H, s), 6.87(2H, d, J = 8.0 Hz), 6.78(1H, brs), 5.37-5.25(1H, m), 3.82(2H, q, J = 7.3 Hz), 3.59-3.39(2H, m), 1.28(3H, t, J = 7.3 Hz)。
(8) (-)-4-{3-[2-(4-羟苯基)噻唑-5-基]-2-氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸钾盐(实施例23(a)的化合物的钾盐)
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)：其与实施例64(7)的化合物相同。
(9) (+)-4-{3-[2-(4-羟苯基)噻唑-5-基]-2-氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸钾盐(实施例23(b)的化合物的钾盐)
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)：其与实施例64(7)的化合物相同。
(10) 4-{3-[3-(4-羟苯基)-4-乙基异
唑-5-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸钾盐(实施例25的化合物的钾盐)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 7.50(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.04(1H, br.s), 6.92(2H, d, J = 8.8 Hz), 6.79(1H, br.s), 3.80(2H, q, J = 7.3 Hz), 2.92(2H, t, J = 7.3 Hz), 2.68(2H, t, J = 7.3 Hz), 2.56(2H, q, J = 7.3 Hz), 1.27(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.14(3H, t, J = 7.3 Hz)。
(11) 4-{3-[3-(4-羟苯基)-4-环丙基异
唑-5-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸钾盐(实施例31的化合物的钾盐)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 7.66(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.03(1H, br.s), 6.92(2H, d, J = 9.0 Hz), 6.75(1H, br.s), 3.79(2H, q, J = 7.4 Hz), 2.99(2H, t, J = 7.4 Hz), 2.70(2H, t, J = 7.4 Hz), 1.73(1H, m), 1.27(3H, t, J = 7.4 Hz), 0.93(2H, m), 0.35(2H, m)。
(12) 4-{3-[3-(4-羟苯基)-4-乙基异
唑-5-基]-2-氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸钾盐(实施例32的化合物的钾盐)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 12.31(1H, br.s), 11.25(1H, br.s), 7.50(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.13(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.95(2H, d, J = 9.0 Hz), 6.81(1H, d, J = 2.4 Hz), 5.36(1H, ddd, J = 3.1, 9.0 和 48.9 Hz), 3.84(2H, q, J = 7.4 Hz), 3.35(1H, ddd, J = 3.1, 16.0 和 34.4 Hz), 3.15(1H, ddd, J = 9.0, 16.0 和 19.2 Hz), 2.57(2H, q, J = 7.4 Hz), 1.29(3H, t, J = 7.4 Hz), 1.10(3H, t, J = 7.4 Hz)。
(13) 4-{3-[4-氯-(4-羟苯基)异
唑-5-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸钾盐(实施例33的化合物的钾盐)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 11.8(1H, brs), 7.61(2H, d, J = 8.2 Hz), 6.99(1H, s), 6.91(2H, d, J = 8.2 Hz), 6.71(1H, s), 3.77(2H, q, J = 7.4 Hz), 3.10(2H, t, J = 7.4 Hz), 2.69(2H, t, J = 7.4 Hz), 1.25(3H, t, J = 7.4 Hz)。
(14) 4-{3-[3-(4-甲氧基苯基)-4-氯异唑-5-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸钾盐(实施例34的化合物的钾盐)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 11.97(1H, br.s), 11.53(1H, br.s), 7.79(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.05(1H, d, J = 2.7 Hz), 7.00(2H, d, J = 8.8 Hz), 6.81(1H, d, J = 2.7 Hz), 3.81(2H, q, J = 7.3 Hz), 2.96(2H, t, J = 7.3 Hz), 2.72(2H, t, J = 7.3 Hz), 1.28(3H, t, J = 7.3 Hz)。
(15) 4-{3-[4-乙基-(4-羟苯基)异
唑-5-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸钾盐(实施例35的化合物的钾盐)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 11.9(1H, brs), 7.38(2H, d, J = 8.2 Hz), 6.98(1H, s), 6.82(2H, d, J = 8.2 Hz), 6.67(1H, s), 3.76(2H, q, J = 7.4 Hz), 3.02(2H, t, J = 7.4 Hz), 2.59(2H, t, J = 7.4 Hz), 2.50-2.46(2H, m), 1.24(3H, t, J = 7.4 Hz), 0.97(3H, t, J = 7.4 Hz)。
(16) 4-{3-[3-(4-羟苯基)-4-乙基异
唑-5-基]丙酰基}氨基-1-甲基吡咯-3-甲酸钾盐(实施例36的化合物的钾盐)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 11.68(1H, br.s), 11.16(1H, br.s), 7.50(2H, d, J = 9.0 Hz), 6.97(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.95(2H, d, J = 9.0 Hz), 6.68(1H, d, J = 2.4 Hz), 3.51(3H, s), 2.92(2H, t, J = 7.3 Hz), 2.68(2H, t, J = 7.3 Hz), 2.55(2H, q, J = 7.4 Hz), 1.13(3H, t, J = 7.4 Hz)。
(17) 4-[3-{(4-羟苯基)-4-甲基异
唑-5-基}丙酰基]氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸钾盐(实施例38的化合物的钾盐)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 11.8(1H, brs), 7.41(2H, d, J = 8.6 Hz), 6.99(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.89(2H, d, J = 8.6 Hz), 6.69(1H, d, J = 2.4 Hz), 3.77(2H, q, J = 7.4 Hz), 3.01(2H, t, J = 7.4 Hz), 2.58(2H, t, J = 7.4 Hz), 2.01(3H, s), 1.25(3H, t, J = 7.4 Hz)。
(18) 4-{3-[2-(4-羟苯基)噻唑-5-基]-2,2-二氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸钾盐(实施例39的化合物的钾盐)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 13.33(1H, br.s), 10.46(1H, br.s), 7.72(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.66(1H , s), 7.09(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.85(2H, d, J = 8.6 Hz), 6.78(1H, d, J = 2.4 Hz), 3.83(2H, q, J = 7.0 Hz), 3.79(2H, t, J = 16.8 Hz), 1.29(3H, t, J = 7.0 Hz)。
(19) 4-{3-[4-乙基-3-(4-羟苯基)异
唑-5-基]-2,2-二氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸钾盐(实施例40的化合物的钾盐)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 10.3(1H, brs), 7.54(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.11(1H, brs), 6.93(2H, d, J = 8.6 Hz), 6.83(1H, brs), 3.85(2H, q, J = 7.2 Hz), 3.62(2H, t, J = 18.2 Hz), 2.60(2H, q, J = 7.2 Hz), 1.29(3H, t, J = 7.2 Hz), 1.11(3H, t, J = 7.2 Hz)。
(20) 4-{3-[4-乙基-5-(4-羟苯基)异
唑-3-基]-2,2-二氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸钾盐(实施例41的化合物的钾盐)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 13.4(1H, brs), 10.2(1H, brs), 7.47(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.11(1H, d, J = 2.3 Hz), 6.90(2H, d, J = 8.6 Hz), 6.81(1H, d, J = 2.3 Hz), 3.85(2H, q, J = 7.4 Hz), 3.78(2H, t, J = 17.0 Hz), 2.55(2H, q, J = 7.4 Hz), 1.29(3H, t, J = 7.4 Hz), 0.95(3H, t, J = 7.4 Hz)。
(21) 4-{3-[4-氯-5-(4-羟苯基)异
唑-3-基]-2,2-二氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸钾盐(实施例42的化合物的钾盐)
1H NMR(500 MHz, CDCl3): d(ppm) = 13.4(1H, brs), 10.5(1H, brs), 7.66(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.11(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.94(2H, d, J = 8.8 Hz), 6.83(1H, d, J = 2.4 Hz), 3.88(2H, t, J = 17.4 Hz), 3.85(2H, q, J = 7.3 Hz), 1.29(3H, t, J = 7.3 Hz)。
(22) 4-{3-[4-氯-3-(4-羟基-2-氟苯基)异
唑-5-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸钾盐(实施例43的化合物的钾盐)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 11.6(1H, brs), 7.32(1H, t, J = 8.8 Hz), 7.05(1H, d, J = 2.0 Hz), 6.80-6.75(3H, m), 3.81(2H, q, J = 7.3 Hz), 3.14(2H, t, J = 7.4 Hz), 2.72(2H, t, J = 7.4 Hz), 1.28(3H, t, J = 7.2 Hz)。
(23) 4-[3-{3-(4-羟苯基)异
唑-5-基}丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸钾盐(实施例44的化合物的钾盐)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 11.8(1H, brs), 7.62(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.02(1H, s), 6.88(2H, d, J = 8.6 Hz), 6.73(1H, d, J = 2.3 Hz), 6.70(1H, s), 3.79(2H, q, J = 7.4 Hz), 3.05(2H, t, J = 7.4 Hz), 2.68(2H, t, J = 7.4 Hz), 1.27(3H, t, J = 7.4 Hz)。
(24) 4-{3-[4-乙基-3-(4-羟基-2-氟苯基)异
唑-5-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸钾盐(实施例45的化合物的钾盐)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 11.8(1H, brs), 7.19(1H, t, J = 8.8 Hz), 7.04(1H, s), 6.76(1H, s), 6.68(2H, d, J = 8.6 Hz), 3.80(2H, q, J = 7.4 Hz), 3.06(2H, t, J = 7.4 Hz), 2.62(2H, t, J = 7.4 Hz), 2.33(2H, q, J = 7.6 Hz), 1.27(3H, t, J = 7.4 Hz), 0.90(3H, t, J = 7.6 Hz)。
(25) 4-{3-[4-氯-5-(4-羟苯基)异
唑-3-基]-2-氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸钾盐(实施例46的化合物的钾盐)
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 12.4(1H, brs), 11.2(1H, brs), 7.64(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.12(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.94(2H, d, J = 8.8 Hz), 6.80(1H, d, J = 2.4 Hz), 5.46(1H, ddd, 3.6, 8.6 和 48.3 Hz), 3.83(2H, q, J = 7.4 Hz), 3.56(1H, ddd, J = 3.6, 15.9 和 30.3 Hz), 3.43(1H, ddd, 8.6, 15.9 和 20.5 Hz), 1.29(3H, t, J = 7.4 Hz)。
(26) 4-{3-[3-(4-羟苯基)异唑-5-基]丙酰基}氨基-1-丁基吡咯-3-甲酸钾盐(实施例47的化合物的钾盐)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 11.9(1H, brs), 7.62(2H, d, J = 8.2 Hz), 6.98(1H, d, J = 2.3 Hz), 6.85(2H, d, J = 8.2 Hz), 6.69(1H, s), 6.68(1H, d, J = 2.3 Hz), 3.74(2H, t, J = 6.9 Hz), 3.05(2H, t, J = 7.6 Hz), 2.68(2H, t, J = 7.6 Hz), 1.64-1.57(2H, m), 1.22-1.17(2H, m), 0.86(3H, t, J = 7.4 Hz)。
(27) 4-{3-[4-三氟甲基-5-(4-羟苯基)异
唑-3-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸钾盐(实施例53的化合物的钾盐)
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 11.6(1H, brs), 7.55(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.04(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.99(2H, d, J = 8.8 Hz), 6.79(1H, d, J = 2.4 Hz), 3.81(2H, q, J = 7.3 Hz), 3.08(2H, t, J = 7.6 Hz), 2.75(2H, t, J = 7.6 Hz), 1.28(3H, t, J = 7.3 Hz)。
(28) 4-{3-[4-乙酰基-5-(4-羟苯基)异
唑-3-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸钾盐(实施例59的化合物的钾盐)
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 11.9(1H, s), 7.32(2H, d, J = 8.3 Hz), 6.99(1H, d, J = 2.5 Hz), 6.84(2H, d, J = 8.3 Hz), 6.70(1H, d, J = 2.5 Hz), 3.78(2H, q, J = 7.1 Hz), 3.31(2H, t, J = 7.6 Hz), 2.71(2H, t, J = 7.6 Hz), 2.16(3H, s), 1.26(3H, t, J = 7.1 Hz)。
(29) 4-{3-[4-氰基-5-(4-羟苯基)异
唑-3-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸钾盐(实施例60的化合物的钾盐)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 11.8(1H, brs), 11.0(1H, brs), 7.70(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.01(1H, d, J = 2.4 Hz), 6.98(2H, d, J = 9.0 Hz), 6.75(1H, d, J = 2.4 Hz), 3.79(2H, q, J = 7.3 Hz), 3.29(2H, t, J = 7.2 Hz), 3.29(2H, t, J = 7.2 Hz), 3.29(3H, t, J = 7.2 Hz)。
(30) 4-{3-[3-(4-羟苯基)异唑-5-基]丙酰基}氨基-1-丙基吡咯-3-甲酸钾盐(实施例61的化合物的钾盐)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 11.9(1H, brs), 7.61(2H, d, J = 8.6 Hz), 6.99(1H, d, J = 2.3 Hz), 6.84(2H, d, J = 8.6 Hz), 6.69(2H, s), 3.71(2H, t, J = 6.9 Hz), 3.05(2H, t, J = 7.6 Hz), 2.68(2H, t, J = 7.6 Hz), 1.69-1.60(2H, m), 0.79(3H, t, J = 7.4 Hz)。
(31) 4-{3-[3-(4-羟苯基)异
唑-5-基]-2-氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸钾盐(实施例62的化合物的钾盐)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 12.5(1H, brs), 7.63(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.11(1H, s), 6.86(2H, d, J = 8.6 Hz), 6.81(1H, s), 6.77(1H, s), 5.50-5.35(1H, m), 3.82(2H, q, J = 7.2 Hz), 3.55-3.34(2H, m), 1.29(3H, t, J = 7.2 Hz)。
(32) 4-{3-[3-(4-羟苯基)异
唑-5-基]-2,2-二氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸钾盐(实施例63的化合物的钾盐)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 13.5(1H, brs), 7.67(2H, d, J = 7.9 Hz), 7.10(1H, s), 6.89(1H, s), 6.88(1H, s), 6.87(2H, d, J = 7.9 Hz), 6.79(1H, s), 3.84(2H, q, J = 7.4 Hz), 3.82(2H, t, J = 13.3 Hz), 1.29(3H, t, J = 7.4 Hz)。
(33) 4-{3-[5-(4-羟苯基)异
唑-3-基]-2,2-二氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸钾盐(实施例64的化合物的钾盐)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 13.4(1H, brs), 7.56(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.11(1H, d, J = 2.7 Hz), 6.80(1H, d, J = 2.7 Hz), 6.71(2H, d, J = 8.6 Hz), 3.84(2H, q, J = 7.5 Hz), 3.58(2H, t, J = 17.6 Hz), 1.29(3H, t, J = 7.5 Hz)。
(34) 4-{3-[4-二氟甲基-3-(4-羟苯基)异
唑-5-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸钾盐(实施例65的化合物的钾盐)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d(ppm) = 11.8(1H, brs), 10.7(1H, brs), 7.51(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.22(1H, t, J = 53.4 Hz), 7.02(1H, d, J = 2.3 Hz), 6.91(2H, d, J = 8.6 Hz), 6.75(1H, d, J = 2.3 Hz), 3.80(2H, q, J = 7.1 Hz), 3.25(2H, t, J = 7.2 Hz), 2.71(2H, t, J = 7.4 Hz), 1.27(3H, t, J = 7.2 Hz)。
(35) 4-{3-[4-乙基-3-(5-羟基吡啶-2-基)异
唑-5-基]-2,2-二氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸钾盐(实施例66的化合物的钾盐)
1H NMR(400 MHz, MeOH-d4): d(ppm) = 8.07(1H, s), 7.52(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.30(1H, d, J = 2.3 Hz), 7.09(1H, d, J = 2.3 Hz), 7.08(1H, d, J = 8.6 Hz), 3.93(2H, q, J = 7.5 Hz), 3.75(2H, t, J = 16.4 Hz), 2.72(2H, q, J = 7.5 Hz), 1.40(3H, t, J = 7.5 Hz), 0.98(3H, t, J = 7.5 Hz)。
(试验实施例1)脂肪细胞脂解作用分析
试验化合物对于中性脂肪的脂解作用的抑制或促进活性能够根据作为细胞系分析法的脂肪细胞脂解作用分析法来进行分析。如果在脂肪细胞中β肾上腺素受体用异丙基肾上腺素等进行刺激，则在其中聚集在细胞中的中性脂肪被分解为脂肪酸和甘油的脂解作用能够得到促进，因此，从细胞中释放出的这类脂肪酸或甘油的量能够增加。当将抑制脂解作用的试验化合物添加到脂肪细胞中时，由异丙基肾上腺素刺激所引起的脂解促进作用降低，在培养基中脂肪酸或甘油的浓度降低。因此，试验化合物对于脂解作用的抑制活性能够通过测测在培养上清液中脂肪酸浓度或甘油浓度的降低率来进行分析。同样，试验化合物对于脂解作用的促进活性能够通过测量在培养基中脂肪酸浓度或甘油浓度的提高率来进行分析。
[1] 所使用的物质
(1) 分散到96孔中的人皮下脂肪细胞(Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.: F-SA-1096)
(2) 脂肪细胞维持培养基(Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.: AM 1)
(3) 脂解作用分析缓冲剂 [137 mM NaCl，5 mM KCl，4.2 mM NaHCO3，1.3 mM CaCl2，0.5 mM KH2PO4，0.5 mM MgCl2，0.5 mM MgSO4，5 mM 葡萄糖，20 mM Hepes(pH 7.4)，1% BSA，1 μM 异丙基肾上腺素]
(4) NEFA-C Test Wako(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)
[2] 筛选材料的制备
将1μL每一种的用DMSO配制的试验化合物添加到预先被加热至37℃的脂解作用分析缓冲剂中，以得到100 mM，10 mM，1mM，0.1 mM，0.01 mM，或0mM的浓度。在这一操作中，在缓冲剂中试验化合物的实际浓度是上述浓度的1/1000。
上述皮下脂肪细胞在各孔中在200μL的脂肪细胞维持培养基中培养7天。在这一培养操作中，每3天该培养基用新鲜的培养基交换。该培养基是通过废弃100μL的在各孔中的培养基然后添加100μL的新鲜脂肪细胞维持培养基到孔中来交换的。此后，该脂肪细胞用脂解分析缓冲剂进行洗涤。随后，将50μL的含有上述试验化合物的脂解分析缓冲剂添加到各孔中，然后培养5小时。为了获得在各浓度下试验化合物的测定值，对于每一种浓度可以使用在96孔板上的5个孔。因为化合物的阳性对照具有脂解作用抑制活性，参考以前的报告使用烟酸 [Green A et. al., J. Biol. Chem., 1992, 267(5), 3223-9]。
[3] 测定程序
从各孔中抽出40μL的培养上清液，然后测测在上清液中的脂肪酸浓度。该脂肪酸浓度通过使用上述NEFA-C Test Wako，按照下述方法来测测。将80μL的包括在试剂盒中的液体A添加到从各孔中抽出的40μL的培养上清液中，所获得的混合物然后在37℃下培养10分钟。此后，添加160μL的液体B，所获得的混合物进一步在37℃下培养10分钟。此后，测量在550 nM的波长处的吸光度。同时，包括在试剂盒中的标准脂肪酸溶液被稀释，制备具有40μL的体积的稀释物系列。根据与以上所述相同的操作，添加液体 A和液体B，然后测定吸光度。根据包括在试剂盒中的说明书，制作校正曲线。以由此所制备的校正曲线为基础，计算在培养上清液中的脂肪酸浓度。通过设定由100μM(最终浓度)的烟酸的添加所获得的降低率为100%，用下式计算脂肪酸浓度的降低率。
脂肪酸浓度降低率(%) =
[(试验化合物添加组的脂肪酸浓度-烟酸添加组的脂肪酸浓度)/(对照组的脂肪酸浓度-烟酸添加组的脂肪酸浓度)]× 100
所获得的脂肪酸浓度降低率被拟合到四参数Logistu模型(参见XLfit 4.1：CTC Laboratories Systems)，如下式所示。基于所获得的拟合公式，IC50值是作为得到50%的脂肪酸浓度降低率的试验化合物浓度来计算的。
Y =((A-D)/(1 +(x/c)^B)) + D
[4] 结果
实施例化合物的试验结果示于表1中。
[表1]
本发明的化合物具有优异的脂解作用抑制活性，并且它用作用于高脂血症，脂肪代谢障碍，脂类代谢异常，动脉硬化，II型糖尿病等的治疗或预防的药物。
(制剂实施例1)
通过使用各实施例的化合物(10 mg)，胶态二氧化硅(0.2 mg)，硬脂酸镁(5 mg)，微晶纤维素(175 mg)，淀粉(10 mg)和乳糖(98.8 mg)，根据众所周知的方法制备片剂。根据需要，所获得的片剂可以被包衣。
产业实用性
本发明的由通式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐具有优异的性能，如脂解作用抑制活性，血脂水平调节作用(例如，对于NEFA或TG的水平的降低作用)，活体活性，溶解度，口腔吸收性能，代谢稳定性，血液浓度，生物利用度(BA)，组织传递性，物理稳定性，药物相互作用和安全性[例如，面部潮红]；并且它可用作药物，优选用作这样的药物：该药物用于下列疾病的治疗和预防：伴有低HDL胆固醇的脂肪代谢障碍，高胆固醇血症，伴有高LDL胆固醇的脂肪代谢障碍，伴有高VLDL胆固醇的脂肪代谢障碍，伴有高三酸甘油酯的脂肪代谢障碍(高甘油三酯血症)，高脂血症， 脂肪代谢障碍，脂类代谢异常，动脉硬化，I型糖尿病，II型糖尿病，胰岛素耐受性，心肌衰竭，心肌梗塞，心血管病，卒中发作，肥胖症，心绞痛，慢性肾衰竭，外周血管病症，非酒精脂肪肝炎，神经性厌食症，代谢综合症，阿尔茨海默氏病，精神分裂症，或肌萎缩性侧索硬化或用于由于心血管病或冠心病引起的事件发生率或死亡率的降低；更优选用作用于高脂血症、脂肪代谢障碍、脂类代谢异常、动脉硬化或II型糖尿病的治疗和预防的药物，和更加优选用作用于脂肪代谢障碍或脂类代谢异常的治疗和预防(优选治疗)的药物。
Claims (34)
1.由以下通式(I)表示的化合物或其药理学上可接受的盐：
[其中包括X的A表示含氮的5元芳族杂环基，和X表示碳原子或氮原子，A为噻唑基除外，
R1表示羧基，羧甲基，或四唑基，
各R2独立地表示选自取代基组α的基团，
各R3独立地表示苯基，经取代的苯基(其中该取代基表示独立地选自取代基组α的1-4个基团)，5-或6-元芳族杂环基，经取代的5-或6-元芳族杂环基(其中该取代基表示独立地选自取代基组α的1-4个基团)，苯基(C1-C6烷基)基团，经取代的苯基(C1-C6烷基)基团(其中该取代基表示独立地选自取代基组α的1-4个基团)，5-或6-元芳族杂环基(C1-C6烷基)基团，或经取代的5-或6-元芳族杂环基(C1-C6烷基)基团(其中该取代基表示独立地选自取代基组α的1-4个基团)，
m表示0，1，2或3，
n表示0或1，前提条件是当m是3时，n是0，
R4，R5，R6和R7中的每一个独立地表示氢原子，C1-C6烷基，卤代(C1-C6烷基)基团，羟基，C1-C6烷氧基，或卤素基团，
B表示萘基，经取代的萘基(其中该取代基表示独立地选自取代基组α的1-4个基团)，9-或10-元芳族杂环基，经取代的9-或10-元芳族杂环基(其中该取代基表示独立地选自取代基组α的1-4个基团)，或由以下通式(II)表示的基团：
[其中B1和B2中的每一个独立地表示苯基，经取代的苯基(其中该取代基表示独立地选自取代基组α的1-4个基团)，5-或6-元芳族杂环基，或经取代的5-或6-元芳族杂环基(其中该取代基表示独立地选自取代基组α的1-4个基团)]，和
取代基组α表示：C1-C6烷基，羟基(C1-C6烷基)基团，(C1-C6烷氧基)-(C1-C6烷基)基团，卤代(C1-C6烷基)基团，(C3-C8环烷基)-(C1-C6烷基)基团，C3-C8环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，羟基，C1-C6烷氧基，卤代(C1-C6烷氧基)基团，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基亚磺酰基，C1-C6烷基磺酰基，氨基，C1-C6烷基氨基，二(C1-C6烷基)氨基，甲酰胺基，(C1-C6烷基)羰基氨基，(C1-C6烷氧基)羰基氨基，(C1-C6烷基)磺酰基氨基，甲酰基，(C1-C6烷基)羰基，羧基，(C1-C6烷氧基)羰基，氨基甲酰基，(C1-C6烷基氨基)羰基，二(C1-C6烷基)氨基羰基，氨基磺酰基，(C1-C6烷基氨基)磺酰基，二(C1-C6烷基)氨基磺酰基，氰基，硝基和卤素基团]。
2.根据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中A是吡咯基和X是碳原子。
3.根据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，它由以下通式(I-1)表示：
4.根据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，它由以下通式(I-3)表示：
[其中R8a表示氢原子，C1-C6烷基，羟基(C1-C6烷基)基团，(C1-C6烷氧基)-(C1-C6烷基)基团，卤代(C1-C6烷基)基团，(C3-C8环烷基)-(C1-C6烷基)基团，C3-C8环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6烷基磺酰基，甲酰基，(C1-C6烷基)羰基，(C1-C6烷氧基)羰基，氨基甲酰基，(C1-C6烷基氨基)羰基，二(C1-C6烷基)氨基羰基，氨基磺酰基，(C1-C6烷基氨基)磺酰基，或二(C1-C6烷基)氨基磺酰基，
各R2a独立地表示C1-C4烷基，卤代(C1-C4烷基)基团，(C3-C6环烷基)-(C1-C4烷基)基团，C3-C6环烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，羟基，C1-C4烷氧基，甲酰基，(C1-C4烷基)羰基，氰基，或卤素基团，和
k表示0，1或2]。
5.根据权利要求4的化合物或其药理学上可接受的盐，其中
R8a表示氢原子，C1-C4烷基，(C1-C2烷氧基)-(C1-C4烷基)基团，(C3-C6环烷基)-(C1-C4烷基)基团，卤代(C1-C4烷基)基团，C3-C6环烷基，C2-C4烯基，或C2-C4炔基，
各R2a表示C1-C2烷基，卤代(C1-C2烷基)基团(其中该卤代基团表示选自氟基团和氯基团的1-5个基团)，C3-C4环烷基，氰基，氟基团，或氯基团，和
k表示0或1。
6.根据权利要求4的化合物或其药理学上可接受的盐，其中
R8a表示C1-C4烷基，和
k表示0。
7.根据权利要求4的化合物或其药理学上可接受的盐，其中
R8a表示乙基，和
k表示0。
8.根据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，它由以下通式(I-4)表示：
[其中R3a表示苯基(C1-C2烷基)基团或经取代的苯基(C1-C2烷基)基团(其中该取代基表示独立地选自取代基组α1的1-3个基团)，和
取代基组α1表示：C1-C2烷基，卤代(C1-C2烷基)基团(其中该卤代基团表示选自氟基团和氯基团的1-5个基团)，氟基团，和氯基团]。
9.根据权利要求8的化合物或其药理学上可接受的盐，其中
R3a表示苯基甲基或经取代的苯基甲基(其中该取代基表示独立地选自取代基组α2的1-3个基团)，和
取代基组α2表示：甲基，三氟甲基，和氟基团。
10.根据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，它由以下通式(I-2)表示：
。
11.根据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，它由以下通式(I-5)表示：
[其中R8b表示氢原子，C1-C4烷基，(C1-C2烷氧基)-(C1-C4烷基)基团，卤代(C1-C4烷基)基团，C3-C6环烷基，C2-C4烯基，或C2-C4炔基]。
12.根据权利要求11的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R8b表示C1-C4烷基。
13.根据权利要求1-12中任何一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R1表示羧基。
14.根据权利要求1-13中任何一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R4，R5，R6和R7中的每一个独立地表示氢原子，C1-C2烷基，卤代(C1-C2烷基)基团(其中该卤代基团表示选自氟基团和氯基团的1-5个基团)，氟基团，或氯基团。
15.根据权利要求1-13中任何一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R4，R5，R6和R7中的每一个独立地表示氢原子或氟基团。
16.根据权利要求1-13中任何一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R4和R5中的每一个独立地表示氢原子或氟基团，以及R6和R7各自表示氢原子。
17.根据权利要求1-16中任何一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中
B表示萘基或经取代的萘基(其中该取代基表示独立地选自取代基组α3的1-3个基团)，和
取代基组α3表示：C1-C2烷基，卤代(C1-C2烷基)基团(其中该卤代基团表示选自氟基团和氯基团的1-5个基团)，羟基，C1-C2烷氧基，氟基团，和氯基团。
18.根据权利要求1-16中任何一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中B表示由以下通式(IIa)表示的基团：
[其中B1a表示苯基，经取代的苯基(其中该取代基表示独立地选自取代基组α4的1-3个基团)，5-元芳族杂环基，或经取代的5-元芳族杂环基(其中该取代基表示独立地选自取代基组α4的1-3个基团)，
B2a表示苯基，经取代的苯基(其中该取代基表示独立地选自取代基组α5的1-3个基团)，吡啶基，或经取代的吡啶基(其中该取代基表示独立地选自取代基组α5的1-3个基团)，
取代基组α4表示：C1-C4烷基，卤代(C1-C4烷基)基团，(C3-C6环烷基)-(C1-C4烷基)基团，C3-C6环烷基，C1-C4烷氧基，甲酰基，(C1-C4烷基)羰基，氰基，氟基团，氯基团，和溴基团，和
取代基组α5表示：C1-C4烷基，卤代(C1-C4烷基)基团，羟基，C1-C4烷氧基，氟基团，氯基团，和溴基团]。
19.根据权利要求1-16中任何一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中B表示由以下通式(IIb)表示的基团：
[其中B1b表示含氮的5元芳族杂环基或经取代的含氮5元芳族杂环基(其中该取代基表示独立地选自取代基组α6的1个或2个基团)，
B2b表示苯基，经取代的苯基(其中该取代基表示独立地选自取代基组α7的1个或2个基团)，吡啶基，或经取代的吡啶基(其中该取代基表示独立地选自取代基组α7的1个或2个基团)，
取代基组α6表示：C1-C4烷基，卤代(C1-C2烷基)基团(其中该卤代基团表示选自氟基团和氯基团的1-5个基团)，(C3-C4环烷基)-(C1-C2烷基)基团，C3-C4环烷基，(C1-C2烷基)羰基，氰基，氟基团，和氯基团，和
取代基组α7表示：C1-C2烷基，羟基，氟基团，和氯基团]。
20.根据权利要求1-16中任何一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中B表示由以下通式(IIc)表示的基团：
[其中B1c表示选自下列基团中的基团或选自下列基团中的且被取代的基团(其中该取代基表示独立地选自取代基组α8的一个基团)
B2c表示苯基或4-羟苯基，和
取代基组α8表示：C1-C4烷基，卤代(C1-C2烷基)基团(其中该卤代基团表示选自氟基团和氯基团的1-5个基团)，环丙基，甲基羰基，氰基，氟基团，和氯基团]。
21.根据权利要求1-16中任何一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中B表示由以下通式(IId)表示的基团：
[其中B1d表示选自下列基团中的基团或选自下列基团中的且被取代的基团(其中该取代基表示选自取代基组α9的一个基团)
和取代基组α9表示：甲基，乙基，和氯基团]。
22.根据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，它选自：
4-{3-[2-(4-羟苯基)噻唑-5-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸；
4-{3-[2-(4-羟苯基)噻唑-5-基]-2-氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸；
4-{3-[3-(4-羟苯基)-4-乙基异
唑-5-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸；
4-{3-[-4-氯-(4-羟苯基)异
唑-5-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸；
4-{3-[4-乙基-(4-羟苯基)异
唑-5-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸；
4-{3-[(4-羟苯基)-4-甲基异
唑-5-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸；
4-{3-[2-(4-羟苯基)噻唑-5-基]-2,2-二氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸；
4-{3-[4-乙基-3-(4-羟苯基)异
唑-5-基]-2,2-二氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸；
4-{3-[4-乙基-5-(4-羟苯基)异唑-3-基]-2,2-二氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸；
4-{3-[4-氯-5-(4-羟苯基)异
唑-3-基]-2,2-氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸；
4-{3-[3-(4-羟苯基)异
唑-5-基]-2-氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸；和
4-{3-[3-(4-羟苯基)异
唑-5-基]-2,2-二氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸。
23.药物组合物，它包括根据权利要求1-22中任何一项的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分。
24.根据权利要求23的药物组合物，它用于高脂血症，脂肪代谢障碍，脂类代谢异常，动脉硬化，或II型糖尿病的治疗或预防。
25.根据权利要求23的药物组合物，它用于脂肪代谢障碍的治疗或预防。
26.根据权利要求23的药物组合物，它用于脂类代谢异常的治疗或预防。
27.根据权利要求1-22中任何一项的化合物或其药理学上可接受的盐在用于疾病的治疗或预防的药物组合物的制备中的用途。
28.根据权利要求27的用途，其中该疾病是高脂血症，脂肪代谢障碍，脂类代谢异常，动脉硬化，或II型糖尿病。
29.根据权利要求27的用途，其中该疾病是脂肪代谢障碍。
30.根据权利要求27的用途，其中该疾病是脂类代谢异常。
31.疾病的治疗或预防方法，该方法包括对温血动物给药药学上有效量的根据权利要求1-22中任何一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
32.根据权利要求31的方法，其中该疾病是高脂血症，脂肪代谢障碍，脂类代谢异常，动脉硬化，或II型糖尿病。
33.根据权利要求31的方法，其中该疾病是脂肪代谢障碍。
34.根据权利要求31的方法，其中该疾病是脂类代谢异常。
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