JP2010540641A - ５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ｆｌａｐ）阻害剤 - Google Patents

５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ｆｌａｐ）阻害剤 Download PDF

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Abstract

本明細書では、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の活性を調節する化合物およびかかる化合物を含有する医薬組成物が記載される。また、かかるFLAP調節剤を単独で、ならびに呼吸器、心血管および他のロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態を治療するための他の化合物と組み合わせて使用する方法が記載される。
【選択図】図３

Description

MAPEG(エイコサノイドおよびグルタチオン代謝に関与する膜結合タンパク質)ファミリーのタンパク質は、エイコサノイドの形成に関与している。本明細書に記載の化合物は、MAPEGタンパク質ファミリーの少なくとも1つのタンパク質の活性を阻害する。本明細書では、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)活性に関連する疾患または状態を治療または予防するための化合物、かかる化合物の生成方法、かかる化合物を含む医薬組成物および医薬、ならびにかかる化合物の使用方法が記載される。
MAPEGファミリーのタンパク質には、リポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼ(cycloxygenase)の代謝経路におけるアラキドン酸からのエイコサノイドの形成に関与するタンパク質が含まれる。タンパク質である5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)は、ロイコトリエン合成経路に関連している。FLAPは、アラキドン酸と結合し、それを5-リポキシゲナーゼへと転移させる役割を担っている。例えば、Abramovitz、M.ら、Eur.J.Biochem.215:105-111(1993)を参照されたい。次いで5-リポキシゲナーゼは、アラキドン酸の二段階の酸素化および脱水を触媒し、それを中間体である化合物5-HPETE(5-ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸)に変換し、FLAPの存在下で、5-HPETEをロイコトリエンA4(LTA4)に変換することができる。
LTA4は、LTA4を還元型グルタチオン(GSH)とコンジュゲートさせて細胞内(intrcellular)生成物であるロイコトリエンC4(LTC4)を形成するLTC4シンターゼの作用を受ける。LTC4は、γ-グルタミル-トランスペプチダーゼおよびジペプチダーゼの作用によって、ロイコトリエンD4(LTD4)およびロイコトリン(leukotrine)E4(LTD4)に変換される。LTC4シンターゼは、システイニルロイコトリエンの形成を唯一引き受ける(committed)酵素として極めて重要な役割を担っている。
ロイコトリエンは、ロイコトリエン合成経路において、アラキドン酸から形成される生体化合物である(Samuelssonら、Science, 220, 568-575, 1983;Cooper, The Cell, A Molecular Approach, 2nd Ed.Sinauer Associates, Inc., Sunderland(MA), 2000)。それらは、好酸球、好中球、肥満細胞、好塩基球、樹状細胞、マクロファージおよび単球によって主に合成される。ロイコトリエンは、一例として、平滑筋収縮、白血球活性化、サイトカイン分泌、粘膜分泌および血管機能を含む生物学的作用に関与しているとされてきた。
アラキドン酸は、シクロオキシゲナーゼ酵素(COX-1およびCOX-2)の作用によってプロスタグランジンH2(PGH2)に変換される。ミクロソームプロスタグランジン(PG)Eシンターゼ1(mPGES-1)は、PGH2から、疼痛および炎症に関与するプロスタグランジンであるプロスタグランジンE2(PGE2)への変換を司る。
Abramovitz、M.ら、Eur.J.Biochem.215:105-111(1993) Samuelssonら、Science, 220, 568-575, 1983 Cooper, The Cell, A Molecular Approach, 2nd Ed.Sinauer Associates, Inc., Sunderland(MA), 2000
本明細書では、(a)アレルギー性および非アレルギー性炎症の診断、予防または治療、(b)炎症に関連する徴候および症状の制御、ならびに/あるいは(c)増殖性または代謝性障害の制御のための方法、化合物、医薬組成物および医薬が提示される。これらの障害は、遺伝性、医原性(iatrogeic)、免疫学的、伝染性、代謝性、腫瘍性、毒性および/または外傷性病因から生じ得る。一態様では、本明細書に記載の方法、化合物、医薬組成物および医薬は、本明細書に記載の5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)阻害剤を含む。
一態様では、式(I)および式(II)の化合物、ならびに本明細書に記載のこれら2つの式のあらゆる具体的な例および亜属がある。式(I)および式(II)の化合物の範囲には、式(I)および式(II)の化合物のあらゆる溶媒和物(水和物を含む)、錯体、N-オキシド、多形体、プロドラッグ、立体異性体および光学異性体が含まれる。即ち、「式(I)の化合物」、「式(II)の化合物」という句(または同等の用語)、またはこれらの式に含まれる任意の特定の化合物もしくは亜属への言及には(別段記載されていない限り)、あらゆる関連溶媒和物(水和物を含む)、錯体、N-オキシド、多形体、プロドラッグ、立体異性体および光学異性体が含まれる。
本明細書における一態様では、FLAPに拮抗しまたはそれを阻害し、それに限定されるものではないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、卒中、癌、エンドトキシンショック、増殖性障害および炎症状態を含むロイコトリエン依存性状態または疾患に罹患している患者を治療するために使用できる式(I)の化合物および製薬上許容されるその塩が提供される。
本明細書における一態様には、式(I)の化合物および製薬上許容されるその塩が記載される:
Figure 2010540641
式中、
R1は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキルまたはCH2C3〜C5シクロアルキルであり、
L1は、結合、-O-、-S-または-(C1〜C3アルキレン)-であり、
R2は、-L2-G1であり、
L2は、結合またはC1〜C6アルキレンであり、
G1は、-OH、-OR9、-CN、-CO2R9、-C(=O)R8、-C(=O)CF3、-C(=O)N(R9)2、-テトラゾリル、-SR9、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-S(=O)2NHC(=O)R8、-C(=O)NHS(=O)2R8、-N(R9)2、-N(R9)C(=O)R8、-NHS(=O)2R8、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L6-(置換もしくは非置換アルキル)、-L6-(置換もしくは非置換ヘテロアリール)または-L6-(置換もしくは非置換アリール)であり、
L6は、-OC(=O)O-、-NHC(=O)NH-、-NHC(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)O-または-OC(=O)-であり、
またはG1は、-L4-G2であり、L4は、(置換もしくは非置換アリール)、(置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル)または(置換もしくは非置換ヘテロアリール)であり、
G2は、水素、-OH、-OR8、-C(=O)CF3、-CN、-CO2R9、-C(=O)R8、-CON(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-C(=O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(=O)R9、-N(R9)2、-N(R9)C(=O)R8、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-SR9、-S(=O)R8または-S(=O)2R8であり、
R8は、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、
各R9は、独立に、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選択され、または
同じ窒素上の2個のR9基は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、5、6、7または8員の複素環を形成し、
R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(=O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリールまたはヘテロアルキルであり、
L7は、結合またはC1〜C6アルキレンであり、
Arは、(置換もしくは非置換アリール)または(置換もしくは非置換ヘテロアリール)であり、
G3は、H、-CN、-SCN、-N3、-NO2、ハロゲン、-C1〜C6アルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、-OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R8、-C(=O)OR9、-C(R9)2C(0)OR9、-SR9、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-N(R9)2、-テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(=O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(=O)R8、-C(=O)N(R9)2、-NR9C(=O)R8、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L11-(置換もしくは非置換アルキル)、-L11-(置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル)、-L11-(置換もしくは非置換ヘテロアリール)または-L11-(置換もしくは非置換アリール)であり、
L11は、-NHC(=O)O-、-NHC(=O)NH-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)、-C(=O)NH-、-C(=O)O-または-OC(=O)-であり、
またはG3は、-W-G4であり、
Wは、(置換もしくは非置換アリール)、(置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル)または(置換もしくは非置換ヘテロアリール)であり、
G4は、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-CF3、-OCF3、-OH、-OR9、-C(=O)CF3、-C1〜C6アルキル、-C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(=O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(=O)R8、-N(R9)2、-N(R9)C(=O)R8、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(=O)R8、-C(=O)N(R9)2、-SR9、-S(=O)R8または-S(=O)2R8、-L12-(置換もしくは非置換アルキル)、-L12-(置換もしくは非置換ヘテロアルキル)、-L12-(置換もしくは非置換ヘテロアリール)、-L12-(置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル)または-L12-(置換もしくは非置換アリール)であり、
L12は、結合、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-NHC(=O)O-、-NHC(=O)NH-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)O-または-OC(=O)-であり、
Bは、水素、-OH、-OC1〜C4アルキルまたはC1〜C4アルキルであり、
R3は、H、-L3-(C1〜C6アルキル)、-L3-(C3〜C6シクロアルキル)、-L3-(C2〜C6アルケニル)、-L3-(C5〜C6シクロアルケニル)、-L3-(置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル)、-L3-(置換もしくは非置換ヘテロアリール)または-L3-(置換もしくは非置換アリール)であり、
L3は、結合、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-C(=O)-、-CH(OH)-または-C1〜C6アルキレンであり、
L5は、結合、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-[C(R4)2]n-、-CR4=CR4-、-C≡C-、-[C(R4)2]nO-、-O[C(R4)2]n-、-[C(R4)2]nS-、-[C(R4)2]nS(=O)-、-[C(R4)2]nS(=O)2-、-S[C(R4)2]n、-S(=O)[C(R4)2]n、-S(=O)2[C(R4)2]nから選択され、
各R4は、独立に、水素、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルから選択され、または
同じ炭素上の2個のR4基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、カルボニル(C=O)を形成し、
nは、1、2または3であり、
R5は、C1〜C4アルキル、C1〜C4フルオロアルキル、(置換もしくは非置換C3〜C8シクロアルキル)、(置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル)、(置換もしくは非置換アリール)、(置換もしくは非置換ヘテロアリール)、(R9)2NC(O)-または-OR9であり、
R6は、H、ハロゲン、-OH、-OMe、-OCF3、-CN、-NO2、-C1〜C4アルキルまたは-C1〜C4フルオロアルキルである。
実施形態のいずれかおよび全てに関して、置換基は、列挙した選択肢のサブセットから選択することができる。例えば、一部の実施形態では、R3は、H、L3-(C1〜C6アルキル)またはL3-(C3〜C6シクロアルキル)、L3-(置換もしくは非置換アリール)であり、L3は、結合、-O-、-S-、-C(=O)-または-CH2-である。他の実施形態では、R3は、水素、メチル、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ブチル、tert-ブチル、3-メチルブチル、3,3-ジメチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、プロプ-2-イルオキシ、tert-ブチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルまたはtert-ブチルスルファニルである。他の実施形態では、R3は、3,3-ジメチルブタノイルまたはtert-ブチルスルファニルである。一態様では、L3は、-S-、-C(=O)-または-CH2-である。一態様では、L3は-S-である。一態様では、L3は-C(=O)-または-CH2-である。
一実施形態では、R1は、水素、メチル、エチル、プロピル、アリル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソブチルまたは-CH2-シクロプロピルである。他の実施形態では、R1は、水素、メチル、エチル、アリルまたはシクロプロピルメチルである。
一実施形態では、Bは、水素または-OHである。他の実施形態では、Bは水素である。
一部の実施形態では、L7は、結合、メチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレンである。いくつかの他の実施形態では、L7は、結合またはメチレンである。一部の実施形態では、L7はメチレンである。
他の実施形態では、L7は、結合またはメチレンであり、Arは、置換または非置換アリールである。一部の実施形態では、Arは、フェニルまたはナフチルであり、G3は、H、-CN、ハロゲン、-C1〜C6アルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、-OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-N(R9)2または-テトラゾリルであり、またはG3は-W-G4であり、式中、
Wは、(置換もしくは非置換アリール)、(置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル)または(置換もしくは非置換ヘテロアリール)であり、G4は、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-CF3、-OCF3、-OH、-OR9、-C(=O)CF3、-C1〜C6-アルキル、-C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6-フルオロアルキル、テトラゾリル、-CO2R9、-C(=O)R8または-C(=O)N(R9)2である。
一部の実施形態では、Wは、(置換もしくは非置換アリール)、(0〜2個の窒素原子、0〜1個のO原子および0〜1個のS原子を含有する置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル)または(0〜4個の窒素原子、0〜1個のO原子および0〜1個のS原子を含有する置換もしくは非置換ヘテロアリール)である。いくつかの他の実施形態では、Wは、フェニル、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、フロピリジニル、キノリジニル、ジオキシニル、ピペリジニル、モルホリニル、チアジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、オキサジナノニル(oxazinanonyl)、ジヒドロピロリル、ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロオキサゾリル、オキシラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ジヒドロチオフェノニル、イミダゾリジノニル、ピロリジノニル、ジヒドロフラノニル(dihydrofuranonyl)、ジオキソラノニル(dioxolanonyl)、チアゾリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロナフィリジニル(tetrahydronaphyridinyl)、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロチオフェニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニルおよびチアゼパニル(thiazepanyl)から選択される置換または非置換基である。さらに他の実施形態では、Wは、フェニル、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニルまたはピリダジニルから選択される置換または非置換基である。いくつかの他の実施形態では、Wは、フェニルおよびナフチルから選択される置換または非置換基である。いくつかの他の実施形態では、Wは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ピリダジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、フロピリジニルおよびキノリジニルから選択される置換または非置換基である。
一部の実施形態では、L7-Ar-G3は、ベンジル、3-クロロベンジル、4-クロロベンジル、ナフタレン-2-イル-メチル、3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル、4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル、3-(5-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-ベンジルまたは4-(5-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-ベンジルである。
一部の実施形態では、L7は、結合またはメチレンであり、Arは、置換または非置換ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Arは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニルおよびフロピリジニルから選択される置換または非置換基である。
一部の実施形態では、Arは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニルおよびキノリジニルから選択される置換または非置換基であり、G3は、H、-CN、ハロゲン、-C1〜C6アルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、-OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-N(R9)2またはテトラゾリルである。
一部の実施形態では、L7-Ar-G3は、ピリジン-2-イル-メチル、ピリジン-3-イル-メチル、ピリジン-4-イル-メチルまたはキノリン-2-イル-メチルである。
一部の実施形態では、L5は、結合、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-[C(R4)2]n-、-CR4=CR4-、-C≡C-、-[C(R4)2]nO-、-O[C(R4)2]n-、-[C(R4)2]nS-、-[C(R4)2]nS(=O)-、-[C(R4)2]nS(=O)2-、-S[C(R4)2]n、-S(=O)[C(R4)2]n、-S(=O)2[C(R4)2]nから選択され、各R4は、独立に、水素、メチルまたはエチルから選択され、nは1または2である。
一部の実施形態では、L5は、-CH2CH2-、-CH=CH-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2S-または-SCH2-から選択される。
一部の実施形態では、L5は、
Figure 2010540641
である。
一部の実施形態では、L5は、
Figure 2010540641
である。
一部の実施形態では、R5は、(置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル)、(置換もしくは非置換アリール)または(置換もしくは非置換ヘテロアリール)である。
一部の実施形態では、R5は、(置換または非置換アリール)である。
一部の実施形態では、R5は、(置換もしくは非置換フェニル)または(置換もしくは非置換ナフチル)である。
一部の実施形態では、R5は、0〜4個の窒素原子、0〜1個の酸素原子および0〜1個の硫黄原子を含有する置換または非置換ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、R5は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニルおよびフロピリジニルから選択される置換または非置換ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、R5は、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キナゾリニルおよびキノキサリニルから選択される置換または非置換ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、R5は、ピリジニルおよびキノリニルから選択される置換または非置換ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、L5は、-[C(R4)2]n-、-[C(R4)2]nO、-[C(R4)2]nS-、-[C(R4)2]nS(=O)-、-[C(R4)2]nS(=O)2-から選択され、各R4は、独立に、水素またはメチルまたはエチルから選択され、または同じ炭素上の2個のR4基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、カルボニル(C=O)を形成し、nは1または2であり、R5は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルである。
一部の実施形態では、R5は、キノリジニル、ジオキシニル、ピペリジニル、モルホリニル、チアジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、オキサジナノニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、オキシラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ジヒドロチオフェノニル、イミダゾリジノニル、ピロリジノニル、ジヒドロフラノニル、ジオキソラノニル、チアゾリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロナフィリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロチエニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニルおよびチアゼパニルから選択される置換または非置換ヘテロシクロアルキルである。
一部の実施形態では、R5は、ジオキシニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジノニル、ピロリジノニル、ジヒドロフラノニル、ジオキソラノニル、ピペリジノニル、テトラヒドロキノリニルおよびインドリニルから選択される置換または非置換ヘテロシクロアルキルである。
一部の実施形態では、L1は、結合、-CH2-、-CH2CH2-または-CH2CH2CH2-である。
一部の実施形態では、L1は結合であり、G1は、-OH、-OR9、-CN、-CO2R9、-C(=O)R8、-C(=O)CF3、-C(=O)N(R9)2、-テトラゾリル、-SR9、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-S(=O)2NHC(=O)R8、-C(=O)NHS(=O)2R8、-N(R9)2、-N(R9)C(=O)R8、-NHS(=O)2R8、-L6-(置換もしくは非置換アルキル)、-L6-(置換もしくは非置換ヘテロアリール)または-L6-(置換もしくは非置換アリール)であり、L6は、-C(=O)NH-、-C(=O)O-または-OC(=O)-である。
一部の実施形態では、L2は、結合、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-、-C(CH2CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH(CH2CH3)-、-CH2C(CH2CH3)2-または-CH2CH2CH2-である。
一部の実施形態では、G1は、-OH、-CN、-CO2H、-CO2Me、-CO2Et、-CO2NH2、-CO2NHMe、-CO2N(Me)2、-CO2N(Et)2-、-NH2、-NHMe、-N(Me)2、-N(Et)2、-NMe(iPr)-、
Figure 2010540641
Figure 2010540641
およびテトラゾリルから選択される。
一部の実施形態では、L2は、結合、-CH2-または-C(CH3)2-であり、G1は、-OH、-CN、-CO2H、-CO2Me、-CO2Etおよびテトラゾリルから選択される。
本明細書では、様々な可変要素に対する前述の基の任意の組合せが企図される。
一部の実施形態では、式(I)の化合物は、構造:
Figure 2010540641
を有する。
一部の実施形態では、式(I)の化合物は、構造:
Figure 2010540641
を有する。
一部の実施形態では、L7-Ar-G3は、ベンジル、3-クロロベンジル、4-クロロベンジル、ナフタレン-2-イル-メチル、ピリジン-2-イル-メチル、ピリジン-3-イル-メチル、ピリジン-4-イル-メチル、キノリン-2-イル-メチル、3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル、4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル、3-(5-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-ベンジルまたは4-(5-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-ベンジルである。
一態様では、本明細書に記載の化合物には、以下のものが含まれる:
2-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸(化合物1-1); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸(化合物1-2); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-3); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルオキシメチル)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-4); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-5); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-6); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルメチルスルファニル)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-7); 2-[3-(3,3-ジメチル-ブチリル)-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-12); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸(化合物1-13); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-エチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸(化合物1-14); 2-[1-アリル-3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸(化合物1-15); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-シクロプロピルメチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸(化合物1-16); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(化合物1-17); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-(4-クロロ-フェニル)-プロピオン酸(化合物1-18); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-ピリジン-2-イル-プロピオン酸(化合物1-19); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-ピリジン-3-イル-プロピオン酸(化合物1-20); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-ピリジン-4-イル-プロピオン酸(化合物1-21); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-ナフタレン-2-イル-プロピオン酸(化合物1-22); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-キノリン-2-イル-プロピオン酸(化合物1-23); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-24); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[3-(5-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-25); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-26); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-27); エナンチオマーA 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-28); エナンチオマーB 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-29); 3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-4-フェニル-酪酸(化合物1-30); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオンアミド(化合物1-31); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオニトリル(化合物1-32); 3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-2-{1-(2H-テトラゾール-5-イル)-2-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-エチル}-1H-インドール(化合物1-33); 3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-2-[2-フェニル-1-(2H-テトラゾール-5-イルメチル)-エチル]-1H-インドール(化合物1-34); 3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2-メチル-4-フェニル-ブタン-2-オール(化合物1-35); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸(化合物1-36); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-38); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-39); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-40); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸(化合物1-41); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(キノリン-2-イルスルファニル)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸(化合物1-42);および2-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル(化合物1-43)。
本明細書における別の態様では、FLAPに拮抗しまたはそれを阻害し、それに限定されるものではないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、卒中、癌、エンドトキシンショック、増殖性障害および炎症状態をはじめとするロイコトリエン依存性状態または疾患に罹患している患者を治療するために使用される式(II)の化合物および製薬上許容されるその塩が記載される。
本明細書における一態様では、式(II)の化合物および製薬上許容されるその塩が記載される:
Figure 2010540641
式中、
R1は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキルまたはCH2C3〜C5シクロアルキルであり、
L1は、結合、O-、S-または-(C1〜C3アルキレン)-であり、
R2は、-L2-G1であり、
L2は、結合またはC1〜C6アルキレンであり、
G1は、-OH、-OR9、-CN、-CO2R9、-C(=O)R8、-C(=O)CF3、-C(=O)N(R9)2、-テトラゾリル、-SR9、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-S(=O)2NHC(=O)R8、-C(=O)NHS(=O)2R8、-N(R9)2、-N(R9)C(=O)R8、-NHS(=O)2R8、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L6-(置換もしくは非置換アルキル)、-L6-(置換もしくは非置換ヘテロアリール)または-L6-(置換もしくは非置換アリール)であり、
L6は、-OC(=O)O-、-NHC(=O)NH-、-NHC(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)O-または-OC(=O)-であり、
またはG1は、-L4-G2であり、L4は、(置換もしくは非置換アリール)、(置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル)または(置換もしくは非置換ヘテロアリール)であり、
G2は、水素、-OH、-OR8、-C(=O)CF3、-CN、-CO2R9、-C(=O)R8、-CON(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-C(=O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(=O)R9、-N(R9)2、-N(R9)C(=O)R8、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-SR9、-S(=O)R8または-S(=O)2R8であり、
R8は、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、
各R9は、独立に、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選択され、または
同じ窒素上の2個のR9基は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、5、6、7または8員の複素環を形成し、
R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(=O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリールまたはヘテロアルキルであり、
L7は、結合またはC1〜C6アルキレンであり、
Xは、置換または非置換C3〜C8シクロアルキルであり、
G3は、H、-CN、-SCN、-N3、-NO2、ハロゲン、-C1〜C6アルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、-OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R8、-C(=O)OR9、-C(R9)2C(=O)OR9、-SR9、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-N(R9)2、-テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(=O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(=O)R8、-C(=O)N(R9)2、-NR9C(=O)R8、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L11-(置換もしくは非置換アルキル)、-L11-(置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル)、-L11-(置換もしくは非置換ヘテロアリール)または-L11-(置換もしくは非置換アリール)であり、
L11は、-NHC(=O)O-、-NHC(=O)NH-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)、-C(=O)NH-、-C(=O)O-または-OC(=O)-であり、
またはG3は、-W-G4であり、
Wは、(置換もしくは非置換アリール)、(置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル)または(置換もしくは非置換ヘテロアリール)であり、
G4は、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-CF3、-OCF3、-OH、-OR9、-C(=O)CF3、-C1〜C6アルキル、-C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(=O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(=O)R8、-N(R9)2、-N(R9)C(=O)R8、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(=O)R8、-C(=O)N(R9)2、-SR9、-S(=O)R8または-S(=O)2R8、-L12-(置換もしくは非置換アルキル)、-L12-(置換もしくは非置換ヘテロアルキル)、-L12-(置換もしくは非置換ヘテロアリール)、-L12-(置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル)または-L12-(置換もしくは非置換アリール)であり、
L12は、結合、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-NHC(=O)O-、-NHC(=O)NH-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)O-または-OC(=O)-であり、
Bは、水素、-OH、-OC1〜C4アルキルまたはC1〜C4アルキルであり、
R3は、H、-L3-(C1〜C6アルキル)、-L3-(C3〜C6シクロアルキル)、-L3-(C2〜C6アルケニル)、-L3-(C5〜C6シクロアルケニル)、-L3-(置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル)、-L3-(置換もしくは非置換ヘテロアリール)または-L3-(置換もしくは非置換アリール)であり、
L3は、結合、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-C(=O)-、-CH(OH)-または-C1〜C6-アルキレンであり、
L5は、結合、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-[C(R4)2]n-、-CR4=CR4-、-C≡C-、-[C(R4)2]nO-、-O[C(R4)2]n-、-[C(R4)2]nS-、-[C(R4)2]nS(=O)-、-[C(R4)2]nS(=O)2-、-S[C(R4)2]n、-S(=O)[C(R4)2]n、-S(=O)2[C(R4)2]nから選択され、
各R4は、独立に、水素、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4フルオロアルキルから選択され、または
同じ炭素上の2個のR4基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、カルボニル(C=O)を形成し、
nは、1、2または3であり、
R5は、C1〜C4アルキル、C1〜C4フルオロアルキル、(置換もしくは非置換C3〜C8シクロアルキル)、(置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル)、(置換もしくは非置換アリール)、(置換もしくは非置換ヘテロアリール)、(R9)2NC(O)-、-OR9であり、
R6は、H、ハロゲン、-OH、-OMe、-OCF3、-CN、-NO2、-C1〜C4アルキルまたは-C1〜C4フルオロアルキルである。
一部の実施形態では、R3は、H、L3-(C1〜C6アルキル)またはL3-(C3〜C6シクロアルキル)、L3-(置換もしくは非置換アリール)であり、L3は、結合、-O-、-S-、-C(=O)-または-CH2-である。
一部の実施形態では、R3は、水素、メチル、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ブチル、tert-ブチル、3-メチルブチル、3,3-ジメチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、プロプ-2-イルオキシ、tert-ブチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルまたはtert-ブチルスルファニルである。
一部の実施形態では、R3は、3,3-ジメチルブタノイルまたはtert-ブチルスルファニルである。
一部の実施形態では、R1は、水素、メチル、エチル、アリルまたはシクロプロピルメチルである。
一部の実施形態では、Bは、水素または-OHである。一部の実施形態では、Bは水素である。
一部の実施形態では、L7は、結合、メチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレンである。
一部の実施形態では、G3は、H、-CN、ハロゲン、-C1〜C6アルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、-OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R8、-C(=O)OR9、-C(R9)2C(=O)0R9、-NHS(=O)2R8、-C(=O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(=O)R8、-C(=O)N(R9)2または-NR9C(=O)R8である。
一部の実施形態では、L7は、結合またはメチレンであり、Xは、シロプロピル(cylopropyl)、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり、G3は、H、-CN、ハロゲン、-C1〜C6アルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、-OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R8または-C(=O)OR9である。
一部の実施形態では、Xは、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり、G3は、H、-CN、ハロゲン、-C1〜C6アルキル、-C1〜C6フルオロアルキルまたは-OR9である。
一部の実施形態では、Xは、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり、G3はHである。
一部の実施形態では、L5は、結合、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-[C(R4)2]n-、-CR4=CR4-、-C≡C-、-[C(R4)2]nO、-O[C(R4)2]n-、-[C(R4)2]nS-、-[C(R4)2]nS(=O)-、-[C(R4)2]nS(=O)2-、-S[C(R4)2]n、-S(=O)[C(R4)2]n、-S(=O)2[C(R4)2]nから選択され、各R4は、独立に、水素、メチルまたはエチルから選択され、nは1または2である。
一部の実施形態では、L5は、-CH2CH2-、-CH=CH-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2S-または-SCH2-から選択される。
一部の実施形態では、L5は、
Figure 2010540641
である。
一部の実施形態では、L5は、
Figure 2010540641
である。
一部の実施形態では、R5は、(置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル)、(置換もしくは非置換アリール)または(置換もしくは非置換ヘテロアリール)である。
一部の実施形態では、R5は、0〜4個の窒素原子、0〜1個の酸素原子および0〜1個の硫黄原子を含有する置換または非置換ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、R5は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニルおよびフロピリジニルから選択される置換または非置換ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、R5は、ピリジニルおよびキノリニルから選択される置換または非置換ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、L1は、結合、-CH2-、-CH2CH2-または-CH2CH2CH2-である。
一部の実施形態では、L1は結合であり、G1は、-OH、-OR9、-CN、-CO2R9、-C(=O)R8、-C(=O)CF3、-C(=O)N(R9)2、-テトラゾリル、-SR9、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-S(=O)2NHC(=O)R8、-C(=O)NHS(=O)2R8、-N(R9)2、-N(R9)C(=O)R8、-NHS(=O)2R8、-L6-(置換もしくは非置換アルキル)、-L6-(置換もしくは非置換ヘテロアリール)または-L6-(置換もしくは非置換アリール)であり、L6は、-C(=O)NH-、-C(=O)O-または-OC(=O)-である。
一部の実施形態では、L2は、結合、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-、-C(CH2CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH(CH2CH3)-、-CH2C(CH2CH3)2-または-CH2CH2CH2-である。
一部の実施形態では、G1は、-OH、-CN、-CO2H、-CO2Me、-CO2Et、-CO2NH2、-CO2NHMe、-CO2N(Me)2、-CO2N(Et)2、-NH2、-NHMe、-N(Me)2、-N(Et)2、-NMe(iPr)、
Figure 2010540641
Figure 2010540641
およびテトラゾリルから選択される。
一部の実施形態では、L2は、結合、-CH2-または-C(CH3)2-であり、G1は、-OH、-CN、-CO2H、-CO2Me、-CO2Etおよびテトラゾリルから選択される。
一部の実施形態では、式(II)の化合物は、構造:
Figure 2010540641
を有する。
一部の実施形態では、式(II)の化合物は、構造:
Figure 2010540641
を有する。
本明細書における一態様では、有効量の式(I)もしくは(II)の化合物または製薬上許容されるその塩および製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物が記載される。
本明細書では、様々な可変要素に対する前述の基の任意の組合せが企図される。
一態様には、MAPEGタンパク質ファミリーの少なくとも1つのタンパク質メンバーを阻害する医薬を製剤化するための、式(I)もしくは(II)の化合物または製薬上許容されるその塩の使用がある。一態様では、MAPEGタンパク質ファミリーのタンパク質メンバーは、FLAP、LTC4シンターゼおよびmPGES-1から選択される。一態様では、MAPEGタンパク質ファミリーのタンパク質メンバーはFLAPである。
一態様では、(1)請求項1に記載の式(I)の化合物または製薬上許容されるその塩(式中、G1は、-OH、-CO2Hもしくは-NH2であり、またはG1は、-L4-G2であり、L4は、(置換もしくは非置換アリール)、(置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル)または(置換もしくは非置換ヘテロアリール)であり、G2は、-OH、-CO2Hまたは-NH2である)、および(2)哺乳動物に通常存在するUDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ酵素の阻害剤を哺乳動物に経口投与するステップを含む、哺乳動物における経口投与量の式(I)の化合物または製薬上許容されるその塩の生体利用能を増大させる方法が提供される。
一態様では、(1)請求項2に記載の式(II)の化合物または製薬上許容されるその塩(式中、G1は、-OH、-CO2Hもしくは-NH2であり、またはG1は、-L4-G2であり、L4は、(置換もしくは非置換アリール)、(置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル)または(置換もしくは非置換ヘテロアリール)であり、G2は、-OH、-CO2Hまたは-NH2である)、および(2)哺乳動物に通常存在するUDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ酵素の阻害剤を哺乳動物に経口投与するステップを含む、哺乳動物における経口投与量の式(II)の化合物または製薬上許容されるその塩の生体利用能を増大させる方法が提供される。
一態様では、UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ酵素は、UGT1Al、UGT1A3、UGT1A6、UGT1A9およびUGT2B7から選択される。
本明細書に記載の化合物は、MAPEGタンパク質ファミリーの少なくとも1つのタンパク質の活性を阻害する。一態様では、本明細書に記載の化合物は、FLAP、LTC4シンターゼまたはmPGES-1から選択されるMAPEGタンパク質ファミリーの少なくとも1つのタンパク質の活性を阻害する。別の態様では、本明細書に記載の化合物は、FLAPおよびLTC4シンターゼから選択されるMAPEGタンパク質ファミリーの少なくとも1つのタンパク質の活性を阻害する。
別の態様では、本明細書に記載の化合物は、FLAPの活性を阻害する。
一態様では、本明細書では、有効量の本明細書に記載の化合物および製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
本明細書における一態様では、MAPEGタンパク質ファミリーの少なくとも1つのタンパク質メンバーの阻害のための医薬の製造における、本明細書に記載の化合物の使用が記載される。一態様では、MAPEGタンパク質ファミリーのタンパク質メンバーは、FLAP、LTC4シンターゼおよびmPGES-1から選択される。一態様では、MAPEGタンパク質ファミリーのタンパク質メンバーはFLAPである。
本明細書における一態様では、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の治療のための医薬の製造における、式(I)もしくは(II)の化合物、または製薬上許容されるその塩の使用が記載される。本明細書における一態様では、哺乳動物における炎症の治療のための医薬の製造における、式(I)もしくは(II)の化合物、または製薬上許容されるその塩の使用が記載される。本明細書における一態様では、哺乳動物における呼吸器疾患の治療のための医薬の製造における、式(I)もしくは(II)の化合物、または製薬上許容されるその塩の使用が記載される。本明細書における一態様では、哺乳動物における心血管疾患の治療のための医薬の製造における、式(I)もしくは(II)の化合物、または製薬上許容されるその塩の使用が記載される。
一態様には、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の治療のための、式(I)の化合物または製薬上許容されるその塩がある。一態様には、哺乳動物の炎症の治療のための、式(I)の化合物または製薬上許容されるその塩がある。一態様には、哺乳動物の呼吸器疾患の治療のための、式(I)の化合物または製薬上許容されるその塩がある。一態様には、哺乳動物の心血管疾患の治療のための、式(I)の化合物または製薬上許容されるその塩がある。
一態様には、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の治療のための、式(II)の化合物または製薬上許容されるその塩がある。一態様には、哺乳動物の炎症の治療のための、式(II)の化合物または製薬上許容されるその塩がある。一態様には、哺乳動物の呼吸器疾患の治療のための、式(II)の化合物または製薬上許容されるその塩がある。一態様には、哺乳動物の心血管疾患の治療のための、式(II)の化合物または製薬上許容されるその塩がある。
包装材と、該包装材に入れた、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の活性の調節、またはロイコトリエン依存性もしくはロイコトリエン媒介性疾患もしくは状態の1つもしくは複数の症状の治療、予防もしくは緩和に有効な式(I)もしくは(II)の化合物または製薬上許容されるその塩と、該化合物もしくは組成物、または製薬上許容されるその塩もしくは製薬上許容されるプロドラッグもしくは製薬上許容される溶媒和物が、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の活性の調節、またはロイコトリエン依存性もしくはロイコトリエン媒介性疾患もしくは状態の1つもしくは複数の症状の治療、予防もしくは緩和に使用されることを示すラベルとを含む製品が提供される。
本明細書における別の態様では、本明細書で提供される治療上有効量の化合物を、それを必要としている哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物の炎症を治療する方法が提供される。
本明細書におけるさらに別の態様では、本明細書で提供される治療上有効量の化合物を、それを必要としている哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物の喘息を治療する方法が提供される。本明細書におけるさらなるまたは代替の一実施形態では、例えば式(I)もしくは(II)の化合物または製薬上許容されるその塩などの、本明細書で提供される治療上有効量の化合物を、それを必要としている哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物の喘息を治療する方法が提供される。
別の態様には、FLAPに拮抗しまたはそれを阻害し、それに限定されるものではないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、卒中、癌、エンドトキシンショック、増殖性障害および炎症状態を含む、ロイコトリエン依存性状態または疾患に罹患している患者を治療するために使用される、式(I)および(II)の化合物または製薬上許容されるその塩または製薬上許容されるグルクロニド代謝産物がある。
さらなるまたは代替の実施形態では、式(I)および(II)の化合物または製薬上許容されるその塩は、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の阻害剤である。一態様では、式(I)および(II)の化合物または製薬上許容されるその塩は、FLAP結合アッセイにおいて250μM未満のIC50を有する。
さらなるまたは代替の実施形態では、式(I)または(II)の化合物または製薬上許容されるその塩は、患者のロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性状態または疾患を治療するために使用される医薬組成物または医薬に製剤化される。
別の態様では、炎症状態には、それらに限定されるものではないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、大動脈瘤、心筋梗塞および卒中が含まれる。他の態様では、増殖性障害には、それに限定されるものではないが、皮膚またはリンパ組織に関与するものなどの、それらに限定されるものではないが癌および非癌性障害が含まれる。他の態様では、代謝障害には、それらに限定されるものではないが、骨再形成、喪失または増加が含まれる。さらなる態様では、かかる状態は医原性であり、ロイコトリエンの増大または異常局在性は、他の療法または医療もしくは外科手術によって誘発され得る。
他の態様では、本明細書に記載の方法、化合物、医薬組成物および医薬は、5-リポキシゲナーゼの細胞活性を予防するために使用され、他の態様では、本明細書に記載の方法、化合物、医薬組成物および医薬は、ロイコトリエンの形成を制限するために使用される。他の態様では、かかる方法、化合物、医薬組成物および医薬は、(a)患者の身体の特定の組織(複数)もしくは全身におけるロイコトリエンの濃度を低減させ、(b)例えば、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質もしくは5-リポキシゲナーゼなどの、ロイコトリエン経路に関与する患者の酵素もしくはタンパク質の活性を調節し、または(c)(a)および(b)の作用を組み合わせることによって喘息を治療するための、本明細書に開示のFLAP阻害剤を含む。さらに他の態様では、本明細書に記載の方法、化合物、医薬組成物および医薬は、他の内科治療または外科的モダリティと併用される。
一態様には、式(I)もしくは(II)の構造を有する有効量の化合物、または製薬上許容されるその塩を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、哺乳動物における5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)のロイコトリエン合成活性を低減/阻害する方法がある。
別の態様には、式(I)もしくは(II)の構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物、または製薬上許容されるその塩を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、哺乳動物における5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の活性を、直接的または間接的に低減および/または阻害することを含む調節方法がある。
別の態様には、式(I)もしくは(II)の構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物、または製薬上許容されるその塩を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、哺乳動物におけるロイコトリエンの活性を、直接的または間接的に低減および/または阻害することを含む調節方法がある。
別の態様には、式(I)もしくは(II)の構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物、または製薬上許容されるその塩を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態を治療する方法がある。
別の態様には、式(I)もしくは(II)の構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物、または製薬上許容されるその塩を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、炎症を治療する方法がある。
別の態様には、式(I)もしくは(II)の構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物、または製薬上許容されるその塩を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、呼吸器疾患を治療する方法がある。この態様のさらなる一実施形態では、呼吸器疾患は喘息である。この態様のさらなる一実施形態では、呼吸器疾患には、それに限定されるものではないが、成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床的喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等二酸化炭素性過換気(isocapnic hyperventilation)、小児発症型喘息、成人発症型喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息が含まれる。
この態様のさらなる一実施形態では、呼吸器疾患には、それに限定されるものではないが、喘息、成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性喘息、非アレルギー性喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床的喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等二酸化炭素性過換気、小児発症型喘息、成人発症型喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎ならびに慢性閉塞性肺疾患が含まれる。
別の態様には、式(I)もしくは(II)の構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物、または製薬上許容されるその塩を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、慢性閉塞性肺疾患を治療する方法がある。この態様のさらなる一実施形態では、慢性閉塞性肺疾患には、それに限定されるものではないが、慢性気管支炎または肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症および/または気道炎症、ならびに嚢胞性線維症が含まれる。
別の態様には、式(I)もしくは(II)の構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物、または製薬上許容されるその塩を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、疾患または状態における粘膜分泌および/または浮腫の増大を予防する方法がある。
別の態様には、式(I)もしくは(II)の構造を有する有効量の化合物、または製薬上許容されるその塩を、哺乳動物に投与するステップを含む、血管収縮、アテローム性動脈硬化症およびその続発症である心筋虚血、心筋梗塞、大動脈瘤、血管炎および卒中を治療する方法がある。
別の態様には、式(I)もしくは(II)の構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物、または製薬上許容されるその塩を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、臓器虚血および/またはエンドトキシンショック後の臓器の再かん流障害を治療する方法がある。
別の態様には、式(I)もしくは(II)の構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物、または製薬上許容されるその塩を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、哺乳動物の血管収縮を低減する方法がある。
別の態様には、式(I)もしくは(II)の構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物、または製薬上許容されるその塩を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、哺乳動物の血圧上昇を低減または予防する方法がある。
別の態様には、式(I)もしくは(II)の構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物、または製薬上許容されるその塩を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、好酸球および/または好塩基球および/または樹状細胞および/または好中球および/または単球の動員を予防する方法がある。
さらなる一態様は、式(I)もしくは(II)の構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物、または製薬上許容されるその塩を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、例えば、骨減少症、骨粗鬆症、パジェット病、癌および他の疾患などの疾患または状態を含む、異常な骨再形成、喪失または増加の予防または治療方法である。
別の態様には、有効量の式(I)もしくは(II)の構造を有する少なくとも1つのもの、または製薬上許容されるその塩を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、眼の炎症およびアレルギー性結膜炎、春季カタルならびに乳頭結膜炎を治療する方法がある。
別の態様には、式(I)もしくは(II)の構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物、または製薬上許容されるその塩を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、CNS障害を治療する方法がある。CNS障害には、それらに限定されるものではないが、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、卒中、脳虚血、網膜虚血、術後の認知機能障害、片頭痛、末梢神経障害/神経障害性疼痛、脊髄損傷、脳浮腫および頭部外傷が含まれる。
さらなる一態様は、式(I)もしくは(II)の構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物、または製薬上許容されるその塩を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、癌の治療方法である。癌の種類には、それに限定されるものではないが、膵臓癌および他の固形または血液系腫瘍が含まれ得る。
別の態様には、式(I)もしくは(II)の構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物、または製薬上許容されるその塩を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、エンドドキシンショックおよび敗血症性ショックを治療する方法がある。
別の態様には、式(I)もしくは(II)の構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物、または製薬上許容されるその塩を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、関節リウマチおよび変形性関節炎を治療する方法がある。
別の態様には、式(I)もしくは(II)の構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物、または製薬上許容されるその塩を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、高GI疾患を予防する方法がある。かかる疾患には、一例として、慢性胃炎、好酸球性胃腸炎および胃の運動機能障害が含まれる。
さらなる態様は、式(I)もしくは(II)の構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物、または製薬上許容されるその塩を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、腎疾患の治療方法である。かかる疾患には、一例として、糸球体腎炎、シクロスポリン腎毒性による腎臓の虚血再かん流が含まれる。
別の態様には、式(I)もしくは(II)の構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物、または製薬上許容されるその塩を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、急性または慢性腎不全を予防または治療する方法がある。
別の態様には、式(I)もしくは(II)の構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物、または製薬上許容されるその塩を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、II型糖尿病を治療する方法がある。
別の態様には、急性腎盂腎炎の腎臓などの1つまたは複数の固形臓器または組織内の急性感染症の炎症態様を低減する方法がある。
別の態様には、式(I)もしくは(II)の構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物、または製薬上許容されるその塩を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、好酸球の動員または活性化が関与する急性または慢性障害を予防または治療する方法がある。
別の態様には、式(I)もしくは(II)の構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物、または製薬上許容されるその塩を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、非ステロイド系抗炎症薬(選択的または非選択的シクロオキシゲナーゼ-1または-2阻害剤を含む)によって生じる胃腸管の急性もしくは慢性びらん性疾患または運動機能障害の予防または治療方法がある。
さらなる一態様には、式(I)もしくは(II)の構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物、または製薬上許容されるその塩を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、移植臓器または組織における拒絶反応または機能障害を予防または治療する方法がある。
別の態様には、式(I)もしくは(II)の構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物、または製薬上許容されるその塩を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、皮膚の炎症反応を治療する方法がある。かかる皮膚の炎症反応には、例えば、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、じんましん、酒さおよび瘢痕化が含まれる。別の態様には、式(I)もしくは(II)の構造を有する有効量の第1の化合物、または製薬上許容されるその塩を、哺乳動物に投与するステップを含む、皮膚、関節または他の組織もしくは器官における乾癬病巣を低減する方法がある。
さらなる一態様には、式(I)もしくは(II)の構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物、または製薬上許容されるその塩を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、一例として間質性膀胱炎を含む膀胱炎を治療する方法がある。
さらなる一態様には、式(I)もしくは(II)の構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物、または製薬上許容されるその塩を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、家族性地中海熱などの代謝症候群を治療する方法がある。
さらなる一態様には、式(I)もしくは(II)の構造を有する有効量の少なくとも1つの化合物、または製薬上許容されるその塩を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、肝腎症候群を治療する方法がある。
別の態様には、少なくとも1つのロイコトリエンタンパク質の活性が、疾患または状態の病理および/または症状に寄与する動物の炎症性疾患または状態を治療するための医薬の製造における、式(I)もしくは(II)の化合物、または製薬上許容されるその塩の使用がある。この態様の一実施形態では、ロイコトリエン経路のタンパク質は、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)である。この態様の別のまたはさらなる実施形態では、炎症性疾患または状態は、呼吸器、心血管または増殖性疾患である。
前述の態様のいずれかには、投与が、腸内、非経口またはその両方で行われ、(a)有効量の化合物が、哺乳動物に全身投与され、および/または(b)有効量の化合物が、哺乳動物に経口投与され、および/または(c)有効量の化合物が、哺乳動物に静脈投与され、および/または(d)有効量の化合物が、吸入投与され、および/または(e)有効量の化合物が、鼻腔投与によって投与され、あるいは、および/または(f)有効量の化合物が、哺乳動物に注射によって投与され、および/または(g)有効量の化合物が、哺乳動物に局所(皮膚)投与され、および/または(h)有効量の化合物が、眼科投与によって投与され、および/または(i)有効量の化合物が、哺乳動物に直腸投与される、さらなる実施形態がある。
前述の態様のいずれかには、哺乳動物がヒトであり、(a)そのヒトが、喘息状態、あるいはアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床的喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等二酸化炭素性過換気、小児発症型喘息、成人発症型喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息もしくは季節性喘息、または慢性閉塞性肺疾患または肺高血圧症または間質性肺線維症からなる群から選択される1つまたは複数の他の状態(複数)を有する実施形態を含む、さらなる実施形態がある。前述の態様のいずれかには、哺乳動物が、それらの例が本明細書に提示されている肺の炎症の動物モデルであるさらなる実施形態がある。
前述の態様のいずれかには、(i)化合物が1回投与され、(ii)化合物が1日の間にわたって多数回哺乳動物に投与され、(iii)継続的に、または(iv)連続的に投与されるさらなる実施形態を含む、有効量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態がある。
前述の態様のいずれかには、(i)化合物が、単回用量で投与され、(ii)多回投与間の時間が、6時間毎であり、(iii)化合物が、哺乳動物に8時間毎に投与されるさらなる実施形態を含む、有効量の化合物の多回投与を含むさらなる実施形態がある。さらなるまたは代替の実施形態では、該方法は休薬期間を含み、ここで化合物の投与は一時的に停止され、または投与される化合物の用量が一時的に低減され、休薬期間の最後に化合物の投与が再開される。休薬期間の長さは、2日から1年まで変わり得る。
ロイコトリエン依存性疾患または状態の治療が関与する前述の態様のいずれかには、各薬剤が任意の順で投与され得る、例えば抗炎症剤、式(I)もしくは(II)の構造を有する異なる化合物、CysLT1受容体アンタゴニストまたはCysLT1/CysLT2二重(dual)受容体アンタゴニストを含む少なくとも1つの追加の薬剤の投与を含むさらなる実施形態がある。さらなるまたは代替の実施形態では、CysLT1アンタゴニストは、モンテルカスト(Singulair(商標):[1-[[1-[3-[2-[(7-クロロ-2-キノリル)]ビニル]フェニル]-3-[2-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)フェニル]-プロピル]スルファニルメチル]シクロプロピル]酢酸)、ザフィルルカスト(Accolate(商標):3-[[2-メトキシ-4-(o-トリルスルホニルカルバモイル)フェニル]メチル]-1-メチル-1H-インドール-S-イル]アミノギ酸シクロペンチルエステル)またはプランルカスト(Onon(商標):4-オキソ-8-[p-(4-フェニルブチルオキシ)ベンゾイルアミノ]-2-テトラゾール-5-イル)-4H-1-ベンゾピラン)から選択される。
さらなるまたは代替の実施形態では、抗炎症剤には、それに限定されるものではないが、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(COX-1および/またはCOX-2)などの非ステロイド系抗炎症薬、リポキシゲナーゼ阻害剤およびプレドニゾンまたはデキサメタゾンなどのステロイドが含まれる。さらなるまたは代替の実施形態では、抗炎症薬は、Arthrotec(登録商標)、Asacol、Auralgan(登録商標)、Azulfidine、Daypro、エトドラク、Ponstan、Salofalk、Solu-Medrol、アスピリン、インドメタシン(Indocin(商標))、ロフェコキシブ(Vioxx(商標))、セレコキシブ(Celebrex(商標))、バルデコキシブ(Bextra(商標))、ジクロフェナク、エトドラク、ケトプロフェン、Lodine、Mobic、ナブメトン、ナプロキセン、ピロキシカム、Celestone、プレドニゾン、Deltasoneまたはそれらの任意のジェネリック相当物からなる群から選択される。
癌を含む増殖性障害の治療が関与する前述の態様のいずれかには、アレムツズマブ、亜ヒ酸、アスパラギナーゼ(ペグ化または非ペグ化)、ベバシズマブ、セツキシマブ、シスプラチンなどの白金系化合物、クラドリビン、ダウノルビシン/ドキソルビシン/イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、5-フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、パクリタキセル(商標)、タキソール、テモゾロマイド、チオグアニン、またはホルモン(抗エストロゲン、抗アンドロゲンまたはゴナドトロピン放出ホルモン類似体を含むクラスの薬物、αインターフェロンなどのインターフェロン、ブスルファンもしくはメルファランもしくはメクロレタミンなどのナイトロジェンマスタード、トレチノインなどのレチノイド、イリノテカンもしくはトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、ゲフィニチニブ(gefinitinib)もしくはイマチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、またはアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン/オンダンセトロン/パロノセトロン、ドロナビノールを含む、かかる療法によって誘発される徴候もしくは症状を治療するための薬剤からなる群から選択される少なくとも1つの追加の薬剤の投与を含むさらなる実施形態がある。
移植臓器または組織または細胞の療法が関与する前述の態様のいずれかには、アザチオプリン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダクルジマブ(dacluzimab)、ミコフェノール酸モフェチル、OKT3、ラパマイシン、タクロリムスおよびサイモグロブリンからなる群から選択される少なくとも1つの追加の薬剤の投与を含むさらなる実施形態がある。
間質性膀胱炎の療法が関与する前述の態様のいずれかには、ジメチルスルホキシド、オマリズマブおよびペントサン多硫酸塩から選択される少なくとも1つの追加の薬剤の投与を含むさらなる実施形態がある。
骨の障害の療法が関与する前述の態様のいずれかには、ミネラル、ビタミン、ビスフォスフォネート、アナボリックステロイド、副甲状腺ホルモンまたは類似体およびカテプシンK阻害剤、ドロナビノールからなる群から選択される少なくとも1つの追加の薬剤の投与を含むさらなる実施形態がある。
炎症の予防または治療が関与する前述の態様のいずれかには、(a)哺乳動物における炎症をモニタリングすること、(b)哺乳動物における気管支収縮を測定すること、(c)哺乳動物における好酸球および/または好塩基球および/または樹状細胞および/または好中球および/または単球および/またはリンパ球の動員を測定すること、(d)哺乳動物における粘膜分泌をモニタリングすること、(e)哺乳動物における粘膜浮腫を測定すること、(e)哺乳動物のカルシウムイオノフォアをチャレンジした血液中のLTB4のレベルを測定すること、(f)哺乳動物の尿中排泄におけるLTE4のレベルを測定すること、あるいは(g)LTB4、LTC4、Il-6、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAMs、Il-4、Il-13などのロイコトリエン誘発性炎症性バイオマーカーを測定することによって患者を同定することを含むさらなる実施形態がある。
ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の予防または治療が関与する前述の態様のいずれかには、ロイコトリエン遺伝子ハプロタイプのスクリーニングによって患者を同定することを含むさらなる実施形態がある。さらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン遺伝子ハプロタイプは、ロイコトリエン経路遺伝子であり、またさらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン遺伝子ハプロタイプは、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)ハプロタイプである。
ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の予防または治療が関与する前述の態様のいずれかには、
(i)少なくとも1つのロイコトリエン関連性炎症性バイオマーカー、または
(ii)ロイコトリエン修飾剤に対する少なくとも1つの機能的マーカーの応答、または
(iii)少なくとも1つのロイコトリエン関連性炎症性バイオマーカーおよびロイコトリエン修飾剤に対する少なくとも1つの機能的マーカーの応答
のいずれかについて患者をモニタリングすることによって患者を同定することを含むさらなる実施形態がある。
さらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン関連性炎症性バイオマーカーは、LTB4、システイニルロイコトリエン、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4およびIL-13からなる群から選択され、またさらなるまたは代替の実施形態では、機能的マーカーの応答は、有意な肺容量(FEV1)である。
ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の予防または治療が関与する前述の態様のいずれかには、
(i)少なくとも1つのロイコトリエン遺伝子SNP(単一ヌクレオチド多型)および/またはイントロンもしくはエキソン位置におけるSNPを含むハプロタイプについて患者をスクリーニングすること、または
(ii)少なくとも1つのロイコトリエン関連性炎症性バイオマーカーについて患者をモニタリングすること、または
(iii)ロイコトリエン修飾剤に対する少なくとも1つの機能的マーカーの応答について患者をモニタリングすること
のいずれかによって患者を同定することを含むさらなる実施形態がある。
さらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプは、ロイコトリエン経路遺伝子である。またさらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプは、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)SNPまたはハプロタイプである。さらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン関連性炎症性バイオマーカーは、LTB4、システイニルロイコトリエン、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4およびIL-13からなる群から選択され、またさらなるまたは代替の実施形態では、機能的マーカーの応答は、有意な肺容量(FEV1)である。
ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の予防または治療が関与する前述の態様のいずれかには、以下:
(i)少なくとも1つのロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプについて患者をスクリーニングすること、
(ii)少なくとも1つのロイコトリエン関連性炎症性バイオマーカーについて患者をモニタリングすること、
(iii)ロイコトリエン修飾剤に対する少なくとも1つの機能的マーカーの応答について患者をモニタリングすること
の少なくとも2つによって患者を同定することを含むさらなる実施形態がある。
さらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプは、ロイコトリエン経路遺伝子である。またさらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプは、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)SNPまたはハプロタイプである。さらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン関連性炎症性バイオマーカーは、LTB4、システイニルロイコトリエン、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4およびIL-13からなる群から選択され、またさらなるまたは代替の実施形態では、機能的マーカーの応答は、有意な肺容量(FEV1)である。
ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の予防または治療が関与する前述の態様のいずれかには、
(i)少なくとも1つのロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプについて患者をスクリーニングすること、および
(ii)少なくとも1つのロイコトリエン関連性炎症性バイオマーカーについて患者をモニタリングすること、および
(iii)ロイコトリエン修飾剤に対する少なくとも1つの機能的マーカーの応答について患者をモニタリングすることによって患者を同定することを含むさらなる実施形態がある。
さらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプは、ロイコトリエン経路遺伝子である。またさらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプは、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)SNPまたはハプロタイプである。さらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン関連性炎症性バイオマーカーは、LTB4、システイニルロイコトリエン、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4およびIL-13からなる群から選択され、またさらなるまたは代替の実施形態では、機能的マーカーの応答は、有意な肺容量(FEV1)である。
別の態様には、有効量のFLAP調節剤を患者に投与することを含む、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の予防または治療があり、該患者は、
(i)少なくとも1つのロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプについて患者をスクリーニングすること、および
(ii)少なくとも1つのロイコトリエン関連性炎症性バイオマーカーについて患者をモニタリングすること、および
(iii)ロイコトリエン修飾剤に対する少なくとも1つの機能的マーカーの応答について患者をモニタリングすることによって得られる情報を使用して同定される。
さらなるまたは代替の実施形態では、FLAP調節剤は、FLAP阻害剤である。さらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプは、ロイコトリエン経路遺伝子である。またさらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン遺伝子SNPまたはハプロタイプは、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)SNPまたはハプロタイプである。さらなるまたは代替の実施形態では、ロイコトリエン関連性炎症性バイオマーカーは、LTB4、システイニルロイコトリエン、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAM、IL-6、IL-4およびIL-13からなる群から選択され、またさらなるまたは代替の実施形態では、機能的マーカーの応答は、有意な肺容量(FEV1)である。さらなるまたは代替の実施形態では、3つの診断方法から得られた情報は、その情報が、FLAP調節剤を用いた治療を必要とする患者、治療レジメンおよび使用されるFLAP調節剤の種類を同定するために分析されるアルゴリズムにおいて使用することができる。
前述の態様のいずれかでは、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態には、それらに限定されるものではないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、関節炎、アレルギー、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、卒中、癌およびエンドトキシンショックが含まれる。
本明細書に記載の方法および組成物の他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかとなろう。しかし、この詳細な説明から本発明の精神および範囲内の様々な変更および改変が当業者には明らかとなることから、詳細な説明および特定の実施例は、特定の実施形態を示すものの単に例示的なものであることを理解されたい。
本明細書に記載の化合物および方法を使用する患者の治療についての概略図である。 本明細書に記載の化合物および方法を使用する患者の治療についての概略図である。 本明細書に記載の化合物および方法を使用する患者の治療についての概略図である。
MAPEG(エイコサノイドおよびグルタチオン代謝に関与する膜結合タンパク質)ファミリーのタンパク質には、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)、ロイコトリエンC4シンターゼ(LTC4シンターゼ)、ミクロソームグルタチオンS-トランスフェラーゼ1(MGST1)、MGST2およびMGST3、ならびにミクロソームプロスタグランジン(PG)Eシンターゼ1(mPGES-1)が含まれる。MAPEGタンパク質ファミリーのメンバーは、リポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼ代謝経路に関与している。他のMAPEGとは対照的に、FLAPは、酵素活性を有さず、またはグルタチオンによって機能調節されないことが示されている。
エイコサノイドには、プロスタグランジン、プロスタサイクリン、トロンボキサンおよびロイコトリエンの4つのファミリーがある。ロイコトリエンは、ロイコトリエン合成経路においてアラキドン酸から形成される生体化合物であり、それには、FLAPおよびLTC4シンターゼが含まれる。アラキドン酸も、シクロオキシゲナーゼ酵素(COX-1およびCOX-2)の作用によってプロスタグランジンH2(PGH2)に転換することができる(プロスタグランジンエンドペロキシドシンターゼ系)。プロスタグランジンH2(PGH2)は、PGE2、PGF2α、PGD2、プロスタサイクリンおよびトロンボキサンA2などの他のエイコサノイドにさらに代謝される。PGE2は、MAPEGファミリーのメンバーであるPGESの作用によって形成される。
ロイコトリエン(LT)は、細胞膜からのアラキドン酸の放出ならびに5-リポキシゲナーゼ、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質、LTA4ヒドロラーゼおよびLTC4シンターゼの作用によるロイコトリエンへの変換によって生成される強力な収縮性の炎症性メディエータである。ロイコトリエン合成経路または5-リポキシゲナーゼ経路は、アラキドン酸がロイコトリエンLTB4、またはシステイニルロイコトリエン、LTC4、LTD4およびLTE4に変換される一連の酵素反応を含む。この経路は、主に核膜において生じ、説明されている(例えば、Wood, JWら、J.Exp.Med., 178:1935-1946, 1993;Peters-Golden, Am.J.Respir.Crit.Care Med.157:S227-S232,1998;Drazenら編集、Five-Lipoxygenase Products in Asthma, Lung Biology in Health and Disease Series, Vol.120, Chs.1, 2, and 7, Marcel Dekker, Inc.NY, 1998参照)。ロイコトリエン合成経路のためのタンパク質成分には、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)、FLAP、LTA4ヒドロラーゼおよびLTC4シンターゼが含まれる。
ロイコトリエンは、好酸球、好中球、好塩基球、リンパ球、マクロファージ、単球および肥満細胞を含む様々な細胞によってアラキドン酸から直接合成される。例えば活性化好中球からの過剰のLTA4は、細胞間経路によって細胞に入ることができる。体内の殆どの細胞は、LTA4ヒドロラーゼを有しており、したがってLTB4を生成することができる。血小板および内皮細胞はLTC4シンターゼを有しており、したがってLTA4と共に提供される場合には、細胞間経路によってLTC4を生成することができる。
アラキドン酸は、多価不飽和脂肪酸であり、主に身体の細胞膜に存在する。細胞外部からの炎症性刺激が与えられると、カルシウムが放出され、ホスホリパーゼA2(PLA2)および5-LOに結合する。細胞の活性化は、細胞質から小胞体および/または核膜へのPLA2および5-LOの転位をもたらし、ここでFLAPの存在下、18kDa(キロダルトン)の内在性核周辺膜タンパク質が、PLA2から遊離したアラキドン酸を5-LOに与える。5-LOは、5-HPETE中間体を介するエポキシドLTA4へのアラキドン酸の酸化を触媒する。細胞の種類に応じて、LTA4は、核結合したLTC4シンターゼによってLTC4に、または細胞質LTA4ヒドロラーゼの作用によってLTB4に直ちに変換され得る。LTB4は、未だ特徴付けられていない輸送体によって細胞から排出され、他の細胞、または2つのGタンパク質結合受容体(GPCR)、即ちBLT1RもしくはBLT2Rの一方との高親和結合を介して生成された細胞を活性化することができる。LTC4は、MRP-1アニオンポンプを介して血液に排出され、γ-グルタミルトランスペプチダーゼの作用によって、急速にLTD4に変換され、次いでLTD4は、ジペプチダーゼの作用によってLTE4に変換される。LTC4、LTD4およびLTE4は、まとめてシステイニルロイコトリエンと呼ばれる(または、これまではアナフィキラシー遅延反応性物質、SRS-A)。システイニルロイコトリエンは、他の細胞、または2つのGPCR、即ちCysLT1RまたはCysLT2Rの一方との高親和結合を介して生成された細胞を活性化する。CysLT1受容体は、ヒトの気道好酸球、好中球、マクロファージ、肥満細胞、B-リンパ球および平滑筋に見られ、気管支収縮を誘発する。Zhuら、Am J Respir Cell Mol Biol Epub Aug 25(2005)。CysLT2受容体は、ヒトの気道好酸球、マクロファージ、肥満細胞ヒトの肺血管系に位置する。Figueroaら、Clin Exp Allergy 33:1380-1388(2003)。したがって、LTC4シンターゼは、システイニルロイコトリエンの形成において極めて重要な役割を担っている。
疾患または状態におけるロイコトリエンの関与
疾患におけるロイコトリエンの関与は、文献に詳説されている。例えば、Busse, Clin.Exp.Allergy 26:868-79, 1996;O'Byrne, Chest 111(Supp.2):27S-34S, 1977;Sheftell, F.D.ら、Headache, 40:158-163, 2000;Klicksteinら、J.Clin.Invest., 66:1166-1170, 1950;Davidsonら、Ann.Rheum.Dis., 42:677-679, 1983を参照されたい。ロイコトリエンは、ヒトの皮膚において著しい炎症反応をもたらし、乾癬病巣で検出されている(Kragballeら、Arch.Dermatol., 119:548-552, 1983)。
例えば炎症反応は、局所血管における3種類の変化を反映することが示唆されている。第1の変化は、血管径の増大であり、これは、局所血流を増大させ、体温上昇、発赤および特に小血管の表面に沿って血流速度の低減をもたらす。第2の変化は、接着分子を発現する、血管に沿って並ぶ内皮細胞の活性化であり、この接着分子は、循環白血球の結合を促進する。血流の減速および接着分子の誘発の組合せは、白血球を内皮に結合させ、組織へと移動させるが、これは溢出として知られる過程である。これらの変化は、活性化マクロファージによって生成されたサイトカインおよびロイコトリエンによって開始する。炎症が始まると、感染部位に結合する第1の細胞は、一般に好中球である。これらに単球が次ぎ、この単球は、より多くの組織マクロファージに分化する。炎症の最終段階では、好酸球およびリンパ球などの他の白血球も、感染部位に入る。局所血管における第3の主な変化は、血管透過性の増大である。血管壁に沿って並ぶ内皮細胞は、一緒になって密接する代わりに分離し、血液からの流体およびタンパク質の排出および組織におけるそれらの局所的蓄積をもたらす。(Janewayら、Immunobiology:the immune system in health and disease, 5th ed., Garland Publishing, New York, 2001参照)。
LTB4は、摘出気管および肺実質の比較的弱い収縮をもたらし、これらの収縮は、シクロオキシゲナーゼ阻害剤によって部分的に遮断されるが、このことは、その収縮がプロスタグランジンの放出に続発することを提示している。しかしLTB4は、好酸球および肥満細胞の前駆細胞に対する強力な走化性物質であることが示されており、LTB4受容体BLT1-/-ノックアウトマウスは、好酸球性炎症およびT-細胞媒介性アレルギー性気道過敏性から保護される(Miyaharaら、J Immunol 174:4979-4784;Wellerら、J Exp Med 201:1961-1971, 2005)。
ロイコトリエンC4およびD4は、強力な平滑筋収縮剤であり、ヒトを含む様々な種において気管支収縮を促進する(Dahlenら、Nature, 288:484-486, 1980)。これらの化合物は、大きな血行力学的効果を有し、冠状動脈血管を収縮させ、心拍出量の効率性を低下させる(Maroneら、in Biology of Leukotrienes, ed.By R.Levi and R.D.Krell, Ann.New York Acad.Sci.524:321-333, 1988)。ロイコトリエンは、血管収縮剤としても作用するが、異なる血管床に対して著しい差異が存在する。ロイコトリエンは、心筋虚血後の心臓再かん流障害に寄与することを示す報告がある(Barst and Mullane, Eur.J.Pharmacol., 114:383-387, 1985;Sasakiら、Cardiovasc.Res., 22:142-148, 1988)。LTC4およびLTD4は、CysLT2受容体および場合により未だ定義されていないCysLT受容体としての他のものの活性を介して毛細血管内皮細胞の収縮を促進することによって、血管透過性を直接的に増大する可能性が高い[Lotzerら、Arterioscler Thromb Vase Biol 23:e32-36.(2003)]。LTB4は、2つのアテローム性動脈硬化症のマウスモデル、即ち低密度受容体リポタンパク質受容体欠乏(LDLr-/-)およびアポリポタンパク質E-欠乏(ApoE-/-)マウスにおけるアテローム性動脈硬化症の進行を促進する(Aielloら、Arterioscler Thromb Vase Biol 22:443-449(2002);Subbaraoら、Arterioscler Thromb Vase Biol 24:369-375(2004);Hellerら、Circulation 112:578-586(2005)。LTB4は、アテローム性動脈硬化症進行の公知の促進物質であるヒトの単球走化性タンパク質(MCP-1)を増大することも示されている(Huangら、Aterioscler Thromb Vase Biol 24:1783-1788(2004)。
ロイコトリエン合成経路におけるFLAPの役割は、FLAPが5-リポキシゲナーゼに呼応して、ロイコトリエンの合成経路における第1段階を実施することから重要である。したがって、ロイコトリエン合成経路は、例えば、呼吸器疾患および障害、心臓および炎症性障害、増殖性疾患、ならびに非癌性障害を含むロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の治療に有用な化合物のいくつかの標的を提供する。FLAPなどのロイコトリエン合成に関与しているタンパク質の阻害剤である化合物は、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の治療に有用である。
本明細書に記載の方法、化合物、医薬組成物および医薬を使用して治療されるロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性状態には、それらに限定されるものではないが、骨疾患および障害、心血管疾患および障害、炎症性疾患および障害、皮膚疾患および障害、眼疾患および障害、癌および他の増殖性疾患および障害、呼吸器疾患および障害、ならびに非癌性障害が含まれる。
治療選択肢
ロイコトリエンは、喘息患者の気道の炎症に寄与する。モンテルカスト(Singulair(商標))などのCysLT1受容体(CysLT1)アンタゴニストは、喘息およびアレルギー性鼻炎に有効であることが示されている[Reissら、Arch Intern Med 158:1213-1220(1998);Phillipら、Clin Exp Allergy 32:1020-1028(2002)]CysLT1Rアンタゴニストであるプランルカスト(Onon(商標))およびザフィルルカスト(Accolate(商標))も、喘息に有効であることが示されている。
喘息に有効であることが示されている5-リポキシゲナーゼ阻害剤ジロートン(Zyflo(商標))を含むいくつかの薬物は、ロイコトリエン形成を阻害するように設計されている。5-リポキシゲナーゼ阻害剤ZD2138は、アスピリン誘発性喘息からもたらされるFEV1の低下を阻害するのに有効であることが示されている。Nasserら、Thorax, 49;749-756(1994)。以下のロイコトリエン合成阻害剤は、喘息に有効であることが示されている: 5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の特異的阻害剤であるMK-0591(Brideauら、Ca.J.Physiol.Pharmacol.70:799-807(1992).)、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の特異的阻害剤であるMK-886(Friedmanら、Am Rev Respir Dis., 147:839-844(1993))、および5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の特異的阻害剤であるBAY X1005(Fructmannら、Agents Actions 38:188-195(1993))。
FLAPの阻害は、単球、好中球および心臓の炎症に関与する他の細胞からのLTB4を低減し、それによってアテローム性動脈硬化症の進行を低減する。FLAP阻害剤であるMK-886は、ブタの頸動脈損傷モデルにおける血管形成術後の血管収縮反応を低減することが示されている(Provostら、Brit J Pharmacol 123:251-258;1998)。MK-886は、内皮損傷のラットの光化学モデルにおける大腿動脈内膜過形成を抑制することも示されている(Kondoら、Thromb Haemost 79:635-639;1998)。5-リポキシゲナーゼ阻害剤ジロートンは、マウスモデルにおける腎虚血を低減することが示されている(Nimeshら、Mol Pharm 66:220-227;2004)。
FLAP調節剤は、ほんの例示ではあるが、以下を含む様々な疾患または状態の治療に使用されている。(i)炎症(例えば、Leff ARら、"Discovery of leukotrienes and the development of antileukotriene agents", Ann Allergy Asthma Immunol 2001;86(Suppl 1)4-8;Riccioni Gら、"Advances in therapy with antileukotriene drugs", Ann Clin Lab Sci.2004, 34(4):379-870参照);(ii)喘息、成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床的喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等二酸化炭素性過換気、小児発症型喘息、成人発症型喘息、咳型喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息を含む呼吸器疾患(例えば、Riccioniら、Ann.Clin.Lab.Sci., v34, 379-387(2004)参照);(iii)慢性気管支炎または肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症および/または気道炎症、ならびに嚢胞性線維症を含む慢性閉塞性肺疾患(例えば、Kostikas Kら、"Leukotriene V4 in exhaled breath condensate and sputum supernatant in patients with COPD and asthma", Chest 2004;127:1553-9参照);(iv)疾患または状態における粘膜分泌および/または浮腫の増大(例えば、Shahab Rら、"Prostaglandins, leukotrienes, and perennial rhinitis", J Laryngol Otol., 2004;118;500-7参照);(v)血管収縮、アテローム性動脈硬化症およびその続発症である心筋虚血、心筋梗塞、大動脈瘤、血管炎および卒中(例えば、Jalaら、Trends in Immunol., v25, 315-322(2004)およびMehrabianら、Curr.Opin.Lipidol., vl4, 447-457(2003)参照);(vi)臓器虚血および/またはエンドトキシンショック後の臓器の再かん流障害の低減(例えば、Matsui Nら、"Protective effect of the 5-lipoxygenase inhibitor ardisiaquinone A on hepatic ischemia-reperfusion injury in rats", Planta Med.2005 Aug;71(8):717-20参照);(vii)血管収縮の低減(例えば、Stanke-Labesque Fら、"Inhibition of leukotriene synthesis with MK-886 prevents a rise in blood pressure and reduces noradrenaline-evoked contraction in L-NAME-treated rats", Br J Pharmacol.2003 Sep;140(1):186-94参照);(viii)血圧上昇の低減または予防(例えば、Stanke-Labesque Fら、"Inhibition of leukotriene synthesis with MK-886 prevents a rise in blood pressure and reduces noradrenaline-evoked contraction in L-NAME-treated rats", Br J Pharmacol.2003 Sep;140(1):186-94およびWalch Lら、"Pharmacological evidence for a novel cysteinyl-leukotriene receptor subtype in human pulmonary artery smooth muscle", Br J Pharmacol.2002 Dec;137(8):1339-45参照);(ix)好酸球および/または好塩基球および/または樹状細胞および/または好中球および/または単球の動員の予防(例えば、Miyahara Nら、"Leukotriene B4 receptor-1 is essential for allergen-mediated recruitment of CD8+T cells and airway hyperresponsiveness", Immunol.2005 Apr 15;174(8):4979-84参照);(x)骨減少症、骨粗鬆症、パジェット病、癌および他の疾患を含む異常骨再形成、喪失または増加(例えば、Anderson GIら、"Inhibition of leukotriene function can modulate particulate-induced changes in bone cell differentiation and activity", Biomed Mater Res.2001;58(4):406-140参照;(xi)眼の炎症およびアレルギー性結膜炎、春季カタルならびに乳頭結膜炎(例えば、Lambiaseら、Arch.Opthalmol, vl21, 615-620(2003)参照);(xii)それらに限定されるものではないが、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、卒中、脳虚血、網膜虚血、術後認知機能障害、片頭痛を含むCNS障害(例えば、de Souza Carvalho Dら、"Asthma plus migraine in childhood and adolescence:prophylactic benefits with leukotriene receptor antagonist", Headache.2002 Nov-Dec;42(10):1044-7;Sheftell Fら、"Montelukast in the prophylaxis of migraine:a potential role for leukotriene modifiers", Headache.2000 Feb;40(2):158-63参照);(xiii)末梢神経障害/神経障害性疼痛、脊髄損傷(例えば、Akpek EAら、"A study of adenosine treatment in experimental acute spinal cord injury.Effect on arachidonic acid metabolites", Spine.1999 Jan 15;24(2):128-32参照)、脳浮腫および頭部外傷;(xiv)それに限定されるものではないが、膵臓癌および他の固形または血液系腫瘍を含む癌(例えば、Poff and Balazy, Curr.Drug Targets Inflamm.Allergy, v3, 19-33(2004)およびSteeleら、Cancer Epidemiology & Prevention, v8, 467-483(1999)参照);(xv)エンドドキシンショックおよび敗血症性ショック(例えば、Leite MSら、"Mechanisms of increased survival after lipopolysaccharide-induced endtoxic shock in mice consuming olive oil-enriched diet", Shock.2005 Feb;23(2):173-8参照);(xvi)関節リウマチおよび変形性関節炎(例えば、Alten Rら、"Inhibition of leukotriene B4-induced CDl1B/CD18(Mac-1)expression by BIIL 284, a new long acting LTB4 receptor antagonist, in patients with rheumatoid arthritis", Ann Rheum Dis.2004 Feb;63(2):170-6参照);(xvii)一例として、慢性胃炎、好酸球性胃腸炎および胃の運動機能障害を含む高GI疾患の予防(例えば、Gyomberら、J Gastroenterol Hepatol., v11,922-927(1996);Quack Iら、BMC Gastroenterol v18,24(2005);Cuzzocrea Sら、"5-Lipoxygenase modulates colitis through the regulation of adhesion molecule expression and neutrophil migration", Lab Invest.2005 Jun;85(6):808-22参照);(xviii)一例として、糸球体腎炎、シクロスポリン腎毒性による腎臓の虚血再かん流を含む腎疾患(例えば、Guaschら、Kidney Int.,v56, 261-267;Butterlyら、v57, 2586-2593(2000);Guasch Aら、"MK-591 acutely restores glomerular size selectivity and reduces proteinuria in human glomerulonephritis", Kidney Int.1999;56:261-7;Butterly DWら、"A role for leukotrienes in cyclosporine nephrotoxicity", Kidney Int.2000;57:2586-93参照);(xix)急性または慢性腎不全の予防または治療(例えば、Maccarrone Mら、"Activation of 5-Lipoxygenase and related cell membrane lipoperoxidation in hemodialysis patients", J Am Soc Nephrol.1999;10:1991-6参照);(xx)II型糖尿病(例えば、Valdivielsoら、v16, 85-94(2003)参照;(xxi)急性腎盂腎炎の腎臓などの1つまたは複数の固形臓器または組織内の急性感染症の炎症態様の低減(例えば、Tardif Mら、L-651,392, "A potent leukotriene inhibitor, controls inflammatory process in Escherichia coli pyelonephritis", Antimicrob Agents Chemother.1994 Jul;38(7):1555-60参照);(xxii)好酸球の動員または活性化が関与する急性または慢性障害の予防または治療(例えば、Quack Iら、"Eosinophilic gastroenteritis in a young girl-long term remission under montelukast", BMC Gastroenterol., 2005;5:24参照;(xxiii)非ステロイド系抗炎症薬(選択的または非選択的シクロオキシゲナーゼ-1または-2阻害剤を含む)によって生じる胃腸管の急性もしくは慢性びらん性疾患または運動機能障害の予防または治療(例えば、Marusova IBら、"Potential gastroprotective effect of a CysLT1 receptor blocker sodium montelukast in aspirin-induced lesions of the rat stomach mucosa", Eksp Klin Farmakol, 2002;65:16-8およびGyomber Eら、"Effect of lipoxygenase inhibitors and leukotriene antagonists on acute and chronic gastric haemorrhagic mucosal lesions in ulcer models in the rat", J.Gastroenterol.Hepatol., 1996, 11, 922-7)およびMartin Stら、"Gastric motor dysfunction:is eosinophilic mural gastritis a causative factor?", Eur J Gastroenterol.Hepatol., 2005, 17:983-6参照;(xxiv)II型糖尿病の治療(例えば、Valdivielso JMら、"Inhibition of 5-lipoxygenase activating protein decreases proteinuria in diabetic rats", J Nephrol.2003 Jan-Feb;16(l):85-94;Parlapiano Cら、"The relationship between glycated hemoglobin and polymorphonuclear leukocyte leukotriene B4 release in people with diabetes mellitus", Diabetes Res Clin Pract.1999 Oct;46(l):43-5参照;(xxv)一例として家族性地中海熱を含む代謝症候群の治療(例えば、Bentancur AGら、"Urine leukotriene B4 in familial Mediterranean fever", Clin Exp Rheumatol.2004 Jul-Aug;22(4 Suppl 34):S56-8参照;ならびに(xxvi)肝腎症候群の治療(例えば、Capella GL., "Anti-leukotriene drugs in the prevention and treatment of hepatorenal syndrome", Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids.2003 Apr;68(4):263-5参照)。
ロイコトリエン合成経路阻害剤の同定
単独でまたは他の薬物との組合せにおいて有効であり、負の副作用を最小限に抑える新規なFLAP阻害剤の開発および試験は、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の治療に有益となろう。本明細書に記載のロイコトリエン合成経路の阻害剤は、ロイコトリエンの形成を予防または低減する経路の任意の段階を標的にすることができる。かかるロイコトリエン合成阻害剤は、例えばFLAPのレベルにおいて阻害し、したがってロイコトリエン経路における様々な生成物の形成を最小限に抑え、それによって細胞内で利用できるかかる化合物の量を低減することができる。ロイコトリエン合成阻害剤は、ロイコトリエン合成経路におけるタンパク質とのそれらの結合能を基に同定することができる。例えばFLAP阻害剤は、それらのFLAPに対する結合を基に同定することができる。
FLAPおよびLTC4シンターゼは、ロイコトリエン生合成に関与するMAPEGファミリーの2つのタンパク質である。
アラキドン酸も、シクロオキシゲナーゼ酵素(例えばCOX-1、COX-2)を介していくつかの異なるエイコサノイドに代謝される。アラキドン酸は、COX酵素の作用によって、プロスタグランジンH2(PGH2)に代謝される。PGH2は、PGE2、PGF2α、PGD2、プロスタサイクリンおよびトロンボキサンA2を含む様々な脂質メディエータを生成する、異なる様々なシンターゼの基質である。
PGH2は、プロスタグランジンEシンターゼ(PGES)によってPGE2に代謝される。PGESアイソザイムが同定されている:細胞質PGES(cPGES)、ミクロソームPGES-1(mPGES-1)およびミクロソームPGES-2(mPGES-2)。cPGESは、構成的および偏在的に発現し、COX-1により選択的に発現する。
mPGES-1は、PGH2からのPGE2の形成を触媒する。mPGES-1は、炎症誘発性刺激によって誘発され、抗炎症性グルココルチコイドによってダウンレギュレーションされ、COX-1よりもCOX-2と官能性結合する。mPGES-1は、疼痛および炎症の様々なモデルにおいて誘発されることが示されており、ここでmPGES-1は、末梢の炎症部位およびCNSの両方における、COX-2媒介性PGE2の生成に関与する主なシンターゼであると思われる。mPGES-1が不足したマウスは共に、コラーゲン誘発性関節炎モデルにおける炎症反応の生成の低減を示す(Trebinoら、P.N.A.S.USA.2003, 100, 9044)。
別の態様では、MAPEGタンパク質ファミリーのタンパク質の1つの活性を阻害する化合物は、MAPEGタンパク質ファミリーの他のタンパク質の活性も阻害する。一般に、構造活性関係は、MAPEGタンパク質ファミリーの他のタンパク質のための阻害化合物と比較して、本明細書に記載のFLAP阻害化合物によって異なることになる。
本明細書に記載の化合物は、MAPEGタンパク質ファミリーの少なくとも1つのメンバーの活性を阻害する。一態様では、本明細書に記載の化合物は、FLAP、LTC4シンターゼ、MGST1、MGST2、MGST3、mPGES-1およびそれらの組合せから選択されるMAPEGタンパク質ファミリーの少なくとも1つのメンバーの活性を阻害する。一態様では、本明細書に記載の化合物は、FLAP、LTC4シンターゼ、mPGES-1およびそれらの組合せから選択されるMAPEGタンパク質ファミリーの少なくとも1つのメンバーの活性を阻害する。一態様では、本明細書に記載の化合物は、FLAP阻害化合物である。
本明細書に記載の化合物は、ロイコトリエンなどのアラキドン酸の代謝産物の形成を阻害または低減し、したがって炎症性疾患または状態の治療における使用が見出されている。
化合物
本明細書では、式(I)および(II)の化合物が記載される。式(I)および(II)の化合物は、MAPEGタンパク質ファミリーの少なくとも1つのタンパク質の活性を阻害する。一態様では、式(I)および(II)の化合物は、FLAPの活性を阻害する。
本明細書における一実施形態では、式(I)の化合物が提供される。一態様では、式(I)の化合物および製薬上許容されるその塩は、FLAPに拮抗しまたはそれを阻害し、それに限定されるものではないが、喘息、心筋梗塞、癌および炎症状態を含むロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態に罹患している患者を治療するために使用される。
本明細書における一態様では、式(I)の化合物および製薬上許容されるその塩が記載される:
Figure 2010540641
式中、
R1は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキルまたはCH2C3〜C5シクロアルキルであり、
L1は、結合、O-、S-または-(C1〜C3アルキレン)-であり、
R2は、-L2-G1であり、
L2は、結合またはC1〜C6アルキレンであり、
G1は、-OH、-OR9、-CN、-CO2R9、-C(=O)R8、-C(=O)CF3、-C(=O)N(R9)2、-テトラゾリル、-SR9、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-S(=O)2NHC(=O)R8、-C(=O)NHS(=O)2R8、-N(R9)2、-N(R9)C(=O)R8、-NHS(=O)2R8、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L6-(置換もしくは非置換アルキル)、-L6-(置換もしくは非置換ヘテロアリール)または-L6-(置換もしくは非置換アリール)であり、
L6は、-OC(=O)O-、-NHC(=O)NH-、-NHC(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)O-または-OC(=O)-であり、
またはG1は、-L4-G2であり、L4は、(置換もしくは非置換アリール)、(置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル)または(置換もしくは非置換ヘテロアリール)であり、
G2は、水素、-OH、-OR8、-C(=O)CF3、-CN、-CO2R9、-C(=O)R8、-CON(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-C(=O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(=O)R9、-N(R9)2、-N(R9)C(=O)R8、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-SR9、-S(=O)R8または-S(=O)2R8であり、
R8は、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、
各R9は、独立に、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選択され、または
同じ窒素上の2個のR9基は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、5、6、7または8員の複素環を形成し、
R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(=O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリールまたはヘテロアルキルであり、
L7は、結合またはC1〜C6アルキレンであり、
Arは、(置換もしくは非置換アリール)または(置換もしくは非置換ヘテロアリール)であり、
G3は、H、-CN、-SCN、-N3、-NO2、ハロゲン、-C1〜C6アルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、-OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R8、-C(=O)OR9、-C(R9)2C(=0)OR9、-SR9、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-N(R9)2、-テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(=O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(=O)R8、-C(=O)N(R9)2、-NR9C(=O)R8、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L11-(置換もしくは非置換アルキル)、-L11-(置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル)、-L11-(置換もしくは非置換ヘテロアリール)または-L11-(置換もしくは非置換アリール)であり、
L11は、-NHC(=O)O-、-NHC(=O)NH-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)、-C(=O)NH-、-C(=O)O-または-OC(=O)-であり、
またはG3は、-W-G4であり、
Wは、(置換もしくは非置換アリール)、(置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル)または(置換もしくは非置換ヘテロアリール)であり、
G4は、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-CF3、-OCF3、-OH、-OR9、-C(=O)CF3、-C1〜C6アルキル、-C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(=O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(=O)R8、-N(R9)2、-N(R9)C(=O)R8、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(=O)R8、-C(=O)N(R9)2、-SR9、-S(=O)R8または-S(=O)2R8、-L12-(置換もしくは非置換アルキル)、-L12-(置換もしくは非置換ヘテロアルキル)、-L12-(置換もしくは非置換ヘテロアリール)、-L12-(置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル)または-L12-(置換もしくは非置換アリール)であり、
L12は、結合、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-NHC(=O)O-、-NHC(=O)NH-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)O-または-OC(=O)-であり、
Bは、水素、-OH、-OC1〜C4アルキルまたはC1〜C4アルキルであり、
R3は、H、-L3-(C1〜C6アルキル)、-L3-(C3〜C6シクロアルキル)、-L3-(C2〜C6アルケニル)、-L3-(C5〜C6シクロアルケニル)、-L3-(置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル)、-L3-(置換もしくは非置換ヘテロアリール)または-L3-(置換もしくは非置換アリール)であり、
L3は、結合、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-C(=O)-、-CH(OH)-または-C1〜C6アルキレンであり、
L5は、結合、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-[C(R4)2]n-、-CR4=CR4-、-C≡C-、-[C(R4)2]nO-、-O[C(R4)2]n-、-[C(R4)2]nS-、-[C(R4)2]nS(=O)-、-[C(R4)2]nS(=O)2-、-S[C(R4)2]n、-S(=O)[C(R4)2]n、-S(=O)2[C(R4)2]nから選択され、
各R4は、独立に、水素、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4フルオロアルキルから選択され、または
同じ炭素上の2個のR4基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、カルボニル(C=O)を形成し、
nは、1、2または3であり、
R5は、C1〜C4アルキル、C1〜C4フルオロアルキル、(置換もしくは非置換C3〜C8シクロアルキル)、(置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル)、(置換もしくは非置換アリール)、(置換もしくは非置換ヘテロアリール)、(R9)2NC(O)-、-OR9であり、
R6は、H、ハロゲン、-OH、-OMe、-OCF3、-CN、-NO2、-C1〜C4アルキルまたは-C1〜C4フルオロアルキルである。
実施形態のいずれかおよび全てに関して、置換基は、列挙した選択肢のサブセットから選択することができる。例えば、一部の実施形態では、R3は、H、L3-(C1〜C6アルキル)またはL3-(C3〜C6シクロアルキル)、L3-(置換もしくは非置換アリール)であり、L3は、結合、-O-、-S-、-C(=O)-または-CH2-である。他の実施形態では、R3は、水素、メチル、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ブチル、tert-ブチル、3-メチルブチル、3,3-ジメチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、プロプ-2-イルオキシ、tert-ブチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルまたはtert-ブチルスルファニルである。他の実施形態では、R3は、3,3-ジメチルブタノイルまたはtert-ブチルスルファニルである。
一実施形態では、R1は、水素、メチル、エチル、プロピル、アリル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソブチルまたは-CH2-シクロプロピルである。他の実施形態では、R1は、水素、メチル、エチル、アリルまたはシクロプロピルメチルである。
一実施形態では、Bは、水素または-OHである。他の実施形態では、Bは水素である。
一部の実施形態では、L7は、結合、メチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレンである。いくつかの他の実施形態では、L7は、結合またはメチレンである。一部の実施形態では、L7はメチレンである。
他の実施形態では、L7は、結合またはメチレンであり、Arは、置換または非置換アリールである。一部の実施形態では、Arは、フェニルまたはナフチルであり、G3は、H、-CN、ハロゲン、-C1〜C6アルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、-OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-N(R9)2または-テトラゾリルであり、またはG3は-W-G4であり、式中、
Wは、(置換もしくは非置換アリール)、(置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル)または(置換もしくは非置換ヘテロアリール)であり、G4は、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-CF3、-OCF3、-OH、-OR9、-C(=O)CF3、-C1〜C6-アルキル、-C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6-フルオロアルキル、テトラゾリル、-CO2R9、-C(=O)R8または-C(=O)N(R9)2である。
一部の実施形態では、Wは、(置換もしくは非置換アリール)、(0〜2個の窒素原子、0〜1個のO原子および0〜1個のS原子を含有する置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル)または(0〜4個の窒素原子、0〜1個のO原子および0〜1個のS原子を含有する置換もしくは非置換ヘテロアリール)である。いくつかの他の実施形態では、Wは、フェニル、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、フロピリジニル、キノリジニル、ジオキシニル、ピペリジニル、モルホリニル、チアジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、オキサジナノニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロオキサゾリル、オキシラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ジヒドロチオフェノニル、イミダゾリジノニル、ピロリジノニル、ジヒドロフラノニル、ジオキソラノニル、チアゾリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロナフィリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロチオフェニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニルおよびチアゼパニルから選択される置換または非置換基である。さらに他の実施形態では、Wは、フェニル、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニルまたはピリダジニルから選択される置換または非置換基である。
一部の実施形態では、L7-Ar-G3は、ベンジル、3-クロロベンジル、4-クロロベンジル、ナフタレン-2-イル-メチル、3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル、4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル、3-(5-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-ベンジルまたは4-(5-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-ベンジルである。
一部の実施形態では、L7は、結合またはメチレンであり、Arは、置換または非置換ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Arは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニルおよびフロピリジニルから選択される置換または非置換基である。
一部の実施形態では、Arは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニルおよびキノリジニルから選択される置換または非置換基であり、G3は、H、-CN、ハロゲン、-C1〜C6アルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、-OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-N(R9)2またはテトラゾリルである。
一部の実施形態では、L7-Ar-G3は、ピリジン-2-イル-メチル、ピリジン-3-イル-メチル、ピリジン-4-イル-メチルまたはキノリン-2-イル-メチルである。
一部の実施形態では、L5は、結合、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-[C(R4)2]n-、-CR4=CR4-、-C≡C-、-[C(R4)2]nO-、-O[C(R4)2]n-、-[C(R4)2]nS-、-[C(R4)2]nS(=O)-、-[C(R4)2]nS(=O)2-、-S[C(R4)2]n、-S(=O)[C(R4)2]n、-S(=O)2[C(R4)2]nから選択され、各R4は、独立に、水素、メチルまたはエチルから選択され、nは1または2である。
一部の実施形態では、L5は、-CH2CH2-、-CH=CH-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2S-または-SCH2-から選択される。
一部の実施形態では、L5は、
Figure 2010540641
である。
一部の実施形態では、L5は、
Figure 2010540641
である。
一部の実施形態では、R5は、(置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル)、(置換もしくは非置換アリール)または(置換もしくは非置換ヘテロアリール)である。
一部の実施形態では、R5は、(置換または非置換アリール)である。
一部の実施形態では、R5は、(置換もしくは非置換フェニル)または(置換もしくは非置換ナフチル)である。
一部の実施形態では、R5は、0〜4個の窒素原子、0〜1個の酸素原子および0〜1個の硫黄原子を含有する置換または非置換ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、R5は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニルおよびフロピリジニルから選択される置換または非置換ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、R5は、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キナゾリニルおよびキノキサリニルから選択される置換または非置換ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、R5は、ピリジニルおよびキノリニルから選択される置換または非置換ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、L5は、-[C(R4)2]n-、-[C(R4)2]nO、-[C(R4)2]nS-、-[C(R4)2]nS(=O)-、-[C(R4)2]nS(=O)2-から選択され、各R4は、独立に、水素またはメチルまたはエチルから選択され、または同じ炭素上の2個のR4基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、カルボニル(C=O)を形成し、nは1または2であり、R5は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルである。
一部の実施形態では、R5は、キノリジニル、ジオキシニル、ピペリジニル、モルホリニル、チアジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、オキサジナノニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、オキシラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ジヒドロチオフェノニル、イミダゾリジノニル、ピロリジノニル、ジヒドロフラノニル、ジオキソラノニル、チアゾリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロナフィリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロチエニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニルおよびチアゼパニルから選択される置換または非置換ヘテロシクロアルキルである。
一部の実施形態では、R5は、ジオキシニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジノニル、ピロリジノニル、ジヒドロフラノニル、ジオキソラノニル、ピペリジノニル、テトラヒドロキノリニルおよびインドリニルから選択される置換または非置換ヘテロシクロアルキルである。
一部の実施形態では、L1は、結合、-CH2-、-CH2CH2-または-CH2CH2CH2-である。
一部の実施形態では、L1は結合であり、G1は、-OH、-OR9、-CN、-CO2R9、-C(=O)R8、-C(=O)CF3、-C(=O)N(R9)2、-テトラゾリル、-SR9、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-S(=O)2NHC(=O)R8、-C(=O)NHS(=O)2R8、-N(R9)2、-N(R9)C(=O)R8、-NHS(=O)2R8、-L6-(置換もしくは非置換アルキル)、-L6-(置換もしくは非置換ヘテロアリール)または-L6-(置換もしくは非置換アリール)であり、L6は、-C(=O)NH-、-C(=O)O-または-OC(=O)-である。
一部の実施形態では、L2は、結合、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-、-C(CH2CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH(CH2CH3)-、-CH2C(CH2CH3)2-または-CH2CH2CH2-である。
一部の実施形態では、G1は、-OH、-CN、-CO2H、-CO2Me、-CO2Et、-CO2NH2、-CO2NHMe、-CO2N(Me)2、-CO2N(Et)2、-NH2、-NHMe、-N(Me)2、-N(Et)2、-NMe(iPr)、
Figure 2010540641
Figure 2010540641
およびテトラゾリルから選択される。
一部の実施形態では、L2は、結合、-CH2-または-C(CH3)2-であり、G1は、-OH、-CN、-CO2H、-CO2Me、-CO2Etおよびテトラゾリルから選択される。
本明細書では、様々な可変要素に対する前述の基の任意の組合せが企図される。
一部の実施形態では、式(I)の化合物は、構造:
Figure 2010540641
を有する。
一部の実施形態では、式(I)の化合物は、構造:
Figure 2010540641
を有する。
一部の実施形態では、L7-Ar-G3は、ベンジル、3-クロロベンジル、4-クロロベンジル、ナフタレン-2-イル-メチル、ピリジン-2-イル-メチル、ピリジン-3-イル-メチル、ピリジン-4-イル-メチル、キノリン-2-イル-メチル、3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル、4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル、3-(5-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-ベンジルまたは4-(5-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-ベンジルである。
本明細書における別の態様では、FLAPに拮抗しまたはそれを阻害し、それに限定されるものではないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、卒中、癌、エンドトキシンショック、増殖性障害および炎症状態を含むロイコトリエン依存性状態または疾患に罹患している患者を治療するために使用される式(II)の化合物および製薬上許容されるその塩が提供される。
本明細書における一態様では、式(II)の化合物および製薬上許容されるその塩が記載される:
Figure 2010540641
式中、
R1は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキルまたはCH2C3〜C5シクロアルキルであり、
L1は、結合、O-、S-または-(C1〜C3アルキレン)-であり、
R2は、-L2-G1であり、
L2は、結合またはC1〜C6アルキレンであり、
G1は、-OH、-OR9、-CN、-CO2R9、-C(=O)R8、-C(=O)CF3、-C(=O)N(R9)2、-テトラゾリル、-SR9、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-S(=O)2NHC(=O)R8、-C(=O)NHS(=O)2R8、-N(R9)2、-N(R9)C(=O)R8、-NHS(=O)2R8、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L6-(置換もしくは非置換アルキル)、-L6-(置換もしくは非置換ヘテロアリール)または-L6-(置換もしくは非置換アリール)であり、
L6は、-OC(=O)O-、-NHC(=O)NH-、-NHC(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)O-または-OC(=O)-であり、
またはG1は、-L4-G2であり、L4は、(置換もしくは非置換アリール)、(置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル)または(置換もしくは非置換ヘテロアリール)であり、
G2は、水素、-OH、-OR8、-C(=O)CF3、-CN、-CO2R9、-C(=O)R8、-CON(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-C(=O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(=O)R9、-N(R9)2、-N(R9)C(=O)R8、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-SR9、-S(=O)R8または-S(=O)2R8であり、
R8は、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、
各R9は、独立に、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選択され、または
同じ窒素上の2個のR9基は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、5、6、7または8員の複素環を形成し、
R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(=O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリールまたはヘテロアルキルであり、
L7は、結合またはC1〜C6アルキレンであり、
Xは、置換または非置換C3〜C8シクロアルキルであり、
G3は、H、-CN、-SCN、-N3、-NO2、ハロゲン、-C1〜C6アルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、-OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R8、-C(=O)OR9、-C(R9)2C(=O)OR9、-SR9、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-N(R9)2、-テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(=O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(=O)R8、-C(=O)N(R9)2、-NR9C(=O)R8、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L11-(置換もしくは非置換アルキル)、-L11-(置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル)、-L11-(置換もしくは非置換ヘテロアリール)または-L11-(置換もしくは非置換アリール)であり、
L11は、-NHC(=O)O-、-NHC(=O)NH-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)、-C(=O)NH-、-C(=O)O-または-OC(=O)-であり、
またはG3は、-W-G4であり、
Wは、(置換もしくは非置換アリール)、(置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル)または(置換もしくは非置換ヘテロアリール)であり、
G4は、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-CF3、-OCF3、-OH、-OR9、-C(=O)CF3、-C1〜C6アルキル、-C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(=O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(=O)R8、-N(R9)2、-N(R9)C(=O)R8、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(=O)R8、-C(=O)N(R9)2、-SR9、-S(=O)R8または-S(=O)2R8、-L12-(置換もしくは非置換アルキル)、-L12-(置換もしくは非置換ヘテロアルキル)、-L12-(置換もしくは非置換ヘテロアリール)、-L12-(置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル)または-L12-(置換もしくは非置換アリール)であり、
L12は、結合、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-NHC(=O)O-、-NHC(=O)NH-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)O-または-OC(=O)-であり、
Bは、水素、-OH、-OC1〜C4アルキルまたはC1〜C4アルキルであり、
R3は、H、-L3-(C1〜C6アルキル)、-L3-(C3〜C6シクロアルキル)、-L3-(C2〜C6アルケニル)、-L3-(C5〜C6シクロアルケニル)、-L3-(置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル)、-L3-(置換もしくは非置換ヘテロアリール)または-L3-(置換もしくは非置換アリール)であり、
L3は、結合、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-C(=O)-、-CH(OH)-または-C1〜C6-アルキレンであり、
L5は、結合、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-[C(R4)2]n-、-CR4=CR4-、-C≡C-、-[C(R4)2]nO-、-O[C(R4)2]n-、-[C(R4)2]nS-、-[C(R4)2]nS(=O)-、-[C(R4)2]nS(=O)2-、-S[C(R4)2]n、-S(=O)[C(R4)2]n、-S(=O)2[C(R4)2]nから選択され、
各R4は、独立に、水素、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4フルオロアルキルから選択され、または
同じ炭素上の2個のR4基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、カルボニル(C=O)を形成し、
nは、1、2または3であり、
R5は、C1〜C4アルキル、C1〜C4フルオロアルキル、(置換もしくは非置換C3〜C8シクロアルキル)、(置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル)、(置換もしくは非置換アリール)、(置換もしくは非置換ヘテロアリール)、(R9)2NC(O)-、OR9であり、
R6は、H、ハロゲン、-OH、-OMe、-OCF3、-CN、-NO2、-C1〜C4アルキルまたは-C1〜C4フルオロアルキルである。
一部の実施形態では、R3は、H、L3-(C1〜C6アルキル)またはL3-(C3〜C6シクロアルキル)、L3-(置換もしくは非置換アリール)であり、L3は、結合、-O-、-S-、-C(=O)-または-CH2-である。
一部の実施形態では、R3は、水素、メチル、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ブチル、tert-ブチル、3-メチルブチル、3,3-ジメチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、プロプ-2-イルオキシ、tert-ブチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルまたはtert-ブチルスルファニルである。
一部の実施形態では、R3は、3,3-ジメチルブタノイルまたはtert-ブチルスルファニルである。
一部の実施形態では、R1は、水素、メチル、エチル、アリルまたはシクロプロピルメチルである。
一部の実施形態では、Bは、水素または-OHである。一部の実施形態では、Bは水素である。
一部の実施形態では、L7は、結合、メチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレンである。
一部の実施形態では、G3は、H、-CN、ハロゲン、-C1〜C6アルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、-OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R8、-C(=O)OR9、-C(R9)2C(=O)0R9、-NHS(=O)2R8、-C(=O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(=O)R8、-C(=O)N(R9)2または-NR9C(=O)R8である。
一部の実施形態では、L7は、結合またはメチレンであり、Xは、シロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり、G3は、H、-CN、ハロゲン、-C1〜C6アルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、-OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R8または-C(=O)OR9である。
一部の実施形態では、Xは、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり、G3は、H、-CN、ハロゲン、-C1〜C6アルキル、-C1〜C6フルオロアルキルまたは-OR9である。
一部の実施形態では、Xは、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり、G3はHである。
一部の実施形態では、L5は、結合、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-[C(R4)2]n-、-CR4=CR4-、-C≡C-、-[C(R4)2]nO-、-O[C(R4)2]n-、-[C(R4)2]nS-、-[C(R4)2]nS(=O)-、-[C(R4)2]nS(=O)2-、-S[C(R4)2]n、-S(=O)[C(R4)2]n、-S(=O)2[C(R4)2]nから選択され、各R4は、独立に、水素、メチルまたはエチルから選択され、nは1または2である。
一部の実施形態では、L5は、-CH2CH2-、-CH=CH-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2S-または-SCH2-から選択される。
一部の実施形態では、L5は、
Figure 2010540641
である。
一部の実施形態では、L5は、
Figure 2010540641
である。
一部の実施形態では、R5は、(置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル)、(置換もしくは非置換アリール)または(置換もしくは非置換ヘテロアリール)である。
一部の実施形態では、R5は、0〜4個の窒素原子、0〜1個の酸素原子および0〜1個の硫黄原子を含有する置換または非置換ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、R5は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニルおよびフロピリジニルから選択される置換または非置換ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、R5は、ピリジニルおよびキノリニルから選択される置換または非置換ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、L1は、結合、-CH2-、-CH2CH2-または-CH2CH2CH2-である。
一部の実施形態では、L1は結合であり、G1は、-OH、-OR9、-CN、-CO2R9、-C(=O)R8、-C(=O)CF3、-C(=O)N(R9)2、-テトラゾリル、-SR9、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-S(=O)2NHC(=O)R8、-C(=O)NHS(=O)2R8、-N(R9)2、-N(R9)C(=O)R8、-NHS(=O)2R8、-L6-(置換もしくは非置換アルキル)、-L6-(置換もしくは非置換ヘテロアリール)または-L6-(置換もしくは非置換アリール)であり、L6は、-C(=O)NH-、-C(=O)O-または-OC(=O)-である。
一部の実施形態では、L2は、結合、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-、-C(CH2CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH(CH2CH3)-、-CH2C(CH2CH3)2-または-CH2CH2CH2-である。
一部の実施形態では、G1は、-OH、-CN、-CO2H、-CO2Me、-CO2Et、-CO2NH2、-CO2NHMe、-CO2N(Me)2、-CO2N(Et)2、-NH2、-NHMe、-N(Me)2、-N(Et)2、-NMe(iPr)、
Figure 2010540641
Figure 2010540641
およびテトラゾリルから選択される。
一部の実施形態では、L2は、結合、-CH2-または-C(CH3)2-であり、G1は、-OH、-CN、-CO2H、-CO2Me、-CO2Etおよびテトラゾリルから選択される。
一部の実施形態では、式(II)の化合物は、構造:
Figure 2010540641
を有する。
一部の実施形態では、式(II)の化合物は、構造:
Figure 2010540641
を有する。
本明細書では、様々な可変要素に対する前述の基の任意の組合せが企図される。
さらなる一実施形態では、式(I)および式(II)の化合物には、表1のものが含まれる。
Figure 2010540641
Figure 2010540641
Figure 2010540641
表1の化合物は以下の名称である:
2-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸(化合物1-1); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸(化合物1-2); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-3); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルオキシメチル)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-4); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-5); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-6); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルメチルスルファニル)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-7); [3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-シクロペンチル-酢酸(化合物1-8); 2-[3-(3,3-ジメチル-ブチリル)-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-12); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸(化合物1-13); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-エチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸(化合物1-14); 2-[1-アリル-3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸(化合物1-15); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-シクロプロピルメチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸(化合物1-16); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(化合物1-17); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-(4-クロロ-フェニル)-プロピオン酸(化合物1-18); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-ピリジン-2-イル-プロピオン酸(化合物1-19); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-ピリジン-3-イル-プロピオン酸(化合物1-20); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-ピリジン-4-イル-プロピオン酸(化合物1-21); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-ナフタレン-2-イル-プロピオン酸(化合物1-22); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-キノリン-2-イル-プロピオン酸(化合物1-23); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-24); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[3-(5-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-25); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-26); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-27); エナンチオマーA 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-28); エナンチオマーB 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-29); 3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-4-フェニル-酪酸(化合物1-30); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオンアミド(化合物1-31); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオニトリル(化合物1-32); 3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-2-{1-(2H-テトラゾール-5-イル)-2-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-エチル}-1H-インドール(化合物1-33); 3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-2-[2-フェニル-1-(2H-テトラゾール-5-イルメチル)-エチル]-1H-インドール(化合物1-34); 3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2-メチル-4-フェニル-ブタン-2-オール(化合物1-35); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸(化合物1-36); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-38); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-39); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-40); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸(化合物1-41); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(キノリン-2-イルスルファニル)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸(化合物1-42);および2-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル(化合物1-43)。
本明細書では、様々な可変要素に対する前述の基の任意の組合せが企図される。
化合物の合成
本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物および式(II))は、標準の合成技術または方法を、本明細書に記載の方法と併用して合成される。さらに本明細書に提示の溶媒、温度および他の反応条件は、単に例示および誘導のために提供され、合成についての開示を制限するものではない。
本明細書に記載の化合物の合成に使用される出発材料は合成され、またはそれに限定されるものではないが、Aldrich Chemical Co.(ウィスコンシン州ミルウォーキー)またはSigma Chemical Co.(ミズーリ州セントルイス)などの商業的な供給元から得られる。本明細書に記載の化合物および様々な置換基を有する他の関連化合物は、例えば、March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed.,(Wiley 1992);Carey and Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., Vols.A and B(Plenum 2000, 2001)およびGreen and Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3rd Ed.,(Wiley 1999)(かかる開示全てを参照によって組み込む)等に記載の技術および材料を使用して合成される。本明細書に開示の化合物の一般的な調製方法は、本明細書に提示の式に見られる様々な部分を導入するために、適切な試薬および条件の使用によって場合によって改変される。指針として、以下の合成方法を利用することができる。
求電子試薬と求核試薬の反応による共有結合の形成
本明細書に記載の化合物を、様々な求電子試薬または求核試薬を使用して修飾して、新しい官能基または置換基を形成することができる。表題「共有結合およびそれらの前駆体の例」の表2は、得られる共有結合および前駆体官能基の選択された例を列挙するものであり、利用できる求電子試薬および求核試薬の組合せの多様性に対する指針として使用することができる。前駆体官能基は、求電子基および求核基として示される。
Figure 2010540641
保護基の使用
記載の反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を保護して(これらは最終生成物において望ましい)、各反応へのそれらの望ましくない関与を回避する必要があり得る。保護基は、いくつかのまたは全ての反応性部分を遮断し、保護基が除去されるまで、かかる基が化学反応に関与するのを予防するために使用される。各保護基は、様々な手段によって除去できることが好ましい。完全に異なる反応条件下で開裂する保護基は、特異的除去の要件を満たす。保護基は、酸、塩基および水素化分解によって除去することができる。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタールおよびt-ブチルジメチルシリルなどの基は、酸に不安定であり、Cbz基(水素化分解により除去できる)およびFmoc基(塩基に不安定である)で保護されたアミノ基の存在下で、カルボキシおよびヒドロキシ反応性部分を保護するために使用できる。カルボン酸およびヒドロキシ反応性部分は、それに限定されるものではないが、カルバミン酸t-ブチルなどの酸に不安定な基で遮断したアミンの存在下で、メチル、エチルおよびアセチルなどの塩基に不安定な基で遮断することができ、または酸にも塩基にも安定であるが、加水分解で除去可能なカルバミン酸塩で遮断することができる。
カルボン酸およびヒドロキシ反応性部分は、ベンジル基などの加水分解で除去可能な保護基で遮断することもでき、酸と水素結合できるアミン基は、Fmocなどの塩基に不安定な基で遮断することができる。カルボン酸反応性部分は、本明細書に例示の単純エステル化合物への変換によって保護することができ、またはそれらは、2,4-ジメトキシベンジルなどの酸化的に除去可能な保護基で遮断することができ、共存するアミノ基は、フッ化物に不安定なカルバミン酸シリルで遮断することができる。
アリル遮断基は安定であり、金属またはπ-酸触媒によってその後除去できるため、その時の酸および塩基保護基の存在下で有用である。例えば、アリルによって遮断されたカルボン酸は、酸に不安定なカルバミン酸t-ブチルまたは塩基に不安定な酢酸アミン保護基の存在下、Pd(0)触媒反応で脱保護することができる。保護基のさらに別の形態は、化合物または中間体が結合できる樹脂である。残基が樹脂に結合している限り、その官能基は遮断され、反応することができない。樹脂から放出されると、官能基は反応できるようになる。
一般に遮断/保護基は、以下から選択することができる:
Figure 2010540641
他の保護基と、保護基の生成およびそれらの除去に適用できる技術の詳細な説明は、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999およびKocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994に記載されており、かかる開示について参照によって本明細書に組み込む。
一般スキームIおよびIIは、式(I)および(II)の化合物の合成に使用される方法を幅広く例示している。
インドール含有化合物は、Katritzky, "Handbook of Heterocyclic Chemistry" Pergamon Press, Oxford, 1986;Pindurら、J.Heterocyclic Chem., vol 25, 1, 1987およびRobinson "The Fisher Indole Synthesis", John Wiley & Sons, Chichester, New York, 1982に見られるものなどの文献の標準手順を使用して調製することができ、かかる開示について参照によって本明細書に組み込む。
インドール化合物は、Katritzky, "Handbook of Heterocyclic Chemistry" Pergamon Press, Oxford, 1986;Pindurら、J.Heterocyclic Chem., vol 25, 1, 1987およびRobinson "The Fisher Indole Synthesis", John Wiley & Sons, Chichester, New York, 1982に見られるものなどの文献の標準手順を使用して調製することができ、かかる開示について参照によって本明細書に組み込む。
式(I)のインドール化合物に対する合成手法の非限定的例は、スキームIに概説されており(記号Δは、反応が加熱されることを示している)、このスキームは、1-(4-メトキシフェニル)ヒドラジンで始まる:
Figure 2010540641
標準のフィッシャー-インドール化条件下での、1-(4-メトキシフェニル)ヒドラジンと構造I-1の適切に置換されたケトンとの反応によって、構造I-2のインドールが得られる。構造I-3のインドールは、例えばNaHなどの塩基の存在下、テトラヒドロフラン(THF)またはジメチルホルムアミド(DMF)などの溶媒中、ハロゲン化ベンジル(またはトシル酸(OT)もしくはメシル酸(OM)ベンジル、またはハロゲン化ナフテニルメチル)を用いた構造I-3のインドールのC-アルキル化から得られる。構造I-3のインドールのN-アルキル化は、標準のアルキル化条件下で達成される。
メトキシのメチル基を、例えばAlCl3を使用して、CH2Cl2などの溶媒中、標準条件下で除去して、構造I-5のフェノールを得る。構造I-5のフェノールを、求電子試薬(R5CH2X)を使用してアルキル化して、構造I-6のアルキル化インドールを得る。エステルの加水分解は、LiOHを用いて達成される。
G3が構造I-5のインドール中のハロゲン化物である場合、それを、標準の金属媒介性カップリング反応を使用して多種多様な試薬を用いてカップリングして、構造I-5の代替化合物を得ることができ、ここでG3は、アリールまたはヘテロアリールである。かかる化学反応は、Comprehensive Organometallic Chemistry II、vol 12、Pergamon、edited by Abel、Stone and Wilkinsonに記載されている。金属媒介性カップリング反応には、それに限定されるものではないが、鈴木反応、薗頭カップリング、Heck反応、Stilleクロスカップリング、根岸カップリング、熊田カップリング、Ullmann反応、Buchwald-Hartwig反応およびそれらの変形が含まれる(Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Armin de Meijere(Editor), Francois Diederich(Editor), John Wiley & Sons;2nd edition, 2004)。
式(I)の化合物に対する合成手法の別の非限定的な例は、スキームIIに示される:
Figure 2010540641
構造II-1の4-置換アニリンは、標準の方法論を使用して、構造II-2の対応するヒドラジンに変換することができる。標準のフィッシャー-インドール化条件下での、構造II-2の4-置換ヒドラジンと構造II-3の適切に置換されたケトンとの反応によって、構造II-4のインドールが得られる。
構造II-5のインドールは、例えばNaHなどの塩基の存在下、テトラヒドロフラン(THF)またはジメチルホルムアミド(DMF)などの溶媒中、構造I-5のハロゲン化アルキル(またはハロゲン化ベンジルまたはトシル酸(OT)もしくはメシル酸(OM)ベンジル、またはハロゲン化カルボン酸)を用いた構造I-4のインドールのC-アルキル化から得られる。一態様では、構造I-4のインドールは、キラルジアミンの存在下、nBuLiなどの強塩基を使用して立体選択的にリチオ化され、次いでアニオンを求電子試薬で凝縮して、インドールのC-2に置換基を導入する。
構造II-5のインドールのN-アルキル化は、標準のアルキル化条件下で達成される。エステルの加水分解は、LiOHで達成される。
式(II)の化合物は、先および実施例に概説の方法論(methodoly)を使用して調製される。
インドールおよびインドール型化合物のさらなる合成
式(I)または(II)のインドール化合物の合成に対する合成戦略のさらなる非限定的な例には、それに限定されるものではないが、Batcho-Leimgruberインドール合成、Reissertインドール合成、Hegedusインドール合成、福山インドール合成、Sugasawaインドール合成、Bischlerインドール合成、Gassmanインドール合成、フィッシャーインドール合成、Japp-Klingemannインドール合成、Buchwaldインドール合成、Larockインドール合成、Bartoliインドール合成、Castroインドール合成、Hemetsbergerインドール合成、Mori-Banインドール合成、Madelungインドール合成、Nenitzescuインドール合成および他の無名の反応を含む、インドールの様々な合成に対する改変が含まれる。
本明細書を通して、その基および置換基は、安定な部分および化合物を提供するために選択される。
化合物のさらなる形態
一態様では、式(I)および式(II)の化合物は、化合物の遊離塩基形態と、それに限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸メタリン酸などの無機酸、ならびに酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、p-トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アルールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-メチルビシクロ-[2.2.2]オクト-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、4,4'-メチレンビス-(3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸)、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第3ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸およびムコン酸などの有機酸を含む製薬上許容される無機または有機酸との反応によって、製薬上許容される酸付加塩(製薬上許容される塩の一種である)として調製される。
別の態様では、式(I)および式(II)の化合物は、化合物の遊離酸形態と、それに限定されるものではないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミンなどの有機塩基および水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基を含む製薬上許容される無機または有機塩基との反応によって、製薬上許容される塩基付加塩(製薬上許容される塩の一種である)として調製される。
一態様では、式(I)および式(II)の化合物は、親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンによって置換され、または有機塩基と連携する場合に形成される製薬上許容される塩として調製される。
製薬上許容される塩への言及には、溶媒付加形態またはその結晶形態、特に溶媒和物または多形体が含まれることを理解されたい。溶媒和物は、化学量論的または非化学量論的量の溶媒を含有し、反応混合物からの単離過程または水、エタノールなどの製薬上許容される溶媒を用いた結晶化過程中に形成される。水和物は、溶媒が水である場合に形成され、またはアルコラートは、溶媒がアルコールの場合に形成される。式(I)または(II)の化合物の溶媒和物は、好都合には、本明細書に記載の過程中に調製されまたは形成される。一例として、式(I)または(II)の化合物の水和物は、好都合には、反応混合物から単離することによって、またはそれに限定されるものではないが、ジオキサン、テトラヒドロフランもしくはメタノールを含む有機溶媒を使用して、水性/有機溶媒混合物から再結晶化することによって調製される。さらに、本明細書で提供される化合物は、非溶媒和物形態ならびに溶媒和物形態として存在する。一般に、溶媒和物形態は、本明細書で提供される化合物および方法の目的のために、非溶媒和物形態と同等であるとみなされる。
一態様では、式(I)または(II)の化合物は、それに限定されるものではないが、非晶質形態、粉砕化形態およびナノ粒子形態を含む様々な形態で調製または単離される。さらに、式(I)または(II)の化合物は、多形体としても知られる結晶形態を含む。多形体は、同じ元素組成の化合物の様々な結晶充填配列を含む。多形体は通常、様々なX-線回折パターン、赤外線スペクトル、溶融点、密度、硬度、結晶形、光学および電気特性、安定性および可溶性を有する。再結晶溶媒、結晶化速度および保存温度などの様々な因子によって、単一結晶形態が中心になり得る。
一態様では、未酸化形態の式(I)または(II)の化合物は、それに限定されるものではないが、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなどの適切な不活性有機溶媒中、0℃から80℃において、それに限定されるものではないが、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化物などの還元剤を用いて処理することによって、相当する式(I)または(II)の化合物のN-オキシドから調製される。
「プロドラッグ」は、親薬物にインビボ変換される薬剤を指す。プロドラッグは、いくつかの場合それらが親薬物よりも投与しやすいことから、しばしば有用である。それらは、例えば経口投与によって生物学的に利用可能であるが、親薬物はそうでない。プロドラッグはまた、医薬組成物において親薬物よりも改善された可溶性を有する。
一態様では、式(I)または(II)の化合物は、プロドラッグとして調製される。プロドラッグは一般に、対象への投与およびその後の吸収後に、代謝経路による変換などのいくつかの過程を介して、活性なまたはより活性な種に変換される薬物前駆体である。いくつかのプロドラッグは、その活性を弱めるおよび/または該薬物に可溶性もしくはいくつかの他の特性を付与する、プロドラッグ上に存在する化学基を有する。化学基がプロドラッグから開裂および/または修飾されると、活性な薬物が生じる。
それに限定されるものではないが、プロドラッグの例は、エステル(「プロドラッグ」)として投与され、水溶性が可動性にとって有害となる細胞膜にわたって移動を容易にするが、次いで水溶性が有益となる細胞内部に入ると、活性な実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される式(I)または(II)の化合物であり得る。プロドラッグのさらなる例は、酸基に結合した単ペプチド(ポリアミノ酸)であり、ここでそのペプチドが代謝してその活性部分を曝露する。
プロドラッグは、部位特異的な組織への薬物輸送を強化する修飾因子として使用するために、可逆的薬物誘導体として設計することができる。プロドラッグの設計は、水が主な溶媒である領域を標的にするために、治療化合物の効果的な水溶性を増大することができる。例えば、Fedorakら、Am.J.Physiol., 269:G210-218(1995);McLoedら、Gastroenterol, 106:405-413(1994);Hochhausら、Biomed.Chrom., 6:283-286(1992);J.Larsen and H.Bundgaard, Int.J.Pharmaceutics, 37, 87(1987);J.Larsenら、Int.J.Pharmaceutics, 47, 103(1988);Sinkulaら、J.Pharm.Sci., 64:181-210(1975);T.Higuchi and V.Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series;およびEdward B.Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987を参照されたく、かかる開示全てを本明細書に組み込む。
一部の実施形態では、式(I)または(II)の化合物のプロドラッグ誘導体は、公知の方法によって調製され、例えばさらなる詳細については、Saulnierら、(1994)、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol.4, p.1985)を参照されたい。一例として、適切なプロドラッグは、式(I)または(II)の非誘導体化化合物と、それに限定されるものではないが、1,1-アシルオキシアルキルカルバノクロリダート(carbanochloridate)、炭酸パラニトロフェニルなどの適切なカルバミル化剤との反応によって調製される。プロドラッグが代謝されて本明細書に記載の誘導体がインビボ生成される、本明細書に記載の化合物のプロドラッグ形態は、特許請求の範囲に含まれる。実際、本明細書に記載の化合物のいくつかは、別の誘導体または活性な化合物のためのプロドラッグであり得る。
一態様では、式(I)または(II)の化合物の芳香環部分上の部位は、様々な代謝反応を受けやすい。一例としてハロゲンなどの芳香環構造上の適切な置換基の組込みは、この代謝経路を低減し、最小限に抑え、または排除する。
一態様では、本明細書に記載の化合物は、同位体により(例えば放射性同位体)、またはそれに限定されるものではないが、発色団もしくは蛍光部分、生物発光標識もしくは化学発光標識の使用を含む別の他の手段によって標識される。
本明細書に記載の化合物には、同位体標識化合物が含まれ、これは、1つまたは複数の原子が、通常自然に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられることを別に知れば、本明細書に提示の様々な式および構造において説明したものと同じである。本化合物に組み込むことができる同位体の例には、それぞれ、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Clなどの水素、炭素、窒素、酸素、フッ素および塩素の同位体が含まれる。本明細書に記載の特定の同位体標識化合物、例えば3Hおよび14Cなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および/または基質組織分布アッセイに有用である。さらに重水素、即ち2Hなどの同位体による置換によって、より高い代謝安定性から得られるいくつかの治療上の利点、例えばインビボ半減期の増大または投与要件の低減をもたらすことができる。
追加のまたはさらなる実施形態では、本明細書に記載の化合物は、それを必要とする生物への投与時に代謝されて代謝産物を生成し、その後それは所望の治療効果を含む所望の効果をもたらすのに使用される。
式(I)または(II)の化合物は、1つまたは複数の立体中心を有し、各中心は、RまたはS立体配置内に存在することができる。本明細書に提示の化合物は、あらゆるジアステレオマー、エナンチオマーおよびエピマー形態、ならびに適切なそれらの混合物を含む。一態様では、式(I)または(II)の化合物は、化合物のラセミ混合物と光学活性な分割剤との反応によってジアステレオマー化合物の一対を形成し、そのジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、それらの個々の立体異性体として調製される。エナンチオマーの分割は、本明細書に記載の化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を使用して実施することができるが、解離性錯体(例えば、結晶性ジアステレオマー塩)が好ましい。ジアステレオマーは、明白な物理的特性(例えば融点、沸点、可溶性、反応性等)を有し、これらの相違を活用して容易に分離することができる。ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィーによって、または好ましくは可溶性の差異に基づく分離/分割技術によって分離することができる。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーが、ラセミ化をもたらさない任意の実用的手段によって分割剤と一緒に回収される。化合物の立体異性体の、それらのラセミ混合物からの分割に適用できる技術についてのより詳細な説明は、Jean Jacques、Andre Collet、Samuel H.Wilen, "Enantiomers、Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981に見ることができ、かかる開示を参照によって本明細書に組み込む。一態様では、エナンチオマーの分割は、キラルHPLCカラムを使用して実施される。
一態様では、本明細書で提供される化合物は、幾何異性体として存在する。本明細書で提供される化合物は、あらゆるcis、trans、syn、anti、entgegen(E)およびzusammen(Z)異性体ならびに適切なそれらの混合物を含む。いくつかの場合、化合物は互変異性体として存在する。あらゆる互変異性体は、本明細書に記載の式に含まれ、本明細書の化合物および方法によって提供される。本明細書で提供される化合物および方法のさらなる実施形態では、単一の調製ステップ、組合せまたは相互変換から得られるエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの混合物も、本明細書に記載の適用に有用となり得る。
製薬上許容される塩への言及には、溶媒付加形態またはその結晶形態、特に溶媒和物または多形体が含まれることを理解されたい。溶媒和物は、化学量論的または非化学量論的量の溶媒を含有し、単離過程または水、エタノールなどの製薬上許容される溶媒を用いた結晶化過程中に形成される。水和物は、溶媒が水である場合に形成され、またはアルコラートは、溶媒がアルコールの場合に形成される。本明細書に記載の化合物の溶媒和物は、好都合には、本明細書に記載の過程中に調製し、または形成することができる。さらに、本明細書で提供される化合物は、非溶媒和物形態ならびに溶媒和物形態として存在することができる。一般に、溶媒和物形態は、本明細書で提供される化合物および方法の目的のために、非溶媒和物形態と同等であるとみなされる。
製薬上許容される塩、多形体および/または溶媒和物のスクリーニングおよび特徴付けは、それに限定されるものではないが、熱分析、X線回折、分光法、蒸気収着および顕微鏡検査法を含む様々な技術を使用して達成される。熱分析法は、それに限定されるものではないが、多形転位を含む熱化学分解または熱物理的方法に対処し、かかる方法は、多形体間の関係を分析し、質量損失を決定し、ガラス転移温度を見出し、または賦形剤の相溶性の研究のために使用される。かかる方法には、それらに限定されるものではないが、示差走査熱量測定(DSC)、変調示差走査熱量測定(MDCS)、熱重量分析(TGA)ならびに熱重量および赤外分析(TG/IR)が含まれる。X線回折法には、それらに限定されるものではないが、単結晶および粉末回折計およびシンクロトロン放射源が含まれる。使用される様々な分光技術には、それらに限定されるものではないが、Raman、FTIR(フーリエ変換赤外分光法)、UV-VIS(紫外-可視分光法(Spectrscopy))およびNMR(液体および固体状態)が含まれる。様々な顕微鏡検査技術には、それらに限定されるものではないが、偏光顕微鏡法、エネルギー分散型X線分析装置(EDX)を用いる走査電子顕微鏡法(SEM)、EDXを用いる環境制御型走査型電子顕微鏡(ガスまたは水蒸気雰囲気下)、IR顕微鏡検査法およびRaman顕微鏡検査法が含まれる。
いくつかの化学用語
別段の指定がない限り、本明細書および特許請求の範囲を含む本願で使用される以下の用語は、以下に示される定義を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される通り、単数形「a」、「an」および「the」は、その文脈が別段明らかに示さない限り、複数への言及を含む。標準の化学用語の定義は、Carey and Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED." Vols.A(2000)およびB(2001), Plenum Press, New Yorkを含む参考文献に見ることができる。別段の指定がない限り、当業者に周知の質量分析、NMR(核磁気共鳴)、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)、タンパク質化学、生化学、組換えDNA技術および薬理学の従来の方法が使用される。本願では、「または」の使用は、別段示されない限り「および/または」を意味する。さらに「を含む」という用語ならびに「(複数が)含む」、「(単数が)含む」および「含まれる」などの他の形態の使用は、限定的ではない。
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル部分は、「飽和アルキル」基であってよく、これは、アルキル部分が、不飽和の任意の単位(例えば、炭素-炭素二重結合(複数)または炭素-炭素三重結合(複数))を含有していないことを意味する。アルキル部分は、「不飽和アルキル」部分であってもよく、これは、アルキル部分が、不飽和の少なくとも1つの単位(例えば、炭素-炭素二重結合(複数可)または炭素-炭素三重結合(複数可))を含有することを意味する。アルキル部分は、それが飽和でも不飽和でも、分岐、直鎖または環式であってよい。アルキル基の結合点は、環の一部ではないsp3炭素にある。
「アルキル」部分は、1個〜10個の炭素原子を有することができる(本明細書に現れる場合は常に、「1〜10」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば「1個〜10個の炭素原子」は、アルキル基が最大10個の炭素原子を含み、1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子等からなり得ることを意味するが、本発明の定義は、数値範囲が示されていない用語「アルキル」の存在も包含する)。本明細書に記載の化合物のアルキル基は、「C1〜C4アルキル」または類似の表示として示され得る。一例として、「C1〜C4アルキル」は、アルキル鎖中に1〜4個の炭素原子が存在することを意味し、即ちそのアルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチルおよびt-ブチルからなる群から選択される。一般的なアルキル基には、全くそれに限定されるものではないが、メチル(略してMe)、エチル(略してEt)、プロピル(略してPr)、イソプロピル(略してi-Pr)、ブチル(略してBu)、イソブチル、sec-ブチル、第3級ブチル(略してtert-Buまたはtert-ブチル)、2-メチル-ブチル、2-エチル-ブチル、3-プロピル-ブチル、ペンチル、ネオ-ペンチル、2-プロピル-ペンチル、ヘキシル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル等が含まれる。アルキル基は、置換または非置換であってよい。構造に応じて、アルキル基は、モノラジカルまたはジラジカルであってよい(即ち、それに限定されるものではないが、メタンジイル、エタン-1,2-ジイル、プロパン-1,2-ジイル、プロパン-2,2-ジイル、ブタン-1,2-ジイル、イソブタン-1,2-ジイル、2-メチル-ブタン-1,2-イル、2-エチル-ブタン-1,2-ジイル、3-プロピル-ブタン-1,2-ジイル、ペンタン-1,2-ジイル、2-プロピル-ペンタン-1,2-ジイル、プロパン-2,2-ジイル、ペンタン-3,3-ジイルなどのアルキレン基)。
本明細書で使用される場合、C1〜Cxは、C1〜C2、C1〜C3…C1〜Cxを含む。C1〜Cxは、それが示す部分を構成する炭素原子の数を指す(任意選択の置換基は除く)。
「アルコキシ」基は、(アルキル)O-基を指し、ここでアルキルは本明細書に定義の通りである。
「アルキルアミン」という用語は、-N(アルキル)xHy基を指し、ここでxおよびyは、x=1、y=1およびx=2、y=0の群から選択される。x=2の場合、アルキル基は一緒になって、場合によって環式環系を形成することができる。
「アルケニル」という用語は、アルキル基の第1の2個の原子が、芳香族基の一部ではない二重結合を形成する種類のアルキル基を指す。即ちアルケニル基は、原子-C(R)=C(R)2で始まり、式中Rは、アルケニル基の残りの部分を指し、それらは同じであっても異なっていてもよい。アルケニル基の非限定的な例には、-CH=CH2、-C(CH3)=CH2、-CH=CHCH3、-CH=C(CH3)2および-C(CH3)=CHCH3が含まれる。アルケニル部分は、分岐、直鎖または環式(この場合、「シクロアルケニル」基としても公知であり得る)であってよい。アルケニル部分の「R」部分は、分岐、直鎖または環式であってよい。アルケニル部分の隣接する炭素原子上の2個の「R」基は、一緒になって環を形成することができる(この場合、「シクロアルケニル」基として公知であり得る)。「低級アルケニル」は、2〜6個の炭素原子を有するアルケニルを指す。アルケニル基は、置換または非置換であってよい。構造に応じて、アルケニル基は、モノラジカルまたはジラジカルであってよい(即ち、アルケニレン基)。
「アルキニル」という用語は、アルキル基の第1の2個の原子が、三重結合を形成する種類のアルキル基を指す。即ちアルキニル基は、原子-C≡C-Rで始まり、式中Rは、アルキニル基の残りの部分を指し、それらは同じであっても異なっていてもよい。アルキニル基の非限定的な例には、-C≡CH、-C≡CCH3および-C≡CCH2CH3が含まれる。アルキニル部分の「R」部分は、分岐、直鎖または環式であってよい。アルキニル基は、置換または非置換であってよい。構造に応じて、アルキニル基は、モノラジカルまたはジラジカルであってよい(即ち、アルキニレン基)。
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」および「ハロアルコキシ」という用語は、1つまたは複数のハロ基で置換されているアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシ部分を指す。
「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」という用語は、それぞれアルキルおよびアルコキシ基を指し、これらは1つまたは複数のフルオロ基で置換されている。
「ヘテロアルキル」「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」という用語は、炭素以外の原子、例えば酸素、窒素、硫黄、リンまたはそれらの組合せから選択される1つまたは複数の骨格鎖原子を有するアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を指す。ヘテロ原子(複数)は、ヘテロアルキル基の任意の内部に位置することができる。その例には、それらに限定されるものではないが、-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3および-CH=CH-N(CH3)-CH3が含まれる。さらに、例えば-CH2-NH-OCH3および-CH2-O-Si(CH3)3など、最大2個のヘテロ原子が連続することができる。ヘテロ原子の数を除き、「ヘテロアルキル」は、1〜6個の炭素原子を有することができ、「ヘテロアルケニル」は、2〜6個の炭素原子を有することができ、「ヘテロアルキニル」は、2〜6個の炭素原子を有することができる。
「ハロ」、ハロゲン化物」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
「炭素環式」または「炭素環」という用語は、環を形成している原子のそれぞれが炭素原子である環を指す。炭素環には、アリールおよびシクロアルキルが含まれる。したがってこの用語は、炭素環と、環の主鎖が炭素とは異なる少なくとも1つの原子(即ちヘテロ原子)を含有する複素環(「複素環式」)とを区別する。複素環には、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルが含まれる。炭素環および複素環は、場合によって置換されていてもよい。
「シクロアルキル」という用語は、環を形成している原子(即ち骨格原子)のそれぞれが炭素原子である、単環式または多環式の脂肪族非芳香族基を指す。シクロアルキルは、飽和であっても、または部分的に不飽和であってもよい。シクロアルキルは、芳香環と縮合することができ、結合点は、芳香環の炭素原子ではない炭素にある。シクロアルキル基には、3〜10個の環原子を有する基が含まれる。シクロアルキル基の例には、それらに限定されるものではないが、以下の部分:
Figure 2010540641
等が含まれる。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルから選択される。シクロアルキル基は、置換または非置換であってよい。構造に応じて、シクロアルキル基は、モノラジカルまたはジラジカルであってよい(即ち、それに限定されるものではないが、シクロプロパン-1,1-ジイル、シクロプロパン-1,2-ジイル、シクロブタン-1,1-ジイル、シクロブタン-1,3-ジイル、シクロペンタン-1,1-ジイル、シクロペンタン-1,3-ジイル、シクロヘキサン-1,1-ジイル、シクロヘキサン-l,4-ジイル、シクロヘプタン-1,1-ジイルなどのシクロアルキレン基)。
「シクロアルケニル」という用語は、環中に少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含有する種類のシクロアルキル基を指し、ここでシクロアルケニルは、炭素-炭素二重結合の炭素原子の1つに結合している。シクロアルケニルアルケニル基の非限定的な例には、シクロペンタン-1-イル、シクロヘキサン-1-イル、シクロヘプタン-1-イル等が含まれる。シクロアルケニル基は、置換または非置換であってよい。
「芳香族」という用語は、4n+2π電子を含有する非局在化π電子系を有する平面環を指し、ここでnは整数である。芳香環は、5、6、7、8、9、10または10を超える原子から形成され得る。芳香族は、場合によって置換されていてもよい。「芳香族」という用語は、炭素環式アリール(「アリール」、例えばフェニル)および複素環式アリール(または「ヘテロアリール」もしくは「ヘテロ芳香族」)基(例えばピリジン)の両方を含む。この用語は、単環式または縮合環多環式(即ち、炭素原子の隣接する対を共有する環)基を含む。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、環を形成している原子のそれぞれが炭素原子である芳香環を指す。アリール環は、5、6、7、8、9または9を超える炭素原子によって形成され得る。アリール基は、場合によって置換されていてもよい。アリール基の例には、それに限定されるものではないが、フェニルおよびナフタレニルが含まれる。構造に応じて、アリール基は、モノラジカルまたはジラジカルであってよい(即ち、アリーレン基)。
「ヘテロアリール」あるいは「ヘテロ芳香族」という用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される1つまたは複数の環のヘテロ原子を含むアリール基を指す。N含有「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも1つが窒素原子である芳香族基を指す。N含有ヘテロアリールは、対応するN-オキシドに酸化することができる。多環式ヘテロアリール基は、縮合または非縮合であってよい。ヘテロアリール基の例には、以下の部分:
Figure 2010540641
等が含まれる。
「複素環」という用語は、それぞれO、SおよびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有するヘテロ芳香族およびヘテロ脂環式(ヘテロシクロアルキル基)を指し、ここで各複素環式基は、その環系中に4〜10個の原子を有し、但し前記基の環は、2つの隣接するOまたはS原子を含有しない。非芳香族複素環式基には、それらの環系中に4個の原子のみを有する基が含まれるが、芳香族複素環式基は、それらの環系中に少なくとも5個の原子を有する必要がある。複素環式基には、ベンゾ縮合環系が含まれる。4員の複素環式基の一例は、アゼチジニル(アゼチジンから誘導される)である。5員の複素環式基の一例は、チアゾリルである。6員の複素環式基の一例は、ピリジルであり、10員の複素環式基の一例は、キノリニルである。非芳香族の複素環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H-インドリルおよびキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジニルである。先に列挙した基に由来する通りの前述の基は、可能な場合、C結合またはN結合することができる。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール-1-イル(N結合)またはピロール-3-イル(C結合)であり得る。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール-1-イルもしくはイミダゾール-3-イル(共にN結合)またはイミダゾール-2-イル、イミダゾール-4-イルもしくはイミダゾール-5-イル(全てC結合)であってよい。複素環式基には、ベンゾ縮合環系およびピロリジン-2-オンなどの1つまたは2つのオキソ(=O)部分で置換されている環系が含まれる。
「ヘテロ脂環式」または「ヘテロシクロアルキル」基は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも環原子を含む(即ち、少なくとも1つの環原子はヘテロ原子である)シクロアルキル基を指す。これらの基は、アリールまたはヘテロアリールと縮合していてもよい。非芳香族複素環とも呼ばれるヘテロシクロアルキル基の例には、
Figure 2010540641
等が含まれる。ヘテロシクロアルキルという用語はまた、それに限定されるものではないが、多糖類、二糖類およびオリゴ糖を含む炭化水素のあらゆる環の形態含む。ヘテロシクロアルキルの他の例には、キノリジン、ダイオキシン、ピペリジン、モルホリン、チアジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、オキサジナノン(oxazinanone)、ジヒドロピロール、ジヒドロイミダゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキサゾール、オキシラン、ピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジノン、ピロリジノン、ジヒドロフラノン、ジオキソラノン、チアゾリジン、ピペリジノン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロチオフェンおよびチアゼパンが含まれる。ヘテロシクロアルキル基の結合点は、芳香族の一部ではないヘテロ原子または炭素原子にある。
「員環」という用語は、任意の環状構造を包含し得る。「員」という用語は、環を構成する骨格原子の数を示すことを意味する。したがって、例えば、シクロヘキシル、ピリジニル、ピラニルおよびチオピラニルは、6員環であり、シクロペンチル、ピロリル、フラニルおよびチエニルは、5員環である。
「エステル」という用語は、式-COORを有する化学部分を指し、式中Rは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)およびヘテロ脂環式(環炭素を介して結合している)からなる群から選択される。本明細書に記載の化合物上の任意のヒドロキシまたはカルボキシル側鎖は、エステル化されていてもよい。かかるエステルを生成するための手順および特定の基は、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999などの出典に見られ、かかる開示を参照によって本明細書に組み込む。
「アミド」は、式-C(O)NHRまたは-NHC(O)Rを有する化学部分であり、式中Rは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合している)およびヘテロ脂環式(環炭素を介して結合している)からなる群から選択される。アミドは、式(I)または(II)の化合物に結合しているアミノ酸またはペプチド分子であってよく、したがってプロドラッグを形成する。本明細書に記載の化合物上の任意のアミンまたはカルボキシル側鎖は、アミド化することができる。かかるアミドを生成するための手順および特定の基は、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999などの出典に見られ、かかる開示を参照によって本明細書に組み込む。
「結合」または「単結合」は、結合によって結合した2つの原子が、より大きい下部構造の一部であるとみなされる場合、それら2つの原子または2つの部分の間の化学結合を指す。
「シアノ」基は、-CN基を指す。
「イソシアネート」基は、-NCO基を指す。
「イソチオシアネート」基は、-NCS基を指す。
「スルファニル」または「チオ」基は、-S-部分を指す。
「チオール」または「スルフヒドリル」は、-SHを指す。
「部分」という用語は、分子の特定の部分または官能基を指す。化学部分は、分子に組み込まれているまたは添付されている化学的実体と認識されることが多い。
「スルフィニル」または「スルホキシド」は、-S(=O)-を指す。
「スルホニル」は、-S(O)2-を指す。
「チオシアネート」基は、-CNS基を指す。
「カルボキシ」は、-CO2Hを指す。いくつかの場合、カルボキシ部分は、「カルボン酸バイオイソスター」で置換され、これはカルボン酸部分と類似の物理的および/または化学的特性を示す官能基または部分を指す。カルボン酸バイオイソスターは、カルボン酸基の生物学的特性と類似の生物学的特性を有する。カルボン酸部分を有する化合物は、カルボン酸バイオイソスターと交換されたカルボン酸部分を有することができ、カルボン酸含有化合物と比較して、類似の物理的および/または生物学的特性を有する。例えば一実施形態では、カルボン酸バイオイソスターは、カルボン酸基とほぼ同じ程度まで、生理的pHににおいてイオン化し得る。カルボン酸のバイオイソター(bioisotere)の例には、それらに限定されるものではないが、
Figure 2010540641
等が含まれる。
「場合によって置換されている」または「置換されている」という用語は、言及されている基が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ヘテロアリールメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、フルオロアルコキシ、アリールオキシ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、カルボキシ、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、ならびにモノおよびジアルキルアミノ基を含むアミノ、ならびにそれらの保護誘導体から個別に、独立に選択される1つまたは複数の追加の基(複数)で置換されていてもよいことを意味する。例えば、任意選択の置換基には、LSRSが含まれ、LSRSは、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノであり、または各Lsは、独立に、結合、-O-、-C(=O)-、-C(O)O-、-OC(=O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(O)2NH-、-NHS(O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-およびC1〜C6アルキルから選択され、各RSは、独立に、H、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ベンジル、ヘテロアリールメチルまたはヘテロアルキルから選択される。例えば、任意選択の置換基には、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フルオロアルコキシ、シアノ、ハロ、カルボキシ、ハロアルキル、フルオロアルキルが含まれる。先の置換基の保護誘導体を形成する保護基は、先のGreeneおよびWutsなどの出典に見られる。
本明細書に提示の化合物は、1つまたは複数の立体中心を有し、各中心は、RまたはS立体配置内に存在することができる。本明細書に提示の化合物は、あらゆるジアステレオマー、エナンチオマーおよびエピマー形態、ならびに適切なそれらの混合物を含む。立体異性体は、所望に応じて、キラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離などの方法によって得ることができる。
本明細書に記載の方法および製剤化は、式(I)または式(II)の構造を有する化合物のN-オキシド、結晶形態(多形体としても知られる)または製薬上許容される塩、ならびに同じ種類の活性を有するこれらの化合物の活性な代謝産物の使用を含む。いくつかの場合、化合物は互変異性体として存在する。あらゆる互変異性体が、本明細書に提示の化合物の範囲内に含まれる。さらに、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態、ならびに水、エタノールなどの製薬上許容される溶媒との溶媒和形態として存在する。本明細書に提示の化合物の溶媒和形態も、本明細書に開示されるものとみなされる。
いくつかの薬学的用語
製剤、組成物または成分に関して「許容される」という用語は、本明細書で使用される場合、治療を受ける対象の全体的な健康に対して持続的な有害な作用を及ぼさないことを意味する。
「アゴニスト」という用語は、本明細書で使用される場合、別の分子の活性または受容体部位の活性を強化する化合物、薬物、酵素活性剤またはホルモン調節剤などの分子を指す。
「アンタゴニスト」という用語は、本明細書で使用される場合、別の分子の作用または受容体部位の活性を低減または予防する化合物、薬物、酵素活性剤またはホルモン調節剤などの分子を指す。
「喘息」という用語は、本明細書で使用される場合、原因を問わない(内因性、外因性または両方;アレルギー性または非アレルギー性)気道収縮に関連する肺の気体流における変動を特徴とする、肺の任意の障害を指す。喘息という用語は、原因を示す1つまたは複数の形容詞を伴って使用され得る。
「骨疾患」という用語は、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、不適切な骨再形成、喪失または増加、骨減少症、骨軟化症、骨線維症およびパジェット病を含む骨の疾患または状態を指す[Garcia, "Leukotrienes B4 stimulates osteoclastic bone resorption both in intro and in vivo", J Bone Miner Res.1996;11:1619-27]。
「心血管疾患」という用語は、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、不整脈;アテローム性動脈硬化症およびその続発症;狭心症;心筋虚血;心筋梗塞;心臓または血管動脈瘤;血管炎、卒中;四肢、器官または組織の末梢閉塞性動脈疾患;脳、心臓または他の器官もしくは組織の虚血後の再かん流損傷;内毒素性、外科または外傷性ショック;高血圧、心臓弁膜症、心不全、異常血圧;ショック;血管収縮(片頭痛に関連しているものを含む);単一の器官または組織に限定される血管異常、炎症、不全を含む、心臓または血管またはその両方に影響を及ぼす疾患を指す[Lotzer Kら、"The 5-lipoxygenase pathway in arterial wall biology and atherosclerosis", Biochim Biophys Acta 2005;1736:30-7;Helgadottir Aら、"The gene encoding 5-lipoxygenase activating protein confers risk of myocardinal infraction and stroke', Nat Genet.2004 Mar;36(3):233-9.Epub 2004 Feb 8;[Heise CE, Evans JFら、"Characterization of the human cysteinyl leukotriene 2 receptor", J Biol Chem.2000 Sep 29;275(39):30531-6]。
「癌」という用語は、本明細書で使用される場合、制御されずに増殖し、いくつかの場合転位(広がる)傾向がある細胞の異常成長を指す。癌の種類には、それに限定されるものではないが、固形腫瘍(膀胱、腸、脳、胸、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ(lymhatic)組織(リンパ腫)、卵巣、膵臓もしくは他の内分泌器官(甲状腺)、前立腺、皮膚(黒色腫)などの固形腫瘍または血液系腫瘍(白血病など)が含まれる[Ding XZら、"A novel anti-pancreatic cancer agent, LY293111", Anticancer Drugs.2005 Jun;16(5):467-73.Review;Chen Xら、"Overexpression of 5-lipoxygenase in rat and human esophageal adenocarcinoma and inhibitoy effects of zileuton and celecoxib on carcinogenesis", Clin Cancer Res.2004 Oct l;10(19):6703-9]。
「担体」という用語は、本明細書で使用される場合、細胞または組織への化合物の組込みを容易にする比較的非毒性の化合物または薬剤を指す。
「併用投与」等という用語は、本明細書で使用される場合、一人の患者への複数の選択治療剤の投与を包含することを意味し、複数の薬剤が、同じもしくは異なる投与経路によって、または同じもしくは異なる時間に投与される治療レジメンを含むものとする。
「皮膚障害」という用語は、本明細書で使用される場合、皮膚の障害を指す。かかる皮膚障害には、それらに限定されるものではないが、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病(collagenoses)、接触性皮膚炎湿疹、川崎病、酒さ、シェーグレンラルソ(Sjogren-Larsso)症候群、じんましんなどの皮膚の増殖性または炎症性障害が含まれる[Wedi Bら、"Pathophysiological role of leukotriene in dermatological diseases:potential therapeutic implications", BioDrugs.2001;15(11):729-43]。
「希釈剤」という用語は、送達前に問題の化合物を希釈するために使用される化合物を指す。希釈剤は、それらがより安定な環境を提供できることから、化合物を安定化するために使用することもできる。それに限定されるものではないが、リン酸緩衝食塩水を含む、緩衝液に溶解した塩(pH制御または維持をもたらすこともできる)は、当技術分野で希釈剤として利用される。
「有効量」または「治療上有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、治療を受ける疾患または状態の1つまたは複数の症状をある程度緩和するのに十分な、投与薬剤または化合物の量を指す。その結果は、疾患の徴候、症状または原因の低減および/または緩和であり、あるいは生物系の任意の他の望ましい変化であり得る。例えば、治療上の使用に対する「有効量」は、疾患の症状に臨床的に有意な低減をもたらすのに必要な、本明細書に開示の通りの化合物を含む組成物の量である。任意の個々の場合における適切な「有効」量は、用量漸増試験などの技術を使用して決定することができる。
「強化する」または「強化」という用語は、本明細書で使用される場合、効力または期間のいずれかにおいて、所望の効果を増大または延長することを意味する。したがって、治療剤の効果を強化することに関して「強化する」という用語は、効力または期間のいずれかにおいて、ある系に対する他の治療剤の効果を増大または延長する能力を指す。「強化有効量」は、本明細書で使用される場合、所望の系における別の治療剤の効果を強化するのに適した量を指す。
「酵素的に開裂可能なリンカー」という用語は、本明細書で使用される場合、1つまたは複数の酵素によって分解することができる不安定なまたは分解可能な結合を指す。
「線維症」または「線維化障害」という用語は、本明細書で使用される場合、細胞および/またはコラーゲンの異常蓄積に関連し、それに限定されるものではないが心臓、腎臓、関節、肺または皮膚などの個々の器官または組織の線維症を含む、急性または慢性炎症後の状態を指し、それには特発性肺線維症および原因不明の線維化性肺胞炎などの障害が含まれる[Charbeneau RPら、"Eicosanoids:mediators and therapeutic targets in fibrotic lung disease", Clin Sci(Lond).2005 Jun;108(6):479-91]。
「医原性」という用語は、医療または外科治療によって生じるまたは悪化するロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性状態、障害または疾患を意味する。
「炎症性障害」という用語は、疼痛(pain)(有害物質および神経刺激の発生による疼痛(dolor))、発熱(血管拡張による赤面)、発赤(redness)(血管拡張および血流の増大による発赤(rubor))、腫れ(流体の過剰流入または制限流出による腫瘍)および機能喪失(loss of function)(部分的なまたは完全な、一時的または恒久的であり得る機能喪失(functio laesa))の1つまたは複数の徴候を特徴とする疾患または状態を指す。炎症は、多くの形態をとり、それには、それに限定されるものではないが、以下、急性、接着性、萎縮性、カタル性、慢性、肝硬変、びまん性、播種性、滲出性、線維素性、線維化性、限局性、肉芽腫性、過形成、肥大性、間質性、転移性、壊死性、閉塞性、実質性、塑性、増殖性、繁殖性、偽膜性、化膿性(purulent)、硬化性、漿液形成性(seroplastic)、漿液性、単純性、特異性、亜急性、化膿性(suppurative)、毒性、外傷性および/または潰瘍性の1つまたは複数である炎症が含まれる。炎症性障害にはさらに、それに限定されるものではないが、血管(結節性、側頭動脈炎(temporarl arteritis));関節(関節炎:結晶性、変形性、乾癬性、反応性、リウマチ性、ライター性(Reiter's));胃腸管(疾患);皮膚(皮膚炎);または多臓器および組織(全身性エリテマトーデス)に影響を及ぼすものが含まれる[Harrison's Principles of Internal Medicine, 16th Edition, Kasper DLら、Editors;McGraw-Hill出版社]。
「間質性膀胱炎」という用語は、解剖学的異常、感染、毒素、外傷または腫瘍によって生じるものではない下腹部の不快な、頻発するおよび時に生じる疼痛を伴う排尿を特徴とする障害を指す[Bouchelouche Kら、"The cycteinyl leukotrine D4 receptor antagonst montelukast for the treatment of interstitial cystitis", J Urol 2001;166:1734]。
「ロイコトリエン誘発性メディエータ」という用語は、本明細書で使用される場合、一例として、LTB4、LTC4、LTE4、システイニルロイクトリエン(leuktoriene)、単球炎症性タンパク質(MIP-1α)、インターロイキン-8(IL-8)、インターロイキン-4(IL-4)、インターロイキン-13(IL-13)、単球走化性タンパク質(MCP-1)、可溶性細胞間接着分子(sICAM;可溶性ICAM)、ミエロペルオキシダーゼ(MPO)、好酸球ペルオキシダーゼ(EPO)、ならびにインターロイキン-6(Il-6)、C反応性タンパク質(CRP)および血清アミロイドAタンパク質(SAA)などの一般的な炎症性分子などの、細胞のロイコトリエン刺激の過剰生成から生じ得る、患者において生成され得る分子を指す。
「ロイコトリエン関連メディエータ」という用語は、本明細書で使用される場合、一例として、LTB4、LTC4、LTE4、システイニルロイコトリエン、単球炎症性タンパク質(MIP-1α)、インターロイキン-8(IL-8)、インターロイキン-4(IL-4)、インターロイキン-13(IL-13)、単球走化性タンパク質(MCP-1)、可溶性細胞間接着分子(sICAM;可溶性ICAM)、ミエロペルオキシダーゼ(MPO)、好酸球ペルオキシダーゼ(EPO)、ならびにインターロイキン-6(Il-6)、C反応性タンパク質(CRP)および血清アミロイドAタンパク質(SAA)などの一般的な炎症性分子などの、細胞のロイコトリエン刺激の過剰生成から生じ得る、患者において生成され得る分子を指す。
「ロイコトリエン依存性」という用語は、本明細書で使用される場合、1つまたは複数のロイコトリエンがない場合に生じず、または同程度生じない状態または障害を指す。
「ロイコトリエン媒介性」という用語は、本明細書で使用される場合、ロイコトリエンがない場合にも生じ得るが、1つまたは複数のロイコトリエンが存在する場合に生じ得る状態または障害を指す。
「ロイコトリエン反応性の患者」という用語は、本明細書で使用される場合、ロイコトリエン経路におけるFLAPハプロタイプの遺伝子型決定、または1つもしくは他の遺伝子の遺伝子型決定のいずれかによって、ならびに/あるいは、一例としてジロートン(Zyflo(商標))、モンテルカスト(Singulair(商標))、プランルカスト(Onon(商標))、ザフィルルカスト(Accolate(商標))を含む別のロイコトリエン調節剤に対する過去の陽性臨床反応のいずれかによる、患者の表現型検査によって、ならびに/あるいはロイコトリエン調節剤による療法に好都合に反応する可能性が高い、炎症性細胞の過剰ロイコトリエン刺激を示すロイコトリエン誘発性メディエータの患者のプロファイルによって同定された患者を指す。
「MAPEG」は、「エイコサノイドおよびグルタチオン代謝に関与する膜結合タンパク質」を指し、これには、以下のヒトタンパク質:ロイコトリエン生合成に関与している5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)、ロイコトリエンC4シンターゼ(LTC4シンターゼ);全てグルタチオントランスフェラーゼであるミクロソームグルタチオンS-トランスフェラーゼ1(MGST1)、MGST2およびMGST3、ならびにグルタチオン依存性ペルオキシダーゼ;ならびにMGST1-様1(MGST1-L1)とも呼ばれるプロスタグランジンEシンターゼ(PGES)が含まれる。細胞質PGES(cPGES)、ミクロソームPGES-1(mPGES-1)およびミクロソームPGES-2(mPGES-2)のPGESアイソザイムが同定されている。cPGESは、構造的および偏在的に発現し、COX-1で選択的に発現する。mPGES-1は、炎症誘発性刺激によって誘発され、抗炎症性グルココルチコイドによってダウンレギュレーションされ、COX-1よりもCOX-2と官能性結合する。
「キット」および「製品」という用語は、同義に使用される。
本明細書に開示の化合物の「代謝産物」は、化合物が代謝される場合に形成される化合物の誘導体である。「活性な代謝産物」という用語は、化合物が代謝される(生体内変換)場合に形成される化合物の、生物的活性のある誘導体を指す。「代謝する」という用語は、本明細書で使用される場合、生物により特定の物質が変化する過程(それに限定されるものではないが、加水分解反応および酵素によって触媒される反応を含む)の全てを指す。したがって酵素は、化合物の特異的な構造変化をもたらすことができる。例えばシトクロムP450は、様々な酸化および還元反応を触媒し、ウリジン二リン酸グルクロン酸トランスフェラーゼ(UGT)は、活性化グルクロン酸分子の、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミンおよび遊離スルフヒドリル基への移行を触媒する(例えば抱合反応)。代謝に関するさらなる情報は、The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McRraw-Hill(1996)から得ることができる。本明細書に開示の化合物の代謝産物は、化合物を宿主に投与し、その宿主からの組織サンプルを分析することによって、または肝細胞を用いて化合物をインビトロでインキュベートし、得られた化合物を分析することによって同定することができる。
抱合反応は、血液に吸収される化合物が身体から排除される、一般的な生体内変換反応を表す。抱合反応が、グルクロン酸、硫酸塩またはグリシンなどのイオン親水性部分を化合物に付加した後、水溶性が増大し、脂溶性が、排除を可能にするのに十分低減される。殆どの場合、投与される薬物用量の大部分は、尿および胆汁への抱合体として排出される。抱合に先立ち、他の代謝性生体内変換が生じることができ、または抱合体のみが薬物投与の結果となり得る。
グルクロン酸化とは、より水溶性の化合物に対する多くの脂溶性生体異物の排除を強化する主な経路を表す。ウリジン5'-ジホスホ-グルクロノシルトランスフェラーゼ(UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ;UGT)ファミリーは、酸素(例えば、ヒドロキシルまたはカルボン酸基)、窒素(例えばアミン)、硫黄(例えばチオール)および炭素の求核官能基における、β-D-グルクロニド生成物の形成を伴う、ヌクレオチド糖のグリコシル基の受容体化合物(アグリコン)へのグルクロン酸化を触媒する。
本明細書で使用される場合、「アシルグルクロニド」または「アシルグルクロニド」(いずれの用語も交換可能に使用される)は、生体異物のカルボン酸において、グルクロン酸化によって形成される抱合体を指す。アシルグルクロニドは、グルクロニド代謝産物の一種である。
肝臓は、尿中または胆汁中のいずれかにおいて、ヒトの身体からの生体異物および内部寄生生物(endobiotic)を代謝し、最終的には排除するための主要な器官である。UGTアイソフォームは、腎臓、胃腸管および脳を含む肝外組織において同定されている。
一般に、胆汁に放出されるグルクロニド代謝産物は、β-グルクロニダーゼによって胃腸管内で開裂して、グルクロニドおよびアグリコン部分を提供することができる。アグリコン部分は、十二指腸-腸管から門脈循環への再吸収に利用することができ、腸肝循環過程を受ける。したがって、グルクロニド代謝産物に対するβ-グルクロニダーゼの作用は、一度に排除される生体異物(xeonbiotic)の量およびこの循環過程による血流振動における生体異物のレベルを低減する。その結果、最初の用量の薬物動態(pharmokinetics)が、血漿薬物濃度において(間欠的な)急な山形を示し得る。
「調節する」という用語は、本明細書で使用される場合、一例として、標的の活性を強化し、標的の活性を阻害し、標的の活性を制限し、または標的の活性を延長することを含む、直接的または間接的に標的と相互反応して標的の活性を変えることを意味する。
「調節剤」という用語は、本明細書で使用される場合、直接的または間接的に標的と相互反応する分子を指す。相互反応には、それらに限定されるものではないが、アゴニストおよびアンタゴニストの相互反応が含まれる。
「神経変性(neurogenerative)疾患」または「神経系障害」という用語は、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、アルツハイマー病、脳浮腫、脳虚血、多発性硬化症、神経症、パーキンソン病、鈍的外傷および外科的外傷後に見られるもの(術後の認知機能障害および脊髄または脳幹損傷を含む)、ならびに変性椎間板疾患および坐骨神経痛などの障害の神経学的態様を含む、脳、脊髄または末梢神経系の構造または機能を変える状態を指す。頭辞語「CNS」は、中枢神経系、即ち脳および脊髄の障害を指す[Sugaya Kら、"New anti-inflammatory treatment strategy in Alzheimer's disease", Jpn J Pharmacol.2000 Feb;82(2):85-94;Yu GLら、"Montelukast, a cysteinyl leukotriene receptor-1 antagonist, dose-and time-dependently protects against focal cerebral ischemia in mice", Pharmacology.2005 Jan;73(l):31-40.Epub 2004 Sep 27;[Zhang WPら、"Neuroprotective effect of ONO-1078, a leukotriene receptor antagonist, on focal cerebral ischemia in rats', Acta Pharmacol Sin.2002 Oct;23(10):871-7]。
「眼の疾患」または「眼疾患」という用語は、本明細書で使用される場合、片目または両目、および潜在的には周辺組織にも同様に影響を及ぼす疾患を指す。眼のまたは眼疾患には、それらに限定されるものではないが、結膜炎、網膜炎、強膜炎、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、乳頭(pappillary)結膜炎が含まれる[Toriyama S., "Effects of leukotriene B4 receptor antagonist on experimental autoimmune uveoretinitis in rats", Nippon Ganka Gakkai Zasshi.2000 Jun;104(6):396-40;[Chen Fら、"Treatment of S antigen uveoretinitis with lipoxygenase and cyclo-oxygenase inihibitors ", Ophthalmic Res.1991;23(2):84-91]。
「製薬上許容される賦形剤」という用語は、本明細書で使用される場合、化合物の所望の生物活性または所望の特性を無効にしない、比較的非毒性の担体または希釈剤などの材料を指し、即ち該材料は、望ましくない生物学的作用を生じることなく、またはそれが含まれる組成物の成分のいずれかと有害な方式で相互作用することなく、個体に投与され得る。
「製薬上許容される塩」という用語は、それが投与される生物に対して著しい刺激を生じず、化合物の生物活性および特性を無効にしない化合物の製剤を指す。製薬上許容される塩は、式(I)または(II)の化合物を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などの酸と反応させることによって得られる。製薬上許容される塩はまた、式(I)または(II)の化合物を塩基と反応させて、アンモニウム塩などの塩、ナトリウムまたはカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、N-メチル-D-グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミンなどの有機塩基の塩、およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩を形成することによって得られる。
「薬学的な組合せ」という用語は、本明細書で使用される場合、2つ以上の活性成分を混合または組み合わせることによって得られる生成物を意味し、複数の活性成分の固定または非固定両方の組合せを含む。「固定の組合せ」という用語は、活性成分、例えば式(I)または(II)の化合物および助剤(co-agent)の両方が、単一の実体または単回投与の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「非固定の組合せ」という用語は、活性成分、例えば式(I)または(II)の化合物および助剤が、特定の介在時間の制限なしに同時に、並行して、または連続的に、個別の実体として患者に投与されることを意味し、かかる投与は、患者の体内に2種類の化合物の有効なレベルをもたらす。後者は、カクテル療法、例えば3種類以上の活性成分の投与にも適用される。
「医薬組成物」という用語は、式(I)または式(II)の化合物と、担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤および/または賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。それに限定されるものではないが、当技術分野には、静脈内、経口、エアロゾル、非経口、点眼、経肺および局所投与を含む化合物の多数の投与技術が存在する。
「呼吸器疾患」という用語は、本明細書で使用される場合、鼻、喉、喉頭、気管、気管支および肺などの呼吸に関与する器官に影響を及ぼす疾患を指す。呼吸器疾患には、それらに限定されるものではないが、喘息、成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床的喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等二酸化炭素性過換気、小児発症型喘息、成人発症型喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性気管支炎または肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症および/または気道炎症、および嚢胞性線維症を含む慢性閉塞性肺疾患、ならびに低酸素症が含まれる[Evans JF, "The Cysteinyl Leukotriene(CysLT)Pathway in allergic Rhinitis", Allergology International 2005;54:187-90);Kemp JP., "Leukotriene receptor antagonists for the treatment of asthma", IDrugs.2000 Apr;3(4):430-41;Riccioni Gら、"Effect of the two different leukotriene receptor antagonists, montelukast and zafirlukast, on quality of life:a 12-week randomized study", Allergy Asthma Proc.2004 Nov-Dec;25(6):445-8]。
「被験体」または「患者」という用語は、哺乳動物および非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例には、それらに限定されるものではないが、哺乳動物種のいずれかのメンバー:ヒト、チンパンジーおよび他の類人猿およびサル種などのヒトでない霊長類;ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜動物;ウサギ、イヌおよびネコなどのペット動物;ラット、マウスおよびテンジクネズミなどのげっ歯類を含む実験室用動物等が含まれる。非哺乳動物の例には、それらに限定されるものではないが、鳥、魚等が含まれる。本明細書に提示の方法および組成物の一実施形態では、哺乳動物はヒトである。
「治療する」「治療している」または「治療」という用語は、本明細書で使用される場合、疾患または状態の症状を緩和、寛解または改善すること、さらなる症状を予防すること、症状の根本的な代謝の原因を改善または予防すること、疾患または状態を阻害すること、例えば疾患または状態の発症を停止すること、疾患または状態を軽減すること、疾患または状態の退行を生じること、疾患または状態によって生じる状態を軽減すること、あるいは予防的および/または治療的に疾患または状態の症状を停止することを含む。
医薬組成物/製剤
医薬組成物は、従来の方法で、薬学的に使用される調製物への活性化合物の処理を容易にする賦形剤および助剤を含む1つまたは複数の生理的に許容できる担体を使用して製剤化される。適切な製剤は、選択される投与経路に応じて決まる。本明細書に記載の薬学的な賦形剤、製剤および投与経路の概説は、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,.Nineteenth Ed(Easton, Pa.:Mack Publishing Company, 1995);Hoover, John E., Remington 's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975;Liberman, H.A.and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980;およびPharmaceutical Dosage.Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkinsl999)に見られ、かかる開示を参照によって本明細書に組み込む。
本明細書では、式(I)または(II)の化合物および製薬上許容される希釈剤(複数)、賦形剤(複数)または担体(複数)を含む医薬組成物が提供される。一態様では、本明細書に記載の化合物は、併用療法に見られるように、式(I)または(II)の化合物が他の活性成分と混合される医薬組成物として投与される。
医薬組成物は、本明細書で使用される場合、式(I)または(II)の化合物と、担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤および/または賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。本明細書に提示の治療または使用方法の実施では、本明細書に提示の治療上有効量の式(I)または(II)の化合物は、治療を受ける疾患または状態を有する哺乳動物に、医薬組成物として投与される。好ましくは、哺乳動物はヒトである。治療上有効量は、疾患の重篤度、被験体の年齢および相対的健康状態、使用される化合物の効力および他の因子に応じて幅広く変わり得る。一態様では、化合物は単一で、または1つもしくは複数の治療剤と組み合わせて、混合物の成分として使用される。
静脈内注射に関して、式(I)または(II)の化合物は、水溶液中、好ましくは、ハンクス液、リンガー液または緩衝生理食塩水などの生理的に相溶性のある緩衝液中で製剤化される。経粘膜投与に関して、浸透される障壁に対して適切な浸透剤が、製剤中に使用される。他の非経口注射に関して、適切な製剤は、水溶液または非水溶液を、好ましくは生理的に相溶性のある緩衝剤または賦形剤と共に含む。
経口投与に関して、式(I)または(II)の化合物は、活性化合物と製薬上許容される担体または賦形剤を組み合わせることによって、容易に製剤化される。治療を受ける患者によって経口摂取されるように、かかる担体によって本明細書に記載の化合物を、錠剤、粉末、丸薬、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、懸濁液等として製剤化することができる。
経口用医薬調製物は、1つまたは複数の固体賦形剤を、本明細書に記載の化合物の1つまたは複数と混合し、場合によって得られた混合物を粉砕し、顆粒の混合物を処理して、適切な助剤を添加した後、所望に応じて錠剤または糖衣錠コアを得ることによって得られる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖類などの充填剤;例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ガムトラガカント、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物;あるいはポリビニルピロリドン(PVPまたはポビドン)またはリン酸カルシウムなどの他のものである。所望に応じて、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を添加することができる。
糖衣錠コアには、適切なコーティングが提供される。この目的のために、濃縮した糖溶液を使用することができ、これは場合によって、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび/または二酸化チタン、ラッカー溶液ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有することができる。識別のために、または活性化合物の用量の様々な組合せを特徴付けるために、染料または顔料を、錠剤または糖衣錠コーティングに添加することができる。
一態様では、経口投与用の医薬調製物は、ゼラチン製の押込み式カプセル、ならびにゼラチン製の軟質封止カプセルおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤を含む。押込み式カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤および/またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および場合によって安定化剤との混合物として活性成分を含有する。軟質カプセルでは、活性化合物を、脂肪油、液体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁させる。一態様では、安定化剤が添加される。経口投与用のあらゆる製剤は、かかる投与に適した剤形で存在する。
口腔または舌下投与に関して、組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤、ロゼンジまたはゲルの形態をとる。親(parental)注射は、ボーラス注射または持続注入を含む。注射用の製剤は、例えばアンプル中の単位剤形として、または添加保存剤と共に多回用量容器に入れて提供される。式(I)または式(II)の医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の滅菌懸濁液、溶液またはエマルションとして、非経口注射に適した形態で存在し、懸濁化剤、安定化剤および/または分散剤などの製剤化剤を含有することができる。非経口投与用の医薬製剤は、水溶性形態の活性化合物の水溶液を含む。一態様では、活性化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製される。適切な親油性溶媒またはビヒクルは、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランなどの、懸濁液の粘度を増大する物質を含有することができる。場合によって懸濁液は、化合物の可溶性を増大して、高濃縮溶液の調製物を可能にする適切な安定化剤または薬剤も含有する。あるいは活性成分は、適切なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水を用いて使用前に構成するための粉末形態で存在する。
一態様では、式(I)または(II)の化合物は局所投与され、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、バーム、クリームまたは軟膏などの様々な局所投与できる組成物に製剤化される。かかる医薬化合物は、以下の可溶化剤、安定化剤、高張剤、緩衝剤および保存剤の1つまたは複数を含有する。
一態様では、式(I)または式(II)の構造を有する化合物の経皮投与に適した製剤は、経皮送達装置および経皮送達パッチを使用し、一態様では、該製剤は、ポリマーまたは接着剤に溶解および/または分散した親油性エマルションまたは緩衝水溶液である。かかるパッチは、連続パルスに合わせて、または要求に応じて薬剤送達に合わせて構成される。一態様では、式(I)または(II)の化合物の経皮送達は、イオン導入パッチ等を用いて達成される。別の態様では、経皮パッチは、式(I)または(II)の化合物の制御送達をもたらす。吸収速度は、速度制御膜を使用して、またはポリマーマトリックスもしくはゲル内に化合物を捕捉することによって遅延される。逆に、吸収促進剤は、吸収を増大するために使用される。吸収促進剤または担体は、皮膚を介する通過の一助となる吸収可能な製薬上許容される溶媒を含む。例えば経皮装置は、裏打ち要素、場合によって担体を伴って化合物を含有するリザーバー、任意選択で長期間にわたって制御された所定の速度で宿主の皮膚に化合物を送達するための速度制御バリア、および皮膚に装置を固定するための手段を含む包帯の形態である。
吸入投与に関して、式(I)または(II)の化合物は、エアロゾル、ミストまたは粉末としての形態である。式(I)または式(II)の医薬組成物は、好都合には、適切な推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスを使用して、加圧パックまたは噴霧機からエアロゾルスプレーの形態で送達される。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、計量された量を送達するためのバルブを備えることによって決定される。別の態様では、化合物およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末ベースの粉末ミックスを含有する、一例として、吸入器または通気器における使用のためのゼラチンなどのカプセルおよびカートリッジが製剤化される。
一態様では、式(I)または(II)の化合物は、カカオ脂または他のグリセリドなどの従来の坐剤用基材、ならびにポリビニルピロリドン、PEGなどの合成ポリマーを含有する、浣腸、直腸用ゲル、直腸用気泡、直腸用エアロゾル、坐剤、ゼリー型坐剤または停留浣腸などの直腸用組成物として製剤化される。組成物の坐剤形態では、それに限定されるものではないが、場合によってカカオ脂と組み合わせた脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスが、最初に溶融する。
医薬組成物は、薬学的に使用できる調製物への活性化合物の処理を容易にする賦形剤および助剤を含む、1つまたは複数の生理的に許容できる担体を使用して、従来の方法で製剤化される。適切な製剤は、選択される投与経路に応じて変わる。式(I)または(II)の化合物を含む医薬組成物は、一例として、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉末化(levigating)、乳化、カプセル封入、封入または圧縮法などを用いることによって、従来の方法で製造される。
医薬組成物は、少なくとも1つの製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤、および遊離酸もしくは遊離塩基形態の活性成分または製薬上許容されるその塩としての本明細書に記載の式(I)もしくは(II)の化合物を含むことになる。さらに、本明細書に記載の方法および医薬組成物は、N-オキシド、結晶形態(多形体としても知られる)、ならびに同じ種類の活性を有するこれらの化合物の活性な代謝産物の使用を含む。いくつかの場合、化合物は互変異性体として存在する。あらゆる互変異性体は、本明細書に提示の化合物の範囲内に含まれる。さらに、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態ならびに水、エタノールなどの製薬上許容される溶媒との溶媒和形態で得られる。本明細書に提示の化合物の溶媒和形態も、本明細書に開示されるとみなされる。いくつかの態様では、医薬組成物は、他の薬剤または医薬、担体剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤などの助剤、溶液推進剤(solution promoter)、浸透圧を制御するための塩および/または緩衝剤を含む。いくつかの態様では、医薬組成物は、他の治療価値のある物質も含有する。
本明細書に記載の化合物を含む組成物の調製方法は、1つまたは複数の不活性な製薬上許容される賦形剤または担体と共に化合物を製剤化して、固体、半固体または液体を形成することを含む。固体組成物には、それらに限定されるものではないが、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェおよび坐剤が含まれる。液体組成物は、化合物が溶解する溶液、化合物を含むエマルションまたは本明細書に開示の化合物を含むリポソーム、ミセルもしくはナノ粒子を含有する溶液を含む。半固体の組成物には、それらに限定されるものではないが、ゲル、懸濁液およびクリームが含まれる。組成物は、液体または懸濁液、使用前の液体としての溶液もしくは懸濁液に適した固体形態、またはエマルションとして存在することができる。これらの組成物は、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤などの少量の非毒性の助剤物質を含有することもできる。
式(I)または(II)の化合物を含む組成物は、例示的に、薬剤が溶液、懸濁液またはその両方に存在する液体の形態をとる。一般に、組成物が溶液または懸濁液として投与される場合、薬剤の第1の部分は溶液中に存在し、薬剤の第2の部分は粒子形態で、液体マトリックスとしての懸濁液中に存在する。一部の実施形態では、液体組成物は、ゲル製剤の形態である。他の実施形態では、液体組成物は、水性である。
有用な水溶性懸濁液は、懸濁化剤として1つまたは複数のポリマーを含有することもできる。有用なポリマーは、セルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性ポリマー、および架橋カルボキシル含有ポリマーなどの水不溶性ポリマーを含む。有用な組成物は、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボマー(アクリル酸ポリマー)、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸/ブチルアクリレートコポリマー、アルギン酸ナトリウムおよびデキストランから選択される粘膜接着性ポリマーを含むこともできる。
一態様では、組成物は、式(I)または(II)の化合物の可溶性を助ける可溶化剤も含む。「可溶化剤」という用語は一般に、ミセル溶液または薬剤の真溶液を形成する薬剤を含む。特定の許容できるアニオン性界面活性剤、例えばポリソルベート80は、眼科用に許容できるグリコール、ポリグリコール、例えばポリエチレングリコール400およびグリコールエーテルと同じように、可溶化剤として有用となり得る。
一態様では、組成物は、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸などの酸;水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびトリス-ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基;ならびにクエン酸塩/デキストロース、重炭酸ナトリウムおよび塩化アンモニウムなどの緩衝剤を含む1つまたは複数のpH調節剤または緩衝剤も含む。かかる酸、塩基および緩衝剤は、組成物のpHを許容できる範囲に維持するのに必要な量で含まれる。
一態様では、組成物は、組成物の浸透度を許容できる範囲にするのに必要な量の1つまたは複数の塩も含む。かかる塩には、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムカチオンおよび塩素、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、重炭酸、硫酸、チオ硫酸または重亜硫酸アニオンを有するものが含まれ、適切な塩には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウムおよび硫酸アンモニウムが含まれる。
他の態様では、組成物は、微生物の活性を阻害する1つまたは複数の保存剤も含む。かかる保存剤には、メルフェン(merfen)およびチオメルサールなどの水銀含有物質;安定化二酸化塩素;ならびに塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウムおよび塩化セチルピリジニウムなどの第4級アンモニウム化合物が含まれる。
さらに他の態様では、組成物は、物理的安定性を強化するため、または他の目的のために、1つまたは複数の界面活性剤を含む。適切な非イオン性界面活性剤には、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油、例えばポリオキシエチレン(60)水素化ヒマシ油;ならびにポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル、例えばオクトキシノール10、オクトキシノール40が含まれる。
さらに他の態様では、組成物は、必要に応じて化学的安定性を強化する1つまたは複数の抗酸化剤を含む。適切な抗酸化剤には、一例として、アスコルビン酸およびメタ重亜硫酸ナトリウムが含まれる。
一態様では、水性懸濁液組成物は、単回用量の再密封できない容器で包装される。あるいは多回用量の再密封できる容器が使用され、この場合、組成物中に保存剤を入れるのが一般的である。
あるいは、疎水性医薬化合物のための他の送達系が使用される。リポソームおよびエマルションは、疎水性薬物のための送達ビヒクルまたは担体の例である。N-メチルピロリドンなどの特定の有機溶媒も使用されるが、通常高い毒性の危険性がある。一態様では、化合物は、治療剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスなどの徐放系を使用して送達される。徐放カプセルは、それらの化学的性質に応じて、数時間から最大1日の間、化合物を放出することができる。治療試薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のためのさらなる戦略を使用することができる。
一態様では、記載の製剤は、抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物および他の一般的な安定化剤の利益を得る。かかる安定化剤の例には、それに限定されるものではないが、(a)約0.5％〜約2％w/vのグリセロール、(b)約0.1％〜約1％w/vのメチオニン、(c)約0.1％〜約2％w/vのモノチオグリセロール、(d)約1mM〜約10mMのEDTA、(e)約0.01％〜約2％w/vのアスコルビン酸、(f)0.003％〜約0.02％w/vのポリソルベート80、(g)0.001％〜約0.05％w/vのポリソルベート20、(h)アルギニン、(i)ヘパリン、(j)硫酸デキストラン、(k)シクロデキストリン、(1)ペントサン多硫酸塩および他のヘパリノイド、(m)マグネシウムおよび亜鉛などの二価のカチオン、または(n)それらの組合せが含まれる。
投与経路
投与の適切な経路には、それらに限定されるものではないが、静脈内、経口、直腸、エアロゾル、非経口、点眼、経肺、経粘膜、経皮、経膣、経耳、経鼻および局所投与が含まれる。さらに一例として、非経口送達には、筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、ならびに髄腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ管内および鼻腔内注射が含まれる。
一態様では、本明細書に記載の化合物(複数)は、全身的ではなく局所的に、例えば、しばしばデポー調製剤または徐放製剤として化合物を器官に直接注射することによって投与される。かかる長期作用製剤は、移植によって(例えば皮下または筋肉内)または筋肉内注射によって投与される。別の態様では、本明細書に記載の化合物は、標的薬物送達系として、例えば器官特異的抗体でコーティングしたリポソームとして投与される。リポソームは、器官を標的にし、その器官によって選択的に取り込まれることになる。一態様では、本明細書に記載の化合物は、急速放出製剤の形態、持続放出製剤の形態または中間放出製剤の形態で調製される。
投与方法および治療レジメン
一態様では、式(I)および式(II)の化合物は、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の治療のための医薬の調製に使用される。さらに、かかる治療を必要としている対象における、本明細書に記載の疾患または状態のいずれかの治療方法は、少なくとも1つの式(I)または(II)の化合物および製薬上許容されるその塩を含有する医薬組成物を、治療上有効量で前記対象に投与することを含む。
本明細書に記載の化合物(複数)を含有する組成物は、予防および/または治療処置のために投与される。治療適用では、組成物は、疾患または状態に既に罹患している患者に、その疾患または状態の症状を治癒または少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で投与される。この使用のために有効な量は、疾患または状態の重篤度および経過、薬歴、患者の健康状態、体重および薬物への反応、ならびに担当医の判断に応じて決まることになる。例えば、治療上有効量は、用量漸増臨床試験を使用して決定される。
予防適用では、本明細書に記載の化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害または状態に罹患しやすい、またはそうでなければその危険性のある患者に投与される。かかる量は、「予防有効量または用量」と定義される。この使用では、正確な量はまた、患者の健康状態、体重等に応じて決まる。例えば、予防有効量は、用量漸増臨床試験を使用して決定される。患者に使用される場合、この使用に有効な量は、疾患、障害または状態の重篤度および経過、薬歴、患者の健康状態および薬物への反応、ならびに担当医の判断に応じて決まることになる。
患者の状態が改善されない場合、化合物の投与は医師の裁量により、患者の疾患または状態の症状を改善し、そうでなければ制御もしくは制限するために、慢性的に、即ち患者の一生涯を含む長期間施行される。
患者の状態が確かに改善する場合、化合物の投与は、医師の裁量により連続的に投与され、あるいは投与薬物の用量が、一時的に低減され、または特定の期間の間、一時的に停止される(即ち「休薬期間」)。休薬期間の長さは、一例として、2日、3日、4日、5日、6日、7日、10日、12日、15日、20日、28日、35日、50日、70日、100日、120日、150日、180日、200日、250日、280日、300日、320日、350日および365日を含み、2日および1年の間で変わる。休薬期間中の用量の低減率は、例えばわずか10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％および100％を含む10％〜100％である。
患者の状態が改善されると、必要に応じて維持量が投与される。一態様ではその後、投与用量もしくは頻度、またはその両方は、症状に応じて疾患、障害または状態の改善が維持されるレベルに低減される。一態様では、患者は、症状の任意の発症に応じて長期ベースで間欠的治療を必要とする。
かかる量に相当する所与の薬剤の量は、特定の化合物、病状およびその重篤度、治療を必要とする対象または宿主の固有性(例えば体重)などの因子に応じて変わることになるが、それにもかかわらず、例えば投与される特定の薬剤、投与経路、治療を受ける状態および治療を受ける対象または宿主を含む、そのケースを取り囲む特定の環境に応じて決定することができる。しかし一般に、成人のヒトの治療に使用される用量は、1日当たり1〜1500mg、1日当たり1〜1000mgなど、一般に1日当たり0.02〜5000mgの範囲となる。所望の用量は、好都合には単回用量として、あるいは同時に(または短期間にわたって)または適切な間隔で、例えば1日当たり2、3、4回もしくはそれ以上の服用量として投与される分割用量として提供される。
本明細書に記載の医薬組成物は、正確な用量の単回投与に適した単位剤形である。単位剤形では、製剤は、適切な量の1つまたは複数の化合物を含有する単回用量に分割される。単位剤形は、正確な量の製剤を含有するパッケージの形態である。非限定的な例は、包装された錠剤またはカプセルおよびバイアルまたはアンプル中の粉末である。水性懸濁液組成物は、単回用量の再密封できない容器で包装される。あるいは多回用量の再密封できる容器が使用され、この場合、組成物中に保存剤を入れるのが一般的である。一例として、非経口注射用の製剤は、それに限定されるものではないがアンプルを含む単位剤形として、または添加保存剤と共に多回用量容器に入れて提供される。
本明細書に記載の式(I)および式(II)の化合物に適した1日当たりの用量は、体重1kg当たり約0.01〜2.5mgである。それに限定されるものではないが、ヒトを含むより大きい哺乳動物において示される1日当たりの用量は、約0.5mg〜約1000mgの範囲であり、これは好都合には、それに限定されるものではないが1日当たり最大4回を含む分割用量で、または徐放形態で投与される。経口投与に適した単位剤形は、活性成分を約1〜1000mg含む。個体の治療レジメンに関する変数の数は多いため、前述の範囲は単に示唆的であるが、これらの推奨値からの著しい偏差は希ではない。かかる用量は、いくつかの変数、それに限定されるものではないが、使用化合物の活性、治療を受ける疾患または状態、投与の態様、個々の対象の要件、治療を受ける疾患または状態の重篤度、および担当医の判断に応じて変わる。
かかる治療レジメンの毒性および治療効果は、それに限定されるものではないが、LD50(集団の50％に対する致死量)およびED50(集団の50％に対する治療上有効量)の決定を含む、細胞培養または実験動物における標準の医薬手順によって決定することができる。毒性および治療効果の用量比は、治療指数であり、LD50とED50の比で表される。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイおよび動物実験から得られたデータは、ヒトに使用する範囲の用量を製剤化するのに使用される。かかる化合物の用量は、最小限の毒性のED50を含む血中濃度の範囲内にある。用量(複数回)は、使用される剤形および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変わる。
ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態を予防および/または治療するためのFLAP調節剤の使用
ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の療法は、FLAPの活性を調節するように設計される。かかる調節には、一例として、FLAP活性を阻害しまたはそれに拮抗することが含まれる。例えば、FLAP阻害剤は、個体内のロイコトリエンの合成を低減し、場合によりFLAPmRNAまたはFLAPmRNAの特異的スプライシング変異体の発現または利用可能性をダウンレギュレーションまたは低減するために投与される。天然のFLAPmRNAまたは特定のスプライシング変異体の発現または利用可能性のダウンレギュレーションまたは低減は、不完全な核酸または特定のスプライシング変異体の発現または活性を最小限に抑え、それによって不完全な核酸または特定のスプライシング変異体の影響を最小限に抑える。
一態様によれば、本明細書に記載の組成物および方法は、式(I)または(II)の化合物、あるいは式(I)または(II)の化合物を含む医薬組成物または医薬を対象に投与することによって、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の進行を、それが臨床的に明らかになった時点で治療、予防、回復、停止または遅延し、あるいはロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態に関連または関係する症状を治療するする組成物および方法を含む。対象は、投与の時点でロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態を既に有していてもよく、またはロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の発症の危険性にあり得る。対象のロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の症状は、例えば標準の手引き書に記載のプロトコルを使用して決定される。
哺乳動物における5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の活性は、有効量の少なくとも1つの式(I)または(II)の化合物、あるいは式(I)または(II)の化合物を含む医薬組成物または医薬を、哺乳動物に(少なくとも1回)投与することによって、直接的または間接的に調節される。かかる調節には、それに限定されるものではないが、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の活性を低減および/または阻害することが含まれる。さらに、哺乳動物のロイコトリエンの活性は、有効量の少なくとも1つの式(I)または(II)の化合物、あるいは式(I)または(II)の化合物を含む医薬組成物または医薬を哺乳動物に(少なくとも1回)投与することによって低減および/または阻害されることを含み、直接的または間接的に調節され得る。かかる調節には、それに限定されるものではないが、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の活性を低減および/または阻害することが含まれる。
ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の予防および/または治療は、有効量の少なくとも1つの式(I)もしくは(II)の化合物、または式(I)もしくは(II)の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む。例えば、炎症性疾患または状態の予防および/または治療は、有効量の少なくとも1つの式(I)もしくは(II)の化合物、または式(I)もしくは(II)の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む。有効量の少なくとも1つの式(I)もしくは(II)の化合物、または式(I)もしくは(II)の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む方法によって治療されるロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態には、それらに限定されるものではないが、骨疾患および障害、心血管疾患および障害、炎症性疾患および障害、皮膚疾患および障害、眼疾患および障害、癌および他の増殖性疾患および障害、呼吸器疾患および障害、ならびに非癌性障害が含まれる。
一例として、本明細書に記載の予防/治療方法には、有効量の少なくとも1つの式(I)もしくは(II)の化合物、または式(I)もしくは(II)の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、呼吸器疾患を治療する方法が含まれる。例えば、呼吸器疾患は喘息である。Riccioniら、Ann.Clin.Lab.Sci., v34, 379-387(2004)を参照されたい。一態様では、呼吸器疾患は、それに限定されるものではないが、成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床的喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等二酸化炭素性過換気、小児発症型喘息、成人発症型喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、アレルギー性鼻炎、血管反応、エンドトキシンショック、線維成長、肺線維症、アレルギー性疾患、慢性炎症および成人呼吸窮迫症候群から選択される。
一例として、かかる治療方法には、有効量の少なくとも1つの式(I)もしくは(II)の化合物、または式(I)もしくは(II)の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、慢性閉塞性肺疾患を予防する方法が含まれる。さらに、慢性閉塞性肺疾患には、それに限定されるものではないが、慢性気管支炎または肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症および/または気道炎症、ならびに嚢胞性線維症が含まれる。
一例として、かかる治療方法には、有効量の少なくとも1つの式(I)もしくは(II)の化合物、または式(I)もしくは(II)の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、疾患または状態における粘膜分泌および/または浮腫の増大を予防する方法が含まれる。
一例として、本明細書に記載の予防/治療方法には、有効量の少なくとも1つの式(I)もしくは(II)の化合物、または式(I)もしくは(II)の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、血管収縮、アテローム性動脈硬化症およびその続発症である心筋虚血、心筋梗塞、大動脈瘤、血管炎および卒中を予防または治療する方法が含まれる。Jalaら、Trends in Immunol., v25, 315-322(2004)および Mehrabianら、Curr.Opin.Lipidol., v14, 447-457(2003)を参照されたい。
一例として、本明細書に記載の予防/治療方法には、有効量の少なくとも1つの式(I)もしくは(II)の化合物、または式(I)もしくは(II)の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、心筋虚血および/またはエンドトキシンショック後の心臓の再かん流障害を低減する方法が含まれる。
一例として、本明細書に記載の予防/治療方法には、有効量の少なくとも1つの式(I)もしくは(II)の化合物、または式(I)もしくは(II)の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、哺乳動物の血管収縮を低減する方法が含まれる。
一例として、本明細書に記載の予防/治療方法には、有効量の少なくとも1つの式(I)もしくは(II)の化合物、または式(I)もしくは(II)の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、哺乳動物の血圧上昇を低減または予防する方法が含まれる。
一例として、本明細書に記載の予防/治療方法には、有効量の少なくとも1つの式(I)もしくは(II)の化合物、または式(I)もしくは(II)の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、好酸球および/または好塩基球および/または樹状細胞および/または好中球および/または単球の動員を予防する方法が含まれる。
一例として、本明細書に記載の予防/治療方法には、有効量の少なくとも1つの式(I)もしくは(II)の化合物、または式(I)もしくは(II)の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、例えば、骨減少症、骨粗鬆症、パジェット病、癌および他の疾患などの疾患または状態を含む異常骨再形成、喪失または増加を予防または治療する方法が含まれる。
一例として、本明細書に記載の予防/治療方法には、有効量の少なくとも1つの式(I)もしくは(II)の化合物、または式(I)もしくは(II)の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、眼の炎症およびアレルギー性結膜炎、春季カタルならびに乳頭結膜炎を予防する方法が含まれる。Lambiaseら、Arch.Opthalmol., v121, 615-620(2003)を参照されたい。
一例として、本明細書に記載の予防/治療方法には、有効量の少なくとも1つの式(I)もしくは(II)の化合物、または式(I)もしくは(II)の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、CNS障害を予防する方法が含まれる。CNS障害には、それらに限定されるものではないが、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、卒中、脳虚血、網膜虚血、術後の認知機能障害、片頭痛、末梢神経障害/神経障害性疼痛、脊髄損傷、脳浮腫および頭部外傷が含まれる。
一例として、本明細書に記載の予防/治療方法には、有効量の少なくとも1つの式(I)もしくは(II)の化合物、または式(I)もしくは(II)の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、癌を治療する方法が含まれる。癌の種類には、それに限定されるものではないが、膵臓癌および他の固形または血液系腫瘍が含まれ得る。Poff and Balazy, Curr.Drug Targets Inflamm.Allergy, v3, 19-33(2004)およびSteeleら、Cancer Epidemiology & Prevention, v8, 467-483(1999)を参照されたい。
一例として、本明細書に記載の予防/治療方法には、有効量の少なくとも1つの式(I)もしくは(II)の化合物、または式(I)もしくは(II)の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、エンドドキシンショックおよび敗血症性ショックを予防する方法が含まれる。
一例として、本明細書に記載の予防/治療方法には、有効量の少なくとも1つの式(I)もしくは(II)の化合物、または式(I)もしくは(II)の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、関節リウマチおよび変形性関節炎を予防する方法が含まれる。
一例として、本明細書に記載の予防/治療方法には、有効量の少なくとも1つの式(I)もしくは(II)の化合物、または式(I)もしくは(II)の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、高GI疾患を予防する方法が含まれる。かかるGI疾患には、一例として、炎症性腸疾患(IBD)、大腸炎およびクローン病が含まれる。
一例として、本明細書に記載の予防/治療方法には、有効量の少なくとも1つの式(I)もしくは(II)の化合物、または式(I)もしくは(II)の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、炎症を低減すると共に、または移植拒絶反応を予防し、または腫瘍を予防もしくは治療し、または創傷治癒を促進する方法が含まれる。
一例として、本明細書に記載の予防/治療方法には、有効量の少なくとも1つの式(I)もしくは(II)の化合物、または式(I)もしくは(II)の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、移植臓器または組織における拒絶反応または機能障害を予防または治療する方法が含まれる。
一例として、本明細書に記載の予防/治療方法には、有効量の少なくとも1つの式(I)もしくは(II)の化合物、または式(I)もしくは(II)の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、II型糖尿病を治療する方法が含まれる。
一例として、本明細書に記載の予防/治療方法には、有効量の少なくとも1つの式(I)もしくは(II)の化合物、または式(I)もしくは(II)の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、皮膚の炎症反応を治療する方法が含まれる。かかる皮膚の炎症反応には、例えば、乾癬、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、じんましん、酒さ、創傷治癒および瘢痕化が含まれる。別の態様には、有効量の少なくとも1つの式(I)もしくは(II)の化合物、または式(I)もしくは(II)の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、皮膚、関節または他の組織もしくは器官における乾癬病巣の低減方法がある。
一例として、本明細書に記載の予防/治療方法には、有効量の少なくとも1つの式(I)もしくは(II)の化合物、または式(I)もしくは(II)の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、一例として間質性膀胱炎を含む膀胱炎を治療する方法が含まれる。
一例として、本明細書に記載の予防/治療方法には、有効量の少なくとも1つの式(I)もしくは(II)の化合物、または式(I)もしくは(II)の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を、哺乳動物に少なくとも1回投与するステップを含む、家族性地中海熱などの代謝症候群を治療する方法が含まれる。
併用治療
いくつかの場合には、式(I)または(II)の化合物は、別の治療剤と併用投与される。一態様では、本明細書の化合物の1つが投与される際の患者が受ける副作用の1つが炎症である場合、抗炎症剤は最初の治療剤と併用投与される。一態様では、本明細書に記載の化合物の1つの治療効果は、助剤の投与によって強化される(即ち、助剤自体は最小限の治療上の利益を有しているが、別の治療剤との組合せにおいて、患者への全体の治療上の利益は強化される)。別の態様では、本明細書に記載の化合物の1つを、やはり治療上の利益を有する別の治療剤(治療レジメンにも含まれる)と共に投与することによって、患者が受ける利益が増大する。一態様では、本明細書に記載の化合物の1つの投与を含む喘息の治療において、患者に喘息の他の治療剤または療法を提供することによっても、治療上の利益の増大が達成される。いずれの場合も、治療を受ける疾患、障害または状態にかかわらず、患者が受ける全体の利益は、単に2種類の治療剤の付加的なものであり得、または患者は、相乗的な利益を受けることができる。
治療上有効量は、薬物が治療の組合せにおいて使用される場合に変わり得る。併用治療レジメンに使用する薬物および他の薬剤の治療上有効量を実験的に決定する方法は、文献に記載されている。例えば、メトロノーム式用量の使用、即ち毒性副作用を最小限に抑えるために、より頻繁に低用量を提供することは、文献に広範に記載されている。併用治療レジメンは、本明細書に記載のFLAPまたは5-LO阻害剤の投与が、先に記載の第2の薬剤を用いた治療の前、その最中、または後に開始され、第2の薬剤を用いた治療の間の任意の時まで、または第2の薬剤を用いた治療の終了後まで継続する治療レジメンを包含することができる。併用治療レジメンはまた、本明細書に記載のFLAPまたは5-LO阻害剤および併用される第2の薬剤が、同時に、または異なる時間に、および/または治療期間中の間隔を低減もしくは増大して投与される治療を含む。併用治療はさらに、患者の臨床管理の一助とするために、様々な時点で開始および停止する定期的治療を含む。例えば、併用療法における本明細書に記載のFLAPまたは5-LO阻害剤は、治療の開始時に毎週投与することができ、隔週に減らして、必要に応じてさらに増やして投与することができる。
併用療法のための組成物および方法は、本明細書で提供される。一態様によれば、本明細書に開示の医薬組成物は、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性状態を治療するために使用される。別の態様によれば、本明細書に開示の医薬組成物は、FLAP阻害剤を用いた治療が示される呼吸器疾患、特に喘息の治療のため、および対象の気管支拡張の誘発のために使用される。一実施形態では、本明細書に開示の医薬組成物は、欠陥炎症誘発性障害に罹患している対象を治療するために使用される。一実施形態では、本明細書に開示の医薬組成物は、心筋梗塞(MI)に罹患しやすい対象を治療するために使用される。
本明細書に記載の併用療法は、本明細書に記載のFLAP阻害剤と同時治療の相互作用による有益な効果をもたらすことを企図した特定の治療レジメンの一部として使用される。緩和が求められる状態(複数)を治療、予防または改善するための投与レジメンは、様々な因子に従って改変されることを理解されたい。これらの因子には、対象が罹患する呼吸器障害の種類および気管支拡張の種類、ならびに対象の年齢、体重、性別、食事および病状が含まれる。したがって、実際に使用される投与レジメンは、幅広く変わり、したがって先に記載の投与レジメンから逸脱し得る。
本明細書に記載の併用療法に関して、併用投与される化合物の用量は、当然のことながら、使用される併用薬物の種類、使用される特定の薬物、治療を受ける疾患または状態等に応じて変わることになる。さらに、1つまたは複数の生物活性のある薬剤と併用投与される場合、本明細書に提示の化合物は、生物活性のある薬剤(複数)と同時にまたは連続的に投与することができる。連続投与される場合、担当医は、タンパク質と生物活性のある薬剤(複数)との併用投与の適切な順序を決定することになる。
いずれの場合も、多数の治療剤(その1つは本明細書に記載の化合物の1つである)は、任意の順で、または同時にも投与される。同時の場合、多数の治療剤は、単一の統一形態または多数形態(一例として、単一の丸薬として、または2つの個別の丸薬として)で提供される。治療剤の1つが多回用量で与えられ、または両方を多回用量として与えることができる。同時でない場合、多回投与間のタイミングは、0週を超え、4週未満で変わり得る。さらに、組合せの方法、組成物および製剤は、2種類の薬剤のみの使用に制限されるべきでなく、多数の治療の組合せの使用も想定される。
さらに、式(I)または(II)の化合物は、患者に付加的または相乗的利益を付与する手順とも併用される。一例として、患者は、本明細書に記載の方法において治療および/または予防上の利益を見出すと予想され、ここで式(I)もしくは式(II)の医薬組成物および/または他の治療との組合せは、その個体が、特定の疾患または状態と相関することが知られている突然変異遺伝子のキャリアであるかどうかを決定するために、遺伝子検査と組み合わされる。
式(I)または(II)の化合物および併用療法は、疾患または状態の発症の前、その最中、または後に投与され、化合物を含有する組成物の投与のタイミングは変わり得る。一態様では、化合物は予防薬として使用され、状態または疾患を発症する傾向がある対象に断続的に投与して、疾患または状態の発症を予防することができる。化合物および組成物は、症状の発症の最中、またはその後できる限り早く対象に投与される。化合物の投与は、症状の発症の最初の48時間以内、好ましくは症状の発症の最初の48時間以内、より好ましくは症状の発症の最初の6時間以内、最も好ましくは症状の発症の3時間以内に開始される。最初の投与は、例えば、静脈注射、ボーラス注射、5分から約5時間にわたる注入、丸薬、カプセル、経皮パッチ、口腔送達等、またはそれらの組合せなどの任意の実用的な経路を介して行われる。化合物は、好ましくは疾患または状態の発症が検出または疑われた後、実施可能な限りすぐに、例えば約1カ月〜約3カ月などの疾患の治療に必要な期間の間、投与される。治療期間は、各対象について変わり得、その長さは、公知の基準を使用して決定することができる。例えば、化合物または化合物を含有する製剤は、少なくとも2週間、好ましくは約1カ月〜約5年、より好ましくは約1カ月〜約3年間投与することができる。
例えば、ロイコトリエン合成経路の同じまたは他の地点のいずれかで作用する、式(I)または(II)の化合物とロイコトリエン合成の阻害剤またはロイコトリエン受容体アンタゴニストを組み合わせた療法は、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の治療に特に有用であることが判明している。さらに例えば、式(I)または(II)の化合物と炎症の阻害剤を組み合わせた療法は、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の治療に特に有用であることが判明している。
呼吸器疾患または状態を治療するための薬剤
本明細書に記載の別の実施形態では、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の治療方法は、本明細書に記載の化合物、医薬組成物または医薬を、それに限定されるものではないが喘息などの呼吸器状態または障害の治療に使用される他の治療剤と組み合わせて患者に投与することを含む。それに限定されるものではないが喘息などの呼吸器状態および障害の治療に使用される治療剤には、シクレソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾンおよびトリアムシノロンなどのグルココルチコイド;モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカストおよびジロートンなどのロイコトリエン修飾因子;クロモグリク酸(クロモリン)およびネドクロミルなどの肥満細胞安定化剤;イプラトロピウム、オキシトロピウムおよびチオトロピウムなどの抗ムスカリン剤/抗コリン剤;テオフィリンおよびアミノフィリンなどのメチルキサンチン;メピラミン(ピリラミン)、アンタゾリン、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、ドキシラミン、クレマスチン、ジメンヒドリナート、フェニラミン、クロルフェナミン(クロルフェニラミン)、デクスクロルフェナミン(dexchlorphenamine)、ブロムフェニラミン、トリプロリジン、シクリジン、クロルシクリジン、ヒドロキシジン、メクリジン、プロメタジン、アリメマジン(トリメプラジン)、シプロヘプタジン、アザタジン、ケトチフェン、アクリバスチン、アステミゾール、セチリジン、ロラタジン、ミゾラスチン、テルフェナジン、フェキソフェナジン、レボセチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、オマリズマブ、オラパチジン(olapatidine)およびアゼラスチンなどの抗ヒスタミン剤;IgE遮断薬;などのβ2-アドレナリン受容体アゴニスト:サルブタモール(アルブテロール)、レバルブテロール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、メシル酸ビトルテロールなどの短期作用型β2-アドレナリン受容体アゴニスト;ならびにサルメテロール、ホルモテロール、バンブテロールおよびインダカテロールなどの長期作用型β2-アドレナリン受容体アゴニストが含まれる。
一態様では、式(I)または(II)の化合物は、吸入コルチコステロイドと併用投与される。
別の態様では、式(I)または(II)の化合物は、抗ヒスタミン剤と併用投与される。
別の態様では、式(I)または(II)の化合物は、β2-アドレナリン受容体アゴニストと併用投与される。別の態様では、式(I)または(II)の化合物は、短期作用型β2-アドレナリン受容体アゴニストと併用投与される。別の態様では、式(I)または(II)の化合物は、長期作用型β2-アドレナリン受容体アゴニストと併用投与される。
抗炎症剤
本明細書に記載の別の実施形態では、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の治療方法は、本明細書に記載の化合物、医薬組成物または医薬を、それに限定されるものではないが、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)およびコルチコステロイド(グルココルチコイド)を含む抗炎症剤と組み合わせて患者に投与することを含む。
NSAIDには、それに限定されるものではないが、アスピリン、サリチル酸、ゲンチシン酸、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、カルプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルロビプロフェン(flurobiprofen)、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブトン(nabutone)、ケトロラック(ketolorac)、ケトロラックトロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、COX-2特異的阻害剤(それに限定されるものではないが、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、CS-502、JTE-522、L-745,337およびNS398など)が含まれる。
コルチコステロイドには、それに限定されるものではないが、ベタメタゾン(Celestone)、プレドニゾン(Deltasone)、アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デオキシコルチコステロン、デソニド、デソキシメタゾン、デスオキシコルトン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン(fluclorolone)、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ホルモコルタール、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン/コルチゾール、アセポン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンブテプレート(buteprate)、酪酸ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、パラメタソン、プレドニカルベート、プレドニゾン/プレドニゾロン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロンおよびウロベタゾールが含まれる。
コルチコステロイドは、ロイコトリエン生成を直接阻害せず、したがってステロイドとの併用投与は、追加の抗炎症性利益をもたらし得る。
いくつかの市販で入手できる抗炎症剤には、それに限定されるものではないが、Arthrotec(登録商標)(ジクロフェナクおよびミソプロストール)、Asacol(登録商標)、Salofalk(登録商標)(5-アミノサリチル酸)、Auralgan(登録商標)(アンチピリンおよびベンゾカイン)、Azulfidine(登録商標)(スルファサラジン)、Daypro(登録商標)(オキサプロジン)、Lodine(登録商標)(エトドラク)、Ponstan(登録商標)(メフェナム酸)、Solumedrol(登録商標)(メチルプレドニゾロン)、Bayer(登録商標)、Bufferin(登録商標)(アスピリン)、Indocin(登録商標)(インドメタシン)、Vioxx(登録商標)(ロフェコキシブ)、Celebrex(登録商標)(セレコキシブ)、Bextra(登録商標)(バルデコキシブ)、Arcoxia(登録商標)(エトリコキシブ)、Prexige(登録商標)(ルミラコキシブ)、Advil(登録商標)、Motrin(登録商標)(イブプロフェン)、Voltaren(登録商標)(ジクロフェナク)、Orudis(登録商標)(ケトプロフェン)、Mobic(登録商標)(メロキシカム)、Relafen(登録商標)(ナブメトン)、Aleve(登録商標)、Naprosyn(登録商標)(ナプロキセン)、Feldene(登録商標)(ピロキシカム)が含まれる。
例えば喘息は、肺の好酸球増多および気道過敏性によって特徴付けられる慢性炎症性疾患である。Zhaoら、Proteomics, July 4, 2005。喘息の患者では、ロイコトリエンは、肥満細胞、好酸球および好塩基球から放出され得る。ロイコトリエンは、気道平滑筋の収縮、血管透過性および粘液分泌の増大に関与し、喘息患者の気道において炎症性細胞を招き、活性化することが報告されている(Siegelら編集、Basic Neurochemistry, Molecular, Cellular and Medical Aspects, Sixth Ed., Lippincott Williams & Wilkins, 1999)。したがって、本明細書に記載の別の実施形態では、呼吸器疾患の治療方法は、本明細書に記載の化合物、医薬組成物または医薬を、抗炎症剤と組み合わせて患者に投与することを含む。
ロイコトリエン受容体アンタゴニスト
本明細書に記載の別の実施形態では、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性状態または疾患の治療方法は、本明細書に記載の化合物、医薬組成物または医薬を、それらに限定されるものではないが、CysLT1/CysLT2二重受容体アンタゴニストおよびCysLT1受容体アンタゴニストを含むロイコトリエン受容体アンタゴニストと組み合わせて患者に投与することを含む。本明細書に記載の別の実施形態では、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の治療方法は、本明細書に記載の化合物、医薬組成物または医薬を、CysLT1/CysLT2二重受容体アンタゴニストと組み合わせて患者に投与することを含む。CysLT1/CysLT2二重受容体アンタゴニストには、それらに限定されるものではないが、BAYu9773、Cuthbertらの欧州特許第00791576号(1997年8月27日公開)、DUO-LT(Galczenskiらによって、American Thoracic Societyで2002年5月に提示されたD38, Poster F4)およびTsujiら、Org.Biomol.Chem., 1, 3139-3141, 2003が含まれる。特定の患者について、かかる併用治療の最も適切な製剤または使用方法は、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性障害の種類、該障害を治療するためにFLAP阻害剤が作用する期間およびCysLT受容体活性を阻害するためにCysLT1/CysLT2二重受容体アンタゴニストが作用する期間に応じて変わり得る。一例として、かかる併用治療は、呼吸器障害に罹患している患者を治療するために使用することができる。
本明細書に記載の別の実施形態では、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の治療方法は、本明細書に記載の化合物、医薬組成物または医薬を、CysLT1受容体アンタゴニストと組み合わせて患者に投与することを含む。CysLT1受容体アンタゴニストには、それらに限定されるものではないが、ザフィルルカスト(「Accolate(商標)」)、モンテルカスト(「Singulair(商標)」)、プランルカスト(「Onon(商標)」)およびそれらの誘導体または類似体が含まれる。かかる組合せを使用して、呼吸器障害を含むロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性障害を治療することができる。
一態様では、本明細書に記載のFLAPまたは5-LO阻害剤と、CysLT1受容体アンタゴニストまたは二重CysLT1/CysLT2受容体アンタゴニストとの併用投与は、FLAPもしくは5-LO阻害剤またはCysLT1Rアンタゴニストのみのいずれかの投与から生じる利益を上回る治療上の利益を有する。ロイコトリエン生成の実質的な阻害が、望ましくない作用を有する場合、CysLT1受容体の遮断および/または二重CysLT1/CysLT2受容体の遮断と組み合わせた、炎症誘発性LTB4およびシステイニルロイコトリエンの作用の緩和による、この経路の部分的な阻害は、特に呼吸器疾患に対して実質上の治療上の利益をもたらし得る。
他の併用療法
本明細書に記載の別の実施形態では、癌を含む増殖性障害などのロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性状態または疾患の治療方法は、本明細書に記載の化合物、医薬組成物または医薬を、アレムツズマブ、亜ヒ酸、アスパラギナーゼ(ペグ化または非ペグ化)、ベバシズマブ、セツキシマブ、シスプラチンなどの白金系化合物、クラドリビン、ダウノルビシン/ドキソルビシン/イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、5-フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、パクリタキセル(商標)、タキソール、テモゾロマイド、チオグアニン、またはホルモン(抗エストロゲン、抗アンドロゲンまたはゴナドトロピン放出ホルモン類似体を含むクラスの薬物、αインターフェロンなどのインターフェロン、ブスルファンもしくはメルファランもしくはメクロレタミンなどのナイトロジェンマスタード、トレチノインなどのレチノイド、イリノテカンもしくはトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、ゲフィニチニブもしくはイマチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、またはアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン/オンダンセトロン/パロノセトロン、ドロナビノールを含む、かかる療法によって誘発される徴候もしくは症状を治療するための薬剤からなる群から選択される少なくとも1つの追加の薬剤と組み合わせて患者に投与することを含む。
本明細書に記載の別の実施形態では、移植臓器または組織または細胞の療法などの、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性状態または疾患の治療方法は、本明細書に記載の化合物、医薬組成物または医薬を、アザチオプリン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダクルジマブ、ミコフェノール酸モフェチル、OKT3、ラパマイシン、タクロリムス、サイモグロブリンからなる群から選択される少なくとも1つの追加の薬剤と組み合わせて患者に投与することを含む。
本明細書に記載の別の実施形態では、アテローム性動脈硬化症などの、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性状態または疾患の治療方法は、本明細書に記載の化合物、医薬組成物または医薬を、HMG-CoA還元酵素阻害剤(例えば、それに限定されるものではないが、ロバスタチン;シンバスタチン;ジヒドロキシ開環酸シンバスタチン、特にそのアンモニウムまたはカルシウム塩;プラバスタチン、特にそのナトリウム塩;フルバスタチン、特にそのナトリウム塩;アトルバスタチン、特にそのカルシウム塩;NK-104とも呼ばれるニスバスタチン;ロスバスタチンを含む、それらのラクトン化形態またはジヒドロキシ開環酸(open acid)形態のスタチンならびに製薬上許容されるそれらの塩およびエステル);脂質変化作用および他の薬剤活性の両方を有する薬剤;HMG-CoAシンターゼ阻害剤;エゼチミブなどのコレステロール吸収阻害剤;コレステロールエステル輸送タンパク質(CETP)阻害剤、例えばJTT-705およびCP529、414;スクアレンエポキシダーゼ阻害剤;スクアレン合成酵素阻害剤(スクアレンシンターゼ阻害剤としても公知);アシル-補酵素A:ACAT-1またはACAT-2の選択的阻害剤ならびにACAT-1および-2の二重阻害剤を含むコレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤;ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(MTP)阻害剤;プロブコール;ナイアシン;胆汁酸抑制薬;LDL(低比重リポタンパク質)受容体誘発物質;血小板凝集阻害剤、例えば糖タンパク質IIb/IIIaフィブリノゲン受容体アンタゴニストおよびアスピリン;一般にグリタゾン、例えばトログリタゾン、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンと呼ばれる化合物を含み、チアゾリジンジオンとして公知の構造の種類に含まれる化合物、ならびにチアゾリジンジオン構造の種類ではないPP ARγアゴニストを含む、ヒトペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ(PP ARγ)アゴニスト;クロフィブラート、微粉化フェノフィブラートを含むフェノフィブラートおよびゲムフィブロジルなどのPP ARαアゴニスト;KRP-297として公知の5-[(2,4-ジオキソ-5-チアゾリジニル)メチル]-2-メトキシ-N-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-ベンズアミドなどのPPAR二重α/γアゴニスト;ビタミンB6(ピリドキシンとしても公知)およびHCl塩などの製薬上許容されるその塩;ビタミンB12(シアノコバラミンとしても公知);葉酸またはナトリウム塩およびメチルグルカミン塩などの製薬上許容されるその塩もしくはエステル;ビタミンCおよびEおよびβカロテンなどの抗酸化ビタミン;β-遮断薬;ロサルタンなどのアンギオテンシンIIアンタゴニスト;エナラプリルおよびカプトプリルなどのアンギオテンシン変換酵素阻害剤;ニフェジピンおよびジルチアザム(diltiazam)などのカルシウムチャンネル遮断薬;内皮(endothelian)アンタゴニスト;ABC1遺伝子発現を強化する薬剤;阻害剤およびアゴニストの両方を含むFXRおよびLXRリガンド;アレンドロン酸ナトリウムなどのビスフォスフォネート化合物;魚油またはω-3脂肪酸(エイコサペンタエン酸(EPA)およびドコサヘキサエン酸(DHA))またはα-リノレン酸(LNA)またはOmacor(商標)などのω-3脂肪酸エステル;ならびにロフェコキシブおよびセレコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ-2阻害剤からなる群から選択される少なくとも1つの追加の薬剤と組み合わせて患者に投与することを含む。
本明細書に記載の別の実施形態では、卒中の療法などの、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性状態または疾患の治療方法は、本明細書に記載の化合物、医薬組成物または医薬を、COX-2阻害剤;N-(3-(アミノメチル)ベンジル)アセトアミジンなどの一酸化窒素シンターゼ阻害剤;ファスジルなどのRhoキナーゼ阻害剤;カンデサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタンを含むアンギオテンシンII型-1受容体アンタゴニスト;グリコーゲンシンターゼキナーゼ3阻害剤;クロベネチン(crobenetine)を含むナトリウムまたはカルシウムチャンネル遮断薬;SKB239063を含むp38MAPキナーゼ阻害剤;イスボグレル、オザグレル、リドグレルおよびダゾキシベンを含むトロンボキサンAX-合成酵素阻害剤;ロバスタチン、シンバスタチン、ジヒドロキシ開環酸シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ニスバスタチンおよびロスバスタチンを含むスタチン(HMG CoA還元酵素阻害剤);フリーラジカル捕捉剤、カルシウムチャンネル遮断薬、興奮性アミノ酸アンタゴニスト、成長因子、エダラボンなどの抗酸化剤、ビタミンC、TROLOX(商標)、シチコリンおよびミニサイクリン(minicycline)および(2R)-2-プロピルオクタン酸などの反応性星状細胞阻害剤を含む神経保護剤;プロプラノロール、ナドロール、チモロール、ピンドロール、ラベタロール、メトプロロール、アテノロール、エスモロールおよびアセブトロールなどのβアドレナリン(andrenergic)遮断薬;メマンチンを含むNMDA受容体アンタゴニスト;トラキソプロジルなどのNR2Bアンタゴニスト;5-HT1Aアゴニスト;チロフィバンおよびラミフィバンを含む受容体血小板フィブリノゲン受容体アンタゴニスト;トロンビン阻害剤;アルガトロバンなどの抗血栓剤;エナラプリルなどの降圧薬;シクランデレートなどの血管拡張剤;ノシセプチンアンタゴニスト;DPIVアンタゴニスト;GABA5逆アゴニスト;ならびに選択的アンドロゲン受容体調節剤から選択される少なくとも1つの追加の薬剤と組み合わせて患者に投与することを含む。
本明細書に記載の別の実施形態では、肺線維症の療法などの、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性状態または疾患の治療方法は、本明細書に記載の化合物、医薬組成物または医薬を、コルチコステロイド、アザチオプリンまたはシクロホスファミドなどの抗炎症剤から選択される少なくとも1つの追加の薬剤と組み合わせて患者に投与することを含む。
本明細書に記載の別の実施形態では、間質性膀胱炎の療法などの、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性状態または疾患の治療方法は、本明細書に記載の化合物、医薬組成物または医薬を、ジメチルスルホキシド、オマリズマブおよびペントサン多硫酸塩から選択される少なくとも1つの追加の薬剤と組み合わせて患者に投与することを含む。
本明細書に記載の別の実施形態では、骨の障害の療法などの、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性状態または疾患の治療方法は、本明細書に記載の化合物、医薬組成物または医薬を、ミネラル、ビタミン、ビスフォスフォネート、アナボリックステロイド、副甲状腺ホルモンまたは類似体およびカテプシンK阻害剤からなる群から選択される少なくとも1つの追加の薬剤と組み合わせて患者に投与することを含む。
患者の特定のための診断法
一態様では、式(I)もしくは(II)の化合物、または式(I)もしくは(II)の化合物を含む本明細書に記載の医薬組成物もしくは医薬、または他のFLAP調節剤を用いる治療に対して選択される「ロイコトリエン反応性の患者」のスクリーニングは、本明細書に記載の技術および方法を使用して達成される。かかる技術および方法には、例えば遺伝子ハプロタイプの評価(遺伝子型解析)、バイオマーカーのモニタリング/測定(表現型分析)、ロイコトリエン経路の公知の調節剤に対する患者の反応を示す機能的マーカーのモニタリング/測定(表現型分析)、またはそれらの組合せが含まれる。
遺伝子型解析:FLAP多型
ヒトのFLAPは、既に精製され、クローニングされており、ヒトの好中球に最も多く発現する18キロダルトンの膜結合タンパク質である。FLAP遺伝子は13q12に位置し、該遺伝子は、いくつかの集団において、心筋梗塞および卒中の両方の危険性の増大に関連しているとされてきた。FLAPをコードする遺伝子のいくつかの多型およびハプロタイプが、個体において同定されてきた(米国特許出願第2005113408号;Sayers, Clin.Exp.Allergy, 33(8):1103-10, 2003;Keddaら、Clin.Exp.Allergy, 35(3):332-8, 2005)。特定のFLAPハプロタイプが、いくつかの集団の心筋梗塞および卒中に関連しているとされてきた(Helgadottir Aら、Nature Genet.36:233-239(2004);Helgadottir Aら、Am J Hum Genet 76:505-509(2004);Lohmussaar Eら、Stroke 36:731-736(2005);Kajimoto Kら、Circ J 69:1029-1034(2005)。以前から、特定の遺伝子の多型は、所与の療法に対する反応性、例えば特定の化学療法剤に対する癌の反応性に相関していることが示されてきた(Erichsenら、Br.J.Cancer, 90(4):747-51, 2004;Sullivanら、Oncogene, 23(19):3328-37, 2004)。したがって、本明細書に記載の新規なFLAP阻害剤を用いる治療、またはかかる新規なFLAP阻害剤を含む薬物の組合せが検討されている患者は、それらのFLAP多型またはハプロタイプを基にして、治療への潜在的な反応性についてスクリーニングすることができる。
さらに、ロイコトリエン経路のための合成またはシグナル伝達遺伝子のいずれかの多型によって、ロイコトリエン調節剤療法(FLAPもしくは5-LO阻害剤またはロイコトリエン受容体アンタゴニストのいずれか)に対して、より反応性が高く、または反応性が低い患者が生じ得る。ロイコトリエン経路のための遺伝子は、5-リポキシゲナーゼ、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質、LTA4ヒドロラーゼ、LTC4シンターゼ、LTB4受容体1(BLT1)、LTB4受容体2(BLT2)、システイニルロイコトリエン受容体1(CysLT1R)、システイニルロイコトリエン受容体2(CysLT2R)である。例えば、5-LO遺伝子は、アスピリンに耐性がない喘息および気道過敏性に関連しているとされてきた(Choi JHら、Hum Genet 114:337-344(2004);Kim, SHら、Allergy 60:760-765(2005)。5-LOのプロモーター領域における遺伝的変異は、喘息患者の5LO阻害剤に対する臨床反応を予測することが示されている(Drazenら、Nature Genetics, 22, p168-170,(1999)。LTC4シンターゼ遺伝子は、アトピーおよび喘息に関連しているとされてきた(Moissidis Iら、Genet Med 7:406-410(2005)。CysLT2受容体は、喘息およびアトピーに関連しているとされてきた(Thompson MDら、Pharmacogenetics 13:641-649(2003);Pillai SGら、Pharmacogenetics 14:627-633(2004);Park JSら、Pharmacogenet Genomics 15:483-492(2005);Fukai Hら、Pharmacogenetics 14:683-690(2004)。任意のロイコトリエン経路遺伝子または多型もしくはハプロタイプの組合せの任意の多型は、ロイコトリエンの病理学的作用を低減することを目的とする療法に対する患者の感受性を変えることができる。本明細書に記載のロイコトリエン調節剤療法に最も反応し得る患者の選択には、ロイコトリエン経路遺伝子の多型の知識およびロイコトリエン誘発性メディエータの発現の知識が含まれ得る。患者の選択は、ロイコトリエン経路遺伝子型、表現型のみ(バイオマーカーまたは機能的マーカー)または遺伝子型および表現型の任意の組合せを基にして行われ得る。
本明細書に記載の「ハプロタイプ」は、遺伝子マーカーの組合せ(「対立遺伝子」)を指す。ハプロタイプは、1つもしくは複数の対立遺伝子(例えば、単一SNPを含有するハプロタイプ)、2つもしくは複数の対立遺伝子、3つもしくは複数の対立遺伝子、4つもしくは複数の対立遺伝子、または5つもしくは複数の対立遺伝子を含むことができる。遺伝子マーカーは、FLAPに関連する「多型部位」における特定の「対立遺伝子」である。集団において2つ以上の配列が可能なヌクレオチドの位置は、本明細書では「多型部位」と呼ばれる。多型部位が単一の長さのヌクレオチドである場合、その部位は、単一ヌクレオチド多型(「SNP」)と呼ばれる。例えば、特定の染色体位置において、集団のあるメンバーがアデニンを有し、集団の別のメンバーが同じ位置でチミンを有する場合、この位置は多型部位であり、より具体的には多型部位は、SNPである。多型部位によって、置換、挿入または欠失を基にした配列の差異が可能となり得る。多型部位に対する配列の各型は、本明細書では、多型部位の「対立遺伝子」と呼ばれる。したがって先の例では、SNPによって、アデニン対立遺伝子およびチミン対立遺伝子の両方が可能になる。
一般に参照配列は、特定の配列について参照するものである。参照と異なる対立遺伝子は、「変異」対立遺伝子と呼ばれる。「変異FLAP」という用語は、本明細書で使用される場合、参照FLAP配列とは異なっているが、その他の点では実質的に類似している配列を指す。本明細書に記載のハプロタイプを構成する遺伝子マーカーは、FLAP変異体である。一部の実施形態では、FLAP変異体は、参照配列と少なくとも約90％類似している。他の実施形態では、FLAP変異体は、参照配列と少なくとも約91％類似している。他の実施形態では、FLAP変異体は、参照配列と少なくとも約92％類似している。他の実施形態では、FLAP変異体は、参照配列と少なくとも約93％類似している。他の実施形態では、FLAP変異体は、参照配列と少なくとも約94％類似している。他の実施形態では、FLAP変異体は、参照配列と少なくとも約95％類似している。他の実施形態では、FLAP変異体は、参照配列と少なくとも約96％類似している。他の実施形態では、FLAP変異体は、参照配列と少なくとも約97％類似している。他の実施形態では、FLAP変異体は、参照配列と少なくとも約98％類似している。他の実施形態では、FLAP変異体は、参照配列と少なくとも約99％類似している。
さらに、一部の実施形態では、FLAP変異体は、参照配列と少なくとも1塩基異なっており、他の実施形態では、FLAP変異体は、参照配列と少なくとも2塩基異なっている。他の実施形態では、FLAP変異体は、参照配列と少なくとも3塩基異なっており、さらに他の実施形態では、FLAP変異体は、参照配列と少なくとも4塩基異なっている。
さらなる変異体は、ポリペプチド、例えばFLAPポリペプチドに影響を及ぼす変化を含み得る。参照ヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチドは、特定の参照アミノ酸配列を有する「参照」ポリペプチドであり、変異対立遺伝子によってコードされるポリぺプチドは、変異アミノ酸配列を有する「変異」ポリペプチドと呼ばれる。参照ヌクレオチド配列と比較した場合、FLAP核酸配列の差異には、フレームシフトをもたらす単一ヌクレオチドまたは2つ以上のヌクレオチドの挿入または欠失;コードされたアミノ酸の変化をもたらす少なくとも1つのヌクレオチドの変化;未成熟停止コドンの発生をもたらす少なくとも1つのヌクレオチドの変化;ヌクレオチドによってコードされた1つまたは複数のアミノ酸の欠失をもたらすいくつかのヌクレオチドの欠失;コーディング配列の中断をもたらす、不均一な組換えまたは遺伝子変換等による1つまたはいくつかのヌクレオチドの挿入;配列の全てまたは一部の複製;転位;あるいは先に詳説したヌクレオチド配列の再配列が含まれ得る。かかる配列の変化は、FLAP核酸によってコードされるポリペプチドを変化させる。例えば核酸配列の変化がフレームシフトを生じる場合、そのフレームシフトは、コードされたアミノ酸の変化をもたらすことができ、および/または未成熟停止コドンの発生をもたらし、切断されたポリペプチドを発生させることができる。
例えば、心筋梗塞(MI)、急性冠症候群(ACS)、卒中または末梢動脈閉塞性疾患(PAOD)への感受性に関連する多型は、1つまたは複数のヌクレオチドの同義変化(即ち、アミノ酸配列に変化をもたらさない変化)であり得る。かかる多型は、例えばスプライス部位を変化させ、発現レベルを低減または増大させ、mRNAの安定性または輸送に影響を及ぼし、またはそうでなければポリペプチドの転写または翻訳に影響を及ぼすことができる。前述のハプロタイプは、MI、ACS、卒中またはPAODを有していない個体よりも、MI、ACS、卒中またはPAODを有している個体においてより頻繁に見られる。したがって、これらのハプロタイプは、個体のMI、ACS、卒中またはPAODに対する感受性を検出するための予測値を有することができる。
FLAP遺伝子のいくつかの変異体は、患者の心筋梗塞の発症に相関すると報告されており(Hakonarson, JAMA, 293(18):2245-56, 2005)、喘息の発症の危険性に関連すると報告されているFLAP遺伝子マーカーは、米国特許第6,531,279号に記載されている。FLAP配列変異体を同定するための方法は、例えば米国特許出願第2005/0113408号および米国特許第6,531,279号に記載されており、かかる開示を参照によって本明細書に組み込む。
一例として、心筋梗塞または卒中に対する感受性に関連するハプロタイプは、13q12-13遺伝子座において、マーカーSG13S99、SG13S25、SG13S377、SG13S106、SG13S32およびSG13S35を含む。またはSG13S99、SG13S25、SG13S377、SG13S106、SG13S32およびSG13S35における、対立遺伝子T、G、G、G、AおよびGの存在は、それぞれ(B6ハプロタイプ)、心筋梗塞または卒中に対する感受性を診断するものである。または心筋梗塞または卒中に対する感受性に関連するハプロタイプは、13q12-13遺伝子座において、マーカーSG13S99、SG13S25、SG13S106、SG13S30およびSG13S42を含む。またはSG13S99、SG13S25、SG13S106、SG13S30およびSG13S42における、対立遺伝子T、G、G、GおよびAの存在は、それぞれ(B5ハプロタイプ)、心筋梗塞または卒中に対する感受性を診断するものである。または心筋梗塞または卒中に対する感受性に関連するハプロタイプは、13q12-13遺伝子座において、マーカーSG13S25、SG13S106、SG13S30およびSG13S42を含む。または、SG13S25、SG13S106、SG13S30およびSG13S42における、対立遺伝子G、G、GおよびAの存在は、それぞれ(B4ハプロタイプ)、心筋梗塞または卒中に対する感受性を診断するものである。または心筋梗塞または卒中に対する感受性に関連するハプロタイプは、13q12-13遺伝子座において、マーカーSG13S25、SG13S106、SG13S30およびSG13S32を含む。またはSG13S25、SG13S106、SG13S30およびSG13S32における、対立遺伝子G、G、GおよびAの存在は、それぞれ(Bs4ハプロタイプ)、心筋梗塞または卒中に対する感受性を診断するものである。直前に記載したかかる実施形態では、式(I)もしくは(II)の化合物、または式(I)もしくは(II)の化合物を含む本明細書に記載の薬物の組合せを用いた治療が検討されている患者は、かかるハプロタイプを基にして、式(I)または(II)の化合物を用いた治療への潜在的な反応性についてスクリーニングすることができる。
一例として、心筋梗塞または卒中に対する感受性に関連するハプロタイプは、13q12-13遺伝子座において、マーカーSG13S99、SG13S25、SG13S114、SG13S89およびSG13S32を含む。またはSG13S99、SG13S25、SG13S114、SG13S89およびSG13S32における、対立遺伝子T、G、T、GおよびAの存在は、それぞれ(A5ハプロタイプ)、心筋梗塞または卒中に対する感受性を診断するものである。または心筋梗塞または卒中に対する感受性に関連するハプロタイプは、13q12-13遺伝子座において、マーカーSG13S25、SG13S114、SG13S89およびSG13S32を含む。またはSG13S25、SG13S114、SG13S89およびSG13S32における、対立遺伝子G、T、GおよびAの存在は、それぞれ(A4ハプロタイプ)、心筋梗塞または卒中に対する感受性を診断するものである。直前に記載したかかる実施形態では、式(I)もしくは(II)の化合物、または式(I)もしくは(II)の化合物を含む本明細書に記載の薬物の組合せを用いた治療が検討されている患者は、かかるハプロタイプを基にして、式(I)または(II)の化合物を用いた治療への潜在的な反応性についてスクリーニングすることができる。
ハプロタイプの検出は、場合によって、多型部位における配列の検出方法によって達成され、したがって患者は、FLAP、5-LOまたは他のロイコトリエン経路遺伝子多型の遺伝子型選択を使用して選択され得る。ロイコトリエン経路遺伝子多型またはハプロタイプの存在または欠乏は、例えば、酵素増幅、制限断片長多型解析、核酸シークエンシング、個体からの核酸の電気泳動分析、またはそれらの任意の組合せの使用を含む様々な方法によって決定することができる。一部の実施形態では、SNPまたはハプロタイプの決定により、式(I)または(II)の化合物を用いる治療に反応する、またはそれから利益を得ることになる患者を同定することができる。例えば、個体における心筋梗塞または卒中に対する感受性を診断する方法は、特定の単一のヌクレオチド多型(SNP)または特定のハプロタイプの存在または欠乏を決定することを含み、ここでSNPまたはハプロタイプの存在は、心筋梗塞または卒中に対する感受性を診断するものとなる。
表現型分析:バイオマーカー
式(I)もしくは(II)の化合物、または式(I)もしくは(II)の化合物を含む本明細書に記載の薬物の組合せを用いた治療が検討されている患者は、ロイコトリエン誘発性炎症性バイオマーカー表現型を基にして、治療への潜在的な反応性についてスクリーニングすることができる。
ロイコトリエン誘発性炎症性バイオマーカー表現型を基にした患者のスクリーニングは、ロイコトリエン経路遺伝子ハプロタイプ検出による患者のスクリーニングの代替として使用することができ、またはその補助にすることができる。「バイオマーカー」という用語は、本明細書で使用される場合、正常な生物学的過程、病理過程または治療介入に対する薬理反応の指標として測定され、評価され得る特徴を指す。したがってバイオマーカーは、身体において測定され得る任意の物質、構造もしくは過程、またはその産物であってよく、転帰または疾患の発症に影響を及ぼし、またはそれを予測することができる任意の物質、構造または過程であってよい。バイオマーカーは、曝露、影響および感受性のマーカーに分類することができる。バイオマーカーは、生理的エンドポイント、例えば血圧であってよく、またはそれらは、分析的エンドポイント、例えば血糖またはコレステロール濃度であってよい。バイオマーカーをモニタおよび/または測定するために使用される技術には、それらに限定されるものではないが、NMR、LC-MS、LC-MS/MS、GC-MS、GC-MS/MS、HPLC-MS、HPLC-MS/MS、FT-MS、FT-MS/MS、ICP-MS、ICP-MS/MS、ペプチド/タンパク質シークエンシング、核酸シークエンシング、電気泳動技術、免疫アッセイ、免疫ブロット、in-situハイブリダイゼーション、蛍光in-situハイブリダイゼーション、PCR、ラジオイムノアッセイおよび酵素免疫アッセイが含まれる。単一ヌクレオチド多型(SNP)は、特定の疾患に対する傾向ならびに化学療法剤および抗ウイルス剤などの薬物への感受性または反応性についてバイオマーカーを同定するのにも有用となっている。これらの技術またはそれらの任意の組合せは、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態について患者をスクリーニングするために使用することができ、かかる患者は、式(I)もしくは(II)の化合物、または式(I)もしくは(II)の化合物を含む本明細書に記載の薬物の組合せを用いて、有益に治療することができる。
一例として、患者は、式(I)もしくは(II)の化合物、または式(I)もしくは(II)の化合物を含む本明細書に記載の薬物の組合せを用いた治療について、それに限定されるものではないが、刺激されたLTB4、LTC4、LTE4、ミエロペルオキシダーゼ(MPO)、好酸球ペルオキシダーゼ(EPO)、C反応性タンパク質(CRP)、可溶性細胞間接着分子(sICAM)、単球走化性タンパク質(MCP-1)、単球炎症性タンパク質(MIP-1α)、インターロイキン-6(IL-6)、TH2 T細胞活性剤インターロイキン4(IL-4)および13(IL-13)ならびに他の炎症性サイトカインなどの強化された炎症性血液バイオマーカーをスクリーニングすることによって選択することができる。一部の実施形態では、それに限定されるものではないが喘息およびCOPDを含む炎症性呼吸器疾患または心血管疾患を有する患者は、ロイコトリエン誘発性炎症性バイオマーカーのパネルを使用することによって、式(I)または(II)の化合物を使用するロイコトリエン合成阻害に対して反応する可能性が最も高い患者として選択される。
表現型分析:機能的マーカー
式(I)もしくは(II)の化合物、または式(I)もしくは(II)の化合物を含む本明細書に記載の薬物の組合せを用いた治療が検討されている患者は、ロイコトリエン経路の公知の調節剤への反応についてスクリーニングすることができる。ロイコトリエン経路の公知の調節剤への患者の反応の指標として機能的マーカーを評価することによる患者のスクリーニングは、ロイコトリエン経路遺伝子ハプロタイプの検出(遺伝子型分析)および/またはロイコトリエン誘発性炎症性バイオマーカー表現型のモニタリング/測定による患者のスクリーニングの代替として使用することができ、またはその補助にすることができる。機能的マーカーには、それらに限定されるものではないが、ロイコトリエン依存性状態もしくは疾患に関連する任意の身体的特徴、または現在もしくは過去の薬物治療レジメンの知識が含まれ得る。
一例として、肺容量および/または機能の評価は、呼吸器疾患などのロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態についての機能的マーカーとして使用することができる。肺機能試験は、式(I)もしくは(II)の化合物、または式(I)もしくは(II)の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を使用する治療について、かかるロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態を有する患者をスクリーニングするために使用することができる。かかる試験には、それらに限定されるものではないが、一回換気量、予備吸気量、予備呼気量、残気量、深吸気量、機能的残気量、肺活量、全肺気量、毎分呼吸量、肺胞換気量、時間肺活量および換気能などの肺容量および肺活量の評価が含まれる。肺容量および肺活量の測定方法には、それらに限定されるものではないが、最大呼気流量容量曲線、1秒間努力呼気容量(FEV1)、最大呼気速度が含まれる。さらに、本明細書に記載の患者の評価に対して機能的マーカーとして使用される他の肺機能試験には、それらに限定されるものではないが、呼吸筋力、最大吸気圧、最大呼気圧、経横隔膜圧、換気分布、単回呼吸窒素試験(single breath nitrogen test)、肺の窒素洗浄および気体輸送が含まれる。
さらに、患者の過去または現在の治療レジメンの知識は、式(I)もしくは(II)の化合物、または式(I)もしくは(II)の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を使用する、ロイコトリエン依存性状態または疾患の治療について患者をスクリーニングする一助にするための機能的マーカーとして使用することができる。一例として、かかる治療レジメンには、ジロートン(Zyflo(商標))、モンテルカスト(Singulair(商標))、プランルカスト(Onon(商標))、ザフィルルカスト(Accolate(商標))を使用する過去または現在の治療が含まれ得る。
また、式(I)もしくは(II)の化合物、または式(I)もしくは(II)の化合物を含む本明細書に記載の薬物の組合せを使用する治療が検討されている患者は、それらに限定されるものではないが、好酸球および/または好塩基球および/または好中球および/または単球および/または樹状細胞および/またはリンパ球の動員の低減、粘膜分泌の低減、粘膜浮腫の低減、ならびに/あるいは気管支拡張の増大を含む機能的マーカーについてスクリーニングすることができる。
ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態のための治療および例示的な非限定的治療方法を必要としている患者の同定方法が、図1、図2および図3に示され、ここでは患者サンプルが分析され、得られた情報は、可能な治療方法を同定するために使用される。一部の実施形態では、この情報を、それに限定されるものではないが、年齢、体重、性別、食事および病状を含む患者の他の情報と共に使用して、治療方法を選択する。また、情報のそれぞれは、決定過程において特に重要視されると予測される。一部の実施形態では、前述の診断方法から得られた情報およびそれに限定されるものではないが、年齢、体重、性別、食事および病状を含む患者の任意の他の情報は、治療方法を明らかにするために使用されるアルゴリズムに組み込まれ、情報のそれぞれは、決定過程において特に重要視されることになる。
一部の実施形態では、患者サンプルは、ロイコトリエン遺伝子ハプロタイプ、一例としてFLAPハプロタイプについて分析され、得られた情報によって、様々な治療方法を使用する治療を必要としている患者を同定する。かかる治療方法は、それらに限定されるものではないが、治療上有効量の式(I)もしくは(II)の化合物、または式(I)もしくは(II)の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を投与するステップ、治療上有効量の式(I)もしくは(II)の化合物、または式(I)もしくは(II)の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を、治療上有効量のロイコトリエン受容体アンタゴニスト(例えば、CysLT1/CysLT2アンタゴニストまたはCysLT1アンタゴニスト)と併用投与するステップ、あるいは治療上有効量の式(I)もしくは(II)の化合物、または式(I)もしくは(II)の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を、治療上有効量の別の抗炎症剤と併用投与するステップを含む。他の実施形態では、患者サンプルは、ロイコトリエン遺伝子ハプロタイプ、一例としてFLAPハプロタイプ、および/または表現型バイオマーカー、および/またはロイコトリエン修飾剤に対する表現型機能的マーカーの応答について分析される。次いで、患者は様々な治療方法を使用して治療され得る。かかる治療方法は、それらに限定されるものではないが、治療上有効量の式(I)もしくは(II)の化合物、または式(I)もしくは(II)の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を投与するステップ、治療上有効量の式(I)もしくは(II)の化合物、または式(I)もしくは(II)の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を、治療上有効量のロイコトリエン受容体アンタゴニスト(例えば、CysLT1/CysLT2アンタゴニストまたはCysLT1アンタゴニスト)と併用投与するステップ、あるいは治療上有効量の式(I)もしくは(II)の化合物、または式(I)もしくは(II)の化合物を含む医薬組成物もしくは医薬を、治療上有効量の別の抗炎症剤と併用投与するステップを含む。さらに他の実施形態では、患者サンプルは、ロイコトリエン遺伝子ハプロタイプ、一例としてFLAPハプロタイプ、および表現型バイオマーカー、およびロイコトリエン修飾剤に対する表現型機能的マーカーの応答について分析される。次いで、患者は様々な治療方法を使用して治療され得る。かかる治療方法は、それらに限定されるものではないが、治療上有効量のFLAP阻害剤、またはFLAP阻害剤を含む医薬組成物もしくは医薬を投与するステップ、治療上有効量のFLAP阻害剤、またはFLAP阻害剤を含む医薬組成物もしくは医薬を、治療上有効量のロイコトリエン受容体アンタゴニスト(例えば、CysLT1/CysLT2アンタゴニストまたはCysLT1アンタゴニスト)と併用投与するステップ、あるいは治療上有効量のFLAP阻害剤、またはFLAP阻害剤を含む医薬組成物もしくは医薬を、治療上有効量の別の抗炎症剤と併用投与するステップを含む。
キット/製品
本明細書に記載の治療適用における使用について、キットおよび製品も本明細書に記載される。かかるキットは、バイアル、試験管などの1つまたは複数の容器を入れるように区分化されているキャリア、パッケージまたは容器を含むことができ、容器(複数)のそれぞれは、本明細書に記載の方法で使用される別個の要素の1つを含む。適切な容器には、例えば、瓶、バイアル、シリンジおよび試験管が含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成することができる。
本明細書で提供される製品は、包装材を含む。医薬を包装するのに使用するための包装材には、例えば米国特許第5,323,907号、同第5,052,558号および同第5,033,252号が含まれる。医薬包装材の例には、それらに限定されるものではないが、ブリスターパック、瓶、管、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、瓶、ならびに選択された製剤、および投与および治療の所期の態様に適した任意の包装材が含まれる。本明細書で提供される化合物および組成物の多様な製剤は、FLAPの阻害によって利益を得ることになる、またはFLAPが、症状または原因のメディエータまたは一因となる任意の疾患、障害または状態の様々な治療として企図される。
例えば、容器(複数)は、本明細書に記載の1つまたは複数の化合物を、場合によって組成物として、または本明細書に開示されている通りの別の薬剤と組み合わせて含むことができる。容器(複数)は、場合によって、滅菌された入口を有する(例えばその容器は、皮下注射針が貫通できるストッパーを有する、静脈注射用溶液のバッグまたはバイアルであってよい)。かかるキットは、場合によって、識別説明もしくはラベル、または本明細書に記載の方法におけるその使用に関係する説明書と共に化合物を含む。
キットは一般に、本明細書に記載の化合物の使用に関する、商業的または使用者の観点から望ましい様々な材料(場合によって濃縮形態の試薬および/または装置など)の1つまたは複数をそれぞれ含む、1つまたは複数の追加の容器を含むことができる。かかる材料の非限定的な例には、それに限定されるものではないが、緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、シリンジ;内容物および/または使用についての指示を列挙した、キャリア、パッケージ、容器、バイアルおよび/または管のラベル、ならびに使用についての指示を伴うパッケージ装入物が含まれる。指示一式も一般に含まれることになる。
ラベルは、容器上にあってよく、または容器に付随することができる。ラベルは、そのラベルを形成する文字、数または他の文字が、容器自体に取り付けられ、成型され、またはエッチングされる場合には容器上にあってよく、ラベルは、それがやはり容器を保持するレセプタクルまたはキャリア内に、例えばパッケージ装入物として存在する場合には、容器に付随することができる。ラベルは、その容器が特定の治療適用に使用されるべきことを示すために使用することができる。ラベルは、本明細書に記載の方法等における内容物の使用についての指示を示すこともできる。
一部の実施形態では、医薬組成物は、本明細書で提供される化合物を含有する1つまたは複数の単位剤形を含有することができるパックまたはディスペンサー装置に入れて提供することができる。パックは、例えばブリスターパックなどの金属またはプラスチックホイルを含有することができる。パックまたはディスペンサー装置は、投与についての指示を伴い得る。パックまたはディスペンサーはまた、医薬の製造、使用または販売を規制する行政機関によって規定された形態の容器に付随する注意書きを伴うことができ、その注意書きは、ヒトまたは動物への投与に対する薬物形態の機関による承認を反映している。かかる注意書きは、例えば、処方薬についての米国食品医薬局によって承認されたラベル、または承認された製品装入物であってよい。相溶性のある医薬担体中で製剤化した、本明細書で提供される化合物を含有する組成物を調製し、それを適切な容器に入れ、指示された状態の治療についてのラベルを添付することもできる。
これらの実施例は、単に例示目的で提供され、本明細書で提示される特許請求の範囲を制限するものではない。即ち、本明細書に開示の特定の化合物および本明細書に記載の置換パターンは、単に例示的なものである。さらに、本明細書で具体的に提示されている特定の官能基は、他の式のいずれかに置換することができ、または任意の他の組の置換基に適用することができる。置換基のかかる全ての組合せおよび置換は、本明細書に記載されている。
Figure 2010540641
化学式(I)および(II)の化合物の合成
実施例１
2-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル(化合物1-43)および2-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸(化合物1-1)の合成
ステップ1: 4-tert-ブチルスルファニル-3-オキソ-酪酸エチルエステル
Figure 2010540641
エチル4-クロロアセトアセタート(3.5mL、25.4mmol)、2-メチル-2-プロパンチオール(3.0mL、26.6mmol)、およびテトラブチルアンモニウムブロミド(0.817g、2.5mml)をTHF(30mL)に溶解し、0℃に冷却した。トリエチルアミン(4.2mL、30.4mmol)を滴下添加し、反応混合物を室温にゆっくり加温した。1時間後、tlc分析により出発物質は見られなかった。反応物をEt2Oで希釈し、この結果沈殿物が生成した。固体物質を濾別し、濾液を濃縮して、暗色油(5.5g)を得た。
ステップ2: (3-tert-ブチルスルファニル-5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-酢酸エチルエステル
Figure 2010540641
4-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩(25.0g、146mmol)、4-tert-ブチルスルファニル-3-オキソ-酪酸エチルエステル(26.6g、122mmol)、および酢酸(75mL)をt-BuOH(200mL)中で合わせ、80℃に3時間加熱し、この時点でtlc分析により出発物質は見られなかった。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcで希釈し、10％HCl水溶液で2回および飽和NaHCO3水溶液で1回洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(4.2g)を得た。
ステップ3: 2-(3-tert-ブチルスルファニル-5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
(3-tert-ブチルスルファニル-5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-酢酸エチルエステル(1.0g、3.0mmol)をDMF(10mL)に溶解し、N2下0℃に冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中60％、0.143g、3.6mmol)を、続いて臭化ベンジル(0.42mL、3.6mmol)を加え、反応物を2時間かけて室温にゆっくり加温した。出発物質がLCMS分析により見られなかった時点で、混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜30％EtOAc)により精製して、所望の生成物を無色固体として得た(2.3g)。
ステップ4: 2-(3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル)-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
塩化アルミニウム(0.875g、6.6mmol)を2-メチル-2-プロパンチオール(2.0mL、17.5mmol)に懸濁させ、0℃に冷却した。CH2Cl2(2.5mL)中の2-(3-tert-ブチルスルファニル-5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル(0.900g、2.2mmol)を加え、反応物を室温にゆっくり加温した。出発物質がtlc分析により見られなかった時点で、混合物を氷冷した10％HCl水溶液に注ぎ入れ、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を黄色発泡体として得た(0.600g)。
ステップ5: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
2-(3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル)-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル(0.600g、1.5mmol)、塩化2-ピコリル塩酸塩(0.300g、1.8mmol)、および炭酸セシウム(1.5g、4.6mmol)をMeCN(10mL)中で合わせ、室温で終夜撹拌した。LCMS分析は出発物質が残っていないことを示したので、混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜30％EtOAc)により精製して、所望の生成物を白色固体として得た。
ステップ6: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸
Figure 2010540641
2-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル(0.100g、0.2mmol)を3:1:1のMeOH:THF:H2O(2mL)に溶解し、室温にて終夜LiOH水溶液(1N、0.5mL)で処理した。溶液をpH5〜6に中和し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、最終生成物を白色固体として得た(0.100g)。
実施例２
2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸(化合物1-2)の合成
ステップ1: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
2-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル(0.150g、0.3mmol)およびヨードメタン(25μL、0.4mmol)をDMF(3mL)に溶解した。水素化ナトリウム(鉱油中60％、0.015g、0.4mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。出発物質がtlc分析により見られなかった時点で、反応物をH2Oでクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中10〜100％EtOAc)により精製して、所望の生成物(0.153g)を得た。
ステップ2: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸
Figure 2010540641
MeOH(3mL)中の2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル(0.153g、0.3mmol)にLiOH水溶液(1N、1.0mL)を加え、反応混合物を50℃で2.5時間撹拌した。溶液をpH5〜6に中和し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物(0.133g)を得た。
実施例３
2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-3)の合成
ステップ1: [4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-メタノール
Figure 2010540641
(4-ヒドロキシメチルフェニル)ボロン酸(17.9g、118mmol)、2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(21.3g、118mmol)、および炭酸カリウム(49.0g、354mmo1)を、DME(400mL)およびH2O(300mL)中で合わせ、N2で20分間脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.7g、2.4mmol)を加え、反応混合物を80℃に終夜加熱した。室温に冷却した後、混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物(26g)を得た。
ステップ2: 2-(4-ブロモメチル-フェニル)-5-トリフルオロメチル-ピリジン
Figure 2010540641
DME(40mL)中の[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-メタノール(5.0g、19.8mmol)に、室温で三臭化リン(2.8mL、29.6mmol)を加えた。1.5時間後、出発物質がtlc分析により見られなかった。飽和NaHCO3水溶液を加えてpH7に調整し、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(3g)を得た。
ステップ3: 2-(3-tert-ブチルスルファニル-5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、(3-tert-ブチルスルファニル-5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-酢酸エチルエステルおよび2-(4-ブロモメチル-フェニル)-5-トリフルオロメチル-ピリジンを用いて、実施例1、ステップ3に記載した手順に従い調製した。
ステップ4: 2-(3-tert-ブチルスルファニル-5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-(3-tert-ブチルスルファニル-5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステルおよびヨードメタンを用いて、実施例2、ステップ1に記載した手順に従い調製した。
ステップ5: 2-(3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-(3-tert-ブチルスルファニル-5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステルを用いて、実施例1、ステップ4に記載した手順に従い調製した。
ステップ6: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-(3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステルおよび塩化2-ピコリル塩酸塩を用いて、実施例1、ステップ5に記載した手順に従い調製した。
ステップ7: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸
Figure 2010540641
2:1の1,4-ジオキサン:H2O中の2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル(0.050g、0.08mmol)にLiOH水溶液(1N、1mL)を加え、LCMS分析により出発物質が見られなくなるまで混合物を室温で撹拌した。10％HCl水溶液で溶液をpH6〜7に調整し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物を無色透明の固体として得た(0.030g)。
実施例４
2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルオキシメチル)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-4)の合成
ステップ1: (4-ヒドロキシメチル-フェニル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2010540641
1,4-ジオキサン(21mL)およびH2O(21mL)中の4-アミノベンジルアルコール(4.0g、32.5mmol)に、NaOH水溶液(IN、32mL、32.5mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却し、ジ-tert-ブチルジカルボナート(10.6g、48.7mmol)を加えた。反応物を室温で2日間撹拌し、次いでブラインで希釈した。混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(7g)を得た。
ステップ2: [4-(ピリジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Figure 2010540641
(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(2.6g、11.6mmol)、2-ヒドロキシピリジン(1.2g、12.8mmol)、およびトリフェニルホスフィン(3.7g、14.0mmol)をTHF(20mL)に溶解し、0℃に冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(2.85mL、14,0mmol)をゆっくり加え、混合物を室温にゆっくり加温した。2時間後、tlc分析により出発物質が見られなかったので、反応物をブラインで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、トリフェニルホスフィンオキシドと共に所望の生成物を得た(4g)。この混合物をステップ3に直接使用した。
ステップ3: 4-(ピリジン-2-イルオキシメチル)-フェニルアミン
Figure 2010540641
[4-(ピリジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(4g、トリフェニルホスフィンオキシドも含んでいる)を、室温にて2時間HCl(1,4-ジオキサン中4N)で処理した。混合物をH2Oで抽出し、水層を飽和NaHCO3水溶液で塩基性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100％EtOAc)により精製して、所望の生成物を赤色発泡体として得た(1.2g)。
ステップ4: [4-(ピリジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-ヒドラジン
Figure 2010540641
H2O(17mL)中の4-(ピリジン-2-イルオキシメチル)-フェニルアミン(1.2g、6.0mmol)を0℃に冷却した。濃HCl(1.5mL)を、続いてH2O(1.7mL)中の亜硝酸ナトリウム(0.45g、6.6mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで硫酸水素ナトリウム(6.5g、37.2mmol)のH2O(17mL)およびジエチルエーテル(17mL)溶液に注ぎ入れた。反応物をさらに1時間撹拌し、次いで濃KOHで塩基性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をH2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して元の半量にした。沈殿物が生成するまでHCl(1,4-ジオキサン中4N)を加えた。固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥させて、生成物を白色固体として得た(2.2g)。
ステップ5: [3-tert-ブチルスルファニル-5-(ピリジン-2-イルオキシメチル)-1H-インドール-2-イル]-酢酸エチルエステル
Figure 2010540641
[4-(ピリジン-2-イルオキシメチル)-フェニル]-ヒドラジン(0.7g、2.8mmol)、4-tert-ブチルスルファニル-3-オキソ-酪酸エチルエステル(0.7g、3.1mmol)、およびHCl(1,4-ジオキサン中4N、2.1mL、8.4mmol)をt-BuOH(10mL)中で合わせ、80℃に終夜加熱した。飽和NaHCO3水溶液を加えてpH8に調整し、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を黄色発泡体として得た(0.130g)。
ステップ6: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(ピリジン-2-イルオキシメチル)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、[3-tert-ブチルスルファニル-5-(ピリジン-2-イルオキシメチル)-1H-インドール-2-イル]-酢酸エチルエステルおよび2-(4-ブロモメチル-フェニル)-5-トリフルオロメチル-ピリジンを用いて、実施例1、ステップ3に記載した手順に従い調製した。
ステップ7: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルオキシメチル)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(ピリジン-2-イルオキシメチル)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステルおよびヨードメタンを用いて、実施例2、ステップ1に記載した手順に従い調製した。
ステップ8: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルオキシメチル)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルオキシメチル)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステルを用いて、実施例3、ステップ7に記載した手順に従い調製した。
実施例５
2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-5)の合成
ステップ1: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
DMSO(2mL)中の2-(3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル(0.100g、0.18mmol)および2-フルオロピリジン(17μL、0.20mmol)に、室温で水素化ナトリウム(鉱油中60％、0.009g、0.23mmol)を加えた。反応物をN2下120℃に1時間加熱し、次いで室温に冷却し、H2Oで希釈した。混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(0.030g)を得た。
ステップ2: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステルを用いて、実施例3、ステップ7に記載した手順に従い調製した。
実施例６
2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-6)の合成
ステップ1: 4-ピリジン-2-イルエチニル-フェニルアミン
Figure 2010540641
2-エチニルピリジン(1.25mL、12.2mmol)、4-ヨードアニリン(1.90g、8.7mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.60g、0.9mmol)、ヨウ化銅(0.33g、1.7mmol)、およびトリエチルアミン(12mL、87.0mmol)をDMF(10mL)中で合わせ、N2で15分間脱気した。次いで出発物質がtlc分析により見られなくなるまで反応物を90℃で30分間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液で希釈し、EtOAcで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を黄色固体として得た(1.3g)。
ステップ2: 4-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-フェニルアミン
Figure 2010540641
EtOAc中の4-ピリジン-2-イルエチニル-フェニルアミン(1.3g、6.7mmol)にPd/C(10％)を加え、反応物を40psiのH2下終夜撹拌した。混合物をセライト上で濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を黄色油として得た(1.24g)。
ステップ3: [4-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-フェニル]-ヒドラジン
Figure 2010540641
以下の出発物質、4-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-フェニルアミンを用いて、実施例4、ステップ4に記載した手順に従い調製した。
ステップ4: [3-tert-ブチルスルファニル-5-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-1H-インドール-2-イル]-酢酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、[4-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-フェニル]-ヒドラジンおよび4-tert-ブチルスルファニル-3-オキソ-酪酸エチルエステルを用いて、実施例4、ステップ5に記載した手順に従い調製した。
ステップ5: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、[3-tert-ブチルスルファニル-5-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-1H-インドール-2-イル]-酢酸エチルエステルおよび2-(4-ブロモメチル-フェニル)-5-トリフルオロメチル-ピリジンを用いて、実施例1、ステップ3に記載した手順に従い調製した。
ステップ6: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステルおよびヨードメタンを用いて、実施例2、ステップ1に記載した手順に従い調製した。
ステップ7: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステルを用いて、実施例3、ステップ7に記載した手順に従い調製した。
実施例７
2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルメチルスルファニル)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-7)の合成
ステップ1: 4-(ピリジン-2-イルメチルスルファニル)-フェニルアミン
Figure 2010540641
以下の出発物質、4-アミノチオフェノールおよび塩化2-ピコリル塩酸塩を用いて、実施例1、ステップ5に記載した手順に従い調製した。
ステップ2: [4-(ピリジン-2-イルメチルスルファニル)-フェニル]-ヒドラジン
Figure 2010540641
以下の出発物質、4-(ピリジン-2-イルメチルスルファニル)-フェニルアミンを用いて、実施例4、ステップ4に記載した手順に従い調製した。
ステップ3: [3-tert-ブチルスルファニル-5-(ピリジン-2-イルメチルスルファニル)-1H-インドール-2-イル]-酢酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、[4-(ピリジン-2-イルメチルスルファニル)-フェニル]-ヒドラジンおよび4-tert-ブチルスルファニル-3-オキソ-酪酸エチルエステルを用いて、実施例4、ステップ5に記載した手順に従い調製した。
ステップ4: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(ピリジン-2-イルメチルスルファニル)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、[3-tert-ブチルスルファニル-5-(ピリジン-2-イルメチルスルファニル)-1H-インドール-2-イル]-酢酸エチルエステルおよび2-(4-ブロモメチル-フェニル)-5-トリフルオロメチル-ピリジンを用いて、実施例1、ステップ3に記載した手順に従い調製した。
ステップ5: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルメチルスルファニル)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(ピリジン-2-イルメチルスルファニル)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステルおよびヨードメタンを用いて、実施例2、ステップ1に記載した手順に従い調製した。
ステップ6: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルメチルスルファニル)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルメチルスルファニル)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステルを用いて、実施例3、ステップ7に記載した手順に従い調製した。
実施例８
[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-シクロペンチル-酢酸(化合物1-8)の合成
ステップ1: (3-tert-ブチルスルファニル-5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-シクロペンチル-酢酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、3-tert-ブチルスルファニル-5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-酢酸エチルエステルおよびブロモシクロペンタンを用いて、実施例1、ステップ3に記載した手順に従い調製した。
ステップ2: (3-tert-ブチルスルファニル-5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-シクロペンチル-酢酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、(3-tert-ブチルスルファニル-5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-シクロペンチル-酢酸エチルエステルおよびヨードメタンを用いて、実施例2、ステップ1に記載した手順に従い調製した。
ステップ3: (3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-シクロペンチル-酢酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、(3-tert-ブチルスルファニル-5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-シクロペンチル-酢酸エチルエステルを用いて、実施例1、ステップ4に記載した手順に従い調製した。
ステップ4: [3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-シクロペンチル-酢酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、(3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-シクロペンチル-酢酸エチルエステルおよび塩化2-ピコリル塩酸塩を用いて、実施例1、ステップ5に記載した手順に従い調製した。
ステップ5: [3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-シクロペンチル-酢酸
Figure 2010540641
以下の出発物質、[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-シクロペンチル-酢酸エチルエステルを用いて、実施例2、ステップ2に記載した手順に従い調製した。
実施例９
2-[1-メチル-3-メチルスルファニル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸(化合物1-9)の合成
ステップ1: 4-メチルスルファニル-3-オキソ-酪酸エチルエステル
Figure 2010540641
エチル4-クロロアセトアセタート(2.4mL、16.3mmol)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(0.525g、1.6mmol)をDMF(40mL)に溶解し、0℃に冷却した。ナトリウムメタンチオラート(1.2g、17.1mmol)を加え、混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物をブラインで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物を紫色油として得た(1.9g)。
ステップ2: (5-アリルオキシ-3-メチルスルファニル-1H-インドール-2-イル)-酢酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、(4-アリルオキシ-フェニル)-ヒドラジン(米国特許第5,202,321号1993年4月13日発行に記載されている手順に従い調製、2.4g、11.9mmol)および4-メチルスルファニル-3-オキソ-酪酸エチルエステルを用いて、実施例4、ステップ5に記載した手順に従い調製した。
ステップ3: 2-(5-アリルオキシ-3-メチルスルファニル-1H-インドール-2-イル)-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、(5-アリルオキシ-3-メチルスルファニル-1H-インドール-2-イル)-酢酸エチルエステルおよび臭化ベンジルを用いて、実施例1、ステップ3に記載した手順に従い調製した。
ステップ4: 2-(5-アリルオキシ-1-メチル-3-メチルスルファニル-1H-インドール-2-イル)-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-(5-アリルオキシ-3-メチルスルファニル-1H-インドール-2-イル)-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステルおよびヨードメタンを用いて、実施例2、ステップ1に記載した手順に従い調製した。
ステップ5: 2-(5-ヒドロキシ-1-メチル-3-メチルスルファニル-1H-インドール-2-イル)-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
2-(5-アリルオキシ-1-メチル-3-メチルスルファニル-1H-インドール-2-イル)-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル(0.4g、0.98mmol)、ピロリジン(0.8mL、9.8mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.113g、0.1mmol)をMeCN(5mL)中で合わせ、N2で5分間脱気し、次いで80℃に30時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製の物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を黄色油として得た(0.300g)。
ステップ6: 2-[1-メチル-3-メチルスルファニル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-(5-ヒドロキシ-1-メチル-3-メチルスルファニル-1H-インドール-2-イル)-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステルおよび塩化2-ピコリル塩酸塩を用いて、実施例1、ステップ5に記載した手順に従い調製した。
ステップ7: 2-[1-メチル-3-メチルスルファニル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-[1-メチル-3-メチルスルファニル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステルを用いて、実施例3、ステップ7に記載した手順に従い調製した。
実施例１０
2-[3-メタンスルホニル-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸(化合物1-10)の合成
ステップ1: 2-[3-メタンスルホニル-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
CHCl3(4mL)中の2-[1-メチル-3-メチルスルファニル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル(0.115g、0.25mmol)に、室温でm-クロロ過安息香酸(77％、0.112g、0.5mmol)を加えた。10分後、tlc分析により出発物質が見られなかったので、反応物を飽和Na2S2O3水溶液でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を黄色発泡体として得た(0.150g)。
ステップ2: 2-[3-メタンスルホニル-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-[3-メタンスルホニル-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステルを用いて、実施例3、ステップ7に記載した手順に従い調製した。
実施例１１
2-[3-エタンスルホニル-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸(化合物1-11)の合成
ステップ1: 4-エチルスルファニル-3-オキソ-酪酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、4-クロロアセト酢酸およびエタンチオールを用いて、実施例9、ステップ1に記載した手順に従い調製した。
ステップ2: (3-エチルスルファニル-5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-酢酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、4-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩および4-エチルスルファニル-3-オキソ-酪酸エチルエステルを用いて、実施例4、ステップ5に記載した手順に従い調製した。
ステップ3: 2-(3-エチルスルファニル-5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、(3-エチルスルファニル-5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-酢酸エチルエステルおよび臭化ベンジルを用いて、実施例1、ステップ3に記載した手順に従い調製した。
ステップ4: 2-(3-エチルスルファニル-5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-(3-エチルスルファニル-5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステルおよびヨードメタン用いて、実施例2、ステップ1に記載した手順に従い調製した。
ステップ5: 2-(3-エタンスルホニル-5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-(3-エチルスルファニル-5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル用いて、実施例10、ステップ1に記載した手順に従い調製した。
ステップ6: 2-(3-エタンスルホニル-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-(3-エタンスルホニル-5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル用いて、実施例1、ステップ4に記載した手順に従い調製した。
ステップ7: 2-[3-エタンスルホニル-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-(3-エタンスルホニル-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステルおよび塩化2-ピコリル塩酸塩を用いて、実施例1、ステップ5に記載した手順に従い調製した。
ステップ8: 2-[3-エタンスルホニル-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-[3-エタンスルホニル-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステルを用いて、実施例3、ステップ7に記載した手順に従い調製した。
実施例１２
2-[3-(3,3-ジメチル-ブチリル)-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-12)の合成
ステップ1: 2-[1-メチル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
CH2Cl2(2mL)に懸濁させた塩化アルミニウム(0.346g、2.6mmol)に、室温でH2O(34μL、1.9mmol)をゆっくり加えた。5分間撹拌した後、反応物を0℃に冷却し、CH2Cl2(2mL)中の2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル(0.210g、0.32mmol)を加えた。混合物を室温に加温した。1.5時間後、tlc分析により出発物質が見られなかったので、反応物をH2Oで希釈し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物を黄色発泡体として得た(0.200g)。
ステップ2: 2-[3-(3,3-ジメチル-ブチリル)-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
塩化アルミニウム(0.060g、0.45mmol)のジクロロエタン(5mL)溶液に、室温で2-[1-メチル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル(0.080g、0.15mmol)、続いてtert-ブチルアセチルクロリド(42μL、0.30mmol)を加えた。反応物をN2下80℃に1時間加熱し、その時点でLCMS分析により出発物質は見られなかった。混合物をH2Oで希釈し、CH2Cl2で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を無色発泡体として得た(0.025g)。
ステップ3: 2-[3-(3,3-ジメチル-ブチリル)-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-[3-(3,3-ジメチル-ブチリル)-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル用いて、実施例3、ステップ7に記載した手順に従い調製した。
実施例１３
2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸(化合物1-13)の合成
ステップ1: 2,5-ジメチル-ピリジン1-オキシド
Figure 2010540641
2,5-ルチジン(5.0g、46.7mmol)をCHCl3(I25mL)に溶解し、0℃に冷却した。m-クロロ過安息香酸(70％、13.9g、55.2mmol)を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和Na2CO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物(5.7g)を得た。
ステップ2: 酢酸5-メチル-ピリジン-2-イルメチルエステル
Figure 2010540641
2,5-ジメチル-ピリジン1-オキシド(5.7g、46.7mmol)を無水酢酸(25mL)に溶解し、100℃で1時間加熱還流させた。混合物を室温に冷却し、エタノール(2.7mL、46.7mmol)をゆっくり加えて反応物をクエンチした。溶液を蒸発乾固し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(7.7g)を得た。
ステップ3: (5-メチル-ピリジン-2-イル)-メタノール
Figure 2010540641
酢酸5-メチル-ピリジン-2-イルメチルエステル(7.7g、46.7mmol)を濃HC1(20mL)に溶解し、1時間還流させた。反応物を冷却し、蒸発乾固させて、橙色固体を得、これを次の反応に直接使用した。
ステップ4: 2-クロロメチル-5-メチル-ピリジン
Figure 2010540641
(5-メチル-ピリジン-2-イル)-メタノール(1.0g、8.1mmol)を塩化チオニル(3mL)に溶解し、N2下室温で30分間撹拌した。混合物を蒸発乾固して、所望の生成物を塩酸塩として得、これを引き続く反応に得られたままで使用した。
ステップ5: 3-(3-ブロモ-フェニル)-2-(3-tert-ブチルスルファニル-5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、(3-tert-ブチルスルファニル-5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-酢酸エチルエステルおよび3-ブロモベンジルブロミドを用いて、実施例1、ステップ3に記載した手順に従い調製した。
ステップ6: 3-(3-ブロモ-フェニル)-2-(3-tert-ブチルスルファニル-5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、3-(3-ブロモ-フェニル)-2-(3-tert-ブチルスルファニル-5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-プロピオン酸エチルエステルおよびヨードメタンを用いて、実施例2、ステップ1に記載した手順に従い調製した。
ステップ7: 3-(3-ブロモ-フェニル)-2-(3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、3-(3-ブロモ-フェニル)-2-(3-tert-ブチルスルファニル-5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-プロピオン酸エチルエステルを用いて、実施例1、ステップ4に記載した手順に従い調製した。
ステップ8: 2-(3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-3-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステルおよび2-(3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
3-(3-ブロモ-フェニル)-2-(3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-プロピオン酸エチルエステル(0.800g、1.63mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.621g、2.45mmol)、および酢酸カリウム(0.650g、5.7mmol)を、室温にて1,4-ジオキサン(25mL)中で合わせ、N2下10分間脱気した。(1,1`-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)-ジクロロパラジウム(II)(0.133g、0.16mmol)を加え、反応物を80℃で終夜撹拌した。tlc分析により出発物質が見られなかった時点で、反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2種の生成物、2-(3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-3-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル(0.424g)および2-(3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル(0.144g)を得た。
ステップ9: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-(3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステルおよび2-クロロメチル-5-メチル-ピリジンを用いて、実施例1、ステップ5に記載した手順に従い調製した。
ステップ10: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステルを用いて、実施例2、ステップ2に記載した手順に従い調製した。
実施例１４
2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-エチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸(化合物1-14)の合成
ステップ1: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
DMF(25mL)中の2-(3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル)-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル(1.83g、4.6mmol)に炭酸セシウム(5.98g、18.4mmol)を加え、混合物を15分間撹拌した。2-クロロメチル-5-メチル-ピリジン(0.89g、5.1mmol)およびテトラブチルアンモニウムヨージド(1.69g、4.6mmol)を加え、反応物を室温で1.5時間撹拌した。混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで3回抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
ステップ2: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-エチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
DMF(5mL)中の2-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル(0.100g、0.2mmol)に炭酸セシウム(0.193g、0.6mmol)を加え、混合物を15分間撹拌した。ヨードエタン(24μL、0.3mmo1)およびテトラブチルアンモニウムヨージド(0.073g、0.2mmol)を加え、tlc分析により出発物質が見えなくなるまで反応物を60℃で2時間撹拌した。混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで3回抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
ステップ3: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-エチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-エチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステルを用いて、実施例2、ステップ2に記載した手順に従い調製した。
実施例１５
2-[1-アリル-3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸(化合物1-15)の合成
ステップ1: 2-[1-アリル-3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステルおよび臭化アリルを用いて、実施例14、ステップ2に記載した手順に従い調製した。
ステップ2: 2-[1-アリル-3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-[1-アリル-3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステルを用いて、実施例2、ステップ2に記載した手順に従い調製した。
実施例１６
2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-シクロプロピルメチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸(化合物1-16)の合成
ステップ1: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-シクロプロピルメチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステルおよび(ブロモメチル)シクロプロパンを用いて、実施例14、ステップ2に記載した手順に従い調製した。
ステップ2: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-シクロプロピルメチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-シクロプロピルメチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステルを用いて、実施例2、ステップ2に記載した手順に従い調製した。
実施例１７
2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(化合物1-17)の合成
ステップ1: N-(4-メトキシ-フェニル)-N-メチル-ヒドラジン
Figure 2010540641
4-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩(4.37g、25.0mmol)およびヨードメタン(1.9mL、30.0mmol)をCH2Cl2中で合わせ、0℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン(13mL、75.0mmol)を滴下漏斗により5分かけて加え、反応物を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。溶液を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中30〜100％EtOAc)により精製して、所望の生成物を得た。
ステップ2: (3-tert-ブチルスルファニル-5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-酢酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、N-(4-メトキシ-フェニル)-N-メチル-ヒドラジンおよび4-tert-ブチルスルファニル-3-オキソ-酪酸エチルエステルを用いて、実施例1、ステップ2に記載した手順に従い調製した。
ステップ3: (3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-酢酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、(3-tert-ブチルスルファニル-5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-酢酸エチルエステルを用いて、実施例1、ステップ4に記載した手順に従い調製した。
ステップ4: [3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-酢酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、(3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-酢酸エチルエステルおよび2-クロロメチル-5-メチル-ピリジンを用いて、実施例1、ステップ5に記載した手順に従い調製した。
ステップ5: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-酢酸エチルエステル(0.100g、0.23mmol)、3-クロロベンジルブロミド(0.03mL、0.24mmol)、およびテトラブチルアンモニウムヨージド(0.086g、0.23mmol)をDMF中で合わせた。水素化ナトリウム(鉱油中60％、0.009g、0.23mmol)を加え、反応物を50℃に終夜加熱した。混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
ステップ6: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸エチルエステルを用いて、実施例2、ステップ2に記載した手順に従い調製した。
実施例１８
2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-(4-クロロ-フェニル)-プロピオン酸(化合物1-18)の合成
ステップ1: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-(4-クロロ-フェニル)-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-酢酸エチルエステルおよび4-クロロベンジルクロリドを用いて、実施例17、ステップ5に記載した手順に従い調製した。
ステップ2: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-(4-クロロ-フェニル)-プロピオン酸
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-(4-クロロ-フェニル)-プロピオン酸エチルエステルを用いて、実施例2、ステップ2に記載した手順に従い調製した。
実施例１９
2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-ピリジン-2-イル-プロピオン酸(化合物1-19)の合成
ステップ1: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-ピリジン-2-イル-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-酢酸エチルエステルおよび2-クロロメチルピリジン塩酸塩を用いて、実施例17、ステップ5に記載した手順に従い調製した。
ステップ2: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-ピリジン-2-イル-プロピオン酸
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-ピリジン-2-イル-プロピオン酸エチルエステルを用いて、実施例2、ステップ2に記載した手順に従い調製した。
実施例２０
2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-ピリジン-3-イル-プロピオン酸(化合物1-20)の合成
ステップ1: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-ピリジン-3-イル-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-酢酸エチルエステルおよび3-クロロメチルピリジン塩酸塩を用いて、実施例17、ステップ5に記載した手順に従い調製した。
ステップ2: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-ピリジン-3-イル-プロピオン酸
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-ピリジン-3-イル-プロピオン酸エチルエステルを用いて、実施例2、ステップ2に記載した手順に従い調製した。
実施例２１
2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-ピリジン-4-イル-プロピオン酸(化合物1-21)の合成
ステップ1: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-ピリジン-4-イル-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-酢酸エチルエステルおよび4-クロロメチルピリジン塩酸塩を用いて、実施例17、ステップ5に記載した手順に従い調製した。
ステップ2: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-ピリジン-4-イル-プロピオン酸
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-ピリジン-4-イル-プロピオン酸エチルエステルを用いて、実施例2、ステップ2に記載した手順に従い調製した。
実施例２２
2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-ナフタレン-2-イル-プロピオン酸(化合物1-22)の合成
ステップ1: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-ナフタレン-2-イル-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-酢酸エチルエステルおよび2-(ブロモメチル)ナフタレンを用いて、実施例17、ステップ5に記載した手順に従い調製した。
ステップ2: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-ナフタレン-2-イル-プロピオン酸
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-ナフタレン-2-イル-プロピオン酸エチルエステルを用いて、実施例2、ステップ2に記載した手順に従い調製した。
実施例２３
2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-キノリン-2-イル-プロピオン酸(化合物1-23)の合成
ステップ1: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-キノリン-2-イル-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-酢酸エチルエステルおよび2-(クロロメチル)キノリン塩酸塩を用いて、実施例17、ステップ5に記載した手順に従い調製した。
ステップ2: 2-[3-tertブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-キノリン-2-イル-プロピオン酸
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-キノリン-2-イル-プロピオン酸エチルエステルを用いて、実施例2、ステップ2に記載した手順に従い調製した。
実施例２４
2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-24)の合成
ステップ1: 2-(3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-3-[3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
2-(3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-3-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル(0.180g、0.33mmol)、2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(0.113g、0.50mmol)、および炭酸カリウム(0.160g、1.16mmol)を2:1のDME:H2O(4.5mL)中で合わせた。ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.023g、0.03mmol)を加え、反応物を70℃で4時間撹拌した。混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
ステップ2: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-(3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-3-[3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステルおよび2-クロロメチル-5-メチル-ピリジンを用いて、実施例1、ステップ5に記載した手順に従い調製した。
ステップ3: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステルを用いて、実施例2、ステップ2に記載した手順に従い調製した。
実施例２５
2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[3-(5-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-25)の合成
ステップ1: 2-(3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-3-[3-(5-フルオロ-ピリミジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-(3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-3-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステルおよび2-クロロ-5-フルオロピリミジンを用いて、実施例24、ステップ1に記載した手順に従い調製した。
ステップ2: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[3-(5-フルオロ-ピリミジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-(3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-3-[3-(5-フルオロ-ピリミジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステルおよび2-クロロメチル-5-メチル-ピリジンを用いて、実施例1、ステップ5に記載した手順に従い調製した。
ステップ3: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[3-(5-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[3-(5-フルオロ-ピリミジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステルを用いて、実施例2、ステップ2に記載した手順に従い調製した。
実施例２６
2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-26)の合成
ステップ1: 3-(4-ブロモ-フェニル)-2-(3-tert-ブチルスルファニル-5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、(3-tert-ブチルスルファニル-5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-酢酸エチルエステルおよび4-ブロモベンジルブロミドを用いて、実施例1、ステップ3に記載した手順に従い調製した。
ステップ2: 3-(4-ブロモ-フェニル)-2-(3-tert-ブチルスルファニル-5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、3-(4-ブロモ-フェニル)-2-(3-tert-ブチルスルファニル-5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-プロピオン酸エチルエステルおよびヨードメタンを用いて、実施例2、ステップ1に記載した手順に従い調製した。
ステップ3: 3-(4-ブロモ-フェニル)-2-(3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、3-(4-ブロモ-フェニル)-2-(3-tert-ブチルスルファニル-5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-プロピオン酸エチルエステルを用いて、実施例1、ステップ4に記載した手順に従い調製した。
ステップ4: 2-(3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、3-(4-ブロモ-フェニル)-2-(3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-プロピオン酸エチルエステルおよびビス(ピナコラト)ジボロンを用いて、実施例13、ステップ8に記載した手順に従い調製した。
ステップ5: 2-(3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-(3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステルおよび2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジンを用いて、実施例24、ステップ1に記載した手順に従い調製した。
ステップ6: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-(3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステルおよび2-クロロメチル-5-メチル-ピリジンを用いて、実施例1、ステップ5に記載した手順に従い調製した。
ステップ7: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステルを用いて、実施例2、ステップ2に記載した手順に従い調製した。
実施例２７
2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-27)の合成
ステップ1: 2-(3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-3-[4-(5-フルオロ-ピリミジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-(3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステルおよび2-クロロ-5-フルオロピリミジンを用いて、実施例24、ステップ1に記載した手順に従い調製した。
ステップ2: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-フルオロ-ピリミジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-(3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-3-[4-(5-フルオロ-ピリミジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステルおよび2-クロロメチル-5-メチル-ピリジンを用いて、実施例1、ステップ5に記載した手順に従い調製した。
ステップ3: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-フルオロ-ピリミジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステルを用いて、実施例2、ステップ2に記載した手順に従い調製した。
実施例２８および実施例２９
2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-28および化合物1-29)の分割
ステップ1: エナンチオマーAの2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸およびエナンチオマーBの2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸
Figure 2010540641
Figure 2010540641
ラセミ体の2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(0.030g)を、20分のランタイムにて、0.1％TFAを含む88％ヘキサン中の12％EtOHでのキラルセルエーエス(Chiralcel AS)カラムを用いるキラルHPLC分離により分割した。エナンチオマーAは〜13分の保持時間であり、エナンチオマーBは〜15分の保持時間であった。
実施例３０
3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-4-フェニル-酪酸(化合物1-30)の合成
ステップ1: 2-(3-tert-ブチルスルファニル-5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-(3-tert-ブチルスルファニル-5-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステルおよびヨードメタンを用いて、実施例2、ステップ1に記載した手順に従い調製した。
ステップ2: 2-(3-tert-ブチルスルファニル-5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-3-フェニル-プロパン-1-オール
Figure 2010540641
THF(50mL)中の2-(3-tert-ブチルスルファニル-5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル(1.0g、2.4mmol)に、水素化ジイソブチルアルミニウム(1M、5.9mL、5.9mmol)を激しく通気させながら加えた。通気が収まった後、さらに水素化ジイソブチルアルミニウム5.9mLを加え、反応物を室温で1.5時間撹拌した。混合物をH2Oでクエンチし、EtOAcで抽出し、合わせた有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜30％EtOAc)により精製して、所望の生成物(1g)を得た。
ステップ3: 2-(1-ブロモメチル-2-フェニル-エチル)-3-tert-ブチルスルファニル-5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-(3-tert-ブチルスルファニル-5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-3-フェニル-プロパン-1-オールを用いて、実施例3、ステップ2に記載した手順に従い調製した。
ステップ4: 3-(3-tert-ブチルスルファニル-5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-4-フェニル-ブチロニトリル
Figure 2010540641
2-(1-ブロモメチル-2-フェニル-エチル)-3-tert-ブチルスルファニル-5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール(0.8g、1.8mmol)およびシアン化カリウム(0.5g、7.7mmol)をDMSO(30mL)中で合わせ、60℃に1.5時間加熱した。反応物を処理し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜30％EtOAc)により精製して、所望の生成物(0.200g)を得た。
ステップ5: 3-(3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-4-フェニル-ブチロニトリル
Figure 2010540641
以下の出発物質、3-(3-tert-ブチルスルファニル-5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-4-フェニル-ブチロニトリルを用いて、実施例1、ステップ4に記載した手順に従い調製した。
ステップ6: 3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-4-フェニルブチロニトリル
Figure 2010540641
以下の出発物質、3-(3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-4-フェニル-ブチロニトリルおよび2-クロロメチル-5-メチル-ピリジンを用いて、実施例1、ステップ5に記載した手順に従い調製した。
ステップ7: 3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-4-フェニル-酪酸
Figure 2010540641
3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-4-フェニル-ブチロニトリル(0.030g、0.06mmol)およびLiOH(0.050g、2.1mmol)を1,4-ジオキサン(5mL)およびH2O(2mL)中で合わせ、LCMS分析により出発物質が見えなくなるまで100℃に加熱した。混合物をpH6に酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。
実施例３１
2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオンアミド(化合物1-31)の合成
ステップ1: 2-(4-クロロメチル-フェニル)-5-トリフルオロメチル-ピリジン
Figure 2010540641
CH2Cl2中の[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-メタノール(0.506g、2.0mmol)に塩化チオニル(0.29mL、4.0mmol)を加え、反応物を室温で5時間撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、H2Oおよび飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。水層をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中5〜100％EtOAc)により精製して、所望の生成物(0.395g)を得た。
ステップ2: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-酢酸エチルエステルおよび2-(4-クロロメチル-フェニル)-5-トリフルオロメチル-ピリジンを用いて、実施例1、ステップ3に記載した手順に従い調製した。
ステップ3: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステルを用いて、実施例1、ステップ6に記載した手順に従い調製した。
ステップ4: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオンアミド
Figure 2010540641
CH2Cl2(10mL)中の2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(0.300g、0.47mmol)に、触媒のDMF(10μL)を、続いて塩化オキサリル(51μL、0.60mmol)を加え、反応物を室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、真空乾固し、次いで無水1,4-ジオキサン(10mL)に溶解した。水酸化アンモニウム(30％、1mL)を注射器により加え、tlcおよびLCMS分析により出発物質が最少量になるまで混合物を撹拌した。反応物をH2Oで希釈し、CH2Cl2で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中20〜100％EtOAc)により精製して、所望の生成物(0.090g)を得た。
実施例３２
2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオニトリル(化合物1-32)の合成
ステップ1: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオニトリル
Figure 2010540641
2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオンアミド(0.080g、0.13mmol)をCH2Cl2(4mL)に溶解し、0℃に冷却した。無水トリフルオロ酢酸(53μL、0.32mmol)を加え、混合物を10分間撹拌した。ピリジン(60μL、0.77mmol)を加え、反応物を室温で1時間撹拌した。tlcおよびLCMS分析により出発物質が最少量になった時点で、反応物をH2Oで希釈し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中10〜100％EtOAc)により精製して、所望の生成物(0.043g)を得た。
実施例３３
3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-2-{1-(2H-テトラゾール-5-イル)-2-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-エチル}-1H-インドール(化合物1-33)の合成
ステップ1: 3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-2-{1-(2H-テトラゾール-5-イル)-2-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-エチル}-1H-インドール
Figure 2010540641
2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオニトリル(0.040g、0.07mmol)およびトリブチル錫オキシド(0.002g、0.01mmol)を、室温にてトルエン(2mL)中で合わせた。トリメチルシリルアジド(17μL、0.13mmol)を加え、反応物を130℃で終夜撹拌した。tlc分析により出発物質が最少量になった時点で、混合物をMeOH(0.5mL)でクエンチし、真空下に濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製して、所望の生成物(0.030g)を得た。
実施例３４
3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-2-[2-フェニル-1-(2H-テトラゾール-5-イルメチル)-エチル]-1H-インドール(化合物1-34)の合成
ステップ7: 3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-2-[2-フェニル-1-(2H-テトラゾール-5-イルメチル)-エチル]-1H-インドール
Figure 2010540641
以下の出発物質、3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-4-フェニル-ブチロニトリルを用いて、実施例33、ステップ1に記載した手順に従い調製した。
実施例３５
3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2-メチル-4-フェニル-ブタン-2-オール(化合物1-35)の合成
ステップ1: 3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2-メチル-4-フェニル-ブタン-2-オール
Figure 2010540641
2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル(0.082g、0.16mmol)を無水THF(3mL)に溶解し、0℃に冷却した。メチルマグネシウムヨージド(3M、0.13mL、0.4mmol)を加え、混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで室温に加温した。さらにメチルマグネシウムヨージド(0.8mL、2.4mmol)を加えて、反応を進めた。2時間後、出発物質の50％が生成物に転化し、反応混合物を10％HCl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(0.032g)を得た。
実施例３６
2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸(化合物1-36)の合成
ステップ1: 4-(5-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-フェニルアミン
Figure 2010540641
4-アミノチオフェノール(2.5g、20.0mmol)、2-ブロモ-5-メチルピリジン(3.4g、20.0mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.457g、0.5mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.577g、1.0mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(7mL、40.0mmol)を1,4-ジオキサン(30mL)中で合わせ、N2で15分間脱気した。次いで反応物をN2下60℃に終夜加熱した。tlc分析により出発物質が見られなくなった時点で、混合物を飽和NH4Cl水溶液で希釈し、EtOAcで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を無色油として得た(2.4g)。
ステップ2: [4-(5-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-フェニル]-ヒドラジン
Figure 2010540641
以下の出発物質、4-(5-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-フェニルアミンを用いて、実施例4、ステップ4に記載した手順に従い調製した。
ステップ3: [3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-1H-インドール-2-イル]-酢酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、[4-(5-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-フェニル]-ヒドラジンおよび4-tert-ブチルスルファニル-3-オキソ-酪酸エチルエステルを用いて、実施例4、ステップ5に記載した手順に従い調製した。
ステップ4: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、[3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-1H-インドール-2-イル]-酢酸エチルエステルおよび臭化ベンジルを用いて、実施例1、ステップ3に記載した手順に従い調製した。
ステップ5: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステルおよびヨードメタンを用いて、実施例2ステップ1に記載した手順に従い調製した。
ステップ6: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステルを用いて、実施例3、ステップ7に記載した手順に従い調製した。
実施例３７
2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-(5-メチル-ピラジン-2-イル)-プロピオン酸(化合物1-37)の合成
ステップ1: 2-クロロメチル-5-メチル-ピラジン
Figure 2010540641
ジメチルピラジン(50g、459mmol)、N-クロロスクシンイミド(73g、549mmol)、および触媒の過酸化ベンゾイル(0.5g)をベンゼンに溶解し、80℃に加熱し、ランプ下終夜撹拌した。溶液をH2Oで3回洗浄し、濃縮し、次いでヘキサンで希釈して、副生成物が沈殿した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗製物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜20％EtOAc)により精製して、所望の生成物(11g)を得た。
ステップ2: [3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-酢酸エチルエステルおよび2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-(5-メチル-ピラジン-2-イル)-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
(3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-酢酸エチルエステル(0.322g、1.0mmol)、2-クロロメチル-5-メチル-ピラジン(0.200g、1.4mmol)、および炭酸セシウム(0.812g、2.5mmol)を、1:3のDME:MeCN(12mL)中で合わせ、50℃で終夜撹拌した。反応物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2種の生成物、[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-酢酸エチルエステル(0.244g)および2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-(5-メチル-ピラジン-2-イル)-プロピオン酸エチルエステル(0.158g)を得た。
ステップ3: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-(5-メチル-ピラジン-2-イル)-プロピオン酸
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-(5-メチル-ピラジン-2-イル)-プロピオン酸エチルエステルを用いて、実施例2、ステップ2に記載した手順に従い調製した。
実施例３８
2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-38)の合成
ステップ1: [4-(5-フルオロ-ピリミジン-2-イル)-フェニル]-メタノール
Figure 2010540641
以下の出発物質、(4-ヒドロキシメチルフェニル)ボロン酸および2-クロロ-5-フルオロピリミジンを用いて、実施例3、ステップ1に記載した手順に従い調製した。
ステップ2: 2-(4-クロロメチル-フェニル)-5-フルオロ-ピリミジン
Figure 2010540641
以下の出発物質、[4-(5-フルオロ-ピリミジン-2-イル)-フェニル]-メタノールを用いて、実施例31、ステップ1に記載した手順に従い調製した。
ステップ3: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-フルオロ-ピリミジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-酢酸エチルエステルおよび2-(4-クロロメチル-フェニル)-5-フルオロ-ピリミジンを用いて、実施例17、ステップ5に記載した手順に従い調製した。
ステップ4: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-フルオロ-ピリミジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステルを用いて、実施例2、ステップ2に記載した手順に従い調製した。
実施例３９
2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-39)の合成
ステップ1: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-酢酸エチルエステルおよび2-(4-クロロメチル-フェニル)-5-トリフルオロメチル-ピリジンを用いて、実施例17、ステップ5に記載した手順に従い調製した。
ステップ2: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステルを用いて、実施例2、ステップ2に記載した手順に従い調製した。
実施例４０
2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-40)の合成
ステップ1: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-(3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステルおよび2-(クロロメチル)キノリン塩酸塩を用いて、実施例1、ステップ5に記載した手順に従い調製した。
ステップ2: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステルを用いて、実施例3、ステップ7に記載した手順に従い調製した。
実施例４１
2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸(化合物1-41)の合成
ステップ1: 2-(3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-(3-tert-ブチルスルファニル-5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステルを用いて、実施例1、ステップ4に記載した手順に従い調製した。
ステップ2: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-(3-tert-ブチルスルファニル-5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステルおよび2-(クロロメチル)キノリン塩酸塩を用いて、実施例1、ステップ5に記載した手順に従い調製した。
ステップ3: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステルを用いて、実施例3、ステップ7に記載した手順に従い調製した。
実施例４２
2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(キノリン-2-イルスルファニル)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸(化合物1-42)の合成
ステップ1: 4-(キノリン-2-イルスルファニル)-フェニルアミン
Figure 2010540641
4-アミノチオフェノール(2.5g、20.0mmol)、2-クロロキノリン(3.3g、20.0mmol)および炭酸セシウム(19.5g、60.0mmol)をDMF(40mL)中で合わせ、室温で3時間撹拌した。tlc分析により出発物質が見えなくなった時点で、混合物を飽和NH4Cl水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を黄色発泡体として得た(3.4g)。
ステップ2: [4-(キノリン-2-イルスルファニル)-フェニル]-ヒドラジン
Figure 2010540641
以下の出発物質、4-(キノリン-2-イルスルファニル)-フェニルアミンを用いて、実施例4、ステップ4に記載した手順に従い調製した。
ステップ3: [3-tert-ブチルスルファニル-5-(キノリン-2-イルスルファニル)-1H-インドール-2-イル]-酢酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、[4-(キノリン-2-イルスルファニル)-フェニル]-ヒドラジンおよび4-tert-ブチルスルファニル-3-オキソ-酪酸エチルエステルを用いて、実施例4、ステップ5に記載した手順に従い調製した。
ステップ4: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(キノリン-2-イルスルファニル)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、[3-tert-ブチルスルファニル-5-(キノリン-2-イルスルファニル)-1H-インドール-2-イル]-酢酸エチルエステルおよび臭化ベンジルを用いて、実施例1、ステップ3に記載した手順に従い調製した。
ステップ5: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(キノリン-2-イルスルファニル)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(キノリン-2-イルスルファニル)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステルおよびヨードメタンを用いて、実施例2、ステップ1に記載した手順に従い調製した。
ステップ6: 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(キノリン-2-イルスルファニル)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸
Figure 2010540641
以下の出発物質、2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(キノリン-2-イルスルファニル)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステルを用いて、実施例3、ステップ7に記載した手順に従い調製した。
本明細書の実施例に記載した化合物の質量分析データを表1に示す。
実施例４３
FLAP結合アッセイ
かかるFLAP結合アッセイの非限定的な例は、以下の通りである。押し固めたヒト多形核細胞ペレット(1.8×109個の細胞)(Biological Speciality Corporation)を、記載の通りに再懸濁し、溶解し、100,000gで膜調製した(Charlesonら、Mol.Pharmacol, 41, 873-879, 1992)。100,000×gのペレット化膜を、Tris-Tweenアッセイ緩衝液(100mMのTris HCl pH7.4、140mMのNaCl、2mMのEDTA、0.5mMのDTT、5％のグリセロール、0.05％のTween 20)に再懸濁し、50〜100μg/mL濃度のタンパク質を得た。10μLの膜懸濁液を、96ウェルのMilliporeプレート、78μLのTris-Tween緩衝液、10μLの3H MK886または3H 3-[5-(ピリド-2-イルメトキシ)-3-tert-ブチルチオ-1-ベンジル-インドール-2-イル]-2,2-ジメチルプロピオン酸(または125I MK591誘導体、Egglerら、J.Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 1994, vXXXIV, 1147))約30,000cpmまで、2μLの阻害剤に添加し、室温で30分間インキュベートした。100μLの氷冷洗浄緩衝液を、インキュベーション混合物に添加した。次いでプレートを濾過し、200μLの氷冷Tris-Tween緩衝液で3回洗浄し、シンチレーション底部を封止し、シンチレーター100μLを添加し、15分間振とうし、次いでTopCountで計数した。特異的結合を、10μMのMK886の存在下で、総放射性結合から非特異的結合を引いたものとして定義される通り決定した。IC50を、薬物の滴定曲線のGraphpadプリズム分析を使用して決定した。
表1に列挙した化合物は、10μM未満のIC50を有していた。実施例9、10および11の化合物は、100μM未満であり10μMを超えるIC50を有していた。実施例37の化合物は、250μM未満であり100μMを超えるIC50を有していた。
実施例４４
医薬組成物
実施例44a:非経口組成物
注射投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、式(I)または(II)の化合物の水溶性の塩100mgをDMSOに溶解し、次いで0.9％の滅菌生理食塩水10mLと混合する。混合物を、注射投与に適した単位剤形に組み込む。
実施例44b:経口組成物
経口送達用の医薬組成物を調製するために、式(I)または(II)の化合物100mgを、デンプン750mgと混合する。混合物を、経口投与に適した硬質ゼラチンカプセルなどの経口投与単位に組み込む。
実施例44c:舌下(硬質ロゼンジ)組成物
硬質ロゼンジなどの口腔送達用の医薬組成物を調製するために、式(I)または(II)の化合物100mgを、混合粉砂糖420mg、ライトコーンシロップ1.6mL、蒸留水2.4mLおよびミント抽出物0.42mLと混合する。混合物を穏やかにブレンドし、型に注いで、口腔投与に適したロゼンジを形成する。
実施例44d:吸入組成物
吸入送達用の医薬組成物を調製するために、式(I)または(II)の化合物20mgを、無水クエン酸50mgおよび0.9％塩化ナトリウム溶液100mLと混合する。混合物を、吸入投与に適したネブライザーなどの吸入送達単位に組み込む。
実施例44e:直腸用ゲル組成物
直腸送達用の医薬組成物を調製するために、式(I)または(II)の化合物100mgを、メチルセルロース2.5g(1500mPa)、メチルパラベン100mg、グリセリン5gおよび精製水100mLと混合する。次いで、得られた混合物を、直腸投与に適したシリンジなどの直腸送達単位に組み込む。
実施例44f:局所用ゲル組成物
局所用ゲル医薬組成物を調製するために、式(I)または(II)の化合物100mgを、ヒドロキシプロピルセルロース1.75g、プロピレングリコール10mL、ミリスチン酸イソプロピル10mLおよび精製アルコールUSP100mLと混合する。次いで、得られた混合物を、局所投与に適したチューブなどの容器に組み込む。
実施例44g:点眼溶液組成物
点眼溶液医薬組成物を調製するために、式(I)または(II)の化合物100mgを、精製水100mL中NaCl 0.9gと混合し、0.2ミクロンの濾紙を使用して濾過する。次いで、得られた等張液を、点眼投与に適した点眼容器などの点眼送達単位に組み込む。
本明細書に記載の実施例および実施形態は、単に例示目的のものであり、当業者に提案される様々な改変または変更は、本開示の精神および範囲ならびに添付の特許請求の範囲に含まれるべきである。本明細書に引用したあらゆる刊行物、特許文献および特許出願文献は、あらゆる目的のために、参照によって本明細書に組み込まれる。

Claims (87)

  1. 式(I)の化合物および製薬上許容されるその塩:
    Figure 2010540641
     [式中、
    R1は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキルまたはCH2C3〜C5シクロアルキルであり、
    L1は、結合、-O-、-S-または-(C1〜C3アルキレン)-であり、
    R2は、-L2-G1であり、
    L2は、結合またはC1〜C6アルキレンであり、
    G1は、-OH、-OR9、-CN、-CO2R9、-C(=O)R8、-C(=O)CF3、-C(=O)N(R9)2、-テトラゾリル、-SR9、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-S(=O)2NHC(=O)R8、-C(=O)NHS(=O)2R8、-N(R9)2、-N(R9)C(=O)R8、-NHS(=O)2R8、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L6-(置換もしくは非置換アルキル)、-L6-(置換もしくは非置換ヘテロアリール)または-L6-(置換もしくは非置換アリール)であり、
    L6は、-OC(=O)O-、-NHC(=O)NH-、-NHC(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)O-または-OC(=O)-であり、
    またはG1は、-L4-G2であり、L4は、(置換もしくは非置換アリール)、(置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル)または(置換もしくは非置換ヘテロアリール)であり、
    G2は、水素、-OH、-OR8、-C(=O)CF3、-CN、-CO2R9、-C(=O)R8、-CON(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-C(=O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(=O)R9、-N(R9)2、-N(R9)C(=O)R8、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-SR9、-S(=O)R8または-S(=O)2R8であり、
    R8は、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、
    各R9は、独立に、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選択され、または
    同じ窒素上の2個のR9基は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、5、6、7または8員の複素環を形成し、
    R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(=O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリールまたはヘテロアルキルであり、
    L7は、結合またはC1〜C6アルキレンであり、
    Arは、(置換もしくは非置換アリール)または(置換もしくは非置換ヘテロアリール)であり、
    G3は、H、-CN、-SCN、-N3、-NO2、ハロゲン、-C1〜C6アルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、-OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R8、-C(=O)OR9、-C(R9)2C(=0)OR9、-SR9、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-N(R9)2、-テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(=O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(=O)R8、-C(=O)N(R9)2、-NR9C(=O)R8、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L11-(置換もしくは非置換アルキル)、-L11-(置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル)、-L11-(置換もしくは非置換ヘテロアリール)または-L11-(置換もしくは非置換アリール)であり、
    L11は、-NHC(=O)O-、-NHC(=O)NH-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)、-C(=O)NH-、-C(=O)O-または-OC(=O)-であり、
    またはG3は、-W-G4であり、
    Wは、(置換もしくは非置換アリール)、(置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル)または(置換もしくは非置換ヘテロアリール)であり、
    G4は、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-CF3、-OCF3、-OH、-OR9、-C(=O)CF3、-C1〜C6アルキル、-C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(=O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(=O)R8、-N(R9)2、-N(R9)C(=O)R8、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(=O)R8、-C(=O)N(R9)2、-SR9、-S(=O)R8または-S(=O)2R8、-L12-(置換もしくは非置換アルキル)、-L12-(置換もしくは非置換ヘテロアルキル)、-L12-(置換もしくは非置換ヘテロアリール)、-L12-(置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル)または-L12-(置換もしくは非置換アリール)であり、
    L12は、結合、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-NHC(=O)O-、-NHC(=O)NH-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)O-または-OC(=O)-であり、
    Bは、水素、-OH、-OC1〜C4アルキルまたはC1〜C4アルキルであり、
    R3は、H、-L3-(C1〜C6アルキル)、-L3-(C3〜C6シクロアルキル)、-L3-(C2〜C6アルケニル)、-L3-(C5〜C6シクロアルケニル)、-L3-(置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル)、-L3-(置換もしくは非置換ヘテロアリール)または-L3-(置換もしくは非置換アリール)であり、
    L3は、結合、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-C(=O)-、-CH(OH)-または-C1〜C6アルキレンであり、
    L5は、結合、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-[C(R4)2]n-、-CR4=CR4-、-C≡C-、-[C(R4)2]nO-、-O[C(R4)2]n-、-[C(R4)2]nS-、-[C(R4)2]nS(=O)-、-[C(R4)2]nS(=O)2-、-S[C(R4)2]n、-S(=O)[C(R4)2]n、-S(=O)2[C(R4)2]nから選択され、
    各R4は、独立に、水素、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4フルオロアルキルから選択され、または
    同じ炭素上の2個のR4基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、カルボニル(C=O)を形成し、
    nは、1、2または3であり、
    R5は、C1〜C4アルキル、C1〜C4フルオロアルキル、(置換もしくは非置換C3〜C8シクロアルキル)、(置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル)、(置換もしくは非置換アリール)、(置換もしくは非置換ヘテロアリール)、(R9)2NC(=O)-または-OR9であり、
    R6は、H、ハロゲン、-OH、-OMe、-OCF3、-CN、-NO2、-C1〜C4アルキルまたは-C1〜C4フルオロアルキルである]。
  2. R3が、H、L3-(C1〜C6アルキル)またはL3-(C3〜C6シクロアルキル)、L3-(置換もしくは非置換アリール)であり、
    L3が、結合、-O-、-S-、-C(=O)-または-CH2-である、請求項１に記載の化合物。
  3. R3が、水素、メチル、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ブチル、tert-ブチル、3-メチルブチル、3,3-ジメチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、プロプ-2-イルオキシ、tert-ブチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、アセチル、2,2,2-トリフルオロアセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルまたはtert-ブチルスルファニルである、請求項２に記載の化合物。
  4. R3が、3,3-ジメチルブタノイルまたはtert-ブチルスルファニルである、請求項３に記載の化合物。
  5. R1が、水素、メチル、エチル、プロピル、アリル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソブチルまたは-CH2-シクロプロピルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. R1が、水素、メチル、エチル、アリルまたはシクロプロピルメチルである、請求項３に記載の化合物。
  7. Bが、水素または-OHである、請求項６に記載の化合物。
  8. Bが水素である、請求項７に記載の化合物。
  9. L7が、結合、メチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレンである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. L7が、結合またはメチレンであり、
    Arが、置換または非置換アリールである、請求項９に記載の化合物。
  11. Arが、フェニルまたはナフチルであり、
    G3が、H、-CN、ハロゲン、-C1〜C6アルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、-OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-N(R9)2または-テトラゾリルであり、または
    G3が-W-G4であり、式中、
    Wが、(置換もしくは非置換アリール)、(置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル)または(置換もしくは非置換ヘテロアリール)であり、
    G4が、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-CF3、-OCF3、-OH、-OR9、-C(=O)CF3、-C1〜C6-アルキル、-C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6-フルオロアルキル、テトラゾリル、-CO2R9、-C(=O)R8または-C(=O)N(R9)2である、請求項１０に記載の化合物。
  12. Wが、(置換もしくは非置換アリール)、(0〜2個の窒素原子、0〜1個のO原子および0〜1個のS原子を含有する置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル)または(0〜4個の窒素原子、0〜1個のO原子および0〜1個のS原子を含有する置換もしくは非置換ヘテロアリール)である、請求項１１に記載の化合物。
  13. Wが、フェニル、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、フロピリジニル、キノリジニル、ジオキシニル、ピペリジニル、モルホリニル、チアジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、オキサジナノニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロオキサゾリル、オキシラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ジヒドロチオフェノニル、イミダゾリジノニル、ピロリジノニル、ジヒドロフラノニル、ジオキソラノニル、チアゾリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロナフィリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロチオフェニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニルおよびチアゼパニルから選択される置換または非置換基である、請求項１２に記載の化合物。
  14. Wが、フェニル、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニルまたはピリダジニルから選択される置換または非置換基である、請求項１３に記載の化合物。
  15. L7-Ar-G3が、ベンジル、3-クロロベンジル、4-クロロベンジル、ナフタレン-2-イル-メチル、3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル、4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ベンジル、3-(5-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-ベンジルまたは4-(5-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-ベンジルである、請求項１４に記載の化合物。
  16. L7が、結合またはメチレンであり、
    Arが、置換または非置換ヘテロアリールである、請求項９に記載の化合物。
  17. Arが、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニルおよびフロピリジニルから選択される置換または非置換基である、請求項１６に記載の化合物。
  18. Arが、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニルおよびキノリジニルから選択される置換または非置換基であり、
    G3が、H、-CN、ハロゲン、-C1〜C6アルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、-OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-N(R9)2またはテトラゾリルである、請求項１７に記載の化合物。
  19. L7-Ar-G3が、ピリジン-2-イル-メチル、ピリジン-3-イル-メチル、ピリジン-4-イル-メチルまたはキノリン-2-イル-メチルである、請求項１８に記載の化合物。
  20. L5が、結合、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-[C(R4)2]n-、-CR4=CR4-、-C≡C-、-[C(R4)2]nO-、-O[C(R4)2]n-、-[C(R4)2]nS-、-[C(R4)2]nS(=O)-、-[C(R4)2]nS(=O)2-、-S[C(R4)2]n、-S(=O)[C(R4)2]n、-S(=O)2[C(R4)2]nから選択され、
    各R4が、独立に、水素、メチルおよびエチルから選択され、
    nが1または2である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
  21. L5が、-CH2CH2-、-CH=CH-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2S-および-SCH2-から選択される、請求項２０に記載の化合物。
  22. L5が、
    Figure 2010540641
     である、請求項２０に記載の化合物。
  23. L5が、
    Figure 2010540641
     である、請求項２０に記載の化合物。
  24. R5が、(置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル)、(置換もしくは非置換アリール)または(置換もしくは非置換ヘテロアリール)である、請求項２０〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
  25. R5が(置換または非置換アリール)である、請求項２４に記載の化合物。
  26. R5が、(置換もしくは非置換フェニル)または(置換もしくは非置換ナフチル)である、請求項２５に記載の化合物。
  27. R5が、0〜4個の窒素原子、0〜1個の酸素原子および0〜1個の硫黄原子を含有する置換または非置換ヘテロアリールである、請求項２４に記載の化合物。
  28. R5が、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニルおよびフロピリジニルから選択される置換または非置換ヘテロアリールである、請求項２７に記載の化合物。
  29. R5が、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キナゾリニルおよびキノキサリニルから選択される置換または非置換ヘテロアリールである、請求項２８に記載の化合物。
  30. R5が、ピリジニルおよびキノリニルから選択される置換または非置換ヘテロアリールである、請求項２９に記載の化合物。
  31. L5が、-[C(R4)2]n-、-[C(R4)2]nO、-[C(R4)2]nS-、-[C(R4)2]nS(=O)-、-[C(R4)2]nS(=O)2-から選択され、
    各R4が、独立に、水素またはメチルまたはエチルから選択され、または
    同じ炭素上の2個のR4基が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、カルボニル(C=O)を形成し、
    nが1または2であり、
    R5が、置換または非置換ヘテロシクロアルキルである、請求項２４に記載の化合物。
  32. R5が、キノリジニル、ジオキシニル、ピペリジニル、モルホリニル、チアジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、オキサジナノニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、オキシラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ジヒドロチオフェノニル、イミダゾリジノニル、ピロリジノニル、ジヒドロフラノニル、ジオキソラノニル、チアゾリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロナフィリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロチエニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニルおよびチアゼパニルから選択される置換または非置換ヘテロシクロアルキルである、請求項３１に記載の化合物。
  33. R5が、ジオキシニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジノニル、ピロリジノニル、ジヒドロフラノニル、ジオキソラノニル、ピペリジノニル、テトラヒドロキノリニルおよびインドリニルから選択される置換または非置換ヘテロシクロアルキルである、請求項３２に記載の化合物。
  34. L1が、結合、-CH2-、-CH2CH2-または-CH2CH2CH2-である、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
  35. L1が結合であり、
    G1が、-OH、-OR9、-CN、-CO2R9、-C(=O)R8、-C(=O)CF3、-C(=O)N(R9)2、-テトラゾリル、-SR9、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-S(=O)2NHC(=O)R8、-C(=O)NHS(=O)2R8、-N(R9)2、-N(R9)C(=O)R8、-NHS(=O)2R8、-L6-(置換もしくは非置換アルキル)、-L6-(置換もしくは非置換ヘテロアリール)または-L6-(置換もしくは非置換アリール)であり、
    L6が、-C(=O)NH-、-C(=O)O-または-OC(=O)-である、請求項３４に記載の化合物。
  36. L2が、結合、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-、-C(CH2CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH(CH2CH3)-、-CH2C(CH2CH3)2-または-CH2CH2CH2-である、請求項３５に記載の化合物。
  37. G1が、-OH、-CN、-CO2H、-CO2Me、-CO2Et、-CO2NH2、-CO2NHMe、-CO2N(Me)2、-CO2N(Et)2-、-NH2、-NHMe、-N(Me)2、-N(Et)2、-NMe(iPr)-、
    Figure 2010540641
    Figure 2010540641
    およびテトラゾリルから選択される、請求項３６に記載の化合物。
  38. L2が、結合、-CH2-または-C(CH3)2-であり、
    G1が、-OH、-CN、-CO2H、-CO2Me、-CO2Etおよびテトラゾリルから選択される、請求項３７に記載の化合物。
  39. 前記式(I)の化合物が、構造:
    Figure 2010540641
     を有する、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
  40. 前記式(I)の化合物が、構造:
    Figure 2010540641
     を有する、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
  41. 2-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸(化合物1-1); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸(化合物1-2); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-3); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルオキシメチル)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-4); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-5); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-6); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルメチルスルファニル)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-7); 2-[3-(3,3-ジメチル-ブチリル)-1-メチル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-12); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸(化合物1-13); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-エチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸(化合物1-14); 2-[1-アリル-3-tert-ブチルスルファニル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸(化合物1-15); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-シクロプロピルメチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸(化合物1-16); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-(3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸(化合物1-17); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-(4-クロロ-フェニル)-プロピオン酸(化合物1-18); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-ピリジン-2-イル-プロピオン酸(化合物1-19); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-ピリジン-3-イル-プロピオン酸(化合物1-20); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-ピリジン-4-イル-プロピオン酸(化合物1-21); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-ナフタレン-2-イル-プロピオン酸(化合物1-22); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-キノリン-2-イル-プロピオン酸(化合物1-23); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-24); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[3-(5-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-25); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-26); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-27); エナンチオマーA 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-28); エナンチオマーB 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-29); 3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-4-フェニル-酪酸(化合物1-30); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオンアミド(化合物1-31); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオニトリル(化合物1-32); 3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-2-{1-(2H-テトラゾール-5-イル)-2-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-エチル}-1H-インドール(化合物1-33); 3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-2-[2-フェニル-1-(2H-テトラゾール-5-イルメチル)-エチル]-1H-インドール(化合物1-34); 3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2-メチル-4-フェニル-ブタン-2-オール(化合物1-35); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルスルファニル)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸(化合物1-36); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-38); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(5-メチル-ピラジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-39); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸(化合物1-40); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(キノリン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸(化合物1-41); 2-[3-tert-ブチルスルファニル-1-メチル-5-(キノリン-2-イルスルファニル)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸(化合物1-42);および2-[3-tert-ブチルスルファニル-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル(化合物1-43)
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  42. 式(II)の化合物および製薬上許容されるその塩:
    Figure 2010540641
     [式中、
    R1は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキルまたはCH2C3〜C5シクロアルキルであり、
    L1は、結合、O-、S-または-(C1〜C3アルキレン)-であり、
    R2は、-L2-G1であり、
    L2は、結合またはC1〜C6アルキレンであり、
    G1は、-OH、-OR9、-CN、-CO2R9、-C(=O)R8、-C(=O)CF3、-C(=O)N(R9)2、-テトラゾリル、-SR9、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-S(=O)2NHC(=O)R8、-C(=O)NHS(=O)2R8、-N(R9)2、-N(R9)C(=O)R8、-NHS(=O)2R8、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L6-(置換もしくは非置換アルキル)、-L6-(置換もしくは非置換ヘテロアリール)または-L6-(置換もしくは非置換アリール)であり、
    L6は、-OC(=O)O-、-NHC(=O)NH-、-NHC(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)O-または-OC(=O)-であり、
    またはG1は、-L4-G2であり、L4は、(置換もしくは非置換アリール)、(置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル)または(置換もしくは非置換ヘテロアリール)であり、
    G2は、水素、-OH、-OR8、-C(=O)CF3、-CN、-CO2R9、-C(=O)R8、-CON(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-C(=O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(=O)R9、-N(R9)2、-N(R9)C(=O)R8、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=CHR10)N(R9)2、-SR9、-S(=O)R8または-S(=O)2R8であり、
    R8は、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、
    各R9は、独立に、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選択され、または
    同じ窒素上の2個のR9基は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、5、6、7または8員の複素環を形成し、
    R10は、H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2-C(=O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリールまたはヘテロアルキルであり、
    L7は、結合またはC1〜C6アルキレンであり、
    Xは、置換または非置換C3〜C8シクロアルキルであり、
    G3は、H、-CN、-SCN、-N3、-NO2、ハロゲン、-C1〜C6アルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、-OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R8、-C(=O)OR9、-C(R9)2C(=O)OR9、-SR9、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-N(R9)2、-テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(=O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(=O)R8、-C(=O)N(R9)2、-NR9C(=O)R8、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-L11-(置換もしくは非置換アルキル)、-L11-(置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル)、-L11-(置換もしくは非置換ヘテロアリール)または-L11-(置換もしくは非置換アリール)であり、
    L11は、-NHC(=O)O-、-NHC(=O)NH-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)、-C(=O)NH-、-C(=O)O-または-OC(=O)-であり、
    またはG3は、-W-G4であり、
    Wは、(置換もしくは非置換アリール)、(置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル)または(置換もしくは非置換ヘテロアリール)であり、
    G4は、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-CF3、-OCF3、-OH、-OR9、-C(=O)CF3、-C1〜C6アルキル、-C3〜C6シクロアルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(=O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(=O)R8、-N(R9)2、-N(R9)C(=O)R8、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CHR10)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(=O)R8、-C(=O)N(R9)2、-SR9、-S(=O)R8または-S(=O)2R8、-L12-(置換もしくは非置換アルキル)、-L12-(置換もしくは非置換ヘテロアルキル)、-L12-(置換もしくは非置換ヘテロアリール)、-L12-(置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル)または-L12-(置換もしくは非置換アリール)であり、
    L12は、結合、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-NHC(=O)O-、-NHC(=O)NH-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)O-または-OC(=O)-であり、
    Bは、水素、-OH、-OC1〜C4アルキルまたはC1〜C4アルキルであり、
    R3は、H、-L3-(C1〜C6アルキル)、-L3-(C3〜C6シクロアルキル)、-L3-(C2〜C6アルケニル)、-L3-(C5〜C6シクロアルケニル)、-L3-(置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル)、-L3-(置換もしくは非置換ヘテロアリール)または-L3-(置換もしくは非置換アリール)であり、
    L3は、結合、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-C(=O)-、-CH(OH)-または-C1〜C6-アルキレンであり、
    L5は、結合、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-[C(R4)2]n-、-CR4=CR4-、-C≡C-、-[C(R4)2]nO-、-O[C(R4)2]n-、-[C(R4)2]nS-、-[C(R4)2]nS(=O)-、-[C(R4)2]nS(=O)2-、-S[C(R4)2]n、-S(=O)[C(R4)2]n、-S(=O)2[C(R4)2]nから選択され、
    各R4は、独立に、水素、C1〜C4アルキルおよびC1〜C4フルオロアルキルから選択され、または
    同じ炭素上の2個のR4基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、カルボニル(C=O)を形成し、
    nは、1、2または3であり、
    R5は、C1〜C4アルキル、C1〜C4フルオロアルキル、(置換もしくは非置換C3〜C8シクロアルキル)、(置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル)、(置換もしくは非置換アリール)、(置換もしくは非置換ヘテロアリール)、(R9)2NC(O)-または-OR9であり、
    R6は、H、ハロゲン、-OH、-OMe、-OCF3、-CN、-NO2、-C1〜C4アルキルまたは-C1〜C4フルオロアルキルである]。
  43. R3が、H、L3-(C1〜C6アルキル)またはL3-(C3〜C6シクロアルキル)、L3-(置換もしくは非置換アリール)であり、
    L3が、結合、-O-、-S-、-C(=O)-または-CH2-である、請求項４２に記載の化合物。
  44. R3が、水素、メチル、エチル、プロピル、プロプ-2-イル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、ブチル、tert-ブチル、3-メチルブチル、3,3-ジメチルブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、プロプ-2-イルオキシ、tert-ブチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、アセチル、2,2,2-トリフルオロ-アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、3-メチル-ブタノイル、3,3-ジメチルブタノイル、2-エチル-ブタノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルまたはtert-ブチルスルファニルである、請求項４３に記載の化合物。
  45. R3が、3,3-ジメチルブタノイルまたはtert-ブチルスルファニルである、請求項４４に記載の化合物。
  46. R1が、水素、メチル、エチル、アリルまたはシクロプロピルメチルである、請求項４２〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
  47. Bが、水素または-OHである、請求項４６に記載の化合物。
  48. Bが水素である、請求項４７に記載の化合物。
  49. L7が、結合、メチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレンであり、
    G3が、H、-CN、ハロゲン、-C1〜C6アルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、-OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R8、-C(=O)OR9、-C(R9)2C(=O)0R9、-NHS(=O)2R8、-C(=O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(=O)R8、-C(=O)N(R9)2または-NR9C(=O)R8である、請求項４８に記載の化合物。
  50. L7が、結合またはメチレンであり、
    Xが、シロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり、
    G3が、H、-CN、ハロゲン、-C1〜C6アルキル、-C1〜C6フルオロアルキル、-OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)R8または-C(=O)OR9である、請求項４９に記載の化合物。
  51. Xが、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり、
    G3が、H、-CN、ハロゲン、-C1〜C6アルキル、-C1〜C6フルオロアルキルまたは-OR9である、請求項５０に記載の化合物。
  52. Xが、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり、
    G3がHである、請求項５１に記載の化合物。
  53. L5が、結合、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-[C(R4)2]n-、-CR4=CR4-、-C≡C-、-[C(R4)2]nO、-O[C(R4)2]n-、-[C(R4)2]nS-、-[C(R4)2]nS(=O)-、-[C(R4)2]nS(=O)2-、-S[C(R4)2]n、-S(=O)[C(R4)2]n、-S(=O)2[C(R4)2]nから選択され、
    各R4が、独立に、水素、メチルまたはエチルから選択され、
    nが1または2である、請求項５２に記載の化合物。
  54. L5が、-CH2CH2-、-CH=CH-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2S-または-SCH2-から選択される、請求項５３に記載の化合物。
  55. L5が、
    Figure 2010540641
     である、請求項５３に記載の化合物。
  56. L5が、
    Figure 2010540641
     である、請求項５３に記載の化合物。
  57. R5が、(置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル)、(置換もしくは非置換アリール)または(置換もしくは非置換ヘテロアリール)である、請求項５３〜５６のいずれか１項に記載の化合物。
  58. R5が、0〜4個の窒素原子、0〜1個の酸素原子および0〜1個の硫黄原子を含有する置換または非置換ヘテロアリールである、請求項５７に記載の化合物。
  59. R5が、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニルおよびフロピリジニルから選択される置換または非置換ヘテロアリールである、請求項５８に記載の化合物。
  60. R5が、ピリジニルおよびキノリニルから選択される置換または非置換ヘテロアリールである、請求項５９に記載の化合物。
  61. L1が、結合、-CH2-、-CH2CH2-または-CH2CH2CH2-である、請求項４２〜６０のいずれか１項に記載の化合物。
  62. L1が結合であり、
    G1が、-OH、-OR9、-CN、-CO2R9、-C(=O)R8、-C(=O)CF3、-C(=O)N(R9)2、-テトラゾリル、-SR9、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-S(=O)2NHC(=O)R8、-C(=O)NHS(=O)2R8、-N(R9)2、-N(R9)C(=O)R8、-NHS(=O)2R8、-L6-(置換もしくは非置換アルキル)、-L6-(置換もしくは非置換ヘテロアリール)または-L6-(置換もしくは非置換アリール)であり、
    L6が、-C(=O)NH-、-C(=O)O-または-OC(=O)-である、請求項６１に記載の化合物。
  63. L2が、結合、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-、-C(CH2CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH(CH2CH3)-、-CH2C(CH2CH3)2-または-CH2CH2CH2-である、請求項６２に記載の化合物。
  64. G1が、-OH、-CN、-CO2H、-CO2Me、-CO2Et、-CO2NH2、-CO2NHMe、-CO2N(Me)2、-CO2N(Et)2、-NH2、-NHMe、-N(Me)2、-N(Et)2、-NMe(iPr)、
    Figure 2010540641
    Figure 2010540641
    およびテトラゾリルから選択される、請求項６３に記載の化合物。
  65. L2が、結合、-CH2-または-C(CH3)2-であり、
    G1が、-OH、-CN、-CO2H、-CO2Me、-CO2Etおよびテトラゾリルから選択される、請求項６４に記載の化合物。
  66. 前記式(II)の化合物が、構造:
    Figure 2010540641
     を有する、請求項４２〜６５のいずれか１項に記載の化合物。
  67. 前記式(II)の化合物が、構造:
    Figure 2010540641
     を有する、請求項４２〜６５のいずれか１項に記載の化合物。
  68. 有効量の請求項１または４２に記載の化合物および製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  69. MAPEGタンパク質ファミリーの少なくとも1つのタンパク質メンバーの活性を阻害する、請求項１または４２に記載の化合物。
  70. 前記MAPEGタンパク質ファミリーのタンパク質メンバーが、FLAP、LTC4シンターゼおよびmPGES-1から選択される、請求項６９に記載の化合物。
  71. FLAPの活性を阻害する、請求項７０に記載の化合物。
  72. 前記MAPEGタンパク質ファミリーの少なくとも1つのタンパク質メンバーを阻害する医薬を製剤化するための、請求項１〜６７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  73. 前記MAPEGタンパク質ファミリーのタンパク質メンバーが、FLAP、LTC4シンターゼおよびmPGES-1から選択される、請求項７２に記載の化合物。
  74. 前記MAPEGタンパク質ファミリーのタンパク質メンバーがFLAPである、請求項７３に記載の化合物。
  75. ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態を治療する医薬を製剤化するための、請求項１〜６７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  76. 治療上有効量の請求項１〜６７のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要としている哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物の炎症を治療する方法。
  77. 哺乳動物の炎症を治療する医薬を製剤化するための、請求項１〜６７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  78. 治療上有効量の請求項１〜６７のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要としている哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物の呼吸器疾患を治療する方法。
  79. 前記呼吸器疾患が、喘息、成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性喘息、非アレルギー性喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床的喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等二酸化炭素性過換気(isocapnic hyperventilation)、小児発症型喘息、成人発症型喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎ならびに慢性閉塞性肺疾患から選択される、請求項７８に記載の方法。
  80. 哺乳動物の呼吸器疾患を治療する医薬を製剤化するための、請求項１〜６７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  81. 前記呼吸器疾患が、喘息、成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性喘息、非アレルギー性喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床的喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等二酸化炭素性過換気、小児発症型喘息、成人発症型喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎ならびに慢性閉塞性肺疾患から選択される、請求項８０に記載の使用。
  82. 治療上有効量の請求項１〜６７のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要としている哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物の心血管疾患を治療する方法。
  83. 哺乳動物の心血管疾患を治療する医薬を製剤化するための、請求項１〜６７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  84. 包装材と、前記包装材に入れた、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の活性の調節、またはロイコトリエン依存性もしくはロイコトリエン媒介性疾患もしくは状態の1つもしくは複数の症状の治療、予防、もしくは緩和に有効な請求項１〜６７のいずれか１項に記載の化合物と、前記化合物もしくは組成物、または製薬上許容されるその塩もしくは製薬上許容されるそのグルクロイド(glucuroide)代謝産物が、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の活性の調節、またはロイコトリエン依存性もしくはロイコトリエン媒介性疾患もしくは状態の1つもしくは複数の症状の治療、予防、もしくは緩和に使用されることを示すラベルとを含む製品。
  85. (1)請求項１に記載の式(I)の化合物(式中、G1は、-OH、-CO2Hもしくは-NH2であり、またはG1は、-L4-G2であり、L4は、(置換もしくは非置換アリール)、(置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル)または(置換もしくは非置換ヘテロアリール)であり、G2は、-OH、-CO2Hまたは-NH2である)、および
    (2)哺乳動物に通常存在するUDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ酵素の阻害剤
    を哺乳動物に経口投与するステップを含む、哺乳動物における経口投与量の式(I)の化合物の生体利用能を増大させる方法。
  86. (1)請求項２に記載の式(II)の化合物(式中、G1は、-OH、-CO2Hもしくは-NH2であり、またはG1は、-L4-G2であり、L4は、(置換もしくは非置換アリール)、(置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル)または(置換もしくは非置換ヘテロアリール)であり、G2は、-OH、-CO2Hまたは-NH2である)、および
    (2)哺乳動物に通常存在するUDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ酵素の阻害剤
    を哺乳動物に経口投与するステップを含む、哺乳動物における経口投与量の式(II)の化合物の生体利用能を増大させる方法。
  87. 前記UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ酵素が、UGT1Al、UGT1A3、UGT1A6、UGT1A9およびUGT2B7から選択される、請求項８５または８６に記載の方法。
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