EA018616B1 - Ингибиторы протеина, активирующего 5-липоксигеназу (flap) - Google Patents

Ингибиторы протеина, активирующего 5-липоксигеназу (flap) Download PDF

Info

Publication number
EA018616B1
EA018616B1 EA201000584A EA201000584A EA018616B1 EA 018616 B1 EA018616 B1 EA 018616B1 EA 201000584 A EA201000584 A EA 201000584A EA 201000584 A EA201000584 A EA 201000584A EA 018616 B1 EA018616 B1 EA 018616B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
indol
butylsulfanyl
tert
ylmethoxy
Prior art date
Application number
EA201000584A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201000584A1 (ru
Inventor
Джон Г. Хатчинсон
Петпибун Пеппи Прэсит
Марк Моран
Джиллиан Ф. Эванс
Брайан Эндрю Стернс
Джеффри Роджер Ропп
Йивей Ли
Жасмин Элеанор Зуник
Дженни М. Арруда
Николас Саймон Сток
Мустафа Хаддак
Original Assignee
ПАНМИРА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ПАНМИРА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи filed Critical ПАНМИРА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи
Publication of EA201000584A1 publication Critical patent/EA201000584A1/ru
Publication of EA018616B1 publication Critical patent/EA018616B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Toxicology (AREA)

Abstract

В изобретении описаны соединения формулы (G)где все радикалы являются такими, как они определены в формуле изобретения, и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, которые модулируют активность протеина, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP). Также описаны способы применения таких модуляторов FLAP, в отдельности и в комбинации с другими соединениями, для лечения респираторных, сердечно-сосудистых и других лейкотриен-зависимых или лейкотриен-опосредованных состояний или заболеваний.

Description

Область изобретения
В данном изобретении описаны соединения, способы получения таких соединений, фармацевтические композиции и лекарственные средства, включающие такие соединения, а также способы применения таких соединений для лечения или предупреждения заболеваний или состояний, ассоциированных с активностью протеина, активирующего 5-липоксигеназу (ЕЬАР).
Предшествующий уровень техники
Протеин, активирующий 5-липоксигеназу (ЕЬАР), связан с метаболическим путем синтеза лейкотриенов. В частности, протеин, активирующий 5-липоксигеназу (ЕЬАР), отвечает за связывание арахидоновой кислоты и перенос ее к 5-липоксигеназе; см., например, АЬгатоуЦх. М. с1 а1., Еиг. 1. ВюсЬет. 215:105-111 (1993). 5-Липоксигеназа затем может катализировать двухстадийное окисление и дегидратацию арахидоновой кислоты, превращая ее в промежуточное соединение 5-НРЕТЕ (5гидроксипероксиэйкозатетраеновую кислоту), и в присутствии ЕЬАР превращает 5-НРЕТЕ в лейкотриен А4 (ЬТА4).
Лейкотриены представляют собой биологические соединения, образуемые из арахидоновой кислоты лейкотриеновым метаболическим путем (8атие188ои е1 а1., 8с1еисе, 220, 568-575, 1983; Соорег, Тйе Се11, А Мо1еси1аг Арргоасй, 2ий Ей. 8шаиег А^ошаГе, 1ис., 8иийег1аий (МА), 2000). Главным образом, они синтезируются эозинофилами, нейтрофилами, тучными клетками, базофилами, дендритными клетками, макрофагами и моноцитами. Лейкотриены вовлечены в биологические действия, включая, например, сокращение гладких мышц, активацию лейкоцитов, секрецию цитокинов, секрецию слизи и сосудистую функцию.
Краткое изложение сущности изобретения
В данном описании представлены способы, соединения, фармацевтические композиции и лекарственные средства для (а) диагностики, предупреждения или лечения аллергического и неаллергического воспаления, (Ь) контроля признаков и симптомов, ассоциированных с воспалением, и/или (с) контроля пролиферативных или метаболических расстройств. Эти расстройства могут иметь генетическую, ятрогенную, иммунологическую, инфекционную, метаболическую, онкологическую, токсическую и/или травматическую этиологию. В одном аспекте способы, соединения, фармацевтические композиции и лекарственные средства, описанные в данном изобретении, включают ингибиторы протеина, активирующего 5-липоксигеназу (ЕЬАР), описанные в данном изобретении.
В одном аспекте в данном изобретении предложены соединения формулы (О) и их фармацевтически приемлемые соли, которые антагонизируют или ингибируют ЕЬАР и могут быть использованы для лечения пациентов, страдающих лейкотриен-зависимыми состояниями или заболеваниями, включая, но не ограничиваясь, астму, хроническую обструктивную болезнь легких, легочную гипертензию, интерстициальный легочный фиброз, ринит, артрит, аллергию, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, респираторный дистресс-синдром взрослых, инфаркт миокарда, аневризму, удар, рак, эндотоксический шок, пролиферативные расстройства и воспалительные состояния.
где Ζ выбран из [СЩЩЫСШЩ [СШДДСЩЩЬО, О[ОДШСШ или [СЩЩШСШЩ где каждый В! независимо представляет собой Н или С£-С5алкил и каждый В2 независимо представляет собой Н или С1-С5алкил; т равно 0, 1 или 2; каждый и независимо представляет собой 0, 1, 2 или 3;
Υ представляет собой Н или 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранные из О, 8, Ν, возможно замещенный 1-2 заместителями ГВ,- где каждый Г, независимо выбран из связи, -О-, -8- или незамещенного С1-С6алкила и каждый В, независимо выбран из Н, галогена, -ΟΝ, -ΝΟ2, незамещенного С1-С5алкила, незамещенного С3-С4циклоалкила или -С1-С6фторалкила;
Вб представляет собой Н, Ь2-(незамещенный С1-С10алкил) или Ь2-(незамещенный С3Сюциклоалкил), где Ь2 представляет собой связь, О, 8, -8(=О), -8(=О)2, С(О), -СН(ОН) или -(незамещенный С1-С6алкил);
- 1 018616
К7 представляет собой Ь3-Х-Ь4-С1, где
Ь3 представляет собой незамещенный С1-С10алкил;
X представляет собой связь, О, -С(=О), 8, -ΝΚ9, -0(Θ)ΝΚ9;
Ь4 представляет собой связь или незамещенный С1-С10алкил;
С1 представляет собой Н, 8(=Θ)2Ν(Κ9)2, -ОК9, Ν(Κ9)2, ^(Θ)ΝΚ^(=ΝΚ10)Ν(Κ9)2,
-С(О)№9С(=СНК10МК9)2, -СО2К9, -С(О)К9, -СО^К9)2, -8К8, -8(=О)К8, -8(=О)2К8, -Ь5-(незамещенный С1-С10алкил), -Ь5-(незамещенный 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранные из О, 8, Ν) или -Ь5-фенил, где Ь5 представляет собой -ОС(О)О-, -ΝΗί.’(Ό)ΝΗ-. -ЯНС(О)О, -О(О)СЯН-, -ЯНС(О), -С(О)ЯН, -С(О)О или -ОС(О), или С1 представляет собой \ν-65, где V представляет собой незамещенный 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из О, 8, Ν, и С5 представляет собой Н;
каждый К8 независимо выбран из незамещенного С1-С5алкила или незамещенного С3С4циклоалкила;
каждый К9 независимо выбран из Н, незамещенного С1-С5алкила или незамещенного С3С4циклоалкила;
каждый К10 представляет собой Н;
К5 представляет собой Н, галоген, незамещенный С1-С6алкил или незамещенный О-С1-С6алкил;
К11 представляет собой Ь10-С6;
Ь10 представляет собой фенил или пиридил;
С6 представляет собой ν-Ο7, где V представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из О, 8, Ν, возможно замещенный С7, или 5-6-членный гетероцикл, содержащий
1-4 гетероатома, выбранные из О, 8, Ν, и С7 представляет собой Н, галоген, ΟΝ, NО2, СР3, С1-С6алкил, С3-С6циклоалкил, -С1-С6фторалкил, -ΝΗδ^^Κβ, 8(=О)^(К.9)2, ОН, -ОК8, Ν(Κ9)2, -^К9)С(О)К9, -СО2К9, -С(О)К9, -СО^К9)2, -8К8, -8(=О)К8 или -8(=О)2К8, -Ь5-(С1-С6алкил, возможно замещенный пиридинилом), где Ь5 представляет собой связь;
при условии, что К.ц не представляет собой тиенилфенильную группу;
или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.
Для любого и всех воплощений (таких как, например, формула (С) и формула (С-Ι)), заместители могут быть выбраны из подгруппы перечисленных альтернатив. Например, в некоторых воплощениях Ζ представляет собой [С(К2)2]ПС(К1)2О.
В дополнительном или альтернативном воплощении Υ представляет собой -(замещенный или незамещенный гетероарил) и С6 представляет собой ν-С-.
В дополнительном или альтернативном воплощении Υ представляет собой -(замещенный или незамещенный гетероарил).
В дополнительном или альтернативном воплощении Υ выбран из группы, состоящей из пиридинила, имидазолила, пиримидинила, пиразолила, пиразинила, фурила, тиенила, изоксазолила, тиазолила, оксазолила, изотиазолила, пирролила, хинолинила, изохинолинила, индолила, бензимидазолила, бензофуранила, циннолинила, индазолила, индолизинила, фталазинила, пиридазинила, изоиндолила, бензотиофенила, бензотиазолила, бензоксазолила, хиназолинила, хиноксалинила, нафтиридинила, имидазо[1,2-а]пиридинила, тиофенопиридинила и фуропиридинила, где Υ является замещенным или незамещенным.
В дополнительном или альтернативном воплощении Υ выбран из группы, состоящей из пиридинила или хинолинила, где Υ является замещенным или незамещенным.
В дополнительном или альтернативном воплощении Кб представляет собой Ь2-(незамещенный С1С10алкил) или Ь2-(незамещенный С3-С10циклоалкил), где Ь2 представляет собой связь, О, 8, -8(О)2, -С(О) или незамещенный С1-С6алкил.
В дополнительном или альтернативном воплощении С1 представляет собой 8(=О)^(К.9)2, -ОК9, Ν(Κ9)2, -С(О)1МК9С(=МК.10МК.9)2, -С(О)\Н.С( СНΗ·)\(Η.^. -СО2Я9, -С(О)К9, -СОМН.К -8К8, -8(=О)К8 или -8(=О)2К8.
В дополнительном или альтернативном воплощении X представляет собой связь; Ь4 представляет собой связь и С1 представляет собой -С(О)ОК9.
В дополнительном или альтернативном воплощении К9 представляет собой Н или незамещенный С1-С5алкил.
В дополнительном или альтернативном воплощении С6 представляет собой ν-Ο7, где V представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил либо незамещенный гетероцикл.
В дополнительном или альтернативном воплощении Ь10 представляет собой фенил.
В дополнительном или альтернативном воплощении X представляет собой связь; Ь4 представляет собой связь и С1 представляет собой -ОК9.
Любые комбинации групп, описанных выше, для различных переменных рассматриваются в данном изобретении. Понятно, что заместители и примеры замещения на соединениях, предложенных в данном изобретении, могут быть выбраны специалистом в данной области техники с целью получения соединений, которые химически стабильны и которые могут быть синтезированы способами, известны
- 2 018616 ми в данной области техники, а также способами, изложенными в данном изобретении.
В одном аспекте в данном изобретении предложено соединение, выбранное из 3-[3-трет-бутилсульфанил-
1-(4-пиридин-2-илбензил)-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионамида (соединение 11); этилового эфира 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 1-2); 6-гидроксигексилового эфира 3-[3-третбутилсульфанил-1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2диметилпропионовой кислоты (соединение 1-3); 1-[3-трет-бутилсульфанил-1-(4-пиридин-2-илбензил)-5(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2-метилпропан-2-ола (соединение 1-4); 1-[3-трет- бутилсульфанил-1 -(4-пиридин-3 -илбензил)-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил] -2-метилпропан-2ола (соединение 1-5); 1-[3-трет-бутилсульфанил-5-(пиридин-2-илметокси)-1-(4-тиазол-2-илбензил)-1Ниндол-2-ил]-2-метилпропан-2-ола (соединение 1-6); 1-[3-трет-бутилсульфанил-1-(4-[1,3,4]оксадиазол-2илбензил)-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2-метилпропан-2-ола (соединение 1-7); 3-третбутилсульфанил-1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-2-(2-метил-2-[1,3,4]оксадиазол-2-илпропил)-5(пиридин-2-илметокси)-1Н-индола (соединение 1-8); 5-{2-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-метоксипиридин3-ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-1,1-диметилэтил}-[1,3,4]оксадиазол-2-иламина (соединение 1-9); 3-[3 -трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-метоксипиридин-3 -ил)бензил] -5-(пиридин-2-илметокси)-1Ниндол-2-ил]-2,2-диметил-Н-пиразин-2-илпропионамида (соединение 1-10); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6метоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-Н-тиазол-2-илпропионамида (соединение 1-11); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(пиридин-2илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-Ы-пиридин-3-илпропионамида (соединение 1-12); 3-[3-третбутилсульфанил-1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-Н-(2диметиламиноэтил)-2,2-диметилпропионамида (соединение 1-13); 5-{4-[3-трет-бутилсульфанил-2-(2,2диметилпропил)-5-(пиридин-2-илметокси)индол-1 -илметил]фенил}-[1,3,4]оксадиазол-2-иламина (соединение 1-14); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(5-фторпиридин-2-ил)бензил]-5-(хинолин-2-илметокси)-1Ниндол-2-ил]-Ы-(2-диметиламиноэтил)-2,2-диметилпропаноилгуанидина (соединение 1-15); 3-[3-третбутилсульфанил-5-(пиридин-2-илметокси)-1-(4-тиазол-2-илбензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-1); 3-[3-трет-бутилсульфанил-5-(пиридин-2-илметокси)-1-(4-пиримидин-2-илбензил)-1Ниндол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-2); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-(4-пиридин-3илбензил)-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-3); 3-[3трет-бутилсульфанил-5-(пиридин-2-илметокси)-1-(4-пиримидин-5-илбензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-4); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-(4-пиразин-2-илбензил)-5-(пиридин-2илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-5); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1[4-(6-метоксипиридазин-3-ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-6); 3-[1-[4-(5-аминопиразин-2-ил)бензил]-3-трет-бутилсульфанил-5(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-7); 3-[3-(3,3диметилбутирил)-5-(пиридин-2-илметокси)-1-(4-тиазол-2-илбензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-8); 2,2-диметил-3-[5-(пиридин-2-илметокси)-1-(4-тиазол-2-илбензил)-1Ниндол-2-ил]пропионовой кислоты (соединение 2-9); 3-[3-ацетил-5-(пиридин-2-илметокси)-1-(4-тиазол-2илбензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-10); 3-[1-[4-(6метоксипиридазин-3-ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-11); 3-[3-ацетил-1-[4-(6-метоксипиридазин-3-ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-12); 3-[3-этил-1-[4-(6метоксипиридазин-3-ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-13); 3-[3 -(3,3-диметилбутил)-5 -(пиридин-2-илметокси)-1 -(4-тиазол-2-илбензил)-1Ниндол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-14); 3-[3-циклопропанкарбонил-5(пиридин-2-илметокси)-1-(4-тиазол-2-илбензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-15); 3-[3-циклобутанкарбонил-5-(пиридин-2-илметокси)-1-(4-тиазол-2-илбензил)-1Н-индол-2ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-16); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6гидроксипиридазин-3 -ил)бензил] -5 -(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил] -2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-17); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-(4-пиридин-4-илбензил)-5-(пиридин-2илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-18); 3-[3-третбутилсульфанил-1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2диметилпропионовой кислоты (соединение 2-19); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-метилпиридазин-3ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 220); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(5-метилтиазол-2-ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-21); 3-[3-циклобутилметил-5-(пиридин-2илметокси)-1-(4-тиазол-2-илбензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 222); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-метоксипиридазин-3-ил)бензил]-5-(2-метилтиазол-4-илметокси)1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-23); 3-[3-трет-бутилсульфанил-5-(2метилтиазол-4-илметокси)-1-(4-тиазол-2-илбензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-24); 2,2-диметил-3-[5-(2-метилтиазол-4-илметокси)-1-(4-тиазол-2-илбензил)-1Н-индол-2ил]пропионовой кислоты (соединение 2-25); 3-[3-(3,3-диметилбутирил)-5-(2-метилтиазол-4-илметокси)- 3 018616
1- (4-тиазол-2-илбензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-26); 3-[1-[4-(6- метоксипиридазин-3-ил)бензил]-5-(2-метилтиазол-4-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-27); 3-[3-(3,3-диметилбутирил)-1-[4-(6-метоксипиридазин-3-ил)бензил]-5-(2метилтиазол-4-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-28); 3-[3этил-5-(пиридин-2-илметокси)-1-(4-тиазол-2-илбензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-29); 3-{5-(бензотиазол-2-илметокси)-3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6метоксипиридазин-3-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-30); 3[3-трет-бутилсульфанил-5-(2-метилтиазол-4-илметокси)-1-(4-пиримидин-2-илбензил)-1Н-индол-2-ил]-
2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-31); 3-[5-(бензотиазол-2-илметокси)-3-третбутилсульфанил-1-(4-пиримидин-2-илбензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-32); 3-[3 -трет-бутилсульфанил- 1-[4-(2-метил-3 -пиридин-2-илметил-3Н-имидазол-4-ил)бензил] -5(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-33); 3-[3-третбутилсульфанил-1-[4-(2,4-диметилтиазол-5-ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2диметилпропионовой кислоты (соединение 2-34); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(5-фтортиазол-2ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 235); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(4-метилтиазол-2-ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-39); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(3,5диметилизоксазол-4-ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-41); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(3-метил-3Н-имидазол-4-ил)бензил]-5(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-43); 3-[3-третбутилсульфанил-1-[4-(5-метоксипиридин-2-ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2диметилпропионовой кислоты (соединение 2-47); 3-[3-трет-бутилсульфанил-5-(пиридин-2-илметокси)-1(4-[1,3,4]тиадиазол-2-илбензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-55); 3[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-гидроксипиридин-3-ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-62); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6цианопиридин-3-ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-64); 3-{3 -трет-бутилсульфанил-5-(пиридин-2-илметокси)-1-[4-(6-трифторметилпиридин-3 ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-65); 3-[3-трет- бутилсульфанил-1-[4-(2-метоксипиримидин-5-ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2диметилпропионовой кислоты (соединение 2-67); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(2-метокситиазол-4ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 268); 3-[3 -трет-бутилсульфанил- 1-[4-(6-метоксипиридин-3 -ил)бензил] -5 -(5-метилпиридин-2-илметокси)1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-73); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(5этилпиридин-2-илметокси)-1-[4-(4-метоксипиридин-2-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2диметилпропионовой кислоты (соединение 2-76); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(4-метоксипиридин-2ил)бензил]-5-(хинолин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 277); 3-{3 -трет-бутилсульфанил-5-(6-фторхинолин-2-илметокси)-1-[4-(4-метоксипиридин-2-ил)бензил] 1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-78); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(3фторпиридин-2-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-82); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(5-этилпиридин-2-илметокси)-1-[4-(3фторпиридин-2-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-84); 3-[3трет-бутилсульфанил-1-[4-(3 -фторпиридин-2-ил)бензил] -5-(хинолин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил] -2,2диметилпропионовой кислоты (соединение 2-85); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(5-карбамоилпиридин-
2- ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 287); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(5-цианопиридин-2-ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-
2- ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-88); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(5- метокситиазол-2-ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-89); 3-[3 -трет-бутилсульфанил- 1-[4-(6-метилпиридин-3 -ил)бензил] -5 -(пиридин-2илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-90); 3-{3-третбутилсульфанил-5-(пиридин-2-илметокси)-1-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-
2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-91); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(2-этокситиазол-4ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 292); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(4-метил-1Н-имидазол-2-ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Ниндол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-93); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6этоксипиридин-3 -ил)бензил] -5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил] -2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-94); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-метоксипиридин-2-ил)бензил]-5-(пиридин-2илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-95); 3-[3-трет- бутилсульфанил-1-[4-(5-метоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2диметилпропионовой кислоты (соединение 2-96); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-карбамоилпиридин-
3- ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 297); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(5-метилпиридин-2-ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-
2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-98); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(6-фторпиридин-2- 4 018616 илметокси)-1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-99); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(6-метоксипиридин-2-илметокси)1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-100); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6метоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(6-метилпиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-101); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1-[4-(6трифторметилпиридин-3-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2102); 3-{3 -трет-бутилсульфанил-5 -(5 -метилпиридин-2 -илметокси)-1 -[4-(5 -трифторметилпиридин-2ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-103); 3-{3-третбутилсульфанил-5-(6-циклопропилпиридин-2-илметокси)-1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-1Ниндол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-104); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(5метилпиридин-2-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-105); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-метоксипиридазин-3-ил)бензил]-5-(5метилпиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-106); 3-{3трет-бутилсульфанил-5-(5-хлорпиридин-2-илметокси)-1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-1Н-индол-2ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-108); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-((8)-1-пиридин2-илэтокси)-1-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-109); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-((К)-1-пиридин-2-илэтокси)-1-[4-(5трифторметилпиридин-2-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2110); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-5-((8)-1-пиридин-2-илэтокси)-1Ниндол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-111); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6метоксипиридин-3 -ил)бензил] -5 -((К)-1-пиридин-2-илэтокси)-1Н-индол-2-ил] -2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-112); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-метоксипиридин-2-ил)бензил]-5-((§)-1пиридин-2-илэтокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-113); 3-[3-третбутилсульфанил- 1-[4-(6-метоксипиридин-2-ил)бензил] -5-((К)-1 -пиридин-2-илэтокси)-1Н-индол-2-ил] -
2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-114); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(2-этокситиазол-4ил)бензил]-5-((8)-1-пиридин-2-илэтокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-115); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(2-этокситиазол-4-ил)бензил]-5-((К)-1-пиридин-2-илэтокси)-1Н- индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-116); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6метоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(3-метилпиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-117); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(3-метилпиридин-2-илметокси)-1-[4-(5трифторметилпиридин-2-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-118); 3{ 3 -трет-бутилсульфанил-5-(3,5-диметилпиридин-2-илметокси)-1-[4-(6-метоксипиридин-3 -ил)бензил]-1Ниндол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-119); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(3,5диметилпиридин-2 -илметокси)-1-[4-(5 -трифторметилпиридин-2 -ил)бензил] -1 Н-индол-2-ил} -2,2 -диметилпро пионовой кислоты (соединение 2-120); 3-{5-(бензотиазол-2-илметокси)-3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6метоксипиридин-3-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-121); 3-{5(бензотиазол-2-илметокси)-3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(5-метоксипиридин-2-ил)бензил]-1Н-индол-2ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-122); 3-{5-(бензотиазол-2-илметокси)-3циклобутанкарбонил- 1-[4-(6-метоксипиридин-3 -ил)бензил] -1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-123); 3-{5-(бензотиазол-2-илметокси)-3-циклобутилметил-1-[4-(6метоксипиридин-3-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-124); 3{ 3 -трет-бутилсульфанил-5-(5-этилпиридин-2-илметокси)-1-[4-(6-метоксипиридин-3 -ил)бензил] -1Ниндол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-125); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-этилпиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-126); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(5-этилпиридин-2-илметокси)-1-[4-(6трифторметилпиридин-3-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2127); 3-{3 -трет-бутилсульфанил-5 -(5 -этилпиридин-2-илметокси) -1-[4-(5 -трифторметилпиридин-2ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-128); 3-[3-третбутилсульфанил-1-[4-(2-этокситиазол-4-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-
2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-129); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(2-метокситиазол-
4-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-130); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1 -[4-(6-метоксипиридин-2-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-131); 3-[3- циклобутилметил-1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2диметилпропионовой кислоты (соединение 2-132); 3-[3-циклобутилметил-1-[4-(6-метоксипиридин-3ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-133); 3-[3-изобутил-1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1Ниндол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-134); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6метоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(хинолин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-135); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(хинолин-2-илметокси)-1-[4-(6трифторметилпиридин-3-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2136); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(хинолин-2-илметокси)-1-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)бензил]- 5 018616
1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-137); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4(6-метоксипиридазин-3-ил)бензил]-5-(хинолин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-138); 3-[3 -трет-бутилсульфанил- 1-[4-(6-этоксипиридин-3 -ил)бензил] -5-(хинолин2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-139); 3-{3-третбутилсульфанил-5-(6-фторхинолин-2-илметокси)-1-[4-(6-метоксипиридин-2-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-
2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-140); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(6-фторхинолин-2илметокси)-1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-141); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(2-этокситиазол-4-ил)бензил]-5-(6-фторхинолин-2илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-142); 3-{3-трет- бутилсульфанил-5-(6-фторхинолин-2-илметокси)-1-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)бензил]-1Н-индол2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-143); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(7-фторхинолин2-илметокси)-1-[4-(6-трифторметилпиридин-3-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-144); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(7-фторхинолин-2-илметокси)-1-[4-(5-трифторметилпиридин-
2- ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-145); 3-{3-трет- бутилсульфанил-5-(7-фторхинолин-2-илметокси)-1-[4-(6-метоксипиридин-3 -ил)бензил] -1Н-индол-2-ил} -
2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-146); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-
3- ил)бензил]-5-(7-фторхинолин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соеди- нение 2-147); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(3-фторпиридин-2-ил)бензил]-5-(6-фторхинолин-2илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-148); 3-{3-третбутилсульфанил-5 -(5 -метилпиридин-2-илметокси) -1-[4-(3 -трифторметилпиридин-2 -ил)бензил] -1 Н-индол-2 ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-149); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(5-этилпиридин-2илметокси)-1-[4-(3-трифторметилпиридин-2-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-150); 3-{3 -трет-бутилсульфанил-5 -(хинолин-2-илметокси) -1-[4-(3 -трифторметилпиридин-2ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-151); 3-{3-третбутилсульфанил-5-(6-фторхинолин-2-илметокси)-1-[4-(3-трифторметилпиридин-2-ил)бензил]-1Н-индол-
2- ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-156); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6- этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(3-метилпиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-157); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(3-метилпиридин-2-илметокси)-1-[4-(6трифторметилпиридин-3-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2158); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(3,5-диметилпиридин-2-илметокси)-1-[4-(6-этоксипиридин-3ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-159); 3-[3-третбутилсульфанил-1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(4-метилпиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-160); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(4-метилпиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-161); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(4-метилпиридин-2-илметокси)-1-[4-(5трифторметилпиридин-2-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2162); 3-{3 -циклобутилметил-5 -(5-метилпиридин-2-илметокси)-1-[4-(5-трифторметилпиридин-2ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-163); 3-[3-третбутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(6-фторхинолин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-
2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-164); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(6-фторхинолин-2илметокси)-1-[4-(6-трифторметилпиридин-3-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-165); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(6метилхинолин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-166); 3-{3трет-бутилсульфанил-5-(6-метилхинолин-2-илметокси)-1-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)бензил]-1Ниндол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-167); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6метилпиридазин-3-ил)бензил]-5-(хинолин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-168); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридазин-3-ил)бензил]-5-(хинолин-2илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-169); 3-[3-изобутил-1-[4-(6метоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(хинолин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-170); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(6-фторхинолин-2-илметокси)-1-[4-(6метоксипиридазин-3-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-171);
3- [1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-3-(2-метилпропан-2-сульфонил)-5-(пиридин-2-илметокси)-1Ниндол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-172); 3-[1-[4-(6-метоксипиридин-3ил)бензил]-3-(2-метилпропан-2-сульфинил)-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-173); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(1оксипиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-174); 3-{3-третбутилсульфанил-5-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илметокси)-1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-1Ниндол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-175); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-176); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илметокси)-1-[4-(5трифторметилпиридин-2-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-177); 3[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-((В)-1-пиридин-2-илэтокси)-1Н-индол-2- 6 018616 ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-178); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(6-фторхинолин2-илметокси)-1-[4-(6-метилпиридазин-3 -ил)бензил] -1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-179); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5метилизоксазол-3-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-180); 3[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилизоксазол-3-илметокси)-1Ниндол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-181); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(5метилизоксазол-3-илметокси)-1-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-182); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-илметокси)-1-[4-(6метоксипиридин-3-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-183); 3-{3трет-бутилсульфанил-5-( 1,5-диметил-1Н-пиразол-3 -илметокси)-1-[4-(6-метоксипиридин-3 -ил)бензил] 1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-184); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4(6-этоксипиридазин-3-ил)бензил]-5-(6-фторхинолин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-185); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридазин-3-ил)бензил]-5(5-этилпиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-186); 3{ 3 -трет-бутилсульфанил-5 -(5-этилпиридин-2-илметокси)-1-[4-(6-метоксипиридазин-3 -ил)бензил] -1Ниндол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-187); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(5фторпиридин-2-ил)бензил]-5-(6-фторхинолин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-188); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(5-фторпиридин-2-ил)бензил]-5-((К)-1пиридин-2-илэтокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-189); 3-[3-третбутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-2-ил)бензил]-5-(6-фторхинолин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-
2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-190); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин2-ил)бензил]-5-((К)-1-пиридин-2-илэтокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-191); 3-[3 -трет-бутилсульфанил-1-[4-(5 -фторпиридин-2-ил)бензил] -5-(5 -метилпиридин-2- илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-192); 3-[3-третбутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-2-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-
2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-193); 3-{5-(6-фторхинолин-2-илметокси)-3-изобутил-1[4-(6-трифторметилпиридин-3 -ил)бензил] -1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-194); 3-{3 -трет-бутилсульфанил-5-(пиридин-2-илметокси)-1-[3 -(5-трифторметилпиридин-2- ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-195); 3-[3-третбутилсульфанил-1-[3-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-196); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(5-фторпиридин-2ил)бензил]-5-(хинолин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2197); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-2-ил)бензил]-5-(хинолин-2-илметокси)-1Н-индол2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-198); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6этоксипиридин-2-ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-199); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(6-фторхинолин-2-илметокси)-1-[4-(6трифторметилпиридин-2-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2200); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(5-фторпиридин-2-ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-201); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(5-метилпиридин2-илметокси)-1-[4-(6-трифторметилпиридин-2-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-202); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(хинолин-2-илметокси)-1-[4-(6-трифторметилпиридин-2ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-203); 3-{3-трет-бутилсульфанил-
5-(пиридин-2-илметокси)-1-[4-(6-трифторметилпиридин-2-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-204); 3-[3-трет-бутилсульфанил-5-(хинолин-2-илметокси)-1-(4-тиазол2-илбензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-205); 3-[3-трет- бутилсульфанил-1-[3-(4-метокситетрагидропиран-4-ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-206); 3-[3-трет-бутилсульфанил-5-(6-фторхинолин2-илметокси)-1 -(4-пиридин-2-илбензил)-1Н-индол-2-ил] -2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-207); 3-[3 -трет-бутилсульфанил-5 -(5 -этилпиридин-2-илметокси) -1 -(4-пиридин-3 -илбензил) -1Н-индол2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-208); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-(4-пиридин-3илбензил)-5-(хинолин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2209); 3-[3-трет-бутилсульфанил-5-(6-фторхинолин-2-илметокси)-1-(4-пиридин-3-илбензил)-1Н-индол-2ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-210); 3-[3-трет-бутилсульфанил-5-(5метилпиридин-2-илметокси)-1-(4-пиридин-2-илбензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-211); 3-[3-трет-бутилсульфанил-5-(5-этилпиридин-2-илметокси)-1-(4-пиридин-2илбензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-212); 3-[3-третбутилсульфанил-1-(4-пиридин-2-илбензил)-5-(хинолин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-213); 3-[3-трет-бутилсульфанил-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1-(4пиридин-3-илбензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-214); 3-[3-третбутилсульфанил-1-[4-(4-метоксипиридин-2-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-215); 3-[3-трет-бутилсульфанил-5-(хинолин-2илметокси)-1-(4-(3-метилоксипиридин-2-ил)бензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты
- 7 018616 (соединение 2-216); 3-[3 -трет-бутилсульфанил-5 -(5 -метилпиридин-2-илметокси)-1 -(4-(3метилоксипиридин-2-ил)бензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-217); 3-[3-трет-бутилсульфанил-5-(5-этилпиридин-2-илметокси)-1-(4-(3-метилоксипиридин-2-ил)бензил)-1Ниндол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-218); 3-[3-трет-бутилсульфанил-5-(5метилпиридин-2-илметокси)-1-(4-(4-1рифторметилпиридин-2-ил)бензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-219); 3-[3-трет-бутилсульфанил-5-(5-этилпиридин-2-илметокси)-1-(4-(41рифгорметилпиридин-2-ил)бензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-220); 3[3-трет-бутилсульфанил-5-(хинолин-2-илметокси)-1-(4-(4-трифторметилпиридин-2-ил)бензил)-1Ниндол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-221); 3-[3-трет-бутилсульфанил-5-(5метилпиридин-2-илметокси)-1 -(4-(5 -фторпиридин-3 -ил)бензил)- 1Н-индол-2-ил] -2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-222); 3-[3-трет-бутилсульфанил-5-(5-этилпиридин-2-илметокси)-1-(4-(5-фторпиридин3-ил)бензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-223); 3-[3-третбутилсульфанил-5-(хинолин-2-илметокси)-1 -(4-(5-фторпиридин-3 -ил)бензил)-1Н-индол-2-ил] -2,2диметилпропионовой кислоты (соединение 2-224); 3-[3-трет-бутилсульфанил-5-(2,3-диметилпиридин-6илметокси)-1-(4-(2-метоксипиридин-5-ил)бензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-225); 3-[3 -трет-бутилсульфанил-5-(2,3-диметилпиридин-6-илметокси)-1 -(4-(3 трифторметилпиридин-2-ил)бензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2226); 3-[3-трет-бутилсульфанил-5-(2,3-диметилпиридин-6-илметокси)-1-(4-(4-трифторметилпиридин-2ил)бензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-227); 3-[3-третбутилсульфанил-5-(2,3-диметилпиридин-6-илметокси)-1 -(4-(3 -фторпиридин-2-ил)бензил)-1Н-индол-2ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-228); 3-[3-трет-бутилсульфанил-5-(2,3диметилпиридин-6 -илметокси)-1-(4-(5 -фторпиридин-3 -ил)бензил) -1 Н-индол-2 -ил] -2,2 -диметилпропионовой кислоты (соединение 2-229); 3-[3-трет-бутилсульфанил-5-(2,3-диметилпиридин-6-илметокси)-1-(4-(4метоксипиридин-2-ил)бензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-230); 3-[3трет-бутилсульфанил-5-(2,3-диметилпиридин-6-илметокси)-1-(4-(пиридин-2-ил)бензил)-1Н-индол-2-ил]-
2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-231); 3-[3-трет-бутилсульфанил-5-(5-метилпиридин-2илметокси)-1-(4-(2-метоксипиридин-3-ил)бензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-232); 3-[3-трет-бутилсульфанил-5-(5-этилпиридин-2-илметокси)-1-(4-(2-метоксипиридин-3ил)бензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-233); 3-[3-трет- бутилсульфанил-5-(хинолин-2-илметокси)-1 -(4-(2-метоксипиридин-3 -ил)бензил)-1Н-индол-2-ил] -2,2диметилпропионовой кислоты (соединение 2-234); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-(6'-метокси[2,3']бипиридинил-5-илметил)-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 3-1); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[6-(4-метоксифенил)пиридин-3-илметил]-5(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 3-2); 3-{3-третбутилсульфанил-5-(пиридин-2-илметокси)-1-[6-(4-трифторметоксифенил)пиридин-3 -илметил] -1Н-индол2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 3-3); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[5-(4метоксифенил)пиридин-2-илметил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 3-4); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(пиридин-2-илметокси)-1-[5-(4трифторметоксифенил)пиридин-2-илметил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 3-5); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-изопропил-1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-1Н-индол-2ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 4-1) и 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-гидрокси-1-[4-(6метоксипиридин-3-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 4-2).
В одном аспекте в данном изобретении предложена фармацевтическая композиция, включающая эффективное количество соединения, предложенного в данном изобретении, и фармацевтически приемлемый эксципиент.
В другом аспекте в данном изобретении предложен способ лечения воспаления у млекопитающего, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном изобретении, нуждающемуся млекопитающему.
В еще одном аспекте в данном изобретении предложен способ лечения респираторного заболевания у млекопитающего, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном изобретении, нуждающемуся млекопитающему. В дополнительном воплощении способ лечения респираторного заболевания включает введение терапевтически эффективного количества соединения, где Ζ представляет собой [С(В2)2]ПС(В1)2О.
В еще одном аспекте в данном изобретении предложен способ лечения сердечно-сосудистого заболевания у млекопитающего, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном изобретении, нуждающемуся млекопитающему.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1-7 представлены иллюстративные схемы синтеза соединений, описанных в данном изобретении;
на фиг. 8-11 представлены иллюстративные примеры соединений, описанных в данном изобретении;
на фиг. 12-14 представлена иллюстративная схема лечения пациентов с использованием соединений
- 8 018616 и способов, описанных в данном изобретении.
Подробное описание изобретения
В еще одном аспекте в данном изобретении предложен способ лечения астмы у млекопитающего, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном изобретении, нуждающемуся млекопитающему. В дополнительном или альтернативном воплощении в данном изобретении предложен способ лечения астмы у млекопитающего, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, предложенного в данном изобретении, такого как, например, соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι), где Ζ представляет собой [С(В2)2]пС(В1)2О, нуждающемуся млекопитающему.
В еще одном аспекте предложены соединения, представленные на любой из фиг. 8-10 или 11, или их фармацевтически приемлемые соли, которые антагонизируют или ингибируют ЕЬЛР и могут быть использованы для лечения пациентов, страдающих лейкотриен-зависимыми состояниями или заболеваниями, включая, но не ограничиваясь, астму, хроническую обструктивную болезнь легких, легочную гипертензию, интерстициальный легочный фиброз, ринит, артрит, аллергию, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, респираторный дистресс-синдром взрослых, инфаркт миокарда, аневризму, удар, рак, эндотоксический шок, пролиферативные расстройства и воспалительные состояния.
В еще одном аспекте предложены соединения, представленные в любой из табл. 1-3 или 4, или их фармацевтически приемлемые соли, которые антагонизируют или ингибируют ЕЬЛР и могут быть использованы для лечения пациентов, страдающих лейкотриен-зависимыми состояниями или заболеваниями, включая, но не ограничиваясь, астму, хроническую обструктивную болезнь легких, легочную гипертензию, интерстициальный легочный фиброз, ринит, артрит, аллергию, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, респираторный дистресс-синдром взрослых, инфаркт миокарда, аневризму, удар, рак, эндотоксический шок, пролиферативные расстройства и воспалительные состояния.
В дополнительном или альтернативном воплощении соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) могут быть ингибиторами протеина, активирующего 5-липоксигеназу (ЕЬЛР), тогда как в других дополнительных или альтернативных воплощениях такие ингибиторы являются селективными для ЕЬЛР. В других дополнительных или альтернативных воплощениях такие ингибиторы имеют значение 1С50 ниже 50 мкМ в анализе связывания ЕЬЛР.
В дополнительном или альтернативном воплощении соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) могут быть включены в фармацевтические композиции или лекарственные средства, используемые для лечения лейкотриен-зависимого или лейкотриен-опосредованного состояния или заболевания у пациента.
В еще одном аспекте воспалительные заболевания включают астму, хроническую обструктивную болезнь легких, легочную гипертензию, интерстициальный легочный фиброз, ринит, аневризму аорты, инфаркт миокарда и удар, но не ограничены ими. В других аспектах пролиферативные расстройства включают, но не ограничиваются, рак и незлокачественные расстройства, включая, но не ограничиваясь, расстройства кожи и лимфатических тканей. В других аспектах метаболические расстройства включают, но не ограничиваются, реконструкцию костей, разрежение костей и улучшение костей. В дополнительных аспектах такие состояния являются ятрогенными, и увеличение или аномальная локализация лейкотриенов могут быть вызваны другими терапиями или медицинскими или хирургическими процедурами.
В других аспектах способы, соединения, фармацевтические композиции и лекарственные средства, описанные в данном изобретении, могут быть использованы для предупреждения клеточной активации 5-липоксигеназы, тогда как в других аспектах способы, соединения, фармацевтические композиции и лекарственные средства, описанные в данном изобретении, могут быть использованы для ограничения образования лейкотриенов. В других аспектах такие способы, соединения, фармацевтические композиции и лекарственные средства могут включать в себя ингибиторы ЕЬЛР, раскрытые в данном изобретении, для лечения астмы путем (а) снижения концентрации лейкотриенов в некоторой(ых) ткани(ях) тела или во всем организме пациента, (Ь) модулирования активности ферментов или белков у пациента, где такие ферменты или белки вовлечены в путь синтеза лейкотриенов, таких как, например, протеин, активирующий 5-липоксигеназу, или 5-липоксигеназа, или (с) комбинирования эффектов (а) и (Ь). В других аспектах способы, соединения, фармацевтические композиции и лекарственные средства, описанные в данном изобретении, могут быть использованы в комбинации с другим медицинским лечением или хирургическими воздействиями.
В одном аспекте предложены способы снижения/ингибирования лейкотриен-синтетической активности протеина, активирующего 5-липоксигеназу (ЕЬЛР), у млекопитающего, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества соединения, имеющего структуру любой из формулы (С) или формулы (С-Ι).
В дополнительном или альтернативном воплощении группа С (например, С1, С5, С6, С-) любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) представляет собой любую группу, которая используется для придания физических и биологических свойств молекуле. Таких адаптации/модификаций достигают использованием групп, которые модулируют кислотность, основность, липофильность, растворимость и другие фи
- 9 018616 зические свойства молекулы. Физические и биологические свойства, модулируемые такими модификациями для С, включают, например, растворимость, всасывание ίη νίνο и метаболизм ίη νίνο. Кроме того, метаболизм ίη νίνο может включать, например, контролирование ίη νίνο фармакокинетических (РК) свойств, нецелевую активность (οίΤ-1;·ΐΓ§οΙ ηοΐίνίΐίοδ). потенциальную токсичность, связанную с сурР450взаимодействиями, взаимодействиями лекарство-лекарство и тому подобное. Далее, модификации для С предусматривают адаптации ίη νίνο эффективности соединения посредством модуляции, например, специфического и неспецифического связывания протеинов с белками плазмы и липидами и распределения в ткани ίη νίνο. Дополнительно, такие адаптации/модификации для С предусматривают разработку соединений, селективных для протеина, активирующего 5-липоксигеназу, по сравнению с другими протеинами. В дополнительном или альтернативном воплощении С представляет собой Ь20-О, где Ь20 представляет собой ферментативно отщепляемый линкер и О представляет собой лекарство, или аффинную группировку. В дополнительном или альтернативном воплощении лекарство включает, например, антагонисты лейкотриеновых рецепторов и противовоспалительные агенты. В дополнительном или альтернативном воплощении антагонисты лейкотриеновых рецепторов включают, но не ограничены, Су8ЬТ1/Су8ЬТ2 дуальные антагонисты и СуХ-Т, антагонисты. В дополнительном или альтернативном воплощении аффинная группировка предусматривает специфическое связывание с сайтом и включает, но не ограничивается, антитела, фрагменты антител, ДНК, РНК, δί-РНК (малые интерферирующие РНК) и лиганды.
В еще одном аспекте предложены способы модулирования, включая снижение и/или ингибирование, активности протеина, активирующего 5-липоксигеназу, прямо или опосредованно, у млекопитающего, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (С) или формулы (С-1).
В еще одном аспекте предложены способы модулирования, включая снижение и/или ингибирование, активности лейкотриенов у млекопитающего, прямо или опосредованно, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (С) или формулы (С-1).
В еще одном аспекте предложены способы лечения лейкотриен-зависимых или лейкотриенопосредованных состояний или заболеваний, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (С) или формулы (С-1).
В еще одном аспекте предложены способы лечения воспаления, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (С) или формулы (С-1).
В еще одном аспекте предложены способы лечения респираторных заболеваний, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (С) или формулы (С-Ι). В дополнительном воплощении этого аспекта респираторное заболевание представляет собой астму. В дополнительном воплощении этого аспекта респираторное заболевание включает, но не ограничивается, респираторный дистресс-синдром взрослых и аллергическую (приобретенную) астму, неаллергическую (наследственную) астму, острую тяжелую астму, хроническую астму, клиническую астму, ночную астму, астму, вызванную аллергеном, астму, вызванную аспирином, астму, вызванную физической нагрузкой, изокапническую гипервентиляцию легких, астму, возникшую в детском возрасте, астму, возникшую в зрелом возрасте, кашлевой вариант астмы, профессиональную астму, стероид-резистентную астму, сезонную астму.
В еще одном аспекте предложены способы лечения хронической обструктивной болезни легких, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (С) или формулы (С-Ι). В дополнительном воплощении этого аспекта хроническая обструктивная болезнь легких включает, но не ограничивается, хронический бронхит или эмфизему, легочную гипертензию, интерстициальный фиброз легких и/или воспаление дыхательных путей и муковисцидоз.
В еще одном аспекте предложены способы предупреждения повышенной секреции слизи и/или отека при заболевании или состоянии, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (С) или формулы (С-Ι).
В еще одном аспекте предложены способы лечения сужения сосудов, атеросклероза и его последствий миокардиальной ишемии, инфаркта миокарда, аневризмы аорты, васкулита и удара, включающие введение млекопитающему эффективного количества соединения, имеющего структуру любой из формулы (С) или формулы (С-Ι).
В еще одном аспекте предложены способы лечения реперфузионного повреждения органа вследствие ишемии органа и/ли эндотоксического шока, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (С) или формулы (С-Ι).
В еще одном аспекте предложены способы ослабления сужения кровеносных сосудов у млекопи
- 10 018616 тающего, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (С) или формулы (ΟΙ).
В еще одном аспекте предложены способы снижения или предотвращения повышения кровяного давления у млекопитающего, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (С) или формулы (С-Ι).
В еще одном аспекте предложены способы предупреждения рекрутинга эозинофилов и/или базофилов, и/или дендритных клеток, и/или нейтрофилов, и/или моноцитов, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (С) или формулы (С-Ι).
В дополнительном аспекте предложены способы предупреждения или лечения аномальной реконструкции костей, разрежения костей и улучшения костей, включая заболевания или состояния, такие как, например, остеопения, остеопороз, болезнь Педжета, рак и другие заболевания, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (С) или формулы (С-Ι).
В еще одном аспекте предложены способы предупреждения воспаления глаз и аллергического конъюнктивита, весеннего кератоконъюнктивита и папиллярного конъюнктивита, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (С) или формулы (С-Ι).
В еще одном аспекте предложены способы лечения расстройств ЦНС, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (С) или формулы (С-Ι). Расстройства ЦНС включают, но не ограничиваются, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, удар, церебральную ишемию, ретинальную ишемию, послеоперационную когнитивную дисфункцию, мигрень, периферическую невропатию/нейропатическую боль, повреждение спинного мозга, отек мозга и травму головы.
В дополнительном аспекте предложены способы лечения рака, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (С) или формулы (С-Ι). Типы рака могут включать, но не ограничиваются, рак поджелудочной железы и другие солидные и гематологические опухоли.
В еще одном аспекте предложены способы лечения эндотоксического шока и септического шока, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (С) или формулы (С-Ι).
В еще одном аспекте предложены способы лечения ревматоидного артрита и остеоартрита, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (С) или формулы (С-Ι).
В еще одном аспекте предложены способы предупреждения усиливающихся желудочно-кишечных (ЖК) заболеваний, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (С) или формулы (С-Ι). Такие заболевания включают, например, хронический гастрит, эозинофильный гастроэнтерит и желудочную моторную дисфункцию.
В дополнительном аспекте предложены способы лечения почечных заболеваний, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (С) или формулы (С-Ι). Такие заболевания включают, например, гломерулонефрит, почечную ишемию-реперфузию, вызванную циклоспориновой нефротоксичностью.
В еще одном аспекте предложены способы предупреждения или лечения острой или хронической почечной недостаточности, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (С) или формулы (С-Ι).
В еще одном аспекте предложены способы лечения диабета типа ΙΙ, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (С) или формулы (С-Ι).
В еще одном аспекте предложены способы уменьшения воспалительных аспектов острых инфекций внутри одного или более чем одного солидного органа или ткани, таких как почки с острым пиелонефритом.
В еще одном аспекте предложены способы предупреждения или лечения острых или хронических расстройств, в которые вовлечены рекрутинг или активация эозинофилов, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (С) или формулы (С-Ι).
В еще одном аспекте предложены способы предупреждения или лечения острого или хронического эрозивного заболевания или моторной дисфункции желудочно-кишечного тракта, вызванной нестероид
- 11 018616 ными противовоспалительными препаратами (включая селективные или неселективные ингибиторы циклооксигеназы-1 или -2), включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (6) или формулы (6-1).
В дополнительном аспекте предложены способы предупреждения или лечения отторжения или дисфункции трансплантированного органа или ткани, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (6) или формулы (6-1).
В еще одном аспекте предложены способы лечения воспалительных ответных реакций кожи, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (6) или формулы (6-1). Такие воспалительные ответные реакции кожи включают, например, дерматит, контактный дерматит, экзему, крапивницу, розовые угри и рубцевание. В еще одном аспекте предложены способы уменьшения псориатических поражений кожи, суставов или других тканей или органов, включающие введение млекопитающему эффективного количества первого соединения, имеющего структуру любой из формулы (6) или формулы (6-1).
В дополнительном аспекте предложены способы лечения цистита, включая, например, интерстициальный цистит, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (6) или формулы (6-1).
В дополнительном аспекте предложены способы лечения метаболических синдромов, таких как семейная средиземноморская лихорадка, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (6) или формулы (6-1).
В дополнительном аспекте предложены способы лечения печеночно-почечного синдрома, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (6) или формулы (6-1).
В еще одном аспекте предложено применение соединения любой из формулы (6) или формулы (6-
I) в производстве лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания или состояния у животного, при котором активность по меньшей мере одного лейкотриенового протеина вносит вклад в патологию и/или симптомы заболевания или состояния. В одном воплощении этого аспекта протеин лейкотриенового пути метаболизма представляет собой протеин, активирующий 5-липоксигеназу (ЕЬАР). В другом или дополнительном воплощении этого аспекта воспалительные заболевания или состояния представляют собой респираторные, сердечно-сосудистые или пролиферативные заболевания.
В любом из вышеперечисленных аспектов есть дополнительные воплощения, при которых введение представляет собой энтеральное, парентеральное или и то, и другое, и где (а) эффективное количество соединения вводят млекопитающему системно; и/или (Ь) эффективное количество соединения вводят млекопитающему перорально; и/или (с) эффективное количество соединения вводят млекопитающему внутривенно; и/или (ά) эффективное количество соединения вводят путем ингаляции; и/или (е) эффективное количество соединения вводят назально; и/или (ί) эффективное количество соединения вводят млекопитающему путем инъекции; и/или (д) эффективное количество соединения вводят млекопитающему местно (дермально); и/или (11) эффективное количество соединения вводят путем офтальмического введения; и/или (ί) эффективное количество соединения вводят млекопитающему ректально.
В любом из вышеперечисленных аспектов есть дополнительные воплощения, в которых млекопитающее представляет собой человека, включая воплощения, где (а) человек испытывает астматическое состояние или одно или более из других состояний, выбранных из группы, состоящей из аллергической (приобретенной) астмы, неаллергической (наследственной) астмы, острой тяжелой астмы, хронической астмы, клинической астмы, ночной астмы, астмы, вызванной аллергеном, астмы, вызванной аспирином, астмы, вызванной физической нагрузкой, изокапнической гипервентиляции легких, астмы, возникшей в детском возрасте, астмы, возникшей в зрелом возрасте, кашлевого варианта астмы, профессиональной астмы, стероид-резистентной астмы или сезонной астмы, или хронической обструктивной болезни легких, или легочной гипертензии, или интерстициального фиброза легких. В любом из вышеперечисленных аспектов есть дополнительные воплощения, в которых млекопитающее представляет собой животную модель воспаления легких, примеры которой представлены в данном изобретении.
В любом из вышеперечисленных аспектов есть дополнительные воплощения, включающие однократные введения эффективного количества соединения, включая дополнительные воплощения, в которых (1) соединение вводят один раз; (2) соединение вводят млекопитающему многократно в течение суток; (3) непрерывно или (4) постоянно.
В любом из вышеперечисленных аспектов есть дополнительные воплощения, включающие многократные введения эффективного количества соединения, включая дополнительные воплощения, в которых (1) соединение вводят в однократной дозе; (2) время между многократными введениями составляет каждые 6 ч; (3) соединение вводят млекопитающему каждые 8 ч. В дополнительном или альтернативном
- 12 018616 воплощении способ включает отдых от лекарства (бгид йойбау), где введение соединения временно приостанавливают или вводимую дозу соединения временно снижают; в конце этого отдыха от лекарства дозирование соединения возобновляют. Длительность такого отдыха от лекарства может изменяться от 2 суток до 1 года.
В любом из вышеперечисленных аспектов, включающих лечение лейкотриен-зависимых заболеваний или состояний, есть дополнительные воплощения, включающие введение по меньшей мере одного дополнительного агента, причем каждый агент может быть введен в любом порядке, включая, например, противовоспалительный агент, другое соединение, имеющее структуру любой из формулы (С) или формулы (6-1), антагонист рецептора Су8ЬТ1 или дуальный антагонист рецепторов Су8ЬТ1/Су8ЬТ2. В дополнительном или альтернативном воплощении антагонист Су8ЬТ1 выбран из монтелукаста (8шди1ап·™: [1[[1-[3-[2-[(7-хлор-2-хинолил)]винил]фенил]-3-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]пропил]сульфанилметил]циклопропил]уксусная кислота), зафирлукаста (Ассо1а1е™: циклопентиловый эфир 3-[[2-метокси-4(орто-толилсульфонилкарбамоил)фенил]метил]-1-метил-1Н-индол-5-ил]аминомуравьиной кислоты) или пранлукаста (Опоп™: 4-оксо-8-[пара(4-фенилбутилокси)бензоиламино]-2-тетразол-5-ил-4Н-1бензопиран).
В дополнительном или альтернативном воплощении противовоспалительный агент включает, но не ограничен, нестероидные противовоспалительные препараты, такие как ингибиторы циклооксигеназы (СОХ-1 и/или СОХ-2), ингибиторы липоксигеназы и стероиды, такие как преднизон или дексаметазон. В дополнительном или альтернативном воплощении противовоспалительный агент выбран из группы, состоящей из Ат1йто1ес®, азакола, Аига1дап®, азулфидина, даупро, этодолака, понстана, салофалка, солумедрола, аспирина, индометацина (1пбосш™), рофекоксиба (Уюхх™), целекоксиба (Се1еЬтех™), вальдекоксиба (ВехВа™), диклофенака, этодолака, кетопрофена, лодина, мобика, набуметона, напроксена, пироксикама, целестона, преднизона, дельтазона или их любых эквивалентов дженериков.
В любом из вышеперечисленных аспектов, включающих лечение пролиферативных расстройств, включая рак, есть дополнительные воплощения, включающие введение по меньшей мере одного дополнительного агента, выбранного из группы, состоящей из алемтузумаба, триоксида мышьяка, аспарагиназы (пегилированной или нет), бевацизумаба, цетуксимаба, соединений на основе платины, таких как цисплатин, кладрибина, даунорубицина/доксорубицина/идарубицина, иринотекана, флударабина, 5фторурацила, гемтузумаба, метотрексата, Рас1йахе1™, таксола, темолозомида, тиогуанина или классов лекарств, включая гормоны (антиэстроген, антиандроген или аналоги гонадотропин-высвобождающего гормона), интерфероны, такие как альфа-интерферон, аналоги азотистого иприта, такие как бусульфан, или мельфалан, или мехлоретамин, ретиноиды, такие как третионин, ингибиторы топоизомеразы, такие как иринотекан или топотекан, ингибиторы тирозинкиназы, такие как гефинитиниб или иматиниб, или агенты для лечения признаков или симптомов, вызванных такой терапией, включая аллопуринол, филграстим, гранизетрон/онданзетрон/палонозетон, дронабинол.
В любом из вышеперечисленных аспектов, включая терапию трансплантированных органов, или тканей, или клеток, есть дополнительные воплощения, включающие введение по меньшей мере одного дополнительного агента, выбранного из группы, состоящей из азатиоприна, кортикостероида, циклофосфамида, циклоспорина, даклузимаба, микофенолата мофетила, ОКТ3, рапамицина, такролимуса или тимоглобулина.
В любом из вышеперечисленных аспектов, включая терапию интерстициального цистита, есть дополнительные воплощения, включающие введение по меньшей мере одного дополнительного агента, выбранного из диметилсульфоксида, омализумаба и пентозанполисульфата.
В любом из вышеперечисленных аспектов, включая терапию костных расстройств, есть дополнительные воплощения, включающие введение по меньшей мере одного дополнительного агента, выбранного из группы, состоящей из минералов, витаминов, бисфосфонатов, анаболических стероидов, гормона паращитовидной железы или аналогов и ингибиторами катепсина К дронабинола.
В любом из вышеперечисленных аспектов, включающих предупреждение или лечение воспаления, есть дополнительные воплощения, включающие: (а) мониторинг воспаления у млекопитающего; (Ь) измерение бронхоконстрикции у млекопитающего; (с) измерение рекрутинга эозинофилов, и/или базофилов, и/или дендритных клеток, и/или нейтрофилов, и/или моноцитов, и/или лимфоцитов у млекопитающего; (б) мониторинг секреции слизи у млекопитающего; (е) измерение отека слизистой у млекопитающего; (е) измерение уровней ЬТВ4 в крови млекопитающего с кальций-ионофором; (Г) измерение уровней ЬТЕ4 в мочевыделении млекопитающего; или (д) идентификацию пациента путем измерения лейкотриен-переносимых биомаркеров воспаления, таких как ЬТВ4, ЬТС4, 1Ь-6, СВР, 8АА, МРО, ЕРО, МСР-1, ΜΙΡ-α, 81САМ8, Ш-4, 1Ь-13.
В любом из вышеперечисленных аспектов, включающих предупреждение или лечение лейкотриензависимых или лейкотриен-опосредованных заболеваний или состояний, есть дополнительные воплощения, включающие идентификацию пациентов путем скрининга на лейкотриеновый генный гаплотип. В дополнительном или альтернативном воплощении лейкотриеновый генный гаплотип представляет собой ген пути метаболизма лейкотриенов, тогда как в других дополнительных или альтернативных воплоще
- 13 018616 ниях лейкотриеновый генный гаплотип представляет собой гаплотип протеина, активирующего 5липоксигеназу (ЕЬАР).
В любом из вышеперечисленных аспектов, включающих предупреждение или лечение лейкотриензависимых или лейкотриен-опосредованных заболеваний или состояний, есть дополнительные воплощения, включающие идентификацию пациентов путем мониторинга пациента в отношении любого из:
1) по меньшей мере одного лейкотриен-связанного биомаркера воспаления; или
2) по меньшей мере одного функционального маркерного ответа на лейкотриен-модифицирующий агент; или
3) по меньшей мере одного лейкотриен-связанного биомаркера воспаления и по меньшей мере одного функционального маркерного ответа на лейкотриен-модифицирующий агент.
В дополнительном или альтернативном воплощении лейкотриен-связанные биомаркеры воспаления выбраны из группы, состоящей из ЬТВ4, цистеинил-лейкотриенов, СЕР. 8АА, МРО, ЕРО, МСР-1, ΜΙΡ-α, ЧСАМ. 1Ь-6, 1Ь-4 и 1Ь-13, тогда как в других дополнительных или альтернативных воплощениях функциональный маркерный ответ представляет собой форсированную жизненную емкость легких за 1 с (ЕЕУ1).
В любом из вышеперечисленных аспектов, включающих предупреждение или лечение лейкотриензависимых или лейкотриен-опосредованных заболеваний или состояний, есть дополнительные воплощения, включающие идентификацию пациента в отношении любого из:
1) скрининга пациента в отношении по меньшей мере одного лейкотриенового гена 8ΝΡ и/или гаплотипа, включая 8ΝΡ в интронных или экзонных местоположениях; или
2) мониторинга пациента в отношении по меньшей мере одного лейкотриен-связанного биомаркера воспаления; или
3) мониторинга пациента в отношении по меньшей мере одного функционального маркерного ответа на лейкотриен-модифицирующий агент.
В дополнительном или альтернативном воплощении лейкотриеновый ген 8ΝΡ или гаплотип представляет собой ген пути метаболизма лейкотриенов. В других дополнительных или альтернативных воплощениях лейкотриеновый ген 8ΝΡ или гаплотип представляет собой 8ΝΡ или гаплотип протеина, активирующего 5-липоксигеназу (ЕЬАР). В дополнительном или альтернативном воплощении лейкотриенсвязанные биомаркеры воспаления выбраны из группы, состоящей из ЬТВ4, цистеинил-лейкотриенов, СЕР, 8АА, МРО, ЕРО, МСР-1, ΜΙΡ-α, §1САМ, 1Ь-6, 1Ь-4 и 1Ь-13, тогда как в других дополнительных или альтернативных воплощениях функциональный маркерный ответ представляет собой форсированную жизненную емкость легких за 1 с (ЕЕУ1).
В любом из вышеперечисленных аспектов, включающих предупреждение или лечение лейкотриензависимых или лейкотриен-опосредованных заболеваний или состояний, есть дополнительные воплощения, включающие идентификацию пациента посредством по меньшей мере двух из следующего:
1) скрининга пациента в отношении по меньшей мере одного лейкотриенового гена 8№ или гаплотипа;
2) скрининга пациента в отношении по меньшей мере одного лейкотриен-связанного биомаркера воспаления;
3) мониторинга пациента в отношении по меньшей мере одного функционального маркерного ответа на лейкотриен-модифицирющий агент.
В дополнительном или альтернативном воплощении лейкотриеновый ген 8№ или гаплотип представляет собой ген пути метаболизма лейкотриенов. В других дополнительных или альтернативных воплощениях лейкотриеновый ген 8№ или гаплотип представляет собой 8№ или гаплотип протеина, активирующего 5-липоксигеназу (ЕЬАР). В дополнительном или альтернативном воплощении лейкотриенсвязанные биомаркеры воспаления выбраны из группы, состоящей из ЬТВ4, цистеинил-лейкотриенов, СЕР, 8АА, МРО, ЕРО, МСР-1, М1Р-а, §1САМ, 1Ь-6, 1Ь-4 и 1Ь-13, тогда как в других дополнительных или альтернативных воплощениях функциональный маркерный ответ представляет собой форсированную жизненную емкость легких за 1 с (ЕЕУ1).
В любом из вышеперечисленных аспектов, включающих предупреждение или лечение лейкотриензависимых или лейкотриен-опосредованных заболеваний или состояний, есть дополнительные воплощения, включающие идентификацию пациента посредством:
1) скрининга пациента в отношении по меньшей мере одного лейкотриенового гена 8№ или гаплотипа;
2) скрининга пациента в отношении по меньшей мере одного лейкотриен-связанного биомаркера воспаления;
3) мониторинга пациента в отношении по меньшей мере одного функционального маркерного ответа на лейкотриен-модифицирющий агент.
В дополнительном или альтернативном воплощении лейкотриеновый ген 8№ или гаплотип представляет собой ген пути метаболизма лейкотриенов. В других дополнительных или альтернативных воплощениях лейкотриеновый ген 8№ или гаплотип представляет собой 8NΡ или гаплотип протеина, ак
- 14 018616 тивирующего 5-липоксигеназу (ЕЬАР). В дополнительном или альтернативном воплощении лейкотриенсвязанные биомаркеры воспаления выбраны из группы, состоящей из ЬТВ4, цистеинил-лейкотриенов, СВР, 8АА, МРО, ЕРО, МСР-1, М1Р-а, ЛСАМ, 1Ь-6, 1Ь-4 и 1Ь-13, тогда как в других дополнительных или альтернативных воплощениях функциональный маркерный ответ представляет собой форсированную жизненную емкость легких за 1 с (ЕЕУ1).
В еще одном аспекте предложено предупреждение или лечение лейкотриен-зависимых или лейкотриен-опосредованных заболеваний или состояний, включающие введение пациенту эффективного количества модулятора ЕЬАР, где пациенты были идентифицированы с использованием информации, полученной посредством:
1) скрининга пациента в отношении по меньшей мере одного лейкотриенового гена 8ΝΓ или гаплотипа;
2) скрининга пациента в отношении по меньшей мере одного лейкотриен-связанного биомаркера воспаления;
3) мониторинга пациента в отношении по меньшей мере одного функционального маркерного ответа на лейкотриен-модифицирющий агент.
В дополнительном или альтернативном воплощении модулятор ЕЬАР представляет собой ингибитор ЕЬАР. В дополнительном или альтернативном воплощении лейкотриеновый ген 8ΝΓ или гаплотип представляет собой ген пути метаболизма лейкотриенов. В других дополнительных или альтернативных воплощениях лейкотриеновый ген 8ΝΓ или гаплотип представляет собой 8ΝΓ или гаплотип протеина, активирующего 5-липоксигеназу (ЕЬАР). В дополнительном или альтернативном воплощении лейкотриен-связанные биомаркеры воспаления выбраны из группы, состоящей из ЬТВ4, цистеинил-лейкотриенов, СВР, 8АА, МРО, ЕРО, МСР-1, М1Р-а, ЛСАМ, 1Ь-6, 1Ь-4 и 1Ь-13, тогда как в других дополнительных или альтернативных воплощениях функциональный маркерный ответ представляет собой форсированную жизненную емкость легких за 1 с (ЕЕУ1). В дополнительном или альтернативном воплощении информация, полученная из данных трех диагностических способов, может быть использована в алгоритме, в котором информацию анализируют для идентификации пациентов, нуждающихся в лечении модулятором ЕЬАР, режима лечения и типа используемого модулятора ЕЬАР.
В любом из вышеперечисленных аспектов лейкотриен-зависимые или лейкотриен-опосредованные заболевания или состояния включают, но не ограничиваются, астму, хроническую обструктивную болезнь легких, легочную гипертензию, интерстициальный легочный фиброз, ринит, артрит, аллергию, воспалительное кишечное заболевание, респираторный дистресс-синдром взрослых, инфаркт миокарда, аневризму, удар, рак и эндотоксический шок.
Некоторая химическая терминология.
Если не указано иного, следующие термины, используемые в данном изобретении, включая подробное описание изобретения и формулу изобретения, имеют приведенные ниже определения. Следует отметить, что при использовании в данном описании изобретения и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают указание на множественное число, если контекст не указывает точно на иное. Определения стандартных химических терминов можно найти в справочниках, включая Сагеу аий 8иийЬегд Айуаисей Огдашс СЬетЫгу 4111 Ей. Уо1, А (2000) и В (2001), Р1еиит Рге§8, Νον Υо^к. Если не указано иного, используются обычные способы масс-спектроскопии, ЯМР, ВЭЖХ, химии белка, биохимии, технологии рекомбинантных ДНК и фармакологии, хорошо известные специалисту в данной области техники. В данном изобретении использование или означает и/или, если не указано иного. Более того, использование термина включающий, а также других форм, таких как включают, включает и включен, не является ограничивающим.
Группа алкокси относится к группе (алкил)О-, где алкил является таким, как определено в данном изобретении.
Группа алкил относится к алифатической углеводородной группе. Алкильная группировка может быть насыщенной алкильной группой, что означает, что она не содержит любых алкеновых или алкиновых группировок. Алкильная группировка также может быть ненасыщенной алкильной группировкой, что означает, что она содержит по меньшей мере одну алкеновую или алкиновую группировку. Алкеновая группировка относится к группе, состоящей по меньшей мере из двух атомов углерода и по меньшей мере одной углерод-углеродной двойной связи, и алкиновая группировка относится к группе, состоящей по меньшей мере из двух атомов углерода и по меньшей мере одной углерод-углеродной тройной связи. Алкильная группировка, насыщенная или ненасыщенная, может быть разветвленной, прямоцепочечной или циклической.
Алкильная группировка может иметь от 1 до 10 атомов углерода (когда она появляется в данном изобретении, числовые значения, такие как от 1 до 10, относятся к каждому целому числу данного диапазона; например, от 1 до 10 атомов углерода означает, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атомов углерода, и т.д., вплоть до 10 атомов углерода, хотя настоящее определение также охватывает появление термина алкил, где не указано числовое значение). Алкильная группа также может быть низшим алкилом, имеющим от 1 до 5 атомов углерода. Алкильная группа
- 15 018616 соединений, описанных в данном изобретении, может быть описана как С1-С4 алкил или подобными обозначениями. Например, С1-С4 алкил указывает, что в алкильной цепи присутствует от одного до четырех атомов углерода, т.е. алкильная цепь выбрана из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила. Типичные алкильные группы включают, но не ограничены никаким образом, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третичный бутил, пентил, гексил, этенил, пропенил, бутенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и тому подобное.
Термин алкиламин относится к группе -Ы(алкил)хНу, где х и у выбраны из группы х=1, у=1 и х=2, у=0. Когда х=2, алкильные группы, взятые вместе, возможно могут образовывать циклическую кольцевую систему.
Термин алкенил относится к типу алкильной группы, в которой первые два атома алкильной группы образуют двойную связь, которая не является частью ароматической группы. То есть алкенильная группа начинается с атомов -С(Я)=С-Я, где Я относится к остальной части алкенильной группы, который может быть таким же или отличным. Неограничивающие примеры алкенильной группы включают -СН=СН, -С(СН3)=СН, -СН=ССН3 и -С(СН3)=ССН3. Алкенильная группировка может быть разветвленной, прямоцепочечной или циклической (в этом случае она также известна как циклоалкенильная группа).
Термин алкинил относится к типу алкильной группы, в которой первые два атома алкильной группы образуют тройную связь. То есть алкинильная группа начинается с атомов -С^С-Я, где Я относится к остальной части алкинильной группы, который может быть таким же или отличным. Неограничивающие примеры алкинильной группы включают -СУСН. -С^ССН3 и -С^ССН2СН3. Часть Я алкинильной группировки может быть разветвленной, прямоцепочечной или циклической.
Амид представляет собой химическую группировку формулы -ί.’(Ο)ΝΗΚ или -№НС(О)Я, где Я выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила (связан через кольцевой атом углерода) и гетероалициклила (связан через кольцевой атом углерода). Амид может представлять собой молекулу аминокислоты или пептида, присоединенную к соединению любой из формулы (С) или формулы (С-Ι), таким образом образуя пролекарство. Любой амин или карбоксильная боковая цепь на соединениях, описанных в данном изобретении, могут быть амидированы. Методики и конкретные группы для образования таких амидов известны специалисту в данной области техники и могут быть легко найдены в справочной литературе, такой как Сгеепе апб №н15, Рго1се1б'с Сгоирк ίη Огдаше 8уп111е5й, 3гб Еб., бо1т №беу & 8оп§, №\ν Уогк, ΝΥ, 1999, которая включена в данное описание посредством ссылки во всей полноте.
Термин ароматический или арил относится к ароматической группе, которая имеет по меньшей мере одно кольцо, имеющее конъюгированную пи-электронную систему, и включает как карбоциклическую арильную (например, фенил), так и гетероциклическую арильную (или гетероарил или гетероароматический) группы (например, пиридин). Термин включает моноциклические или полициклические с конденсированными кольцами (т.е. кольца, которые имеют общие соседние пары атомов углерода) группы. Термин карбоциклический относится к соединению, которое содержит одну или более ковалентно замкнутых кольцевых структур, и атомы, образующие основу кольца, все являются атомами углерода. Данный термин, таким образом, различает карбоциклические от гетероциклических колец, в которых основа кольца содержит по меньшей мере один атом, отличный от углерода.
Термин связь или простая связь относится к химической связи между двумя атомами или двумя группировками, когда атомы, соединенные связью, считаются частью большей подструктуры.
Циано группа относится к группе -СК
Термин циклоалкил относится к моноциклическому или полициклическому радикалу, который содержит только углерод и водород и может быть насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным. Циклоалкильные группы включают группы, имеющие от 3 до 10 кольцевых атомов. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп включают следующие группировки:
/А . □>. У. со со
о. о О·О СО о <С о О-ОаЬ.О
и тому подобное.
Термин сложный эфир относится к химической группировке с формулой -СООЯ, где Я выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила (связан через кольцевой атом углерода) и гетероалициклила (связан через кольцевой атом углерода). Любой гидрокси или карбоксильная боковая
- 16 018616 цепь на соединениях, описанных в данном изобретении, могут быть этерифицированы. Методики и конкретные группы для образования таких сложных эфиров известны специалисту в данной области техники и могут быть легко найдены в справочной литературе, такой как Сгеепе апб \Уи15. Рго1ссНус Сгоирк ίη Огдапю 8уп111С515, 31'1 Еб., 1оЬп ^11еу & 8опк, Ыете Уогк, ΝΥ, 1999, которая включена в данное описание посредством ссылки во всей полноте.
Термин галогено или, альтернативно, галоген означает фторо, хлоро, бромо или йодо.
Термины галогеноалкил, галогеноалкенил, галогеноалкинил и галогеноалкокси включают структуры алкил, алкенил, алкинил и алкокси, которые замещены одной или более галогеногруппами или их комбинациями. Термины фторалкил и фторалкокси включают галогеноалкильные и галогеноалкоксигруппы соответственно, в которых галогено представляет собой фтор.
Термины гетероалкил, гетероалкенил и гетероалкинил включают возможно замещенные алкильные, алкенильные и алкинильные радикалы, которые имеют один или более атомов скелетной цепи, выбранных из атома, отличного от углерода, например кислорода, азота, серы, фосфора или их комбинаций.
Термины гетероарил или, альтернативно, гетероароматический относятся к арильной группе, которая включает один или более кольцевых гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Νсодержащая гетероароматическая или гетероарильная группировка относится к ароматической группе, в которой по меньшей мере один из скелетных атомов кольца представляет собой атом азота. Полициклическая гетероарильная группа может быть конденсированной или неконденсированной. Иллюстративные примеры гетероарильных групп включают следующие группировки:
и тому подобное.
Термин гетероцикл относится к гетероароматическим и гетероалициклическим группам, содержащим от одного до четырех гетероатомов, каждый выбран из О, 8 и Ν, где каждая гетероциклическая группа имеет от 4 до 10 атомов в своей кольцевой системе, и при условии, что кольцо указанной группы не содержит двух соседних атомов О или 8. Неароматические гетероциклические группы включают группы, имеющие только 4 атома в своей кольцевой системе, но ароматические гетероциклические группы должны иметь по меньшей мере 5 атомов в своей кольцевой системе. Гетероциклические группы включают бензо-конденсированные кольцевые системы. Примером 4-членной гетероциклической группы является азетидинил (производное азетидина). Примером 5-членной гетероциклической группы является тиазолил. Примером 6-членной гетероциклической группы является пиридил и примером 10членной гетероциклической группы является хинолинил. Примерами неароматических гетероциклических групп являются пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиокса нил, пиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 3Н-индолил и хинолизинил. Примерами арома тических гетероциклических групп являются пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Вышеупомянутые группы, как производные групп, перечисленных выше, могут быть С-присоединенными или Ν-присоединенными, где такое возможно. Например, группа, являющаяся производной пиррола, может представлять собой пиррол-1-ил (Ν-присоединенная) или пиррол-3-ил (С-присоединенная). Далее, группа, являющаяся производной имидазола, может представлять собой имидазол-1-ил или имидазол-3-ил (обе Ν-присоединенные) либо имидазол-2-ил, имидазол-4-ил или имидазол-5-ил (все С-присоединенные). Гетероциклические группы включают бензоконденсированные кольцевые системы и кольцевые системы, замещенные одной или двумя оксо (=О) группировками, такие как пирролидин-2-он.
Гетероалициклическая группа относится к циклоалкильной группе, которая включает по меньшей
- 17 018616 мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. Радикалы могут быть конденсированы с арилом или гетероарилом. Иллюстративные примеры гетероциклоалкильных групп, также называемых как неароматические гетероциклы, включают
и тому подобное. Термин гетероалициклический также включает все кольцевые формы углеводов, включая, но не ограничиваясь, моносахариды, дисахариды и олигосахариды.
Термин -членное кольцо может охватывать любую циклическую структуру. Термин -членное предназначен для обозначения числа скелетных атомов, которые составляют кольцо. Таким образом, например, циклогексил, пиридин, пиран и тиопиран представляют собой 6-членные кольца, и циклопентил, пиррол, фуран и тиофен представляют собой 5-членные кольца.
Группа изоцианато относится к группе -N00.
Группа изотиоцианато относится к группе -N08.
Группа меркаптил относится к группе (алкил)8-.
Термин группировка относится к конкретному сегменту или функциональной группе молекулы. Химические группировки часто считают химическими объектами, вставленными в или присоединенными к молекуле.
Группа сульфинил относится к -8(=0)-Я, где Я выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила (связан через кольцевой атом углерода) и гетероалициклила (связан через кольцевой атом углерода).
Группа сульфонил относится к -8(=0)2-Я, где Я выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила (связан через кольцевой атом углерода) и гетероалициклила (связан через кольцевой атом углерода).
Группа тиоцианато относится к группе -0Ν8.
Термин возможно замещенный или замещенный означает, что группа, о которой идет речь, может быть замещена одной или более дополнительными группами, индивидуально и независимо выбранными из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалициклила, гидрокси, алкокси, арилокси, меркапто, алкилтио, арилтио, алкилсульфоксида, арилсульфоксида, алкилсульфона, арилсульфона, циано, галогено, карбонила, тиокарбонила, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, нитро, пергалогеноалкила, перфторалкила, силила и амино, включая моно- и дизамещенные аминогруппы, и их защищенных производных. Например, возможный заместитель может представлять собой где каждый О, независимо выбран из связи, -О-, -С(=О)-, -8-, -8(=0)-, -8(=0)2-, -ΝΗ-, -ΝΗ0(0)-, -0(0)ΝΗ-, 8(=0)2ΝΗ-, -ΝΗ8(=0)2, -00(0)ΝΗ-, -ΝΗ0(0)0-, -(замещенный или незамещенный С1-С6алкил) или -(замещенный или незамещенный С2-С6алкенил); и каждый Я, независимо выбран из Н, групп (замещенный или незамещенный низший алкил), (замещенный или незамещенный низший циклоалкил), гетероарила или гетероалкила. Защитные группы, которые могут образовывать защищенные производные вышеуказанных заместителей, известны специалисту в данной области техники и могут быть найдены в справочной литературе, такой как Огееие апб ХУиК выше.
Соединения, представленные в данном изобретении, могут иметь один или более стереоцентров, и каждый центр может существовать в Я- или 8-конфигурации. Соединения, представленные в данном изобретении, включают все диастереомерные, энантиомерные и эпимерные формы, а также их соответствующие смеси. Стереоизомеры могут быть получены, при желании, способами, известными из уровня техники, например разделением стереоизомеров с помощью хиральных хроматографических колонок.
Способы и препараты, описанные в данном изобретении, включают применение кристаллических форм (также известных как полиморфы) или фармацевтически приемлемых солей соединений, имеющих структуру любой из формулы (О) или формулы (С-Ι). Все таутомеры включены в объем соединений, представленных в данном изобретении. Кроме того, соединения, описанные в данном изобретении, могут существовать в несольватированных, а также сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и тому подобное. Сольватированные формы соединений, представленных в данном изобретении, также считаются раскрытыми в данном изобретении.
Некоторая фармацевтическая терминология.
- 18 018616
Термин приемлемый в отношении препарата, композиции или ингредиента, при использовании в данном изобретении, означает не оказывающий длительного вредного эффекта на общее состояние здоровья субъекта, подвергаемого лечению.
Термин агонист, при использовании в данном изобретении, относится к молекуле, такой как соединение, лекарство, ферментный активатор или модулятор гормона, которая улучшает активность другой молекулы или активность рецепторного сайта.
Термин антагонист, при использовании в данном изобретении, относится к молекуле, такой как соединение, лекарство, ферментный ингибитор или модулятор гормона, которая снижает или предотвращает действие другой молекулы или активность рецепторного сайта.
Термин астма, при использовании в данном изобретении, относится к любому расстройству легких, характеризующемуся изменениями в потоке воздуха в легких, связанными с сужением дыхательных путей, вызванным любой причиной (наследственной, приобретенной или обеими; аллергической или неаллергической). Термин астма может быть использован с одним или более прилагательными для указания причины.
Термин заболевание костной системы, при использовании в данном изобретении, относится к заболеванию или состоянию костей, включая, но не ограничиваясь, аномальную реконструкцию костей, разрежение костей и улучшение костей, остеопению, остеомаляцию, остеофиброз и болезнь Педжета [Сагс1а, ΕοιιΚοΙποηο В4 к1ипи1а1ек οκίοοοίαδίίο όοηο ΐΌδοΓρΙίοη όοΐΗ ίη ίηίτο и ίη νίνο, ί Βοηο Мтег Век., 1996, 11:1619-27].
Термин сердечно-сосудистое заболевание, при использовании в данном изобретении, относится к заболеваниям, поражающим сердце или кровеносные сосуды, или и то, и другое, включая, но не ограничиваясь: аритмию; атеросклероз и его осложнения; стенокардию; ишемию миокарда; инфаркт миокарда; сердечную или сосудистую аневризму; васкулит, удар; периферическую обструктивную артериопатию конечности, органа или ткани; реперфузионное повреждение вследствие ишемии головного мозга, сердца или другого органа или ткани; эндотоксический, хирургический или травматический шок; гипертензию, заболевание сердечных клапанов, сердечную недостаточность, аномальное кровяное давление; шок; вазоконстрикцию (включая связанную с мигренями); патологии сосудов, воспаление, недостаточность, ограниченную отдельным органом или тканью ΙΕοΙ/ег К. е( а1., ТНе 5-1^рοxудепаκе ра111\\ау ίη аг!ег1а1 \\а11 Ηίο1οβ\· апб аШегокскгоЛк, ВюсЫт ВюрНук Ас(а, 2005, 1736:30-7; ΧΧ^οΙίΗ А. е( а1., ТНе депе еηсοб^ηд 5-1^рοxудеηаκе асЕуаНпд рго1ет μιΧγκ Г1кк οΤ туοса^б^а1 ίΠπι^οη апб Лгоке, Ыа! СепеН, 2004, Маг.; 36(3):233-9. ЕриЬ 2004, ЕеЬ. 8; [Не1ке С.Е., Еνаи8 ТЕ. е( а1., С’Нагас1епха1юп οΤ 1Не Нитам суЛету1 ΚΛοΐГ1епе 2 гесерЮг, 1 Вю1 Сйет., 2000, 8ер. 29; 275(39):30531-6].
Термин рак, при использовании в данном изобретении, относится к аномальному росту клеток, которые имеют тенденцию к пролиферации неконтролируемым путем и, в некоторых случаях, метастазировать (распространяться). Типы рака включают, но не ограничиваются, солидные опухоли (такие как опухоли мочевого пузыря, кишечника, головного мозга, молочной железы, эндометрия, сердца, почки, легкого, лимфатической ткани (лимфома), яичника, поджелудочной железы или другого эндокринного органа (щитовидной железы), простаты, кожи (меланома) или гематологические опухоли (такие как лейкозы) [Отд Χ.Ζ. е( а1., А ηονе1 ай1-рапсгеа11с сапсег адепк ЬУ293111, АпНсапсег Эгидк., 2005, Нт.; 16(5):467-73; Ве\'1е\\·; СНеп X. е( а1., Оуегехргеккюп οΤ 5-1^рοxудеηаκе ίη га! апб Нитап е^р^деЛ абегюсагсйюта апб ίηΙιίΝίοΓν еПсс1к οΤ хПеиЮп апб секотхЛ οη сагсНюдепеЛк, СНп Сапсег Кек., 2004, Ос!. 1; 10(19):6703-9].
Термин носитель, при использовании в данном изобретении, относится к относительно нетоксичным химическим соединениям или агентам, которые помогают включению соединения внутрь клеток или тканей.
Термины совместное введение или подобные, при использовании в данном изобретении, означают введение выбранных терапевтических агентов отдельному пациенту и включают режимы лечения, при которых агенты вводят одним и тем же или другим путем введения, либо в одно и то же или разное время.
Термин дерматологическое заболевание, при использовании в данном изобретении, относится к заболеванию кожи. Такие дерматологические заболевания включают, но не ограничиваются, пролиферативные или воспалительные заболевания кожи, такие как атопический дерматит, буллезные расстройства, коллагенозы, контактный экзематозный дерматит, болезнь Кавасаки, розовые угри, синдром Шегрена-Ларссона, крапивницу ЩУеб1 В. е( а1., РаΐНοрНуκ^ο1οд^са1 га1е οΤ ки^^еиек ίη бегтаЮкдкЛ б1кеакек: рοΐеηΐ^а1 ШегареиЕс ^тр1^саΕοηκ, ВтОгидк., 2001; 15(11):729-43].
Термин разбавитель относится к химическим соединениям, которые используют для разбавления интересующего соединения перед доставкой. Разбавители также могут быть использованы для стабилизации соединений, так как они могут обеспечить более стабильные условия окружения. Соли, растворенные в буферных растворах (которые также могут обеспечивать контроль рН или сохранение), используют как разбавители в данной области техники, включая, но не ограничиваясь, физиологический раствор, забуференный фосфатом.
Термины эффективное количество или терапевтически эффективное количество, при использо
- 19 018616 вании в данном изобретении, относятся к достаточному количеству вводимого агента или соединения, которое будет облегчать до некоторой степени один или более симптомов заболевания или состояния, которое лечат. Результатом может быть ослабление и/или облегчение признаков, симптомов или причин заболевания, или любое другое желаемое изменение биологической системы. Например, эффективное количество для терапевтических применений представляет собой количество композиции, включающей соединение, раскрытое в данном изобретении, необходимое для обеспечения клинически значимого снижения симптомов заболевания. Походящее эффективное количество в любом индивидуальном случае может быть определено с использованием методик, таких как исследование нарастания дозы.
Термины улучшать или улучшающий, при использовании в данном изобретении, означают повышение или пролонгирование либо силы, либо длительности желаемого эффекта. Таким образом, в отношении улучшения эффекта терапевтических агентов термин улучшающий относится к способности повышать или пролонгировать либо силу, либо длительность эффекта других терапевтических агентов на систему. Улучшающее эффективное количество, при использовании в данном изобретении, относится к количеству, достаточному для усиления эффекта другого терапевтического агента в желаемой системе.
Термин ферменативно отщепляемый линкер, при использовании в данном изобретении, относится к нестабильным или разрушаемым связям, которые могут быть разрушены одним или более ферментами.
Термины фиброз или фиброзное расстройство, при использовании в данном изобретении, относятся к состояниям, которые следуют за острым или хроническим воспалением и связаны с аномальной аккумуляцией клеток и/или коллагена и включают, но не ограничены, фиброз индивидуальных органов или тканей, таких как сердце, почка, суставы, легкое или кожа, и включает такие расстройства, как идиопатический легочный фиброз и криптогенный фиброзный альвеолит [СбагЬеиеаи В.Р. е! а1., ЕюокаиоМк: теФаЮгк апб Шегареибс 1агде1з ίη йЬгобс 1иид б1кеаке, Сби 8с1 (Ьоиб), 2005, б.т.; 108(6):479-91].
Термин ятрогенный означает лейкотриен-зависимое или лейкотриен-опосредованное состояние, расстройство или заболевание, возникшее или ухудшенное в результате медицинского или хирургического вмешательства.
Термин воспалительные заболевания относится к таким заболеваниям или состояниям, которые характеризуются одним или более признаками боли (бо1ог, от образования токсичных веществ и стимуляции нервов), жара (са1ог, от расширения сосудов), покраснения (гиЬог, от расширения сосудов и повышенного кровотока), припухлости (!итог, от избыточного притока или ограниченного оттока жидкости) и потери функции (Ецисбо 1аека, которая может быть частичной или полной, временной или постоянной). Воспаление принимает множество форм и включает, но не ограничено, воспаление, представляющее собой одно или более из следующего: острое, спаечное, атрофическое, катаральное, хроническое, циррозное, диффузное, диссеминированное, экссудативное, фибринозное, фиброзное, фокальное, гранулематозное, гиперпластическое, гипертрофическое, интерстициальное, облитеративное, паренхиматозное, пластическое, продуктивное, пролиферативное, псевдомембранное, гнойное, склерозирующее, серознофибринозное, серозное, простое, специфическое, подострое, гнойное, токсическое, травматическое и/или язвенное. Воспалительные заболевания далее включают, но не ограничены ими, заболевания, поражающие кровеносные сосуды (полиартериит, височный артериит); суставы (артриты: кристаллический, остео-, псориатический, реактивный, ревматоидный, Рейтера); желудочно-кишечный тракт (болезнь); кожу (дерматит); или множество органов или тканей (системная красная волчанка) [Наткои'к Рпиар1ек о£ 1и1егпа1 Мебюте, 16411 Еб1бои, Какрег Ό.Ε., е! а1., Еббогк; Мс6га\\-НШ, риЬйкбегк].
Термин интерстициальный цистит относится к расстройству, характеризующемуся дискомфортом в нижней части живота, частым и иногда болезненным мочеиспусканием, которое не вызвано анатомическими патологиями, инфекцией, токсинами, травмой или опухолями [ВоисЬе1оисЬе К. е! а1., Т1е сук1ейту1 1еико1ппе Ό4 гесерЮг агИадоик! тоиШикак! !геа1теи! о£ т!егкбба1 сукИНк- ί Иго1, 2001; 166:1734].
Термин лейкотриен-переносимые медиаторы, при использовании в данном изобретении, относится к молекулам, которые могут образовываться у пациента, что может являться результатом избыточной продукции лейкотриеновой стимуляции клеток, таким как, например, ЬТВ4, ЬТС4, ЬТЕ4, цистеиниллейкотриены, моноцитарный воспалительный белок (ΜΙΡ-1α), интерлейкин-8 (1Ь-8), интерлейкин-4 (1Ь4), интерлейкин-13 (ΙΠ-13), моноцитарный белок-хемоаттрактант (МСР-1), растворимая молекула межклеточной адгезии (к1САМ; растворимая 1САМ), миелопероксидаза (МРО), эозинофильная пероксидаза (ЕРО) и общие молекулы воспаления, такие как интерлейкин-6 (1Ь-6), С-реактивный белок (СВР) и сывороточный амилоидный белок А (8АА).
Термин лейкотриен-связанные медиаторы, при использовании в данном изобретении, относится к молекулам, которые могут образовываться у пациента, что может являться результатом избыточной продукции лейкотриеновой стимуляции клеток, таким как, например, ЬТВ4, ЬТС4, ЬТЕ4, цистеиниллейкотриены, моноцитарный воспалительный белок (М1Р-1а), интерлейкин-8 (1Ь-8), интерлейкин-4 (1Ь4), интерлейкин-13 (ΙΠ-13), моноцитарный белок-хемоаттрактант (МСР-1), растворимая молекула межклеточной адгезии (к1САМ; растворимая 1САМ), миелопероксидаза (МРО), эозинофильная пероксидаза
- 20 018616 (ЕРО) и общие молекулы воспаления, такие как интерлейкин-6 (1Ь-6), С-реактивный белок (СКР) и сывороточный амилоидный белок А (8АА).
Термин лейкотриен-зависимый, при использовании в данном изобретении, относится к состояниям или расстройствам, которые не развились бы или развились не до такой степени в отсутствие одного или более лейкотриенов.
Термин лейкотриен-опосредованный, при использовании в данном изобретении, относится к состояниям или расстройствам, которые маловероятно имели бы место в отсутствие лейкотриенов, но могут иметь место в присутствии одного или более лейкотриенов.
Термин лейкотриен-чувствительный пациент, при использовании в данном изобретении, относится к пациенту, которого идентифицировали либо по генотипу ЕЬАР гаплотипов, либо генотипу одного или более других генов пути биосинтеза лейкотриенов, и/или по фенотипу пациентов либо по предыдущему положительному клиническому ответу на другой лейкотриеновый модулятор, включая, например, зилейтон (ΖνΠο™), монтелукаст (8тди1а1т™), пранлукаст (Опои™), зафирлукаст (Ассо1а!е™), либо по их профилю лейкотриен-переносимых медиаторов, которые указывают на избыточную лейкотриеновую стимуляцию воспалительных клеток, как вероятно положительный ответ на терапию модуляторами лейкотриенов.
Термины набор и производственное изделие используют как синонимы.
Метаболит соединения, раскрытого в данном изобретении, представляет собой производное такого соединения, которое образуется, когда соединение подвергается метаболизму. Термин активный метаболит относится к биологически активному производному соединения, которое образуется, когда соединение подвергается метаболизму. Термин подвергаться метаболизму, при использовании в данном изобретении, относится к сумме процессов (включая, но не ограничиваясь, реакции гидролиза и реакции, катализируемые ферментами), посредством которых конкретное вещество изменяется организмом. Таким образом, ферменты могут производить специфические структурные изменения соединения. Например, цитохром Р450 катализирует ряд окислительных и восстановительных реакций, тогда как уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза катализирует перенос активированной молекулы глюкуроновой кислоты на ароматические спирты, алифатические спирты, карбоновые кислоты, амины и свободные сульфгидрильные группы. Дополнительную информацию по метаболизму можно найти в ТНе РНагтасо1одюа1 Ва818 о£ ТНетареиРсз, 9!Н Εάίίίοη, МсСта^-НШ (1996). Метаболиты соединений, раскрытых в данном изобретении, можно идентифицировать либо путем введения соединений в организм хозяина и анализа образца ткани от хозяина, либо инкубированием соединений с клетками печени ίη νίΙΐΌ и анализом полученных соединений. Оба способа хорошо известны в данной области техники.
Термин модулировать, при использовании в данном изобретении, означает взаимодействие с мишенью либо непосредственно, либо опосредованно, так чтобы изменить активность мишени, включая, например, улучшение активности мишени, ингибирование активности мишени, ограничение активности мишени или пролонгирование активности мишени.
Термин модулятор, при использовании в данном изобретении, относится к молекуле, которая взаимодействует с мишенью либо непосредственно, либо опосредованно. Взаимодействия включают, но не ограничиваются, взаимодействия агониста и антагониста.
Термины нейродегенеративное заболевание или расстройство нервной системы, при использовании в данном изобретении, относятся к состояниям, которые изменяют структуру или функцию головного мозга, спинного мозга или периферической нервной системы, включая, но не ограничиваясь, болезнь Альцгеймера, отек мозга, церебральную ишемию, рассеянный склероз, нейропатии, болезнь Паркинсона, расстройства, обнаруживаемые после тупой или хирургической травмы (включая послеоперационную когнитивную дисфункцию и повреждение спинного мозга или мозгового ствола), а также неврологические аспекты расстройств, такие как дегенеративную болезнь дисков и ишиас. Сокращение ЦНС относится к расстройствам центральной нервной системы, т.е. головного мозга и спинного мозга [8идауа К., е! а1., Νονν апР-тПаттаЮгу 1геа1теп1 81га1еду ίη АПНеипегА Р^еа^е, Ιρη 1 РНагтасоН, 2000, ЕеЬ.; 82(2):85-94; Υυ С.Ь., е! а1., Моп!е1ика8!, а суз!ету1 1еикоРгепе гесерЮг-1 агИадопМ, Розе- апр РтеРерепРеп!1у рго1ес18 адате! £оса1 сегеЬга1 1зсНет1а ίη тюе, РНагтасо1оду, 2005, 1ап.; 73(1):31-40. ЕриЬ 2004, 8ер. 27; ^Напд νΡ., е! а1., №игорго1есруе ейес! о£ ОNО-1078, а 1еикоРте гесер1ог айадошз!, оп £оса1 сегеЬга1 18сНе1ша ίη та1з, АРа РНагтасо1 8ίη., 2002, Ос!.; 23(10):871-7].
Термины глазное заболевание или офтальмологическое заболевание, при использовании в данном изобретении, относятся к заболеваниям, которые поражают глаз или глаза и также потенциально окружающие ткани. Глазные или офтальмологические заболевания включают, но не ограничиваются, конъюнктивит, ретинит, склерит, увеит, аллергический конъюнктивит, весенний конъюнктивит, папиллярный конъюнктивит [Топуата 8., Ейес!з о£ 1еикоРтепе В4 гесер!ог ап!адошз! оп ехрептеп!а1 аи!о1ттипе иуеогеРшРз ίη та!з, №рроп Сапка Сакка1 ΖаδδН^, 2000, 1ип.; 104(6):396-40 |СНеп Р., е! а1., Тгеа!теп! о£ 8 апрдеп иуеотеРшРз νίΐΗ Ррохудепазе апр сус1о-охудепазе шЫЬйогз, ОрЫНаПшс Кез., 1991; 23(2):8491].
Фармацевтически приемлемый, при использовании в данном изобретении, относится к веществу, такому как носитель или разбавитель, которое не влияет на биологическую активность или свойства со
- 21 018616 единения и относительно нетоксично, т.е. это вещество может быть введено индивидууму без нежелательных биологических эффектов или пагубного взаимодействия с любым компонентом композиции, в которой оно содержится.
Термин фармацевтически приемлемая соль относится к препарату соединения, который не вызывает значительного раздражения организма, в который его вводят, и не влияет на биологическую активность и свойства соединения. Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены взаимодействием соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι), с кислотами, такими как соляная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и тому подобное. Фармацевтически приемлемые соли могут также быть получены взаимодействием соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) с основанием с образованием соли, такой как соль аммония, соль щелочного металла, такая как соль натрия или соль калия, соль щелочно-земельного металла, такая как соль кальция или соль магния, соль органического основания, такого как дициклогексиламин, Ν-метилΌ-глюкамин, трис-(гидроксиметил)метиламин, и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и тому подобное, или другими способами, известными в данной области техники.
Термин фармацевтическая комбинация, при использовании в данном изобретении, означает продукт, полученный при смешивании или комбинировании более чем одного ингредиента и включает как постоянные, так и непостоянные комбинации активных ингредиентов. Термин постоянные комбинации означает, что активные ингредиенты, например соединение любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) и совместно вводимый агент, оба вводят пациенту одновременно в форме единой субстанции или дозировки. Термин непостоянные комбинации означает, что активные ингредиенты, например соединение любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) и совместно вводимый агент, вводят пациенту в виде отдельных субстанций либо совместно, одновременно или последовательно без специфических временных интервалов, где такое введение обеспечивает эффективные уровни двух соединений в организме пациента. Последнее также применимо к коктейльной терапии, например введению трех или более активных ингредиентов.
Термин фармацевтическая композиция относится к смеси соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) с другими химическими компонентами, такими как носители, стабилизаторы, разбавители, диспергирующие агенты, суспендирующие агенты, загустители и/или эксципиенты. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм. В данной области техники существует множество способов введения соединения, включая, но не ограничиваясь: внутривенное, пероральное, аэрозольное, парентеральное, глазное, легочное и местное введение.
Пролекарство относится к агенту, который превращается в исходное лекарство ίη νΐνο. Пролекарства часто являются полезными, в некоторых ситуациях, они могут быть введены легче, чем исходное лекарство. Например, они могут обладать биодоступностью при пероральном введении, тогда как исходное лекарство не обладает. Пролекарство также может иметь улучшенную растворимость в фармацевтических композициях по сравнению с исходным лекарством. Неограничивающим примером пролекарства может быть соединение любой из формулы (С) или формулы (С-Ι), которое вводят в виде сложного эфира (пролекарства) для облегчения прохождения через клеточную мембрану, где водная растворимость является нежелательной для подвижности, а затем метаболически гидролизуют до карбоновой кислоты, активной субстанции, внутри клетки, где водная растворимость является желательной. Дополнительным примером пролекарства может быть короткий пептид (полиаминокислота), связанный с кислотной группой, где пептид метаболизирует для высвобождения активной группировки.
Термин респираторное заболевание, при использовании в данном изобретении, относится к заболеваниям, поражающим органы, вовлеченные в процесс дыхания, такие как нос, глотка, гортань, трахея, бронхи и легкие. Респираторные заболевания включают, но не ограничиваются, астму, респираторный дистресс-синдром легких и аллергическую (приобретенную) астму, неаллергическую (наследственную) астму, острую тяжелую астму, хроническую астму, клиническую астму, ночную астму, астму, вызванную аллергеном, астму, вызванную аспирином, астму, вызванную физической нагрузкой, изокапническую гипервентиляцию легких, астму, начавшуюся в раннем возрасте, астму, начавшуюся в зрелом возрасте, кашлевой вариант астмы, профессиональную астму, стероид-резистентную астму, сезонную астму, сезонный аллергический ринит, постоянный аллергический ринит, хроническую обструктивную болезнь легких, включая хронический бронхит или эмфизему, легочную гипертензию, интерстициальный фиброз легких и/или воспаление дыхательных путей и муковисцидоз, и гипоксию |Εναη5 РЕ.. ТНс Су81:ешу1 Ьеикойгепе (СукЬТ) РаШтау ίη А11егфс РЫшйк, А11етдо1оду йИегпайопак 2005; 54:187-90; Кетр РР., Ьеикойгепе гесерЮг ап1адоп!515 1геа1теп1 оГ аЧкта, Югидх., 2000, Арг.; 3(4):430-41; Кгссюш С., е1 а1., ЕГГес! оГ 1йе 1\\ό й1ГГегеп1 1еикойгепе гесерЮг апЮдопйК топЮикаЧ апй хаййикаЧ, оп с|иа1Иу оГ 11Ре: а 12-\теек гапйопи/ей Чийу, А11егду АШипа Ргос., 2004, Nον.-^ес.; 25(6):445-8].
Термин субъект или пациент включает млекопитающих и немлекопитающих. Примеры млекопитающих включают, но не ограничиваются, любых представителей класса Млекопитающих: людей, приматов, отличных от человека, таких как шимпанзе, и других видов приматов и обезьян; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашних животных,
- 22 018616 таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки, и тому подобное. Примеры немлекопитающих включают, но не ограничиваются, птиц, рыб и тому подобное. В одном воплощении способов и композиций, предложенных в данном изобретении, млекопитающее является человеком.
Термины лечить или лечение, при использовании в данном изобретении, включают облегчение, уменьшение или ослабление симптомов заболевания или состояния, предупреждение дополнительных симптомов, улучшение или предупреждение метаболических причин, лежащих в основе симптомов, ингибирование заболевания или состояния, например задержка развития заболевания или состояния, облегчение заболевания или состояния, вызывание регрессии заболевания или состояния, облегчение состояния, вызванного заболеванием или состоянием, или прекращение симптомов заболевания или состояния или профилактически, и/или терапевтически.
Другие задачи, признаки и преимущества способов и композиций, описанных в данном изобретении, будут очевидны из следующего далее подробного описания изобретения. Следует понимать, однако, что подробное описание и конкретные примеры, указывающие на конкретные воплощения, приведены исключительно с иллюстративной целью, так как различные изменения и модификации в пределах объема изобретения будут очевидны специалисту в данной области техники из подробного описания изобретения. Все ссылки, приведенные в данном изобретении, включая патенты, заявки на патенты и публикации, включены в данное описание во всей полноте путем ссылки.
Иллюстративная биологическая активность.
Лейкотриены (ЬТ) являются сильными сократительными и воспалительными медиаторами, образующимися при высвобождении арахидоновой кислоты из клеточных мембран и превращении в лейкотриены путем действия 5-липоксигеназы, протеина, активирующего 5-липоксигеназу, ЬТА^-гидролазы и ЬТС4-синтазы. Метаболический путь синтеза лейкотриенов, или путь синтеза 5-липоксигеназы, включает в себя серию ферментативных реакций, в которых арахидоновая кислота превращается в лейкотриен ЬТВ4, или цистеинил-лейкотриены, ЬТС4, ЬТО4 и ЬТЕ4. Путь синтеза главным образом происходит в ядерной оболочке и описан, см., например, \УооТ IV. е! а1., I. Ехр. Меб., 178: 1935-1946, 1993; Ре!егк6о1беп, Ат. I. Кекрт СгЕ. Саге Меб., 157:8227-8232,1998; Огахеп, е! а1., еб. Е1уе-Ырохудепаке Ргобис!к ίη Ак!Ета, Ьипд Вю1оду ίη НеаЕЕ апб Э|кеаке 8ег1ек, уо1. 120, СЕк. 1, 2 и 7, Магсе1 Эеккег, 1пс. ΝΥ, 1998. Протеиновые компоненты, предназначенные для пути синтеза лейкотриенов, включают 5-липоксигеназу (5-ЬО), протеин, активирующий 5-липоксигеназу, ЬТА4-гидролазу и ЬТС4-синтазу. Синтез лейкотриенов описан в литературе, например, у 8атие1ккоп е! а1., 8с1епсе, 220, 568-575, 1983; Ре!егк-6о1беп, Се11 Вю1оду о£ !Ее 5-Ырохудепаке Ра!Етау, Ат I. Кекрп. СгЕ Саге Меб., 157:8227-8232 (1998). Лейкотриены синтезируются непосредственно из арахидоновой кислоты различными клетками, включая эозинофилы, нейтрофилы, базофилы, лимфоциты, макрофаги, моноциты и тучные клетки. Избыток ЬТА4, например, из активированного нейтрофила может проникнуть в клетку трансклеточным путем. Большинство клеток организма имеют ЬТА4-гидролазу и, таким образом, могут образовывать ЬТВ4. Тромбоциты и эндотелиальные клетки имеют ЬТС4-синтазу и, таким образом, могут образовывать ЬТС4 при наличии ЬТА4 из трансклеточного пути.
Арахидоновая кислота представляет собой полиненасыщенную жирную кислоту и присутствует главным образом в мембранах клеток организма. После презентации воспалительных раздражителей с внешней стороны клетки кальций высвобождается и связывается с фосфолипазой А2 (РЬА2) и 5-ЬО.
Клеточная активация приводит к транслокации РЬА2 и 5-ЬО из цитоплазмы в эндоплазматический ретикулум и/или ядерные мембраны, где в присутствии ЕЬАР высвободившаяся арахидоновая кислота превращается через промежуточное соединение 5-НРЕТЕ в эпоксид ЬТА4. В зависимости от типа клеток ЬТА4 может немедленно превращаться в ЬТС4 с помощью ядерно-связанной ЬТС4-синтазы или в ЬТВ4 под действием цитозольной ЬТА4-гидролазы. ЬТВ4 экспортируется из клеток посредством до сих пор не охарактеризованного транспортера и может активировать другие клетки или клетку, в которой он образовался, посредством связывания с высокой аффинностью с одним из двух рецепторов, сопряженных с 6-белком (6РСКк), а именно ВЬТ|К или ВЬТ2к. ЬТС4 экспортируется в кровь через МКР-1-анионный насос и быстро превращается в ЬТО4 под действием γ-глутамилтранспептидазы, и ЬТО4 затем превращается в ЬТЕ4 под действием дипептидаз. ЬТС4, ЬТО4 и ЬТЕ4 вместе называют цистеинил-лейкотриены (или ранее как медленно реагирующее вещество анафилаксии, 8К8-А). Цистеинил-лейкотриены активируют другие клетки или клетки, в которых они образовались, через связывание с высокой аффинностью с одним из двух 6РСКк, а именно СукЬЦВ или СукЬТ^. СукЬЦ-рецепторы обнаружены в эозинофилах, нейтрофилах, макрофагах, тучных клетках, В-лимфоцитах и гладких мышцах дыхательных путей человека и вызывают бронхоконстрикцию; 2Еи е! а1., Ат ί КекрЕ Се11 Мо1 Вю1, ЕриЬ Аид., 25 (2005). СукЬТ2рецепторы расположены в эозинофилах, макрофагах, тучных клетках дыхательных путей человека в легочной сосудистой сети человека Е1диетоа е! а1., СЕп Ехр А11егду, 33:1380-1388 (2003).
Вовлеченность лейкотриенов в заболевания и состояния.
Вовлеченность лейкотриенов в заболевания описана подробно в литературе; см., например, Викке, СЕп. Ехр. А11егду, 26:868-79, 1996; О'Вугпе, СЕек! 111 (8ирр. 2): 278-348, 1977; 8Еейе11, ЕЮ., е! а1., НеабасЕе, 40:158-163, 2000; К1юкк!ет е! а1., I. СЕп. 1пуек!., 66:1166-1170, 1950; Оау1бкоп е! а1., Апп. КЕеит.
- 23 018616
Όίδ., 42:677-679, 1983. Лейкотриены вызывают заметные воспалительные ответные реакции в коже человека. Доказательство вовлечения лейкотриенов в заболевания человека обнаружено при псориазе, когда в псориатических повреждениях были обнаружены лейкотриены (КгадЬа11е е! а1., Агсб. Όοηηαίοΐ.. 119:548552, 1983).
Например, как предполагали, воспалительные ответы отражают три типа изменений в локальных кровеносных сосудах. Главное изменение заключается в увеличении диаметра сосудов, что приводит к увеличению локального кровотока и повышению температуры, покраснению и снижению скорости кровотока, особенно вдоль поверхности малых кровеносных сосудов. Второе изменение заключается в активации эндотелиальных клеток, выстилающих кровеносные сосуды, для экспрессии молекул адгезии, которые способствуют связыванию циркулирующих лейкоцитов крови. Комбинация замедленного кровотока и индуцированных адгезионных молекул позволяет лейкоцитам прикрепляться к эндотелию и мигрировать в ткани, процесс, известный как транссудация. Эти изменения инициируются цитокинами и лейкотриенами, продуцируемыми активированными макрофагами. Как только воспаление началось, первыми клетками, привлекаемыми к месту инфекции, обычно оказываются нейтрофилы. За ними следуют моноциты, которые дифференцируют в тканевые макрофаги. На более поздних стадиях воспаления в инфицированное место проникают другие лейкоциты, такие как эозинофилы и лимфоциты. Третье главное изменение в локальных кровеносных сосудах заключается в увеличении сосудистой проницаемости. Вместо того, чтобы быть тесно прикрепленными друг к другу, эндотелиальные клетки, выстилающие кровеносные сосуды, становятся разделенными, что приводит к выходу жидкости и белков из крови и их локальной аккумуляции в ткани (см. •Таиетау, е! а1., 1ттииоЬю1оду: !бе 1ттиие 8У81ет ίη беабб аиб 618еа8е, 5(Н е6., Оаг1аи6 РиЬ118бтд, Ыете Уотк, 2001).
ЬТВ4 вызывает относительно слабые сокращения изолированной паренхимы трахеи и легких, и эти сокращения блокируются частично ингибиторами циклооксигеназы, предполагая, что сокращения являются вторичными по отношению к высвобождению простагландинов. Однако, как было показано, ЬТВ4 является сильным хемотаксическим агентом для эозинофилов и предшественником тучных клеток, и ЬТВ4-рецептор ВЬТ1-/-лишенная мышь защищена от эозинофильного воспаления и опосредованной Тклетками аллергической гиперреактивности дыхательных путей; Мтуайата е! а1. ί 1ттиио1, 174:4979-4784 (№е11ег е1 а1. I Ехр Ме6, 201:1961-1971 (2005)).
Лейкотриен С4 и Ό4 являются сильными агентами сокращения гладкой мускулатуры, вызывающие бронхоконстрикцию у ряда видов, включая человека (ЭаЫеп е! а1., Ма!иге, 288:484-486, 1980). Эти соединения обладают сильными гемодинамическими эффектами, сужая коронарные кровеносные сосуды и приводя к снижению продуктивности минутного сердечного выброса (Магоие е! а1., ίη Вю1оду οί Ьеикобеиеу, е6. Ву В. Ьеу1 аиб Β.Ό. Кге11, Аии. Ыете Уотк Асаб. 8ск, 524:321-333, 1988). Лейкотриены также действуют как вазоконстрикторы, однако, существуют значительные отличия для разного сосудистого ложе. Есть данные, предполагающие, что лейкотриены вносят вклад в сердечное реперфузионное повреждение вследствие миокардиальной ишемии (Вату! аи6 Ми11аие, Еиг. ί. Рбагтасо1., 114: 383-387, 1985; 8ауак1 е! а1., Сат6юуа8с. Ве8., 22: 142-148, 1988). ЬТС4 и ЬТП4 непосредственно увеличивают сосудистую проницаемость вероятно путем обеспечения ретракции капиллярных эндотелиальных клеток через активацию Су8ЬТ2-рецептора и возможно других пока неопределенных СууЬТ-рецепторов |Ро1хег е! а1. Айетю8с1ет ТбготЬ Уа8с Вю1., 23: е32-36 (2003)]. ЬТВ4 улучшает атеросклеротическое прогрессирование в двух атеросклеротических мышиных моделях, а именно у мышей с дефицитом рецепторов липопротеинов низкой плотности (ΕΌΕτ-/-) и мышей с дефицитом аполипопротеина Е (АроЕ-/-) (А1е11о е! а1., АПепо8с1ег ТбготЬ Уа8с Вю1 22:443-449 (2002); 8иЬЬатао е! а1., Ат1етю8с1ег ТбготЬ Уа8с Вю1., 24:369-375 (2004); Не11ег е! а1. С1гси1а!юи 112:578-586 (2005). Также было показано, что ЬТВ4 увеличивает человеческий белок-хемоаттрактант моноцитов (МСР-1), известный усилитель прогрессирования атеросклероза (Ниаид е! а1. А!етю8с1ет ТбготЬ Уа8с Вю1., 24:1783-1788 (2004).
Роль ГЬАР в метаболическом пути синтеза лейкотриенов является значительной, поскольку ГЬАР во взаимодествии с 5-липоксигеназой выполняет первую стадию в пути синтеза лейкотриенов. Поэтому путь синтеза лейкотриенов обеспечивает ряд мишеней для соединений, полезных в лечении лейкотриензависимых или лейкотриен-опосредованных заболеваний или состояний, включая, например, сосудистые и воспалительные расстройства, пролиферативные заболевания и расстройства, не связанные с раком.
Лейкотриен-зависимые или лейкотриен-опосредованные состояния, которые лечат с использованием способов, соединений, фармацевтических композиций и лекарственных средств, описанных в данном изобретении, включают, но не ограничиваются, заболевания и расстройства костной системы, сердечнососудистые заболевания и расстройства, воспалительные заболевания и расстройства, дерматологические заболевания и расстройства, глазные заболевания и расстройства, рак и другие пролиферативные заболевания и расстройства, респираторные заболевания и расстройства и расстройства, не связанные с раком.
Варианты лечения.
Лейкотриены, как известно, участвуют в воспалении дыхательных путей пациентов с астмой. Антагонисты Су8ЬТ1-рецептора, такие как монтелукаст (8тди1ап™), как было показано, являются эффективными при астме и аллергическом рините [Ве188 е! а1. Агсб 1и!еги Ме6, 158:1213-1220 (1998); Рбйбр е! а1.
- 24 018616
СИи Ехр А11егду, 32:1020-1028 (2002)]. Также было показано, что СукЬТЩ-антагонисты пранлукаст (Оиои™) и зафирлукаст (Ассо1аГе™) являются эффективными при астме.
Был разработан ряд лекарств для ингибирования образования лейкотриенов, включая ингибитор 5липоксигеназы зилейтон Щуйо™), который проявляет эффективность при астме, 1кгае1 еГ а1. Аии 1иГеги Мей., 119:1059-1066 (1993). Ингибитор 5-липоксигеназы ΖΌ2138 проявил эффективность в ингибировании понижения ЕЕУ1 при астме, вызванной аспирином, №1ккег еГ а1., ТНогах, 49; 749-756 (1994). Следующие ингибиторы синтеза лейкотриенов проявили эффективность при астме: МК-0591, специфический ингибитор протеина, активирующего 5-липоксигеназу (ЕЬАР), Впйеаи, еГ а1., Са. I. РНукю1. Рйагтасо1., 70:799-807 (1992), МК-886, специфический ингибитор протеина, активирующего 5-липоксигеназу (ЕЬАР), Епейтаи еГ а1. Ат Веу Векрп Б1к., 147: 839-844 (1993), и ВАΥ Х1005, специфический ингибитор протеина, активирующего 5-липоксигеназу (ЕЬАР), ЕгисГтаии еГ а1., АдеиГк АсГюик, 38: 188-195 (1993).
Ингибирование ЕЬАР будет снижать ЬТВ4 из моноцитов, нейтрофилов и других клеток, вовлеченных в сосудистое воспаление и, таким образом, снижать прогрессирование атеросклероза. Было показано, что ингибитор ЕЬАР МК-886 снижает сосудосуживающую ответную реакцию после ангиопластики в модели повреждения сонной артерии у свиньи, РгоуокГ еГ а1. ВпГ I РНагтасоР 123: 251-258 (1998). Также было показано, что МК-886 подавляет гиперплазию внутренней оболочки бедренной артерии в крысиной фотохимической модели эндотелиального повреждения, Коийо еГ а1. ТЬготЬ НаетокГ, 79:635-639 (1998). Было показано, что ингибитор 5-липоксигеназы зилейтон снижает почечную ишемию в мышиной модели, МтекН еГ а1., Мо1. РНагт, 66:220-227 (2004).
Модуляторы ЕЬАР используют для лечения ряда заболеваний или состояний, включая, например, (1) воспаление (см., например, БеГГ А.В. еГ а1., БЬсоуегу оГ 1еикоГпеиек аий Гке йеуе1ортеиГ оГ аиШеикоГпеие адеиГк, Аии А11егду АкГйта 1ттиио1, 2001; 86 (8ирр1 1) 4-8; Вюсюш О., еГ а1., Айуаисек т Гйегару \νί11ι аиШеикоГпеие йгидк, Аии С1т БаЬ 8ск, 2004, 34(4):379-870; (2) респираторные заболевания, включая астму, респираторный дистресс-синдром взрослых и аллергическую (приобретенную) астму, неаллергическую (наследственную) астму, острую тяжелую астму, хроническую астму, клиническую астму, ночную астму, астму, вызванную аллергеном, астму, вызванную аспирином, астму, вызванную физической нагрузкой, изокапническую гипервентиляцию легких, астму, начавшуюся в раннем возрасте, астму, начавшуюся в зрелом возрасте, кашлевой вариант астмы, профессиональную астму, стероидрезистентную астму, сезонную астму (см., например, Вюсюш еГ а1., Апп. С1т. ЬаЬ. 8ск, ν. 34, 379-387 (2004)); (3) хроническую обструктивную болезнь легких, включая хронический бронхит или эмфизему, легочную гипертензию, интерстициальный фиброз легких и/или воспаление дыхательных путей и муковисцидоз (см., например, КокРкак К. еГ а1., ЬеикоГпеие У4 ш ехка1ей ЬгеаГй соийеикаГе аий криГит кирегиаГаиГ ш райеиГк \νί11ι СОРБ аий акйта, СкекГ, 2004; 127:1553-9); (4) повышенную секрецию слизи и/или отек при заболевании или состоянии (см., например, 8НаНаЬ В. еГ а1., РгокГад^йте, 1еикоГпеиек, аий регеиша1 гЫшйк, I Ьагуидо1 ОГо1., 2004; 118; 500-7); (5) вазоконстрикцию, атеросклероз и его последствия миокардиальную ишемию, инфаркт миокарда, аневризму аорты, васкулит и удар (см., например, 1а1а еГ а1., Тгеийк ш 1ттиио1., ν. 25, 315-322 (2004) и МеНгаЫаи еГ а1., Сигг. Орт. Ыр1йо1., ν. 14, 447-457 (2003)); (6) уменьшение реперфузионного повреждения органа вследствие ишемии органа и/или эндотоксического шока (см., например, МаГкш Ν., еГ а1., РгоГесГте еГГесГ оГ Гке 5-11рохудеиаке т1пЬйог агй1к1адшиоие А ои ЬераГю 1ксйет1а-герегГикюи т)игу т гаГк, Р1аиГа Мей., 2005, Аид.; 71(8):717-20); (7) уменьшение констрикции кровеносных сосудов (см., например, 8ΐаηке-^аЬек^ие Е. еГ а1., ТийТЫПои оГ 1еикоГпеие куиГкекк \\ύ1ι МК-886 ргеуеШк а Г1ке т Ь1оой ргеккиге аий гейисек иогайгеиа1те^окей соиГгасГюи т БААМЕГгеаГей гаГк, Вг I Рйагтасок, 2003, 8ер.; 140(1): 186-94); (8) снижение или предупреждение повышения кровяного давления (см., например, 81аг1ке-ЕаЬекс.|ие Е. еГ а1., IηЬ^Ь^ΐ^ои оГ 1еикоГпеие куиГкекк \νί11ι МК886 ргеуеШк а пке т Ь1оой ргеккиге аий гейисек ио^ай^еηа1^ие-еνокей соиГгасГюи т БААМЕ-ГгеаГей гаГк, Вг I. Ркагтасо1., 2003, 8ер.; 140(1):186-94, аий \Уа1ск Б., еГ а1., Ркагтасо1одюа1 еν^йеисе Гог а иоνе1 сукГету11еикоГпеие гесерГог киЬГуре т китаи ри1тоиагу агГегу ктооГк тикс1е, Вг I. РкагтасоЕ 2002, Бес.; 137(8): 1339-45); (9) предупреждение рекрутинга эозинофилов, и/или базофилов, и/или дендритных клеток, и/или нейтрофилов, и/или моноцитов (см., например, М1уакага Ν., еГ аЕ, БеикоГлеие В4 гесерГог-1 1к еккеиГ1а1 Гог аПегдеи-теФаГей гесгшГтеиГ оГ СБ8+ Т се11к аий ай\\ау Иуреггекроикгуеиекк, 1ттиио1., 2005, Арг. 15; 174(8):4979-84); (10) аномальную реконструкцию костей, разрежение костей и улучшение костей, включая остеопению, остеопороз, болезнь Педжета, рак и другие заболевания (см., например, Аийегкои О.1., еГ а1., ГиНЬШои оГ 1еикоГпеие ГиисГюи саи тойи1аГе рагГюи1аГе-тйисей скаидек т Ьоие се11 й1ГГегеийаГюи аий асГЮГу, Вютей МаГег Век., 2001; 58(4):406-140; (11) глазное воспаление и аллергический конъюнктивит, весенний кератоконъюнктивит и папиллярный конъюнктивит (см., например, БатЫаке еГ а1., Агск. ОрГка1то1., ν. 121, 615-620 (2003)); (12) расстройства ЦНС, включая, но не ограничиваясь, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, удар, церебральную ишемию, ретинальную ишемию, послеоперационную когнитивную дисфункцию, мигрень (см., например, йе 8онха Сагуа1йо Б., еГ а1., АкГкта р1ик т1дгате т скПйкоой аий айо1ексеисе: ргорку1асйс ЬеиейГк \\йк 1еикоГпеие гесерГог аиГадошкГ, Неайаске, 2002, №\'.-Бес.; 42(10): 1044-7; 8ЬеПе11 Е., еГ а1., МоиГе1икакГ т Не ргорку1ах1к оГ тгдгате: а роГеийа1 го1е Гог ГеикоГпеие тойШегк, Неайаске, 2000 ЕеЬ.; 40(2):158-63); (13) перифериче
- 25 018616 скую невропатию/невропатическую боль, повреждения спинного мозга (см., например, Акрек Е.А., е! а1., А к!ибу о£ абепокЛе !геа!теп! ш ехрегбпеп!а1 аси!е кр1па1 согб щиту. ЕГГсс! оп агаеЫбоше ас1б те!аЬо11!ек, 8рте., 1999, 1ап. 15; 24(2):128-32), церебральную ишемию и повреждения головы; (14) рак, включая, но не ограничиваясь, рак поджелудочной железы и другие солидные или гематологические опухоли (см., например, РоГГ апб Ва1аху, Сигг. Эгид Тагде!к Шбатт. А11егду, ν. 3, 19-33 (2004) апб 81ее1е е! а1., Сапсег Ер1бетю1оду & Ргеуеп!юп ν. 8, 467-483 (1999); (15) эндотоксический шок и септический шок (см., например, Ьейе М.8., е! а1., МееНатктк оГ Легеакеб кигугуа1 айег 11роро1укассНапбе-тбисеб епбо!охю кНоек ш тке еопкиттд оНте об-еппекеб б1е1, 81юск., 2005, ЕеЬ.; 23(2):173-8); (16) ревматоидный артрит и остеоартрит (см., например, А1!еп В., е! а1., [пН1Ь111оп оГ 1еико!пепе В4-Лбисеб СЭ11В/СЭ18 (Мае-1) ехргеккюп Ьу ВПЬ 284, а пе\у 1опд аебпд ЬТВ4 гесерЮг ап!адотк!, ш ра!1еп!к \νίΐ1ι гНеита!о1б агЛп!1к, Апп ВНеит О1к._ 2004, ЕеЬ; 63(2):170-6); (17) предупреждение усиливающихся ЖК заболеваний, включая, например, хронический гастрит, эозинофильный гастроэнтерит и желудочную моторную дисфункцию (см., например, СуотЬег е! а1., 1. Сак!гоеп!его1 Нера!о1., ν. 11, 922-927 (1996); Оиаек Ι е! а1. ВМС Сак!гоеп!его1 ν. 18, 24 (2005); Сиххоегеа 8., е! а1., 5-Ырохудепаке тоби1а!ек ео1Лк ЛгоидН Ле геди1абоп оГ абНекюп то1ееи1е ехргеккюп апб пеи!горН11 т1дга!юп, ЬаЬ Лусб!., 2005, Вт.; 85(6):808-22); (18) заболевания почек, включая, например, гломерулонефрит, почечную ишемию-реперфузию, вызванную циклоспориновой нефротоксичностью (см., например, СиакеН е! а1. К1бпеу Ιώ., ν. 56, 261-267; Ви!!ег1у е! а1., ν. 57, 2586-2593 (2000); СиакеН А. е! а1. МК-591 аси!е1у гек!огек д1отеги1аг мхе ке1ес!1У1!у апб гебиеек рго!сшипа ш Нитап д1отеги1оперНгШк, К1бпеу Л!., 1999; 56:261-7; Ви11ег1у ЭЛУ. е! а1. А го1е Гог 1еико!пепек Л сус1окрог1пе перНгоЛхюйу, К1бпеу Л!., 2000; 57:2586-93); (19) предупреждение или лечение острой или хронической почечной недостаточности (см., например, Массаггопе М., е! а1., Аебтабоп о£ 5Нрохудепаке апб ге1а!еб ее11 тетЬгапе 11рорегох1бабоп Л Нетоб1а1ук1к рабеп!к, 1 Ат 8ое №рНго1., 1999; 10:1991-6); (20) диабет ΙΙ типа (см., например, Уа1бМе1ко е! а1., ν. 16, 85-94 (2003); (21) уменьшение воспалительных аспектов острых инфекций внутри одного или более солидных органов или тканей, таких как почки с острым пиелонефритом (см., например, Тагбй М., е! а1., Ь-651, 392, А ро!еп! 1еико!пепе ЛЛЬйог, еоп!го1к б'1Г1атта!огу ргосекк ш ЕксНепсЫа ео11 руе1оперНпбк, АпбткгоЬ Адеп!к СНето!Нег., 1994, 1и1.; 38(7):1555-60); (22) предупреждение или лечение острых или хронических расстройств, вовлекающих рекрутинг или активацию эозинофилов (см., например, Онаек Ι., е! а1. ЕокЛорНЛе дак!гоеп!егЛк т а уоипд дВ1 - 1опд !егт гетйкюп ипбег топ!е1икак!, ВМС Сак!гоеп!его1., 2005, 5:24; (23) предупреждение или лечение острого или хронического эрозивного заболевания или моторной дисфункции желудочнокишечного тракта, вызванной нестероидными противовоспалительными препаратами (включая селективные или неселективные ингибиторы циклооксигеназы-1 или -2) (см., например, Магикота ГВ., е! а1., Ро!еп!1а1 дак!горго!ес!|уе сГГсс! о£ а СукЬТ1 гееер!ог Ь1оекег кобшт топ!е1икак! т акртп-тбиееб 1екюпк о£ !Не га! к!отаеН тиеока, Еккр К1Л Еагтако1, 2002; 65:16-8 апб СуотЬег Е., е! а1., ЕГГсс! о£ Нрохудепаке 1пН1Ьйогк апб 1еико!пепе ап!адошк!к оп аеи!е апб еНгопю дак!пе НаетоггНадю тиеока1 1екюпк т и1сег тобе1к т Ле га!, 1. Сак!гоеп!его1. Нера!о1., 1996, 11, 922-7) апб Магйп 8!. е! а1., Сак!пс то!ог букГипсбоп: 1к еок1порНЛе тига1 дак!гЛк а еаикабуе £ае!ог?, Еиг 1. Сак!гоеп!его1. Нера!о1., 2005, 17:983-6; (24) лечение диабета ΙΙ типа (см., например, Уа1бМе1ко ЕМ., е! а1., 'ПпПЫПоп о£ 5-11рохудепаке ае!|уа!1пд рго!еЛ беегеакек рго!етшга Л б1аЬе!1с га!к, 1. №рНго1., 2003, Вт-ЕеЬ.; 16(1):85-94; Раг1ар1апо С., е! а1., ТНе гекШопкЫр Ье!\усеп д1уеа!еб Нетод1оЬЛ апб ро1утогрНопис1еаг 1еикоеу!е 1еико!пепе В4 ге1еаке Л реор1е νίΛ б1аЬе!ек теШЛк, О|аЬе!ек Век С1Л Ргае!., 1999, Ос!.; 46(1):43-5; (25) лечение метаболических синдромов, включая, например, семейную средиземноморскую лихорадку (см., например, Веп!апсиг А.С., е! а1., Игте 1еико!г1епе В4 Л ГатЛа1 Мебйеггапеап Гсусг, С1Л Ехр ВНеита!о1., 2004, 1и1.-Аид.; 22(4 8ирр1 34):856-8; и (26) лечение печеночно-почечного синдрома (см., например, Саре11а С.Ь., Ап!1-1еико!пепе бгидк Л !Не ргетепбоп апб !геа!теп! о£ Нера!огепа1 купбготе, Ргок!ад1апб1пк Ьеико! Еккеп! Еа!!у Ае1бк., 2003, Арг.; 68(4):263-5].
Некоторые ингибиторы ЕЬАР были описаны (СЛагб е! а1., Сап. 1. РНукю1. РНагтасо1., 67, 456-464, 1989; Еуапк е! а1., Мо1ееи1аг РНагтаео1., 40, 22-27, 1991; Впбеаи е! а1., Сап. 1. РНукю1. РНагтаео1., Миккег е! а1., 1. Меб. СНет., 35, 2501-2524, 1992; 8!еЛН!1Ьег, Сигг. Меб. СНет., 6(1):71-85, 1999; В1епбеаи, Вюогд Меб СНет Ье!!, 15(14):3352-5, 2005; Е1атапб, е! а1., Мо1. РНагтаео1., 62(2):250-6, 2002; Ео1ео, е! а1., Ат. 1. Векрт Си!. Саге Меб., 161(2 Р! 2):8112-6, 2000; Накопагкоп, 1АМА, 293(18):2245-56, 2005).
Идентификация ингибиторов пути синтеза лейкотриенов.
Разработка и тестирование новых ингибиторов ЕЬАР, которые являются эффективными либо сами по себе, либо в комбинации с другими лекарствами и которые вызывают минимальные побочные эффекты, были бы желательными для лечения лейкотриен-зависимых или лейкотриен-опосредованных заболеваний или состояний. Ингибиторы пути синтеза лейкотриенов, описанные в данном изобретении, могут нацеливаться на любую стадию пути синтеза для предотвращения или уменьшения образования лейкотриенов. Такие ингибиторы синтеза лейкотриенов могут, например, ингибировать на уровне ЕЬАР или 5ЬО, таким образом минимизируя образование различных продуктов пути синтеза лейкотриенов, тем самым снижая количество таких соединений, доступное в клетке. Ингибиторы синтеза лейкотриенов можно идентифицировать на основании их способности связываться с протеинами пути синтеза лейкотриенов. Например, ингибиторы ЕЬАР можно идентифицировать на основании их связывания с ЕЬАР.
- 26 018616
Соединения.
Соединения формулы (С) и формулы (С-1).
Соединения формулы (С), формулы (С-Ι) и их фармацевтически приемлемые соли антагонизируют или ингибируют РЬЛР и могут быть использованы для лечения пациентов, страдающих лейкотриензависимыми или лейкотриен-опосредованными состояниями или заболеваниями, включая, но не ограничиваясь, астму, инфаркт миокарда, рак и воспалительные состояния.
Формула (С-Ι) является следующей:
«о
к5
где Ζ выбран из С(К1)2[С(К2)2]П, [СШДпОДЦО, ООДЫС^Ък или [С(К1)2]ПО[С(К2)2]П, где каждый К! независимо представляет собой Н или С1-С5алкил и каждый К2 независимо представляет собой Н или С1-С5алкил; каждый п независимо равен 0, 1, 2 или 3;
Υ представляет собой 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранные из О, 8, Ν, возможно замещенный 1-2 заместителями С,К,. где каждый С, независимо выбран из связи, -О-, -8или незамещенного С1 -С6алкила; и каждый К независимо выбран из Н, галогена, -ΟΝ, -ΝΟ2, незамещенного С1-С5алкила, незамещенного С3-С4циклоалкила или -С1-С6фторалкила;
Кб представляет собой Н, Ь2-(незамещенный С1-С10алкил) или Ь2-(незамещенный С3Сюциклоалкил), где Ь2 представляет собой связь, О, 8, -8(=О), -8(=О)2, С(О), -СН(ОН) или -(незамещенный С1-С6алкил);
К7 представляет собой Ь3-Х-Ь4-С1, где
Ь3 представляет собой незамещенный С1-С10алкил;
X представляет собой связь, О, -С(=О), 8, -ΝΚ9, -С(О)ХК9;
Ь4 представляет собой связь или незамещенный С1-С10алкил;
С1 представляет собой Н, 8(=О)2И(К9)2, -ОК9, Ν(Κ9)2, -С(Ο)NК9С(=NК10)N(К9)2, -С(О)№9С(=СНК10МК9)2, -СО2Я9, -С(О)К9, -СОЫСКЕ -8К8, -8(=О)К8, -8(=О)2К8, -Ь3-(незамещенный С1-С10алкил), -Ь5-(незамещенный 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранные из О, 8, Ν) или -Ь5-фенил, где Ь5 представляет собой -ОС(О)О-, УНСХО^Н-, УНС(О)О, -О(О)СУН-, УНС(О), -С(О)ХН, -С(О)О или -ОС(О), или С1 представляет собой У-С5, где У представляет собой незамещенный 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3-гетероатома, выбранные из О, 8, Ν, и С5 представляет собой Н;
каждый К8 независимо выбран из незамещенного С1-С5алкила или незамещенного С3С4циклоалкила;
каждый К9 независимо выбран из Н, незамещенного С1-С5алкила или незамещенного С3С4циклоалкила;
каждый К10 представляет собой Н;
К5 представляет собой Н, галоген или -Ь6-(незамещенный С1-С6алкил), где Ь6 представляет собой связь или О;
Иц представляет собой Ью-С6;
Ь10 представляет собой фенил или пиридил;
С6 представляет собой У-С7, где У представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из О, 8, Ν, возможно замещенный С7, или 5-6-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из О, 8, Ν, и С7 представляет собой Н, галоген, СН NΟ2, СР3, С1-С6алкил, С3-С6циклоалкил, -С1-С6фторалкил, -ХН8(=О)2К8, 8(=О)2И(К9)2, ОН, -ОК8, Ν(Κ9)2, -Ы(К9)С(О)К9, -СО2К9, -С(О)К9, -СОК(К.9)2, -8К8, -8(=О)К8 или -8(=О)2К8, -Ь5-(С1-С6алкил, возможно замещенный пиридинилом), где Ь5 представляет собой связь; и
К12 представляет собой Н.
Для каждого и всех воплощений (такого как, например, формула (С) и формула (С-Ι)), заместители выбраны из перечня альтернатив.
В дополнительном или альтернативном воплощении группа С (например, С1, С5, С6, С7) представляет собой группу, которую используют для придания физических и биологических свойств молекуле. Таких адаптации/модификаций достигают использованием групп, которые модулируют кислотность, основность, липофильность, растворимость и другие физические свойства молекулы. Физические и биологические свойства, модулируемые такими модификациями для С, включают, например, растворимость, всасывание ίη νίνο и метаболизм ίη νίνο. Кроме того, метаболизм ίη νίνο может включать, например, контролирование ίη νίνο РК свойств, нецелевую активность, потенциальную токсичность, связанную с сурР450 взаимодействиями, взаимодействиями лекарство-лекарство и тому подобное. Далее, модификации для С предусматривают адаптации ίη νίνο эффективности соединения посредством модуляции, например, специфического и неспецифического связывания протеинов с белками плазмы и липи
- 27 018616 дами и распределения в ткани ίη νίνο. Дополнительно, такие адаптации/модификации для С предусматривают разработку соединений, селективных для протеина, активирующего 5-липоксигеназу, по сравнению с другими протеинами.
В некоторых воплощениях Ζ представляет собой [С(Я2)2]пС(Я1)20. В дополнительных или альтернативных воплощениях Υ представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, имидазолила, пиримидинила, пиразолила, пиразинила, фурила, тиенила, изоксазолила, тиазолила, оксазолила, изотиазолила, пирролила, хинолинила, изохинолинила, индолила, бензимидазолила, бензофуранила, циннолинила, индазолила, индолизинила, фталазинила, пиридазинила, изоиндолила, бензотиофенила, бензотиазолила, бензоксазолила, хиназолинила, хиноксалинила, нафтиридинила и фуропиридинила.
В дополнительных или альтернативных воплощениях Я6 представляет собой Ь2-(незамещенный С1С10алкил) или Ь2-(незамещенный Сз-С10циклоалкил), где Ь2 представляет собой связь, О, 8, -8(0)2, -С(О), -СН(ОН) или незамещенный С1-С6алкил. В дополнительных или альтернативных воплощениях С1 представляет собой 8(=0ЖЯ9)2, -0Я9, N(^9)2, -С(0^Я9С(=/кК1о)ЖЯ9)2, -^0)ΝΚ<£(^Η^ο)Ν^9)2, -С02Я9, -С(0)Я9, -С0^Я9)2, -8Я8, -8(=0)Я8, -8(=0)2Я8.
где Ζ выбран из [ЦЯ^ЫС^Дп, [С(Я2)Дп[С(Я1)Дт0, 0[С(Я1)Дт[С(Я2)Дп или [ОД^ШС^Дп, где каждый Я1 независимо представляет собой Н или С1-С5алкил и каждый Я2 независимо представляет собой Н или С1-С5алкил; т равно 0, 1 или 2; каждый п независимо представляет собой 0, 1, 2 или 3;
Υ представляет собой Н или 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранные из О, 8, Ν, возможно замещенный 1-2 заместителями Ь8Я8, где каждый С, независимо выбран из связи, -О-, -8- или незамещенного С1-С6алкила и каждый Я8 независимо выбран из Н, галогена, -ΟΝ, -Ν02, незамещенного С1-С5алкила, незамещенного С3-С4циклоалкила или -С1-С6фторалкила;
Кб представляет собой Н, Ь2-(незамещенный С1-С10алкил) или Ь2-(незамещенный С3С10циклоалкил), где Ь2 представляет собой связь, О, 8, -8(=0), -8(=0)2, С(0), -СН(ОН) или -(незамещенный С1-С6алкил);
Я7 представляет собой Ь3-Х-Ь4-С1, где
Ь3 представляет собой незамещенный С1-С10алкил;
X представляет собой связь, О, -С(=О), 8, -ΝΒ9, -С(0)NК9;
Ь4 представляет собой связь или незамещенный С1-С10алкил;
С1 представляет собой Н, 8(=0)^(Я9)2, -0Я9, Ν(Β.9)2, -С(Ο)NК9С(=NК10)N(Я9)2,
-С(Ο)NЯ9С(=СΗЯ10)N(Я9)2, -С02Я9, -С(0)Я9, -С0^Я9)2, -8Я8, -8(=0)Я8, -8(=0)2Я8, -Ь5-(незамещенный С1-С10алкил), -Ь5-(незамещенный 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранные из О, 8, Ν) или -Ь5-фенил, где Ь5 представляет собой -Ос(О)О-, -Ν^^ΝΗ-, -ΝΗί'(0)0, -0(0)СNΗ-, ΝΗϋ(Θ), -ϋ(Θ)ΝΗ, -С(0)0 или -0С(0);
или С1 представляет собой ^-С5, где представляет собой незамещенный 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из О, 8, Ν, и С5 представляет собой Н;
каждый Я8 независимо выбран из незамещенного С1-С5алкила или незамещенного С3С4циклоалкила;
каждый Я9 независимо выбран из Н, незамещенного С1-С5алкила или незамещенного С3С4циклоалкила;
каждый Я10 представляет собой Н;
Я5 представляет собой Н, галоген, незамещенный С1-С6алкил или незамещенный 0-С1-С6алкил;
Я11 представляет собой Ь10-С6,
Ь10 представляет собой фенил или пиридил;
С6 представляет собой ^-С7, где представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из О, 8, Ν, возможно замещенный С7, или 5-6-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из О, 8, Ν, и С7 представляет собой Н, галоген, СН Ν02, СЕ3, С1-С6алкил, С3-С6циклоалкил, -С1-С6фторалкил, -^8(=0)^, 8(=0)2И(Я9)2, ОН, -0Я8, Ν(Β.9)2, -И(Я9)С(0)Я9, -С02Я9, -С(0)Я9, -С0N(Я9)2, -8Я8, -8(=0)Я8 или -8(=0)2Я8, -Ь5-(С1-С6алкил, возможно замещенный пиридинилом), где Ь5 представляет собой связь;
при условии, что Я11 не представляет собой тиенилфенильную группу;
или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.
Для каждого и всех воплощений (таких как, например, формула (С) и формула (С-Ι)), заместители могут быть выбраны из перечня альтернатив. Например, в некоторых воплощениях Ζ представляет собой [С(Я2)2]пС(Я1)20.
- 28 018616
В дополнительном или альтернативном воплощении Υ представляет собой -(замещенный или незамещенный гетероарил) и С6 представляет собой ν-С-,
В дополнительном или альтернативном воплощении Υ представляет собой -(замещенный или незамещенный гетероарил),
В дополнительном или альтернативном воплощении Υ выбран из группы, состоящей из пиридинила, имидазолила, пиримидинила, пиразолила, пиразинила, фурила, тиенила, изоксазолила, тиазолила, оксазолила, изотиазолила, пирролила, хинолинила, изохинолинила, индолила, бензимидазолила, бензофуранила, циннолинила, индазолила, индолизинила, фталазинила, пиридазинила, изоиндолила, бензотиофенила, бензотиазолила, бензоксазолила, хиназолинила, хиноксалинила, нафтиридинила, имидазо[1,2-а]пиридинила, тиофенопиридинила и фуропиридинила, где Υ является замещенным или незамещенным,
В дополнительном или альтернативном воплощении Υ выбран из группы, состоящей из пиридинила или хинолинила, где Υ является замещенным или незамещенным,
В дополнительном или альтернативном воплощении Кб представляет собой Ь2-(незамещенный С1Сюалкил) или Ь2-(незамещенный С3-Сюциклоалкил), где Ь2 представляет собой связь, О, 8, -8(О)2, -С(О) или незамещенный С1 -С6алкил.
В дополнительном или альтернативном воплощении С1 представляет собой 8(=Ο)2Ν(Κ9)2, -ОК9, Ν(Κ9)2, ^(Ο)ΝΚ<Α(=ΝΚ10)Ν(Β9)2, -С(О)\Н.С( С1 ΙΗ-Λ'ΐΗ.);, -СО2К9, -С(О)К9, -(Ό\(Η.Κ -8К8, -8(=О)К8 или -8(=О)2К8.
В дополнительном или альтернативном воплощении X представляет собой связь; Ь4 представляет собой связь и С1 представляет собой -С(О)ОК9.
В дополнительном или альтернативном воплощении К9 представляет собой Н или незамещенный С1-С5алкил.
В дополнительном или альтернативном воплощении С6 представляет собой ^-С7, где V представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил либо незамещенный гетероцикл.
В дополнительном или альтернативном воплощении Ь10 представляет собой фенил.
В дополнительном или альтернативном воплощении X представляет собой связь; Ь4 представляет собой связь и С1 представляет собой -ОК9.
Любая комбинация групп, описанных выше, для различных переменных рассматривается в данном изобретении. Понятно, что заместители и схемы замещения на соединениях, представленных в данном изобретении, могут быть выбраны специалистом в данной области техники с целью получения соединений, которые химически стабильны и которые могут быть синтезированы способами, известными в данной области техники, а также способами, изложенными в данном изобретении.
Дополнительные воплощения формулы (С) и формулы (С-Ι) включают, но не ограничены, соединения, показанные на фиг. 8-11 и в табл. 1-4.
- 29 018616
Таблица 1
Кислотные замещения на Ы-(арилгетероарил)индолах
к2
Соединение № Кп Кг Вд М+Н
1-1 Пиридин-2илметил пиридин-2-ил Ο(Ο)ΝΗ2 579
1-2 Пиридин-2илметил 2-метоксипиридин- 5-ил ΟΟ2Εί 638
1-3 Пиридин-2илметил 2-метоксипиридин- 5-ил С(О)(СН2)6ОН СМ. прим.
1-4 Пиридин-2илметил пиридин-2-ил он 552
1-5 Пиридин-2илметил пиридин-З-ил он 552
1-6 Пиридин-2илметил тиазол-2-ил он 558
1-7 Пиридин-2илметил 1,3,4-оксадиазол-2ил он 543
1-8 Пиридин-2илметил 2-метоксипиридин- 5-ил 1,3,4-оксадиазол-2-ил 634
1-9 Пиридин-2илметип 2-метоксипиридин- 5-ил 1,3,4-оксадиазол-2- иламин 649
1-10 Пиридин-2илметил 2-метоксипиридин- 5-ил А/-пиразин-2-илпропионамид 687
1-11 Пиридин-2илметил 2-метоксипиридин- 5-ил ААгиазол-2-илпропионамид 692
1-12 Пиридин-2илметил 2-метоксилиридин- 5-ил Л/’ПИридиН’З-илпропионамид 686
1-13 Пиридин-2илметил 2-метоксипиридин- 5-ил 0(Ο)ΝΗ(0Η20Η2ΝΜθ2) 680
1-14 Пиридин-2илметил 1,3,4-оксадиазол-2иламин СНз 556
1-15 Хинолин-2илметил 5-фтор-пиридин-2- ил 0(Ο)ΝΗ0(=ΝΗ)ΝΗ2 689
- 30 018616
Таблица 2
Ы-(Арилгетероарил)индолы и Ы-(арилгетероцикл)индолы
Соед. № Κί Положение к3 М+Н
2-1 Пиридин-2илметил 4 2-тиазолил 2-метил-2пропилтио 586
2-2 Пиридин-2илметил 4 2-пиримидинил 2-метил-2пропилтио 581
2-3 Пиридин-2илметил 4 3-пиридил 2-метил-2пропилтио 580
2-4 Пиридин-2илметил 4 4-пиримидинил 2-метил-2пропилтио 581
2-5 Пиридин-2илметил 4 2-пиразинил 2-метил-2пропилтио 581
2-6 Пиридин-2илметил 4 6-метокси-Зпиридазинил 2-метил-2пропилтио 611
2-7 Пиридин-2илметил 4 2-амино-4пиридазинил 2-метил-2пропилтио 596
2-8 Пиридин-2ил метил 4 2-тиазолил 3,3-диметилбутаноил 596
2-9 Пиридин-2ил метил 4 2-тиазолил Н 498
2-10 Пиридин-2илметил 4 2-тиазолил ацетил 501
2-11 Пиридин-2илметил 4 З-метокси-6пиридазинил н 523
2-12 Пиридин-2илметил 4 З-метокси-6пиридазинил ацетил 565
2-13 Пиридин-2илметил 4 З-метокси-6лиридазинил этил 551
2-14 Пиридин-2илметил 4 2-тиазолил 3,3-диметилбут-1-ил 582
2-15 Пиридин-2илметил 4 2-тиазолил циклопропилкарбонил 566
2-16 Пиридин-2илметил 4 2-тиазолил циклобутилкарбонил 580
2-17 Пиридин-2ил метил 4 З-гидрокси-6пиридазинил 2’Метил-2пропилтио 597
2-18 Пиридин-2илметил 4 4-пиридил 2-метил-2пропилтио 580
2-19 Пиридин-2илметил 4 2-метоксипиридин- 5-ил 2-метил-2пропилтио 610
2-20 Пиридин-2илметил 4 2-метил-4пиридазинил 2-метил-2пропилтио 595
2-21 Пиридин-2- 4 5-метил-тиазол-2- 2-метил-2- 600
- 31 018616
илметил ИЛ пропилтио
2-22 Пиридин-2илметил 4 2-тиазолил циклобутилметил 566
2-23 2-Метилтиазол-4ил 4 2-метокси-4пиридазинил 2-метил-2пропилтио 631
2-24 2-Метилтиазол-4- ил 4 2-тиазолил 2-метил-2пропилтио 606
2-25 2-Метилтиазол-4ил 4 2-тиазолил н 518
2-26 2-Метилтиазол-4ил 4 2-тиазолил 3,3-диметилбутаноил 616
2-27 2-Метилтиазол-4ил 4 2-метокси-4пиридазинил Н 543
2-28 2-Метилтиазол-4ил 4 2-метокси-4пиридазинил 3,3-диметилбутаноил 641
2-29 Пиридин-2ил метил 4 2-тиазолил ЭТИЛ 526
2-30 Бензотиазол-2-ил 4 2-тиазолил 2-метил-2пропилтио 667
2-31 2-Метилтиазол-4- ил 4 2-пиримидинил 2-метил-2пропилтио 601
2-32 Бензотиазол-2-ил 4 2-пиримидинил 2-метил-2пропилтио 637
2-33 Пиридин-2и л метил 4 1-(пиридин-2илметил)-2-метилимидазол-4-ил 2-метил-2лропилтио 674
2-34 Пиридин-2илметил 4 2,4-диметилтиазол- 5-ил 2-метил-2пропилтио 614
2-35 Пиридин-2илметил 4 5-фтор-тиазол-2-ил 2-метил-2пропилтио 604
2-36 Пиридин-2илметил 4 5-трифторметилтиазол-2-ил 2-метил-2пропилтио
2-37 Пиридин-2илметил 4 2-метил-тиазол-4ил 2-метил-2пропилтио
2-38 Пиридин-2илметил 4 2-метил-тиазол-5- ил 2-метил-2пропилтио
2-39 Пиридин-2илметил 4 4-метил-тиазол-2ил 2-метил-2пропилтио 600
2-40 Пиридин-2илметил 4 изоксазол-4-ил 2-метил-2пропилтио
2-41 Пиридин-2илметил 4 3,5-диметилизокса зол-4-ил 2-метил-2пропилтио 600
2-42 Пиридин-2илметил 4 2-метил-имидазол- 4-ил 2-метил-2пропилтио
2-43 Пиридин-2илметил 4 1 -метил-имидазол5-ил 2-метил-2пропилтио 583
2-44 Пиридин-2илметил 4 1 -метил-имидазол4-ил 2-метил-2пропилтио
- 32 018616
2-45 Пиридин-2илметил 4 Имидазол-4-ил 2-метил-2пропилтио
2-46 Пиридин-2илметил 4 4- метил-имидазол- 5- ил 2-метил-2пропилтио
2-47 Пиридин-2ил метил 4 5-метоксипиридин- 2-ил 2-метил-2пропилтио 610
2-48 Пиридин-2ил метил 4 пиридин-2-ил 2-метил-2пропилтио
2-49 Пиридин-2ил метил 4 пиразол-4-ил 2-метил-2пропилтио
2-50 Пиридин-2илметил 4 1 -метил-пиразол-4ил 2-метил-2пролилтио
2-51 Пиридин-2илметил 4 З-метил-лиразол-4ил 2-метил-2пропилтио
2-52 Пиридин-2илметил 4 5-метил-1,2,4оксадиазол-3-ил 2-метил-2пропилтио
2-53 Пиридин-2илметил 4 2-метил-1,3,4оксадиазол-5-ил 2-метил-2пропилтио
2-54 Пиридин-2илметил 4 1 Д4-оксадиазол-2ил 2-метил-2пропилтио
2-55 Пиридин-2илметил 4 1,3,4-тиадиазол-2- ил 2-метил-2пропилтио 587
2-56 Пиридин-2илметил 4 З-метил-пиразол-5ил 2-метил-2пропилтио
2-57 Пиридин-2илметил 4 1,2,3-тиадиазол-4ил 2-метил-2пропилтио
2-58 Пиридин-2илметил 4 1-тетразолил 2-метил-2пропилтио
2-59 Пиридин-2илметил 4 2-тетразолил 2-метил-2пропилтио
2-60 Пиридин-2илметил 4 1 -метил-тетразол-5ил 2-метил-2пропилтио
2-61 Пиридин-2илметил 4 2-метил-тетразол-5ил 2-метил-2пропилтио
2-62 Пиридин-2илметил 4 2-пиридон-5-ил 2-метил-2пропилтио 596
2-63 Пиридин-2и л метил 4 пиридин-3-ил 2-метил-2пропилтио
2-64 Пиридин-2ил метил 4 2-цианопиридин-5ил 2-метил-2пропилтио 606
2-65 Пиридин-2ил метил 4 2-трифторметилпиридин-5-ил 2-метил-2пропилтио 648
2-66 Пиридин-2ил метил 4 2-ацетиламинопиридин-5-ил 2-метил-2пропилтио
2-67 Пиридин-2ил метил 4 2-метсжсипиримидин-5-ил 2-метил-2пропилтио 611
2-68 Пиридин-2ил метил 4 2-метокситиазол-4ил 2-метил-2пропилтио 616
- 33 018616
2-69 З-фтор-пиридин-2илметил 4 2-метоксипиридин- 5-ил 2-метил-2пропилтио
2-70 З-фтор-пиридин-2ил метил 4 2-метоксипиридин- 5-ил 2-метил-2пропилтио
2-71 4-фтор-пиридин-2ил метил 4 2-метоксипиридин- 5-ил 2-метил-2пропилтио
2-72 5-фтор-пиридин-2илметил 4 2-метоксипиридин- 5-ил 2-метил-2пропилтио
2-73 5-метил-пиридин2-илметил 4 2-метоксипиридин- 5-ил 2-метил-2пропилтио 625
2-74 5-циано-пиридин- 2-ил метил 4 2-метоксипиридин- 5-ил 2-метил-2пропилтио
2-75 5-метоксипиридин-2илметил 4 2-метоксипиридин- 5-ил 2-метил-2пропилтио
2-76 5-этилпиридин-2- илметил 4 4-метоксипиридин- 2-ил 2-метил-2пропилтио 638
2-77 Хинолин-2илметил 4 4-метоксипиридин2-ил 2-метил-2пропилтио 660
2-78 6-фторхи н ол и н-2- илметил 4 4-метоксипиридин- 2-ил 2-метил-2пропилтио 678
2-79 Хинолин-2илметил 3 5-фторпиридин-2-ил 2-метил-2пропилтио
2-80 Хинолин-2илметил 3 2-метоксипиридин5-ил 2-метил-2пропилтио
2-81 Хинолин-2илметил 3 5-трифторметилпиридин-2-ил 2-метил-2пропилтио
2-82 5-метил-пиридин2-илметил 4 З-фторпиридин-2-ил 2-метил-2пропилтио 612
2-83 Хинолин-2илметил 3 2-трифторметилпиридин-5-ил 2-метил-2пропилтио
2-84 5-этил-пиридин-2- ил метил 4 З-фторпиридин-2-ил 2-метил-2пропилтио 627
2-85 Хинолин-2ил метил 4 З-фторпиридин-2-ил 2-метил-2пропилтио 648
2-86 Хинолин-2илметил 3 2~этоксипиридин-5ил 2-метил-2пропилтио
2-87 Пиридин-2ил метил 4 5-карбоксамидопиридин-2-ил 2-метил-2пропилтио 623
2-88 Пиридин-2илметил 4 5-цианопиридин-2ил 2-метил-2пропилтио 605
2-89 Пиридин-2и л метил 4 5-метокситиазол-2’ ил 2-метил-2пропилтио 616
2-90 Пиридин-2илметил 4 2-метилпиридин-5- ил 2-метил-2пропилтио 594
2-91 Пиридин-2ил метил 4 5-трифторметилпиридин-2-ил 2-метил-2пропилтио 670
2-92 Пиридин-2- 4 2-этокситиазол-4-ил 2-метил-2- 631
- 34 018616
илметил пропилтио
2-93 Пиридин-2илметил 4 4-метил-имидазол- 2-ил 2-метил-2пропилтио 583
2-94 Пиридин-2илметил 4 2-этоксипиридин-5ил 2-метил-2пропилтио 624
2-95 Пиридин-2илметил 4 6-метоксипиридин- 2-ил 2-метил-2пропилтио 610
2-96 Пиридин-2’ илметил 4 5-метоксипиридин- 3-ил 2-метил-2пропилтио 610
2-97 Пиридин-2илметил 4 2-карбоксамидопиридин-5-ил 2-метил-2пропилтио 624
2-98 Пиридин-2илметил 4 5-метилпиридин-2ил 2-метил-2пропилтио 594
2-99 6-Фтор-пиридин-2илметил 4 2-метоксипиридин- 5-ил 2-метип-2пропилтио 628
2-100 6-Метоксипиридин-2илметил 4 2-метоксипиридин- 5-ил 2-метил-2пропилтио 640
2-101 6-Метил-пиридин2-илметил 4 2-метоксипиридин- 5-ил 2-метил-2пропилтио 624
2-102 5-Метил-пиридин- 2-илметил 4 2-трифторметилпиридин-5-ил 2-метил-2пропилтио 662
2-103 5-Метил-пиридин2-илметил 4 5-трифторметилпиридин-2-ил 2-метил-2пропилтио 662
2-104 6-циклопропилпиридин-2илметил 4 2-метоксипиридин- 5-ил 2-метил-2пропилтио 650
2-105 5-Метил-пиридин2-илметил 4 5-метил-пиридин-2ил 2-метил-2пропилтио 608
2-106 5-Метил-пиридин2-илметил 4 6-метоксипиридазин-3-ил 2-метил-2пропилтио 625
2-108 5-Хлор-пиридин-2- илметил 4 2-метоксипиридин- 5-ил 2-метил-2пропилтио 644
2-109 8-1-(пиридин-2ил)-1-этил 4 5-трифторметилпиридин-2-ил 2-метил-2пропилтио 684 (М+ №)
2-110 К-1-(пиридин-2ил)-1-этил 4 5-трифторметилпиридин-2-ил 2-метил-2пропилтио 663
2-111 5-1-(пиридин-2ил)-1-этил 4 2-метоксипиридин- 5-ил 2-метил-2пропилтио 624
2-112 К-1-(пиридин-2ил)-1-этил 4 2-метоксипиридин- 5-ил 2-метил-2пропилтио 624
2-113 3-1-(пиридин-2ил)-1-этил 4 6-метоксипиридин- 2-ил 2-метил-2пропилтио 625
2-114 К-1-(пиридин-2ил)-1-этил 4 6-метоксипиридин- 2-ил 2-метил-2пропилтио 624
2-115 8-1-(пиридин-2ил)-1-этил 4 2-этокситиазол-4-ил 2-метил-2пропилтио 644
- 35 018616
2-116 В-1-(пиридин-2ил)-1 -этил 4 2-этокситиазол-4-ил 2-метил-2пропилтио 644
2-117 З-Метил-пи р идин2-илметил 4 2-метоксипиридин- 5-ил 2-метил-2пропилтио 624
2-118 З-Метил-пиридин2-илметил 4 5-трифторметилпиридин-2-ил 2-метил-2пропилтио 662
2-119 3,5-диметилпиридин-2илмешл 4 2-метокси пи ридин5-ил 2-метил-2пропилтио 638
2-120 3,5-диметилпиридин-2ил метил 4 5-трифторметил пиридин-2-ил 2-метил-2пропилтио 676
2-121 Бензотиазол-2илметил 4 2-метоксипиридин- 5-ил 2-метил-2пропилтио 666
2-122 Бензотиазол-2илметил 4 5-трифторметилпиридин-2-ил 2-метил-2пропилтио 666
2-123 Бензотиазол-2илметил 4 2-метоксипиридин- 5-ил циклобутилкарбонил 660
2-124 Бензотиазол-2ил метил 4 5-трифторметилпиридин-2-ил циклобутилметил 646
2-125 5-Этилпиридин-2- илметил 4 2-метоксипиридин- 5-ил 2-метил-2пропилтио 638
2-126 5-Этилпиридин-2ил метил 4 2-этоксипиридин-5- ил 2-метил-2пропилтио 652
2-127 5-Этилпиридин-2ил метил 4 2-трифторметилпиридин-5-ил 2-метил-2пропилтио 676
2-128 5-Этил пиридин-2- илметил 4 5-трифторметилпиридин-2-ил 2-метил-2пропилтио 677
2-129 5-Метилпиридин- 2-илметил 4 2-этокситиазол-4-ил 2-метил-2пропилтио 644
2-130 5-Метиллиридин- 2-илметил 4 2-метокситиазол-4ил 2-метил-2пропилтио 630
2-131 5-Метилпиридин- 2-ил метил 4 6-метоксипиридин- 2-ил 2-метил-2пропилтио 624
2-132 Пиридин-2ил метил 4 2-метоксипиридин5-ил циклобутилметил 590
2-133 5-Метилпиридин- 2-ил метил 4 2-метоксипиридин- 5-ил циклобутилметил 604
2-134 5-Метилпиридин- 2-ил метил 4 2-метоксипиридин- 5-ил 2-метил-прол- 1-ил 592
2-135 Хинолин-2илметил 4 2-метоксипиридин- 5-ил 2-метил-2пропилтио 660
2-136 Хинолин-2илметил 4 2-трифторметилпиридин-5-ил 2-метил-2пропилтио 936
2-137 Хинолин-2илметил 4 5-трифторметилпиридин-2-ил 2-метил-2пропилтио 698
2-138 Хинолин-2илметил 4 6-метоксипиридазин-3-ил 2-метил-2пропилтио 661
- 36 018616
2-139 Хинолин-2илметил 4 2-это ксипиридин-5ил 2-метил-2пропилтио 674
2-140 6-фторхинолин-2- илметил 4 6-метоксипиридин- 2-ил 2-метил-2пропилтио 678
2-141 6-фторхинолин-2ил метил 4 2-метоксипиридин- 5-ил 2-метил-2пропилтио 678
2-142 6-фторхинолин-2- ил метил 4 2-этокситиазол-4-ил 2-метил-2пропилтио 698
2-143 6-фторхин ол ин-Зил метил 4 5-трифторметилпиридин-2-ил 2-метил-2пропилтио 716
2-144 7-фторхинолин-2илметил 4 2-трифторметилпиридин-5-ил 2-метил-2лропилтио 716
2-145 7-фторхинолин-2- илметил 4 5-трифторметилпиридин-2-ил 2-метил-2пролилтио 716
2-146 7-фторхинолиН’2- илметил 4 2-метоксипиридин- 5-ил 2-метил-2пропилтио 678
2-147 7-фторхинолин-2- илметил 4 2-этоксипиридин-5- ил 2-метил-2пропилтио 692
2-148 6-фторхинолин-2- илметил 4 З-фторпиридин-2-ил 2-метил-2пропилтио 666
2-149 5-метил-пиридин- 2-илметил 4 3-трифторметилпиридин-2-ил 2-метил-2пропилтио 662
2-150 5-этил-пиридин-2- илметил 4 3-трифторметилпиридин-2-ил 2-метил-2пропилтио 676
2-151 Хинолин-2илметил 4 3-трифторметилпиридин-2-ил 2-метил-2пропилтио 698
2-152 Хинолин-2илметил 3 5-метокситиазол-2ил 2-метил-2пропилтио
2-153 Хинолин-2илметил 3 З-метокси-6пиридазинил 2-метил-2пропилтио
2-154 Хинолин-2илметил 3 5-фтор-тиазол-2-ил 2-метил-2пропилтио
2-155 Хинолин-2- илметил 3 пиридин-2-ил 2-метил-2пропилтио
2-156 6-фторхинолин-2- илметил 4 3-трифторметилпиридин-2-ил 2-метиЛ“2лропилтио 716
2-157 З-метилпиридин2-илметил 4 2-этоксипиридин-5- ил 2-метил-2пропилтио 638
2-158 3-метилпиридин2-илметил 4 2-трифторметилпиридин-5-ил 2-метил-2пропилтио 662
2-159 3,5-диметилпиридин-2ил метил 4 2-этоксипиридин-5ил 2-метил-2пропилтио 652
2-160 4-метилпиридин- 2-илметил 4 2-метоксипиридин- 5-ил 2-метил-2пропилтио 624
2-161 4-метилпиридин- 2-илметил 4 2’ЭТОКСИПИрИДИН-5ил 2-метил-2пропилтио 638
2-162 4-метилпиридин- 4 2-трифторметил- 2-метил-2- 662
- 37 018616
2-илметил пиридин-5-ил пропилтио
2-163 5-метилпиридин2-илметил 4 5-трифторметилпиридин-2-ил циклобутилметил 642
2-164 6-фторхинолин-2илметил 4 2-этоксипиридин-5- ил 2-метил-2пропилтио 692
2-165 6-фторхинолин-2- илметил 4 2-трифторметилпиридин-5-ил 2-метил-2пропилтио 716
2-166 6-метилхинолин-2- илметил 4 2-метоксипиридин- 5-ил 2-метил-2пропилтио 674
2-167 6-метилхинолин-2ил метил 4 5-трифторметилпиридин-2-ил 2-метил-2' пропилтио 712
2-168 хинолин-2илметил 4 3-метилпиридазин- 6-ил 2-метил-2пропилтио 645
2-169 хинолин-2илметил 4 3-этоксипиридазин- 6-ил 2-метил-2пропилтио 675
2-170 хинолин-2ил метил 4 2-метоксипиридин- 5-ил 2-метил-1пропил 628
2-171 6-фторхинолин-2илметил 4 3-метоксипиридазин-6-ил 2-метил-2пропилтио 679
2-172 Пиридин-2ил метил 4 2-метоксипиридин- 5-ил 2-метил-2пропилтио5,δ-диоксид 642
2-173 Пиридин-2илметил 4 2-метоксипиридин- 5-ил 2-метил-2пропилтио-5оксид 626
2-174 Ν-оксидо-пиридин2-илметил 4 2-метоксипиридин- 5-ил 2-метил-2пропилтио 626
2-175 Имидазо[1,2а]пиридин-2илметил 4 2-метоксипиридин- 5-ил 2-метил-2пропилтио 649
2-176 Имидазо[1,2а]пиридин-2илметил 4 2-этоксипиридин-5- ил 2-метил-2пропилтио 663
2-177 Имидазо[1,2а]пиридин-2илметил 4 5-трифторметилпиридин-2-ил 2-метил-2пропилтио 687
2-178 К-1-(пиридин-2ил)-1-этил 4 2-этоксипиридин-5- ил 2-метил-2пропилтио 638
2-179 6-фтОрХИНОЛИН’2- илметил 4 3-метилпиридазин- 6-ил 2-метил-2пропилтио 663
2-180 5-метилизоксазол3-илметил 4 2-метоксипиридин- 5-ил 2-метил-2пропилтио 614
2-181 5-метилизоксазол3-илметил 4 2-этоксипиридин-5ил 2-метил-2пропилтио 628
2-182 5-метилизоксазол- 3-илметил 4 5-трифторметилпиридин-2-ил 2-метил-2пропилтио 652
2-183 1,3-диметилпиразол-5- 4 2-метоксипиридин- 5-ил 2-метил-2пропилтио 627
- 38 018616
илметил
2-184 1,5диметилпиразол3-илметил 4 2-метоксипиридин5-ил 2-метил-2пропилтио 627
2-185 6-фторхинолин-2илметил 4 3-этоксипиридазин- 6-ил 2-метил-2пропилтио 693
2-186 5-этилпиридин-2- илметил 4 3-этоксипиридазин- 6-ил 2-метил-2пропилтио 653
2-187 5-этилпиридин-2- илметип 4 3-метоксипиридазин-6-ил 2-метил-2пропилтио 639
2-188 6-фторхинолин-2- ил метил 4 5-фторпиридин-2-ил 2-метил-2пропилтио 666
2-189 К-1-(пиридин-2ил)-1-этил 4 5-фторпиридин-2-ил 2-метил-2лропилтио 612
2-190 6-фторхинолин-2- ил метил 4 2~этоксипиридин-6ил 2-метил-2пропилтио 692
2-191 Р-1-(пиридин-2ил)-1-этил 4 2-этоксипиридин-6ил 2-метил-2пропилтио 638
2-192 5-метилпиридин- 2-илметил 4 5-фторпиридин-2-ил 2-метил-2пропилтио 612
2-193 5-метилпиридин- 2-ил метил 4 2-ЭТОКСИПИрИДИН-бил 2-метил-2пропилтио 638
2-194 6-фторхинолин-2- илметил 4 2-трифторметилпиридин-5-ил 2-метилпроп- 1-ил 684
2-195 Пиридин-2илметил 3 5-трифторметилпиридин-2-ил 2-метил-2пропилтио 648
2-196 Пиридин-2илметил 3 2-метоксипиридин- 5-ил 2-метил-2пропилтио 610
2-197 Хинолин-2илметил 4 5-фторпиридин-2-ил 2-метил-2пролилтио 648
2-198 Хинолин-2илметил 4 2-этоксипиридин-6ил 2-метил-2пропилтио 674
2-199 Пиридин-2илметип 4 2-этоксипиридин-6ил 2-метил-2пропилтио 624
2-200 6-фторхинолин-2- илметил 4 2-трифторметилпиридин-6-ил 2-метил-2пропилтио 716
2-201 Пиридин-2илметил 4 5-фторпиридин-2-ил 2-метил-2пропилтио 598
2-202 5-метилпиридин- 2-илметил 4 2-трифторметилпиридин-6-ил 2-метил-2пропилтио 662
2-203 Хинолин-2илметил 4 2-трифторметилпиридин-6-ил 2-метил-2пропилтио 698
2-204 Пиридин-2илметип 4 2-трифторметилпиридин-6-ил 2-метил-2пропилтио 648
2-205 Хинолин-2- илметил 4 2-тиазол ил 2-метил-2пропилтио 636
2-206 Пиридин-2илметил 3 4-метокситетрагидропира н-4-ил 2-метил-2пролилтио 617
- 39 018616
2-207 6-фторхинолин-2- илметил 4 Пиридин-2-ил 2~метил-2пропилтио 648
2-208 5-Этилпиридин-2- илметил 4 Пиридин-З-ил 2-метил-2- пропилтио 608
2-209 Хинолин-2- илметил 4 Пиридин-З-ил 2-метил-2пропилтио 630
2-210 б-фторхинолин-2ипметил 4 Пиридин-З-ил 2-метил-2пропилтио 648
2-211 5-метилпиридин- 2-илметил 4 Пиридин-2-ил 2-метил-2пропилтио 594
2-212 5-Этилпиридин-2- илметил 4 Пиридин-2-ил 2-метил-2пропилтио 608
2-213 Хинолин-2илметил 4 Пиридин-2-ил 2-метил-2пропилтио 630
2-214 5-метилпиридин- 2-илметил 4 Пиридин-З-ил 2-метил-2пропилтио 594
2-215 5-метилпиридин2-илметил 4 4-метоксипиридин- 2-ил 2-метил-2пропилтио 624
2-216 Хинолин-2- илметил 4 3-метоксипиридин- 2-ил 2-метил-2пропилтио 660
2-217 5-метилпиридин- 2-илметил 4 3-метоксипиридин- 2-ил 2-метил-2пропилтио 624
2-218 б-этилпиридин-2илметил 4 3-метоксипиридин- 2-ил 2-метил-2пропилтио 638
2-219 5-метилпиридин- 2-илметил 4 4-трифторметилпиридин-2-ил 2-метил-2пропилтио 663
2-220 5-этилпиридин-2- илметил 4 4-трифторметилпиридин-2-ил 2-метил-2пропилтио 677
2-221 Хинолин-2ил метил 4 4-трифторметилпиридин-2-ил 2-метил-2пропилтио 698
2-222 5-метилпиридин- 2-ил метил 4 5-фторпиридин-З-ил 2-метил-2пропилтио 613
2-223 5-этилпиридин-2~ илметил 4 5-фторпиридин-З-ил 2-метил-2пропилтио 626
2-224 Хинолин-2ил метил 4 5-фторпиридин-З-ил 2-метил-2пропилтио 649
2-225 2,3-диметил пиридин-6-ил 4 2-метоксипиридин- 5-ил 2-метил-2пропилтио
2-226 2,3-диметил пиридин-6-ил 4 3-трифторметилпиридин-2-ил 2-метил-2пропилтио
2-227 2,3-диметил пиридин-6-ил 4 4-трифторметилпиридин-2-ил 2-метил-2пропилтио
2-228 2,3-диметил пиридин-6-ил 4 З-фторпиридин-2-ил 2-метил-2пропилтио
2-229 2,3-диметил пиридин-6-ил 4 5-фторпиридин-З-ил 2-метил-2лропилтио
2-230 2,3-диметил пиридин-6-ил 4 4-метоксипиридин- 2-ил 2-метил-2пропилтио
Соед. № К, Поло- жение к М+Н
2-231 2,3-диметил пиридин-6-ил 4 Пиридин-З-ил 2-метил-2пропилтио
2-232 5-метилпиридин- 2-илметил 4 2- метоксипиридин- 3- ил 2-метил-2- пропилтио
2-233 5-этилпиридин-2- илметил 4 2- метоксипиридин- 3- ил 2-метил-2пропилтио
2-234 Хинолин-2илметил 4 2- метоксипиридин- 3- ил 2-метил-2пропилтио
Таблица 3 №(Гетероариларил)- и №(гетероарилгетероарил)индолы
Кг
Соединение № к2 М+Н
3-1 2-(2-метоксипирид-5-ил)-пирид-5-ил 611
3-2 2-(4-метоксифенил)-пирид-5-ил 610
3-3 2-(4-трифторметоксифенил)-пирид-5-ил 664
3-4 5-(4-метоксифенил)-пирид-2-ил 610
3-5 5-(4-трифторметоксифенил)-пирид-2’ИЛ 664
- 40 018616
Таблица 4
Ы-(арилгетероарил)индолы с С5-заместителями, отличными от арила
Соединение № К. К4 М+Н
4-1 ОН 2-метоксипиридин-5-ил Н 519
4-2 изопропил 2-метоксипиридин-б-ил Н 545
Синтез соединений.
Соединения формулы (С) и формулы (С-Ι), описанные в предыдущем разделе, могут быть синтезированы с использованием стандартных методик синтеза, известных специалисту в данной области техники или с использованием способов, известных из уровня техники, в комбинации со способами, описанными в данном изобретении. Кроме того, растворители, значения температур и другие условия реакций, представленные в данном изобретении, могут изменяться специалистом в данной области техники.
Исходные вещества, используемые для синтеза соединений формулы (С) и формулы (С-Ι), описанных в предыдущем разделе, могут быть синтезированы или получены из коммерческих источников, таких как, без ограничений, А16псб Сбет1са1 Со. (Мбтаикее, \νί8.) или 81дта Сбетка1 Со. (8!. Ьош8, Мо.). Соединения, описанные в данном изобретении, и другие родственные соединения, имеющие различные заместители, могут быть синтезированы с использованием методов и материалов, известных специалисту в данной области техники, таких как описанные, например, в Магсб, А6уаисе6 Огдашс Сбет18!гу 4!б Е6., (\νίΕν 1992); Сагеу и 8ии6Ьегд, А6уаисе6 Огдашс Сбе1Ш81гу 4411 Е6., уо18. А аи6 В (Р1еиит 2000, 2001) и Сгееи аи6 νιιΚ Рго!есбуе Сгоир8 т Огдашс 8уи!бе818 3г6 Е6. (\νίΚν 1999) (все включены посредством ссылки во всей своей полноте). Общие способы получения соединений, раскрытых в данном изобретении, могут быть получены из реакций, известных в области техники, и реакции могут быть модифицированы путем использования подходящих реагентов и условий, как будет понятно специалисту в данной области техники, для введения различных группировок, встречающихся в формулах, как предложено в данном изобретении. Следующие способы синтеза могут быть использованы в качестве руководства.
Образование ковалентных связей при взаимодействии электрофила и нуклеофила.
Соединения, описанные в данном изобретении, могут быть модифицированы с использованием различных электрофилов или нуклеофилов для образования новых функциональных групп или заместителей. В табл. 5, озаглавленной Примеры ковалентных связей и их предшественников, перечислены отдельные примеры ковалентных связей и предшественников функциональных групп, которые получаются в результате и могут быть использованы как руководство по отношению к доступным комбинациям электрофилов и нуклеофилов. Предшественники функциональных групп показаны как электрофильные группы и нуклеофильные группы.
- 41 018616
Таблица 5
Примеры ковалентных связей и их предшественников
Продукт ковалентной связи Электрофил Нуклеофил
Карбоксамиды активированные сложные амины/анилины
эфиры
Карбоксамиды ацилазиды амины/анилины
Карбоксамиды ацилгалогениды амины/анилины
Сложные эфиры ацил галогениды спирты/фенолы
Сложные эфиры ацилнитрилы спирты/фенолы
Карбоксамиды ацилнитрилы амины/анилины
Имины альдегиды амины/анилины
Гидразоны альдегиды или кетоны гидразины
Оксимы альдегиды или кетоны гидроксиламины
Алкиламины ал кил галогениды амины/анилины
Сложные эфиры алкил галогениды карбоновые кислоты
Тиоэфиры алкил галогениды тиолы
Эфиры алкил галогениды спирты/фенолы
Тиоэфиры алкилсульфонаты иолы
Сложные эфиры алкил сульфонаты карбоновые кислоты
Эфиры алкилсульфонаты спирты/фенолы
Сложные эфиры ангидриды спирты/фенолы
Карбоксамиды ангидриды амины/анилины
Тиофенолы арил галоген иды тиолы
Ариламины арил галоген иды амины
Тиоэфиры азиндины тиолы
Сложные эфиры бороновых кислот Боронаты гликоли
Карбоксамиды карбоновые кислоты амины/анилины
Сложные эфиры карбоновые кислоты спирты
Г идразины гидразиды карбоновые кислоты
Ν-ацилмочевины или Ангидриды карбодиимиды карбоновые кислоты
Сложные эфиры диазоалканы карбоновые кислоты
Тиоэфиры эпоксиды ТИОЛЫ
Тиоэфиры галогеноацетамиды тиолы
Аммотриазины галогенотриазины амины/анилины
Триазиниловые эфиры галогенотриазины спирты/фенолы
Амидины имидоэфиры амины/анилины
Мочевины изоцианаты амины/анилины
Уретаны изоцианаты спирты/фенолы
Тиомочевины изотиоцианаты амины/анилины
Тиоэфиры малеимиды тиолы
Фосфитные сложные эфиры фосфорамидиты спирты
Силиловые эфиры силил галогениды спирты
Алкиламины сульфонатные сложные эфиры амины/анилины
Тиоэфиры сульфонатные сложные эфиры тиолы
Сложные эфиры сульфонатные сложные эфиры карбоновые кислоты
Эфиры сульфонатные сложные спирты
эфиры
Сульфонамиды сульфонилгалогениды амины/анилины
Сульфонатные сложные эфиры сульфонил галогениды фенолы/спирты
Использование защитных групп.
В описанных реакциях может возникнуть необходимость защиты функциональных групп, например гидрокси-, амино-, имино-, тио- или карбоксигруппы, где такие желательны в конечном продукте, чтобы избежать их нежелательного участия в реакциях. Защитные группы используют для блокирования некоторых или всех реакционноспособных группировок и предотвращения участия таких групп в химических реакциях до тех пор, пока эта защитная группа не удалена. Предпочтительно, чтобы каждая защитная группа была способна удаляться различными средствами. Защитные группы, которые отщепляются в абсолютно несравнимых реакционных условиях, удовлетворяют требованиям различного удаления. Защитные группы могут быть удалены кислотой, основанием и гидрогенолизом. Группы, такие как тритил, диметокситритил, ацеталь и трет-бутилдиметилсилил, являются кислотолабильными и могут быть использованы для защиты карбокси и гидрокси реакционноспособных группировок в присутствии аминог
- 42 018616 рупп, защищенных группой СЬх. которая удаляется гидрогенолизом, и группы Етос, которая является лабильной к основаниям. Реакционноспособные группировки карбоновых кислот и гидрокси могут быть блокированы лабильной к основаниям группой, такой как, без ограничений, метил, этил и ацетил, в присутствии аминов, блокированных кислотолабильными группами, такими как трет-бутилкарбамат, или карбаматами, которые устойчивы к кислотам и основаниям, но удаляются гидролитически.
Реакционноспособные группировки карбоновых кислот и гидрокси можно также блокировать гидролитически удаляемыми защитными группами, такими как бензильная группа, тогда как аминогруппы, способные к образованию водородных связей с кислотами, можно блокировать группами, лабильными к основаниям, такими как Етос. Реакционноспособные группировки карбоновых кислот можно защитить превращением в обычный сложный эфир соединения, как проиллюстрировано в данном изобретении, или они могут быть блокированы окислительно-удаляемыми защитными группами, такими как 2,4диметоксибензил, тогда как сосуществующие аминогруппы можно блокировать силилкарбаматами, лабильными к фториду.
Аллил-блокирующие группы полезны в присутствии кислото- и основно-защитных групп, так как первые защитные группы стабильны и могут быть впоследствии удалены металлическим или ρίкислотным катализатором. Например, с аллил-блокированной карбоновой кислоты защита может быть удалена Рйо-катализируемой реакцией в присутствии кислото-лабильного трет-бутилкарбамата или устойчивой к основанию ацетатаминной защитной группы. Еще одна форма защитной группы представляет собой смолу, к которой можно присоединить соединение или промежуточное соединение. Пока остаток присоединен к смоле, эта функциональная группа блокирована и не может взаимодействовать. После высвобождения из смолы функциональная группа доступна для взаимодействия.
Обычно блокирующие/защитные группы могут быть выбраны из
Другие защитные группы и подробное описание методик, применяемых для создания защитных групп и их удаления, описаны в Огееие апй ХУиК РгсИесПме Огоирк ίη Огдашс δνηίΠοδίδ, 3гй Ей., ίοΐιη \Уйсу & 8опк, Ыете Уогк, ΝΥ, 1999 и Коаепккц РгсИескме Огоирк, ТЫете Уег1ад, №\ν Уогк, ΝΥ, 1994, которые включены в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте.
Индолсодержащие соединения могут быть получены с использованием стандартных известных из литературы методик, таких как описанные в Ка(г11хку, НапйЬоок ок НеЮгосускс Скетгаку Регдатоп Ргекк, Охкогй, 1986; Ршйиг е1 а1., ί. НеЮгосускс Скет., уо1. 25, 1, 1987, и КоЬшкоп ТНе Оккег 1пйо1 8уп1кек1к, 1окп ХУйеу & 8опк, СЫскейег, №\ν Уогк, 1982, каждый из которых включен в данное описание во всей полноте путем ссылки.
Неограничивающий пример синтеза индольных соединений формулы (О) и формулы (О-Ι) показан согласно реакционной схеме I, показанной на фиг. 1, где 4-замещенные анилины (Ι-1) можно превратить в соответствующий гидразин (Ι-2) с использованием стандартной методологии. Взаимодействие гидразина (Ι-2) с соответствующим образом замещенным кетоном (Ι-3) в стандартных условиях индолизации Фишера дает индол (Ι-4). Индол (Ι-6) получают реакцией Ν-алкилирования соединения (Ι-4) бензилгалогенидом (Ι-5) (или тозилатом (ОТк) или мезилатом (ОМк)) в растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТНЕ) или диметилформамид (ЭМЕ), в присутствии основания, такого как NаН. В случае, когда 5заместитель на индольном кольце представляет собой метокси (т.е. Ζ представляет собой МеО), метильную группу можно удалить в стандартных условиях, например, используя ВВг3, в растворителе, таком как СН2С12, с получением фенола (Ι-7). Этот фенол может быть алкилирован с использованием электрофила (УХ) с получением алкилированного продукта (Ι-8). Альтернативно, в случае, когда 5-заместитель на индольном кольце представляет собой, например, галогенид или трифлат (ОТк; (Ι-7)), его можно подвергать сочетанию с большим количеством реагентов, используя стандартные реакции сочетания, опосредованные металлом, хорошо известные специалисту в области органического синтеза, с получением альтернативных соединений структуры (Ι-6). Такие химические реакции описаны в Сотргекепкгуе ОгдапотеЮШс Скеттаку ΙΙ, уо1. 12, Регдатоп, еййей Ьу АЬе1, 81опе апй ХУйкшкоп. Заместитель Ζ на индоле (Ι-6) может быть дополнительно модифицирован с использованием стандартных химических методик. Кроме того, когда В- или В6 представляет собой бромо или йод, стандартные реакции перекрестного сочетания позволяют ввести ряд функциональных групп, используя методики, хорошо известные специа
- 43 018616 листу в области органического синтеза. Более того, когда К- представляет собой Н, в определенных условиях возможно осуществить региоселективное литиирование с использованием сильного основания, такого как пВиЫ, и затем конденсирование аниона с электрофилом для введения заместителей по С-2 (см. Накап е! а1., 1. Огд. Сйет., 46, 157-164, 1981).
Другой неограничивающий пример синтетического получения соединений формулы (С) и формулы (С-Ι) показан согласно реакционной схеме II на фиг. 2. Начиная с гидразина Ι-2, Ν-алкилирование бензилгалогенидом (или тозилатом, или мезилатом; (Ι-5)) с использованием условий, описанных выше, дает производное гидразина (ΙΙ-1). Реакцией с соответствующим образом замещенным кетоном (Ι-3) с использованием стандартных условий индолизации Фишера получают индол (Ι-6).
Другой неограничивающий пример синтетического получения соединений формулы (С) и формулы (С-Ι) показан согласно реакционной схеме ΙΙΙ на фиг. 2, где 3-Н-индолы (ΙΙΙ-1) могут быть получены непосредственно с использованием методик, описанных выше, или, альтернативно, они могут быть получены из 3-тиоиндолов обработкой влажным А1С13 в растворителе, таком как СН2С12. Функционализация по положению 3 может быть достигнута с использованием ряда реакций и методик для введения разнообразных заместителей. Например, ацилирование с использованием хлорангидрида (или ангидрида) в присутствии кислоты Льюиса, такой как А1С13, позволяет ввести ацильные группы ((Ι-6); В6=С(О)К'), см. Мигакат1 е! а1. Не1егосус1ек, ν. 14, 1939-1941, 1980 и процитированные там ссылки. Начиная с (ΙΙΙ-1) и используя, например, сульфенхлориды в подходящем растворителе, можно получить соединения общей структуры (ΙΙΙ-2), где Кб представляет собой 8К (ВаЬап, 1. Огд. Сйет., ν. 45, 1688, 1980). Подобное химическое превращение можно осуществить с использованием индола (ΙΙΙ-3) или, альтернативно, могут быть использованы диарилдисульфиды в присутствии основания, такого как NаН, в ΌΜΡ с получением (ΙΙΙ-4) (А1кткоп е1 а1., 8уп1йек1к, 480-481, 1988). Реакция электрон-дефицитных олефинов с 3-Н индолами (ΙΙΙ-1) или (ΙΙΙ-3) в присутствии кислоты Льюиса (такой как УЬ(ОТГ)3-3Н2О) позволяет включить 3алкильные заместители общей структуры (ΙΙΙ-2) или (ΙΙΙ-4) (где Кб представляет собой замещенную алкильную группу; см. НагппдЮп апб Кегг, 8уп1еб, 1047-1048, 1996). Альтернативно, индол (ΙΙΙ-3) может быть подвергнут взаимодействию с бензильными производными (Ι-5) в теплом ΌΜΡ с получением (ΙΙΙ4), где Кб представляет собой замещенную бензильную группу (1асоЬк е1 а1., 1. Меб. Сйет., ν. 36, 394-409, 1993).
Дополнительный синтез индола и соединений индольного типа.
Дополнительные неограничивающие примеры синтеза индола или индолоподобных каркасов для соединений формулы (С) и формулы (С-Ι) включают модификации различных синтезов индолов, включая, но не ограничиваясь: индольный синтез Ва1сйо-Ье1тдгиЬег, индольный синтез Ке1ккегк индольный синтез Недебик, индольный синтез Бикиуата, индольный синтез Зидака^а, индольный синтез В1ксй1ег, индольный синтез Сакктап, индольный синтез Б1ксйег, индольный синтез 1арр-К1тдетаип, индольный синтез ВисЬта1б, индольный синтез Ьагоск, индольный синтез Вайо11, индольный синтез Сак1го, индольный синтез НетекЬегдег, индольный синтез Моп-Вап, индольный синтез Мабе1ипд, индольный синтез №пЦхекси и другие реакции без указания имени. Неограничивающие примеры таких способов синтеза показаны на фиг. 3-7.
Дополнительные формы соединений.
Соединения формулы (С) и формулы (С-Ι) могут быть получены в виде фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты (которая является одним из типов фармацевтически приемлемой соли) взаимодействием формы свободного основания соединения с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой, включая, но не ограничиваясь, неорганические кислоты, такие как соляная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метафосфорная кислота и тому подобное; и органические кислоты, такие как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, винная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, арилсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 2нафталинсульфоновая кислота, 4-метилбцикло-[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метилен-бис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота и муконовая кислота.
Альтернативно, соединения формулы (С) и формулы (С-Ι) могут быть получены в виде фармацевтически приемлемой соли присоединения основания (которая является одним из типов фармацевтически приемлемой соли) взаимодействием формы свободной кислоты соединения с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием, включая, но не ограничиваясь, органические основания, такие как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, Ν-метилглюкамин и тому подобное, и неорганические основания, такие как гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид
- 44 018616 калия, карбонат натрия, гидроксид натрия и тому подобное.
Соединения формулы (С) и формулы (С-Ι) могут быть получены в виде фармацевтически приемлемых солей, образованных, когда кислотный протон, присутствующий в исходном соединении, либо замещен ионом металла, например ионом щелочного металла, ионом щелочно-земельного металла или ионом алюминия; либо координирует с органическим основанием. Кроме того, солевые формы раскрытых соединений могут быть получены с использованием солей исходных веществ или промежуточных соединений.
Следует понимать, что ссылка на фармацевтически приемлемую соль включает формы присоединения растворителя или их кристаллические формы, в частности сольваты или полиморфы. Сольваты содержат либо стехиометрическое, либо нестехиометрическое количество растворителя и могут быть образованы во время процесса кристаллизации с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и тому подобное. Гидраты образуются, когда растворитель представляет собой воду, и алкоголяты образуются, когда растворитель представляет собой спирт. Сольваты соединений формулы (С) и формулы (С-Ι) могут быть удобным образом получены или образованы во время процессов, описанных в данном изобретении. Например, гидраты соединений формулы (С) и формулы (С-Ι) могут быть удобным образом получены путем перекристаллизации из смеси водного/органического растворителей с использованием органических растворителей, включая, но не ограничиваясь, диоксан, тетрагидрофуран или метанол. Кроме того, соединения, предложенные в данном изобретении, могут существовать как в несольватированных, так и в сольватированных формах. В общем, сольватированные формы считаются эквивалентными несольватированным формам для назначений соединений и способов, предложенных в данном изобретении.
Соединения формулы (С) и формулы (С-Ι) могут находиться в различных формах, включая, но не ограничиваясь, аморфные формы, измельченные формы и формы в виде наночастиц. Кроме того, соединения формулы (С) и формулы (С-Ι) включают кристаллические формы, также известные как полиморфы. Полиморфы включают различные расположения кристаллической упаковки одного и того же элементарного состава соединения. Полиморфы обычно имеют различные картины рентгеновской дифракции на порошке, инфракрасные спектры, точки плавления, плотность, твердость, кристаллическую форму, оптические и электрические свойства, стабильность и растворимость. Различные факторы, такие как растворитель для перекристаллизации, скорость кристаллизации и температура хранения, могут вызывать доминирование единственной кристаллической формы.
Соединения формулы (С) и формулы (С-Ι) в неокисленной форме могут быть получены из Νоксидов соединений формулы (С) и/или формулы (С-Ι) обработкой восстанавливающим агентом, таким как, без ограничений, сера, диоксид серы, трифенилфосфин, боргидрид лития, боргидрид натрия, трихлорид фосфора, трибромид или тому подобное, в подходящем инертном органическом растворителе, таком как, без ограничений, ацетонитрил, этанол, водный диоксан или тому подобное, при температуре от 0 до 80°С.
Соединения формулы (С) и формулы (С-Ι) могут быть получены в виде пролекарств. Пролекарства обычно представляют собой предшественники лекарства, которые после введения субъекту и последующего всасывания превращаются в активные или более активные виды посредством некоторого процесса, такого как превращение в метаболическом пути. Некоторые пролекарства имеют химическую группу, присутствующую на пролекарстве, которая делает его менее активным и/или придает растворимость или какое-либо другое свойство лекарству. После отщепления химической группы от пролекарства и/или модифицирования, образуется активное лекарство. Пролекарства часто являются полезными, так как в некоторых ситуациях их легче вводить, чем исходное лекарство. Например, они могут обладать биодоступностью при пероральном введении, тогда как исходное лекарство не обладает. Пролекарства также могут иметь улучшенную растворимость в фармацевтических композициях по сравнению с исходным лекарством.
Пролекарства могут быть разработаны в виде обратимых лекарственных производных для применения в качестве модификаторов для улучшения транспорта лекарства к сайт-специфичным тканям. Разработка пролекарств к настоящему времени предназначена для повышения эффективной растворимости в воде терапевтического соединения для нацеливания на области, в которых вода является основным растворителем; см., например, Рейогак е! а1., Ат. I. ΡΠνκίοΙ., 269:С210-218 (1995); МсЬоей е! а1., Сак!гоеп!его1, 106:405-413 (1994); Носккаик е! а1., Вютей. Скгот., 6:283-286 (1992); I. Ьагкеп апй Н. Випйдаагй, Ιπΐ. I. Ркагтасеикск, 37, 87 (1987); I. Ьагкеп е! а1., Ιηΐ. I. Ркагтасеикск, 47, 103 (1988); 8шки1а е! а1., I. Ркагт. 8ск, 64:181-210 (1975); Т. Н1диск1 апй V. 8!е11а, Рго-йгидк ак №ме1 Оекуегу 8ук!етк, уо1. 14 ок !ке А.С.8. 8утрокшт 8епек и Ей^агй В. Воске, ВюгеуегаЫе Сатегк ш Эгид Оеадп Атепсап Ркагтасеи!юа1 АккоааРоп апй Регдатоп Ргекк, 1987, все включены в данное описание во всей своей полноте.
Дополнительно, пролекарственные производные соединений формулы (С) и формулы (С-Ι) могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники (например, для дополнительных подробностей см. 8аи1шег е! а1., (1994), Вюогдашс апй Мейюша1 Ске1шк1гу Ье!!егк, уо1. 4, р. 1985). Например, соответствующие пролекарства могут быть получены взаимодействием недериватизированного соединения любой из формулы (С) и формулы (С-Ι) с подходящим карбамоилирующим аген
- 45 018616 том, таким как, без ограничений, 1,1-ацилоксиалкилкарбанохлоридат, пара-нитрофенилкарбонат или тому подобное. Пролекарственные формы описанных в данном изобретении соединений, где пролекарство метаболизируется ш у1уо с образованием производного, как изложено в данном изобретении, включены в объем формулы изобретения. Фактически, некоторые из описанных в данном изобретении соединений могут являться пролекарством для другого производного или активного соединения.
Сайты на ароматической кольцевой части соединений формулы (С) и формулы (С-Ι) могут быть чувствительны к различным метаболическим реакциям, поэтому введение соответствующих заместителей на ароматические кольцевые структуры, таких как, например, галогены, может ослабить, уменьшить или исключить такие метаболические реакции.
Соединения, описанные в данном изобретении, могут быть мечеными изотопом (например, радиоизотопом) или другими средствами, включая, но не ограничиваясь, применение хромофоров или флуоресцентных группировок, биолюминесцентных меток или хемилюминесцентных меток. Соединения формулы (С) и формулы (С-Ι) могут иметь один или более стереоцентров, и каждый центр может существовать в Я- или 8-конфигурации. Соединения, представленные в данном изобретении, включают все диастереомерные, энантиомерные и эпимерные формы, а также их соответствующие смеси. Соединения формулы (С) и формулы (С-Ι) могут быть получены в виде их индивидуальных стереоизомеров взаимодействием рацемической смеси соединения с оптически активным разделяющим агентом с образованием пары диастереомерных соединений, разделением диастереомеров и восстановлением оптически чистых энатиомеров. Хотя разделение энантиомеров может быть проведено с использованием ковалентных диастереомерных производных соединений, описанных в данном изобретении, предпочтительными являются способные к диссоциации комплексы (например, кристаллические диастереомерные соли). Диастереомеры имеют неодинаковые физические свойства (например, точки плавления, точки кипения, растворимости, реакционную способность и т.д.) и могут быть легко разделены на основании этих различий. Диастереомеры можно разделить хиральной хроматографией или предпочтительно методами выделения/разделения на основе различий в растворимости. Оптически чистый энантиомер затем восстанавливают вместе с разделяющим агентом любым способом, который не приведет к рацемизации. Более подробное описание методик, применимых для разделения стереоизомеров соединений из их рацемических смесей, можно найти в 1еап 1асдиек, Апбге Со11е1, 8атие1 Н. №йеп, Епайютегк, Яасета1ек апб Яеко1ибопк, 1оНп №11еу апб 8опк, Лс., 1981, включено в данное описание во всей полноте посредством ссылки.
Дополнительно, соединения и способы, предложенные в данном изобретении, могут существовать в виде геометрических изомеров. Соединения и способы, предложенные в данном изобретении, включают все цис, транс, син, анти, ейдедеп (Е) и хикаштеп (Ζ) изомеры, а также их соответствующие смеси. В некоторых случаях соединения могут существовать в виде таутомеров. Все таутомеры включены в формулы, описывающие соединения и способы, представленные в данном изобретении. В дополнительных воплощениях соединений и способов, предложенных в данном изобретении, смеси энантиомеров и/или диастереомеров, полученные на одной препаративной стадии, комбинации или взаимопревращения, могут также быть полезны для описанных в данном изобретении применений.
Способы введения.
Подходящие пути введения включают, но не ограничиваются, внутривенное, пероральное, ректальное, аэрозольное, парентеральное, глазное, легочное, трансмукозальное, трансдермальное, вагинальное, ушное, назальное и местное введение. Кроме того, например, парентеральное введение включает внутримышечные, подкожные, внутривенные, интрамедуллярные инъекции, а также интратекальные, прямые интравентрикулярные, интралимфатические и интраназальные инъекции.
Альтернативно, соединение можно предпочтительно вводить местным путем, чем системным, например, посредством инъекции соединения прямо в орган, часто в виде депо-препарата или препарата непрерывного высвобождения. Такие препараты длительного действия можно вводить путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Более того, можно вводить лекарство в нацеленной системе доставки лекарства, например в липосоме, покрытой оболочкой с орган-специфичным антителом. Липосомы будут нацелены на орган и селективно захватываться им. Кроме того, лекарство может быть предложено в форме препарата быстрого высвобождения, в форме препарата пролонгированного высвобождения или в форме препарата промежуточного высвобождения.
Фармацевтическая композиция/препарат.
Фармацевтические композиции могут быть приготовлены в виде препаратов обычным способом с использованием одного или более физиологически приемлемых носителей, включающих эксципиенты и вспомогательные вещества, которые облегчают обработку активного соединения для приготовления препаратов, которые могут быть использованы фармацевтически. Подходящий препарат зависит от выбранного пути введения. Любые хорошо известные методики, носители и эксципиенты могут быть использованы, как подходит и как принято в уровне техники. Краткий обзор фармацевтических композиций, описанных в данном изобретении, можно найти, например, в Яеттд1оп: ТНе 8с1епсе апб Ргасбсе о£ РНагтасу, №пе1ееп111 Еб (ЕакЮп, Ра.: Маск РиЬНкЫпд Сотрапу, 1995); Нооуег, 1оНп Е., Яеттд1оп'к РНагтасеибса1 8с1епсек, Маск РиЬНкЫпд Со., ЕакЮп, Реппкукаша 1975; ЫЬегтап, Н.А. апб БасНтап, Ь., Ебк., РНагтасеиЦса! Эокаде Еогтк, Магсе1 Эескег, №\ν Υо^к. Ν.Υ., 1980 и Рйагтасейюа1 Эокаде Еогтк апб
- 46 018616
Эгид Оебуегу 8у81ет8, ЗеуегИб Е6. (Ырршсо!! \νΠ6;·ιιη8 & νί16ίπ8 1999), включены в данное описание посредством ссылки во всей полноте.
В данном изобретении предложены фармацевтические композиции, включающие соединение любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) и фармацевтически приемлемые разбавитель(и), эксципиент(ы) или носитель(и). Кроме того, соединения, описанные в данном изобретении, могут быть введены в виде фармацевтических композиций, в которых соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) смешаны с другими активными ингредиентами, как в комбинационной терапии.
Фармацевтическая композиция, при использовании в данном изобретении, относится к смеси соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) с другими химическими компонентами, такими как носители, стабилизаторы, разбавители, диспергирующие агенты, суспендирующие агенты, загустители и/или эксципиенты. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм. При практическом применении способов лечения или применения, предложенных в данном изобретении, терапевтически эффективные количества соединений любой из формулы (С) или формулы (С-Ι), предложенных в данном изобретении, вводят в фармацевтической композиции млекопитающему, страдающему заболеванием или состоянием, которое лечат. Предпочтительно млекопитающее является человеком. Терапевтически эффективное количество может широко изменяться в зависимости от тяжести заболевания, возраста и относительного здоровья субъекта, силы и используемого соединения и других факторов. Соединения можно применять в отдельности или в комбинации с одним или более терапевтическими агентами в качестве компонентов смеси.
Для внутривенных инъекций соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) могут быть приготовлены в виде водных растворов, предпочтительно в физиологически совместимых буферах, таких как раствор Хенка, раствор Рингера или физиологический солевой буфер. Для трансмукозального введения в препаратах используют смачивающие вещества, подходящие для проникновения через барьер. Такие смачивающие вещества обычно хорошо известны из уровня техники. Для других парентеральных инъекций подходящие препараты могут включать водные или неводные растворы предпочтительно с физиологически совместимыми буферами или эксципиентами. Такие эксципиенты обычно хорошо известны в данной области техники.
Для перорального введения соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) могут быть легко приготовлены в виде препарата путем объединения активных соединений с фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами, хорошо известными в данной области техники. Такие носители делают соединения, описанные в данном изобретении, пригодными для приготовления в виде препаратов, таких как таблетки, порошки, пилюли, драже, капсулы, жидкости, гели, сиропы, эликсиры, суспензии, взвеси и тому подобное, для перорального проглатывания пациентами, которых лечат.
Фармацевтические препараты для перорального применения могут быть получены смешиванием одного или более твердых эксципиентов с одним или более из соединений, описанных в данном изобретении, возможно измельчением полученной смеси и обработкой смеси гранул, после добавления приемлемых вспомогательных веществ, при необходимости, с получением таблеток или ядер драже. Приемлемые эксципиенты представляют собой, в частности, наполнители, такие как сахара, включая лактозу, сахарозу, маннит или сорбит; целлюлозные препараты, такие как, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза; или другие, такие как поливинилпирролидон (РУР или повидон) или фосфат кальция. При необходимости можно добавить разрыхлители, такие как поперечно сшитая натрий кроскармеллоза, поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия.
Ядра драже покрывают подходящими покрытиями. Для этих целей можно использовать концентрированные сахарные растворы, которые возможно могут содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, гель карбопол, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, глазирующие растворы и приемлемые органические растворители или смеси растворителей. Красители или пигменты можно добавлять к покрытиям для таблеток или драже для идентификации или чтобы отличать различные комбинации доз активного соединения.
Фармацевтические препараты, которые можно применять перорально, включают плотно заполненные (ри8б-й!) желатиновые капсулы, а также мягкие, запечатанные желатиновые капсулы и пластификатор, такой как глицерин или сорбит. Плотно заполненные капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующие агенты, такие как крахмалы, и/или смазывающие вещества, такие как тальк или стеарат магния, и, возможно, стабилизирующие агенты. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, вазелиновое масло или жидкие полиэтиленгликоли. Кроме того, можно добавлять стабилизирующие агенты. Все препараты для перорального введения должны находиться в дозировках, подходящих для такого введения.
Для буккального или сублингвального введения композиции могут быть в форме таблеток, лепешек или гелей, приготовленных обычным способом. Парентеральные инъекции могут включать болюсные инъекции или непрерывные инфузии. Препараты для инъекций могут быть представлены в стандартной
- 47 018616 лекарственной форме, например в ампулах или в многодозовых контейнерах, с добавленными консервантами. Фармацевтическая композиция любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) может находиться в форме, подходящей для парентеральной инъекции в виде стерильных суспензий, растворов или эмульсий в масляных или водных носителях, и могут содержать агенты лекарственных препаратов, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или разрыхляющие агенты. Фармацевтические препараты для парентерального введения включают водные растворы активного соединения в водорастворимой форме. Дополнительно, суспензии активного соединения могут быть приготовлены в виде подходящих масляных инъекционных суспензий. Подходящие липофильные растворители или носители включают жирные масла, такие как кунжутное масло, или синтетические сложные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат или триглицериды или липосомы. Водные инъекционные суспензии могут содержать вещества, которые повышают вязкость суспензии, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, сорбит или декстран. Возможно, суспензия может также содержать подходящие стабилизирующие агенты или агенты, которые повышают растворимость соединений, что позволяет получить препарат высококонцентрированных растворов. Альтернативно, активный ингредиент может быть в форме порошка для разведения подходящим носителем, например стерильной апирогенной водой, перед применением.
Соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) можно вводить местно и можно приготавливать в виде композиций для местного применения, таких как растворы, суспензии, лосьоны, гели, пасты, медицинские клеи, бальзамы, кремы или мази. Такие фармацевтические соединения могут содержать солюбилизаторы, стабилизирующие агенты, агенты, улучшающие тоничность, буферы и консерванты.
Препараты, подходящие для трансдермального введения соединений, имеющих структуру любой из формулы (С) или формулы (С-Ι), могут использовать устройства трансдермальной доставки и пластыри трансдермальной доставки и могут представлять собой липофильные эмульсии или забуференные водные растворы, растворенные и/или диспергированные в полимере или адгезиве. Такие пластыри могут быть созданы для непрерывной, прерывистой доставки или доставки по требованию фармацевтических агентов. Далее, трансдермальная доставка соединений любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) может быть осуществлена посредством ионофоретических пластырей и тому подобное. Дополнительно, трансдермальные пластыри могут обеспечить контролируемую доставку соединений любой из формулы (С) или формулы (С-Ι). Скорость всасывания может быть замедлена посредством использования контролирующих скорость мембран или путем удерживания соединения внутри полимерной матрицы или геля. Наоборот, для увеличения всасывания можно использовать вещества, улучшающие абсорбцию. Вещество, улучшающее абсорбцию, или носитель может включать абсорбируемые фармацевтически приемлемые растворители для облегчения прохождения через кожу. Например, трансдермальные устройства могут быть в форме повязки, включающей поддерживающий компонент, резервуар, содержащий соединение, возможно с носителями, возможно барьер, контролирующий скорость, для доставки соединения к коже реципиента с контролируемой и заданной скоростью в течение длительного периода времени, и средства для закрепления устройства на коже.
Для введения путем ингаляции соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) могут находиться в форме аэрозоля, тумана или порошка. Фармацевтические композиции любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) удобным образом доставляют в форме аэрозольного спрея из упаковки под давлением или небулайзера с использованием подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафтопентана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением единица дозировки может быть определена посредством предложения клапана для доставки отмеренного количества. Могут быть приготовлены капсулы и картриджи, например, из желатина для применения в ингаляторе или инсуффляторе, содержащие порошкообразную смесь соединения и подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал.
Соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) могут также быть приготовлены в виде ректальных композиций, таких как клизмы, ректальные гели, ректальные пенки, ректальные аэрозоли, суппозитории, желеобразные суппозитории или удерживающие клизмы, содержащие обычные основы для суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды, а также синтетические полимеры, такие как поливинилпирролидон, РЕС и тому подобное. В суппозиторных формах композиций легкоплавкий воск, такой как, без ограничений, смесь глицеридов жирных кислот, возможно в комбинации с маслом какао, плавится первым.
Фармацевтические композиции могут быть приготовлены обычным способом с использованием одного или более физиологически приемлемых носителей, включающих эксципиенты и вспомогательные вещества, которые облегчают обработку активного соединения в препараты, которые можно применять фармацевтически. Подходящий препарат зависит от выбранного пути введения. Любые из хорошо известных методик, носителей и эксципиентов могут быть использованы, как подходит и как принято в данной области техники. Фармацевтические композиции, включающие соединение любой из формулы (С) или формулы (С-Ι), могут быть произведены обычным способом, таким как, например, посредством процессов обычного смешивания, растворения, гранулирования, изготовления драже, растирания в порошок, эмульгирования, инкапсулирования, включения или прессования.
Фармацевтические композиции будут включать по меньшей мере один фармацевтически приемле
- 48 018616 мый носитель, разбавитель или эксципиент и соединение любой из формулы (С) или формулы (С-Ι), описанное в данном изобретении в качестве активного ингредиента в форме свободной кислоты или свободного основания, или в форме фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, способы и фармацевтические композиции, описанные в данном изобретении, включают применение кристаллических форм (также известных как полиморфы). В некоторых случаях, соединения могут существовать как таутомеры. Все таутомеры включены в объем соединений, представленных в данном изобретении. Дополнительно, соединения, описанные в данном изобретении, могут существовать в несольватированных, а также сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и тому подобное. Сольватированные формы соединений, представленных в данном изобретении, также считаются раскрытыми в данном изобретении. Кроме того, фармацевтические композиции могут включать другие медицинские или фармацевтические агенты, носители, адъюванты, такие как консерванты, стабилизирующие агенты, смачивающие агенты или эмульгаторы, активаторы растворения, соли для регулирования осмотического давления, и/или буферы. Кроме того, фармацевтические композиции также могут содержать другие терапевтически ценные вещества.
Способы приготовления композиций, включающих соединения, описанные в данном изобретении, включают приготовление в виде препарата соединений с одним или более инертными фармацевтически приемлемыми эксципиентами или носителями с образованием твердой, полутвердой или жидкой композиции. Твердые композиции включают, но не ограничиваются, порошки, таблетки, дисперсные гранулы, капсулы, облатки и суппозитории. Жидкие композиции включают растворы, в которых соединение растворено, эмульсии, включающие соединение, или раствор, содержащий липосомы, мицеллы или наночастицы, включающие соединение, как оно раскрыто в данном изобретении. Полутвердые композиции включают, но не ограничиваются, гели, суспензии и кремы. Композиции могут быть в жидких растворах или суспензиях, твердых формах, пригодных для растворения или суспендирования в жидкости перед применением, или в виде эмульсий. Эти композиции могут также содержать небольшие количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как увлажняющие или эмульгирующие агенты, забуферивающие рН-агенты и так далее.
Композиция, включающая соединение любой из формулы (С) или формулы (С-Ι), может, например, быть в форме жидкости, где агенты присутствуют в растворе, в суспензии или обоих. Типично, когда композицию вводят в виде раствора или суспензии, первая порция агента присутствует в растворе, а вторая порция агента присутствует в форме частиц в суспензии в жидкой матрице. В некоторых воплощениях жидкая композиция может включать гелевый препарат. В других воплощениях жидкая композиция является водной.
Полезная водная суспензия может также включать один или более полимеров в качестве суспендирующих агентов. Полезные полимеры включают водорастворимые полимеры, такие как целлюлозные полимеры, например гидроксипропилметилцеллюлозу, и нерастворимые в воде полимеры, такие как поперечно сшитые карбоксил-содержащие полимеры. Полезные композиции могут также включать мукоадгезивный полимер, выбранный, например, из карбоксиметилцеллюлозы, карбомера (полимер акриловой кислоты), поли(метилметакрилата), полиакриламида, поликарбофила, сополимера акриловой кислоты/бутилакрилата, альгината натрия и декстрана.
Полезные композиции могут также включать солюбилизирующие агенты, способствующие растворению соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι). Термин солюбилизирующий агент обычно включает агенты, которые приводят к образованию мицеллярного раствора или истинного раствора агента. Некоторые приемлемые неоинные поверхностно-активные вещества, например полисорбат 80, могут быть полезны в качестве солюбилизирующих агентов, а также офтальмологически приемлемые гликоли, полигликоли, например полиэтиленгликоль 400 и гликолевые эфиры.
Полезные композиции могут также включать один или более агентов, регулирующих рН, или забуферивающих агентов, включая кислоты, такие как уксусная, борная, лимонная, молочная, фосфорная и соляная кислоты; основания, такие как гидроксид натрия, фосфат натрия, борат натрия, цитрат натрия, ацетат натрия, лактат натрия и трис-гидроксиметиламинометан; и буферы, такие как цитрат/декстроза, бикарбонат натрия и хлорид аммония. Такие кислоты, основания и буферы включены в количество, необходимое для поддержания рН композиции в приемлемом диапазоне.
Полезные композиции могут также включать одну или более солей в количестве, необходимом для приведения осмотической концентрации композиции в приемлемый диапазон. Такие соли включают соли, имеющие катионы натрия, калия или аммония и анионы хлорид, цитрат, аскорбат, борат, фосфат, бикарбонат, сульфат, тиосульфат или бисульфит; подходящие соли включают хлорид натрия, хлорид калия, тиосульфат натрия, бисульфит натрия и сульфат аммония.
Другие полезные композиции могут также включать один или более консервантов для ингибирования микробной активности. Подходящие консерванты включают ртуть-содержащие вещества, такие как мерфен и тиомерсал; стабилизированный диоксид хлора; и соединения четвертичного аммония, такие как бензалкония хлорид, цетилтриметиламмония бромид и цетилпиридиния хлорид.
Другие полезные композиции могут включать одно или более поверхностно-активных веществ для улучшения физической стабильности или для других целей. Подходящие неионные поверхностно
- 49 018616 активные вещества включают полиоксиэтиленглицериды жирных кислот и растительные масла, например полиоксиэтилен (60) гидрогенированное касторовое масло; и полиоксиэтиленалкилэфиры и алкилфенилэфиры, например октоксинол 10, октоксинол 40.
Другие полезные композиции могут включать один или более антиоксидантов для улучшения химической стабильности при необходимости. Подходящие антиоксиданты включают, например, аскорбиновую кислоту и метабисульфит натрия.
Композиции в форме водной суспензии могут быть упакованы в однодозовые, не закрываемые повторно контейнеры. Альтернативно, могут быть использованы многодозовые повторно закрываемые контейнеры, в этом случае в композицию обычно включают консервант.
Альтернативно, могут быть использованы другие системы доставки для гидрофобных фармацевтических соединений. Липосомы и эмульсии являются хорошо известными примерами средств доставки или носителей для гидрофобных лекарств. Также могут быть использованы некоторые органические растворители, такие как Ν-метилпирролидон, хотя обычно это придает более высокую токсичность. Дополнительно, соединения можно доставлять с использованием системы продолжительного высвобождения, такой как полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащие терапевтический агент. Различные вещества длительного высвобождения были созданы и хорошо известны специалисту в данной области техники. Капсулы длительного высвобождения в зависимости от их химической природы могут высвобождать соединения в течение нескольких недель вплоть до 100 суток. В зависимости от химической природы и биологической стабильности терапевтического реагента могут быть использованы дополнительные способы стабилизации белков.
Все препараты, описанные в данном изобретении, могут использовать преимущества антиоксидантов, металл-хелатообразующих агентов, тиол-содержащих соединений и других обычных стабилизирующих агентов. Примеры таких стабилизирующих агентов включают, но не ограничиваются: (а) от примерно 0,5 до примерно 2% мас./об. глицерина, (Ь) от примерно 0,1 до примерно 1% мас./об. метионина, (с) от примерно 0,1 до примерно 2% мас./об. монотиоглицерина, (й) от примерно 1 до примерно 10 мМ ЕЭТА, (е) от примерно 0,01 до примерно 2% мас./об. аскорбиновой кислоты, (ί) от 0,003 до примерно 0,02% мас./об. полисорбата 80, (д) от 0,001 до примерно 0,05% мас./об. полисорбата 20, (Н) аргинин, (ί) гепарин, (|) декстрансульфат, (к) циклодекстрины, (Ι) пентозанполисульфат и другие гепариноиды, (т) дивалентные катионы, такие как магний и цинк; или (п) их комбинации.
Способы дозирования и режимы лечения.
Соединения формулы (О) и формулы (О-Ι) могут быть использованы в изготовлении лекарственных средств для лечения лейкотриен-зависимых или лейкотриен-опосредованных заболеваний или состояний. Кроме того, способ лечения любого из заболеваний или состояний, описанных в данном изобретении, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включает введение фармацевтических композиций, содержащих по меньшей мере одно соединение любой из формулы (О) или формулы (О-Ι) или его фармацевтически приемлемую соль в терапевтически эффективных количествах, указанному субъекту.
Композиции, содержащие соединение(я), описанное(ые) в данном изобретении, могут быть введены для профилактического и/или терапевтического лечения. При терапевтических применениях композиции вводят пациенту, уже страдающему заболеванием или состоянием, в количестве, достаточном для лечения или, по меньшей мере, частичной приостановки развития симптомов заболевания или состояния. Количества, эффективные для такого применения, будут зависеть от тяжести и течения заболевания или состояния, предыдущей терапии, состояния здоровья пациента, массы тела и ответной реакции на лекарства, и заключения лечащего врача. Определение таких терапевтически эффективных количеств путем проведения обычного исследования (включая, но не ограничиваясь, проведение клинического испытания с увеличением дозы) находится в компетенции специалиста в данной области техники.
При профилактических применениях композиции, содержащие соединения, описанные в данном изобретении, вводят пациенту, чувствительному к или имеющему риск развития конкретного заболевания, расстройства или состояния. Такое количество определяют как профилактически эффективное количество или доза. При таком применении точные количества также зависят от состояния здоровья пациента, массы тела и тому подобное. Определение таких профилактически эффективных количеств путем проведения обычного исследования (включая проведение клинического испытания с увеличением дозы) находится в компетенции специалиста в данной области техники. При лечении пациента эффективные количества для такого применения будут зависеть от тяжести и течения заболевания, расстройства или состояния, предыдущей терапии, состояния здоровья пациента и ответной реакции на лекарства, и заключения лечащего врача.
В случае, когда состояние пациента не улучшается, по усмотрению врача введение может быть постоянным, то есть в течение длительного периода времени, в том числе в течение жизни пациента, с тем чтобы облегчить или иным образом контролировать или ограничить симптомы заболевания или состояния пациента.
В случае, когда состояние пациента не улучшается, по усмотрению врача введение соединения может быть непрерывным; альтернативно, вводимая доза лекарства может быть временно снижена или временно приостановлена на определенный промежуток времени (т.е. отдых от лекарства). Длитель
- 50 018616 ность отдыха от лекарства может варьировать от 2 суток до 1 года, включая, например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 12, 15, 20, 28, 35, 50, 70, 100, 120, 150, 180, 200, 250, 280, 300, 320, 350 и 365 суток. Снижение дозы в течение отдыха от лекарства может составлять от 10-100%, включая, например, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 и 100%.
После наступления улучшения состояния пациента при необходимости вводят поддерживающую дозу. Затем дозировка или частота введения, или и то, и другое, могут быть снижены в зависимости от симптомов, уровня, на котором поддерживается улучшенное состояние болезни, расстройства или состояния. Однако пациентам может потребоваться периодическое лечение долговременно при любом возврате симптомов.
Количество введенного агента, которое будет соответствовать такому количеству, будет варьировать в зависимости от факторов, таких как конкретное соединение, состояние болезни и ее тяжесть, особенность (например, масса тела) субъекта или реципиента, нуждающегося в лечении, но тем не менее будет определяться обычным способом, известным в данной области техники, согласно конкретным обстоятельствам, сопровождающим случай, включая, например, конкретный вводимый агент, путь введения, состояние, которое лечат, и субъект или реципиент, которого лечат. В общем, однако, дозы, используемые для лечения взрослого человека, будут находиться в диапазоне 0,02-5000 мг в сутки, предпочтительно 1-1500 мг в сутки. Необходимая доза может удобно быть представлена в виде однократной дозы или в виде разделенных доз, вводимых одновременно (или в течение краткого периода времени) или с подходящими интервалами, например, в виде двух, трех, четырех или более субдоз в сутки.
Фармацевтическая композиция, описанная в данном изобретении, может быть представлена в стандартных лекарственных формах, пригодных для однократного введения точных дозировок. В стандартной лекарственной форме препарат разделен на стандартные дозы, содержащие подходящие количества одного или более соединений. Стандартная дозировка может быть в форме упаковки, содержащей отдельные количества препарата. Неограничивающими примерами являются упакованные таблетки или капсулы и порошки в сосудах или ампулах. Композиции в виде водных суспензий могут быть упакованы в однодозовые, не закрываемые повторно контейнеры. Альтернативно, могут быть использованы многодозовые, повторно закрываемые контейнеры, в этом случае в композицию обычно включают консервант. Например, препараты для парентеральной инъекции могут быть представлены в стандартной лекарственной форме, которая включает, без ограничений, ампулы, или в многодозовых контейнерах с добавлением консерванта.
Суточные дозировки, подходящие для соединений формулы (О) и формулы (С-Ι), описанных в данном изобретении, составляют от примерно 0,01 до 2,5 мг/кг массы тела. Указанная суточная дозировка для более крупного млекопитающего, включая, но не ограничиваясь, человека, находится в пределах от примерно 0,5 до примерно 100 мг, удобно вводимых в разделенных дозах, включая, но не ограничиваясь, до четырех раз в сутки, или в форме длительного высвобождения. Подходящие стандартные лекарственные формы для перорального введения включают от примерно 1 до 50 мг активного ингредиента. Вышеуказанные диапазоны являются лишь предположительными, так как число вариантов в отношении индивидуального режима лечения является большим и значительные отклонения от этих рекомендованных значений не являются редкими. Такие дозировки могут быть изменены в зависимости от числа переменных, не ограничиваясь активностью используемого соединения, заболевания или состояния, которое лечат, пути введения, потребностей индивидуального субъекта, тяжести заболевания или состояния, которое лечат, и заключения лечащего врача.
Токсичность и терапевтическая эффективность таких терапевтических режимов может быть определена с помощью стандартных фармацевтических процедур на клеточных культурах или экспериментальных животных, включая, но не ограничиваясь, определение ББ50 (дозы, смертельной для 50% популяции) и ЕБ50 (дозы, терапевтически эффективной для 50% популяции). Соотношение дозы между токсическим и терапевтическим эффектами называется терапевтическим индексом и может быть выражено в виде соотношения между Εϋ50 и ЕБ50. Соединения, проявляющие высокие терапевтические индексы, являются предпочтительными. Данные, полученные из опытов с клеточными культурами и исследованиями на животных, могут быть использованы для определения диапазона дозировки для применения у человека. Дозировка таких соединений лежит предпочтительно в диапазоне циркулирующих концентраций, что включает ЕБ50 с минимальной токсичностью. Дозировка может варьировать внутри этого диапазона в зависимости от используемой формы дозировки и используемого пути введения.
Применение модуляторов ЕЬАР для предупреждения и/или лечения лейкотриен-зависимых или лейкотриен-опосредованных заболеваний или состояний.
Терапия лейкотриен-зависимых или лейкотриен-опосредованных заболеваний или состояний разработана для модулирования активности ЕЬАР. Такое модулирование может включать, например, ингибирование или антагонизирование активности ЕЬАР. Например, ингибитор ЕЬАР можно вводить с тем, чтобы уменьшить синтез лейкотриенов у индивидуума или возможно негативно регулировать или снизить экспрессию или доступность мРНК ЕЬАР или специфические сплайсинг-варианты мРНК ЕЬАР. Негативная регуляция или снижение экспрессии или доступности природной мРНК ЕЬАР или специфического сплайсинг-варианта может минимизировать экспрессию или активность дефектной нуклеиновой
- 51 018616 кислоты или специфического сплайсинг-варианта и тем самым минимизировать влияние дефектной нуклеиновой кислоты или специфического сплайсинг-варианта.
В соответствии с одним аспектом композиции и способы, описанные в данном изобретении, включают композиции и способы лечения, предупреждения, реверсирования, остановки или замедления развития лейкотриен-зависимых или лейкотриен-опосредованных заболеваний или состояний, когда они стали клинически заметными, или лечения симптомов, связанных или имеющих отношение к лейкотриен-зависимым или лейкотриен-опосредованным заболеваниям или состояниям, путем введения субъекту соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) или фармацевтической композиции или лекарственного средства, которое включает соединение любой из формулы (С) или формулы (С-Ι). Субъект может уже иметь на момент введения лейкотриен-зависимые или лейкотриен-опосредованные заболевания или состояния или иметь риск развития лейкотриен-зависимого или лейкотриен-опосредованного заболевания или состояния. Симптомы лейкотриен-зависимых или лейкотриен-опосредованных заболеваний или состояний у субъекта могут быть определены специалистом в данной области техники и описаны в стандартных справочниках.
Активность протеина, активирующего 5-липоксигеназу, у млекопитающего может прямо или опосредованно модулироваться введением (по меньшей мере, однократно) эффективного количества по меньшей мере одного соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) или фармацевтической композиции или лекарственного средства, которое включает соединение любой из формулы (С) или формулы (С-Ι), млекопитающему. Такое модулирование включает, но не ограничивается, снижение и/или ингибирование активности протеина, активирующего 5-липоксигеназу. Кроме того, активность лейкотриенов у млекопитающего может прямо или опосредованно модулироваться, включая снижение и/или ингибирование, введением (по меньшей мере, однократно) эффективного количества по меньшей мере одного соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) или фармацевтической композиции или лекарственного средства, которое включает соединение любой из формулы (С) или формулы (С-Ι), млекопитающему. Такое модулирование включает, но не ограничивается, снижение и/или ингибирование активности протеина, активирующего 5-липоксигеназу.
Предупреждение и/или лечение лейкотриен-зависимых или лейкотриен-опосредованных заболеваний или состояний может включать введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) или фармацевтической композиции или лекарственного средства, которое включает соединение любой из формулы (С) или формулы (С-Ι). Например, предупреждение и/или лечение воспалительных заболеваний или состояний может включать введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) или фармацевтической композиции или лекарственного средства, которое включает соединение любой из формулы (С) или формулы (С-Ι). Лейкотриен-зависимые или лейкотриен-опосредованные заболевания или состояния, которые можно лечить способом, включающим введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) или фармацевтической композиции или лекарственного средства, которое включает соединение любой из формулы (С) или формулы (С-Ι), включают, но не ограничиваются, заболевания и расстройства костной системы, сердечно-сосудистые заболевания и расстройства, воспалительные заболевания и расстройства, дерматологические заболевания и расстройства, глазные заболевания и расстройства, рак и другие пролиферативные заболевания и расстройства, респираторные заболевания и расстройства и расстройства, не связанные с раком.
Например, способы предупреждения/лечения, описанные в данном изобретении, включают способы лечения респираторных заболеваний, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) или фармацевтической композиции или лекарственного средства, которое включает соединение любой из формулы (С) или формулы (С-Ι). Например, респираторное заболевание может представлять собой астму; см. Кюсюш е! а1., Аип. СНп. ЬаЬ. δοΐ., ν. 34, 379-387 (2004). Кроме того, респираторное заболевание может включать, но не ограничивается, респираторный дистресс-синдром взрослых и аллергическую (приобретенную) астму, неаллергическую (наследственную) астму, острую тяжелую астму, хроническую астму, клиническую астму, ночную астму, астму, вызванную аллергеном, астму, вызванную аспирином, астму, вызванную физической нагрузкой, изокапническую гипервентиляцию легких, астму, возникшую в детском возрасте, астму, возникшую в зрелом возрасте, кашлевой вариант астмы, профессиональную астму, стероид-резистентную астму, сезонную астму, аллергический ринит, сосудистые реакции, эндотоксический шок, фиброгенез, фиброз легких, аллергические заболевания, хроническое воспаление и респираторный дистресс-синдром взрослых.
Например, такие способы лечения включают способы предупреждения хронической обструктивной болезни легких, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) или фармацевтической композиции или лекарственного средства, которое включает соединение любой из формулы (С) или формулы (С-Ι). Кроме того, хроническая обструктивная болезнь легких включает, но не ограни
- 52 018616 чивается, хронический бронхит или эмфизему, легочную гипертензию, интерстициальный фиброз легких и/или воспаление дыхательных путей и муковисцидоз.
Например, такие способы лечения включают способы предупреждения повышенной секреции слизи и/или отека при заболевании или состоянии, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере, однократно эффективного количества по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) или фармацевтической композиции или лекарственного средства, которое включает соединение любой из формулы (С) или формулы (С-Ι).
Например, способы предупреждения/лечения, описанные в данном изобретении, включают способы предупреждения или лечения сужения сосудов, атеросклероза и его последствий, миокардиальной ишемии, инфаркта миокарда, аневризмы аорты, васкулита и удара, включающие введение, по меньшей мере, однократно млекопитающему эффективного количества по меньшей мере одного соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) или фармацевтической композиции или лекарственного средства, которое включает соединение любой из формулы (С) или формулы (С-Ι); см. 1а1а с1 а1., Тгснйз ίη Iттиηο1., ν. 25, 315-322 (2004) и МеНтЫт! е1 а1., Сигг. Орт. Είρίάο1., ν. 14, 447-457 (2003).
Например, способы предупреждения/лечения, описанные в данном изобретении, включают способы уменьшения сердечного реперфузионного повреждения вследствие ишемии миокарда и/или эндотоксического шока, включающие введение, по меньшей мере, однократно млекопитающему эффективного количества по меньшей мере одного соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) или фармацевтической композиции или лекарственного средства, которое включает соединение любой из формулы (С) или формулы (С-Ι).
Например, способы предупреждения/лечения, описанные в данном изобретении, включают способы уменьшения сужения кровеносных сосудов у млекопитающего, включающие введение, по меньшей мере, однократно млекопитающему эффективного количества по меньшей мере одного соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) или фармацевтической композиции или лекарственного средства, которое включает соединение любой из формулы (С) или формулы (С-Ι).
Например, способы предупреждения/лечения, описанные в данном изобретении, включают способы снижения или предупреждения повышения кровяного давления у млекопитающего, включающие введение, по меньшей мере, однократно млекопитающему эффективного количества по меньшей мере одного соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) или фармацевтической композиции или лекарственного средства, которое включает соединение любой из формулы (С) или формулы (С-Ι).
Например, способы предупреждения/лечения, описанные в данном изобретении, включают способы предупреждения рекрутинга эозинофилов, и/или базофилов, и/или дендритных клеток, и/или нейтрофилов, и/или моноцитов, включающие введение, по меньшей мере, однократно млекопитающему эффективного количества по меньшей мере одного соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) или фармацевтической композиции или лекарственного средства, которое включает соединение любой из формулы (С) или формулы (С-Ι).
Например, способы предупреждения/лечения, описанные в данном изобретении, включают способы предупреждения или лечения аномальной реконструкции костей, разрежения костей и улучшения костей, включая заболевания или состояния, такие как, например, остеопения, остеопороз, болезнь Педжета, рак и другие заболевания, включающие введение, по меньшей мере, однократно млекопитающему эффективного количества по меньшей мере одного соединения любой из формулы (С) или формулы (СΙ) или фармацевтической композиции или лекарственного средства, которое включает соединение любой из формулы (С) или формулы (С-Ι).
Например, способы предупреждения/лечения, описанные в данном изобретении, включают способы предупреждения глазного воспаления и аллергического конъюнктивита, весеннего кератоконъюнктивита и папиллярного конъюнктивита, включающие введение, по меньшей мере, однократно млекопитающему эффективного количества по меньшей мере одного соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) или фармацевтической композиции или лекарственного средства, которое включает соединение любой из формулы (С) или формулы (С-Ι); см. ЬатЫазе е1 а1., Агс11. Ορΐйа1тο1., ν. 121, 615-620 (2003).
Например, способы предупреждения/лечения, описанные в данном изобретении, включают способы предупреждения расстройств ЦНС, включающие введение, по меньшей мере, однократно млекопитающему эффективного количества по меньшей мере одного соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) или фармацевтической композиции или лекарственного средства, которое включает соединение любой из формулы (С) или формулы (С-Ι). Расстройства ЦНС включают, но не ограничиваются, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, удар, церебральную ишемию, ретинальную ишемию, послеоперационную когнитивную дисфункцию, мигрень, периферическую невропатию/нейропатическую боль, повреждение спинного мозга, отек мозга и повреждение головы.
Например, способы предупреждения/лечения, описанные в данном изобретении, включают способы лечения рака, включающие введение, по меньшей мере, однократно млекопитающему эффективного количества по меньшей мере одного соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) или фармацевтической композиции или лекарственного средства, которое включает соединение любой из формулы
- 53 018616 (С) или формулы (С-Ι). Тип рака может включать, но не ограничивается, рак поджелудочной железы и другие солидные или гематологические опухоли, см. Рой аи6 Ва1аху, Сигг. Эгид Тагде!8 Iηί1атт. А11егду, ν. 3, 19-33 (2004) и 8!ее1е е! а1., Саисег Ер16етю1оду & Ргеуеийои, ν. 8, 467-483(1999).
Например, способы предупреждения/лечения, описанные в данном изобретении, включают способы предупреждения эндотоксического шока и септического шока, включающие введение, по меньшей мере, однократно млекопитающему эффективного количества по меньшей мере одного соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) или фармацевтической композиции или лекарственного средства, которое включает соединение любой из формулы (С) или формулы (С-Ι).
Например, способы предупреждения/лечения, описанные в данном изобретении, включают способы предупреждения ревматоидного артрита и остеоартрита, включающие введение, по меньшей мере, однократно млекопитающему эффективного количества по меньшей мере одного соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) или фармацевтической композиции или лекарственного средства, которое включает соединение любой из формулы (С) или формулы (С-Ι).
Например, способы предупреждения/лечения, описанные в данном изобретении, включают способы предупреждения усиливающихся ЖК заболеваний, включающие введение, по меньшей мере, однократно млекопитающему эффективного количества по меньшей мере одного соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) или фармацевтической композиции или лекарственного средства, которое включает соединение любой из формулы (С) или формулы (С-Ι). Такие ЖК заболевания включают, например, воспалительное кишечное заболевание ДВО), колит и болезнь Крона.
Например, способы предупреждения/лечения, описанные в данном изобретении, включают способы уменьшения воспаления, а также предупреждения отторжения трансплантата, или предупреждения или лечения опухолей, или ускорения заживления ран, включающие введение, по меньшей мере, однократно млекопитающему эффективного количества по меньшей мере одного соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) или фармацевтической композиции или лекарственного средства, которое включает соединение любой из формулы (С) или формулы (С-Ι).
Например, способы предупреждения/лечения, описанные в данном изобретении, включают способы предупреждения или лечения отторжения или дисфункции трансплантированного органа или ткани, включающие введение, по меньшей мере, однократно млекопитающему эффективного количества по меньшей мере одного соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) или фармацевтической композиции либо лекарственного средства, которое включает соединение любой из формулы (С) или формулы (С-Ι).
Например, способы предупреждения/лечения, описанные в данном изобретении, включают способы лечения диабета типа ΙΙ, включающие введение, по меньшей мере, однократно млекопитающему эффективного количества по меньшей мере одного соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) или фармацевтической композиции либо лекарственного средства, которое включает соединение любой из формулы (С) или формулы (С-Ι).
Например, способы предупреждения/лечения, описанные в данном изобретении, включают способы лечения воспалительных ответных реакций кожи, включающие введение, по меньшей мере, однократно млекопитающему эффективного количества по меньшей мере одного соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) или фармацевтической композиции либо лекарственного средства, которое включает соединение любой из формулы (С) или формулы (С-Ι). Такие воспалительные ответные реакции кожи включают, например, псориаз, дерматит, контактный дерматит, экзему, крапивницу, розовые угри, заживление ран и рубцевание. В еще одном аспекте предложены способы уменьшения псориатических поражений кожи, суставов или других тканей или органов, включающие введение, по меньшей мере, однократно млекопитающему эффективного количества по меньшей мере одного соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) или фармацевтической композиции либо лекарственного средства, которое включает соединение любой из формулы (С) или формулы (С-Ι).
Например, способы предупреждения/лечения, описанные в данном изобретении, включают способы лечения цистита, включая, например, интерстициальный цистит, включающие введение, по меньшей мере, однократно млекопитающему эффективного количества по меньшей мере одного соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) или фармацевтической композиции либо лекарственного средства, которое включает соединение любой из формулы (С) или формулы (С-Ι).
Например, способы предупреждения/лечения, описанные в данном изобретении, включают способы лечения метаболических синдромов, таких как семейная средиземноморская лихорадка, включающие введение, по меньшей мере, однократно млекопитающему эффективного количества по меньшей мере одного соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) или фармацевтической композиции либо лекарственного средства, которое включает соединение любой из формулы (С) или формулы (С-Ι).
Комбинированные виды лечения.
В некоторых случаях приемлемо вводить по меньшей мере одно соединение любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) в комбинации с другим терапевтическим агентом. Например, если одним из побочных эффектов, испытываемым пациентом после введения одного из соединений, описанных в данном изобретении, является воспаление, затем можно ввести противовоспалительный агент в комбинации с
- 54 018616 первоначальным терапевтическим агентом. Или, например, терапевтическая эффективность одного из соединений, описанных в данном изобретении, может быть улучшена введением адъюванта (т.е. сам по себе адъювант может оказывать минимальный терапевтический положительный эффект, но в комбинации с другим терапевтическим агентом общий терапевтический эффект для пациента усиливается). Или, например, положительный эффект, испытываемый пациентом, может быть увеличен введением одного из соединений, описанных в данном изобретении, с другим терапевтическим агентом (что также включает терапевтический режим), который также оказывает терапевтический положительный эффект. Например, при лечении астмы, включающем введение одного из соединений, описанных в данном изобретении, повышенный терапевтический эффект может быть результатом обеспечения пациента другими терапевтическими агентами или видами терапии астмы. В любом случае, независимо от заболевания, расстройства или состояния, которое лечат, общий положительный эффект, испытываемый пациентом, может быть просто аддитивным от двух терапевтических агентов, или пациент может испытывать синергический положительный эффект.
Специалисту в данной области техники известно, что терапевтически эффективные дозировки могут изменяться, когда лекарства используют в лечебных комбинациях. Способы экспериментального определения терапевтически эффективных дозировок лекарств и других агентов для применения в режимах комбинированного лечения описаны в литературе. Например, применение равномерного дозирования, т.е. обеспечение более частых низких доз с тем, чтобы минимизировать токсические побочные эффекты, широко описано в литературе. Режим комбинированного лечения может включать режимы лечения, при которых введение ингибитора БЬАР или 5-ЬО, описанного в данном изобретении, начинается до, в течение или после лечения вторым агентом, описанным выше, и продолжается до некоторого времени во время лечения вторым агентом или после прекращения лечения вторым агентом. Он также включает виды лечения, в которых ингибитор БЬАР или 5-ЬО, описанный в данном изобретении, и второй агент, используемый в комбинации, вводят одновременно или в разное время и/или с уменьшающимися или увеличивающимися интервалами времени в течение периода лечения. Комбинированное лечение дополнительно включает периодическое лечение, которое начинается и прекращается в различное время, чтобы способствовать клиническому лечению пациента. Например, ингибитор БЕАР или 5-ЬО, описанный в данном изобретении, в комбинированном лечении можно вводить раз в неделю в начале лечения, снижая до введения раз в две недели и далее снижая как подходит.
Композиции и способы комбинированной терапии предложены в данном изобретении. В соответствии с одним аспектом фармацевтические композиции, раскрытые в данном изобретении, применяют для лечения лейкотриен-зависимых или лейкотриен-опосредованных состояний. В соответствии с другим аспектом фармацевтические композиции, раскрытые в данном изобретении, применяют для лечения респираторных заболеваний, где показано лечение ингибитором БЬАР, в частности астмы, и для стимулирования бронходилатации у субъекта. В одном воплощении фармацевтические композиции, раскрытые в данном изобретении, применяют для лечения субъекта, страдающего сосудистым воспалительным расстройством. В одном воплощении фармацевтические композиции, раскрытые в данном изобретении, применяют для лечения субъекта, подверженного инфаркту миокарда (ИМ).
Комбинированные виды терапии, описанные в данном изобретении, могут быть использованы как часть конкретного режима лечения, предназначенного для обеспечения положительного эффекта от совместного действия ингибиторов БЬАР, описанных в данном изобретении, и сопутствующего лечения. Понятно, что режим дозирования для лечения, предупреждения или облегчения состояния(й), которое требуется облегчить, может быть изменен в соответствии с различными факторами. Эти факторы включают тип респираторного расстройства и тип бронходилатации, которой страдает субъект, а также возраст, массу тела, пол, диету и медицинское состояние субъекта. Таким образом, действительно используемый режим дозирования может широко варьировать и поэтому может отклоняться от режимов дозирования, изложенных в данном изобретении далее.
Для комбинированных видов терапии, описанных в данном изобретении, дозировка вводимых совместно соединений может, конечно, меняться в зависимости от типа используемого вводимого совместно лекарства, от конкретного используемого лекарства, от заболевания или состояния, которое лечат, и так далее. Кроме того, при совместном введении с одним или более биологически активными агентами соединение, предложенное в данном изобретении, может быть введено либо одновременно с биологически активным(и) агентом(ами), либо последовательно. При последовательном введении наблюдающий врач будет выбирать подходящую последовательность введения белка в комбинации с биологически активным(и) агентом(ами).
В любом случае, множество терапевтических агентов (один из которых представляет собой одно из соединений, описанных в данном изобретении) могут быть введены в любом порядке или даже одновременно. При одновременном введении многочисленные терапевтические агенты могут быть представлены в единой унифицированной форме или в множественных формах (например, либо как единая пилюля, либо как две отдельные пилюли). Один из терапевтических агентов может быть введен в многократных дозах, или оба можно вводить в многократных дозах. Если введение не одновременное, промежуток времени между многократными дозами может варьировать от более чем 0 недель, до менее чем четырех
- 55 018616 недель. Кроме того, комбинированные способы, композиции и препараты не должны быть ограничены применением только двух агентов; применение множества терапевтических комбинаций также предусмотрено.
Кроме того, соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) также могут быть использованы в комбинации со способами, которые могут обеспечить дополнительный или синергический эффект для пациента. Например, полагают, что пациенты будут получать терапевтический и/или профилактический положительный эффект от способов, описанных в данном изобретении, где фармацевтическая композиция любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) и/или комбинации с другими терапевтическими агентами комбинируют с генетическим тестированием для определения того, является ли индивидуум носителем мутантного гена, о котором известно, что он коррелирует с определенными заболеваниями или состояниями.
Соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) и комбинированные виды терапии могут быть введены до, во время или после проявления заболевания или состояния, и время введения композиции, содержащей соединение, может варьировать. Таким образом, например, соединения можно применять профилактически и можно вводить длительно субъектам со склонностью к развитию состояний или заболеваний, с тем чтобы предотвратить проявление заболевания или состояния. Соединения и композиции можно вводить субъекту в течение или как можно быстрее после возникновения симптомов. Введение соединений можно начинать в течение первых 48 ч с возникновения симптомов, предпочтительно в течение первых 48 ч с возникновения симптомов, более предпочтительно в течение первых 6 ч с возникновения симптомов и наиболее предпочтительно в течение 3 ч с возникновения симптомов. Начальное введение может быть осуществлено через любой практический путь, такой как, например, внутривенная инъекция, болюсная инъекция, инфузия в течение от 5 мин до примерно 5 ч, пилюля, капсула, трансдермальный пластырь, трансбуккальная доставка и тому подобное, или их комбинации. Соединение предпочтительно вводят как можно быстрее после того, как начало заболевания или состояния обнаружено или предполагается, и в течение периода времени, необходимого для лечения заболевания, такого как, например, от примерно 1 до примерно 3 месяцев. Длительность лечения может изменяться для каждого субъекта, и длительность может быть определена с использованием известных критериев. Например, соединение или препарат, содержащий соединение, можно вводить в течение по меньшей мере 2 недель, предпочтительно примерно от 1 месяца до примерно 5 лет и более предпочтительно от примерно 1 месяца до примерно 3 лет.
Например, виды терапии, при которых соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) комбинируют с ингибиторами лейкотриенового синтеза или антагонистами лейкотриеновых рецепторов, действующих либо в одинаковых, либо в разных точках пути синтеза лейкотриенов, могут быть особенно полезными для лечения лейкотриен-зависимых или лейкотриен-опосредованных заболеваний или состояний. Кроме того, например, виды терапии, при которых соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) комбинируют с ингибиторами воспаления, могут быть особенно полезны для лечения лейкотриен-зависимых или лейкотриен-опосредованных заболеваний или состояний.
Противовоспалительные агенты.
В еще одном воплощении, описанном в данном изобретении, способы лечения лейкотриензависимых или лейкотриен-опосредованных состояний или заболеваний включают введение пациенту соединений, фармацевтических композиций или лекарственных средств, описанных в данном изобретении, в комбинации с противовоспалительным агентом, включая, но не ограничиваясь, артротек, азакол, ауралган, азулфидин, дейпро (йаурго), этодолак, понстан, салофак и солумедрол; нестероидными противовоспалительными агентами, например аспирином (Вауег™, ВиППегт™), индометацином (Мост™), рофекоксибом (νώχχ™), целекоксибом (Се1еЬгех™), вальдекоксибом (Вех!га™), диклофенаком, этодолаком, кетопрофеном, лодином, мобиком, набуметоном, напроксеном, пироксикамом; и кортикостероидами, например целестоном, преднизоном и дельтазоном. Кортикостероиды не ингибируют непосредственно продукцию лейкотриенов, поэтому совместное дозирование со стероидами может обеспечить дополнительный противовоспалительный эффект.
Например, астма представляет собой хроническое воспалительное заболевание, характеризующееся легочной эозинофилией и гиперчувствительностью дыхательных путей; 2као е! а1., Рго!еоткк, Л11у 4, 2005. У пациентов с астмой лейкотриены могут высвобождаться из тучных клеток, эозинофилов и базофилов. Лейкотриены вовлечены в сокращение гладких мышц дыхательных путей, повышение сосудистой проницаемости и секрецию слизи и, как сообщалось, привлекают и активируют воспалительные клетки в дыхательных путях астматиков (81еде1 е! а1., ей., Ваис №игоскет1к!гу, Мо1еси1аг, Се11и1аг апй Мей1са1 Акрес!к, 81х!к Ей., Ырршсо!! А1Шатк & АПктк, 1999). Таким образом, в другом воплощении, описанном в данном изобретении, способы лечения респираторных заболеваний включают введение пациенту соединений, фармацевтических композиций или лекарственных средств, описанных в данном изобретении, в комбинации с противовоспалительным агентом.
Антагонисты лейкотриеновых рецепторов.
В еще одном воплощении, описанном в данном изобретении, способы лечения лейкотриен
- 56 018616 зависимых или лейкотриен-опосредованных состояний или заболеваний включают введение пациенту соединений, фармацевтических композиций или лекарственных средств, описанных в данном изобретении, в комбинации с антагонистами лейкотриеновых рецепторов, включая, но не ограничиваясь, дуальные антагонисты рецепторов СузЬТ1/СузЬТ2 и антагонисты рецептора СузЬТ1. В еще одном воплощении, описанном в данном изобретении, способы лечения лейкотриен-зависимых или лейкотриенопосредованных состояний или заболеваний включают введение пациенту соединений, фармацевтических композиций или лекарственных средств, описанных в данном изобретении, в комбинации с дуальным антагонистом рецепторов СузЬТ1/СузЬТ2. Дуальные антагонисты рецепторов СузЬТ1/СузЬТ2 включают, но не ограничены, ВАУ и9773, Сн1кЬег1 е1 а1. ЕР 00791576 (опубликовано 27 августа 1997), ΌυΟЬТ (Са1сгепзк1 ек а1., Ό38, Постер Е4, представленный в Американском Торакальном обществе, май 2002) и Тзи)1 ек а1., Огд. Вюто1. Скет., 1, 3139-3141, 2003. Для конкретного пациента наиболее подходящий препарат или способ применения такого комбинированного лечения может зависеть от типа лейкотриензависимых или лейкотриен-опосредованных расстройств, периода времени, в который ингибитор ЕЬАР лечит расстройство, и периода времени, в который дуальный антагонист рецепторов СузЬТ1/СузЬТ2 ингибирует активность рецептора СузЬТ. Например, такие комбинированные виды лечения могут быть использованы для лечения пациента, страдающего респираторными заболеваниями.
В еще одном воплощении, описанном в данном изобретении, способы лечения лейкотриензависимых или лейкотриен-опосредованных состояний или заболеваний включают введение пациенту соединений, фармацевтических композиций или лекарственных средств, описанных в данном изобретении, в комбинации с антагонистом рецептора СузЬТр Антагонисты рецептора СузЬТ1 включают, но не ограничиваются, зафирлукаст (Ассо1аке™), монтелукаст (8тди1а1г™), пранлукаст (Опоп™) и их производные и аналоги. Такие комбинации могут быть использованы для лечения лейкотриен-зависимых или лейкотриен-опосредованных расстройств, включая респираторные заболевания.
Совместное введение ингибитора ЕЬАР или 5-ЬО, описанного в данном изобретении, с антагонистом рецептора СузЬЕ или дуальным антагонистом рецепторов СузЬЕ/СузЬЕ может иметь терапевтический положительный эффект в добавление к эффекту, полученному от введения либо ингибитора ЕЬАР или 5-ЬО, либо антагониста СузЬТ^К в отдельности. В том случае, когда существенное ингибирование продукции лейкотриенов имеет нежелательные эффекты, частичное ингибирование этого пути синтеза через улучшение эффектов противовоспалительных ЬТВ4 и цистеинил-лейкотриенов в комбинации с блокированием рецептора СузЬЕ и/или дуального рецептора СузЬТ1/СузЬТ2 может обеспечить существенный терапевтический эффект, особенно для респираторных заболеваний.
Другие виды комбинированной терапии.
В еще одном воплощении, описанном в данном изобретении, способы лечения лейкотриензависимых или лейкотриен-опосредованных состояний или заболеваний, таких как пролиферативные расстройства, в том числе рак, включают введение пациенту соединений, фармацевтических композиций или лекарственных средств, описанных в данном изобретении, в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным агентом, выбранным из группы, состоящей из алемтузумаба, триоксида мышьяка, аспарагиназы (пегилированной или нет), бевацизумаба, цетуксимаба, соединений на основе платины, таких как цисплатин, кладрибина, даунорубицина/доксорубицина/идарубицина, иринотекана, флударабина, 5фторурацила, гемтузумаба, метотрексата, Рас11кахе1™, таксола, темозоломида, тиогуанина или классов лекарств, включающих гормоны (антиэстроген, антиандроген или аналоги гонадотропинвысвобождающего гормона, интерфероны, такие как альфа-интерферон, аналоги азотистого иприта, такие как бусульфан или мельфалан, или мехлоретамин, ретиноиды, такие как третионин, нгибиторы топоизомеразы, такие как иринотекан или топотекан, ингибиторы тирозинкиназы, такие как гефинитиниб или иматиниб, или агенты для лечения признаков или симптомов, вызванных такой терапией, включая аллопуринол, филграстим, гранизетрон/онданзетрон/палонозетон, дронабинол.
В еще одном воплощении, описанном в данном изобретении, способы лечения лейкотриензависимых или лейкотриен-опосредованных состояний или заболеваний, таких как терапия трансплантированных органов или тканей, или клеток, включают введение пациенту соединений, фармацевтических композиций или лекарственных средств, описанных в данном изобретении, в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным агентом, выбранным из группы, состоящей из азатиоприна, кортикостероида, циклофосфамида, циклоспорина, даклузимаба, микофенолята мофетила, ОКТ3, рапамицина, такролимуса, тимоглобулина.
В еще одном воплощении, описанном в данном изобретении, способы лечения лейкотриензависимых или лейкотриен-опосредованных состояний или заболеваний, таких как атеросклероз, включают введение пациенту соединений, фармацевтических композиций или лекарственных средств, описанных в данном изобретении, в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным агентом, выбранным из группы, состоящей из ингибиторов НМС-СоА редуктазы (например, статинов в их лактонированной форме или дигидрокси открытой кислотной форме и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, включая, но не ограничиваясь, ловастатин; симвастатин; дигидрокси открытый кислый симвастатин, особенно его соли аммония или кальция; правастатин, особенно его натриевая соль; флува
- 57 018616 статин, особенно его натриевая соль; аторвастатин, особенно его кальциевая соль; нисвастатин, также называемый ΝΕ-104; розувастатин); агентов, которые имеют как липид-изменяющие свойства, так и другие виды фармацевтической активности; ингибиторов НМС-СоА синтазы; ингибиторов абсорбции холестерина, таких как эзетимиб; ингибиторов белка-переносчика эфиров холестерина (СЕТР), например ЛТ-705 и СР529, 414; ингибиторов эпоксидазы сквалена; ингибиторов синтетазы сквалена (также известных как ингибиторы синтазы сквалена); ингибиторов ацил-коэнзим А: холестеринацилтрансферазы (АСАТ), включая селективные ингибиторы АСАТ-1 или АСАТ-2, а также дуальные ингибиторы АСАТ-1 и -2; ингибиторов белка микросомального переноса триглицеридов (МТР); пробукола; ниацина; веществ, усиливающих секрецию желчной кислоты; индукторов рецепторов ЬОЬ (липопротеины низкой плотности); ингибиторов агрегации тромбоцитов, например антагонистов рецептора гликопротеин ПЬ/Ша фибриноген и аспирина; агонистов человеческого рецептора гамма, активируемого пролифератором пероксисом (РРАВу), включая соединения, обычно называемые глитазонами, например троглитазон, пиоглитазон и розиглитазон, и включая те соединения, объединенные в структурный класс, известный как тиазолидиндионы, а также те агонисты РРАВу, которые не вошли в структурный класс тиазолидиндионов; агонистов РРАВа, таких как клофибрат, фенофибрат, включая микронизированный фенофибрат, и гемфиброзил; дуальных α/у агонистов РРАВ, таких как 5-[(2,4-доксо-5-тиазолидинил)метил]-2-метокси-Ы[[4-(трифторметил)фенил]метил]бензамид, известный как КВР-297; витамина В6 (также известного как пиридоксин) и его фармацевтически приемлемых солей, таких как соль НС1; витамина В12 (также известного как цианкобаламин); фолиевой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей или эфиров, таких как натриевая соль и метилглюкаминовая соль; антиоксидантных витаминов, таких как витамины С и Е и бета-каротин; бета-блокаторов; антагонистов ангиотензина ΙΙ, таких как лозартан; ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, таких как эналаприл и каптоприл; блокаторов кальциевых каналов, таких как нифедипин и дилтиазам; эндотелиальных антагонистов; агентов, улучшающих экспрессию гена АВС1; ЕХВ и ЬХВ лиганды, включая как ингибиторов, так и агонистов; бисфосфонатных соединений, таких как натрия алендронат; и ингибиторов циклооксигеназы-2, таких как рофекоксиб и целекоксиб.
В еще одном воплощении, описанном в данном изобретении, способы лечения лейкотриензависимых или лейкотриен-опосредованных состояний или заболеваний, таких как терапия удара, включают введение пациенту соединений, фармацевтических композиций или лекарственных средств, описанных в данном изобретении, в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным агентом, выбранным из СОХ-2 ингибиторов; ингибиторов синтазы оксида азота, таких как Ν-(3(аминометил)бензил)ацетамидин; ингибиторов Ро киназы, таких как фасудил; антагонистов рецептора типа 1 ангиотензина ΙΙ, включая кандесартан, лозартан, ирбесартан, эпросартан, телмисартан и вальсартан; ингибиторов киназы 3 гликогенсинтазы; блокаторов натриевых или кальциевых каналов, включая кробенетин; ингибиторов р38 МАР киназы, включая 8КВ 239063; ингибиторов АХ-синтетазы тромбоксана, включая избогрел, озагрел, ридогрел и дазоксибен; статинов (ингибиторов НМС СоА редуктазы), включая ловастатин, симвастатин, дигидрокси открытый кислотный симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, нисвастатин и розувастатин; нейропротекторы, включая ловушки свободных радикалов, блокаторы кальциевых каналов, антагонистов возбуждающих аминокислот, факторов роста, антиоксидантов, таких как эвадаравон, витамин С, ТВОЬОХ™, цитиколин и минициклин, и ингибиторов реактивных астроцитов, таких как (2В)-2-пропилокстановая кислота; бета-адренергических блокаторов, таких как пропранолол, надолол, тимолол, риндолол, лабеталол, метопролол, атенолол, эсмолол и ацебутилол; антагонистов ММЛА-рецепторов, включая мемантин; антагонистов ΝΡ2β, таких как траксопродил; агонистов 5-Н!1А рецепторов; антагонистов рецепторов тромбоцитарного фибриногена, включая тирофибан и ламифибан; ингибиторов тромбина; антитромботических агентов, таких как аргатробан; антигипертензивных агентов, таких как эналаприл; вазодилятаторов, таких как цикланделат; антагонистов ноцицептина; антагонистов ЭР!У; обратных агонистов САВА 5 и селективных модуляторов андрогенных рецепторов.
В еще одном воплощении, описанном в данном изобретении, способы лечения лейкотриензависимых или лейкотриен-опосредованных состояний или заболеваний, таких как терапия легочного фиброза, включают введение пациенту соединений, фармацевтических композиций или лекарственных средств, описанных в данном изобретении, в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным агентом, выбранным из противовоспалительных агентов, таких как кортикостероиды, азатиоприн или циклофосфамид.
В еще одном воплощении, описанном в данном изобретении, способы лечения лейкотриензависимых или лейкотриен-опосредованных состояний или заболеваний, таких как терапия интерстициального цистита, включают введение пациенту соединений, фармацевтических композиций или лекарственных средств, описанных в данном изобретении, в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным агентом, выбранным из диметилсульфоксида, омализумаба и полисульфата пентозана.
В еще одном воплощении, описанном в данном изобретении, способы лечения лейкотриензависимых или лейкотриен-опосредованных состояний или заболеваний, таких как терапия расстройств
- 58 018616 костной системы, включают введение пациенту соединений, фармацевтических композиций или лекарственных средств, описанных в данном изобретении, в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным агентом, выбранным из группы, состоящей из минералов, витаминов, бисфосфонатов, анаболических стероидов, гормона паращитовидной железы или аналогов и ингибиторов катепсина К.
Лечение состояний или заболеваний, вызванных лейкотриенами, с использованием антагонистов рецепторов СукЬТ1/СукЬТ2.
В соответствии с еще одним аспектом композиции и способы, описанные в данном изобретении, разработаны для доставки дуального антагониста рецепторов СукЬТ1/СукЬТ2 для блокирования активности рецептора СукЬТ. Термин антагонист СукЬТ, или антагонист рецептора СукЬТ, или антагонист лейкотриеновых рецепторов относится к терапии, которая снижает передачу сигнала СукЬТ через рецепторы СукЬТ. СукЬТ типично относится к ЬТС4, ЬТО4 или ЬТЕ4. Цистеинил-лейкотриены являются сильными агентами сокращения гладких мышц, особенно в респираторной и кровеносной системах. Они оказывают действие опосредованно по меньшей мере через два типа клеточных рецепторов, СукЬТ1 и СукЬТ2. Рецептор СукЬТ1 и рецепторы СукЬТ2 являются рецепторами, сопряженными с С-белками, имеющими семь предполагаемых трансмембранных областей и внутриклеточный домен, который взаимодействует с С-белками, Еуапк е! а1., Ргок1ад1апбтк апб ОЛег Ыр1б Меб1а!огк, 68-69, р. 587-597 (2002). Примерами дуальных антагонистов рецепторов СукЬТ|/СукЬТ2 являются ΒΑΥ и9773, Си111Ьег1 е! а1. ЕР 00791576 (опубликовано 27 августа 1997 года), ЬЬО-ЬТ (Са1схепкк| е! а1., Ό38, Постер Р4, представленный в Американском Торакальном обществе, май 2002 года) и Ткнр е! а1., Огд. Вюто1. СНет., 1, 31393141, 2003.
В некоторых воплощениях способы лечения лейкотриен-зависимых или лейкотриенопосредованных заболеваний или состояний включают введение пациентам соединений, фармацевтических композиций или лекарственных средств, включающих антагонист рецептора СукЬТ1/СукЬТ2. Например, такие соединения, фармацевтические композиции или лекарственные средства могут быть использованы при лечении и/или предупреждении респираторных заболеваний, включая, но не ограничиваясь, хроническую стабильную астму.
Диагностические способы идентификации пациентов.
Скрининг лейкотриен-чувствительных пациентов, которые могут быть отобраны для лечения соединениями любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) или фармацевтических композиций либо лекарственных средств, описанных в данном изобретении, которые включают соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι), или других модуляторов РЬАР, может быть осуществлен с использованием методик и способов, описанных в данном изобретении. Такие методики и способы включают, например, оценку генных гаплотипов (анализ генотипа), мониторинг/измерение биомаркеров (анализ фенотипа), мониторинг/измерение функциональных маркеров (анализ фенотипа), которые показывают ответную реакцию пациента на известные модуляторы пути синтеза лейкотриенов или их любые комбинации.
Анализ генотипа: полиморфизм РЬАР.
Человеческий РЬАР очищали и клонировали и получили связанный с мембраной белок 18 кДа, который является наиболее высокоэкспрессируемым в человеческих нейтрофилах. Ген РЬАР локализован в 13ц12, и этот ген связывают с повышенным риском как к инфаркту миокарда, так и к удару в нескольких популяциях. Был идентифицирован ряд гаплотипов и полиморфизм у гена, кодирующего РЬАР, у индивидуумов (и.8. Ра!еп! Аррбсабоп 2005113408; 8ауегк, Сбп. Ехр. А11егду, 33(8):1103-10, 2003; Кебба, е! а1., Сбп. Ехр. А11егду, 35(3):332-8, 2005). Конкретные гаплотипы РЬАР связывают с инфарктом миокарда и ударом в некоторых популяциях (Не1дабоШг А. е! а1. Книге Сепе!., 36:233-239 (2004); Не1дабо!бг А. е! а1. Ат I Нит Сепе!., 76:505-509 (2004); Ьобтиккааг Е. е! а1. 8боке 36: 731-736 (2005); Картою К. е! а1. Спс I, 69:1029-1034 (2005). Ранее было продемонстрировано, что полиморфизм в определенных генах коррелирует с чувствительностью к оказанным видам терапии, например чувствительность видов рака к конкретным химиотерапевтическим агентам (ЕпсНкеп, е! а1., Вг. I. Сапсег, 90(4):747-51, 2004; 8иШуап, е! а1., Опсодепе, 23(19):3328-37, 2004). Поэтому пациенты, рассматриваемые как кандидаты на лечение новыми ингибиторами РЬАР, описанными в данном изобретении, или лекарственными комбинациями, которые включают такие новые ингибиторы РЬАР, могут быть подвергнуты скринингу на потенциальную чувствительность к лечению на основании их РЬАР полиморфизма или гаплотипов.
Кроме того, полиморфизм в любом из синтетических или сигнальных генов, относящихся к пути синтеза лейкотриенов, может дать пациента, который является более чувствительным или менее чувствительным к терапии модуляторами лейкотриенов (либо РЬАР, либо 5-ЬО ингибитор или антагонисты лейкотриеновых рецепторов). Гены, относящиеся к пути синтеза лейкотриенов, представляют собой гены 5-липоксигеназы, протеина, активирующего 5-липоксигеназу, ЬТА4 гидролазы, ЬТС4 синтазы, ЬТВ4 рецептора 1 (ВЬТ1), ЬТВ4 рецептора 2 (ВЬТ2), цистеинил-лейкотриенового рецептора 1 (СукЬЦЯ), цистеинил-лейкотриенового рецептора 2 (СукЬТ2Я). Например, ген 5-ЬО связывают с астмой, вызванной с непереносимостью аспирина, и гиперреактивностью дыхательных путей (С1ю1 ЬН. е! а1. Нит Сепе! 114:337-344 (2004); К1т, 8.Н. е! а1. А11егду 60:760-765 (2005). Как было показано, генетические варианты в области промотора 5-ЬО прогнозируют клинические ответы на ингибитор 5-ЬО у астматиков (Огахеп е! а1., Ка!иге Сепебск, 22, р. 168-170, (1999). Ген ЬТС4 синтазы связывают с атопией и астмой (Мобыбб Ι. е!
- 59 018616 а1., 6епе! Меб., 7:406-410 (2005). Рецептор СукЬТ2 связывают с астмой и атопией (ТЕотркоп М.Э. е! а1., РЕаттасодепейск, 13:641-649 (2003); Р111а1 8.6. е! а1., РЕагтасодепеЕск, 14:627-633 (2004); Рагк 1.8. е! а1., РЕагтасодепе! Оепотюк, 15:483-492 (2005); Еика1 Н. е! а1., РЕагтасодепеЕск, 14:683-690 (2004). Любой полиморфизм в любом гене пути синтеза лейкотриенов или комбинация полиморфизма или гаплотипов может привести к измененной чувствительности пациента к терапии, нацеленной на снижение патологических эффектов лейкотриенов. Выбор пациентов, которые могут быть чувствительны к терапии модуляторами лейкотриенов, описанных в данном изобретении, может включать знание полиморфизма в генах пути синтеза лейкотриенов и также знание экспрессии лейкотриен-переносимых медиаторов. Выбор пациента может быть сделан на основе только генотипа пути синтеза лейкотриенов, только фенотипа (биомаркеры или функциональные маркеры) или любой комбинации генотипа и фенотипа.
Гаплотип, как он описан в данном изобретении, относится к комбинации генетических маркеров (аллелей). Гаплотип может включать одну или более аллелей (например, гаплотип, содержащий одиночный 8№), две или более аллелей, три или более аллелей, четыре или более аллелей или пять или более аллелей. Генетические маркеры представляют собой конкретные аллели на полиморфных сайтах, связанных с ЕЬАР. Положение нуклеотида, при котором возможна более чем одна последовательность в популяции, в данном изобретении называется полиморфным сайтом. Когда полиморфный сайт представляет собой единственный нуклеотид в длину, такой сайт называется мононуклеотидный полиморфизм (8№). Например, когда в конкретном хромосомном положении один член популяции имеет аденин, а другой член популяции имеет тимин в том же положении, тогда это положение является полиморфным сайтом, и, более конкретно, полиморфный сайт представляет собой 8ΝΓ. Полиморфные сайты могут учитывать различия в последовательностях, основанные на замещениях, вставках или делециях. Каждая версия последовательности по отношению к полиморфному сайту называется в данном изобретении аллель полиморфного сайта. Таким образом, в предыдущем примере 8ΝΓ предусматривает как адениновую аллель, так и тиминовую аллель.
Типично, ссылочная последовательность относится к конкретной последовательности. Аллели, которые отличаются от этой последовательности, называются вариантными аллелями. Термин вариант ЕЬАР, при использовании в данном изобретении, относится к последовательности, которая отличается от ссылочной последовательности ЕЬАР, но в другом отношении, по существу, подобна. Генетические маркеры, которые составляют гаплотипы, описанные в данном изобретении, являются вариантами ЕЬАР. В некоторых воплощениях варианты ЕЬАР по меньшей мере примерно на 90% подобны ссылочной последовательности. В других воплощениях варианты ЕЬАР по меньшей мере примерно на 91% подобны ссылочной последовательности. В других воплощениях варианты ЕЬАР по меньшей мере примерно на 92% подобны ссылочной последовательности. В других воплощениях варианты ЕЬАР по меньшей мере примерно на 93% подобны ссылочной последовательности. В других воплощениях варианты ЕЬАР по меньшей мере примерно на 94% подобны ссылочной последовательности. В других воплощениях варианты ЕЬАР по меньшей мере примерно на 95% подобны ссылочной последовательности. В других воплощениях варианты ЕЬАР по меньшей мере примерно на 96% подобны ссылочной последовательности. В других воплощениях варианты ЕЬАР по меньшей мере примерно на 97% подобны ссылочной последовательности. В других воплощениях варианты ЕЬАР по меньшей мере примерно на 98% подобны ссылочной последовательности. В других воплощениях варианты ЕЬАР по меньшей мере примерно на 99% подобны ссылочной последовательности.
Кроме того, в некоторых воплощениях варианты ЕЬАР отличаются от ссылочной последовательности по меньшей мере на одно основание, тогда как в других воплощениях варианты ЕЬАР отличаются от ссылочной последовательности по меньшей мере на два основания. В других воплощениях варианты ЕЬАР отличаются от ссылочной последовательности по меньшей мере на три основания, и в других воплощениях варианты ЕЬАР отличаются от ссылочной последовательности по меньшей мере на четыре основания.
Дополнительные варианты могут включать изменения, которые влияют на полипептид, например ЕЬАР-полипептид. Полипептид, кодируемый ссылочной нуклеотидной последовательностью, называют ссылочным полипептидом с конкретной ссылочной аминокислотной последовательностью, и полипептиды, кодируемые вариантными аллелями, называют вариантными полипептидами с вариантными аминокислотными последовательностями. Различия в последовательности ЕЬАР нуклеиновой кислоты по сравнению с ссылочной нуклеотидной последовательностью могут включать вставку или делецию единственного нуклеотида или более чем одного нуклеотида, что приводит к сдвигу рамки; изменение по меньшей мере одного нуклеотида, приводящее к изменению в кодируемой аминокислоте; изменение по меньшей мере одного нуклеотида, приводящее к образованию преждевременного терминирующего кодона; делеция нескольких нуклеотидов, приводящая к делеции одной или более аминокислот, кодируемых нуклеотидами; вставка одного или нескольких нуклеотидов, например, путем неравной рекомбинации или конверсии гена, приводящая к прерыванию кодирующей последовательности; дупликация всей или части последовательности; транспозиция или перестройка нуклеотидной последовательности, как описано подробно выше. Такие изменения в последовательности изменяют полипептид, кодируемый ЕЬАР нуклеиновой кислотой. Например, если изменения в последовательности нуклеиновой кислоты
- 60 018616 вызывают сдвиг рамки, этот сдвиг рамки может привести к изменению в кодируемых аминокислотах и/или может привести к образованию преждевременного терминирующего кодона, вызывая образование укороченного полипептида.
Например, полиморфизм, связанный с подверженностью инфаркту миокарда (ИМ), острому коронарному синдрому (ОКС), удару или окклюзионному заболеванию периферических артерий (ОЗПА) может быть синонимичным изменением в одном или более нуклеотидах (т.е. изменение, которое не приводит к изменению в аминокислотной последовательности). Такой полиморфизм может, например, изменить сайты сплайсинга, снизить или повысить уровни экспрессии, повлиять на стабильность или транспорт мРНК или другим образом повлиять на транскрипцию или трансляцию полипептида. Гаплотипы, описанные ниже, обнаруживают более часто у индивидуумов с ИМ, ОКС, ударом или ОЗПА, чем у индивидуумов без ИМ, ОКС, удара или ОЗПА. Поэтому эти гаплотипы могут иметь прогнозирующую ценность для обнаружения подверженности индивидуума ИМ, ОКС, удару или ОЗПА.
Как сообщалось, некоторые варианты гена РЬЛР коррелируют с заболеваемостью инфарктом миокарда у пациентов (Накоиагкои, ΙΑΜΑ, 293(18):2245-56, 2005), кроме того, маркеры гена ГЬЛР, по сообщениям связанные с риском развития астмы, были описаны в патенте США № 6531279. Способы идентификации вариантов последовательности РЬЛР описаны, например, в публикации США № 2005/0113408 и в патенте США № 6531279, включенных в данное описание посредством ссылки во всей полноте.
Например, гаплотип, связанный с подверженностью инфаркту миокарда или удару, включает маркеры 8С13899, 8С13825, 8С138377, 8С138106, 8С13832 и 8С13835 в локусе 13ς12-13. Или присутствие аллелей Т, С, С, С, А и С в 8С13899, 8С13825, 8С138377, 8С138106, 8С13832 и 8С13835 соответственно (В6 гаплотип) является диагостическим признаком подверженности инфаркту миокарда или удару. Или гаплотип, связанный с подверженностью инфаркту миокарда или удару, включает маркеры 8С13899, 8С13825, 8С138106, 8С13830 и 8С13842 в локусе 13η12-13. Или присутствие аллелей Т, С, С, С и А в 8С13899, 8С13825, 8С138106, 8С13830 и 8С13842 соответственно (В5 гаплотип) является диагостическим признаком подверженности инфаркту миокарда или удару. Или гаплотип, связанный с подверженностью инфаркту миокарда или удару, включает маркеры 8С13825, 8С138106, 8С13830 и 8С13842 в локусе 13η12-13. Или присутствие аллелей С, С, С и А в 8С13825, 8С138106, 8С13830 и 8С13842 соответственно (В4 гаплотип) является диагостическим признаком подверженности инфаркту миокарда или удару. Или гаплотип, связанный с подверженностью инфаркту миокарда или удару, включает маркеры 8С13825, 8С138106, 8С13830 и 8С13832 в локусе 13η 12-13. Или присутствие аллелей С, С, С и А в 8С13825, 8С138106, 8С13830 и 8С13832 соответственно (Вк4 гаплотип) является диагостическим признаком подверженности инфаркту миокарда или удару. В этих описанных выше воплощениях пациенты, которые рассматриваются в отношении лечения соединениями любой из формулы (С) или формулы (С-Ι), или лекарственными комбинациями, описанными в данном изобретении, которые включают соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι), могут быть подвергнуты скринингу на потенциальную чувствительность к лечению соединениями любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) на основании таких гаплотипов.
Например, гаплотип, связанный с подверженностью инфаркту миокарда или удару, включает маркеры 8С13899, 8С13825, 8С138114, 8С13889 и 8С13832 в локусе 13η12-13. Или присутствие аллелей Т, С, Т, С и А в 8С13899, 8С13825, 8С138114, 8С13889 и 8С13832 соответственно (А5 гаплотип) является диагостическим признаком подверженности инфаркту миокарда или удару. Или, гаплотип, связанный с подверженностью инфаркту миокарда или удару, включает маркеры 8С13825, 8С138114, 8С13889 и 8С13832 в локусе 13η12-13. Или присутствие аллелей С, Т, С и А в 8С13825, 8С138114, 8С13889 и 8С13832 соответственно (А4 гаплотип) является диагостическим признаком подверженности инфаркту миокарда или удару. В этих описанных выше воплощениях пациенты, которые рассматриваются в отношении лечения соединениями любой из формулы (С) или формулы (С-Ι), или лекарственными комбинациями, описанными в данном изобретении, которые включают соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι), могут быть подвергнуты скринингу на потенциальную чувствительность к лечению соединениями любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) на основании таких гаплотипов.
Обнаружение гаплотипов можно осуществить способами, известными в данной области техники для обнаружения последовательностей в полиморфных сайтах, и таким образом пациентов можно отбирать с использованием селекции генотипа ГЬЛР, 5-ЬО или другого генного полиморфизма лейкотриенового пути синтеза. Наличие или отсутствие генного полиморфизма или гаплотипа лейкотриенового пути синтеза можно определить различными способами, включая, например, использование ферментативной амплификации, анализ полиморфизма длины фрагмента рестрикции, секвенирование нуклеиновой кислоты, электрофоретический анализ нуклеиновой кислоты из индивидуума или любую их комбинацию. В некоторых воплощениях определение 8ΝΡ или гаплотипа может идентифицировать пациентов, которые будут чувствительны к лечению или получат положительный эффект от лечения соединениями любой из формулы (С) или формулы (С-Ι). Например, способы диагностики подверженности инфаркту миокарда или удару у индивидуума включают определение присутствия или отсутствия определенного мононуклеотидного полиморфизма (8ΝΡ) или определенных гаплотипов, где присутствие 8ΝΡ или гап
- 61 018616 лотипа является диагностическим признаком подверженности инфаркту миокарда или удару.
Анализ фенотипа: биомаркеры.
Пациенты, рассматриваемые как кандидаты в отношении лечения соединениями любой из формулы (6) или формулы (6-Ι) или лекарственными комбинациями, описанными в данном изобретении, которые включают соединения любой из формулы (6) или формулы (6-Ι), могут быть отобраны по потенциальной чувствительности к лечению на основании фенотипов лейкотриен-переносимых биомаркеров воспаления.
Скрининг пациентов на основании фенотипов лейкотриен-переносимых биомаркеров воспаления можно применять в качестве альтернативы или дополнения к скринингу пациентов на основании определения генного гаплотипа пути синтеза лейкотриенов. Термин биомаркер, при использовании в данном изобретении, относится к признаку, который можно измерить и оценить в качестве индикатора нормальных биологических процессов, патологических процессов или фармакологических ответных реакций на терапевтическое вмешательство. Таким образом, биомаркером может быть любое вещество, структура или процесс, который можно измерить в организме, или его продукты, и который может влиять на результат или заболевание или прогнозировать его. Биомаркеры можно классифицировать как маркеры экспозиции, эффекта и чувствительности. Биомаркеры могут быть физиологическими конечными точками, например кровяное давление, или они могут быть аналитическими конечными точками, например уровень глюкозы в крови или концентрации холестерина. Методы, используемые для мониторинга и/или измерения биомаркеров, включают, но не ограничиваются, ЯМР, ЖХ-МС, ЖХ-МС/МС, ГХМС, ГХ-МС/МС, ВЭЖХ-МС, ВЭЖХ-МС/МС, ФП-МС (масс-спектроскопия с преобразованием Фурье), ФП-МС/МС, ИСП-МС (масс-спектроскопия с индуктивно-связанной плазмой), ИСП-МС/МС, пептид/белок-секвенирование, секвенирование нуклеиновых кислот, электрофорез, иммуноанализ, иммуноблоттинг, т-кби гибридизация, т-кйи гибридизация с флуоресценцией, ПЦР, радиоиммуноанализ и ферментный иммуноанализ. Мононуклеотидный полиморфизм (§№) также был полезен для идентификации биомаркеров в отношении предрасположенности к некоторым заболеваниям и также подверженности или чувствительности к лекарствам, таким как химиотерапевтические агенты и противовирусные агенты. Эти методы или их комбинации могут быть использованы для скрининга пациентов с лейкотриен-зависимыми или лейкотриен-опосредованными заболеваниями или состояниями, где таких пациентов можно успешно лечить соединениями любой из формулы (6) или формулы (6-Ι) или лекарственных комбинаций, описанных в данном изобретении, включающих соединения любой из формулы (6) или формулы (6-Ι).
Например, пациенты могут быть отобраны для лечения соединениями любой из формулы (6) или формулы (6-Ι) или лекарственными комбинациями, описанными в данном изобретении, включающими соединения любой из формулы (6) или формулы (6-Ι), путем скрининга на повышенный уровень биомаркеров воспаления в крови, такие как, без ограничений, стимулированные ЬТВ4, ЬТС4, ЬТЕ4, миелопероксидаза (МРО), эозинофилпероксидаза (ЕРО), С-реактивный белок (СВР), растворимые внутриклеточные молекулы адгезии (к1САМ), протеин-хемоаттрактант моноцитов (МСР-1), моноцитарный воспалительный белок (М1Р-1а), интерлейкин-6 (1Ь-6), активаторы ТН2 Т-клеток интерлейкин 4 (1Ь-4) и 13 (1Ь13) и другие воспалительные цитокины. В некоторых воплощениях пациенты с воспалительными респираторными заболеваниями, включая, но не ограничиваясь, астму и ХОБЛ, или с сердечно-сосудистыми заболеваниями отобраны как пациенты с наибольшей вероятностью чувствительные к ингиброванию синтеза лейкотриенов с использованием соединений любой из формулы (6) или формулы (6-Ι) путем использования панели лейкотриен-переносимых биомаркеров воспаления.
Анализ фенотипа: функциональные маркеры.
Пациенты, которых рассматривают в качестве кандидатов на лечение соединениями любой из формулы (6) или формулы (6-Ι) или лекарственными комбинациями, описанными в данном изобретении, которые включают соединения любой из формулы (6) или формулы (6-Ι), могут быть отобраны по ответной реакции на известные модуляторы лейкотриенового пути синтеза. Скрининг пациентов по оценке функциональных маркеров в качестве индикаторов ответной реакции пациента на известные модуляторы лейкотриенового пути синтеза можно использовать как альтернативу или дополнение к скринингу пациентов по определению генного гаплотипа лейкотриенового пути синтеза (анализ генотипа) и/или мониторингу/измерению фенотипов лейкотриен-переносимых биомаркеров воспаления. Функциональные маркеры могут включать, но не ограничиваются, любые физические характеристики, связанные с лейкотриен-зависимым состоянием или заболеванием, или знание режимов лекарственного лечения, проводимых в настоящее время или в прошлом.
Например, оценка объема легких и/или функции может быть использована как функциональный маркер для лейкотриен-зависимых или лейкотриен-опосредованных заболеваний или состояний, таких как респираторные заболевания. Тесты на функцию легких можно использовать для скрининга пациентов с такими лейкотриен-зависимыми или лейкотриен-опосредованными заболеваниями или состояниями, для лечения которых используют соединения любой из формулы (6) или формулы (6-Ι) либо фармацевтические композиции или лекарственные средства, которые включают соединения любой из формулы (6) или формулы (6-Ι). Такие тесты включают, но не ограничиваются, оценку объемов и емкостей лег
- 62 018616 ких, таких как дыхательный объем, резервный объем вдоха, резервный объем выдоха, остаточный объем, емкость вдоха, функциональная остаточная емкость, жизненная емкость легких, общая емкость легких, минутный объем дыхания, альвеолярная вентиляция, объем воздуха, выдыхаемого за определенный промежуток времени, и дыхательная емкость. Способ измерения легочных объемов и емкостей включает, но не ограничен, кривую максимального объема экспираторного потока, объем форсированного выдоха за 1 с (РЕУ1), пиковую скорость выдоха. Кроме того, другие тесты на функцию легких, используемые как функциональные маркеры для оценки пациентов, как описано в данном изобретении, включают, но не ограничены, респираторную мышечную силу, максимальное давление при вдохе, максимальное давление при выдохе, трансдиафрагмальное давление, распределение вентиляции, тест на вымывание азота за один цикл дыхания (зшд1е Ьгеа!Н пйгодеп !ез!), вымывание азота из легких и перенос газа.
Дополнительно, знание режима лекарственного лечения, проводимого в настоящее время или в прошлом, можно использовать как функциональный маркер для облегчения скрининга пациентов для лечения лейкотриен-зависимых состояний или заболеваний с использованием соединений любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) или фармацевтических композиций либо лекарственных средств, которые включают соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι). Например, такие режимы лечения могут включать предшествующее или настоящее лечение с использованием зилейтона (^уПо™), монтелукаста (8тди1ап™), пранлукаста (Опоп™), зафирлукаста (Ассо1а!е™).
Также пациенты, которых рассматривают как кандидатов на лечение соединениями любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) или лекарственными комбинациями, описанными в данном изобретении, которые включают соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι), могут быть подвергнуты скринингу на функциональные маркеры, которые включают, но не ограничиваются, сниженный рекрутинг эозинофилов, и/или базофилов, и/или нейтрофилов, и/или моноцитов, и/или дендритных клеток, и/или лимфоцитов, уменьшенная секреция слизи, уменьшенный отек слизистой оболочки и/или увеличенная бронходилатация.
Способы идентификации пациента, нуждающегося в лечении лейкотриен-зависимых или лейкотриен-опосредованных состояний или заболеваний, и неограничивающие примеры способов лечения показаны на фиг. 12-14, где образец из пациента анализируют и полученную информацию используют для идентификации возможных способов лечения. Предполагается, что специалист в данной области техники будет использовать эту информацию в сочетании с другой информацией о пациенте, включая, но не ограничиваясь, возраст, массу тела, пол, диету и медицинское состояние, для выбора способа лечения. Также полагают, что любая часть информации будет иметь определенный вес при решении вопроса о лечении. В некоторых воплощениях информация, полученная из диагностических способов, описанных выше, и любая другая информация о пациенте, включая, но не ограничиваясь, возраст, массу тела, пол, диету и медицинское состояние, объединяется в алгоритм, используемый для выяснения способа лечения, где каждая часть информации будет иметь определенный вес при решении вопроса о лечении.
В некоторых воплощениях образец из пациента анализируют на генные гаплотипы лейкотриенов, например РЬАР гаплотипы, и полученная информация идентифицирует пациента, нуждающегося в лечении, с использованием различных способов лечения. Такие способы лечения включают, но не ограничиваются, введение терапевтически эффективного количества соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) или фармацевтической композиции либо лекарственного средства, включающего соединение любой из формулы (С) или формулы (С-Ι), введение терапевтически эффективного количества соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) или фармацевтической композиции или лекарственного средства, включающего соединение любой из формулы (С) или формулы (С-Ι), в комбинации с терапевтически эффективным количеством антагониста рецептора лейкотриенов (например, антагониста Су8ЬТ1/Су8ЬТ2 или антагониста СузЬТД или введение терапевтически эффективного количества соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) или фармацевтической композиции либо лекарственного средства, включающего соединение любой из формулы (С) или формулы (С-Ι), в комбинации с терапевтически эффективным количеством другого противовоспалительного агента. В других воплощениях образец из пациента анализируют на генные гаплотипы лейкотриенов, например РЬАР гаплотипы, и/или биомаркеры фенотипа, и/или функциональные маркерные ответные реакции фенотипа на лейкотриенмодифицирующие агенты. Пациента затем могут лечить с использованием различных способов лечения. Такие способы лечения включают, но не ограничиваются, введение терапевтически эффективного количества соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) или фармацевтической композиции либо лекарственного средства, включающего соединение любой из формулы (С) или формулы (С-Ι), введение терапевтически эффективного количества соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) или фармацевтической композиции или лекарственного средства, включающего соединение любой из формулы (С) или формулы (С-Ι), в комбинации с терапевтически эффективным количеством антагониста рецептора лейкотриенов (например, антагониста Су8ЬТ1/Су8ЬТ2 или антагониста Су8ЬТ1), или введение терапевтически эффективного количества соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) или фармацевтической композиции или лекарственного средства, включающего соединение любой из формулы (С) или формулы (С-Ι), в комбинации с терапевтически эффективным количеством другого проти
- 63 018616 вовоспалительного агента. В других воплощениях образец из пациента анализируют на генные гаплотипы лейкотриенов, например ЕЬАР гаплотипы, и/или биомаркеры фенотипа и функциональные маркерные ответные реакции фенотипа на лейкотриен-модифицирующие агенты. Пациента затем могут лечить с использованием различных способов лечения. Такие способы лечения включают, но не ограничиваются, введение терапевтически эффективного количества ингибитора ЕЬАР или фармацевтической композиции либо лекарственного средства, включающего ингибитор ЕЬАР, введение терапевтически эффективного количества ингибитора ЕЬАР или фармацевтической композиции либо лекарственного средства, включающего ингибитор ЕЬАР, в комбинации с терапевтически эффективным количеством антагониста рецептора лейкотриенов (например, антагониста СукЬТ1/СукЬТ2 или антагониста СукЬТ1), или введение терапевтически эффективного количества ингибитора ЕЬАР или фармацевтической композиции или лекарственного средства, включающего ингибитор ЕЬАР, в комбинации с терапевтически эффективным количеством другого противовоспалительного агента.
Наборы/производственные изделия.
Для использования в терапевтическом применении, описанном в данном изобретении, также в данном изобретении описаны наборы и производственные изделия. Такие наборы могут включать носитель, упаковку или контейнер, который разделен на отсеки для получения одного или более контейнеров, таких как флаконы, тубы и тому подобное, причем каждый из контейнеров включает один из отдельных элементов для использования в способе, описанном в данном изобретении. Подходящие контейнеры включают, например, бутыли, флаконы, шприцы и пробирки. Контейнеры могут быть сделаны из различных материалов, таких как стекло или пластик.
Например, контейнер(ы) может включать одно или более соединений, описанных в данном изобретении, возможно в композиции или в комбинации с другим агентом, как раскрыто в данном изобретении. Контейнер(ы) возможно имеет стерильное входное отверстие (например, контейнер может быть мягким резервуаром с внутривенным раствором или флаконом, имеющим пробку, которую можно проткнуть шприцом для подкожных инъекций). Такие наборы возможно включают соединение с идентифицирующим описанием или этикеткой, или инструкциями, касающимися его применения в способах, описанных в данном изобретении.
Набор типично может включать один или более дополнительных контейнеров, каждый с одним или более различных материалов (таких как реагенты, возможно в концентрированных формах, и/или устройства), желательных с коммерческой и потребительской точки зрения для применения соединения, описанного в данном изобретении. Неограничивающие примеры таких материалов включают, но не ограничены, буферы, разбавители, фильтры, иглы, шприцы; этикетки для носителя, упаковки, контейнера, флакона и/или тубы с перечислением содержимого и/или инструкциями по применению, и вкладыши в упаковку с инструкциями по применению. Типично также прилагается комплект инструкций.
Этикетка может находиться на контейнере или объединена с ним. Этикетка может находиться на контейнере, когда буквы, числа или другие характеристики, составляющие этикетку, прикреплены, впрессованы или вытравлены на самом контейнере; этикетка может быть объединена с контейнером, когда она присутствует внутри резервуара или носителя, который также содержит контейнер, например, как вкладыш в упаковку. Этикетку можно использовать для указания того, что содержимое предназначено для специфического терапевтического применения. На этикетке также можно указывать инструкцию по применению содержимого, такого как в способах, описанных в данном изобретении.
Примеры
Данные примеры приведены только с иллюстративной целью и не ограничивают объем формулы изобретения, приведенной в данном изобретении.
Получение промежуточных соединений, используемых в синтезе соединений формулы (О) и формулы (О-Ι).
Исходные вещества и промежуточные соединения, используемые в синтезе соединений формулы (О) и формулы (О-Ι), имеются в продаже или могут быть синтезированы способами синтеза, известными в данной области техники или описанными в данном изобретении. Получение промежуточных соединений, таких как, например, те, которые приведены в табл. 6, которые используют в данном изобретении и которых нет в продаже, описано ниже. Другие промежуточные соединения, не упомянутые конкретно в данном изобретении и используемые в синтезе соединений формулы (О) и формулы (О-Ι), могут быть получены с использованием способов, описанных в данном изобретении или известных в данной области техники.
Таблица 6
Промежуточные соединения, используемые в синтезе соединений формулы (О) и формулы (О-Ι)
Соед. № Структура Название соединения Способ получения
Пром,- 5 ΝΗ .,+'νΑί'Λ, С-(Ди-имидазол-1-ил)метиленамин Путь 8, Стадия 1
- 64 018616
Пром,- 10 гГВ' ζΝ—1 ЙОС трет-бутиловый эфир 3бромметил-азетидин-1карбоновой кислоты Путь 1, Стадии 1-За ИВ: 3-азетидин- карбоновая кислота (5|дта АИпсб)
Пром.- 19 ^Х н 2-Хлор-А/-циклопропилацетамид Путь 2, Стадия 1 ИВ: цикпопропиламин (8|дта АЮпсй)
Лром.- 20 с,хЭ н Гидрохлорид 2-хлорметил- 1,4,5,6-тетрагидро-пиримидина Путь 3, Стадии 1-2 ИВ: хлорацетонитрил (5|дта ΑΙάΓίοή)
Пром.- 21 ζΧοτ5 1 Ьос трет-бутиловый эфир (5)-2(толуол-4-сульфонилоксиметил)-пирролидин-1карбоновой кислоты Путь 1, Стадия Зс ИВ: (3)-(-)-1 -(трет- бутоксикарбонил)-2пирролидинметанол (5|дта АИпсН)
Пром.- 22 Ьос трет-бутиловый эфир (К)-2(толуол-4-сульфонилоксиметил)-пирролидин-1карбоновой кислоты Путь 1, Стадия Зс ИВ: (К)-(+)-1-(трет- бутоксикарбонил)-2пирролидинметанол (5гчта А1с1псб)
Пром.- 23 1 Ьос трет-бутиловый эфир (5)-2метансульфонилоксиметилпиперидин-1 -карбоновой кислоты Путь 1, Стадия 3ά ИВ: 1-Вос-(5)-2- пиперидинметанол (Спет 1трех)
Пром,- 24 (8)-5-оксо-пирролидин-2-илметиловый эфир толуол-4сульфоновой кислоты Путь 1, Стадия Зс ИВ: (5)-(+)-5- (гидроксиметил)-2пирролидинон (8|дта АШпсЬ)
Пром- 25 -^ОТ5 (К)-5-оксо-пирролидин-2илметиловый эфир толуол-4сульфоновой кислоты 6-27 - Путь 1, Стадия Зс ИВ: (Й)-(-)-5- (гидроксиметил)-2пирролидинон (Асгоз Огчатсз)
Пром,- 27 гидрохлорид З-хлорметил-5метил-изоксазола Путь 4, Стадия 4 ИВ: (5-метил- изоксазол-3-ил)метанол (Асгоз ОгдаП1С8)
Пром.- 28 Λ №=к^С| гидрохлорид З-хлорметил-1,5диметил-1 Н-пиразола Путь 4, Стадия 4 ИВ: (1,5-диметил-1Нпиразол-3-ил)метанол (Асгоз Огдап1сз)
Пром.- 29 Ьь= гидрохлорид 5-хлорметил-1,3диметил-1 Н-пиразола Путь 4, Стадия 4 ИВ: (1,3-диметил-1Нпиразол-5-ил)метанол (Асгоз Огдапюз)
Пром,- 30 ОХоТз ЬОС трет-бутиловый эфир 2- (толуол-4-сульфонилоксиметил)-2,3-дигидро-индол-1карбоновой кислоты Путь 1, Стадии 1 -Зс ИВ: индолин-2- карбоновая кислота (5|дта АйпсЬ)
- 65 018616
Пром,- 31 '--А'-г/ 'отз Ьос трет-бутиловый эфир (5)-2(толуол-4-сульфонилоксиметил)-2,3-дигидро-индол1 -карбоновой кислоты Путь 1, Стадии 1, Зс ИВ: (8)-(+)-2- индолинметанол (3|дта Айлей)
Пром- 32 χχ^ν α 2-хлорметил-имидазо[1,2а]пиридин Путь 4, Стадия 4 ИВ: Имидазо[1,2- а]пиридин-2-илметанол (Асгоэ Огдапйэ)
Пром,- 33 ,= ЬоСх, χΧ. ,ΟΤδ N Η (5)-2-третбутоксикарбониламино-2фенил-этиловый эфир толуол4-сульфоновой кислоты Путь 1, Стадии 1, Зс ИВ: (8)-(+)-2- фенилглицинол (5<дта АИпсй)
Пром,- 34 Ьосч ,Χ. ,ΟΤε Ν - Η (Р)-2-третбутоксикарбониламино-2фенил-этиловый эфир толуол4-сульфоновой кислоты Путь 1, Стадия Зс ИВ: (К)-(-)-Ы-(трет- бутоксикарбонил)-2фенилглицинол (8|дта Айгйй)
Пром,- 38 ΡΑ> θ 2-хлор-М-(4-фтор-феяил)ацетамид Путь 2, Стадия 1 ИВ: 4-фторанилин (5|дта Айлей)
Пром- 39 Η ΓΥ Γ α 2-хлор-Л/-пиридин-3-илацетамид Путь 2, Стадия 1 ИВ: 3-аминопиридин (8|дта Айлей)
Пром- 44 0—α I 0 2-хлорметил-пиридин-1 -ол Путь 4, Стадия 1 ИВ: гидрохлорид 2хлорметил-пиридина (3|дта АЮпсЬ)
Пром- 45 гидрохлорид 2-хлорметил-6метил-пиридина Путь 4, Стадия 4 ИВ: 6-метил-2- пиридинметанол (5|дта А1дпсЬ)
Пром.· 46 Χ% гидрохлорид 2-хлорметил-5метил-пи ридина Путь 4, Стадии 1-4 ИВ: 2,5-лутидин (5|дгла Айлей)
Пром.* 47 ΰ-.+:ι гидрохлорид 2-хлорметил-4метил-пиридина Путь 4, Стадии 1-4 ИВ: 2,4-лутидин (5|дта АИпсй)
Пром,- 48 ССс. гидрохлорид 2-хлорметил-Зметил-лиридина Путь 4, Стадии 1-4 ИВ: 2,3-лутидин (3|дта Айлей)
Пром.- 49 XX гидрохлорид 2-хлорметил-3,5диметил-пиридина Путь 4, Стадии 1-4 ИВ: 2,3,5-колл идин (3|дта Айлей)
Пром.- 50 ΡΧΧ-° гидрохлорид 2-хпорметил-6фтор-лиридина Путь 5, Стадия Зс ИВ: 2-фтор-6-метил- пиридин (Оакдаоос! Ргос1ис()
Пром,- 51 Вг ν гидрохлорид 2-хлорметил-6бром-пиридина Путь 4, Стадия 4 ИВ: (6-Бром-пиридин2-ил)-метанол (8|дта А1псй)
- 66 018616
Пром,- 52 'Хи 2-хлорметил-5-этил-пиридин Путь 4. Стадии 1-4 ИВ: 5-этил-2-метил- пиридин (3|дта АИпсй)
Пром - 53 2-хлорметил-5-хлор-пиридин Путь 1, Стадия 2; Путь 4, Стадия 4 ИВ: 5-хлорлиридин-2карбоновая кислота (Ма(пх δαεηΐίίίο)
Пром,- 54 Ογ°Μ8 (3)-1-пиридин-2-ил-этиловый эфир метансульфоновой кислоты Путь 1, Стадия 3 ИВ: (К)-альфа-метил2-пиридинметанол (5|дта АИпсЬ)
Пром- 55 < ,ΟΜδ N (Р)-1 -пиридин-2-ил-этиловый эфир метансульфоновой кислоты Путь 1, Стадия 3 ИВ: (З)-альфа-метил2-пиридинметанол (8|рта А14псЬ)
Пром,- 57 Вг 2-бромметил-7-фтор-хинолин Путь 5, Стадия За ИВ: 7-фтор-2-метил- хинолин (5|дта АИпсб)
Пром.- 58 II ,Д. Д. .вг 2-бромметил-6-фтор-хинолин Путь 5, Стадия За ИВ: 6-фтор-2-метил- хинолин (3|дта А1йпсЬ)
Пром,- 59 ί. Д, Д. .С1 2-хлорметил-6-метил-хинолин Путь 4, Стадии 1-4 ИВ: 2г6-диметил- хинолин (5|дта ΑΙάποή)
Пром.- 60 ΟΙ'^Ι'Γ''^ 2-хлор-6-бромметил-хинолин Путь 5, Стадии 1 -За ИВ: циннамоилхлорид (5|дта А14псЬ) и ларатолуидин (5|дта АШпсЬ}
Пром.- 71 ,.иУ г 5-фтор-2-(4-йодметил-фенил)тиазол Путь 6, Стадия 1-2а; Путь 1, Стадия ЗЬ
Пром.- 72 ОМ8 рдУ 4-(5-метил-тиазол-2-ил)бензиловый эфир метансульфоновой кислоты Путь 6, Стадия 1-2Ь; Путь 1, Стадия 3ά
Пром,- 73 ОМ8 4-(6-метокси-пиридин-3-ил)бензиловый эфир метансульфоновой кислоты Путь 6, Стадия 1; Путь 1, Стадия Зс!
Пром.- 74 4-{3-бромметил-фенил)-4м етокси -тетраги д ро-п и ра н Путь 9, Стадия 1; Путь 5, Стадия За
Пром.- 75 С1 А Вг 5-бром-2-хлорметил -пиридин Путь 4, Стадия 4 (5-бром-пиридин-2-ил)метанол (Βίοΐίπβ 1п1егпаЬопа1)
Пром,- 76 хУ 2-бром-5-йодметил-пиридин Путь 1, Стадия ЗЬ (6-бром-пиридин-З-ил)метанол (Βίοίίηβ 1п1егла1юпа1)
Пром.- 118 Вг А νη2 5-бром-пиразин-2-иламин Путь 5. Стадия ЗЬ ИВ: аминопиразин (1_апсаз1ег)
Пром,- 135 σ°Α 3-фенокси-бензоилхлорид Путь 7, Стадия 1 ИВ: 3-фенокси- бензойная кислота (δία та АКЖсЬ)
Пром.- 136 схА 4-фенокси-бензоил хлорид Путь 7, Стадия 1 ИВ: 4-фенокси- бензойная кислота (8|дгпа А1с!псЬ)
Пром.- 140 1-л?рет-бутилсульфанил-4,4д и мети л -пе нта н -2-о н Путь 10, Стадии 1-2
Путь 1.
Стадия 1. ВОС-защита (Пром.-10).
3-Азетидинкарбоновую кислоту (81дта А1бг1сй, 0,25 г, 2,5 ммоль) растворяли в !ВиОН (5 мл) и 1н. №1ОН (2,7 мл, 2,7 ммоль). Добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0,59 г, 2,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой, подкисляли медленно 1н. НС1 до рН 4 и смесь экстрагировали ЕЮАс, пока весь продукт не был удален из водного слоя с помощью нингидрина. Объединенные органические слои сушили, фильтровали и концен
- 67 018616 трировали с получением желаемого продукта.
Стадия 2. Восстановление бораном (Пром.-10).
Кислоту со стадии 1 (0,7 г, 3,5 ммоль) растворяли в ТНЕ и охлаждали до 0°С в атмосфере Ν2. Комплекс боран-ТНЕ добавляли к раствору и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили водой. Смесь экстрагировали 3 раза ЕЮАс, объединенные органические слои сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество фильтровали через набивку из силикагеля и элюировали ЕЮАс с получением желаемого соединения.
Стадия 3а. Вг2 образование бромида (Пром.-10).
Трифенилфосфин (1,7 г, 6,5 ммоль) растворяли в ΌΜΕ и охлаждали до 0°С. Медленно добавляли бром (0,31 мл, 5,9 ммоль) и раствор перемешивали в течение 30 мин. Добавляли спирт со стадии 2 (0,32 г, 2,0 ммоль) в ΌΜΕ и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли водой, трижды экстрагировали ЕЮАс и объединенные органические слои сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество фильтровали через набивку из силикагеля и элюировали ЕЮАс с получением желаемого соединения.
Стадия 3Ь. Ι2 образование иодида (Пром.-73).
(6-Бромпиридин-3-ил)метанол (0,5 г, 2,7 ммоль) растворяли в толуоле (20 мл). Добавляли трифенилфосфин (0,9 г, 3,5 ммоль) и имидазол (0,4 г, 6,0 ммоль), затем раствор йода (0,88 г, 3,5 ммоль) в толуоле по каплям. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и затем выливали в насыщенный водн. Ыа2СО3. Органический слой промывали водн. тиосульфатом натрия, водой, затем сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на силикагеле (градиент ЕЮАс:гексаны) с получением желаемого продукта.
Стадия 3с. Тозилирование (Пром.-21) (8)-(-)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-2-пирролидинметанол (1,0 г, 5,0 ммоль) растворяли в пиридине (3 мл) и добавляли толуолсульфонилхлорид (1,0 г, 5,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали водой, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (от 0 до 10% ЕЮАс в гексанах) с получением желаемого продукта.
Стадия 3б. Мезилирование (Пром.-55).
(К)-альфа-Метил-2-пиридинметанол (1,0 г, 8,1 ммоль) растворяли в СН2С12 (20 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли триэтиламин (1,7 мл, 12,2 ммоль), затем по каплям метансульфонилхлорид (0,66 мл, 8,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и затем разбавляли СН2С12, промывали водой, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением желаемого продукта.
Путь 2.
Стадия 1. Образование амида (Пром.-19).
Циклопропиламин (0,35 мл, 5,0 ммоль) и триэтиламин (0,7 мл, 5,1 ммоль) растворяли в СН2С12 (10 мл). Реакционную смесь охлаждали до -10°С и добавляли по каплям хлорацетилхлорид (0,4 мл, 5,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 2 ч, затем гасили водой. Водный слой экстрагировали СН2С12 и органические слои сушили, фильтровали и концентрировали с получением желаемого продукта.
Путь 3.
Стадия 1. Образование имина (Пром.-20).
Хлорацетонитрил (0,5 г, 6,6 ммоль) растворяли в ЕьО (10 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли ЕЮН (0,43 мл, 7,3 ммоль), затем 4н. НС1 в 1,4-диоксане (15 мл, 59,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 4 суток и затем концентрировали с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. Циклизация (Пром.-20).
Имин со стадии 1 (0,3 г, 2,0 ммоль) растворяли в ЕЮН (4 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли 1,3диаминопропан (0,17 мл, 2,0 ммоль), затем 1Рг2ЫЕ1 (0,35 мл, 2,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, и затем добавляли 4н. НС1 в 1,4-диоксане (0,5 мл, 2 ммоль). Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением желаемого продукта.
Путь 4.
Стадия 1. Окисление тСРВА (Пром.-46).
2,5-Лутидин (5,0 г, 46,7 ммоль) растворяли в СНС13 (125 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли метахлорпероксибензойную кислоту (70%; 13,9 г, 55,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь промывали насыщенным водн. Ыа2СО3, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали с получением желаемого продукта.
Стадия 2. Ацетилирование (Пром.-46).
Ν-Оксид со стадии 1 (46,7 ммоль) растворяли в уксусном ангидриде (25 мл) и нагревали с обратным холодильником при 100°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и медленно добавляли этанол (46,7 ммоль) для гашения реакции. Раствор упаривали досуха и очищали на силикагеле с получением желаемого продукта.
- 68 018616
Стадия 3. Гидролиз (Пром.-46).
Ацетат со стадии 2 (46,7 ммоль) растворяли в концентрированной НС1 (20 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и упаривали досуха с получением оранжевого твердого вещества, которое использовали непосредственно в следующей реакции.
Стадия 4. Образование хлорида 8ОС12 (Пром.-46).
Спирт со стадии 3 (1,0 г, 8,1 ммоль) растворяли в тионилхлориде (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин в атмосфере Ν2. Смесь упаривали досуха с получением желаемого продукта в виде гидрохлоридной соли, которую использовали непосредственно в следующей реакции.
Путь 5.
Стадия 1. Конденсация (Пром.-60).
пара-Толуидин (10 г, 60,0 ммоль) и триэтиламин (8,4 мл, 60,3 ммоль) растворяли в СН2С12 (200 мл) при комнатной температуре. Добавляли циннамоилхлорид (6,5 г, 60,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь промывали водой, сушили, фильтровали и концентрировали. К остатку добавляли хлорид алюминия (5 г, 37,5 ммоль), который нагревали неразбавленным. Через 45 мин добавляли лед для образования осадка. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Осадок затем отфильтровывали и растворяли в СН2С12, промывали 1н. НС1, рассолом, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток перекристаллизовали из этанола с получением желаемого продукта хинолинона.
Стадия 2. Образование хлорида РОС13 (Пром.-60).
Хинолинон со стадии 1 (3,12 г, 19,6 ммоль) нагревали до 90°С в РОС13 (10 мл). Когда исходные вещества исчерпались, реакционную смесь охлаждали и концентрировали. Остаток разбавляли ЕЮАс и насыщенным водн. NаНСΟ3 и водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фазы сушили, фильтровали и концентрировали с получением продукта хлорхинолина.
Стадия 3а. Образование бромида ΝΒ8 (алкил) (Пром.-60).
Хинолин со стадии 2 (19,6 ммоль) нагревали до 80°С в течение 1 ч в бензоле (200 мл) с ΝΒ8 (3,6 г, 20,2 ммоль) и катализатором бензоилпероксидом. Реакционную смесь концентрировали и очищали на силикагеле с получением желаемого продукта.
Стадия 3Ь. Образование бромида ΝΒ8 (арил) (Пром.-118).
2-Аминопиразин (4 г, 42 ммоль) растворяли в воде (2 мл) и ЭМ8О (70 мл) и добавляли ΝΒ8 (7,5 г, 42 ммоль) в течение 1 ч при 0°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь выливали на лед и экстрагировали 4 раза ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали 5% №2СО3, водой и рассолом, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле с получением желаемого продукта.
Стадия 3с. Образование хлорида ΝΌ8 (Пром.-50).
2-Фтор-6-метилпиридин (1,11 г, 10 ммоль), NС8 (2,0 г, 15 ммоль) и катализатор бензоилпероксид растворяли в бензоле и нагревали до температуры дефлегмации в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и разбавляли водой и ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным водн. NаНСΟ3, сушили, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле с получением желаемого продукта.
Путь 6.
Стадия 1. Реакция сочетания Сузуки (Пром.-71).
К (4-гидроксиметилфенил)бороновой кислоте (СοтЬ^-Β1οск8; 1,0 г, 6,6 ммоль) в ЭМЕ/НЮ (16 мл, 2:1) добавляли 2-бромтиазол (1,2 г, 7,2 ммоль) и К2СО3 (2,7 г, 19,7 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с использованием Ν2 в течение 20 мин. Добавляли Рй(РРк3)4 (0,76 г, 0,7 ммоль) и реакционную смесь дополнительно дегазировали в течение 10 мин. Реакционную смесь затем нагревали до 90°С в течение ночи в атмосфере Ν2. ЖХМС-анализ подтвердил образование продукта. Реакционную смесь распределяли между водой и ЕЮАс и водный слой экстрагировали дважды ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили над Мд8О4, фильтровали, концентрировали и очищали на силикагеле (градиент ЕЮАс:гексаны) с получением желаемого продукта.
Стадия 2а. Е-Алкилирование (Пром.-71).
Тиазол со стадии 1 (0,35 г, 1,8 ммоль) растворяли в ТНЕ (15 мл) и охлаждали до -78°С в атмосфере Ν2. Добавляли по каплям н-бутиллитий (1,6 М; 4,6 мл, 7,3 ммоль), затем ΝΕ81 (1,2 г, 3,7 ммоль). Реакционную смесь гасили при -78°С насыщенным водн. ΝΉ4α и разбавляли ЕЮАс и водой. Водный слой экстрагировали дважды ЕЮАс и объединенные органические фазы сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле с получением желаемого соединения.
Стадия 2Ь. Ме-Алкилирование (Пром.-72).
Тиазол со стадии 1 (0,33 г, 1,7 ммоль) растворяли в ТНЕ (15 мл) и охлаждали до -78°С в атмосфере Ν2. Добавляли по каплям н-бутиллитий (1,6 М; 4,3 мл, 6,7 ммоль), затем йодметан (0,16, 2,6 ммоль). Реакционную смесь гасили при -78°С насыщенным водн. ХН4С1 и разбавляли ЕЮАс и водой. Водный слой экстрагировали дважды ЕЮАс и объединенные органические фазы сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле с получением желаемого соединения.
- 69 018616
Путь 7.
Стадия 1. Образование хлорангидрида (Пром.-135).
3-Феноксибензойную кислоту (0,50 г, 0,23 ммоль) растворяли в СН2С12. Добавляли оксалилхлорид (0,32 г, 0,25 ммоль), затем 1-2 капли ΌΜΕ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре и затем концентрировали с получением желаемого хлорангидрида.
Путь 8.
Стадия 1. Алкилирование (Пром.-5).
К имидазолу (0,41 г, 6,0 ммоль) в СН2С12 добавляли бромацетонитрил (0,21 г, 2,0 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обртаным холодильником в течение 30 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали и фильтрат концентрировали с получением желаемого продукта.
Путь 9.
Стадия 1. Метилирование (Пром.-74).
К 4-метатолилтетрагидропиран-4-олу (2,5 г, 13,0 ммоль) в ТНЕ (50 мл) добавляли гидрид натрия (60%; 0,8 г, 20,0 ммоль) при комнатной температуре. Добавляли йодметан (1,25 мл, 20 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь гасили водой и водный слой экстрагировали Е!ОАс. Объединенные органические слои промывали водой, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле с получением желаемого соединения.
Путь 10.
Стадия 1. Бромирование.
К 4,4-диметилпентан-2-ону (3,7 мл, 26,3 ммоль) в МеОН (2,8 мл) при 0°С добавляли бром (1,34 мл, 26,3 ммоль) единым потоком. Реакционную смесь медленно нагревали до 10°С в течение 30 мин для инициирования реакции и затем перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 15 мин. Реакционную смесь разбавляли водой и диэтиловым эфиром и водный слой трижды экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали с получением желаемого продукта в виде бесцветной жидкости.
Стадия 2. Добавление тиола.
Бромид со стадии 1 (26,3 ммоль) растворяли в ТНЕ (50 мл) и смесь охлаждали до 0°С. Добавляли 2метил-2-пропантиол (2,45 мл, 21,6 ммоль), затем триэтиламин (7,9 мл, 56,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем разбавляли водой. Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром и объединенные органические слои сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали с получением желаемого продукта.
Синтез соединений формулы (С) и формулы (С-Ι).
Пример 1. Получение соединения 1-2, соединения 2-19, соединения 2-21, соединения 2-35, соединения 2-62, соединения 2-89, соединения 2-195, соединения 2-196, соединения 2-206, соединения 3-1, соединения 3-2, соединения 3-3, соединения 3-4, соединения 3-5 и соединения 4-1.
Соединение 1-2, соединение 2-19, соединение 2-21, соединение 2-35, соединение 2-62, соединение
- 70 018616
2- 89, соединение 2-195, соединение 2-196, соединение 2-206, соединение 3-1, соединение 3-2, соединение
3- 3, соединение 3-4, соединение 3-5 и соединение 4-1 были получены, как изображено на схеме А. Подробный иллюстративный пример реакциионных условий, показанных на схеме А, описан для синтеза 3[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-
2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-19).
Стадия 1. №[4-(Пиридин-2-илметокси)фенил]ацетамид.
Смесь 4-ацетамидофенола (81дта-А1йпск; 73,6 г), гидрохлорида 2-хлорметилпиридина (80 г) и карбоната цезия (320 г) в ЭМЕ (1 л) перемешивали при 70°С в течение 2 суток. Смесь охлаждали, выливали в воду (2 л) и экстрагировали Е!ОАС (х6). Органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и фильтровали с получением желтовато-коричневого твердого вещества (А-1, 114 г), которое использовали как таковое на следующей стадии.
Стадия 2. Гидрохлорид 4-(пиридин-2-илметокси)фениламина.
А-1 (114 г) растворяли в Е!ОН (1 л) и добавляли к нему КОН (50 г) в воде (200 мл). Раствор нагревали до 110°С в течение 2 суток, добавляли КОН (20 г в 100 мл воды) и нагревание продолжали в течение еще 2 суток. Раствор охлаждали, Е!ОН удаляли в вакууме и остаток распределяли между Е!ОАс и водой. После экстракции водной фракции Е!ОАс (х3) органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и фильтровали. К этому раствору добавляли насыщенную НС1 в Е!ОАс, и осадок образовывался немедленно. Сбор твердых веществ фильтрацией с последующей сушкой под вакуумом дал указанное в заголовке соединение (А-2, 95 г) в виде розового твердого вещества.
Стадия 3. Дигидрохлорид [4-(пиридин-2-илметокси)фенил]гидразина.
А-2 (95 г) растворяли в воде (1 л) при 0°С и добавляли к нему NаNО2 (26 г) в воде (100 мл). Соли диазония дали возможность образоваться в течение 45 мин и затем медленно в течение 15 мин выливали в интенсивно перемешиваемую смесь №282О4 (350 г) в воде (1 л) и эфира (1 л) при 0°С. Перемешивание продолжали в течение 40 мин, затем смесь подщелачивали с использованием конц. КОН. После экстракции с использованием Е!ОАс (х2) органические слои промывали водой, затем рассолом, сушили (Мд8О4) и фильтровали. К этому раствору добавляли насыщенную НС1 в Е!ОАс и осадок образовывался немедленно. Сбор твердых веществ фильтрацией с последующей сушкой под вакуумом дал указанное в заголовке соединение в виде желтовато-коричневого твердого вещества (А-3, 75 г).
Стадия 4. Этиловый эфир 3-[3-трет-бутилсульфанил-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2диметилпропионовой кислоты.
А-3 (75 г), этил-5-(трет-бутилтио)-2,2-диметил-4-оксопентаноат (получен согласно методикам, описанным в патенте США 5288743, опубликован 22 февраля 1994 года; 64 г), №ОАс (40 г) в толуоле (800 мл) и НОАс (400 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Смесь выливали в воду и подщелачивали, используя твердый №ьС.'О3. Смесь экстрагировали Е!ОАс (х3), затем промывали водой (х2), рассолом, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали с получением темного красночерного масла. С помощью колоночной хроматографии маточного раствора (силикагель, упакованный в гексанах; элюирование гексаном, затем гексан-Е!ОАс 9:1 повышая до 4:1) получили 68 г указанного в заголовке соединения (А-4) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 5. Этиловый эфир 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-5(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты.
Этиловый эфир 3-[3-трет-бутилсульфанил-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2диметилпропионовой кислоты (А-4; 20,0 г, 45,4 ммоль) растворяли в ЭМЕ (150 мл) и охлаждали до -10°С в атмосфере Ν2. Порциями добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле; 2,0 г, 50,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение 45 мин, пока не исчезла пена. К этому темному красновато-коричневому раствору добавляли по каплям 4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензиловый эфир метансульфоновой кислоты (Пром.-72; 16,0 г, 54,5 ммоль) в ЭМЕ. Реакционную смесь затем перемешивали при -10°С в течение 1 ч и оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры. Через 16 ч анализ ЖХМС подтвердил образование продукта. Реакционную смесь гасили насыщенным ИН4С1 и разбавляли метил-трет-бутиловым эфиром (МТВЕ) и водой. Водную фазу экстрагировали дважды МТВЕ. Объединенные органические слои сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением желаемого продукта (А-5).
Стадия 6. 3-[3-трет-Бутилсульфанил-1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(пиридин-2илметокси)-1Н-индол-2-ил] -2,2-диметилпропионовая кислота.
А-5 (21,5 г, 33,7 ммоль) растворяли в ТНР (100 мл) и МеОН (100 мл) и перемешивали, пока не образовался прозрачный раствор. Добавляли 3н. водный раствор Ь1ОН (56 мл, 168,5 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 80°С в течение 2 ч. Анализ ЖХМС подтвердил образование продукта, поэтому реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между Е!ОАс и водой. Значение рН водного раствора доводили до рН 1, используя 10% НС1, и водную фазу трижды экстрагировали Е!ОАс. Объединенные органические слои промывали водой, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением желаемой свободной кислоты (А-6).
Данные масс-спектрометрии соединения 1-2, соединения 2-19, соединения 2-21, соединения 2-35,
- 71 018616 соединения 2-62, соединения 2-89, соединения 2-195, соединения 2-196, соединения 2-206, соединения 31, соединения 3-2, соединения 3-3, соединения 3-4, соединения 3-5 и соединения 4-1 показаны в табл. 14.
Примечания.
Для соединения 1-2 стадию 6 не проводили.
Для соединения 2-62, после стадии 6, 6-метоксипиридин-3-ил в предшественнике подвергали гидролизу гидроксидом калия с получением 6-гидроксипиридин-3-ила в конечном продукте.
Для соединения 2-89, во время стадии 6, 5-метилтиазолил в предшественнике также подвергали гидролизу с получением 5-метокситиазолила в конечном продукте.
Для соединения 2-195, после стадии 5, осуществляли реакцию перекрестного сочетания Сузуки с получением соединения А-5Ь, как описано в примере 5, стадия 2.
Для соединения 2-196, после стадии 5, осуществляли реакцию перекрестного сочетания Сузуки с получением соединения А-5Ь, как описано в примере 5, стадия 2.
Для соединения 3-1, после стадии 5, осуществляли реакцию перекрестного сочетания Сузуки с получением соединения А-5Ь, как описано в примере 5, стадия 2.
Для соединения 3-2, после стадии 5, осуществляли реакцию перекрестного сочетания Сузуки с получением соединения А-5Ь, как описано в примере 5, стадия 2.
Для соединения 3-3, после стадии 5, осуществляли реакцию перекрестного сочетания Сузуки с получением соединения А-5Ь, как описано в примере 5, стадия 2.
Для соединения 3-4, после стадии 5, осуществляли реакцию перекрестного сочетания Сузуки с получением соединения А-5Ь, как описано в примере 5, стадия 2.
Для соединения 3-5, после стадии 5, осуществляли реакцию перекрестного сочетания Сузуки с получением соединения А-5Ь, как описано в примере 5, стадия 2.
Для соединения 4-1, (1) во время стадии 1, 1-(4-изопропилфенил)гидразин использовали вместо 4метоксифенилгидразина и 1-йод-4-бромметилбензол использовали вместо 4-хлорбензилхлорида, (2) стадии 3 и 4 не осуществляли; продукт со стадии 2 (С-2) использовали непосредственно на стадии 5, (3) после гидролиза на стадии 5 осуществляли реакцию перекрестного сочетания Сузуки с получением конечного соединения, как описано в примере 5, стадия 2.
Схема В
Пример 2. Получение соединения 1-4, соединения 1-5 и соединения 1-6.
Соединение 1-4, соединение 1-5 и соединение 1-6 получили, как показано на схеме В. Подробный иллюстративный пример реакционных условий, показанных на схеме В, описан для синтеза 1-[3-третбутилсульфанил-1-(4-хлорбензил)-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2-метилпропан-2-ола.
Стадия 1. Этиловый эфир 4-трет-бутилсульфанил-3-оксомасляной кислоты.
Этил-4-хлорацетоацетат (7,5 мл, 51,9 ммоль), 2-метил-2-пропантиол (5,6 мл, 49,7 ммоль), триэтиламин (10,8 мл, 77,4 ммоль) и катализатор бромид тетрабутиламмония растворяли в ТНЕ (250 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли силикагель, смесь концентрировали и фильтровали через набивку из силикагеля с получением желаемого продукта (В-1), который использовали без дополнительной очистки.
Стадия 2. Этиловый эфир (3-трет-бутилсульфанил-5-метокси-1Н-индол-2-ил)уксусной кислоты.
Гидрохлорид 4-метоксифенилгидразина (7,7 г, 44,1 ммоль) и В-1 (7,4 г, 33,9 ммоль) растворяли в 2
- 72 018616 пропаноле (150 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали и распределяли между Е!ОАс и насыщенным водн. №НСО3. Водный слой экстрагировали Е!ОАс и объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (от 0 до 30% Е!ОАс в гексанах) с получением желаемого продукта (В-2).
Стадия 3. Этиловый эфир (3-трет-бутилсульфанил-5-гидрокси-1Н-индол-2-ил)уксусной кислоты.
Хлорид алюминия (7,5 г, 56,0 ммоль) суспендировали в трет-бутилтиоле (21 мл, 186,7 ммоль) при 0°С. В-2 (6,0 г, 18,7 ммоль) добавляли в СН2С12 (21 мл) и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 2 ч реакция завершилась, что определяли с помощью ТСХ-анализа, раствор выливали в лед и подкисляли 10% водным раствором НС1. Водный слой экстрагировали трижды Е!ОАс, объединенные органические фракции сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением желаемого продукта (В-3).
Стадия 4. 3-трет-Бутилсульфанил-2-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-индол-5-ол.
В-3 (2,2 г, 7,0 ммоль) растворяли в ТНЕ (70 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям хлорид метилмагния (3 М; 14 мл, 42,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили водн. ИН4С1 и экстрагировали Е!ОАс. Объединенные органические слои сушили над Мд8О4, фильтровали, концентрировали и очищали на силикагеле с получением желаемого продукта (В-4).
Стадия 5. 1-[3-трет-Бутилсульфанил-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2-метилпропан-2-ол.
К В-4 (0,18 г, 0,61 ммоль) в ЭМЕ (6 мл) добавляли карбонат цезия (1,0 г, 3,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляли гидрохлорид 2хлорметилпиридина (0,11 г, 0,67 ммоль) и йодид тетрабутиламмония (0,05 г, 0,13 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 16 ч. Реакционную смесь распределяли между водой и диэтиловым эфиром и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои промывали водой, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле с получением желаемого продукта (В-5).
Стадия 6. 1-[3-трет-Бутилсульфанил-1-(4-хлорбензил)-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2метилпропан-2-ол.
К В-5 (0,05 г, 0,13 ммоль) в ЭМЕ (3 мл) добавляли карбонат цезия (0,21 г, 0,65 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляли 1-хлор-4хлорметилбензол (0,03 г, 0,20 ммоль) и йодид тетрабутиламмония (0,05 г, 0,13 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между водой и Е!ОАс и водный слой экстрагировали Е!ОАс. Объединенные органические слои промывали водой, сушили над Мд8О4, фильтровали, концентрировали и очищали на силикагеле (градиент Е!ОАе:гексаны) с получением желаемого соединения (В-6).
Данные масс-спектроскопии соединения 1-4, соединения 1-5 и соединения 1-6 показаны в табл. 1-4. Примечания.
Для соединения 1-4, соединения 1-5 и соединения 1-6 после стадии 6 осуществляли реакцию перекрестного сочетания Сузуки с получением соединения В-6Ь, как описано в примере 5, стадия 2.
Пример 3 (Х=С1). трет-Бутиловый эфир (8)-2-[3-трет-бутилсульфанил-2-(2-карбокси-2метилпропил)-1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-5-илоксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
Стадия 1. Гидрохлорид N-(4-хлорбензил)-(N-(4-метоксифенил)гидразина.
Раствор гидрохлорида 4-метоксифенилгидразина (10,0 г, 57,3 ммоль), 4-хлорбензилхлорида (9,2 г, 57,2 ммоль), бромида тетрабутиламмония (3,7 г, 11,5 ммоль) и диизопропилэтиламина (20 мл, 115 ммоль)
- 73 018616 в СН2С12 (250 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение нескольких суток. Реакционную смесь разбавляли водой и органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в толуоле (200 мл) и диэтиловом эфире (100 мл) и добавляли 1 экв. 4н. НС1 в диоксане при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем упаривали досуха с получением желаемого продукта (С-1; Х=С1) в виде пурпурного твердого вещества.
Стадия 2. Этиловый эфир 3-[1-(4-хлорбензил)-3-трет-бутилсульфанил-5-метокси-1Н-индол-2-ил]-
2,2-диметилпропионовой кислоты.
С-1 (~16 г, 57,3 ммоль), этил-5-(трет-бутилтио)-2,2-диметил-4-оксопентаноат (получен согласно методикам, описанным в патенте США 5288743, опубликованном 22 февраля, 1994; 14,8 г, 57,3 ммоль), №1ОАс (5,2 г) в толуоле (120 мл) и НОАс (66 мл) перемешивали при комнатной температуре в темноте в течение 5 суток. Смесь распределяли между Е!ОАс и водой и органический слой перемешивали с твердым ЫаНСОз, фильтровали и упаривали. Остаток очищали на силикагеле (от 0 до 55% СН2С12 в гексанах) и выделенный продукт перекристаллизовывали из гексанов с получением желаемого продукта (С-2; Х=С1).
Стадия 3. Этиловый эфир 3-[1-(4-хлорбензил)-3-трет-бутилсульфанил-5-гидрокси-1Н-индол-2-ил]-
2,2-диметилпропионовой кислоты.
Хлорид алюминия (0,820 г, 6,15 ммоль) суспендировали в трет-бутилтиоле (1,8 мл, 16 ммоль) и охлаждали до 0°С. С-2 (1,0 г, 2,0 ммоль) добавляли в СН2С12 (2,4 мл) и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 3 ч реакция завершилась, что определяли с помощью ТСХанализа, раствор разбавляли СН2С12 и промывали 10% ледяным водным раствором НС1. Водный слой экстрагировали трижды СН2С12, объединенные органические фракции сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением желаемого продукта (С-3; Х=С1) в виде бесцветной пены.
Стадия 4. трет-Бутиловый эфир (8)-2-[3-трет-бутилсульфанил-1-(4-хлорбензил)-2-(2этоксикарбонил-2-метилпропил)-1Н-индол-5-илоксиметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
К этиловому эфиру 3-[1-(4-хлорбензил)-3-трет-бутилсульфанил-5-гидрокси-1Н-индол-2-ил]-2,2диметилпропионовой кислоты (С-3; 0,5 г, 1,05 ммоль) в ΌΜΕ (2,5 мл) добавляли Ы-ВОС-(8)-2-(толуол-4сульфонилоксиметил)пирролидин (0,39 г, 1,10 ммоль) и С82СО3 (0,69 г, 2,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение 2 ч, затем добавляли катализатор йодид калия и реакционную смесь нагревали до 60°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли Е!ОАс, промывали водой, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (от 0 до 15% Е!ОАс в гексанах) с получением желаемого продукта (С-4; Х=С1).
Стадия 5. трет-Бутиловый эфир (8)-2-[3-трет-бутилсульфанил-2-(2-карбокси-2-метилпропил)-1-(4хлорбензил)-1Н-индол-5 -илоксиметил] пирролидин-1 -карбоновой кислоты (1-1).
Эфир со стадии 4 (0,16 г, 0,26 ммоль) растворяли в МеОН (1 мл), ТНЕ (1 мл) и воде (1 мл). Добавляли гидроксид лития (0,6 г, 1,43 ммоль) и реакционную смесь нагревали в течение 12 ч, пока ТСХ анализ не показал исчерпание исходных веществ. Реакционную смесь разбавляли водой, подкисляли до рН 5 лимонной кислотой и экстрагировали Е!ОАс. Объединенные органические слои промывали водой, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (от 0 до 40% Е!ОАс в гексанах) с получением желаемого продукта (С-5; Х=С1).
Схема Ό
- 74 018616
Пример 4. Получение соединения 2-23, соединения 2-24, соединения 2-31, соединения 2-32, соединения 2-33, соединения 2-76, соединения 2-77, соединения 2-78, соединения 2-79, соединения 2-80, соединения 2-81, соединения 2-82, соединения 2-84, соединения 2-85, соединения 2-99, соединения 2-100, соединения 2-101, соединения 2-104, соединения 2-108, соединения 2-122, соединения 2-135, соединения 2-141, соединения 2-148, соединения 2-149, соединения 2-150, соединения 2-151, соединения 2-156, соединения 2-183, соединения 2-184, соединения 2-188, соединения 2-189, соединения 2-190, соединения 2191, соединения 2-192, соединения 2-193, соединения 2-197, соединения 2-198, соединения 2-199, соединения 2-200, соединения 2-201, соединения 2-202, соединения 2-203, соединения 2-204, соединения 2205, соединения 2-207, соединения 2-208, соединения 2-209, соединения 2-210, соединения 2-211, соединения 2-212, соединения 2-213, соединения 2-214, соединения 2-215, соединения 2-216, соединения 2217, соединения 2-218, соединения 2-219, соединения 2-220, соединения 2-221, соединения 2-222, соединения 2-223, соединения 2-224, соединения 2-225, соединения 2-226, соединения 2-227, соединения 2228, соединения 2-229, соединения 2-230, соединения 2-231, соединения 2-232, соединения 2-233, соединения 2-234 и соединения 4-2.
Соединение 2-23, соединение 2-24, соединение 2-31, соединение 2-32, соединение 2-33, соединение 2-76, соединение 2-77, соединение 2-78, соединение 2-79, соединение 2-80, соединение 2-81, соединение 2-82, соединение 2-84, соединение 2-85, соединение 2-99, соединение 2-100, соединение 2-101, соединение 2-104, соединение 2-108, соединение 2-122, соединение 2-135, соединение 2-141, соединение 2-148, соединение 2-149, соединение 2-150, соединение 2-151, соединение 2-156, соединение 2-183, соединение 2-184, соединение 2-188, соединение 2-189, соединение 2-190, соединение 2-191, соединение 2-192, соединение 2-193, соединение 2-197, соединение 2-198, соединение 2-199, соединение 2-200, соединение 2201, соединение 2-202, соединение 2-203, соединение 2-204, соединение 2-205, соединение 2-207, соединение 2-208, соединение 2-209, соединение 2-210, соединение 2-211, соединение 2-212, соединение 2213, соединение 2-214, соединение 2-215, соединение 2-216, соединение 2-217, соединение 2-218, соединение 2-219, соединение 2-220, соединение 2-221, соединение 2-222, соединение 2-223, соединение 2224, соединение 2-225, соединение 2-226, соединение 2-227, соединение 2-228, соединение 2-229, соединение 2-230, соединение 2-231, соединение 2-232, соединение 2-233, соединение 2-234 и соединение 4-2 получили, как показано на схеме Ό. Подробный иллюстративный пример реакционных условий, показанных на схеме Ό, описан для синтеза 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(6-фторхинолин-2-илметокси)-1-[4(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-141).
Стадия 1. Этиловый эфир 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-гидрокси-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил[ 1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензил] -1Н-индол-2-ил} -2,2-диметилпропионовой кислоты.
Фенол из примера 3, стадия 3 (С-3, Х=Вг; 35,0 г, 67,5 ммоль), бис-(пинаколато)диборон (СотЬ1В1оскк; 25,0 г, 98,4 ммоль) и КОАс (19,9 г, 209,1 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (350 мл) и дегазировали Ν2 в течение 30 мин. Добавляли РбС12брр£ (2,5 г, 3,1 ммоль) и реакционную смесь дегазировали в течение еще 30 мин с использованием Ν2. Реакционную смесь нагревали при 85°С в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между водой и ЕЮАс, водный слой экстрагировали трижды ЕЮАс, объединенные органические слои промывали водой, рассолом, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на силикагеле (15% ЕЮАс в гексанах) с получением желаемого продукта (Ό-1, 33,5 г).
Стадия 2. Этиловый эфир 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-гидрокси-1-[4-(6-метоксипиридин-3ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты.
Ό-1 (25,34 г, 44,8 ммоль), 5-бром-2-метоксипиридин (СотЬ1-Ь1оскк; 10,9 г, 70,3 ммоль) и К2СО3 (15,5 г, 112,1 ммоль) растворяли в ОМЕ (300 мл) и воде (150 мл) и дегазировали Ν2 в течение 30 мин. Добавляли Рб(РР13)4 (1,6 г, 1,4 ммоль) и реакционную смесь дегазировали Ν2 в течение еще 15 мин. Раствор нагревали до 80°С в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ЕЮАс и водой. Водный слой экстрагировали 3 раза ЕЮАс, объединенные органические слои промывали водой, рассолом, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на силикагеле (от 0 до 8% ЕЮАс в гексанах) с получением желаемого продукта (Ό-2, 23,7 г).
Стадия 3. Этиловый эфир 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(6-фторхинолин-2-илметокси)-1-[4-(6метоксипиридин-3-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты.
К этиловому эфиру 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-гидрокси-1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (Ό-2; 6,5 г, 11,9 ммоль) в ΜеСN (75 мл) добавляли 2бромметил-6-фторхинолин (3,14 г, 13,1 ммоль) и Ск2СО3 (9,7 г, 29,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего ЖХМС показала завершение реакции. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и водой, водный слой экстрагировали ЕЮАс и объединенные органические слои сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (от 0 до 25% ЕЮАс в гексанах) с получением желаемого продукта (Ό-3, 7,6 г).
Стадия 4. 3-{3 -трет-Бутилсульфанил-5 -(6-фторхинолин-2-илметокси)-1-[4-(6-метоксипиридин-3 ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовая кислота.
Ό-3 (6,58 г, 9,3 ммоль) растворяли в МеОН (36 мл), ТНЕ (75 мл) и воде (36 мл). Добавляли гидроксид лития (2,42 г, 57,7 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 6 ч, пока не закончи
- 75 018616 лись исходные вещества по данным анализа ТСХ. Реакционную смесь разбавляли водой, подкисляли до рН 5 лимонной кислотой и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали водой, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали со смесью гексан:Е!ОАс (9:1) в течение ночи и фильтровали с получением желаемого продукта (Ό-4, 5,9 г).
Данные масс-спектроскопии для соединения 2-23, соединения 2-24, соединения 2-31, соединения 232, соединения 2-33, соединения 2-76, соединения 2-77, соединения 2-78, соединения 2-79, соединения 280, соединения 2-81, соединения 2-82, соединения 2-84, соединения 2-85, соединения 2-99, соединения 2100, соединения 2-101, соединения 2-104, соединения 2-108, соединения 2-122, соединения 2-135, соединения 2-141, соединения 2-148, соединения 2-149, соединения 2-150, соединения 2-151, соединения 2156, соединения 2-183, соединения 2-184, соединения 2-188, соединения 2-189, соединения 2-190, соединения 2-191, соединения 2-192, соединения 2-193, соединения 2-197, соединения 2-198, соединения 2199, соединения 2-200, соединения 2-201, соединения 2-202, соединения 2-203, соединения 2-204, соединения 2-205, соединения 2-207, соединения 2-208, соединения 2-209, соединения 2-210, соединения 2211, соединения 2-212, соединения 2-213, соединения 2-214, соединения 2-215 и соединения 4-2 представлены в табл. 1-4.
Примечания.
Для соединения 2-33 на стадии 3 имидазол также алкилировали с получением конечного продукта.
Для соединения 2-79 на стадии 4 этиловый эфир предшественника также подвергали гидролизу с получением кислоты в конечном продукте.
Для соединения 2-80 после стадии 3 кетон в предшественнике восстанавливали боргидридом натрия с получением спирта в конечном продукте.
Для соединения 2-100 на стадии 4 6-фторпиридинил в предшественнике также подвергали гидролизу с получением 6-метоксипиридинила в конечном продукте.
Для соединения 2-104 после стадии 3 осуществляли реакцию перекрестного сочетания Сузуки на 6бромпиридиниле в предшественнике с получением 6-циклопропилпиридинила в конечном продукте, как описано в примере 5, стадия 2.
Для соединения 4-2 стадию 3 не проводили.
Схема Е
Пример 5. Получение соединения 2-30, соединения 2-64, соединения 2-73, соединения 2-87, соединения 2-88, соединения 2-97 и соединения 2-121.
Соединение 2-30, соединение 2-64, соединение 2-73, соединение 2-87, соединение 2-88, соединение 2-97 и соединение 2-121 получили, как показано на схеме Е. Подробный иллюстративный пример реакционных условий, показанных на схеме Е, описан для синтеза 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6метоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-метилпропионовой кислоты (соединение 2-73).
Стадия 1. Этиловый эфир 3-[1-(4-бромбензил)-3-трет-бутилсульфанил-5-(6-фторхинолин-2илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты.
К этиловому эфиру 3-[1-(4-бромбензил)-3-трет-бутилсульфанил-5-гидрокси-1Н-индол-2-ил]-2,2диметилпропионовой кислоты (С-3; 0,25 г, 0,48 ммоль) в ΌΜΕ (2 мл) добавляли гидрохлорид 2хлорметил-5-метилпиридина (0,13 г, 0,72 ммоль), Ск2СО3 (0,39 г, 1,21 ммоль) и катализатор йодид тетра
- 76 018616 бутиламмония. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего ЖХМС показала завершение реакции. Реакционную смесь распределяли между Е!ОАс и водой, водный слой экстрагировали Е!ОАс и объединенные органические слои сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на силикагеле (от 0 до 15% Е!ОАс в гексанах) с получением дополнительного количества желаемого продукта (Е-1, 0,30 г).
Стадия 2. Этиловый эфир 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(6-фторхинолин-2-илметокси)-1-[4-(6метоксипиридин-2-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты.
Е-1 (0,06 г, 0,10 ммоль), 2-метоксипиридин-5-бороновую кислоту (0,02 г, 0,14 ммоль) и К2СО3 (0,03 г, 0,24 ммоль) растворяли в ЭМЕ (1 мл) и воде (0,5 мл) и дегазировали Ν2 в течение 10 мин. Добавляли Рб(РРЕ3)4 (0,01 г, 0,01 ммоль) и реакционную смесь дегазировали Ν2 в течение еще 10 мин. Раствор нагревали до 80°С в течение 4 ч и затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли Е!ОАс и водой. Водный слой экстрагировали 3 раза Е!ОАс, объединенные органические слои промывали водой, рассолом, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на силикагеле (от 0 до 50% Е!ОАс в гексанах) с получением желаемого продукта (Е-2).
Стадия 3. 3-{3 -трет-Бутилсульфанил-5 -(6-фторхинолин-2-илметокси)-1-[4-(6-метоксипиридин-2ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовая кислота.
Е-2 (0,22 г, 0,31 ммоль) растворяли в МеОН (0,1 мл), ТНЕ (0,1 мл) и воде (0,1 мл). Добавляли 1н. водный раствор гидроксида лития (0,1 мл) и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 4 ч, пока анализ ЖХМС не показал исчерпание исходных веществ. Реакционную смесь разбавляли водой и Е!ОАс, подкисляли до рН 5 лимонной кислотой и экстрагировали Е!ОАс. Объединенные органические слои промывали водой, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением желаемого продукта (Е-4).
Данные масс-спектроскопии для соединения 2-30, соединения 2-64, соединения 2-73, соединения 287, соединения 2-88, соединения 2-97 и соединения 2-121 показаны в табл. 1-4.
Примечания.
Для соединения 2-64 стадии 2 и 3 проводили в обратном порядке.
Для соединения 2-87 на стадии 3 5-цианопиридил в предшественнике также подвергали гидролизу с получением 5-карбамоилпиридила в конечном продукте.
Для соединения 2-88 стадии 2 и 3 проводили в обратном порядке.
Для соединения 2-97 на стадии 3 6-цианопиридил в предшественнике также подвергали гидролизу с получением 6-карбамоилпиридила в конечном продукте.
Схема Е
Пример 6. Получение соединения 2-1, соединения 2-2, соединения 2-3, соединения 2-4, соединения 2-5, соединения 2-6, соединения 2-7, соединения 2-17, соединения 2-18, соединения 2-20, соединения 234, соединения 2-39, соединения 2-41, соединения 2-43, соединения 2-47, соединения 2-55, соединения 265, соединения 2-67, соединения 2-68, соединения 2-90, соединения 2-91, соединения 2-92, соединения 293, соединения 2-94, соединения 2-95, соединения 2-96, соединения 2-98, соединения 2-102, соединения 2-103, соединения 2-105, соединения 2-106, соединения 2-109, соединения 2-110, соединения 2-111, соединения 2-112, соединения 2-113, соединения 2-114, соединения 2-115, соединения 2-116, соединения 2117, соединения 2-118, соединения 2-119, соединения 2-120, соединения 2-125, соединения 2-126, соединения 2-127, соединения 2-128, соединения 2-129, соединения 2-130, соединения 2-131, соединения 2
- 77 018616
136, соединения 2-137, соединения 2-138, соединения 2-139, соединения 2-140, соединения 2-142, соединения 2-143, соединения 2-144, соединения 2-145, соединения 2-146, соединения 2-147, соединения 2157, соединения 2-158, соединения 2-159, соединения 2-160, соединения 2-161, соединения 2-162, соединения 2-164, соединения 2-165, соединения 2-166, соединения 2-167, соединения 2-168, соединения 2169, соединения 2-171, соединения 2-172, соединения 2-173, соединения 2-174, соединения 2-175, соединения 2-176, соединения 2-177, соединения 2-178, соединения 2-179, соединения 2-180, соединения 2181, соединения 2-182, соединения 2-185, соединения 2-186 и соединения 2-187.
Соединение 2-1, соединение 2-2, соединение 2-3, соединение 2-4, соединение 2-5, соединение 2-6, соединение 2-7, соединение 2-17, соединение 2-18, соединение 2-20, соединение 2-34, соединение 2-39, соединение 2-41, соединение 2-43, соединение 2-47, соединение 2-55, соединение 2-65, соединение 2-67, соединение 2-68, соединение 2-90, соединение 2-91, соединение 2-92, соединение 2-93, соединение 2-94, соединение 2-95, соединение 2-96, соединение 2-98, соединение 2-102, соединение 2-103, соединение 2105, соединение 2-106, соединение 2-109, соединение 2-110, соединение 2-111, соединение 2-112, соединение 2-113, соединение 2-114, соединение 2-115, соединение 2-116, соединение 2-117, соединение 2118, соединение 2-119, соединение 2-120, соединение 2-125, соединение 2-126, соединение 2-127, соединение 2-128, соединение 2-129, соединение 2-130, соединение 2-131, соединение 2-136, соединение 2137, соединение 2-138, соединение 2-139, соединение 2-140, соединение 2-142, соединение 2-143, соединение 2-144, соединение 2-145, соединение 2-146, соединение 2-147, соединение 2-157, соединение 2158, соединение 2-159, соединение 2-160, соединение 2-161, соединение 2-162, соединение 2-164, соединение 2-165, соединение 2-166, соединение 2-167, соединение 2-168, соединение 2-169, соединение 2171, соединение 2-172, соединение 2-173, соединение 2-174, соединение 2-175, соединение 2-176, соединение 2-177, соединение 2-178, соединение 2-179, соединение 2-180, соединение 2-181, соединение 2182, соединение 2-185, соединение 2-186 и соединение 2-187 получили, как показано на схеме Е. Подробный иллюстративный пример реакционных условий, показанных на схеме Е, описан для синтеза 3-{3трет-бутилсульфанил-5-(6-фторхинолин-2-илметокси)-1-[4-(6-метоксипиридин-2-ил)бензил]-1Н-индол-2ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-140).
Стадия 1. Этиловый эфир 3-[1-(4-бромбензил)-3-трет-бутилсульфанил-5-(6-фторхинолин-2илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты.
К этиловому эфиру 3-[1-(4-бромбензил)-3-трет-бутилсульфанил-5-гидрокси-1Н-индол-2-ил]-2,2диметилпропионовой кислоты (С-3; 2,0 г, 3,9 ммоль) в МеСN (25 мл) добавляли 2-бромметил-6фторхинолин (1,0 г, 4,2 ммоль) и Ск2СО3 (2,5 г, 7,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего анализ ЖХМС показал завершение реакции. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и водой, водный слой экстрагировали ЕЮАс и объединенные органические слои сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Остаток перекристаллизовали в смеси ЕЮАс:гексаны с получением желаемого продукта (Е-1, 1,9 г). Фильтрат концентрировали и очищали на силикагеле (от 0 до 15% ЕЮАс в гексанах) с получением еще 1 г Е-1.
Стадия 2. Этиловый эфир 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(6-фторхинолин-2-илметокси)-1-[4-(4,4,5,5тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензил] -1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты.
Е-1 (1,0 г, 1,5 ммоль), бис-(пинаколато)диборон (СотЬ1-В1оскк; 1,1 г, 4,3 ммоль) и КОАс (0,44 г, 4,5 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (15 мл) и дегазировали Ν2 в течение 10 мин в герметично закрытом сосуде. Добавляли РйС12йррк (0,13 г, 0,16 ммоль) и реакционную смесь дегазировали еще 10 мин Ν2. Сосуд герметично закрывали и реакционную смесь нагревали при 95°С в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между водой и ЕЮАс, водный слой экстрагировали трижды ЕЮАс, объединенные органические слои промывали водой, рассолом, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на силикагеле (от 0 до 20% ЕЮАс в гексанах) с получением желаемого продукта (Е-2).
Стадия 3. Этиловый эфир 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(6-фторхинолин-2-илметокси)-1-[4-(6метоксипиридин-2-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты.
Е-2 (0,25 г, 0,35 ммоль), 2-бром-6-метоксипиридин (0,09 г, 0,48 ммоль) и К2СО3 (0,15 г, 1,05 ммоль) растворяли в ОМЕ (3,5 мл) и воде (1,8 мл) и дегазировали Ν2 в течение 10 мин. Добавляли Рй(РРН3)4 (0,06 г, 0,05 ммоль) и реакционную смесь дегазировали Ν2 в течение еще 10 мин. Раствор нагревали до 85°С в течение 4 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ЕЮАс и водой. Водный слой экстрагировали 3 раза ЕЮАс, объединенные органические слои промывали водой, рассолом, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на силикагеле (от 0 до 25% ЕЮАс в гексанах) с получением желаемого продукта (Е-3).
Стадия 4. 3-{3-трет-Бутилсульфанил-5-(6-фторхинолин-2-илметокси)-1-[4-(6-метоксипиридин-2ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты.
Е-3 (0,22 г, 0,31 ммоль) растворяли в МеОН (1,5 мл), ТНЕ (3 мл) и воде (1,5 мл). Добавляли гидроксид лития (0,08 г, 1,9 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 3,5 ч, пока анализ ТСХ не показал исчерпание исходных веществ. Реакционную смесь разбавляли водой, подкисляли до рН 5 лимонной кислотой и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали водой, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали с получением желаемого продукта (Е-4).
- 78 018616
Данные масс-спектроскопии для соединения 2-1, соединения 2-2, соединения 2-3, соединения 2-4, соединения 2-5, соединения 2-6, соединения 2-7, соединения 2-17, соединения 2-18, соединения 2-20, соединения 2-34, соединения 2-39, соединения 2-41, соединения 2-43, соединения 2-47, соединения 2-55, соединения 2-65, соединения 2-67, соединения 2-68, соединения 2-90, соединения 2-91, соединения 2-92, соединения 2-93, соединения 2-94, соединения 2-95, соединения 2-96, соединения 2-98, соединения 2102, соединения 2-103, соединения 2-105, соединения 2-106, соединения 2-109, соединения 2-110, соединения 2-111, соединения 2-112, соединения 2-113, соединения 2-114, соединения 2-115, соединения 2116, соединения 2-117, соединения 2-118, соединения 2-119, соединения 2-120, соединения 2-125, соединения 2-126, соединения 2-127, соединения 2-128, соединения 2-129, соединения 2-130, соединения 2131, соединения 2-136, соединения 2-137, соединения 2-138, соединения 2-139, соединения 2-140, соединения 2-142, соединения 2-143, соединения 2-144, соединения 2-145, соединения 2-146, соединения 2147, соединения 2-157, соединения 2-158, соединения 2-159, соединения 2-160, соединения 2-161, соединения 2-162, соединения 2-164, соединения 2-165, соединения 2-166, соединения 2-167, соединения 2168, соединения 2-169, соединения 2-171, соединения 2-172, соединения 2-173, соединения 2-174, соединения 2-175, соединения 2-176, соединения 2-177, соединения 2-178, соединения 2-179, соединения 2180, соединения 2-181, соединения 2-182, соединения 2-185, соединения 2-186 и соединения 2-187 показаны в табл. 1-4.
Примечания.
Для соединения 2-17 на стадии 4 6-метоксипиридазинил в предшественнике также подвергали гидролизу с получением 6-гидроксипиридазинила в конечном продукте.
Для соединения 2-172 после стадии 2 3-трет-бутилсульфанил в предшественнике окисляли метахлорпероксибензойной кислотой с получением 2-метилпропан-2-сульфонила в конечном продукте.
Для соединения 2-173 после стадии 2 3-трет-бутилсульфанильную группировку в предшественнике окисляли мета-хлорпероксибензойной кислотой с получением 2-метилпропан-2-сульфинильной группировки в конечном продукте.
Схема С
Пример 7. 3-{5-((8)-1-Ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-2-илметокси)-3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6метоксипиридазин-3-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовая кислота.
Стадия 1. Этиловый эфир 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-[(8)-1-(2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил)метокси]1-[4-(6-метоксипиридазин-3-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты.
трет-Бутиловый эфир (8)-2-{3-трет-бутилсульфанил-2-(2-этоксикарбонил-2-метилпропил)-1-[4-(6метоксипиридазин-3-ил)бензил]-1Н-индол-5-илоксиметил}-2,3-дигидроиндол-1-карбоновой кислоты (0,23 г, 0,30 ммоль) растворяли в СН2С12 (1,5 мл). Добавляли ТРА (1,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, пока анализ ТСХ не показал исчерпание исходных веществ. Раствор концентрировали в вакууме и неочищенный продукт (С-1) использовали без дополнительной очистки.
Стадия 2. Этиловый эфир 3-{5-((8)-1-ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-2-илметокси)-3-третбутилсульфанил-1-[4-(6-метоксипиридазин-3-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой ки слоты.
С-1 (0,30 ммоль) растворяли в СН2С12 (1 мл). Добавляли диизопропилэтиламин (0,5 мл), затем уксусный ангидрид (33 мкл, 0,35 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, пока анализ ЖХМС не показал исчерпание исходных веществ. Реакционную смесь разбавляли СН2С12 и МеОН, концентрировали, повторно растворяли в СН2С12 и промывали водой, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле с получением желаемого продукта (С-2).
Стадия 3. 3 -{5-((8)-1-Ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-2-илметокси)-3 -трет-бутилсульфанил-1-[4-(6метоксипиридазин-3-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты.
С-2 (0,05 г, 0,07 ммоль) растворяли в МеОН (0,5 мл), ТНР (0,5 мл) и воде (0,5 мл). Добавляли гидроксид лития (0,03 г, 0,7 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 6 ч, пока анализ ТСХ не показал исчерпание исходных веществ. Реакционную смесь разбавляли водой, подкисляли до рН 5 лимонной кислотой и экстрагировали Е!ОАс. Объединенные органические слои промывали водой, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле с получением желаемого продукта (С-3).
- 79 018616
Схема Н
Пример 8. Получение соединения 2-8, соединения 2-9, соединения 2-10, соединения 2-11, соединения 2-12, соединения 2-13, соединения 2-14, соединения 2-15, соединения 2-16, соединения 2-22, соединения 2-25, соединения 2-26, соединения 2-27, соединения 2-28, соединения 2-29, соединения 2-123, соединения 2-124, соединения 2-132, соединения 2-133, соединения 2-134, соединения 2-163, соединения 2170 и соединения 2-194.
Соединение 2-8, соединение 2-9, соединение 2-10, соединение 2-11, соединение 2-12, соединение 213, соединение 2-14, соединение 2-15, соединение 2-16, соединение 2-22, соединение 2-25, соединение 226, соединение 2-27, соединение 2-28, соединение 2-29, соединение 2-123, соединение 2-124, соединение 2-132, соединение 2-133, соединение 2-134, соединение 2-163, соединение 2-170 и соединение 2-194 получили, как показано на схеме Н. Подробный иллюстративный пример реакционных условий, показанных на схеме Н, описан для синтеза 3-{5-(бензотиазол-2-илметокси)-3-циклобутилметил-1-[4-(6метоксипиридин-3-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-124).
Стадия 1. Этиловый эфир 3-{5-(бензотиазол-2-илметокси)-1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты.
Хлорид алюминия (0,18 г, 1,37 ммоль) суспендировали в СН2С12 (1 мл) и медленно добавляли воду (19 мкл, 1,0 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 5 мин и затем охлаждали до 0°С. Добавляли этиловый эфир 3-{5-(бензотиазол-2-илметокси)-3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6метоксипиридин-3-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (0,12 г, 0,17 ммоль) в СН2С12 (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Когда анализ ТСХ показал исчерпание исходных веществ, добавляли воду и смесь экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои промывали водой, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с получением желаемого продукта (Н-1).
Стадия 2. Этиловый эфир 3-{5-(бензотиазол-2-илметокси)-3-циклобутанкарбонил-1-[4-(6метоксипиридин-3-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты.
К Н-1 (0,10 г, 0,17 ммоль) в дихлорэтане (5 мл) добавляли циклобутанкарбонилхлорид (57 мкл, 0,50 ммоль) и хлорид алюминия (0,09 г, 0,66 ммоль). Реакционную смесь нагревали в атмосфере Ν2 в течение 1,5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и гасили насыщенным водн. тартратом калия натрия. Смесь экстрагировали ЕкОАс и объединенные органические слои сушили над Мд§О4, фильтровали, концентрировали и очищали на силикагеле с получением желаемого продукта (Н-2).
Стадия 3. Этиловый эфир 3-{5-(бензотиазол-2-илметокси)-3-циклобутилметил-1-[4-(6метоксипиридин-3-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты.
Н-2 (0,05 г, 0,08 ммоль) суспендировали в СН2С12 и добавляли по каплям боргидрид натрия (0,03 г, 0,8 ммоль) в ТЕА (1 мл) и СН2С12 (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем гасили водой и подщелачивали, используя твердые гранулы №ЮН. Смесь экстрагировали СН2С12 и объединенные органические слои сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле с получением желаемого продукта (Н-3).
Стадия 4. 3-{5-(Бензотиазол-2-илметокси)-3-циклобутилметил-1-[4-(6-метоксипиридин-3ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовая кислота.
Н-3 (0,03 г, 0,04 ммоль) растворяли в МеОН (0,5 мл) и ТНЕ (0,5 мл). Добавляли водн. гдроксид лития (1 н., 0,5 мл) и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 4 ч, пока анализ ЖХМС не показал исчерпание исходных веществ. Реакционную смесь разбавляли водой, подкисляли до рН 5 лимонной кислотой и экстрагировали ЕкОАс. Объединенные органические слои промывали водой, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали с получением желаемого продукта (Н-4).
Данные масс-спектроскопии для соединения 2-8, соединения 2-9, соединения 2-10, соединения 2-11, соединения 2-12, соединения 2-13, соединения 2-14, соединения 2-15, соединения 2-16, соединения 2-22, соединения 2-25, соединения 2-26, соединения 2-27, соединения 2-28, соединения 2-29, соединения 2
- 80 018616
123, соединения 2-124; соединения 2-132, соединения 2-133, соединения 2-134, соединения 2-163, соединения 2-170 и соединения 2-194 показаны в табл. 1-4.
Примечания.
Для соединения 2-8 проводили только стадии 1, 2 и 4.
Для соединения 2-9 проводили только стадии 1 и 4.
Для соединения 2-10 проводили только стадии 1, 2 и 4.
Для соединения 2-11 проводили только стадии 1 и 4.
Для соединения 2-12 проводили только стадии 1, 2 и 4.
Для соединения 2-15 проводили только стадии 1, 2 и 4.
Для соединения 2-16 проводили только стадии 1, 2 и 4.
Для соединения 2-25 проводили только стадии 1 и 4.
Для соединения 2-26 проводили только стадии 1, 2 и 4.
Для соединения 2-27 проводили только стадии 1 и 4.
Для соединения 2-28 проводили только стадии 1, 2 и 4.
Для соединения 2-123 проводили только стадии 1, 2 и 4.
(СОС1), ч С1 14 Схема Ι ΗΧΡ, рЧ нх*· А ХР, с 1-2 1-4
СНгС1г, ϋΜΕ
(Е10)3СН
или
ο ВгСМ, МаНСО3
4 или или ΝΗ., \\ //
ΝΗ-ΝΗ г ΝΗ Ν-Ν
ί-2 А V V 1-3
Пример 9. Получение соединения 1-1, соединения 1-3, соединения 1-7, соединения 1-8, соединения
1-9, соединения 1-10, соединения 1-11, соединения 1-12, соединения 1-13, соединения 1-14 и соединения
1-15.
Соединение 1-1, соединение 1-3, соединение 1-7, соединение 1-8, соединение 1-9, соединение 1-10, соединение 1-11, соединение 1-12, соединение 1-13, соединение 1-14 и соединение 1-15 получили, как показано на схеме Ι. Подробный иллюстративный пример реакционных условий, показанных на схеме Н, описан для синтеза 3-[3-1рет-бутилсульфанил-1-(4-хлорбензил)-5-изопропил-1Н-индол-2-ил]-Ы-(2гидроксиэтил)-2,2-диметилпропионамида.
Стадия 1. 3-[3-трет-Бутилсульфанил-1-(4-хлорбензил)-5-изопропил-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионилхлорид
К 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-(4-хлорбензил)-5-изопропил-1Н-индол-2-ил]-2,2диметилпропионовой кислоте (получена согласно методикам, описанным в патенте США 5081138, опубликованном 14 января 1992 года; 0,25 г, 0,53 ммоль), суспендированной в СН2С12 (5 мл), добавляли оксалилхлорид (48 мкл, 0,56 ммоль) и катализатор ОМЕ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем концентрировали с получением Ι-1, которое использовали без дополнительной очистки.
Стадия 2. 3-[3-1рет-Бутилсульфанил-1-(4-хлорбензил)-5-изопропил-1Н-индол-2-ил]-М-(2гидроксиэтил)-2,2-диметилпропионамид.
К Ι-1 (0,18 ммоль) в СН2С12 добавляли триэтиламин (0,1 мл, 0,70 ммоль) и 2-аминоэтанол (10 мкл, 0,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 суток при комнатной температуре и затем концентрировали и очищали на силикагеле (градиент ЕЮАс:гексаны) с получением желаемого продукта (Ι-2).
Стадия 3. 5-{4-[3-трет-Бутилсульфанил-2-(2,2-диметилпропил)-5-(пиридин-2-илметокси)индол-1илметил] фенил}-[1,3,4]оксадиазол-2-иламин.
К гидразиду 4-[3-трет-бутилсульфанил-2-(2,2-диметилпропил)-5-(пиридин-2-илметокси)индол-1илметил]бензойной кислоты (0,05 г, 0,10 ммоль) в ОМЕ (1 мл) добавляли С-(диимидазол-1ил)метиленамин (0,08 г, 0,50 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между водой и ЕЮАс. Водный слой экстрагировали ЕЮАс и объединенные органические слои сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (градиент ЕЮАс:гексаны) с получением желаемого продукта.
Данные масс-спектроскопии для соединения 1-1, соединения 1-7, соединения 1-8, соединения 1-9, соединения 1-10, соединения 1-11, соединения 1-12, соединения 1-13 и соединения 1-14 показаны в табл. 1-4. Данные ЯМР для соединения 1-3 показаны ниже.
Примечания.
Для соединения 1-3: 1Н ЯМР (СПС13) δ 8.6 (ά, 1Н), 8.31 (ά, 1Н), 7.70 (т, 2Н), 7.57 (ά, 1Н), 7.38 (ά, 2Н), 7.32 (ά, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 7.08 (ά, 1Н), 6.80 (т, 4Н), 5.41 (δ, 2Н), 5.27 (δ, 2Н), 3.96 (ΐ, 5Н), 3.57 (ΐ, 2Н), 3.27 (δ, 2Н), 1.57-1.20 (т, 23Н).
- 81 018616
Для соединения 1-7 на стадии 3 гидразид Ι-2 превращали в 1,3,4-оксадиазол-2-ил Ι-3 с использованием триэтилортоформиата.
Для соединения 1-8 (1) гидразид Ι-2 получали непосредственно из эфира Ι-4, (2) на стадии 3 гидразид Ι-2 превращали в 1,3,4-оксадиазол-2-ил Ι-3 с использованием триэтилортоформиата.
Для соединения 1-9 (1) гидразид Ι-2 получали непосредственно из эфира Ι-4, (2) на стадии 3 гидразид Ι-2 превращали в 1,3,4-оксадиазол-2-иламин Ι-3 с использованием цианогенбромида и бикарбоната натрия.
Для соединения 1-14 на стадии 3 гидразид Ι-2 превращали в 1,3,4-оксадиазол-2-иламин Ι-3 с использованием С-(ди-имидазол-1-ил)метиленамина.
Пример 10. Анализы связывания РЬАР.
Неограничивающий пример такого анализа связывания РЬАР приведен ниже.
Упакованные гранулы с человеческими полиморфоядерными клетками (1,8x109 клеток) (Вю1одюа1 8реаа1Ну Согрогабоп) ресуспендировали, лизировали и приготавливали 100000 г мембран, как описано (СНаг1екоп е! а1. Мо1. РНагтасо1, 41, 873-879, 1992). 100000хг гранулированных мембран ресуспендировали в Тпк-Т\\ееп буфере для анализа (100 мМ Тпк НС1 рН 7,4, 140 мМ №1С1, 2 мМ ЕЭТА, 0,5 мМ ОТТ, 5% глицерин, 0,05% Т\гееп 20) с получением концентрации белка 50-100 мкг/мл. 10 мкл суспензии мембран добавляли в 96-луночный планшет Мбброге, 78 мкл Тпк-Т\\ееп буфера, 10 мкл 3Н МК886 или 3Н 3-[5(пирид-2-илметокси)-3-трет-бутилтио-1-бензилиндол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (или 125Ι МК591 производного Едд1ег е! а1., I. ЬаЬебеб Сотроипбк апб ЯабюрНагтасеибса1к, 1994, ν. ΧΧΧΙν, 1147)) до ~30000 импульс/мин, 2 мк ингибитора и инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляли 100 мкл ледяного промывочного буфера к инкубируемой смеси. Планшеты затем фильтровали и промывали 3x200 мкл ледяного Тпк-Т\гееп буфера, герметично закрывали сцинтилляционные донышки, добавляли 100 мкл сцинтиллята, встряхивали в течение 15 мин, затем подсчитывали в ТорСоип!. Специфическое связывание определяли, как описано, в виде общего радиоактивного связывания минус неспецифическое связывание в присутствии 10 мкМ МК886. Значения Ιί.'50 подсчитывали с использованием СгарНраб рпкт анализа кривых титрования лекарства.
Пример 11. Анализ ингибирования ЬТВ4 человеческой крови.
Неограничивающий пример такого анализа ингибирования ЬТВ4 человеческой крови приведен ниже.
У добровольцев, давших согласие, отбирали кровь в гепаринизированные пробирки и аликвоты по 125 мкл добавляли в ячейки, содержащие 2,5 мкл 50% ЭМ8О (носитель) или 2,5 мкл лекарства в 50% ЭМ8О. Образцы инкубировали в течение 15 мин при 37°С. Добавляли 2 мкл ионофора кальция А23817 (из 50 мМ ЭМ8О исходного раствора, разбавленного непосредственно перед анализом сбалансированным солевым раствором Хэнкса (Тгойгодеп)) до 1,25 мМ), растворы перемешивали и инкубировали в течение 30 мин при 37°С. Образцы центрифугировали при 1000 об/мин (~200хд) в течение 10 мин при 4°С, удаляли плазму и в разбавленном 1:100 образце оценивали концентрацию ЬТВ4 с использованием ЕЫ8А (Аккау Оек1дпк). Концентрации лекарства для достижения 50% ингибирования (ΙΟ50) носителя ЬТВ4 подсчитывали нелинейной регрессией (СгарНраб Рпкт) % ингибирования против логарифмической концентрации лекарства.
Пример 12. Анализ перитонеального воспаления и отека у крыс.
Неограничивающий пример такого анализа перитонеального воспаления и отека у крыс приведен ниже.
Эффективность ш νί\Ό ингибиторов лейкотриенового биосинтеза оценивали с использованием крысиной модели перитонеального воспаления. Самцы крыс 8ргадие-ОаМеу (весом 200-300 г) получали однократную внутрибрюшинную (1.р.) инъекцию 3 мл физиологического раствора, содержащего зимозан (5 мг/мл) с последующей немедленной внутривенной (ί.ν.) инъекцией красителя Эванса голубого (2 мл 1,5% раствора). Соединения вводили перорально (3 мл/кг в 0,5% метилцеллюлозном носителе) от 2 до 4 ч перед инъекцией зимозана. Через один-два часа после инъекции зимозана крыс подвергали эвтаназии и брюшную полость промывали 10 мл физиологического раствора, забуференного фосфатом (РВ8). Полученную жидкость центрифугировали при 1200 об/мин в течение 10 мин. Сосудистый отек оценивали путем определения количества красителя Эванса голубого в супернатанте с использованием спектрофотометра (поглощение 610 нм). Концентрации ЬТВ4 и цистеинил-лейкотриенов в супернатанте определяли с помощью ЕЫ8А. Концентрации лекарства для достижения 50% ингибирования просачивания плазмы (краситель Эванс голубой) и ингибирования перитонеальных ЬТВ4 и цистеинил-лейкотриенов можно подсчитать нелинейной регрессией (СгарНраб Рпкт) % ингибирования против логарифмической концентрации лекарства.
Пример 13. Анализ ингибирования человеческих лейкоцитов.
Неограничивающий пример такого анализа ингибирования человеческих лейкоцитов приведен ниже.
У добровольцев, давших согласие, отбирали кровь в гепаринизированные пробирки и добавляли равный объем 3% декстрана, 0,9% физиологического раствора. После седиментации эритроцитов прово
- 82 018616 дили гипотонический лизис оставшихся эритроцитов и лейкоциты осаждали при 1000 об/мин. Осадок после центрифугирования ресуспендировали при концентрации 1,25х105 клеток/мл и аликвоты отбирали в лунки, содержащие 2,5 мкл 20% ЭМ8О (носитель) или 2,5 мкл лекарства в 20% ЭМ8О. Образцы инкубировали в течение 5 мин при 37°С и добавляли 2 мкл ионофора кальция А23817 (из 50 мМ ЭМ8О исходного раствора, разбавленного непосредственно перед анализом сбалансированным солевым раствором Хэнкса ([пуЦгодеп)) до 1,25 мМ), растворы перемешивали и инкубировали в течение 30 мин при 37°С. Образцы центрифугировали при 1000 об/мин (~200хд) в течение 10 мин при 4°С, удаляли плазму и в разбавленном 1:4 образце оценивали концентрацию ЬТВ4 с использованием ЕЫ8А (Аккау Оек1дпк). Концентрации лекарства для достижения 50% ингибирования (Κ.'50) носителя ЬТВ4 подсчитывали нелинейной регрессией (СгарНраб Рпкт) % ингибирования против логарифмической концентрации лекарства. Соединения, представленные в табл. 1-4, имели значения от 1 нМ до 5 мкМ в этом анализе.
Пример 14. Фармацевтические композиции.
Пример 14а. Парентеральная композиция.
Для изготовления парентеральной фармацевтической композиции, пригодной для инъекционного введения, 100 мг водорастворимой соли соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) растворяли в ЭМ8О и затем смешивали с 10 мл 0,9% стерильного физиологического раствора. Смесь включали в стандартную лекарственную форму, подходящую для инъекционного введения.
Пример 14Ь. Пероральная композиция.
Для изготовления фармацевтической композиции для пероральной доставки 100 мг соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) смешивали с 750 мг крахмала. Смесь включали в стандартную лекарственную форму для перорального введения, такую как твердая желатиновая капсула.
Пример 14с. Сублингвальная композиция (твердая лепешка).
Для изготовления фармацевтической композиции для трансбуккальной доставки, такой как твердая лепешка, смесь 100 мг соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) и 420 мг сахарной пудры смешивали с 1,6 мл осветленного кукурузного сиропа, 2,4 мл дистиллированной воды и 0,42 мл мятного экстракта. Смесь аккуратно перемешивали и выливали в форму для получения лепешки, пригодной для трансбуккального введения.
Пример 14б. Ингаляционная композиция.
Для изготовления фармацевтической композиции для ингаляционной доставки 20 мг соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) смешивали с 50 мг безводной лимонной кислоты и 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия. Смесь включали в единицу ингаляционной доставки, такую как небулайзер, которая подходит для ингаляционного введения.
Пример 14е. Ректальная гелевая композиция.
Для изготовления фармацевтической композиции для ректальной доставки 100 мг соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) смешивали с 2,5 г метилцеллюлозы (1500 мПа), 100 мг метилпарабена, 5 г глицерина и 100 мл очищенной воды. Полученную в результате гелевую смесь затем включали в единицы ректальной доставки, такие как спринцовки, которые подходят для ректального введения.
Пример 14Τ. Местная гелевая композиция.
Для изготовления фармацевтической местной гелевой композиции 100 мг соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) смешивали с 1,75 г гидроксипропилцеллюлозы, 10 мл пропиленгликоля, 10 мл изопропилмиристата и 100 мл очищенного спирта И8Р (Фармакопея США). Полученную в результате гелевую смесь затем включали в контейнеры, такие как тубы, которые подходят для местного введения.
Пример 14д. Композиция в виде офтальмического раствора.
Для изготовления фармацевтической композиции в виде офтальмического раствора 100 мг соединения любой из формулы (С) или формулы (С-Ι) смешивали с 0,9 г ЫаС1 в 100 мл очищенной воды и фильтровали с использованием фильтра 0,2 мкм. Полученный изотонический раствор затем включали в формы для офтальмической доставки, такие как контейнеры для глазных капель, которые подходят для офтальмического введения.
Примеры и воплощения, описанные в данном изобретении, приведены только с иллюстративной целью, и различные модификации или изменения, предложенные специалистам в данной области техники, должны быть включены в сущность и объем настоящего изобретения и объем прилагаемой формулы изобретения. Все публикации, патенты и заявки на патенты, процитированные в данном изобретении, включены в данное описание ссылкой во всей полноте.

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, имеющее структуру формулы (С)
    - 83 018616 где Ζ выбран из [С(К1)2]т[С(К2)2]п, [С(К2)2]п[С(К1)2]тО, О[С(К1)2]т[С(К2)2]п или [С(К1)2]пО[С(К2)2]„, где каждый В1 независимо представляет собой Н или С1-С5алкил и каждый В2 независимо представляет собой Н или С1-С5алкил; т равно 0, 1 или 2; каждый п независимо представляет собой 0, 1, 2 или 3;
    Υ представляет собой Н или 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранные из О, 8, Ν, возможно замещенный 1-2 заместителями ЬкВк, где каждый Ьк независимо выбран из связи, -О-, -8- или незамещенного С1-С6алкила и каждый Вк независимо выбран из Н, галогена, -ΟΝ, -ИО2, незамещенного С1-С5алкила, незамещенного С3-С4циклоалкила или -С4-С6фторалкила;
    Кб представляет собой Н, Ь2-(незамещенный С1-С10алкил) или Ь2-(незамещенный С3Сюциклоалкил), где Ь2 представляет собой связь, О, 8, -8(=О), -8(=О)2, С(О), -СН(ОН) или -(незамещенный С1-С6алкил);
    В7 представляет собой Ь3-Х-Ь4-С1, где
    Ь3 представляет собой незамещенный С1-С10алкил;
    X представляет собой связь, О, -С(=О), 8, -ΝΒ9, -С(О)NК9;
    Ь4 представляет собой связь или незамещенный С1-С10алкил;
    С1 представляет собой Н, 8(=О)2М(В9)2, -ОВ9, Ν(Β9)2, -С(О)NК9С(=NК10)N(В9)2, -ЦО^В^^СНВк^^В^, -СО2В9, -С(О)В9, -СОК(В9)2, -8В8, -8(=О)В8, -8(=О)2В8, -Ь5-(незамещенный С1-С10алкил), -Ь5-(незамещенный 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранные из О, 8, Ν) или -Ь5-фенил, где Ь5 представляет собой -ОС(О)О-, -Ν^^ΝΉ-, -NНС(О)О, -О(О)СNН-, -ЫНС(О), -С(О)ЫН, -С(О)О или -ОС(О); или
    С1 представляет собой У-С5, где У представляет собой незамещенный 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из О, 8, Ν, и С5 представляет собой Н;
    каждый В8 независимо выбран из незамещенного С1-С5алкила или незамещенного С3С4циклоалкила;
    каждый В9 независимо выбран из Н, незамещенного С1-С5алкила или незамещенного С3С4циклоалкила;
    каждый В10 представляет собой Н;
    В5 представляет собой Н, галоген, незамещенный С1-С6алкил или незамещенный О-С1-С6алкил;
    Вп представляет собой Ь10-С6;
    Ь10 представляет собой фенил или пиридил;
    С6 представляет собой У-С7, где У представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранные из О, 8, Ν, возможно замещенный С7, или 5-6-членный гетероцикл, содержащий
    1-4 гетероатома, выбранные из О, 8, Ν, и С7 представляет собой Н, галоген, СИ, NО2, СЕ3, С1-С6алкил, С3-С6циклоалкил, -С1-С6фторалкил, -^8(^)^, 8(=О)2М(В9)2, ОН, -ОВ8, Ν(Β9)2, -М(В9)С(О)В9, -СО2В9, -С(О)В9, -СОК(В9)2, -8В8, -8(=О)В8 или -8(=О)2В8, -Ь5-(С1-С6алкил, возможно замещенный пиридинилом), где Ь5 представляет собой связь;
    при условии, что В11 не представляет собой тиенилфенильную группу;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, где Ζ представляет собой [С(В2)2]пС(В!)2О.
  3. 3. Соединение по п.2, где Υ представляет собой -(замещенный или незамещенный гетероарил) и С6 представляет собой У-С7.
  4. 4. Соединение по п.1, где Υ представляет собой -(замещенный или незамещенный гетероарил).
  5. 5. Соединение по п.4, где Υ выбран из группы, состоящей из пиридинила, имидазолила, пиримидинила, пиразолила, пиразинила, фурила, тиенила, изоксазолила, тиазолила, оксазолила, изотиазолила, пирролила, хинолинила, изохинолинила, индолила, бензимидазолила, бензофуранила, циннолинила, индазолила, индолизинила, фталазинила, пиридазинила, изоиндолила, бензотиофенила, бензотиазолила, бензоксазолила, хиназолинила, хиноксалинила, нафтиридинила, имидазо[1,2-а]пиридинила, тиофенопиридинила и фуропиридинила, где Υ является замещенным или незамещенным.
  6. 6. Соединение по п.5, где Υ выбран из группы, состоящей из пиридинила или хинолинила, где Υ является замещенным или незамещенным.
  7. 7. Соединение по п.1, где В.6 представляет собой Ь2-(незамещенный С1-С10алкил) или Ь2(незамещенный С3-С40циклоалкил), где Ь2 представляет собой связь, О, 8, -8(О)2, -С(О) или незамещенный С1-С6алкил.
  8. 8. Соединение по п.1, где С1 представляет собой 8(=О)2М(В9)2, -ОВ9, К(В9)2,
    -С(О)NВ9С(=NК10)N(В9)2, -СО2В9, -С(О)В9, -СОК(В)2, -8В8, -8(=О)В8 или
    -8(=О)2В8.
  9. 9. Соединение по п.1, где Х представляет собой связь; Ь4 представляет собой связь и С1 представля- 84 018616 ет собой -С(О)ОК9.
  10. 10. Соединение по п.9, где К9 представляет собой Н или незамещенный С1-С5алкил.
  11. 11. Соединение по п.1, где С6 представляет собой ν-Ο7, где V представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил либо незамещенный гетероцикл.
  12. 12. Соединение по п.11, где Ь10 представляет собой фенил.
  13. 13. Соединение по п.1, где X представляет собой связь; Ь4 представляет собой связь и С1 представляет собой -ОК9.
  14. 14. Соединение, выбранное из 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-(4-пиридин-2-илбензил)-5-(пиридин-2- илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионамида (соединение 1-1); этилового эфира 3-[3-третбутилсульфанил-1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2диметилпропионовой кислоты (соединение 1-2); 6-гидроксигексилового эфира 3-[3-третбутилсульфанил-1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2диметилпропионовой кислоты (соединение 1-3); 1-[3-трет-бутилсульфанил-1-(4-пиридин-2-илбензил)-5(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2-метилпропан-2-ола (соединение 1-4); 1-[3-третбутилсульфанил-1 -(4-пиридин-3 -илбензил)-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил] -2-метилпропан-2ола (соединение 1-5); 1-[3 -трет-бутилсульфанил-5 -(пиридин-2-илметокси)-1 -(4-тиазол-2-илбензил)-1Ниндол-2-ил]-2-метилпропан-2-ола (соединение 1-6); 1-[3-трет-бутилсульфанил-1-(4-[1,3,4]оксадиазол-2илбензил)-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2-метилпропан-2-ола (соединение 1-7); 3-третбутилсульфанил-1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-2-(2-метил-2-[1,3,4]оксадиазол-2-илпропил)-5(пиридин-2-илметокси)-1Н-индола (соединение 1-8); 5-{2-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6метоксипиридин-3 -ил)бензил] -5 -(пиридин-2-илметокси) -1 Н-индол-2-ил] -1,1 -диметилэтил}- [1,3,4]оксадиазол-
    2-иламина (соединение 1-9); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(пиридин-
    2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметил-Ы-пиразин-2-илпропионамида (соединение 1-10); 3-[3-третбутилсульфанил-1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2диметил-И-тиазол-2-илпропионамида (соединение 1-11); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6метоксипиридин-3 -ил)бензил] -5 -(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил] -2,2-диметил-И-пиридин-3 илпропионамида (соединение 1-12); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-5(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-Ы-(2-диметиламиноэтил)-2,2-диметилпропионамида (соединение 1-13); 5-{4-[3-трет-бутилсульфанил-2-(2,2-диметилпропил)-5-(пиридин-2-илметокси)индол-1- илметил]фенил}-[1,3,4]оксадиазол-2-иламина (соединение 1-14); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(5фторпиридин-2-ил)бензил]-5-(хинолин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-Ы-(2-диметиламиноэтил)-2,2диметилпропаноилгуанидина (соединение 1-15); 3-[3-трет-бутилсульфанил-5-(пиридин-2-илметокси)-1(4-тиазол-2-илбензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-1); 3-[3-третбутилсульфанил-5-(пиридин-2-илметокси)-1-(4-пиримидин-2-илбензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-2); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-(4-пиридин-3-илбензил)-5-(пиридин-2илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-3); 3-[3-третбутилсульфанил-5-(пиридин-2-илметокси)-1-(4-пиримидин-5-илбензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-4); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-(4-пиразин-2-илбензил)-5-(пиридин-2илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-5); 3-[3-третбутилсульфанил-1-[4-(6-метоксипиридазин-3-ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2диметилпропионовой кислоты (соединение 2-6); 3-[1-[4-(5-аминопиразин-2-ил)бензил]-3-третбутилсульфанил-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-7); 3-[3-(3,3-диметилбутирил)-5-(пиридин-2-илметокси)-1-(4-тиазол-2-илбензил)-1Н-индол-2-ил]-
    2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-8); 2,2-диметил-3-[5-(пиридин-2-илметокси)-1-(4тиазол-2-илбензил)-1Н-индол-2-ил]пропионовой кислоты (соединение 2-9); 3-[3-ацетил-5-(пиридин-2илметокси)-1-(4-тиазол-2-илбензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 210); 3-[1-[4-(6-метоксипиридазин-3-ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2- диметилпропионовой кислоты (соединение 2-11); 3-[3-ацетил-1-[4-(6-метоксипиридазин-3-ил)бензил]-5(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-12); 3-[3-этил1-[4-(6-метоксипиридазин-3-ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-13); 3-[3-(3,3-диметилбутил)-5-(пиридин-2-илметокси)-1-(4-тиазол-2илбензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-14); 3-[3циклопропанкарбонил-5-(пиридин-2-илметокси)-1-(4-тиазол-2-илбензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-15); 3-[3-циклобутанкарбонил-5-(пиридин-2-илметокси)-1-(4-тиазол-2илбензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-16); 3-[3-третбутилсульфанил-1-[4-(6-гидроксипиридазин-3-ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2диметилпропионовой кислоты (соединение 2-17); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-(4-пиридин-4-илбензил)-5(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-18); 3-[3-третбутилсульфанил-1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2диметилпропионовой кислоты (соединение 2-19); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-метилпиридазин-3ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 220); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(5-метилтиазол-2-ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2
    - 85 018616 ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-21); 3-[3-циклобутилметил-5-(пиридин-2илметокси)-1-(4-тиазол-2-илбензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 222); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-метоксипиридазин-3-ил)бензил]-5-(2-метилтиазол-4-илметокси)1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-23); 3-[3-трет-бутилсульфанил-5-(2метилтиазол-4-илметокси)-1-(4-тиазол-2-илбензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-24); 2,2-диметил-3-[5-(2-метилтиазол-4-илметокси)-1-(4-тиазол-2-илбензил)-1Н-индол-2ил]пропионовой кислоты (соединение 2-25); 3-[3-(3,3-диметилбутирил)-5-(2-метилтиазол-4-илметокси)-
    1- (4-тиазол-2-илбензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-26); 3-[1-[4-(6- метоксипиридазин-3-ил)бензил]-5-(2-метилтиазол-4-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-27); 3-[3-(3,3-диметилбутирил)-1-[4-(6-метоксипиридазин-3-ил)бензил]-5-(2метилтиазол-4-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-28); 3-[3этил-5-(пиридин-2-илметокси)-1-(4-тиазол-2-илбензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-29); 3-{5-(бензотиазол-2-илметокси)-3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6метоксипиридазин-3-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-30); 3[3-трет-бутилсульфанил-5-(2-метилтиазол-4-илметокси)-1-(4-пиримидин-2-илбензил)-1Н-индол-2-ил]-
    2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-31); 3-[5-(бензотиазол-2-илметокси)-3-третбутилсульфанил-1-(4-пиримидин-2-илбензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-32); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(2-метил-3-пиридин-2-илметил-3Н-имидазол-4-ил)бензил]-5(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-33); 3-[3-третбутилсульфанил-1-[4-(2,4-диметилтиазол-5-ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2диметилпропионовой кислоты (соединение 2-34); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(5-фтортиазол-2ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 235); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(4-метилтиазол-2-ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-39); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(3,5диметилизоксазол-4-ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-41); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(3-метил-3Н-имидазол-4-ил)бензил]-5(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-43); 3-[3-третбутилсульфанил-1-[4-(5-метоксипиридин-2-ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2диметилпропионовой кислоты (соединение 2-47); 3-[3-трет-бутилсульфанил-5-(пиридин-2-илметокси)-1(4-[1,3,4]тиадиазол-2-илбензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-55); 3[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-гидроксипиридин-3-ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-62); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6цианопиридин-3-ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-64); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(пиридин-2-илметокси)-1-[4-(6-трифторметилпиридин-3ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-65); 3-[3-трет- бутилсульфанил-1-[4-(2-метоксипиримидин-5-ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2диметилпропионовой кислоты (соединение 2-67); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(2-метокситиазол-4ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 268); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-73); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(5этилпиридин-2-илметокси)-1-[4-(4-метоксипиридин-2-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-76); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(4-метоксипиридин-2-ил)бензил]-5-(хинолин-
    2- илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-77); 3-{3-трет- бутилсульфанил-5-(6-фторхинолин-2-илметокси)-1-[4-(4-метоксипиридин-2-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-
    2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-78); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(3-фторпиридин-2ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-82); 3-{3 -трет-бутилсульфанил-5 -(5-этилпиридин-2-илметокси)-1-[4-(3 -фторпиридин-2- ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-84); 3-[3-третбутилсульфанил-1-[4-(3-фторпиридин-2-ил)бензил]-5-(хинолин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-85); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(5-карбамоилпиридин-2-ил)бензил]-5(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-87); 3-[3-третбутилсульфанил-1-[4-(5-цианопиридин-2-ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2диметилпропионовой кислоты (соединение 2-88); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(5-метокситиазол-2ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 289); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-метилпиридин-3-ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-90); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(пиридин-2илметокси)-1-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-91); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(2-этокситиазол-4-ил)бензил]-5-(пиридин-2илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-92); 3-[3-третбутилсульфанил- 1-[4-(4-метил-1Н-имидазол-2-ил)бензил] -5 -(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил] -2,2диметилпропионовой кислоты (соединение 2-93); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2- 86 018616
    94); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-метоксипиридин-2-ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Ниндол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-95); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(5метоксипиридин-3 -ил)бензил] -5 -(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил] -2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-96); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-карбамоилпиридин-3-ил)бензил]-5-(пиридин2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-97); 3-[3-третбутилсульфанил-1-[4-(5-метилпиридин-2-ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2диметилпропионовой кислоты (соединение 2-98); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(6-фторпиридин-2илметокси)-1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-99); 3-[3 -трет-бутилсульфанил- 1-[4-(6-метоксипиридин-3 -ил)бензил] -5 -(6метоксипиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-100); 3[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(6-метилпиридин-2-илметокси)-1Ниндол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-101); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(5метилпиридин-2-илметокси)-1-[4-(6-трифторметилпиридин-3-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-102); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1-[4-(5трифторметилпиридин-2-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2103); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(6-циклопропилпиридин-2-илметокси)-1-[4-(6-метоксипиридин-3ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-104); 3-[3-третбутилсульфанил-1-[4-(5-метилпиридин-2-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-
    2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-105); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6метоксипиридазин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-106); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(5-хлорпиридин-2-илметокси)-1-[4-(6метоксипиридин-3-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-108); 3{3-трет-бутилсульфанил-5-((8)-1-пиридин-2-илэтокси)-1-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)бензил]-1Ниндол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-109); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-((К)-1пиридин-2-илэтокси)-1-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-110); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-5-((8)-1пиридин-2-илэтокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-111); 3-[3-третбутилсульфанил- 1-[4-(6-метоксипиридин-3 -ил)бензил] -5-((В)-1 -пиридин-2-илэтокси)-1Н-индол-2-ил] -
    2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-112); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6метоксипиридин-2-ил)бензил]-5-((8)-1-пиридин-2-илэтокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-113); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-метоксипиридин-2-ил)бензил]-5-((В)-1пиридин-2-илэтокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-114); 3-[3-третбутилсульфанил-1-[4-(2-этокситиазол-4-ил)бензил]-5-((8)-1-пиридин-2-илэтокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2диметилпропионовой кислоты (соединение 2-115); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(2-этокситиазол-4ил)бензил]-5-((В)-1-пиридин-2-илэтокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-116); 3-[3 -трет-бутилсульфанил-1 - [4-(6-метоксипиридин-3 -ил)бензил] -5-(3 -метилпиридин-2 - илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-117); 3-{3-третбутилсульфанил-5-(3-метилпиридин-2-илметокси)-1-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)бензил]-1Ниндол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-118); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(3,5диметилпиридин-2-илметокси)-1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-119); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(3,5-диметилпиридин-2-илметокси)-1-[4-(5трифторметилпиридин-2-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2120); 3-{5-(бензотиазол-2-илметокси)-3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-1Ниндол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-121); 3-{5-(бензотиазол-2-илметокси)-3трет-бутилсульфанил-1-[4-(5-метоксипиридин-2-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-122); 3-{5-(бензотиазол-2-илметокси)-3-циклобутанкарбонил-1-[4-(6метоксипиридин-3-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-123); 3{5-(бензотиазол-2-илметокси)-3-циклобутилметил-1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-1Н-индол-2ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-124); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(5-этилпиридин2-илметокси)-1-[4-(6-метоксипиридин-3 -ил)бензил]-1Н-индол-2-ил} -2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-125); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-этилпиридин-2илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-126); 3-{3-третбутилсульфанил-5-(5-этилпиридин-2-илметокси)-1-[4-(6-трифторметилпиридин-3-ил)бензил]-1Н-индол2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-127); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(5-этилпиридин2-илметокси)-1-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-128); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(2-этокситиазол-4-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-129); 3-[3-третбутилсульфанил-1-[4-(2-метокситиазол-4-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-
    2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-130); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-метоксипиридин-2ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2131); 3-[3 -циклобутилметил- 1-[4-(6-метоксипиридин-3 -ил)бензил] -5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-132); 3-[3-циклобутилметил-1-[4-(6-метоксипиридин-3- 87 018616 ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2133); 3-[3-изобутил-1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-134); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6метоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(хинолин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-135); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(хинолин-2-илметокси)-1-[4-(6трифторметилпиридин-3-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2136); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(хинолин-2-илметокси)-1-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)бензил]1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-137); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4(6-метоксипиридазин-3-ил)бензил]-5-(хинолин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-138); 3-[3 -трет-бутилсульфанил- 1-[4-(6-этоксипиридин-3 -ил)бензил] -5-(хинолин2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-139); 3-{3-третбутилсульфанил-5-(6-фторхинолин-2-илметокси)-1-[4-(6-метоксипиридин-2-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-
    2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-140); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(6-фторхинолин-2илметокси)-1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-141); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(2-этокситиазол-4-ил)бензил]-5-(6-фторхинолин-2илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-142); 3-{3-трет- бутилсульфанил-5-(6-фторхинолин-2-илметокси)-1-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)бензил]-1Н-индол2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-143); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(7-фторхинолин-
    2- илметокси)-1-[4-(6-1рифторметилпиридин-3-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-144); 3-{3 -трет-бутилсульфанил-5 -(7-фторхинолин-2-илметокси)-1-[4-(5трифторметилпиридин-2-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2145); 3-{3 -трет-бутилсульфанил-5-(7-фторхинолин-2-илметокси)-1-[4-(6-метоксипиридин-3 -ил)бензил] 1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-146); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6этоксипиридин-3 -ил)бензил] -5-(7-фторхинолин-2-илметокси)- 1Н-индол-2-ил] -2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-147); 3-[3 -трет-бутилсульфанил-1-[4-(3 -фторпиридин-2-ил)бензил] -5-(6-фторхинолин-2илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-148); 3-{3-третбутилсульфанил-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1-[4-(3-трифторметилпиридин-2-ил)бензил]-1Ниндол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-149); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(5этилпиридин-2-илметокси)-1-[4-(3-1рифторметилпиридин-2-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-150); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(хинолин-2-илметокси)-1-[4-(3трифторметилпиридин-2-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2151); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(6-фторхинолин-2-илметокси)-1-[4-(3-трифторметилпиридин-2ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-156); 3-[3-третбутилсульфанил- 1-[4-(6-этоксипиридин-3 -ил)бензил] -5 -(3 -метилпиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил] -
    2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-157); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(3-метилпиридин-2илметокси)-1-[4-(6-трифторметилпиридин-3-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-158); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(3,5-диметилпиридин-2-илметокси)-1-[4-(6этоксипиридин-3-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-159); 3[3 -трет-бутилсульфанил- 1-[4-(6-метоксипиридин-3 -ил)бензил] -5-(4-метилпиридин-2-илметокси)-1Ниндол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-160); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(4-метилпиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-161); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(4-метилпиридин-2-илметокси)-1-[4-(5трифторметилпиридин-2-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2162); 3-{3 -циклобутилметил-5 -(5 -метилпиридин-2-илметокси)-1-[4 -(5 -трифторметилпиридин-2- ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-163); 3-[3-третбутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(6-фторхинолин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-
    2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-164); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(6-фторхинолин-2илметокси)-1-[4-(6-трифторметилпиридин-3-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-165); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(6метилхинолин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-166); 3-{3трет-бутилсульфанил-5-(6-метилхинолин-2-илметокси)-1-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)бензил]-1Ниндол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-167); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6метилпиридазин-3 -ил)бензил] -5 -(хинолин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил] -2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-168); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридазин-3-ил)бензил]-5-(хинолин-2илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-169); 3-[3-изобутил-1-[4-(6метоксипиридин-3 -ил)бензил] -5 -(хинолин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил] -2,2-диметилпропионовой ки- слоты (соединение 2-170); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(6-фторхинолин-2-илметокси)-1-[4-(6метоксипиридазин-3-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-171);
    3- [1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-3-(2-метилпропан-2-сульфонил)-5-(пиридин-2-илметокси)-1Ниндол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-172); 3-[1-[4-(6-метоксипиридин-3ил)бензил]-3-(2-метилпропан-2-сульфинил)-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-173); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(1- 88 018616 оксипиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-174); 3-{3трет-бутилсульфанил-5-(имидазо [ 1,2-а]пиридин-2-илметокси)-1-[4-(6-метоксипиридин-3 -ил)бензил]-1Ниндол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-175); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6этоксипиридин-3 -ил)бензил] -5-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил] -2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-176); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илметокси)-1-[4-(5трифторметилпиридин-2-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2177); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-((К)-1-пиридин-2-илэтокси)-1Ниндол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-178); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(6фторхинолин-2-илметокси)-1 -[4-(6-метилпиридазин-3 -ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-179); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5метилизоксазол-3-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-180); 3[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(5-метилизоксазол-3-илметокси)-1Ниндол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-181); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(5метилизоксазол-3-илметокси)-1-[4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2диметилпропионовой кислоты (соединение 2-182); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(2,5-диметил-2Нпиразол-3-илметокси)-1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-183); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-илметокси)-1-[4-(6метоксипиридин-3-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-184); 3[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридазин-3-ил)бензил]-5-(6-фторхинолин-2-илметокси)-1Ниндол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-185); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6этоксипиридазин-3-ил)бензил]-5-(5-этилпиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-186); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(5-этилпиридин-2-илметокси)-1-[4-(6метоксипиридазин-3-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-187);
    3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(5-фторпиридин-2-ил)бензил]-5-(6-фторхинолин-2-илметокси)-1Н-индол2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-188); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(5фторпиридин-2-ил)бензил]-5-((К)-1-пиридин-2-илэтокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-189); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-2-ил)бензил]-5-(6фторхинолин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-190); 3-[3трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-2-ил)бензил]-5-((К)-1-пиридин-2-илэтокси)-1Н-индол-2ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-191); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(5фторпиридин-2-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-192); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-2-ил)бензил]-5-(5метилпиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-193); 3-{5(6-фторхинолин-2-илметокси)-3-изобутил-1-[4-(6-трифторметилпиридин-3-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-
    2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-194); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(пиридин-2илметокси) -1-[3-(5 -трифторметилпиридин-2 -ил)бензил] -1Н-индол-2-ил} -2,2-диметилпропионовой ки- слоты (соединение 2-195); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[3-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-5-(пиридин2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-196); 3-[3-третбутилсульфанил-1-[4-(5-фторпиридин-2-ил)бензил]-5-(хинолин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-197); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-2-ил)бензил]-5(хинолин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-198); 3-[3-третбутилсульфанил-1-[4-(6-этоксипиридин-2-ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2диметилпропионовой кислоты (соединение 2-199); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(6-фторхинолин-2илметокси)-1-[4-(6-трифторметилпиридин-2-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-200); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(5-фторпиридин-2-ил)бензил]-5-(пиридин-2илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-201); 3-{3-третбутилсульфанил-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1-[4-(6-трифторметилпиридин-2-ил)бензил]-1Ниндол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-202); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(хинолин2-илметокси)-1-[4-(6-трифторметилпиридин-2-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-203); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(пиридин-2-илметокси)-1-[4-(6-трифторметилпиридин-2ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-204); 3-[3-третбутилсульфанил-5-(хинолин-2-илметокси)-1-(4-тиазол-2-илбензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-205); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[3-(4-метокситетрагидропиран-4ил)бензил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2206); 3-[3-трет-бутилсульфанил-5-(6-фторхинолин-2-илметокси)-1-(4-пиридин-2-илбензил)-1Н-индол-2ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-207); 3-[3-трет-бутилсульфанил-5-(5-этилпиридин2-илметокси)-1-(4-пиридин-3-илбензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-208); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-(4-пиридин-3-илбензил)-5-(хинолин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-
    2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-209); 3-[3-трет-бутилсульфанил-5-(6-фторхинолин-2илметокси)-1-(4-пиридин-3-илбензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2210); 3-[3-трет-бутилсульфанил-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1-(4-пиридин-2-илбензил)-1Н-индол-2ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-211); 3-[3-трет-бутилсульфанил-5-(5-этилпиридин
    - 89 018616
    2-илметокси)-1-(4-пиридин-2-илбензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение
    2- 212); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-(4-пиридин-2-илбензил)-5-(хинолин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-
    2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-213); 3-[3-трет-бутилсульфанил-5-(5-метилпиридин-2илметокси)-1-(4-пиридин-3-илбензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2214); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[4-(4-метоксипиридин-2-ил)бензил]-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-215); 3-[3-трет-бутилсульфанил-5(хинолин-2-илметокси)-1-(4-(3-метилоксипиридин-2-ил)бензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-216); 3-[3-трет-бутилсульфанил-5-(5-метилпиридин-2-илметокси)-1-(4-(3метилоксипиридин-2-ил)бензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-217);
    3- [3-трет-бутилсульфанил-5-(5-этилпиридин-2-илметокси)-1-(4-(3-метилоксипиридин-2-ил)бензил)-1Н- индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-218); 3-[3-трет-бутилсульфанил-5-(5метилпиридин-2-илметокси)-1-(4-(4-трифторметилпиридин-2-ил)бензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-219); 3-[3-трет-бутилсульфанил-5-(5-этилпиридин-2-илметокси)-1-(4-(4трифторметилпиридин-2-ил)бензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2220); 3-[3-трет-бутилсульфанил-5-(хинолин-2-илметокси)-1-(4-(4-трифторметилпиридин-2-ил)бензил)1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-221); 3-[3-трет-бутилсульфанил-5-(5метилпиридин-2-илметокси)-1-(4-(5-фторпиридин-3-ил)бензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-222); 3-[3-трет-бутилсульфанил-5-(5-этилпиридин-2-илметокси)-1-(4-(5фторпиридин-3-ил)бензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-223); 3-[3трет-бутилсульфанил-5-(хинолин-2-илметокси)-1-(4-(5-фторпиридин-3-ил)бензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2диметилпропионовой кислоты (соединение 2-224); 3-[3-трет-бутилсульфанил-5-(2,3-диметилпиридин-6илметокси)-1-(4-(2-метоксипиридин-5-ил)бензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-225); 3-[3 -трет-бутилсульфанил-5-(2,3-диметилпиридин-6-илметокси)-1 -(4-(3 трифторметилпиридин-2-ил)бензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2226); 3-[3-трет-бутилсульфанил-5-(2,3-диметилпиридин-6-илметокси)-1-(4-(4-трифторметилпиридин-2ил)бензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-227); 3-[3-третбутилсульфанил-5-(2,3-диметилпиридин-6-илметокси)-1 -(4-(3 -фторпиридин-2-ил)бензил)-1Н-индол-2ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-228); 3-[3-трет-бутилсульфанил-5-(2,3диметилпиридин-6-илметокси)-1-(4-(5-фторпиридин-3-ил)бензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-229); 3-[3-трет-бутилсульфанил-5-(2,3-диметилпиридин-6-илметокси)-1-(4-(4метоксипиридин-2-ил)бензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-230); 3[3 -трет-бутилсульфанил-5-(2,3-диметилпиридин-6-илметокси)-1 -(4-(пиридин-2-ил)бензил)-1Н-индол-2ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-231); 3-[3-трет-бутилсульфанил-5-(5-метилпиридин-2илметокси)-1-(4-(2-метоксипиридин-3-ил)бензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-232); 3-[3 -трет-бутилсульфанил-5 -(5-этилпиридин-2-илметокси)-1 -(4-(2-метоксипиридин-3 ил)бензил)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 2-233); 3-[3-третбутилсульфанил-5-(хинолин-2-илметокси)-1 -(4-(2-метоксипиридин-3 -ил)бензил)-1Н-индол-2-ил] -2,2диметилпропионовой кислоты (соединение 2-234); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-(6'-метокси[2,3']бипиридинил-5-илметил)-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 3-1); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[6-(4-метоксифенил)пиридин-3-илметил]-5(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 3-2); 3-{3-третбутилсульфанил-5-(пиридин-2-илметокси)-1-[6-(4-трифторметоксифенил)пиридин-3 -илметил] -1Н-индол2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 3-3); 3-[3-трет-бутилсульфанил-1-[5-(4метоксифенил)пиридин-2-илметил]-5-(пиридин-2-илметокси)-1Н-индол-2-ил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 3-4); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-(пиридин-2-илметокси)-1-[5-(4трифторметоксифенил)пиридин-2-илметил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 3-5); 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-изопропил-1-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензил]-1Н-индол-2ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 4-1) и 3-{3-трет-бутилсульфанил-5-гидрокси-1-[4-(6метоксипиридин-3-ил)бензил]-1Н-индол-2-ил}-2,2-диметилпропионовой кислоты (соединение 4-2).
  15. 15. Фармацевтическая композиция, включающая эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
  16. 16. Способ лечения воспаления у млекопитающего, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по п.1 нуждающемуся млекопитающему.
  17. 17. Способ лечения респираторного заболевания у млекопитающего, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по п.1 нуждающемуся млекопитающему.
  18. 18. Способ по п.17, где Ζ представляет собой [С(К2)2]пС(К1)2О.
  19. 19. Способ лечения сердечно-сосудистого заболевания у млекопитающего, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 нуждающемуся млекопитающему.
EA201000584A 2005-11-04 2006-10-30 Ингибиторы протеина, активирующего 5-липоксигеназу (flap) EA018616B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73403005P 2005-11-04 2005-11-04
US74717406P 2006-05-12 2006-05-12
US82334406P 2006-08-23 2006-08-23
US11/553,946 US7977359B2 (en) 2005-11-04 2006-10-27 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201000584A1 EA201000584A1 (ru) 2010-10-29
EA018616B1 true EA018616B1 (ru) 2013-09-30

Family

ID=38004604

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200801163A EA015495B1 (ru) 2005-11-04 2006-10-30 Ингибиторы протеина, активирующего 5-липоксигеназу (flap)
EA201000584A EA018616B1 (ru) 2005-11-04 2006-10-30 Ингибиторы протеина, активирующего 5-липоксигеназу (flap)

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200801163A EA015495B1 (ru) 2005-11-04 2006-10-30 Ингибиторы протеина, активирующего 5-липоксигеназу (flap)

Country Status (27)

Country Link
US (3) US7977359B2 (ru)
EP (2) EP2404904A1 (ru)
JP (3) JP4705986B2 (ru)
KR (1) KR101031766B1 (ru)
CN (1) CN102295637A (ru)
AT (1) ATE530521T1 (ru)
AU (2) AU2006311973B9 (ru)
BR (1) BRPI0618046A2 (ru)
CA (1) CA2628490C (ru)
CR (1) CR9942A (ru)
CY (1) CY1112383T1 (ru)
DK (1) DK1943219T3 (ru)
EA (2) EA015495B1 (ru)
ES (1) ES2373977T3 (ru)
HK (1) HK1114099A1 (ru)
HR (1) HRP20120033T1 (ru)
IL (2) IL190873A0 (ru)
MA (1) MA29931B1 (ru)
MY (1) MY151159A (ru)
NO (1) NO342361B1 (ru)
NZ (2) NZ567718A (ru)
PL (1) PL1943219T3 (ru)
PT (1) PT1943219E (ru)
RS (1) RS52189B (ru)
SG (1) SG166813A1 (ru)
SI (1) SI1943219T1 (ru)
WO (1) WO2007056021A2 (ru)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8399666B2 (en) * 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US20070225285A1 (en) * 2005-11-04 2007-09-27 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors
US20070244128A1 (en) * 2005-11-04 2007-10-18 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors
US20070219206A1 (en) * 2005-11-04 2007-09-20 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors
GB2431927B (en) * 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US20100068301A1 (en) 2006-11-30 2010-03-18 Hutchinson John H Compositions and treatments comprising 5-lipoxygenase-activating protein inhibitors and nitric oxide modulators
TW200920369A (en) * 2007-10-26 2009-05-16 Amira Pharmaceuticals Inc 5-lipoxygenase activating protein (flap) inhibitor
AU2009325091A1 (en) * 2008-05-23 2010-06-17 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor
EP2331541B1 (en) 2008-09-04 2015-04-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Indolizine inhibitors of leukotriene production
US8546431B2 (en) 2008-10-01 2013-10-01 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
CA2744898A1 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 Amira Pharmaceuticals, Inc. Topical formulations of flap inhibitors for administration to an eye
WO2010075314A2 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 Amira Pharmaceuticals, Inc. Topical formulations of flap inhibitors for the treatment of dermatological conditions
CN106822080A (zh) 2009-04-29 2017-06-13 阿马里纳药物爱尔兰有限公司 含有epa和心血管剂的药物组合物以及使用其的方法
WO2011017350A2 (en) 2009-08-04 2011-02-10 Amira Pharmaceuticals, Inc. Compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists
JP2013506624A (ja) * 2009-09-23 2013-02-28 アミラ ファーマシューティカルズ，インク． ５−リポキシゲナーゼのインドリジンインヒビター
JP2013515677A (ja) * 2009-09-23 2013-05-09 アミラ ファーマシューティカルズ，インク． ５−リポキシゲナーゼのインドリジンインヒビター
GB2474120B (en) 2009-10-01 2011-12-21 Amira Pharmaceuticals Inc Compounds as Lysophosphatidic acid receptor antagonists
EA201290262A1 (ru) * 2009-11-03 2013-01-30 Глэксо Груп Лимитед Способы получения ингибиторов активирующего 5-липоксигеназу белка и их промежуточных продуктов
SG187549A1 (en) 2010-08-16 2013-03-28 Boehringer Ingelheim Int Oxadiazole inhibitors of leukotriene production
US8580829B2 (en) 2010-08-26 2013-11-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oxadiazole inhibitors of leukotriene production
PE20131398A1 (es) * 2010-09-23 2013-12-19 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de oxadiazol de la produccion de leucotrienos
EP2619196B1 (en) * 2010-09-23 2015-09-16 Boehringer Ingelheim International GmbH Oxadiazole inhibitors of leukotriene production
BR112013014019A2 (pt) 2010-12-07 2016-09-13 Amira Pharmaceuticals Inc antagonistas do receptor do ácido lisofosfatídico e seus usos
PT2648726T (pt) 2010-12-07 2018-06-25 Amira Pharmaceuticals Inc Antagonista de lpa1 policíclico e utilizações do mesmo
TWI491593B (zh) 2011-01-30 2015-07-11 Meiji Seika Pharma Co Ltd 外用抗真菌劑
EP2694496A1 (en) 2011-04-05 2014-02-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 3- or 5 - bi phenyl - 4 - ylisoxazole - based compounds useful for the treatment of fibrosis, pain, cancer and respiratory, allergic, nervous system or cardiovascular disorders
US9260416B2 (en) 2011-05-27 2016-02-16 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic autotaxin inhibitors and uses thereof
AR089853A1 (es) 2012-02-01 2014-09-24 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de oxadiazol de la produccion de leucotrienos para terapia de combinacion, composicion farmaceutica, uso
TW201410239A (zh) 2012-07-30 2014-03-16 Meiji Seika Pharma Co Ltd 抗白癬菌症外用液劑
AR091934A1 (es) 2012-07-30 2015-03-11 Meiji Seika Pharma Co Ltd Parche para antidermatofitosis
WO2014031586A2 (en) * 2012-08-20 2014-02-27 Tallikut Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cardiovascular diseases
US10080748B2 (en) 2014-02-04 2018-09-25 Bioscience Pharma Partners, Llc Use of flap inhibitors to reduce neuroinflammation mediated injury in the central nervous system
US9533951B2 (en) * 2014-10-20 2017-01-03 Eastman Chemical Company Heterocyclic amphoteric compounds
ES2838977T3 (es) 2015-03-06 2021-07-02 Pharmakea Inc Inhibidores de la lisil oxidasa fluorada tipo 2 y usos de los mismos
CN105085401B (zh) * 2015-08-17 2018-02-13 北京大学 六氢吲唑类15‑脂氧合酶激活剂及应用
AU2017324445A1 (en) 2016-09-07 2019-04-11 Pharmakea, Inc. Crystalline forms of a lysyl oxidase-like 2 inhibitor and methods of making
EP4385571A2 (en) 2016-09-07 2024-06-19 Pharmakea, Inc. Uses of a lysyl oxidase-like 2 inhibitor related applications
MX2019004574A (es) * 2016-10-28 2019-08-21 Astrazeneca Ab Forma cristalina de (1r,2r)-2-[4-(3-metil-1h-pirazol-5-il)benzoil- n-(4-oxo-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)ciclohexan ocarboxamida.
US20200147064A1 (en) * 2017-02-16 2020-05-14 Autoimmune Pharma Llc Reduction of Pro-Inflammatory HDL Using a Leukotriene Inhibitor
EP3628669A1 (en) * 2018-09-28 2020-04-01 GenKyoTex Suisse SA Novel compounds as nadph oxidase inhibitors
EP4377297A1 (en) * 2021-07-30 2024-06-05 The Regents of the University of California Compounds for modulating epithelial 15-(s)-lipoxygenase-2 and methods of use for same

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5081138A (en) * 1986-12-17 1992-01-14 Merck Frosst Canada, Inc. 3-hetero-substituted-n-benzyl-indoles and prevention of leucotriene synthesis therewith
US20040198800A1 (en) * 2002-12-19 2004-10-07 Geoffrey Allan Lipoxygenase inhibitors as hypolipidemic and anti-hypertensive agents

Family Cites Families (205)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2431491A1 (fr) 1978-07-18 1980-02-15 Delalande Sa Nouveaux derives aminoalkoxy-5 benzofurannes et indoles, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
DK151884C (da) * 1979-03-07 1988-06-13 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(1-imidazolylalkyl)indolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
JPS60123485A (ja) * 1983-12-08 1985-07-02 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd インド−ル−３−カルボキサミド誘導体
US5109009A (en) * 1985-03-08 1992-04-28 Leo Pharmaceutical Products Ltd. Quinoline and pyridine compounds and inhibition of 5-lipoxygenases therewith
IE58870B1 (en) * 1985-03-08 1993-11-17 Leo Pharm Prod Ltd Pyridine derivatives
DE3632411A1 (de) 1986-09-24 1988-04-07 Merck Patent Gmbh Verfahren zur herstellung von ethanderivaten
US5225421A (en) * 1986-12-17 1993-07-06 Merck Frosst Canada, Inc. 3-hetero-substituted-N-benzyl-indoles and medical methods of use therefor
NZ222878A (en) 1986-12-17 1991-02-26 Merck Frosst Canada Inc 3-hetero-substituted-n-benzyl-indole derivatives, and pharmaceutical compositions
MY103259A (en) 1987-04-15 1993-05-29 Ici America Inc Aliphatic carboxamides
ZA892675B (en) 1988-04-13 1989-12-27 Ici America Inc Cyclic amides
US5232916A (en) * 1988-06-27 1993-08-03 Merck Frosst Canada, Inc. Quinoline ether alkanoic acids
NZ248177A (en) 1989-08-22 1995-01-27 Merck Frosst Canada Inc Benzyl phenyl hydrazine derivatives
NZ234883A (en) 1989-08-22 1995-01-27 Merck Frosst Canada Inc Quinolin-2-ylmethoxy indole derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5204344A (en) * 1989-08-22 1993-04-20 Merck Frosst Canada, Inc. (Quinolin-2-ylmethoxy)indoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes
US5272145A (en) * 1989-08-22 1993-12-21 Merck Frosst Canada, Inc. (Quinolin-2-ylmethoxy)indoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes
CA1337427C (en) 1989-08-22 1995-10-24 Merck Frosst Canada Incorporated (quinolin-2-ylmethoxy)indoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes
US5252585A (en) * 1992-02-03 1993-10-12 Merck Frosst Canada, Inc. Fluorinated quinoline indoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes
US5420289A (en) * 1989-10-27 1995-05-30 American Home Products Corporation Substituted indole-, indene-, pyranoindole- and tetrahydrocarbazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of PLA2 and lipoxygenase
PT95692A (pt) 1989-10-27 1991-09-13 American Home Prod Processo para a preparacao de derivados de acidos indole-,indeno-,piranoindole- e tetra-hidrocarbazole-alcanoicos, ou quais sao uteis como inibidores de pla2 e da lipoxigenase
US5229516A (en) * 1989-10-27 1993-07-20 American Home Products Corporation Substituted indole-, indene-, pyranoindole- and tetrahydrocarbazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of PLA2 and lipoxygenase
CA2032253C (en) 1989-12-15 2000-11-28 John W. Gillard 5-lipoxygenase activating protein
US5093356A (en) * 1990-01-16 1992-03-03 Merck Frosst Canada, Inc. Indenyl hydroxamic acids and hydroxy ureas as inhibitors of 5-lipoxygenase
US5081145A (en) * 1990-02-01 1992-01-14 Merck Frosst Canada, Inc. Indole-2-alkanoic acids compositions of and anti allergic use thereof
US5095031A (en) 1990-08-20 1992-03-10 Abbott Laboratories Indole derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis
JPH0764841B2 (ja) * 1990-10-03 1995-07-12 ファイザー製薬株式会社 インドール誘導体およびその用途
US5182367A (en) * 1990-11-30 1993-01-26 Merck & Co., Inc. 5-lipoxygenase activating protein
GB9108811D0 (en) 1991-04-24 1991-06-12 Erba Carlo Spa N-imidazolyl derivatives of substituted indole
US5202321A (en) * 1991-06-13 1993-04-13 Merck Frosst Canada, Inc. Thiopyrano[2,3,4-c,d]indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
JPH06100551A (ja) 1991-09-06 1994-04-12 Dainippon Ink & Chem Inc 光学活性な２，５置換テトラヒドロフラン誘導体、その製造方法、その誘導体を含む液晶組成物及び液晶表示素子
CA2079374C (en) 1991-09-30 2003-08-05 Merck Frosst Canada Incorporated (bicyclic-azaarylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5290798A (en) * 1991-09-30 1994-03-01 Merck Frosst Canada, Inc. (hetero-arylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5308850A (en) * 1991-09-30 1994-05-03 Merck Frosst Canada, Inc. (Bicyclic-hetero-arylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5389650A (en) * 1991-09-30 1995-02-14 Merck Frosst Canada, Inc. (Azaarylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5273980A (en) * 1991-09-30 1993-12-28 Merck Frosst Canada Inc. Bicyclic-azaarylmethoxy) indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5190968A (en) * 1991-09-30 1993-03-02 Merck Frosst Canada, Inc. (Polycyclic-arylmethoxy) indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
ZA928276B (en) 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
US5254567A (en) * 1991-11-15 1993-10-19 Merck Frosst Canada, Inc. Amorphous (quinolin-2-ylmethoxy)indole compounds which have useful pharmaceutical utility
CA2129429A1 (en) 1992-02-13 1993-08-14 Richard Frenette (azaaromaticalkoxy) indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
CH683522A5 (de) 1992-03-13 1994-03-31 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Diarylen.
CA2109931A1 (en) 1992-03-27 1993-10-14 Hiroshi Matsui Novel imidazole derivative, pharmaceutical use thereof, and intermediate therefor
DE69314786T2 (de) 1992-05-13 1998-02-19 Syntex (U.S.A.) Inc., Palo Alto, Calif. Substituierte indole als angiotensin ii antagonisten
JPH0658881A (ja) 1992-06-12 1994-03-04 Mitsubishi Rayon Co Ltd 光学活性化合物の絶対配置判定法、絶対配置判定用試薬及び絶対配置判定装置
US5334719A (en) * 1992-06-17 1994-08-02 Merck Frosst Canada, Inc. Bicyclic(azaaromatic)indoles as inhibitors of leukotriene bisynthesis
CA2136241C (en) 1992-06-22 2004-01-27 Richard Frenette Fluorinated quinoline indoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes
US5314898A (en) * 1992-06-29 1994-05-24 Merck & Co., Inc. Aryl thiopyrano[4,3,2-cd]indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5314900A (en) 1992-11-19 1994-05-24 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl thiopyrano[2,3,4-C,D]indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5288743A (en) * 1992-11-20 1994-02-22 Abbott Laboratories Indole carboxylate derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis
ZA939516B (en) 1992-12-22 1994-06-06 Smithkline Beecham Corp Endothelin receptor antagonists
JP3457694B2 (ja) 1993-02-04 2003-10-20 第一製薬株式会社 インフルエンザ感染予防・治療薬
US5374635A (en) * 1993-03-29 1994-12-20 Merck Frosst Canada, Inc. Furo[3,2-b]pyridines and thieno[3,2-b]pyridines as inhibitors of leukotriene biosynthesis
IL109309A (en) 1993-04-16 2000-06-29 Lilly Co Eli 1-H-indole-3-acetic acid hydrazide SPLA2 inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
CA2164009A1 (en) 1993-06-14 1994-12-22 Robert L. Dow Secondary amines as antidiabetic and antiobesity agents
JPH075651A (ja) 1993-06-14 1995-01-10 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料の処理方法
EP0716650B1 (en) 1993-09-03 1999-03-24 Smithkline Beecham Plc Indole and indoline derivatives as 5ht1d receptor antagonists
DE4338770A1 (de) 1993-11-12 1995-05-18 Matthias Dr Lehr Indol-2-alkansäuren und ihre Derivate als Hemmstoffe der Phospholipase A¶2¶
US5399699A (en) * 1994-01-24 1995-03-21 Abbott Laboratories Indole iminooxy derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis
US5420282A (en) * 1994-02-15 1995-05-30 Abbott Laboratories Thiopyrano(2,3,4-c,d) indolyloxime ether alkylcarboxylates
US5696076A (en) * 1994-06-22 1997-12-09 Human Genome Sciences, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein II
FR2721610B1 (fr) * 1994-06-28 1996-08-23 Adir Nouveaux dérivés (thia)cycloalkyl [b] indoles, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JPH0820532A (ja) 1994-07-05 1996-01-23 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 抗膵炎剤
EP0804416A1 (en) 1994-07-27 1997-11-05 Sankyo Company Limited Heterocyclic compounds, useful as allosteric effectors at muscarinic receptors
TW396200B (en) * 1994-10-19 2000-07-01 Sumitomo Chemical Co Liquid crystal composition and liquid crystal element containing such composition
TW321649B (ru) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
AU4514496A (en) 1994-12-13 1996-07-03 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
DE69622031T2 (de) 1995-04-10 2002-12-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. INDOLDERIVATE ALS cGMP-PDE INHIBITOREN
US5702637A (en) * 1995-04-19 1997-12-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company Liquid crystal compounds having a chiral fluorinated terminal portion
WO1996035670A1 (en) 1995-05-10 1996-11-14 Pfizer Inc. β-ADRENERGIC AGONISTS
JPH092977A (ja) 1995-06-21 1997-01-07 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 経口投与用医薬組成物
GB9523946D0 (en) 1995-11-23 1996-01-24 Bayer Ag Leukotriene antagonistic benzoic acid derivatives
EP1170009B1 (en) 1996-01-22 2004-04-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazolybenzofuran derivatives and their use as SRS-A and leukotiene antagonists
WO1997028105A1 (en) 1996-01-29 1997-08-07 Kaneka Corporation Processes for the reduction of carbonyl compounds
US5756531A (en) 1996-04-30 1998-05-26 Abbott Laboratories Iminoxy derivatives of indole and indene compounds as inhibitors of prostaglandin biosynthesis
US5750558A (en) * 1996-06-06 1998-05-12 Abbott Laboratories Oxime derivatives of indole and indene compounds as inhibitors of prostaglandin biosynthesis
CA2261662A1 (en) 1996-07-23 1998-01-29 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Sorbefacients
US5877329A (en) * 1996-08-13 1999-03-02 Merck & Co., Inc. Palladium catalyzed indolization
BR9712951A (pt) 1996-11-14 1999-12-07 Pfizer Processo para piridinas substituìdas
GB9710523D0 (en) 1997-05-23 1997-07-16 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU7552198A (en) 1997-06-11 1998-12-30 Sankyo Company Limited Benzylamine derivatives
JPH1180032A (ja) 1997-09-12 1999-03-23 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 複合体
US6548490B1 (en) 1997-10-28 2003-04-15 Vivus, Inc. Transmucosal administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
HU227568B1 (en) 1997-12-24 2011-08-29 Sanofi Aventis Deutschland Indole derivatives, as inhibitors os factor xa
EP1043020A1 (en) 1997-12-25 2000-10-11 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal composition for percutaneous administration
JPH11189531A (ja) 1997-12-26 1999-07-13 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 経粘膜投与用医薬組成物
JPH11193265A (ja) 1997-12-26 1999-07-21 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ３−（７−アミジノ−２−ナフチル）−２−フェニルプロピオン酸誘導体の塩
CA2260499A1 (en) 1998-01-29 1999-07-29 Sumitomo Pharmaceuticals Company Limited Pharmaceutical compositions for the treatment of ischemic brain damage
CN1298404A (zh) 1998-02-25 2001-06-06 遗传研究所有限公司 磷脂酶a2的抑制剂
US6500853B1 (en) * 1998-02-28 2002-12-31 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
JP4472173B2 (ja) 1998-04-15 2010-06-02 セローノ ジェネティクス インスティテュート ソシエテ アノニム ５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク（ｆｌａｐ）のゲノム配列、その多型マーカーおよび喘息の検出方法
US6867209B1 (en) * 1998-05-22 2005-03-15 Scios, Inc. Indole-type derivatives as inhibitors of p38 kinase
DE69929689T2 (de) 1998-05-22 2006-11-02 Scios Inc., Fremont Heterocyclische Verbindungen und Verfahren zur Behandlung von Herzversagen und anderer Erkrankungen
JP2000007590A (ja) 1998-06-23 2000-01-11 Daicel Chem Ind Ltd 置換芳香族化合物の製造方法
JP2002530077A (ja) 1998-11-18 2002-09-17 インサイト・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド 炎症関連遺伝子
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
JP2000302671A (ja) 1999-04-27 2000-10-31 Hitoshi Sezaki 経口投与用医薬組成物
AU772295B2 (en) 1999-05-21 2004-04-22 Scios Inc. Indole-type derivatives as inhibitors of p38 kinase
AU763242B2 (en) 1999-09-21 2003-07-17 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds and pharmaceutical compositions containing them
DE19948417A1 (de) * 1999-10-07 2001-04-19 Morphochem Ag Imidazol-Derivate und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2001032621A1 (fr) 1999-10-29 2001-05-10 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives d'indole, et medicaments contenant lesdits derives comme principe actif
JP2001139462A (ja) 1999-11-10 2001-05-22 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 新規製剤
DE60036726T2 (de) 1999-11-16 2008-02-07 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield Harnstoff derivate als entzündungshemmende mittel
WO2001044184A1 (en) 1999-12-16 2001-06-21 Eli Lilly And Company Synthesis of indole-containing spla2 inhibitors
US7345051B2 (en) 2000-01-31 2008-03-18 Genaera Corporation Mucin synthesis inhibitors
GB0003079D0 (en) 2000-02-10 2000-03-29 Glaxo Group Ltd Novel protein
CA2399791A1 (en) 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases
US6436965B1 (en) 2000-03-02 2002-08-20 Merck Frosst Canada & Co. PDE IV inhibiting amides, compositions and methods of treatment
BR0109050A (pt) 2000-03-09 2004-04-27 Ono Pharmaceutical Co Derivados de indol, processo para prepapação e uso dos mesmos
US6476037B1 (en) 2000-03-23 2002-11-05 The Regents Of The University Of California L-arginine and phosphodiesterase (PDE) inhibitor synergism
US20010039037A1 (en) * 2000-04-05 2001-11-08 Lee Harland Novel polypeptide
EP1274841A2 (en) 2000-04-07 2003-01-15 Bayer Aktiengesellschaft Regulation of human cyslt2-like gpcr protein
WO2001096336A2 (en) * 2000-06-14 2001-12-20 Warner-Lambert Company 6,5-fused bicyclic heterocycles
JPWO2002000621A1 (ja) 2000-06-29 2004-04-22 塩野義製薬株式会社 Ｘ型ｓＰＬＡ２阻害作用を有する化合物
DE10037310A1 (de) 2000-07-28 2002-02-07 Asta Medica Ag Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
JP2004510763A (ja) 2000-10-05 2004-04-08 藤沢薬品工業株式会社 アポｂ分泌阻害剤としてのベンズアミド化合物
ATE368658T1 (de) 2000-12-22 2007-08-15 Wyeth Corp Hetorocyclindazole und -azaindazole verbindungen als 5-hydroxytryptamine-6 liganden
KR20030064852A (ko) 2000-12-22 2003-08-02 이시하라 산교 가부시끼가이샤 아닐린 유도체 또는 그의 염 및 이들을 함유하는사이토카인 생산 억제제
US6855722B2 (en) * 2001-01-29 2005-02-15 Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles and their use as integrin antagonists
JP2002226429A (ja) 2001-02-06 2002-08-14 Fuji Photo Film Co Ltd アクリル酸エステル化合物の製造方法
US6627646B2 (en) 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs
JP4292402B2 (ja) 2001-09-07 2009-07-08 小野薬品工業株式会社 インドール誘導体化合物、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有する薬剤
KR20040044856A (ko) 2001-09-07 2004-05-31 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 인돌 유도체 화합물
BR0212613A (pt) 2001-09-19 2004-08-31 Pharmacia Corp Compostos de indazol substituìdos para o tratamento de inflamação
DE10147672A1 (de) 2001-09-27 2003-04-10 Bayer Ag Substituierte 2,5-Diamidoindole und ihre Verwendung
EP1314733A1 (en) 2001-11-22 2003-05-28 Aventis Pharma Deutschland GmbH Indole-2-carboxamides as factor Xa inhibitors
AU2002226401A1 (en) 2001-12-11 2003-06-23 Rhodia Chimie Catalytic pgm mixture for hydrosilylation
USH2153H1 (en) * 2002-04-24 2006-04-04 Smithkline Beecham Corp. Association of asthma with polymorphisms in the cysteinyl leukotriene 2 receptor
JPWO2003094889A1 (ja) 2002-05-13 2005-10-13 第一製薬株式会社 凍結乾燥物
AR037647A1 (es) 2002-05-29 2004-12-01 Novartis Ag Derivados de diarilurea utiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteina
WO2004000795A1 (ja) 2002-06-20 2003-12-31 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. ビニルパーフルオロアルカンスルホン酸エステル誘導体の製造法
ES2271644T3 (es) 2002-06-24 2007-04-16 Schering Corporation Derivados de indol utiles como antagonistas de histamina h3.
CN1671639A (zh) 2002-08-23 2005-09-21 康涅狄格大学 新型联苯大麻素和类似联苯的大麻素
EP1536684A2 (en) 2002-08-26 2005-06-08 Merck & Co., Inc. Method for the prevention and/or treatment of atherosclerosis
CA2495943C (en) 2002-08-29 2009-07-21 Merck & Co., Inc. Indoles having anti-diabetic activity
US7851486B2 (en) 2002-10-17 2010-12-14 Decode Genetics Ehf. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD; methods of treatment
WO2004048331A1 (en) 2002-11-28 2004-06-10 Suven Life Sciences Limited N-arylalkyl-3-aminoalkoxyindoles and their use as 5-ht ligands
US7642277B2 (en) 2002-12-04 2010-01-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
GB0301350D0 (en) 2003-01-21 2003-02-19 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP4513351B2 (ja) 2003-02-12 2010-07-28 チッソ株式会社 結合基にフッ素化されたアルキル基を有する液晶性化合物、液晶組成物および液晶表示素子
WO2004078719A1 (ja) 2003-03-06 2004-09-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. インドール誘導体化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤
EP1479677A1 (en) 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH New indole derivatives as factor xa inhibitors
WO2004108671A1 (en) 2003-06-06 2004-12-16 Suven Life Sciences Limited Substituted indoles with serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU2004259747B2 (en) 2003-07-24 2009-02-19 Merck Frosst Canada Ltd Diphenyl substituted Cycloalkanes, compositions containing such compounds and methods of use
EP1658352B1 (en) 2003-08-25 2008-04-02 MERCK PATENT GmbH Liquid crystalline medium
CN1870991A (zh) 2003-09-04 2006-11-29 安万特药物公司 作为多聚(adp－核糖)聚合酶(parp)抑制剂的被取代的吲哚类化合物
EP1680424A2 (en) 2003-09-05 2006-07-19 Neurogen Corporation Heteroaryl fused pyridines, pyrazines and pyrimidines as crf1 receptor ligands
JP4363133B2 (ja) 2003-09-09 2009-11-11 東洋インキ製造株式会社 有機エレクトロルミネッセンス用素子材料およびそれを用いた有機エレクトロルミネッセンス素子
US7268159B2 (en) 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
AR046777A1 (es) 2003-10-31 2005-12-21 Otsuka Pharma Co Ltd Compuesto de 2,3-dihidro-6-nitroimidazo(2,1-b)oxazol
JP2005170939A (ja) 2003-11-20 2005-06-30 Takeda Chem Ind Ltd 糖尿病の予防・治療剤
EP1697304B1 (en) 2003-11-25 2008-02-20 Eli Lilly And Company Peroxisome proliferator activated receptor modulators
JPWO2005054213A1 (ja) 2003-12-02 2007-12-06 塩野義製薬株式会社 ペルオキシソーム増殖活性化受容体アゴニスト活性を有するイソキサゾール誘導体
CA2549119A1 (en) 2003-12-03 2005-06-16 Merck & Co., Inc. 1-alkyl-3-thio-substituted indole-2-alkynoic acids useful for the treatment for alzheimer's disease and related conditions
WO2005066151A2 (en) 2003-12-19 2005-07-21 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
JP5142450B2 (ja) 2003-12-25 2013-02-13 徹也 西尾 ジアミノ化合物、ビニル化合物、高分子化合物、配向膜、該配向膜を用いた有機半導体装置、導電性高分子、該導電性高分子を使用したエレクトロルミネッセンス素子、液晶配向膜、及び該液晶配向膜を用いた光学素子
US7064203B2 (en) 2003-12-29 2006-06-20 Bristol Myers Squibb Company Di-substituted pyrrolotriazine compounds
WO2005066157A1 (en) 2004-01-02 2005-07-21 Suven Life Sciences 3-(pyrolidin-3-l) indoles as 5-ht6 receptor modulators
JP2005194250A (ja) 2004-01-09 2005-07-21 Sumitomo Chemical Takeda Agro Co Ltd トリアゾール化合物、その製造法および用途
US8158362B2 (en) 2005-03-30 2012-04-17 Decode Genetics Ehf. Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype
WO2005082346A1 (en) 2004-02-26 2005-09-09 Merck & Co, Inc. Use of cysteinyl leukotriene 2 receptor antagonists
WO2005097203A2 (en) 2004-04-01 2005-10-20 Cardiome Pharma Corp. Serum protein conjugates of ion channel modulating compounds and uses thereof
JP2007534702A (ja) 2004-04-26 2007-11-29 バンダービルト・ユニバーシティ 胃腸毒性の低い治療薬としてのインドール酢酸、及びインデン酢酸誘導体
PT1756096E (pt) * 2004-05-03 2009-10-16 Hoffmann La Roche Derivados de indolilo como moduladores do receptor x do fígado
ATE416161T1 (de) 2004-06-18 2008-12-15 Biolipox Ab Zur behandlung von entzündungen geeignete indole
US7625933B2 (en) 2004-07-02 2009-12-01 Merck & Co., Inc. Indoles having anti-diabetic activity
WO2006023843A2 (en) 2004-08-20 2006-03-02 Bayer Pharmaceuticals Corporation Novel heterocycles
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
WO2006041961A1 (en) 2004-10-05 2006-04-20 GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTHAND HUMAN SERVICES Arylthioindole tubulin polymerization inhibitors and methods of treating or preventing cancer using same
EP1814877B1 (en) 2004-10-18 2009-03-11 Merck & Co., Inc. Diphenyl substituted alkanes as flap inhibitors
WO2006074984A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrazolopyrimidines as cell cycle kinase inhibitors
DE602005026867D1 (de) 2005-01-19 2011-04-21 Biolipox Ab Entzündungshemmende indol-derivate
EP1841736A1 (en) 2005-01-19 2007-10-10 Biolipox AB Indoles useful in the treatment of inflammation
EP1838669A1 (en) 2005-01-19 2007-10-03 Biolipox AB Indoles useful in the treatment of inflammation
CA2594878A1 (en) 2005-01-19 2006-07-27 Biolipox Ab Indoles useful in the treatment of inflammation
CN101137376A (zh) 2005-03-09 2008-03-05 默克公司 二苯基取代的环烷、含有这种化合物的组合物和使用方法
WO2006111560A2 (en) 2005-04-21 2006-10-26 Laboratoires Serono S.A. 2,3 substituted pyrazine sulfonamides as inhibitors of crth2
DK1888033T3 (da) 2005-06-09 2014-05-26 Meda Ab Fremgangsmåde og sammensætning til behandling af inflammatoriske sygdomme
GB0516156D0 (en) 2005-08-05 2005-09-14 Eisai London Res Lab Ltd JNK inhibitors
EP1947942B1 (en) 2005-08-18 2015-07-29 Accelalox, Inc. Methods for bone treatment by modulating an arachidonic acid metabolic or signaling pathway
US7394658B2 (en) 2005-09-01 2008-07-01 Harman International Industries, Incorporated Heat sink with twist lock mounting mechanism
CN101360731B (zh) 2005-10-11 2013-01-30 联邦高等教育系统-匹兹堡大学 作为淀粉样发生蛋白成像剂的同位素标记苯并呋喃化合物
US7405302B2 (en) * 2005-10-11 2008-07-29 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
CA2626549A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 University Of Alabama At Birmingham Small molecule inhibitors of hiv-1 capsid assembly
US20070244128A1 (en) * 2005-11-04 2007-10-18 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors
UY29892A1 (es) 2005-11-04 2007-06-29 Astrazeneca Ab Nuevos derivados de cromano, composiciones farmaceuticas conteniendolos, procesos de preparacion y aplicaciones
UY29896A1 (es) 2005-11-04 2007-06-29 Astrazeneca Ab Nuevos derivados de cromano, composiciones farmacéuticas conteniéndolos, procesos de preparación y aplicaciones
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
GB2431927B (en) * 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US20070219206A1 (en) * 2005-11-04 2007-09-20 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors
NL2000284C2 (nl) 2005-11-04 2007-09-28 Pfizer Ltd Pyrazine-derivaten.
US20070225285A1 (en) * 2005-11-04 2007-09-27 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors
AR059901A1 (es) 2006-03-20 2008-05-07 Bayer Pharmaceuticals Corp Compuestos de tetrahidropiridotienopirimidina utiles para tratar o prevenir trastornos proliferativos celulares.
TW200815377A (en) 2006-04-24 2008-04-01 Astellas Pharma Inc Oxadiazolidinedione compound
JP5564251B2 (ja) 2006-06-29 2014-07-30 キネックス ファーマシューティカルズ， エルエルシー キナーゼカスケードを調節するためのビアリール組成物および方法
JP2009023986A (ja) 2006-11-08 2009-02-05 Pharma Ip 抗癌剤としてのビアリール誘導体
ES2645947T3 (es) 2006-11-15 2017-12-11 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Inhibidores de actividad de quinasa
US20100068301A1 (en) 2006-11-30 2010-03-18 Hutchinson John H Compositions and treatments comprising 5-lipoxygenase-activating protein inhibitors and nitric oxide modulators
JP2010518025A (ja) 2007-02-05 2010-05-27 アミラ ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド ５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ｆｌａｐ）インヒビターとしての逆インドール
US8039505B2 (en) * 2007-04-11 2011-10-18 University Of Utah Research Foundation Compounds for modulating T-cells
WO2009002746A1 (en) 2007-06-22 2008-12-31 Decode Genetics Ehf. Dosing schedules of leukotriene synthesis inhibitors for human therapy
US8124605B2 (en) 2007-07-06 2012-02-28 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for modulating a kinase cascade
JP2010540641A (ja) 2007-10-05 2010-12-24 アミラ ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド ５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ｆｌａｐ）阻害剤
TW200920369A (en) 2007-10-26 2009-05-16 Amira Pharmaceuticals Inc 5-lipoxygenase activating protein (flap) inhibitor
WO2009114865A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 National Jewish Health Methods to determine susceptibility to treatment with leukotriene modifiers
AU2009325091A1 (en) 2008-05-23 2010-06-17 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor
US8546431B2 (en) 2008-10-01 2013-10-01 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5081138A (en) * 1986-12-17 1992-01-14 Merck Frosst Canada, Inc. 3-hetero-substituted-n-benzyl-indoles and prevention of leucotriene synthesis therewith
US20040198800A1 (en) * 2002-12-19 2004-10-07 Geoffrey Allan Lipoxygenase inhibitors as hypolipidemic and anti-hypertensive agents

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Carol A. Rouzert et al., MK886, a potent and specific leukotriene biosynthesis inhibitor blocks and reverses the membrane association of 5-Lipooxygenase in lonophore-challenged Leukocytes, 21 July 1989 (21.07.1989), entire document *
Douglas K. Miller el al., Identification and isolation of a membrane protein necessary for leukotriene production, Miller et. al., (Nature 343, 278-281), 18 January 1990 (18.01.1990), abstract *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2009528975A (ja) 2009-08-13
US8710081B2 (en) 2014-04-29
JP4705986B2 (ja) 2011-06-22
HRP20120033T1 (hr) 2012-02-29
JP2011105752A (ja) 2011-06-02
US20110118315A1 (en) 2011-05-19
DK1943219T3 (da) 2012-01-30
RS52189B (en) 2012-10-31
AU2006311973A1 (en) 2007-05-18
EP1943219A2 (en) 2008-07-16
HK1114099A1 (ru) 2008-10-24
US20140018394A1 (en) 2014-01-16
NO20081838L (no) 2008-07-29
NO342361B1 (no) 2018-05-14
EP2404904A1 (en) 2012-01-11
EA200801163A1 (ru) 2008-10-30
KR20080070055A (ko) 2008-07-29
MA29931B1 (fr) 2008-11-03
MY151159A (en) 2014-04-30
JP5506707B2 (ja) 2014-05-28
ATE530521T1 (de) 2011-11-15
SI1943219T1 (sl) 2012-02-29
AU2010241356A1 (en) 2010-12-02
ES2373977T3 (es) 2012-02-10
US7977359B2 (en) 2011-07-12
CA2628490A1 (en) 2007-05-18
AU2006311973B2 (en) 2010-12-02
CA2628490C (en) 2012-05-22
EP1943219A4 (en) 2010-06-02
WO2007056021A3 (en) 2007-07-12
JP5451347B2 (ja) 2014-03-26
IL190873A0 (en) 2008-11-03
CN102295637A (zh) 2011-12-28
WO2007056021A2 (en) 2007-05-18
IL213107A0 (en) 2011-07-31
PL1943219T3 (pl) 2012-05-31
PT1943219E (pt) 2011-12-19
AU2010241356B2 (en) 2011-07-28
EP1943219B1 (en) 2011-10-26
EA015495B1 (ru) 2011-08-30
JP2010090144A (ja) 2010-04-22
SG166813A1 (en) 2010-12-29
EA201000584A1 (ru) 2010-10-29
BRPI0618046A2 (pt) 2013-01-08
CY1112383T1 (el) 2015-12-09
AU2006311973B9 (en) 2010-12-16
CR9942A (es) 2008-10-29
NZ567718A (en) 2011-07-29
US20070105866A1 (en) 2007-05-10
EP1943219B8 (en) 2012-03-07
KR101031766B1 (ko) 2011-04-29
NZ592541A (en) 2012-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018616B1 (ru) Ингибиторы протеина, активирующего 5-липоксигеназу (flap)
CN107922415B (zh) 新的作为双重atx/ca抑制剂的二环化合物
EA017150B1 (ru) Ингибиторы белка, активирующего 5-липоксигеназу (flap)
US8399666B2 (en) 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US20070225285A1 (en) 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors
TW201402562A (zh) ５-脂氧合酶活化蛋白（ｆｌａｐ）抑制劑
JP2010518025A (ja) ５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ｆｌａｐ）インヒビターとしての逆インドール
US8546431B2 (en) 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
JP5717154B2 (ja) （３−メチルピロリジン−３−イル）メチルピリジニルエーテル誘導体及びｎｋ−３受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用
CN101331117A (zh) 5-脂氧合酶活化蛋白（flap）抑制剂
MX2008005633A (en) 5-lipoxygenase-activating protein (flap) inhibitors
MX2008005639A (es) Inhibidores de la proteina activadora de 5-lipoxigenasa (flap)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU