CN101137376A - 二苯基取代的环烷、含有这种化合物的组合物和使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)的化合物，其是5－脂氧化酶活化蛋白抑制剂。式(I)的化合物用作抗动脉粥样硬化、抗哮喘、抗过敏、抗炎症和细胞保护药剂。

Description

二苯基取代的环烷、含有这种化合物的组合物和使用方法
发明领域
本发明涉及抑制5-脂氧化酶活化蛋白(FLAP)的化合物、含有这种化合物的组合物、和使用这种化合物来治疗和预防动脉粥样硬化与相关疾病和病症的治疗方法。
发明背景
许多年来，抑制白细胞三烯生物合成已经成为药学研究中的活跃领域。白细胞三烯是通过5-脂氧化酶造成的花生四烯酸的氧化所衍生得到的有效的收缩性和炎症性介质。
一类白细胞三烯生物合成抑制剂是已知通过抑制5-脂氧化酶(5-LO)来起作用的那些。通常，寻求用5-LO抑制剂来治疗过敏性鼻炎、哮喘和炎症性病症，包括关节炎。5-LO抑制剂的一个例子是上市药物齐留通，其适应症是用于治疗哮喘。近来，据报道，5-LO可能是致动脉粥样化过程的重要因素；参见Mehrabian，M.等人CirculationResearch，2002 Jul26，91(2)：120-126。
不同于5-LO抑制剂的新的一类白细胞三烯生物合成抑制剂(现在称为FLAP抑制剂)描述在下文中：Miller，D.K.等人Nature，vol.343，No.6255，pp.278-281，18 Jan 1990。这些化合物抑制细胞的白细胞三烯的形成，但对于可溶性5-LO活性没有直接影响。这些化合物用于鉴别和分离内核膜18,000dalton的蛋白5-脂氧化酶-活化蛋白(FLAP)。在细胞中，在胞质磷脂酶2的作用下，从膜磷脂中释放出花生四烯酸。这种花生四烯酸通过FLAP转入到结合了5-脂氧化酶的核膜中。在细胞中，FLAP的存在对白细胞三烯的合成是必不可少的。另外，基于Helgadottir，A.，等人Nature Genetics，vol 36，no.3(2004年3月)233-239中所描述的研究，人们相信，编码5-脂氧化酶活化蛋白的基因给人类带来心肌梗塞和中风的危险。
尽管对于动脉粥样硬化和因其产生的动脉粥样硬化疾病的治疗和预防取得了显著的治疗学进展，例如用HMG-CoA还原酶抑制剂已经得到的改善，但明显需要进一步的治疗选择方案。本发明通过提供治疗或预防动脉粥样硬化以及相关病症的化合物、组合物和方法，满足了上述需求。
发明概述
本发明涉及式I的化合物，其是FLAP抑制剂，涉及它们的制备方法，和在哺乳动物特别是人类中使用这些化合物的方法和药学制剂。本发明提供了结构式I的化合物
Figure A20068000740900111
和其药学可接受的盐、酯和溶剂化物。本发明也涉及本文所描述化合物用于减缓或中止动脉粥样化形成的用途。因此，本发明的一个目标是提供治疗动脉粥样硬化的方法，其包括：一旦动脉粥样硬化疾病临床上变得明显，则中止或减缓动脉粥样硬化疾病的发展，包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的式I的化合物。另一个目标是提供预防或降低形成动脉粥样硬化和动脉粥样硬化疾病事件的危险的方法，包括给予处于形成动脉粥样硬化或具有动脉粥样硬化疾病事件的危险之中的患者预防有效量的式I的化合物。
式I的化合物也用作抗哮喘、抗过敏、抗炎症和细胞保护药剂。它们也用于治疗绞痛、大脑性痉挛、肾小球性肾炎、肝炎、内毒素血症、眼色素层炎和同种异体移植排斥。本发明提供了治疗方法，包括给予需要上述治疗的患者治疗有效量的式I的化合物。
进一步的目标是提供式I的FLAP抑制剂在与其它治疗有效药剂包括其它抗动脉粥样硬化药物的组合中的用途。从本文所包括的说明书可看出，这些及其它目标是明显的。
本发明的详细说明
本发明提供了结构式I代表的化合物：
Figure A20068000740900121
和其药学可接受的盐、酯和溶剂化物，其中：
a是选自1、2、3和4的整数；
每个R1a独立地选自：-H，-F，-Cl，-Br，-C1-6烷基，-CN，-OH，C1-6烷基-OH，-OC1-6烷基，-氟代C1-6烷基，-氟代C1-6烷氧基，-NH2，-NHC1-6烷基，-N(C1-6烷基)2，-C1-6烷基-NH2，-C1-6烷基-NHC1-6烷基，-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2，-NHC(O)C1-6烷基，-CO2C1-6烷基，-C(O)NHC1-6烷基和-C(O)N(C1-6烷基)2；
每个R1b独立地选自：-H，-F，-C1-6烷基，-OH，-OC1-6烷基，-氟代C1-6烷基，-氟代C1-6烷氧基，-N(Ra)2和-C1-6烷基-N(Ra)2，
或一个R1b基团可以表示氧代，另一个如先前所定义；
R1选自：
a)Z1，
b)-CO2Ra，-C(O)NRaRb，-N(Ra)2，-NRbSOpRa，-NRbC(O)Ra，-NRbC(O)NRaRb，-NRbCO2Ra，-OC(O)NRaRb，-OH和-CN，
c)-C1-6烷基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-OC1-6烷基，-OC2-6烯基和-OC2-6炔基，所述基团任选被R4取代、并任选被R5取代，其中R4选自：-CO2Ra，-C(O)NRaRb，-N(Ra)2，-NRbSOpRa，-NRbC(O)Ra，-NRbC(O)NRaRb，-NRbCO2Ra，-OC(O)NRaRb，-C(O)SOpNRaRb，-C(O)NRbNRaRb，-S(O)pNRaRb，-SOpNRbC(O)Ra，-S(O)pRa，-F，-CF3，苯基，Hetcy和Z1；R5选自-F和-OH，和
d)苯基，任选被1-2选自下列的成员取代：-F，-Cl，-C1-6烷基，-CN，-OH，-OC1-6烷基，-氟代C1-6烷基，-氟代C1-6烷氧基，-NH2，-NHC1-6烷基，-N(C1-6烷基)2，-C1-6烷基-NH2，-C1-6烷基-NHC1-6烷基，-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2，-C1-6烷基-CN，-NHC(O)C1-6烷基，-C(O)NHC1-6烷基和-C(O)N(C1-6烷基)2；
R2选自-H和任选被选自-OH和-F的基团取代的-C1-6烷基；
R3选自-H和-C1-6烷基；
每个“p”独立地表示选自0、1和2的整数；
每个Ra独立地选自：
a)-H，
b)-C1-4烷基，-C2-4烯基和-C2-4炔基，其中每个任选被1-2个选自下列的成员取代：-OH，-OC1-4烷基，-CN，-NH2，-NHC1-4烷基，和-N(C1-4烷基)2，-F和-CF3，
c)苯基和苯基-C1-4烷基-，苯基部分任选被1-2个选自下列的成员取代：-F，-Cl，-C1-4烷基，-CN，-OH，-OC1-4烷基，-氟代C1-4烷基，-氟代C1-4烷氧基，-NH2，-NHC1-4烷基，-N(C1-4烷基)2，-C1-4烷基-NH2，-C1-4烷基-NHC1-4烷基，-C1-4烷基-N(C1-4烷基)2，-C1-4烷基-CN，-NHC(O)C1-4烷基，-C(O)NHC1-4烷基和-C(O)N(C1-4烷基)2，
苯基-C1-4烷基-的烷基部分任选被下列取代：-OH，-CN，-OC1-4烷基，-NH2，-NHC1-4烷基，-N(C1-4烷基)2，和1-3个氟，
d)Hetcy和Hetcy-C1-4烷基-，Hetcy部分在碳上任选被1-2个选自下列的成员取代：-F，-OH，-CO2H，-C1-4烷基，-CO2C1-4烷基，-OC1-4烷基，-NH2，-NHC1-4烷基，-N(C1-4烷基)2，-NHC(O)C1-4烷基，氧代，-C(O)NHC1-4烷基和-C(O)N(C1-4烷基)2；并且当氮存在时任选在氮上被选自-C1-4烷基和-C1-4酰基的基团取代，
Hetcy-C1-4烷基-的烷基部分任选被选自下列的成员取代：-OH，-CN，-OC1-4烷基，-NH2，-NHC1-4烷基，-N(C1-4烷基)2和1-3个氟，
e)Z2和Z2-C1-4烷基-，并且Z2-C1-4烷基-的烷基部分任选被选自下列的成员取代：-OH，-CN，-OC1-4烷基，-NH2，-NHC1-4烷基，-N(C1-4烷基)2和1-3个氟；
每个Rb独立地选自-H和任选被1-2个选自NH2、-OH、-F、-CN和-CF3的成员取代的-C1-3烷基；
X选自-O-和-CHR6-，其中R6选自-H、-OH和任选被选自-OH和-F的基团取代的-C1-6烷基；
Y选自：
a)9-元不饱和的单边稠合双环系统，包括2-3个选自下列的杂原子：-N＝，-NH-，-N(Me)-，-S-和-O-，其中环系任选被1-3个氟取代，
b)10元芳香单边稠合双环系统，包括1-3个-N＝，其中环系任选被1-3个氟取代，和
c)被选自-C1-4烷基、-F、-CF2H和CF3的基团取代的吡啶基，并且任选具有第二取代基，其是-C1-4烷基；
Hetcy选自氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，四氢呋喃基和β-内酰胺基，δ-内酰胺基和γ-内酰胺基；
Z1选自：
a)包括2-4个氮原子的5-元不饱和杂环，其中环中的一个氮任选被选自-C1-4烷基和被选自下列的基团取代的-C1-4烷基所取代：-NH2、-OH、-CN和1-3个氟，环中的一个碳任选被选自下列的基团取代：＝O，＝S，-SMe，-NH2，-CF3，-Cl，-C1-4烷基和被选自下列的基团取代的-C1-4烷基：-NH2，-OH，-OC1-4烷基，-CN和1-3个氟，
b)包括2-3个选自一个氧或一个硫和1-2个氮的杂原子的5-元不饱和杂环，其中环中的一个氮任选被选自C1-4烷基和被选自下列的基团取代的C1-4烷基所取代：-NH2、-OH、-CN和1-3个氟，环中的一个碳任选被选自下列的基团取代：＝O，＝S，-SMe，-NH2，-CF3，-Cl，-C1-4烷基和被选自下列的基团取代的-C1-4烷基：-NH2、-OH、-OC1-4烷基、-CN和1-3个氟，
c)包括1-2个氮原子的6-元不饱和杂环，其中环中的一个氮任选被选自-C1-4烷基和被选自下列的基团取代的-C1-4烷基所取代：-NH2、-OH、-CN和1-3个氟，环中的一个碳任选被选自下列的基团取代：＝O，＝S，-SMe，-NH2，-CF3，-Cl，-C1-4烷基和被选自下列的基团取代的-C1-4烷基：-NH2，-OH，-OC1-4烷基，-CN和1-3个氟，
d)包括3-5个选自一个硫和2-4个氮的杂原子的8元不饱和单边稠合双环系统，其中环中的一个碳任选被选自下列的基团取代：＝O，＝S，-SMe，-NH2，-CF3，-Cl，-C1-4烷基和被选自下列的基团取代的C1-4烷基：-NH2、-OH、-OC1-4烷基、-CN和1-3个氟，和
e)包括3-4个氮原子的9-元不饱和单边稠合双环系统，其中环中的一个碳任选被选自下列的基团取代：＝O，＝S，-SMe，-NH2，-CF3，-Cl，-C1-4烷基和被选自下列的基团取代的-C1-4烷基：-NH2、-OH、-OC1-4烷基、-CN和1-3个氟；和
Z2选自：
a)包括2-4个氮原子的5-元不饱和杂环，其中环中的一个氮任选被选自-C1-4烷基和被选自下列的基团取代的-C1-4烷基所取代：-NH2、-OH、-CN和1-3个氟，环中的一个碳任选被选自下列的基团取代：＝O，＝S，-SMe，-NH2，-CF3，-Cl，-C1-4烷基和被选自下列的基团取代的-C1-4烷基：-NH2，-OH，-OC1-4烷基，-CN和1-3个氟，
b)包括2-3个选自一个氧或一个硫和1-2个氮的杂原子的5-元不饱和杂环，其中环中的一个氮任选被选自C1-4烷基和被选自下列的基团取代的C1-4烷基所取代：-NH2、-OH、-CN和1-3个氟，环中的一个碳任选被选自下列的基团取代：＝O，＝S，-SMe，-NH2，-CF3，-Cl和任选被选自下列的基团取代的-C1-4烷基：-NH2、-OH、-OC1-4烷基、-CN和1-3个氟，和
c)包括1-2个氮原子的6-元不饱和杂环，其中环中的一个氮任选被选自-C1-4烷基和被选自下列的基团取代的-C1-4烷基所取代：-NH2、-OH、-CN和1-3个氟，环中的一个碳任选被选自下列的基团取代：＝O，＝S，-SMe，-NH2，-CF3，-Cl，-C1-4烷基和被选自下列的基团取代的-C1-4烷基：-NH2，-OH，-OC1-4烷基，-CN和1-3个氟。
本文使用下面所定义的术语详细地描述了本发明，除非另作说明。“烷基”，以及具有前缀“烷”的其他基团，例如烷氧基、烷酰基等等，是指可以是直链、支链或环状、或其组合的、含有指明数目碳原子的碳链。“非环状的烷基”是烷基的子集，并且是指直链和支链烷基，不包括环烷基。如果数目没有详细说明，直链或支链烷基意味着1-10个碳原子。环烷基，其必须具有最少3个碳以形成碳环，是烷基的子集，并且当烷基的碳原子具体数包括三个或更多个碳原子时、或当没有具体说明碳原子数时，也包括在“烷基”的含义内。结果，术语“烷基”的每次出现独立地表示由下列组成的组：(a)非环状的烷基，(b)环烷基和(c)非环状烷基与环烷基的组合。因此应当理解，当列举“C1-3烷基”时，其包括直链和支链的1-3个碳的链和环丙基。类似地，当列举“C1-4烷基”时，其包括直链和支链的1-4个碳的链、以及环丙基、-CH2-环丙基、-环丙基-CH3和环丁基。类似地，当列举“C1-6烷基”时，其包括直链和支链的1-6个碳的链和C3-6环烷基，以及包括总数至多六个碳原子的非环状烷基与C3-5环烷基的组合。烷基的例子包括但不局限于甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲-和叔-丁基，1，1-二甲基丁基，戊基，异戊基，己基，庚基，辛基，壬基等等，以及环烷基：环丙基，环丁基，环戊基和环己基。环丙基和环丁基是优选的环烷基。
“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键、且可以是直链或支链或其组合的碳链，含有指明数量的碳原子，且更尤其是3-6个碳。烯基的例子包括乙烯基，烯丙基，异丙烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基，1-丙烯基，2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，等等。
“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键、且可以是直链或支链或其组合的碳链，含有指明数量的碳原子，且更尤其是3-6个碳。炔基的例子包括乙炔基，炔丙基，3-甲基-1-戊炔基，2-庚炔基等等。
“酰基”是指通过羰基连接的如上所述的烷基。优选的例子是乙酰基，CH3C(O)-。“芳基”(Ar)是指含有6-12个碳原子的单和双环的芳香环。芳基的例子包括苯基，萘基，茚基等等。“卤素”(卤代)包括氟、氯、溴和碘，优选-F和-Cl，更优选-F。
本文中使用的短语“8-元不饱和单边稠合双环系统”，是指5元环与5元环稠合，其中环具有两个且仅仅两个相邻原子共用，即它们是单边稠合的。本文中使用的短语“9元不饱和单边稠合双环系统”，是指6元环和5元环单边稠合在一起。本文中使用的短语“10元芳香单边稠合双环系统”，是指两个6元环单边稠合在一起。所述双环系统由碳原子和指明数量和种类的杂原子组成，并且可以按照本文所定义进行取代。术语“不饱和的”包括芳香环以及非芳香不饱和环两种。
“Hetcy”可以通过Hetcy环中的碳或氮与结构式I的化合物连接。每个“Z1”和“Z2”可以通过Z1或Z2环或环系中的碳或氮与结构式I的化合物连接，并且优选通过碳连接。“Y”可以通过Y环或环系中的碳或氮与结构式I的化合物连接，并且优选通过碳连接。
术语“任选取代的”是指“未取代或取代的”，因此，本文中描述的种类包括含有具体任选取代基的化合物、以及不含有任选取代基的化合物。例如，短语“任选被选自-OH和-F的基团取代的-C1-3烷基”包括未取代的-C1-3烷基、氟取代的-C1-3烷基和羟基取代的-C1-3烷基。
关于本发明化合物，例如“式I”、“式Ia”、“式Ib”或本文中描述的任一另外的一般结构式，意味着涵盖属于这些结构式中每一个的范围内的化合物，在其药学可接受的盐、酯和溶剂化物可能存在的情况下包括这类盐、酯和溶剂化物。术语“药学可接受的盐”是指由药学可接受的无毒碱或酸包括无机或有机碱和无机或有机酸制备的盐。衍生自无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、三价锰、二价锰、钾、钠、锌等等的盐。尤其优选的是铵、钙、锂、镁、钾和钠盐。衍生自药学可接受的有机无毒碱的盐包括下列的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺，环胺，和阳离子离子交换树脂，例如精氨酸，甜菜碱，咖啡因，胆碱，N，N′-二苄基乙二胺，二乙胺，2-二乙氨基乙醇，2-二甲氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基-吗啉，N-乙基哌啶，葡糖胺，氨基葡糖，组氨酸，哈胺(hydrabamine)，异丙胺，赖氨酸，葡甲胺，吗啉，哌嗪，哌啶，聚胺树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三乙胺，三甲胺，三丙胺，氨基丁三醇，等等。当本发明的化合物是碱性时，可以由药学可接受的无毒酸包括无机和有机酸来制备盐。这类酸包括乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙磺酸，甲酸，富马酸，葡糖酸，谷氨酸，氢溴酸，盐酸，羟乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，扁桃酸，甲磺酸，丙二酸，粘酸，硝酸，双羟萘酸，泛酸，磷酸，丙酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，对甲苯磺酸，三氟乙酸等等，尤其是柠檬酸、富马酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
同样可以任选形成适宜羟基或羧酸基的药学可接受的酯。药学可接受的酯的例子包括但不局限于：-C1-4烷基和被苯基-、二甲基氨基-和乙酰氨基取代的-C1-4烷基。
式I的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并因此可以以消旋体和外消旋混合物、单一对映体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体的形式出现。在所有的实施方案中，本发明包括所有上述对映体，以及上述消旋体、混合物、对映体和非对映异构体的盐、酯和溶剂化物。此外，本发明化合物的一些结晶形状可以以多晶型物存在，并因此包括在本发明范围内。此外，一些本发明化合物可以与水或常见的有机溶剂形成溶剂化物。所述溶剂化物和水合物同样包含在本发明范围内。本文中描述的一些化合物含有烯双键。本发明包括E和Z几何异构体两者。本文描述的一些化合物可以以互变异构体的形式存在，例如酮-烯醇互变异构体。单一互变异构体以及其混合物包括在本发明范围内。
通过例如用合适的溶剂例如二氯甲烷/己烷或乙酸乙酯/己烷进行分级结晶，或通过使用旋光固定相的手性色谱，可以将结构式I的化合物分离成它们的各个非对映异构体。绝对立体化学可以通过结晶产物或被衍生的结晶中间体的X-射线晶体学确定，如果需要的话，用含有已知构型的立构中心的试剂。另外，通式I化合物的任何立体异构体可以通过立体有择合成、使用已知绝对构型的光学纯的起始原料或试剂来获得。
在本发明的一个实施方案中，是在式I范围内、具有结构式Ia的化合物
和其药学可接受的盐、酯和溶剂化物，其中R1、R1a、R1b、a和Y如式I所定义。
在本发明的另一个实施方案中，是在式I和式Ia范围内、具有结构式Ib的化合物
Figure A20068000740900191
和其药学可接受的盐、酯和溶剂化物，其中R1、R1a、R1b和a如式I所定义。
在本发明的另一个实施方案中，是式I、Ia和Ib的化合物，其中a如以上式I所定义。在该实施方案的一个类别中，a选自2、3和4。在该实施方案的一个子类中，a是2。
在本发明的另一个实施方案中，是式I、Ia和Ib的化合物，其中R1a如以上式I所定义。在该实施方案的一个类别中，每个R1a独立地选自-H和-F。在该实施方案的一个子类中，R1a是-H。
在本发明的另一个实施方案中，是式I、Ia和Ib的化合物，其中R1b如以上式I所定义。在该实施方案的一个类别中，每个R1b独立地选自-H和-CH3。
在本发明的另一个实施方案中，是式I、Ia和Ib的化合物，其中R1如式I所定义。在该实施方案的一个类别中，R1选自：-COOH，-COOC1-6烷基，-C(O)-NRaRb，-OC(O)-NRaRb，-CH2C(O)-NRaRb和Z1。在该实施方案的一个子类中，R1选自：-C(O)-NRaRb，-OC(O)-NRaRb尤其是-OC(O)-N(H)-吡啶-3-基，和Z1。在进一步的子类中，R1选自
Figure A20068000740900192
其中R选自-H，-C1-4烷基和被选自下列的基团取代的-C1-4烷基：-NH2，-OH，-CN和1-3个氟，尤其是R选自-H，甲基和乙基和-氟乙基；Rc选自-H，＝O，＝S，-SMe，-NH2，-CF3，-Cl，-C1-4烷基和被选自下列的基团取代的-C1-4烷基：-NH2，-OH，-OC1-4烷基，-CN和1-3个氟，尤其是Rc选自-H，甲基，-NH2，＝O，-羟乙基，氟乙基和1-甲基-1-羟乙基。
尤其R1是
Figure A20068000740900201
更尤其，它是
Figure A20068000740900202
在本发明的另一个实施方案中，R2如以上式I所定义。在该实施方案的一个类别中，R2是-H。
在本发明的另一个实施方案中，R3如以上式I所定义。在该实施方案的一个类别中，R3是-H。
在本发明的另一个实施方案中，是式I、Ia和Ib的化合物，其中R4如以上式I所定义。在该实施方案的一个类别中，R4选自：-H，-CONRaRb，-OCONRaRb，-CO2C1-6烷基和Z1。
在本发明的另一个实施方案中，是式I、Ia和Ib的化合物，其中R5如以上式I所定义。
在本发明的另一个实施方案中，是式I、Ia和Ib的化合物，其中“p”是选自0、1和2的整数，尤其p是2。
在本发明的另一个实施方案中，是式I、Ia和Ib的化合物，其中Ra如以上式I所定义。在该实施方案的一个类别中，Ra选自-H和Z2。在该实施方案的一个子类别中，Ra选自吡啶基尤其是吡啶-3-基，嘧啶基，吡嗪基，噻唑基，噻二唑基，三唑基和吡唑基。在该实施方案的一个进一步子类别中，Ra选自：
Figure A20068000740900203
其中R如以上所定义。
在本发明的另一个实施方案中，是式I、Ia和Ib的化合物，其中Rb如以上式I所定义。在该实施方案的一个类别中，Rb选自-H，甲基，乙基，丙基和异丙基。在该实施方案的一个子类别中，Rb是-H和甲基。
在本发明的另一个实施方案中，X如以上式I所定义。在该实施方案的一个类别中，X是-O-。
在本发明的另一个实施方案中，是式I和Ia的化合物，其中Y如式I所定义。在该实施方案的一个类别中，Y选自：
Figure A20068000740900211
其中Rd选自-C1-4烷基，-F，-CF2H和-CF3；Re选自-H和-C1-4烷基；n是选自0、1、2和3的整数。在该实施方案的一个子类别中，
Y选自：
n是选取自1、2和3的整数
Figure A20068000740900222
特别是
Figure A20068000740900223
在该实施方案的进一步的子类别中，Y是
Figure A20068000740900224
在本发明的另一个实施方案中，是式I、Ia和Ib的化合物，其中Hetcy如式I所定义。在该实施方案的一个类别中，Hetcy选自吡咯烷基和哌啶基，每个成员按照式I所定义的方式任选被取代。
在本发明的另一个实施方案中，是式I、Ia和Ib的化合物，其中Z1如式I所定义。在该实施方案的一个类别中，Z1选自：
Figure A20068000740900225
Figure A20068000740900231
其中R选自-H，-C1-4烷基和被选自下列的基团取代的-C1-4烷基：-NH2，-OH，-CN和1-3个氟，尤其是R选自-H，甲基和乙基和-氟乙基；Rc选自-H，＝O，＝S，-SMe，-NH2，-CF3，-Cl，-C1-4烷基和被选自下列的基团取代的-C1-4烷基：-NH2，-OH，-OC1-4烷基，-CN和1-3个氟，尤其是Rc选自-H，甲基，-NH2，＝O，-羟乙基，氟乙基和1-甲基-1-羟乙基。在该实施方案的一个类别中，Z1选自：
Figure A20068000740900232
在该实施方案的一个子类别中，Z1选自：
Figure A20068000740900241
尤其Z1是更尤其，它是
Figure A20068000740900243
在本发明的另一个实施方案中，是式I、Ia和Ib的化合物，其中Z2如式I所定义。在该实施方案的一个类别中，Z2选自吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噻唑基，噻二唑基，三唑基和吡唑基，每个成员按照式I所定义的方式任选被取代。在该实施方案的一个进一步子类别中，Z2选自：
Figure A20068000740900244
其中R如以上所定义。
在本发明的另一个实施方案中，是式I、Ia和Ib的化合物，其中：
Figure A20068000740900245
选自：
Figure A20068000740900246
和
Figure A20068000740900247
且更尤其是，它选自
Figure A20068000740900251
和
在本发明的一个具体实施方案中，是式I的化合物，其中：
Y选自
Figure A20068000740900253
Figure A20068000740900254
在其一个类别中，R1选自-COOH，-COOC1-6烷基，-C(O)-NRaRb，-OC(O)-NRaRb，-CH2C(O)-NRaRb和Z1；在其一个子类别中，X是-O-；在其进一步的子类别中，Z1选自：
Figure A20068000740900255
Figure A20068000740900261
在其再进一步的子类别中，Ra选自-H和Z2，Rb选自-H，甲基，乙基，丙基和异丙基；在其再进一步的子类别中，Z2选自吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噻唑基，噻二唑基，三唑基和吡唑基；在其再进一步的子类别中，R4选自-H，-CONRaRb，-OCONRaRb，-CO2C1-6烷基和Z1；在其再进一步的子类别类别中，a选自2、3和4；在其再进一步的一个子类中，每个R1a独立地选自-H和-F；在再其进一步的一个子类中，每个R1b独立地选自-H和-CH3；在其再进一步的一个子类中，R2是-H，R3是-H；在其最后的一个子类别中，Hetcy选自吡咯烷基和哌啶基。
在更具体的实施方案中，是式Ia和式Ib的化合物，其中R1a选自-H和-F；和
Figure A20068000740900271
选自：
Figure A20068000740900272
和
Figure A20068000740900273
在该实施方案的一个类别中，R1选自：-OC(O)NRaRb和Z1，其中Z1选自：
(a)包括2-4个氮原子的5-元不饱和杂环，其中环中的一个氮任选被选自-C1-4烷基和被选自下列的基团取代的-C1-4烷基所取代：-NH2、-OH、-CN和1-3个氟，环中的一个碳任选被选自下列的基团取代：＝O，＝S，-SMe，-NH2，-CF3，-Cl，-C1-4烷基和被选自下列的基团取代的-C1-4烷基：-NH2，-OH，-OC1-4烷基，-CN和1-3个氟，
(b)包括2-3个选自一个氧或一个硫和1-2个氮的杂原子的5-元不饱和杂环，其中环中的一个氮任选被选自C1-4烷基和被选自下列的基团取代的C1-4烷基所取代：-NH2、-OH、-CN和1-3个氟，环中的一个碳任选被选自下列的基团取代：＝O，＝S，-SMe，-NH2，-CF3，-Cl和任选被选自下列的基团取代的-C1-4烷基：-NH2、-OH、-OC1-4烷基、-CN和1-3个氟，和
(c)包括1-2个氮原子的6-元不饱和杂环，其中环中的一个氮任选被选自-C1-4烷基和被选自下列的基团取代的-C1-4烷基所取代：-NH2、-OH、-CN和1-3个氟，环中的一个碳任选被选自下列的基团取代：＝O，＝S，-SMe，-NH2，-CF3，-Cl，-C1-4烷基和被选自下列的基团取代的-C1-4烷基：-NH2，-OH，-OC1-4烷基，-CN和1-3个氟。在该实施方案的一个子类别中，R1选自：
Figure A20068000740900274
属于本发明的化合物的例子包括示于本文所包括的实施例中的那些，以及其盐和溶剂化物。当表示外消旋混合物时，也包括具体对映体，以及具体对映体的盐和溶剂化物。
式I的化合物可以用于治疗动脉粥样硬化，包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的式I化合物。本发明的进一步方面涉及预防或降低动脉粥样硬化形成的危险的方法，包括给予需要这种治疗的患者预防有效量的式I化合物。动脉粥样硬化特征为：含有胆固醇和脂质的动脉粥样斑块在大和中型动脉壁的最内层上淀积。动脉粥样硬化包括在药物的相关领域实践的医师所能认识和理解的血管疾病和病症。动脉粥样硬化性心血管疾病包括再血管化过程之后的再狭窄、冠心病(又名冠状动脉病或缺血性心脏病)、脑血管疾病包括多种梗塞性痴呆、和周围血管疾病包括勃起功能异常，这些全部是动脉粥样硬化的临床表现，并因此被术语“动脉粥样硬化”和“动脉粥样硬化性疾病”所包括。
可以给予FLAP抑制剂，以预防或降低潜在存在的冠心病事件、脑血管事件和/或间歇性跛行的出现或复发的危险。冠心病事件包括CHD死亡，心肌梗塞(即心脏病发作)和冠状动脉的再血管化过程。脑血管的事件包括缺血性的或出血性的中风(又名脑血管意外)和暂时性缺血性发作。间歇性跛行是周围血管疾病的临床表现。本文中使用的术语“动脉粥样硬化的疾病事件”包括冠心病事件，脑血管事件和间歇性跛行。先前感受一或多种非致命性动脉粥样硬化疾病事件的人员，是那些潜在存在重复出现这种事件的人员。
相应地，本发明也提供了预防或降低第一次或随后出现动脉粥样硬化疾病事件的方法，包括给予处于这种事件危险之中的患者预防有效量的FLAP抑制剂。在给药的时候，患者可以已经患有动脉粥样硬化疾病，或可以处于其形成的危险之中。
本发明的方法尤其用来预防或减缓新的动脉粥样硬化病变或斑块形成，并预防或减缓现有病变或斑块的发展，以及引起现有病变或斑块的退化。相应地，本发明的一个方面涉及中止或减缓动脉粥样硬化的进展的方法，包括中止或减缓动脉粥样硬化斑块的发展，包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的FLAP抑制剂。本方法也包括：中止或减缓本发明治疗开始时存在的动脉粥样硬化斑块的进展(即“现有动脉粥样硬化斑块”)，以及在患有动脉粥样硬化的患者中中止或减缓新的动脉粥样硬化斑块的形成。
本发明的另一个方面涉及动脉粥样硬化的退化方法，包括本发明治疗开始时存在的动脉粥样硬化斑块的退化，该方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的FLAP抑制剂。本发明的进一步方面涉及预防或降低动脉粥样硬化斑块破裂危险的方法，包括给予需要这种治疗的患者预防有效量的FLAP抑制剂。
式I化合物抑制白细胞三烯的生物合成的能力，使得它们在人类受试者中可用于预防或逆转白细胞三烯所引起的症状。对于哺乳动物中的白细胞三烯的生物合成的这种抑制，表明该化合物和其药物组合物可用于治疗、预防或改善哺乳动物特别是人类的下列症状：1)肺部病症，包括疾病例如哮喘，慢性支气管炎，和相关的阻塞性呼吸道疾病，2)变态反应和过敏性反应，例如过敏性鼻炎，接触性皮炎，变应性结膜炎，等等，3)炎症，例如关节炎或炎症性肠病，4)疼痛，5)皮肤病，例如变应性皮炎，等等，6)心血管病症，例如心绞痛，动脉粥样硬化斑块的形成，心肌缺血，高血压症，血小板聚集等等，7)由于免疫或化学(环孢菌素)病源造成局部缺血所引起的肾机能不全，8)偏头痛或丛集性头痛，9)眼睛病症，例如眼色素层炎，10)由化学、免疫或传染性刺激引起的肝炎，11)外伤或休克状态，例如灼伤，内毒素血症等等，12)同种异体移植排斥，13)与治疗性给予细胞因子例如白介素II和肿瘤坏死因子相关的副作用的预防，14)慢性肺疾病，例如囊性纤维化，支气管炎及其它小和大呼吸道疾病，15)胆囊炎，16)多发性硬化，和17)成肌细胞的白血病细胞的增殖。
由此，本发明的化合物也可以用于治疗或预防哺乳动物(特别是人类)的疾病状态，例如糜烂性胃炎；侵蚀性食管炎；腹泻；大脑性痉挛；习惯性早产；自然流产；痛经；局部缺血；有毒药剂-引起的肝脏、胰腺、肾或心肌组织的损伤或坏死；由肝毒剂例如CCl4和D-软骨糖胺所引起的肝实质性损伤；缺血性肾衰竭；疾病-引起的肝脏损伤；胆汁盐引起的胰腺或胃的损伤；外伤-或应激反应-引起的细胞损伤；和丙三醇-引起的肾衰竭。该化合物也充当肿瘤转移的抑制剂，并显示了细胞保护作用。
还可以给予本发明的FLAP抑制剂，用于预防、改善和治疗肾小球肾炎(参见Guasch A.，Zayas C.F.，Badr KF.(1999)，“MK-591acutelyrestores glomerular size selectivity and reduces proteinuria in humanglomerulonephritis”，Kidney Int.，56：261-267)；以及预防、改善和治疗由糖尿病并发症引起的肾脏损伤(参见Valdivielso JM，Montero A.，Badr KF.，Munger KA.(2003)，“Inhibition ofFLAP decreases proteinuria indiabetic rats”，J.Nephrol.，16(1)：85-940)。
此外，本发明的化合物还可以用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)。如S.Kilfeather，Chest，2002，vol 121，197中所述，认为在COPD患者中的呼吸道中性白细胞，是炎症的促进源，并与呼吸道重塑有关。嗜中性白细胞的存在部分由LTB4介导，用本发明化合物治疗，可用于降低患有COPD患者中的嗜中性的炎症。
在动物和人类两者中，通过观察胃肠粘膜对于强烈刺激剂的有害作用(例如阿司匹林或吲哚美辛的致溃疡作用)的耐受性增加，可以观察化合物的细胞保护活性。除了减少非甾族抗炎症药物对于胃肠道的影响之外，动物研究表明，细胞保护化合物可以预防由于口服强酸、强碱、乙醇、高渗盐水溶液等等引起的胃病变。两个试验可用于测定细胞保护能力。这些试验是：(a)乙醇引起的病变试验和(b)吲哚美辛引起的溃疡试验，描述在EP140，684中。
尤其是，本发明的化合物可以降低由共同给予环加氧酶-2选择性抑制剂和低剂量阿司匹林所引起的胃侵蚀。环加氧酶-2选择性抑制剂广泛地用作有效的抗炎症药物，与传统的非选择性非甾族抗炎症药物相比较，其具有较小的胃肠并发症的可能性。然而，对于心脏保护，环加氧酶-2选择性抑制剂与低剂量阿司匹林的组合使用，可以危害这种类别化合物的胃肠安全性。由于本发明的化合物具有5-脂氧化酶抑制剂的活性，可以希望其具有胃肠保护方面的作用。参见Fiorucci等人FASEB J.17：1171-1173，2003。用于本发明的环加氧酶-2选择性抑制剂包括但不局限于艾托考昔(ARCOXIATM)、塞来考昔(CELEBREX)和伐地考昔(BEXTRATM)。对于低剂量阿司匹林疗法的患者，在与环加氧酶-2选择性抑制剂的组合中，可以以单位剂型或单独给予本发明化合物。另外，可以在与低剂量阿司匹林的单位剂型中，给予环加氧酶-2抑制剂，在这样的情况下，可以单独给予本发明的化合物。在单位剂型中也可以包括所有三个活性组分。可以使用常规剂量的环加氧酶-2选择性抑制剂和阿司匹林(用于心保护)。例如，每日可以给予一次81毫克阿司匹林。
通常，可以将FLAP抑制剂确定为：在“FLAP结合试验”中，具有IC50值小于或等于1μM的那些化合物，优选500nM或更小。
术语“患者”包括使用本发明活性剂预防或治疗医学病症的哺乳动物，特别是人类。将药物给予患者，包括自我给予和通过他人给予患者两种方式。患者可能需要治疗所存在的疾病或医学病症，或可能期望预防性治疗，以预防或降低动脉粥样硬化发病的危险。
术语“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医生或其它临床医师所探寻的、在组织、系统、动物或人类中可引起生物学或医学响应的药物或药学药剂的数量。术语“预防有效量”是指可以预防或降低由研究人员、兽医、医生或其它临床医师在组织、系统、动物或人类中设法预防的生物学或医学事件出现危险的药学药物的数量。
本发明方法中的FLAP抑制剂的有效量，在大约每天约0.001毫克/千克体重至大约100毫克/千克体重范围之内，优选0.01毫克至大约10毫克/千克，最优选0.1至1毫克/千克，以单一或分开剂量形式。优选单一日剂量，但不是必需的。另一方面，在某些情况下，使用剂量需要超出这些限制的范围。作为例子，每日的剂量可以选自但不局限于25毫克，50毫克，75毫克，100毫克，125毫克，150毫克，200毫克和250毫克。然而，应当理解，用于任何具体患者的特定剂量水平将取决于各种因素，包括年龄、体重、常规健康、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、药物组合和患者病症的严重度。对确定需要预防、对抗或延滞病症进展的治疗有效或预防有效剂量来说，考虑这些因素完全在普通熟练临床医师的职责范围之内。可以预期，以每天为基础长期给予FLAP抑制剂会持续一段适合于治疗或预防有关患者的医学病症的时间，包括持续几个月、几年或一生来治疗患者的过程。
在宽泛的实施方案中，任何合适的其它活性剂或药剂，包括但不局限于抗动脉粥样硬化药剂，可以在单一剂量制剂中与式I的化合物组合使用，或可以以单独剂量制剂的形式给予患者，允许同时或顺序给予活性剂。可以与式I的化合物一起给予一或多种其它活性剂。其它活性剂可以是脂类修饰的化合物，或具有其它药物活性的药剂，或具有脂类-修饰效果及其它药物活性两者的药剂。可以使用的其它活性剂的例子包括但不局限于HMG-CoA还原酶抑制剂，包括它们的内酯化或二羟基开链酸(open acid)形式的抑制素，和其药学可接受的盐和酯，包括但不局限于：洛伐他汀(见US专利No.4,342,767)，辛伐他汀(见US专利No.4,444,784)，二羟基开环-酸辛伐他汀，特别是其铵或钙盐，普伐他汀，特别是其钠盐(见US专利No.4,346,227)，氟伐他汀，特别是其钠盐(见US专利No.5,354,772)，阿托伐他汀，特别是其钙盐(见US专利No.5,273,995)，匹伐他汀，也称为NK-104(见PCT国际出版物No.WO97/23200)和罗苏伐他汀，又名ZD-4522，(CRESTOR；见US专利No.5,260,440，和Drugs of the Future，1999，24(5)，pp.511-513)；5-脂氧化酶抑制剂；胆甾醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂，例如JTT-705和torcetrapib，又名CP529，414；HMG-CoA合酶抑制剂；角鲨烯环氧酶抑制剂；鲨烯合成酶抑制剂(又名鲨烯合酶抑制剂)，脂酰辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，包括ACAT-1或ACAT-2的选择性抑制剂以及ACAT-1和-2的双重抑制剂；微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂；烟酸；胆汁酸多价螯合剂；LDL(低密度脂蛋白)受体诱导剂；血小板聚集抑制剂，例如糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂和阿司匹林；人类的过氧化物酶体增生激活受体γ(PPARγ)激动剂，包括通常称为格列酮类的化合物，例如吡格列酮和罗格列酮，并包括包含在被称为噻唑烷二酮结构类别内的那些化合物，以及噻唑烷二酮结构类别外的那些PPARγ激动剂；PPARα激动剂，例如氯贝特，非诺贝特，包括微粉化非诺贝特，和吉非贝齐；PPAR双重α/γ激动剂；维生素B6(又名吡哆醇)和其药学可接受的盐例如HCl盐；维生素B12(又名氰钴胺)；叶酸或其药学可接受的盐或酯，例如钠盐和葡甲胺盐；抗氧化剂维生素例如维生素C和E和β胡萝卜素；β-阻断剂；血管紧张素II拮抗剂例如氯沙坦；血管紧张素转化酶抑制剂例如依那普利和卡托普利；钙通道阻断剂例如硝苯地平和地尔硫(diltiazam)；内皮素(endothelian)拮抗剂；增加ABCA1基因表达的药剂；FXR和LXR配体，包括抑制剂和激动剂两者；双膦酸盐化合物例如阿仑膦酸钠；和环加氧酶-2抑制剂例如塞来考昔。
可以在与本发明化合物的组合中使用的另一种类型的药剂是胆固醇吸收抑制剂。胆固醇吸收抑制剂阻断胆固醇从肠腔进入小肠壁的肠道细胞中的移动。这种阻断是它们降低血清胆固醇水平的基本作用方式。这些化合物不同于主要通过下列作用机理来降低血清胆固醇水平的化合物：例如脂酰辅酶A-胆固醇转酰酶(ACAT)抑制，甘油三酯合成的抑制，MTP抑制，胆汁酸多价螯合，和转录调节例如核激素的激动剂或拮抗剂。胆固醇吸收抑制剂描述在下列中：U.S.专利5,846,966，U.S.专利5,631,365，U.S.专利5,767,115，U.S.专利6,133,001，U.S.专利5,886,171，U.S.专利5,856,473，U.S.专利5,756,470，U.S.专利5,739,321，U.S.专利5,919,672，WO00/63703，WO/0060107，WO00/38725，WO00/34240，WO00/20623，WO97/45406，WO97/16424，WO97/16455，和WO95/08532。
示范性的胆固醇吸收抑制剂是依泽替米贝，又名SCH-58235，其是1-(4-氟苯基)-3(R)-[3(S)-(4-氟苯基)-3-羟基丙基)]-4(S)-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁酮，描述在U.S.专利Nos.5,767,115和5,846,966中，如下所示：
Figure A20068000740900331
其它示范性的羟基-取代的氮杂环丁酮胆固醇吸收抑制剂具体描述在下列中：U.S.专利5,767,115，第39栏，第54-61行和第40栏，第1-51行，由第2栏第20-63行所定义的下式表示。
Figure A20068000740900332
可以如U.S.专利5,767,115的第19栏第47-65行描述的使用高脂血症仓鼠，按照低脂血化合物的试验，鉴别这些及其它胆固醇吸收抑制剂，其中用控制的胆固醇食物饲喂仓鼠、并给予试验化合物七天。进行血浆脂质分析，并以与对照组比较所降低的脂质百分比的方式来报道数据。
治疗有效量的胆固醇吸收抑制剂包括每天从大约0.01毫克/千克至大约30毫克/千克体重的剂量，优选大约0.1毫克/千克至大约15毫克/千克。对于70千克的平均体重，剂量水平是每天从大约0.7毫克至大约2100毫克药物，例如每天10、20、40、100或200毫克，优选以单一日剂量或分开剂量的方式给予，一天给予二至六次，或以持续释放剂型给予。当胆固醇吸收抑制剂与本发明化合物组合使用时，可以调节这种给药方案，以提供最佳的治疗响应。
在本发明的治疗方法中，可以通过任何合适的给药途径给予FLAP抑制剂，例如口服、胃肠外或直肠给予，以含有常规无毒药学可接受的载体、助剂和赋形剂的剂量单位制剂形式。本文中使用的术语肠胃外，包括皮下注射、静脉内、肌肉内、胸骨内注射或灌输技术。优选口服制剂。
对于口服使用，含有活性组分的本发明药物组合物可以是例如片剂、锭剂、糖锭，水或油悬浮液、可分散性粉剂或颗粒剂、乳状液、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂的形式。为口服使用而设计的组合物，可以按照药物组合物制备领域的任何已知的方法来制备，且为了提供药学上精美的和适口的制剂，这种组合物可以包含一或多种选自下列的附加剂：甜味剂，调味剂，着色剂和防腐剂。在与无毒的、药学可接受的、适合于制备片剂的赋形剂的混合物中，片剂含有活性组分。这些赋形剂可以是例如，惰性稀释剂，例如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘结剂，例如，淀粉，明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。
可以采用口服的快速释放和定时控制释放剂型，以及完全包衣的口服剂型。片剂可以是无包衣的，或可以通过已知的技术进行包衣，以在胃肠道中延迟分解和吸收，从而在比较长时间内提供持续作用。例如，可以使用延时物质例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。定时控制释放装置的一个例子描述在U.S.专利No.5,366,738中。它们也可以按照U.S.专利Nos.4,256,108、4,166,452和4,265,874中描述的技术进行包衣，以形成可以控制释放的渗透性治疗片剂。
用于口服的制剂还可以以硬胶囊的形式提供，其中将活性组分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或以软胶囊的形式，其中将活性组分与水或可溶混的溶剂例如丙二醇、PEGs和乙醇、或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水悬浮液含有在与适合于制备水悬浮液的赋形剂的混合物中的活性物质。这种赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟基-丙基甲基纤维素，海藻酸钠，聚乙烯-吡咯烷酮，黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散或润湿剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或氧化烯与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物，例如十七乙烯氧基鲸蜡醇，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酐混合物的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。水悬浮液还可以含有一或多种防腐剂，例如，乙基、或正丙基、对羟基苯甲酸酯，一或多种着色剂，一或多种调味剂和一或多种甜味剂，例如蔗糖、邻磺酰苯甲酰亚胺或阿司帕坦。
油性的悬浮液可以通过将活性组分悬浮在植物油比如花生油，橄榄油，芝麻油或椰子油，或矿物油比如液体石蜡中加以配制。油性的悬浮液可以含有增稠剂比如蜂蜡，硬石蜡，或鲸蜡醇。可以加入甜味剂，例如上面列出的那些，和调味剂以提供适口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸来保存。
通过加入水而适合于制备水悬浮液的可分散性粉剂和颗粒剂，提供了在具有分散剂或润湿剂、悬浮剂和一或多种防腐剂的混合物中的活性组分。适宜的分散剂或润湿剂和悬浮剂已经通过如上所述的那些例子举例说明。也可以提供另外的赋形剂，例如甜味剂，调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以以水包油乳化液的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，比如液体石蜡，或这些的混合物。适宜的乳化剂可以是天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂，和衍生自脂肪酸和己糖醇酐混合物的酯或偏酯，例如去水山梨糖醇单油酸酯，和所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。乳液还可以含有甜味剂和调味剂。
糖浆和酏剂可以用甜味剂比如，甘油，丙二醇，山梨糖醇或蔗糖配制。这样的制剂还可以含有缓和剂，防腐剂，调味剂和着色剂。药物组合物可以是无菌可注射的水或油性悬浮液的形式。该悬浮液可以按照已知的技术、使用如上所述的适宜的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的赋形剂和溶剂有水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。也可以使用共溶剂例如乙醇、丙二醇或聚乙二醇。另外，通常使用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发油包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸比如油酸在制备注射剂方面得到应用。
用于本发明治疗方法中的化合物还可以以栓剂的形式进行直肠给药。这些组合物可以通过将药物与适宜的无刺激性的的赋形剂混合制备，其中赋形剂在普通的温度下是固体，但在直肠温度下是液体，因此在直肠中融化释放出药物。这种材料是可可脂和聚乙二醇。
本发明也包括制备药物组合物的方法，包括将式I的化合物与药学可接受的载体混合。也包括通过将式I化合物与药学可接受的载体混合来制备的药物组合物。
在本文所描述的剂量中，可以使用治疗有效量的式I化合物，制备用于治疗或预防本文所描述的任一项医学病症的药物。例如，可以使用式I化合物来制备用于治疗哮喘、变态反应和过敏病症、炎症、COPD或糜烂性胃炎的药物。另外，该药物可以用于预防或降低形成动脉粥样硬化疾病的危险，一旦动脉粥样硬化疾病临床上变得明显，可以中止或减缓其进展，和预防或降低动脉粥样硬化疾病事件的最初或随后出现的危险。包含式I化合物的药物也可以与一或多种其它活性剂一起制备，例如本文描述的那些活性剂。
本发明的结构式I化合物，可以按照下列反应路线和实施例的方法、使用合适的原料来制备，并通过其后的具体实施例来进一步举例说明。此外，通过使用本文中描述的方法，本领域普通技术人员可以容易地制备本文要求专利保护的其它的本发明化合物。然而，不能将实施例中举例说明的化合物理解为形成本发明的唯一种类。实施例进一步详细说明了本发明化合物的制备。本领域技术人员容易理解，下列制备方法的条件和方法的已知变种可用于制备这些化合物。通常将本发明化合物分离为它们的药学可接受的盐的形式，例如上文预先描述的那些。相当于分离盐的游离胺碱可以通过下述步骤来产生：与合适的碱进行中和，例如碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，并将释放出的胺游离碱提取到有机溶剂中，而后蒸发。用这样的方式分离的胺游离碱，可以通过溶解在有机溶剂中、而后加入合适的酸、随后蒸发、沉淀或结晶，进一步转变为别的药学可接受的盐。所有的温度是摄氏温度，除非另作说明。质谱(MS)是通过电喷雾离子质谱法测定的。
短语“标准肽偶合反应条件”是指使用酸活性剂例如HATU、EDC和PyBOP，在惰性溶剂例如二氯甲烷或DMF中，在助剂亲核物质例如HOAT或HOBT的存在下，羧酸与胺偶合。有现有文献记载了通过利用胺和羧酸官能团保护基可以促进所需要的反应、并使不希望有的反应减到最小。所需要的添加和除去保护基的条件，可以在标准教科书中得到，例如Greene，T，and Wuts，P.G.M.，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY，1999。在有机合成中，CBZ和BOC是通常使用的氨基保护基，它们的除去条件本领域技术人员是已知的。例如，在贵金属或其氧化物例如钯/活性碳的存在下，在质子溶剂例如甲醇或乙醇中，通过催化氢化可以除去CBZ。如果由于存在其它的潜在反应性官能团而不允许催化氢化，还可以通过用溴化氢的醋酸溶液处理、或通过用TFA和甲硫醚的混合物处理来完成CBZ基团的除去。BOC保护基的除去是在溶剂例如二氯甲烷、二噁烷、甲醇或乙酸乙酯中用强酸进行的，例如三氟乙酸、盐酸、或氯化氢气体。
本文使用的一些缩写如下：
Ac是乙酰基；aq.是水溶液，含水的；Ar是芳基；9-BBN是9-硼二环[3.3.1]壬烷；BOC(Boc)是叔丁氧羰基；Bn是苄基；Bu是丁基；celite是Celite硅藻土；CBZ(Cbz)是苄氧羰基；DCM是二氯甲烷；DEAD是偶氮二羧酸二乙基酯；Dess-Martin高碘烷(Periodinane)是1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-benzodoxol-3-(1H)-酮；DIAD是偶氮二羧酸二异丙基酯；DIBAL-H是二异丁基氢化铝；DIPEA是二异丙基乙胺；DMAP是4-二甲基氨基吡啶；DMF是N，N-二甲基甲酰胺；dppf是1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁；EDC是1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺。HCl；equiv.是当量；ES是电喷雾离子质谱法；Et是乙基；EtOAc是乙酸乙酯；EtOH是乙醇；HATU是O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；HCl是氯化氢；HAR是杂芳基；HOAt是1-羟基-7-氮杂苯并三唑；HOBt是1-羟基苯并三唑水合物；HPLC是高效液相色谱；i是异；LDA是二异丙基氨基化锂；LG是离去基团；m是间位；Me是甲基；MeOH是甲醇；m.p.是熔点；MS是质谱；Ms是甲磺酰基；NMM是N-甲基吗啉；NMO是N-甲基吗啉-N-氧化物；NMP是N-甲基吡咯烷；NMR是核磁共振；nOe是奥氏核效应；o是邻位；OAc是乙酰氧基，p是对位；PCC是氯铬酸吡啶鎓；Ph是苯基；Pr是丙基；p-TSA是对甲苯磺酸；PyBOP是苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷磷鎓六氟磷酸盐；Ro、Rp、Rr、Rs、Rt、Ru、Rv、Rw、Rx、Ry和Rz是未指定的取代基，以满足本发明式I的定义；sat.是饱和的；SFC是超临界流体色谱法；t是叔；tBu是叔丁基；Tf是三氟甲磺酰基；TFA是三氟乙酸；THF是四氢呋喃；TLC是薄层色谱法；；TPAP是四丙基过钌酸铵。
反应路线A-Q举例说明了在结构式I的本发明化合物的合成中采用的方法。所有的缩写如上所述，除非另外注明。
反应路线A举例说明了类型8(a≥1)化合物的优选合成法。在该方法中，在通常称为Friedel-Crafts酰化反应的亲电芳族取代方法中，用类型2的酰基卤处理类型1的对苯二酚衍生物。该反应通常在路易斯酸例如三氯化铝或三氟化硼等等的存在下进行，但还可以用石墨催化。通常在惰性有机溶剂例如苯或甲苯中进行该反应，温度在室温和溶剂的沸点之间。然后将得到的酮3与类型4的第二个酮进行频哪醇偶合，得到类型5的不对称二醇。可以用许多活泼金属例如钠、镁或铝促进频哪醇偶合，近来使用低价的钛。低价的钛(LVT)尤其具有反应性，并可以用还原剂例如钠、镁、锌、锌铜偶、铝等等，由四氯化钛或三氯化钛的还原来制备。为了避免任何一个羰基组份的大量自偶合，典型地用过量的一种偶合体来进行该反应。当用LVT进行反应时，通常采用醚溶剂例如乙醚，或THF等等，温度在室温和溶剂沸点之间，进行6-48小时。通过众所周知的频哪醇-频哪酮重排作用，将产物二醇5脱水为酮6。进行这种转化的传统条件包括使用强布朗斯台德酸例如硫酸等等，或者也可以在与催化剂数量的碘的联合中使用较弱的布朗斯台德酸例如醋酸，以实现这种转化。可以使用化学文献中已知的各种方法，例如Wolff-Kishner还原，完成6的羰基官能团的除去。在这种方法中，在碱(典型地是氢氧化钾)的存在下，在至多200℃的高温下，在溶剂例如二乙二醇中，使水合肼与6反应。在惰性有机溶剂例如DCM或1，2-二氯乙烷中，用试剂例如三溴化硼或溴代二甲基硼烷等等完成7的脱甲基化，该反应的产物是类型8的二羟苯基衍生物，可以将其加工为本发明的化合物，如随后的反应路线所述。
反应路线A
Figure A20068000740900391
反应路线B举例说明了产生结构式15化合物的另一种方法。在这种方法中，用能够转移芳基基团的类型10的有机金属试剂处理类型9的苯乙酮。用于这种转化的优选有机金属试剂包括有机镁(格氏试剂)或有机锂化合物。当如反应路线B所示采用格氏试剂时，反应通常在合适的醚溶剂例如乙醚或THF或其混合物中、在-78℃和溶剂沸点温度之间的温度下进行。在有机锂试剂的情况下，反应可以在各种溶剂例如乙醚或己烷中、在-78℃和室温之间的温度下进行。格氏试剂和有机锂试剂常常可以商业上购买，但可以按照有机合成中的已知方法来合成制备。在合适的质子酸例如p-TSA等等的存在下，可以将得到的醇9a脱水为类型11的烯烃。反应通常在有机溶剂例如MeOH或苯等等中、在室温和溶剂沸点之间的温度下进行1-12小时。然后在包含烯酮或烯酮同等物的[2+2]环加成方法中，烯烃11转变为类型12的环丁酮。由于烯酮是高度毒性气体，通常使用原位产生的烯酮同等物更方便。产生烯酮的便利方法包括酰基氯的脱卤化氢作用，或α-卤代酰基氯的脱卤作用。相应地，三氯乙酰氯与锌粉的超声处理，可以产生二氯乙烯酮，其参加与11的[2+2]环化加成反应，得到环加成产物12。反应通常在醚溶剂例如乙醚或THF中、在室温下进行12-24小时。12的脱卤作用可以在锌粉和温和质子酸例如醋酸的存在下、在50-100℃之间的温度下、经过6-12小时完成。然后按照反应路线A的讨论所描述的方法，将得到的酮13(其形式上是11和乙烯酮之间的环加成产物)转化为15，然后将其加工为本发明的化合物，如随后的反应路线所述。
反应路线B
Figure A20068000740900401
反应路线C举例说明了将类型13的化合物转化为结构式16、17和18的化合物的优选策略。在这种方法中，环丁酮13的单一环状同系化，得到类型16的环戊酮，其经过随后的第二次环状同系化之后，提供类型17和类型18的区域异构(regionsomeric)环己酮的混合物。实现环扩展的优选条件包括Yamamoto的方法(K.Maruoka，A.B.Concepcion andH.Yamamoto，Synthesis1994，1283-1290)，其中在有机铝试剂例如三甲基铝或双(2，6-二-叔丁基-4-苯甲醚)甲基铝(MAD)等等的存在下、用重氮甲烷处理酮衍生物。反应通常在惰性有机溶剂例如DCM中、在低温下(优选-78℃)进行1-3小时。按照上述Wolff-Kishner方法，将16还原，得到7(a＝1)，同时进行17和18两者或任何一个的类似还原，得到7(a＝2)。
反应路线C
反应路线D举例说明了结构式20化合物的优选合成法。在这种方法中，在卡宾或合适的卡宾体的存在下，类型11的烯烃可以转化为类型19的环丙烷。产生卡宾体物质的便利方法包括用锌铜偶或二烷基锌试剂处理二卤代的前体物例如二碘甲烷或氯碘甲烷等等。将得到的锌卡宾体加入到11中，形成环丙烷19。反应通常在醚溶剂例如乙醚或叔丁基甲基醚等等中、在室温和溶剂沸点之间的温度下进行12-24小时。按照反应路线A的讨论中所描述的条件，完成19的脱甲基化，可以将得到的二羟苯基衍生物20加工为本发明的化合物，如随后的反应路线所示。
反应路线D
Figure A20068000740900412
反应路线E举例说明了结构式23化合物的合成，其中首先将21的更具反应性的羟基(1-位置)进行加工是合乎需要的。例如，使用类型22的烷基化剂可以直接将21烷基化。反应典型地在合适的碱例如碳酸钾或碳酸铯的存在下、在极性非质子溶剂例如DMF中进行的，其中22的取代基LG是良好的离去基团，例如卤素、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。反应的主要产物是结构式23的单烷基化产物和结构式25的双烷基化产物，通过快速色谱可以将其很容易地分开。在某些情况下，可以观察到少量的区域异构单烷基化产物。
反应路线E
反应路线F举例说明了关于类型29化合物的合成的保护基团策略，其中将21的反应性较小的羟基(4-位置)进行加工是合乎需要的。例如，可以用有机合成中已知的大量基团选择性地保护21中的反应性较大的羟基(1-位置)，作为这种情况下的例子是通过基于硅的保护基方法。在这种方法中，在咪唑的存在下，在溶剂例如DMF中，用合适的甲硅烷基化试剂例如氯-叔丁基二苯基硅烷处理21。反应典型地在0℃和室温之间的温度下进行12-24小时。产物是类型26的硅醚，使用反应路线E的讨论中所描述的条件，可以直接将其烷基化，得到类型28的产物。可以通过任何合适的脱甲硅基方法除去硅保护基，例如用在THF中的TBAF或在吡啶中的氟化氢处理，这种反应的产物是类型29的酚。
反应路线F
Figure A20068000740900431
反应路线G举例说明了修饰23的一些优选方法。例如，在合适的碱例如吡啶或三乙胺的存在下，在非质子溶剂例如甲苯中，可以用三氟甲磺酸化试剂例如三氟甲磺酸酐等等处理23。反应通常在-78℃和室温之间的温度下进行1-24小时。反应产物是结构式30的三氟甲磺酸酯，可以通过有机合成技术人员已知的各种合成方法将其加工，其中的三个方法在反应路线H、I和J中列出。
另外，在合适的碱例如三乙胺的存在下，在惰性溶剂例如甲苯(反应路线F)中，可以用类型31的异氰酸酯处理23。典型地，异氰酸酯试剂31可以商业上购买，或合成制备，反应产物是类型32的氨基甲酸酯。在某些情况下，优选原位产生31，并且可以典型地由合适的前体物例如酰基叠氮将其实现。在另一种方法中，可以用合适的羰基同等物例如光气或三光气或羰基二咪唑处理23。短时间之后，典型地在0.1-1小时之间，加入伯或仲胺，反应产物是结构式32的氨基甲酸酯。在合适的惰性有机溶剂例如DCM中，在0℃和室温之间的温度下，反应顺序进行1-24小时。
在又一个实施例中，可以使用反应路线D的讨论中所描述的条件直接将23烷基化，得到类型34的衍生物。
反应路线G
Figure A20068000740900441
反应路线H举例说明了结构式35、36和37化合物的优选合成方法。在这种方法中，在合适的钯催化剂例如[1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]合二氯钯(II)的存在下，在惰性有机溶剂例如DMF或NMP中，用烯丙基三丁基锡烷或乙烯基三丁基锡烷中的任何一个处理30。反应通常在高温(典型地在50-120℃之间)下进行2-24小时。在某些情况下，使用添加剂例如氯化锂来促进反应可能是必要的。如果在微波照射下进行反应，反应时间常常可以显著地降低。反应产物是结构式35的烯烃，可以使用有机合成已知的各种方法将其合成加工。例如，可以将35氧化裂解，得到类型36的醛，可以将其进一步氧化为结构式37的羧酸衍生物。氧化裂解反应的优选方法是示于反应路线H中的两步法。首先在化学计量的再次氧化试剂例如NMO的存在下，在溶剂系统例如丙酮-水中，使用催化剂四氧化锇将烯烃35氧化为邻位二醇。通常不将形成的中间体邻位二醇进行分离，但随后在合适的混合溶剂系统例如THF-水中，用高碘酸钠进行裂解，得到36。在氧化裂解顺序中的两步骤通常在几分钟至几小时期间、在0℃和室温之间的温度下完成。另外，也可以使用臭氧或通过本领域技术人员已知的其它方法完成35的氧化裂解。然后使用缓冲的亚氯酸盐氧化系统，进一步将醛36氧化为37。在这种方法中，在氯净化剂例如2-甲基-2-丁烯的存在下，用亚氯酸钠和磷酸二氢钠处理36。反应典型地在溶剂系统例如正丁醇-水中、在0℃和室温之间的温度下进行1-6小时。在某些情况下，使用高碘酸钠/三氯化钌试剂系统，可以直接将35转变为37。可以用已知的许多有机合成方法，加工36和37两者，提供本发明的其它化合物。
反应路线H
Figure A20068000740900451
反应路线I举例说明了结构式37化合物(n＝0)的另一种合成方法。在这种方法中，在合适的钯催化剂例如[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合二氯钯(II)的存在下，在惰性有机溶剂例如DMF中，用MeOH处理30。在一氧化碳氛围中，反应通常在高温(典型地在50-100℃之间)下进行6-24小时。在某些情况下，优选使用高压一氧化碳或添加剂例如氯化锂来促进或加速反应。在某些情况下，可以优选在微波照射的影响下进行反应。反应产物是结构式38的酯，使用有机合成技术人员已知的各种水解方法，可以将其转变为37。再次使用基于有机钯的方法，类型30的化合物还可以转变为结构式39的化合物。例如，在合适的钯催化剂/配体试剂系统的存在下，可以用氰化物源例如氰化锌、或氰化钾等等处理30。反应通常在惰性有机溶剂(优选偶极非质子溶剂例如DMF或NMP等等)中、在高反应温度(典型地在50-140℃之间)下进行6-24小时。反应产物是类型39的腈衍生物，其类似33和32，可以加工为本发明的其它化合物。
反应路线I
反应路线J举例说明了结构式41化合物的优选合成法。在这种方法中，通常称为Suzuki反应，在合适的钯催化剂例如[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]合二氯钯(II)和碳酸钠水溶液的存在下，用类型40的芳基-或杂芳基-硼酸处理30。反应通常在合适的惰性有机溶剂的组合例如甲苯-EtOH中、在大约80℃进行6-24小时，产物是结构式41的(杂)联芳。
反应路线J
反应路线K举例说明了在大多数一般情况下用类型42的胺处理37得到类型43的酰胺的合成工艺。在反应路线J中举例说明的酰胺键偶合反应是在合适的惰性溶剂例如DMF、DCM等等中进行的，并且可以用适合于酰胺偶合反应的各种试剂例如HATU、EDC或PyBOP进行。示于反应路线J中的酰胺键偶合反应的优选条件，对于有机合成技术人员是已知的。这种改进可以包括但不局限于：使用碱性试剂例如三乙胺、DIPEA或NMM，或加入添加剂例如HOAt或HOBt。另外，用37的活化酯或酰基氯衍生物处理42，也可以得到43。示于反应路线J中的酰胺键偶合通常在0℃和室温之间的温度(偶而在高温下)下进行，偶合反应典型地进行1到24小时。
反应路线K
Figure A20068000740900472
反应路线L举例说明了类型45化合物的优选合成方法。在这种方法中，使37进行库尔修斯反应，得到结构式44的N-Boc保护的胺。在叔胺例如三乙胺或DIPEA的存在下，在溶剂例如甲苯中，通过37与叠氮化磷酸二苯酯反应来进行该反应。通常接受的初始产物是酰基叠氮，将其在类似于酰基卡宾的Wolff重排的热过程中重排为异氰酸酯。重排典型地在溶剂的回流温度下进行，例如110℃，重排通常在1-5小时的时间内完成。通常不将形成的中间体异氰酸酯分离，但随后与合适的醇例如叔丁醇进行原位反应，得到氨基甲酸酯44。通过合适的脱保护方法例如用在EtOAc中的氯化氢或在DCM中的TFA处理，可以除去N-Boc基团。脱保护典型地在0℃和室温之间的温度下进行，反应通常用0.5-3小时完成。结构式45的产物胺可以用作反应路线M的偶合体，或使用有机合成已知的各种方法进行合成修饰，得到本发明的化合物。
反应路线L
Figure A20068000740900481
反应路线M举例说明了类型48化合物的优选合成方法。例如，使用示于反应路线K中的一般酰胺偶合方案所描述的试剂和条件，45可以参与与46类型的羧酸的酰胺键偶合反应，得到结构式48的酰胺。另外，也可以用活化酯或类型47的酰基氯衍生物处理45，也得到48。实现这种转化的典型条件包括：在叔胺碱例如三乙胺的存在下，用酰基氯47处理45。通常在惰性有机溶剂例如DMF或DCM中、在0℃和溶剂回流温度之间的温度下、经常在室温下，进行反应1-24小时。
反应路线M
Figure A20068000740900491
如反应路线N所示，还可以使用Mitsunobu反应的Fukuyama改进来加工45(Fukuyama，T.；Jow，C.-K.；Cheung，M.Tetrahedron Lett.1995，36，6373-74)。例如，在惰性有机溶剂例如DCM中，可以使45与芳基磺酰氯例如2-硝基苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯或2，4-二硝基苯磺酰氯与叔胺碱例如2，4，6-三甲基吡啶或2，6-二甲基吡啶反应。另外，反应还可以在传统的Schotten-Baumann条件下进行，如反应路线M所示，其中45和芳基磺酰氯在碱性水溶液中反应。该反应的产物是类型49的磺酰胺，其能够通过在三苯基膦和活性剂例如DEAD、DIAD等等的存在下，与类型50的醇反应来进一步修饰。该反应在合适的惰性有机溶剂例如苯、甲苯、THF或其混合物中、典型地在室温下进行的，并且反应通常在0.5-3小时内完成。该反应的产物是类型51的磺酰胺，其可以在任何一种亲核胺例如正丙胺的存在下、在溶剂例如DCM中，或者用巯基乙酸和三乙胺在DCM中的组合，去磺酰化。在任一情况下，反应都典型地在室温下进行5分钟到1小时。当采用2-或4-硝基苯磺酰衍生物时，用在溶剂例如DMF中的苯硫酚和碳酸钾组合、或用巯基乙酸和氢氧化锂在DMF中的组合，完成磺酰胺的裂解。在任一情况下，反应在室温下进行1-3小时。可以进一步使用有机合成已知的各种方法来修饰类型52的仲胺产物，提供本发明的其它化合物。例如，52可以与类型53的醛或酮进行还原胺化反应，得到类型55的化合物。实现这种还原胺化的典型条件包括：由醛/酮53和胺52预先形成亚胺54，而后用能够还原碳-氮双键的试剂例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠等等来还原中间体亚胺。中间体亚胺54的形成可以在溶液中自然地发生，或可以用路易斯酸类型试剂例如异丙醇钛(IV)或硫酸镁等等来促进。亚胺的形成通常在0℃和溶剂回流温度之间的温度下进行，常常在室温下。通常在还原步骤之前几小时至1天期间内使亚胺形成步骤进行结束，这使得由通式53化合物的酮基基团的简单还原所形成的醇副产物降到最低。可以在某些情况下将中间体亚胺54分离和纯化，然而通常优选在还原步骤中直接使用它。亚胺54的还原典型地在基于醇的溶剂例如MeOH或EtOH中、在0℃和室温之间的温度下进行，并且还原通常在几小时或更少时间内完成。
反应路线N
反应路线O举例说明了结构式60和61化合物的优选合成方法，其中本发明的基团X(X-CR2R3-Y)是碳原子。在该方法中，使用或反应路线G中描述的条件或其变体，56开始转变为三氟甲磺酸酯57。在合适的钯催化剂的存在下，57与类型58的末端炔烃的交叉耦合被称为Sonogashira反应。在后者方法中，铜(I)盐例如碘化铜(I)也用作助催化剂，并且该反应典型地在过量胺碱例如三乙胺或二乙胺等等的存在下进行。反应在惰性有机溶剂例如DMF中、在从室温至大约100℃的温度下进行6-24小时。反应产物是类型59的炔烃，然后使其转变为类型60的烯烃衍生物或类型61的饱和烷烃衍生物。如果60是所需要的，进行59的部分还原的优选条件包括使用Lindlar催化剂试剂系统、在常压或高压氢气条件下。反应通常在惰性有机溶剂例如EtOH或EtOAc或其组合中、在室温下进行3-15小时。如果61是所需要的，然后用各种碳载钯催化剂的任何一种、在常压或高压氢气条件下进行59的还原。
反应路线O
Figure A20068000740900511
反应路线P举例说明了使用有机合成领域技术人员已知的方法、可以将结构式62的化合物加工为结构式63的各种杂环衍生物。这种转化的具体例子示于实施例部分中。实现这种转化的代表性参考文献包括：
1)Joule，J.A；Mills，K and Smith，G.F.Heterocyclic Chemistry，Chapman & Hall，1995，3rd Edn.，和其中引用的参考文献。
2)Katrittzky，A.R.；Rees，C.W.(Eds)，Comprehensive HeterocyclicChemistry：The Structure，Reactions，Synthesis，and Uses of HeterocyclicCompounds，Pergamon Press，Oxford，1984，8v，和其中引用的参考文献。
3)Comprehensive Heterocyclic Chemistry II：Review of the Literature1982-1995：The Structure，Reactions，Synthesis and Uses ofHeterocyclicCompounds，Pergamon Press，New York，2nd Edn.，1996，11v，和其中引用的参考文献。
反应路线P
Figure A20068000740900521
V＝CO2H，CO2Me，CN etc等
W＝-XCR2R3Y或可以转化为-XCR2R3Y的基团
反应路线Q举例说明了拆分结构式64化合物的优选方法，其中星号碳是手性中心。通常，后者或制备它们路线中的中间体，可以通过手性固定相液相色谱技术或有机合成中已知的其它合适方法拆分得到对映体纯化合物例如65和66。
反应路线Q
Figure A20068000740900522
W＝XCR2R3Y或可以转化为XCR2R3Y的基团
提供下面的实施例来举例说明本发明，不应将其理解为以任何方式限本发明的范围。
中间体的制备：
反应路线i-1
Figure A20068000740900531
2-(1-苯基环戊基)苯-1，4二醇(i-1e)
步骤A：(2，5-二甲氧基苯基)(苯基)甲酮(i-1a)的制备
在室温下，将苯甲酰溴(2.6毫升，21.8mmol)和石墨(1.0克)加入到1，4-二甲氧苯(2.0克，14.5mmol)的苯(36毫升)搅拌溶液中，并将得到的混合物回流加热8小时。冷却至室温之后，将反应混合物通过Celite短塞过滤。将滤液用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。将粗品残余物通过硅胶快速色谱(梯度洗脱；0-25％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，得到标题化合物i-1a，以及单去甲基产物(2-羟基-5-甲氧基苯基)(苯基)甲酮和(5-羟基-2-甲氧基苯基)(苯基)甲酮，将其收集用于下一步。
步骤B：化合物1-[(2，5-二甲氧基苯基)(羟基)苯基甲基]环丁醇(i- 1b)的制备
在室温下，将铝粉(1.28克，47.8mmol)加入到i-1a、(2-羟基-5-甲氧基苯基)(苯基)甲酮和(5-羟基-2-甲氧基苯基)(苯基)甲酮(1.93克)和环丁酮(1.19毫升，15.9mmol)在THF(100毫升)中的混合物中。冷却至大约0℃之后，通过注射器加入四氯化钛(3.42毫升，31.9mmol)，并将得到的混合物回流加热90分钟。冷却至室温后，将反应混合物进一步搅拌2天。将反应混合物用乙醚沉淀，过滤并真空浓缩滤液。将粗品残余物再悬浮于乙醚中，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗品残余物通过硅胶快速色谱(梯度洗脱；0-20％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，得到标题化合物i-1b。
步骤C：2-(2，5-二甲氧基苯基)-2-苯基环戊酮(i-1c)的制备
在室温下，将碘(几粒晶体)加入到i-1b(315毫克，1.0mmol)的醋酸(15毫升)溶液中，并将得到的溶液回流加热1小时。冷却至室温之后，真空蒸发挥发物，将残余物悬浮在EtOAc中，用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗品残余物通过硅胶快速色谱(梯度洗脱；0-25％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，得到标题化合物i-1c。
步骤D：1，4-二甲氧基-2-(1-苯基环戊基)苯(i-1d)的制备
将肼一水合物(624μL，12.8mmol)加入到i-1c(173毫克，0.58mmol)的二乙二醇(8.0毫升)溶液中，并将得到的溶液加热到160℃，除去挥发物。45分钟之后，将反应混合物冷却至室温，加入氢氧化钾(1.08克，19.1mmol)，并将得到的溶液加热到175-195℃，保持18小时。冷却至室温后，将反应混合物用1N盐酸中和，并用EtOAc提取三次。将合并的有机提取液用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗品残余物通过硅胶快速色谱(梯度洗脱；0-25％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，得到标题化合物i-1d，以及单去甲基衍生物：4-甲氧基-2-(1-苯基环戊基)酚和4-甲氧基-3-(1-苯基环戊基)酚，将其收集用于下一步。
步骤E：2-(1-苯基环戊基)苯-1，4二醇(i-1e)的制备
将三溴化硼(333μL，1M溶液，在DCM中)加入到i-1d、4-甲氧基-2-(1-苯基环戊基)酚和4-甲氧基-3-(1-苯基环戊基)酚(94.0毫克)的DCM(3.33毫升)溶液中，并将得到的溶液在室温下搅拌2天。将反应混合物倒入冰水中，并用DCM提取两次。将合并的有机提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。将粗品残余物通过硅胶快速色谱(梯度洗脱；0-30％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，得到标题化合物i-1e。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ1.76-1.82(m，4H)，2.23-2.35(m，4H)，6.66(d，J＝6.6Hz，2H)，7.03(t，J＝1.6Hz，1H)，7.23-7.28(m，1H)，7.32-7.32(m，4H)。
反应路线i-2
2-(1-苯基环丁基)苯-1，4二醇(i-2d)的制备
步骤A：1，4-二甲氧基-2-(1-苯基乙烯基)苯(i-2a)的制备
在0℃，将2，5-二甲氧基苯乙酮(1.13克，6.27mmol)逐滴加入到苯基溴化镁(9.4毫升，1M溶液，在THF中，9.4mmol)的乙醚(30毫升)溶液中，并将得到的溶液在0℃搅拌72小时。将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，并用EtOAc提取三次。将合并的有机提取液干燥(MgSO4)，并真空浓缩。将粗品悬浮在MeOH(30毫升)中，用p-TSA(300毫克)处理，回流加热1.5小时。冷却至室温后，将反应混合物倾倒入饱和氯化铵水溶液中，并用EtOAc提取三次。将合并的有机提取液干燥(MgSO4)，并真空浓缩。将粗品残余物通过硅胶快速色谱(梯度洗脱；0-20％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，得到标题化合物i-2a。
步骤B：2，2-二氯-3-(2，5-二甲氧基苯基)-3-苯基环丁酮(i- 2b)的制备
在超声处理条件下，将三氯乙酰氯(408μL，3.66mmol)慢慢地加入到i-2a(879毫克，3.66mmol)和锌粉(239毫克，3.66摩尔)的乙醚(12毫升)溶液中。18小时之后，加入另外的等量物锌粉(239毫克，3.66mmol)，而后缓慢加入三氯乙酰氯(408μL，3.66mmol)。加入完毕后，将反应混合物倾倒入饱和氯化铵水溶液中，并用EtOAc提取三次。将合并的有机提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。将粗品残余物通过硅胶快速色谱(梯度洗脱；0-25％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，得到标题化合物i-2b。
步骤C：3-(2，5-二甲氧基苯基)-3-苯基环丁酮(i-2c)的制备
在室温下，将锌粉(79.0毫克，1.21mmol)加入到i-2b(71.0毫克，0.20mmol)的醋酸(1.0毫升)溶液中，并将得到的混合物在70℃搅拌8小时。冷却到室温之后，真空蒸发挥发物，并将残余物在饱和碳酸氢钠水溶液和EtOAc之间分配。分离有机相，将水相用EtOAc提取一次。将合并的有机提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。将粗品残余物通过硅胶快速色谱(梯度洗脱；0-30％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，得到标题化合物i-2c。
步骤D：2-(1-苯基环丁基)苯-1，4二醇(i-2d)的制备
可以如步骤D和E(反应路线i-1)所述制备中间体i-2d。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ1.05-1.96(m，1H)，2.04-2.12(m，1H)，2.67-2.77(m，4H)，6.60(d，J＝1.6Hz，2H)，6.95(t，J＝1.6Hz，1H)，7.21(tt，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.33(m，2H)，7.44(m，2H)。
反应路线i-3
Figure A20068000740900561
2-(1-苯基环丙基)苯-1，4二醇(i-3c)的制备
步骤A：1，4-二甲氧基-2-(1-苯基环丙基)苯(i-3b)的制备
在室温下，将二碘甲烷(190μL，2.36mmol)加入到锌/铜偶(699毫克)和碘化铜(48毫克，0.25mmol)的叔丁基甲基醚(30毫升)搅拌溶液中。然后通过小管加入i-2a(500毫克，2.08mmol)的叔丁基甲基醚(5.5毫升)溶液，并将得到的混合物回流加热18小时。冷却到室温之后，加入第二部分锌/铜偶(622毫克)、碘化铜(42毫克，0.22mmol)和二碘甲烷(200μL)，并将得到的混合物重新回流加热另外的18小时。冷却至室温后，将反应混合物通过Celite短塞过滤，并用EtOAc充分冲洗。将滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。将粗品残余物通过硅胶快速色谱(无梯度洗脱；60∶10∶1己烷/DCM/EtOAc作为洗脱液)纯化，得到不可分离的i-2a和标题化合物i-3b的混合物。
在室温下，将N-甲基吗啉-N-氧化物(303毫克，2.59mmol)、而后四氧化锇(750μL，4wt％水溶液，0.118mmol)加入到i-2a/i-3b混合物的丙酮(10毫升)搅拌溶液中。将得到的溶液在室温下陈化大约15小时，而后用10％(w/v)亚硫酸氢钠水溶液猝灭。大力搅拌大约20分钟之后，将反应混合物倾倒入水中，并用EtOAc提取三次。将合并的有机提取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。将粗品残余物通过硅胶快速色谱(逐步洗脱；60∶10∶1己烷/DCM/EtOAc、而后2∶1己烷/EtOAc作为洗脱液)纯化，按照洗脱次序得到标题化合物i-3b、而后得到i-3a。
步骤B：2-(1-苯基环丙基)苯-1，4-二醇(i-3c)的制备
在0℃，将溴代二甲基硼烷(599ul，6.12mmol)加入到i-3b(598毫克，2.35mmol)的DCM(4.0毫升)搅拌溶液中。将得到的溶液升温至室温，并陈化15小时。6小时和12小时之后，分别加入另外部分的溴代二甲基硼烷(150和450μL)。冷却到0℃之后，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应，并在EtOAc和水之间分配。将分离的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。将粗品残余物通过硅胶快速色谱(无梯度洗脱；25％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，得到标题化合物i-3c。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ1.33(dd，J＝6.4，4.4Hz，2H)，1.43(dd，J＝6.6，4.3Hz，2H)，5.08(s，1H)，5.12(s，1H)，6.73(dd，J＝8.7，3.0Hz，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(d，J＝3.0Hz，1H)，7.05(dd，J＝9.9，0.5Hz，2H)，7.18(brt，J＝7.3Hz，1H)，7.27(m，2H)。
2-(1-苯基环己基)苯-1，4二醇(i-4a)的制备
在上述制备中间体i-1e的合成方法(反应路线i-1)中，使用环戊酮代替环丁酮，可以制备中间体i-4a。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ1.52(m，1H)，1.58(m，1H)，1.65(m，4H)，2.21-2.26(m，2H)，2.36-2.41(m，2H)，6.61(d，J＝8.5Hz，1H)，6.64(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，7.12(d，J＝2.8Hz，1H)，7.25(tt，J＝7.2，1.3Hz，1H)，7.35(m，2H)，7.41(m，2H)。
按照与上述中间体i-1e、i-2d、i-3c和i-4a相似的方法，可以 制备下列其它的中间体：
Ex.#i-5 a R
a 1 F
b 2 F
Ex.#i-5 a R
c 3 F
d 4 F
烟酰基叠氮化物(i-6a)的制备
Figure A20068000740900591
向烟酸(1.23克，10mmol)的DMF(15毫升)悬浮液中加入叠氮化磷酸二苯酯(2.6毫升，12mmol)，而后加入三乙胺(1.67毫升，12mmol)。将混合物在室温下搅拌2.5小时，而后倾倒入水(50mL)中。将混合物用EtOAc提取三次，并将合并的有机提取液用水洗涤三次，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗品残余物通过硅胶快速色谱(无梯度洗脱；30％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，提供标题化合物i-6a。
按照Bioorg.Med.Chem.Lett1998，8，965-970中描述的方法，制备2 -(溴甲基)-5-氟喹啉(i-7a)和2-(溴甲基)-6-氟喹啉(i-7b)。
反应路线i-8
Figure A20068000740900593
2-(溴甲基)-5，6-二氟喹琳(i-8d)的制备
步骤A：(2-溴-4，5-二氟苯基)胺(i-8a)的制备
在室温下，将碳酸钾(2.76克，20.0mmol)加入到3，4-二氟苯胺(2.58克，20.0mmol)的DCM(100毫升)搅拌溶液中，并将得到的混合物冷却至-15℃。通过注射器逐滴加入溴(3.20g，20.0mmol)的DCM(10毫升)溶液。15分钟之后，将反应混合物倾倒入冰/水中，并用DCM提取三次。将合并的有机提取液用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗品残余物通过硅胶快速色谱(梯度洗脱；10-20％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，得到标题化合物i-8a。m/z(ES)210(MH)+。
步骤B：8-溴-5，6-二氟-2-甲基喹啉(i-8b)的制备
将i-8a(733毫克，4.46mmol)的6N盐酸(25毫升)搅拌悬浮液在100℃加热，直到反应混合物变成均匀为止。加入甲苯(6.0毫升)，而后逐滴加入巴豆醛(740毫克，8.92mmol)。3小时之后，将反应混合物冷却至室温，并将分离的水层冷却至大约0℃，小心地用5N氢氧化钠水溶液中和。然后将水相用EtOAc提取三次，并将合并的有机提取液用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗品残余物通过硅胶快速色谱(梯度洗脱；5-10％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，得到标题化合物i-8b。m/z(ES)260(MH)+。
步骤C：5，6-二氟-2-甲基喹啉(i-8c)的制备
在常压(气球)下，将i-8b(520毫克，2.00mmol)、2N氢氧化钠水溶液(1.25毫升，2.50mmol)和活性碳载氢氧化钯(20％，100毫克)的混合物在EtOAc/MeOH(25毫升，9∶1)中氢化1小时。将反应混合物通过Celite过滤，并将滤液真空浓缩。将粗品残余物通过硅胶快速色谱(梯度洗脱；5-25％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，得到标题化合物i-8c。m/z(ES)180(MH)+。
步骤D：2-(溴甲基)-5，6-二氟喹啉(i-8d)的制备
在室温下，将N-溴代琥珀酰亚胺(399毫克，2.20mmol)、而后过氧化苯甲酰(50.0毫克)加入到i-8c(300毫克，1.68mmol)的四氯化碳(20毫升)搅拌溶液中。将得到的混合物加热至76℃，搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物过滤并浓缩真空。将粗品残余物通过硅胶快速色谱(梯度洗脱；5-15％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，提供标题化合物i-8d。m/z(ES)260(MH)+.1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ4.71(s，2H))，7.60(dd，J＝18.1Hz，9.6Hz，1H)，7.67(d，J＝8.6Hz，1H)，7.88(m，1H)，8.45(d，J＝8.6Hz，1H)。
反应路线i-9
Figure A20068000740900611
(4-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)甲醇(i-9d)的制备
步骤A：3-氟-2-[3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙-1-炔 -1-基]吡啶(i-9a)的制备
在室温下，将三丁基[3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙-1-炔-1-基]锡烷(13.8克，32.0mmol，按照Kyler等人，J.Org.Chem.，1987，52，4296-4298制备)和双(三苯基膦)合氯化钯(II)(4.92克，6.98mmol)依次加入到2-氯-3-氟吡啶(6.32克，48.1mmol)的二噁烷(100毫升)搅拌溶液中。将得到的混合物用平缓的氮气流脱气10分钟，而后加热到100℃，保持大约6小时。冷却至室温后，将反应混合物用饱和KF水溶液猝灭，并用EtOAc稀释。大力搅拌大约15分钟之后，通过过滤除去沉淀的固体。从滤液中分离有机相，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。将粗品残余物通过硅胶快速柱色谱(梯度洗脱：10-60％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物i-9a。m/z(ES)236(MH)+。
步骤B：3-(3-氟吡啶-2-基)丙-2-炔-1-醇(i-9b)的制备
将i-9a(2.20克，9.35mmol)的醋酸/水(95ml/15ml)搅拌溶液在40℃加热8小时。冷却到室温之后，真空除去挥发物，并将残余物在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机相，将水相用EtOAc再提取三次。将合并的有机提取液用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗品残余物通过硅胶快速柱色谱(梯度洗脱：10-80％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物i-9b。m/z(ES)134(MH)+-H2O。
步骤C：1-氨基-3-氟-2-(3-羟基丙-1-炔-1-基)吡啶 鎓2，4，6-三甲基苯磺酸盐(i-9c)的制备
在0℃，将2-[(氨基氧基)磺酰基]-1，3，5-三甲苯(1.15克，5.30mmol，按照Tamura等人Synthesis，1977，1-17制备)的DCM(15毫升)溶液通过注射器逐滴加入到i-9b(536毫克，3.55mmol)的DCM(15毫升)搅拌溶液中。2小时之后，将反应混合物温热至室温，陈化10分钟，而后用乙醚(30毫升)稀释。通过过滤收集沉淀的晶体，真空干燥，得到标题化合物i-9c。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ2.01(s，3H)，2.60(s，6H)，4.62(s，2H)，6.82(s，2H)，7.91(m，1H)，8.19(m，1H)，8.64(d，J＝8.2Hz，1H)。
步骤D：(4-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)甲醇(i-9d)的制备
在室温下，将碳酸钾(340毫克，2.46mmol)加入到i-9c(450毫克，1.23mmol)的DMF(10毫升)搅拌溶液中。18小时之后，将反应混合物倾倒入水中，并用EtOAc提取三次。将合并的有机提取液用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗品残余物通过硅胶快速柱色谱(梯度洗脱：20-60％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物i-9d。1H NMR(500MHz，CDCl3)：4.92(s，2H)，6.06(m，1H)，6.61(s，1H)，6.80(dd，J＝8.2Hz，8.1Hz，1H)，8.64(d，J＝8.2Hz，1H)；m/z(ES)149(MH)+-H2O。
按照与上述中间体i-9d相似的方法，分别从2-溴-4-氟吡啶、2-溴-5-氟吡啶和2-溴-6-氟吡啶开始，制备(5-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)甲醇、(6-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)甲醇和(7-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)甲醇。
实施例1
反应路线1
Figure A20068000740900631
步骤A：2，2’-[[2-(1-苯基环戊基)-1，4-亚苯基]双(氧亚甲基)]双 -1，3-苯并噻唑(1a)和4-(1，3-苯并噻唑-2-基甲氧基) -2-(1-苯基环戊基)酚(1b)的制备
在室温下，将2-(氯甲基)-1，3-苯并噻唑(57.0毫克，0.31mmol；按照Mylari，B.L.；Scott，P.J.；Zembrowski，W.J.Synth.Commun，1989，19，2921-2924制备)、碘化钾(51.0毫克，0.31mmol)和碳酸钾(71.0毫克，0.52mmol)加入到i-1e(65.0毫克，0.26mmol)的DMF(0.75毫升)搅拌溶液中。18小时之后，将反应混合物倾倒入饱和氯化铵水溶液中，并用EtOAc提取三次。将合并的有机提取液用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗品残余物通过硅胶快速色谱(梯度洗脱；0-30％EtOAc/己烷作为洗脱液；4％三乙胺改性剂)纯化，得到标题化合物1a和1b。
步骤B：4-(1，3-苯并噻唑-2-基甲氧基)-2-(1-苯基环戊基)苯 基吡啶-3-基氨基甲酸酯(1c)的制备
将烟酰叠氮化物(i-6a)(10.0毫克，0.07mmol)在甲苯(0.5毫升)中回流加热30分钟。然后加入1b(17.8毫克，0.44mmol)的甲苯溶液，而后加入DIPEA，并将得到的混合物回流加热6小时。将反应混合物倾倒在水中，并用EtOAc提取两次。将合并的有机提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。将粗品残余物通过硅胶快速色谱(梯度洗脱；0-80％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，得到标题化合物1c。m/z(ES)522(MH)+。
按照与上述实施例1c相似的方法制备下列化合物：
Ex.#1 a Ra (MH)+
d 1 环丙基 457
e 1 3-吡啶基 494
f 2 环丙基 471
g 2 3-吡啶基 508
h 3 3-吡啶基 522
i 4 3-吡啶基 536
在上面显示的实施例中，还可以用喹啉、5-氟喹啉，6-氟喹啉、5，6-二氟喹啉、5-氟吡唑并[1，5-a]吡啶、6-氟吡唑并[1，5-a]吡啶和7-氟吡唑并[1，5-a]吡啶代替苯并噻唑基团。
实施例2
反应路线2
Figure A20068000740900651
步骤A：4-[(6-氟喹琳-2-基)甲氧基]-2-(1-苯基环丁基)酚 (2a)的制备
可以按照反应路线1的步骤A列出的方法，由中间体i-2d和2-(溴甲基)-6-氟喹啉制备化合物2a。
步骤B：4-[(6-氟喹啉-2-基)甲氧基]-2-(1-苯基环丁基)苯基 三氟甲磺酸酯(2b)的制备
在0℃，将三氟甲磺酸酸酐(1.3当量)逐滴加入到2a(1.0当量)的吡啶/甲苯(1∶1)搅拌溶液中。将得到的混合物温热至室温，然后陈化，直到认为反应完成为止。将反应混合物倾倒在水中，并用EtOAc提取三次。将合并的有机提取液用水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化粗品残余物，得到标题化合物2b。
步骤C：4-[(6-氟喹啉-2-基)甲氧基]-2-(1-苯基环丁基)苯甲 酸甲酯(2c)的制备
将2b(1当量)、乙酸钯(II)(0.2当量)、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(0.8当量)和三乙胺(2.4当量)在MeOH/DMF(1∶1)中的搅拌混合物用一氧化碳吹扫大约10分钟，而后加热到80℃。认为反应完成之后，将反应混合物冷却至室温，而后通过celite短柱过滤，用EtOAc充分洗脱。将滤液倾倒在水中，并分离有机相。将水相用EtOAc提取两次，并将合并的有机提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化粗品残余物，得到标题化合物2c。
步骤D：4-[(6-氟喹啉-2-基)甲氧基]-2-(1-苯基环丁基)苯甲 酸(2d)的制备
将氢氧化钾水溶液(23当量，8M溶液)加入到2c(1.0当量)的THF：1，2-丙二醇(1∶1)的搅拌溶液中，并将得到的混合物加热到大约110℃。认为反应完成之后，将反应混合物冷却至室温，用1N盐酸酸化至大约pH值6.0，并用EtOAc提取三次。将合并的有机提取液用水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。将粗品残余物通过反相制备HPLC在YMC PackPro C18相上(梯度洗脱：5-95％乙腈/水作为洗脱液，0.1％TFA作为改性剂)纯化。将纯化馏份冷冻干燥，得到标题化合物2d。
步骤E：4-[(6-氟喹啉-2-基)甲氧基]-2-(1-苯基环丁基)-N -(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺(2e)的制备
在室温下，将DIPEA(3.0当量)加入到2d(1.0当量)、3-(氨甲基)吡啶(1.0当量)和HATU(1.5当量)的DMF搅拌溶液中。认为反应完成之后，将反应混合物倾倒在水中，并用EtOAc提取三次。将合并的有机提取液用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化粗品残余物，得到标题化合物2e。
按照与上述实施例2e相似的方法，可以制备下列化合物：
Figure A20068000740900671
Figure A20068000740900672
Figure A20068000740900681
在上面显示的实施例中，还可以用喹啉、5-氟喹啉，5，6-二氟喹啉、5-氟吡唑并[1，5-a]吡啶、6-氟吡唑并[1，5-a]吡啶和7-氟吡唑并[1，5-a]吡啶代替6-氟喹啉基团。
实施例3
反应路线3
步骤A：4-[(6-氟喹啉-2-基)甲氧基]-2-(1-苯基环戊基)酚 (3a)的制备
可以按照反应路线1的步骤A中列出的方法，由中间体i-1e和2-(溴甲基)-6-氟喹啉制备化合物3a。
步骤B：4-[(6-氟喹啉-2-基)甲氧基]-2-(1-苯基环戊基)苯基 三氟甲磺酸酯(3b)的制备
可以按照反应路线2的步骤B列出的方法，由中间体3a制备化合物3b。
步骤C：2-{[4-烯丙基-3-(1-苯基环戊基)苯氧基]甲基}-6- 氟喹啉(3c)的制备
将氯化锂(5.0当量)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合二氯钯(II)(0.016当量)和烯丙基(三丁基)锡烷(2.0当量)加入到3a的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液中，并将得到的混合物在微波装置(300W)中、在120℃照射，直到认为反应完成为止。将反应混合物用EtOAc稀释，并用1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳(unced)-7-烯(6.6当量)处理大约20分钟。将反应混合物通过二氧化硅过滤，并在50℃将滤液与饱和氟化钾水溶液一起搅拌24小时。分离有机相，将水相用EtOAc提取三次。将合并的有机提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化粗品残余物，得到标题化合物3c。
步骤D：[4-[(6-氟喹啉-2-基)甲氧基]-2-(1-苯基环戊基)苯 基]醋酸(3d)的制备
将高碘酸钠(4.1当量)和氯化钌(III)(0.01当量)加入到3c的四氯化碳-水-乙腈溶液中，并将得到的溶液在室温下搅拌1小时，如果需要的话，再加入高碘酸钠和氯化钌(III)。认为反应完成之后，将反应混合物倾倒入水中，并用DCM提取三次。将合并的有机提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化粗品残余物，得到标题化合物3d。
步骤E：2-[4-[(6-氟喹啉-2-基)甲氧基]-2-(1-苯基环戊基) 苯基]-N-(吡啶-3-基甲基)乙酰胺(3e)的制备
在室温下，将DIPEA(3.0当量)加入到3d(1.0当量)、3-(氨甲基)吡啶(1.0当量)和HATU(1.5当量)的DMF搅拌溶液中。认为反应完成之后，将反应混合物倾倒在水中，并用EtOAc提取三次。将合并的有机提取液用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化粗品残余物，得到标题化合物3e。
按照与上述实施例3d相似的方法，可以制备下列化合物：
Figure A20068000740900702
在上面显示的实施例中，还可以用喹啉、5-氟喹啉，5，6-二氟喹啉、5-氟吡唑并[1，5-a]吡啶、6-氟吡唑并[1，5-a]吡啶和7-氟吡唑并[1，5-a]吡啶代替6-氟喹啉基团。
实施例4
反应路线4
Figure A20068000740900712
步骤A：1，4-二甲氧基-2-(3-亚甲基-1-苯基环丁基)-苯(4a) 的制备
在大约0℃，将双(三甲基甲硅烷基)氨基化钾(7.27毫升，0.5M溶液，在甲苯中，3.64mmol)加入到甲基三苯基溴化鏻(1.30克，3.63mmol)的THF(20毫升)溶液中。30分钟之后，通过注射器逐滴加入i-2c(0.73克，2.59mmol)的THF(5毫升)溶液，并将得到的混合物升温至室温。大约4小时之后，将反应混合物倾倒入水中，并用EtOAc提取三次。将合并的有机提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。将粗品残余物通过硅胶快速色谱(梯度洗脱；0-20％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，得到标题化合物4a。m/z(ES)281(MH)+.1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ3.42(m，2H)，3.52(m，2H)，3.68(s，3H)，3.87(s，3H)，4.91(quin.，J＝2.3Hz，2H)，6.81，(m2H)，7.00(d，J＝2.5Hz，1H)，7.19(t，J＝7.3Hz，1H)，7.31(t，J＝7.3Hz，2H)，7.43(d，J＝7.6Hz，2H)。
步骤B：1，4-二甲氧基-2-(3-甲基-1-苯基环丁基)苯(4b)的制 备
在常压下，将(4a)(670毫克，2.39mmol)、钯(66.0毫克，10wt％，在活性碳上)在EtOH(15毫升)中的混合物氢化大约15小时。将得到的混合物通过celite短柱过滤，并用EtOAc充分洗脱。真空浓缩滤液，得到4b的顺式/反式非对映体的1∶1混合物，其在随后的反应中不用进一步纯化就可以使用。m/z(ES)282(MH)+。
步骤C：2-(3-甲基-1-苯基环丁基)苯-1，4-二醇(4c)的制备
在大约0℃，将三溴化硼(7.20毫升，1M溶液，在DCM中，7.20mmol)逐滴加入到粗品4b(2.39mmol)的DCM搅拌溶液中。将得到的混合物升温至室温，并陈化2.5天。将反应混合物倾倒在水中，并用EtOAc提取三次。将合并的有机提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。将粗品残余物通过硅胶快速色谱(梯度洗脱；0-30％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，提供标题化合物4c，其是顺式/反式非对映体的1∶1混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ1.13(d，J＝3.4Hz，3H)，1.14(d，J＝3.4Hz，3H)，2.32(m，4H)，2.40(m，1H)，2.53(m，1H)，2.90(m，4H)，4.11(s，1H)，4.16(s，1H)，4.51(s，1H)，4.54(s，1H)，6.59(s，1H)，6.60(s，1H)，6.67(s，1H)，6.68(s，1H)，6.87(m，1H)，7.15(t，J＝1.1Hz，1H)，7.23(m，2H)，7.33(m，6H)，7.50(m，2H)。
步骤D：2-(3-甲基-1-苯基环丁基)-4-(喹啉-2-基甲氧基) 酚(4d)的制备
在室温下，将2-(氯甲基)喹啉(505毫克，2.84mmol)、而后碘化钾(473毫克，2.85mmol)和碳酸钾(603毫克，4.36mmol)加入到4c(557毫克，2.19mmol)的DMF(3毫升)搅拌溶液中。大约15小时之后，将反应混合物用水稀释，并用1N盐酸酸化至pH值6。将水相用EtOAc提取三次，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。将粗品残余物通过硅胶快速色谱(梯度洗脱；0-35％EtOAc/己烷，4％三乙胺改性剂)纯化，提供标题化合物4d。m/z(ES)396(MH)+。
步骤E：2-(3-甲基-1-苯基环丁基)-4-(喹啉-2-基甲氧基) 苯基三氟甲磺酸酯(4e)的制备
在大约0℃，将氢化钠(23.0毫克，0.96mmol)加入到4d(322毫克，0.81mmol)的THF(8毫升)搅拌溶液中。20分钟之后，加入2-[N，N-双(三氟甲基磺酰基)氨基]-5-氯吡啶(480毫克，1.22mmol)，并将得到的混合物升温至室温。大约30分钟之后，将反应混合物倾倒入水中，并用EtOAc提取三次。将合并的有机提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。将粗品残余物通过快速色谱(梯度洗脱；0-20％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，得到标题化合物4e。m/z(ES)528(MH)+。
步骤F：2-(3-甲基-1-苯基环丁基)-4-(喹啉-2-基甲氧基) 苯甲酸甲酯(4f)的制备
将4e(352毫克，0.67mmol)、乙酸钯(II)(30.0毫克，0.13mmol)、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(296毫克，0.53mmol)和三乙胺(223μl，1.60mmol)在MeOH(3毫升)和DMF(3毫升)中的搅拌混合物用一氧化碳吹扫大约10分钟，而后加热到80℃。1天之后，将反应混合物冷却至室温，而后通过celite短柱过滤，用EtOAc充分洗脱。将滤液倾倒在水中，并分离有机相。将水相用EtOAc再提取两次，并将合并的有机提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。将粗品残余物通过硅胶快速色谱(梯度洗脱；0-15％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，提供标题化合物4f，m/z(ES)438(MH)+。通过手性制备HPLC(Chiralpak AD柱，5％异丙醇/庚烷作为洗脱液)，将混合物4f拆分为其非对映异构体组分，按照洗脱次序提供：
4f-A(非对映异构体A)：保留时间＝13.66min在分析ChiralDak AD柱上(4.6x250mm；10微米，流速＝0.75mL/min，λ＝254nm UV检测)；1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ1.04(d，J＝6.4Hz，3H)，2.20(m，2H)，2.45(m，1H)，2.93(m，2H)，3.71(s，3H)，5.52(s，2H)，6.91(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，7.14(t，J＝7.3Hz，1H)，7.17(d，J＝2.6Hz，1H)，7.22(t，J＝7.4Hz，2H)，7.42(d，J＝8.7Hz，2H)，7.64(m，2H)，7.72(d，J＝8.5Hz，1H)，7.80(t，J＝7.8Hz，1H)，7.90(d，J＝8.0Hz，1H)，8.14(d，J＝8.7Hz，1H)，8.26(d，J＝8.5Hz，1H)。
4f-B(非对映异构体B)：保留时间＝16.39min在分析Chiralpak AD柱上(4.6x250mm；10微米，流速＝0.75mL/min，λ＝254nm UV检测)；1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ1.09(d，J＝6.6Hz，3H)，2.24(octet，J＝6.9Hz，1H)，2.42(m，2H)，2.87(m，2H)，3.55(s，3H)，5.54(s，2H)，6.96(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，7.12(m，1H)，7.21(m，4H)，7.50(d，J＝2.5Hz，1H)，7.62(t，J＝7.8Hz，1H)，7.70(d，J＝8.7Hz，1H)，7.75(d，J＝8.5Hz，1H)，7.80(t，J＝7.1Hz，1H)，7.90(d，J＝8.0Hz，1H)，8.15(d，J＝8.5Hz，1H)，8.27(d，J＝8.5Hz，1H)。
步骤G：2-(3-甲基-1-苯基环丁基)-4-(喹啉-2-基甲氧基) 苯甲酸(4g)的制备
将氢氧化钾水溶液(187μL，8M溶液，1.50mmol)加入到4f-B(28.5毫克，0.065mmol)的THF(1.5毫升)和丙二醇(1.5毫升)搅拌溶液中，并将得到的混合物加热到大约110℃。大约15小时之后，将反应混合物冷却至室温，用水稀释，而后用1N盐酸酸化至pH值6。将水相用EtOAc提取三次，并将合并的有机提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。将粗品残余物通过反相制备HPLC在YMC Pack Pro C18相(梯度洗脱：5-95％乙腈/水作为洗脱液，0.1％TFA改性剂)上纯化。将纯化馏份冷冻干燥，提供标题化合物4g。m/z(ES)424(MH)+。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ1.09(d，J＝6.6Hz，3H)，2.23(m，1H)，2.46(m，2H)，2.90(m，2H)，5.70(s，2H)，6.70(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，7.11(m，1H)，7.22(m，3H)，7.53(d，J＝2.5Hz，1H)，7.73(t，J＝7.6Hz，1H)，7.90(m，4H)，7.99(d，J＝7.6Hz，1H)，8.32(d，J＝8.6Hz，1H)，8.46(d，J＝8.3Hz，1H)。
步骤H：N-乙基-N-甲基-2-(3-甲基-1-苯基环丁基)-4- (喹啉-2-基甲氧基)苯甲酰胺(4h)的制备
在室温下，将4g(9.6毫克，23μmol)、HATU(17毫克，45μmol)、N-乙基甲胺(19μL，23μmol)和DIPEA(39μL，230μmol)在DMF(1.1毫升)中的混合物搅拌大约15小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢盐水溶液中，并用EtOAc提取三次。将合并的有机提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。将粗品残余物通过硅胶快速色谱(梯度洗脱；0-50％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，提供标题化合物4h，其是旋转异构体的混合物。m/z(ES)465(MH)+。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ0.78(t，J＝7.1Hz，1.5H)，0.97(d，J＝6.6Hz，1.5H)，0.99(d，J＝6.6Hz，1.5H)，1.07(t，J＝7.1Hz，1.5H)，1.55(sext.，J＝7.3Hz，0.5H)，1.87(m，0.5H)，1.92(s，1.5H)，2.26(m，1H)，2.34(m，1H)，2.58(m，1H)，2.70(s，1.5H)，2.88(m，0.5H)，2.97(m，1H)，3.18(m，1H)，3.63(m，0.5H)，5.53(s，2H)，6.88(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，6.94(d，J＝8.2Hz，1H)，7.00(d，J＝8.3Hz，1H)，7.09(m，1H)，7.19(m，3H)，7.51(dd，J＝11.5，2.3Hz，1H)，7.62(t，J＝7.6Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.5，3.0Hz，1H)，7.80(t，J＝7.3Hz，1H)，7.90(d，J＝8.3Hz，1H)，8.17(d，J＝8.2Hz，1H)，8.28(d，J＝8.5Hz，1H)。
按照与上述实施例4h相似的方法，可以制备下列化合物(*化合物既可以是外消旋的、也可以是手性的)：
Figure A20068000740900761
Figure A20068000740900771
在上面显示的实施例中，还可以用5-氟喹啉，6-氟喹啉、5，6-二氟喹啉、5-氟吡唑并[1，5-a]吡啶、6-氟吡唑并[1，5-a]吡啶和7-氟吡唑并[1，5-a]吡啶代替6-氟喹啉基团。
实施例5
反应路线5
Figure A20068000740900772
步骤A：5-(2，5-二甲氧基苯基)-5-苯基螺[2.3]己烷(5a)的制备
在0℃，将二乙基锌(3.02毫升，1M溶液，在己烷中，3.02mmol)、而后氯碘甲烷(438μL，6.04mmol)加入到4a(425毫克，1.51mmol)的二氯乙烷搅拌溶液中。大约2小时之后，通过加入饱和氯化铵水溶液猝灭反应。将得到的混合物倾倒在水中，并用DCM提取三次。将合并的有机提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。将粗品残余物通过快速色谱(梯度洗脱；0-15％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，得到标题化合物5a。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ0.44(d，J＝9.8Hz，1H)，0.45(d，J＝9.0Hz，1H)，0.57(d，J＝9.0Hz，1H)，0.59(d，J＝9.8Hz，1H)，2.74(dd，J＝13.2，8.8Hz，2H)，3.06(dd，J＝13.2，8.8Hz，2H)，3.63(s，3H)，3.84(s，3H)，6.77(m，2H)，7.00(d，J＝2.5Hz，1H)，7.17(t，J＝7.3Hz，1H)，7.30(t，J＝8.3Hz，2H)，7.48(d，J＝8.3Hz，2H)。
步骤B：2-(3，3-二甲基-1-苯基环丁基)-1，4-二甲氧基苯(5b) 的制备
在常压下，将(5a)(376毫克，1.28mmol)、铂(245毫克，5wt％，在活性碳上)在MeOH(7毫升)和醋酸(2毫升)中的混合物氢化大约24小时。将得到的混合物通过celite短柱过滤，并用DCM充分洗脱。真空浓缩滤液，得到5b，其不用进一步纯化就可以在随后的反应中使用。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ1.00(s，3H)，1.08(s，3H)，2.68(d，J＝12.8Hz，2H)，2.78(d，J＝12.8Hz，2H)，3.69(s，3H)，3.81(s，3H)，6.68(m，2H)，7.0(d，J＝2.7Hz，1H)，7.10(t，J＝9.3Hz，1H)，7.25(t，J＝7.8Hz，2H)，7.48(d，J＝7.8Hz，1H)。
步骤C：2-(33-二甲基-1-苯基环丁基)苯-14-二醇(5c)的制 备
在大约0℃，将三溴化硼(3.71毫升，1M溶液，在DCM中，3.71mmol)逐滴加入到5b的DCM搅拌溶液中。24小时之后，将反应混合物倾倒入水中，并用DCM提取三次。将合并的有机提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。将粗品残余物通过硅胶快速色谱(梯度洗脱；0-30％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，提供标题化合物5c。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ1.04(s，3H)，1.05(s，3H)，2.68(d，J＝11.3Hz，2H)，2.72(d，J＝11.3Hz，2H)，6.60(m，2H)，695(s，1H)，7.18(t，J＝7.4Hz，1H)，7.32(d，J＝7.4Hz，2H)，7.42(d，J＝7.4Hz，2H)。[2×OH未发现]
步骤D：2-(3，3-二甲基-1-苯基环丁基)-4-(喹啉-2-基甲氧 基)酚(5d)的制备
在室温下，将2-(氯甲基)喹啉(226毫克，1.27mmol)、而后碘化钾(211毫克，1.27mmol)和碳酸钾(270毫克，1.96mmol)加入到5c(263毫克，0.98mmol)的DMF(1.4毫升)搅拌溶液中。大约5小时之后，将反应混合物用水稀释，并用1N盐酸酸化至pH值6。将水相用EtOAc提取三次，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。将粗品残余物通过硅胶快速色谱(梯度洗脱；0-40％EtOAc/己烷，在每个相中4％三乙胺作为改性剂)纯化，提供标题化合物5d。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ1.05(s，3H)，1.07(s，3H)，2.68(d，J＝11.3Hz，2H)，2.72(d，J＝11.3Hz，2H)，4.50(s，1H)，5.40(s，2H)，6.62(d，J＝8.1Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.1Hz，1H)，7.14(t，J＝7.4Hz，1H)，7.17(d，J＝3.7Hz，1H)，7.24(t，J＝7.4Hz，2H)，7.38(d，J＝7.4Hz，2H)，7.62(t，J＝7.4Hz，1H)，7.78(m，2H)，7.89(d，J＝8.1Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.26(d，J＝8.1Hz，1H)。
步骤E：2-(3，3-二甲基-1-苯基环丁基)-4-(喹啉-2-基甲氧 基)苯基三氟甲磺酸酯(5e)的制备
在大约0℃，将氢化钠(29.0毫克，60％分散体，在矿物油中，0.72mmol)加入到5d(184毫克，0.45mmol)的THF(6.2毫升)搅拌溶液中。30分钟之后，加入2-[N，N-双(三氟甲基磺酰基)氨基]-5-氯吡啶(318毫克，0.81mmol)，并将得到的混合物维持在0℃大约4小时。将反应混合物倾倒在水中，并用EtOAc提取三次。将合并的有机提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。将粗品残余物通过快速色谱(梯度洗脱；0-30％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，得到标题化合物5e。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ0.99(s，3H)，1.05(s，3H)，2.66(d，J＝12.8Hz，2H)，2.85(d，J＝10.7Hz，2H)，5.45(s，2H)，6.84(dd，J＝9.1，3.2Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.11(t，J＝7.1Hz，1H)，7.19(t，J＝7.8Hz，2H)，7.26，(d，J＝3.2Hz，1H)，7.34(d，J＝7.3Hz，2H)，7.62，(t，J＝7.1Hz，1H)，7.69(d，J＝8.5Hz，1H)，7.80(t，J＝8.2Hz，1H)，7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，816(d，J＝8.3Hz，1H)，8.25(d，J＝8.3Hz，1H)。
步骤F：2-(3，3-二甲基-1-苯基环丁基)-4-(喹啉-2-基甲氧 基)苯甲酸甲酯(5f)的制备
将5e(146毫克，0.27mmol)、乙酸钯(II)(61.0毫克，0.27mmol)、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(299毫克，0.54mmol)和三乙胺(90.0μL，0.65mmol)在MeOH(2毫升)和DMF(2毫升)中的搅拌混合物用一氧化碳吹扫大约10分钟，而后加热到80℃。大约16小时之后，将反应混合物冷却至室温，而后通过celite短柱过滤，用EtOAc充分洗脱。将滤液倾倒在水中，并分离有机相。将水相用EtOAc再提取两次，并将合并的有机提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。将粗品残余物通过硅胶快速色谱(梯度洗脱；0-30％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，提供标题化合物5f。m/z(ES)452(MH)+.1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ0.95(s，3H)，1.04(s，3H)，2.54(d，J＝13.1Hz，2H)，2.77(d，J＝13.0Hz，2H)，3.71(s，3H)，5.51(s，2H)，6.89(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，7.08(t，J＝7.3Hz，1H)，7.16(t，J＝7.6Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.40(d，J＝7.3Hz，2H)，7.61(t，J＝7.8Hz，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(d，J＝8.5Hz，1H)，7.79(t，J＝7.1Hz，1H)，7.88(d，J＝7.8Hz，1H)，8.14(d，J＝8.3Hz，1H)，8.23(d，J＝8.5Hz，1H)。
步骤G：2-(3，3-二甲基-1-苯基环丁基)-4-(喹啉-2-基甲氧 基)苯甲酸(5g)的制备
将氢氧化钾水溶液(526μL，8M溶液，4.21mmol)加入到5f(83.0毫克，0.18mmol)的THF(1.8毫升)和丙二醇(1.8毫升)搅拌溶液中，并将得到的混合物加热到大约110℃。大约15小时之后，将反应混合物冷却至室温，用水稀释，而后用1N盐酸酸化至pH值6。将水相用EtOAc提取三次，并将合并的有机提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。在随后的反应中，粗品5g(m/z(ES)438(MH)+)不用进一步纯化就可以使用。
步骤H：2-[2-(33-二甲基-1-苯基环丁基)-4-(喹琳-2-基 甲氧基)苯甲酰]肼羧酸叔丁基酯(5h)的制备
在室温下，将粗品5g(0.18mmol)、HATU(139毫克，0.37mmol)、肼基甲酸叔丁基酯(121毫克，0.92mmol)和DIPEA(159μL，0.92mmol)在DMF中的混合物搅拌大约1小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢盐水溶液中，并用DCM提取三次。将合并的有机提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。将粗品残余物通过硅胶快速色谱(梯度洗脱；0-50％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，提供标题化合物5h。m/z(ES)552(MH)+.1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ0.98(s，3H)，1.00(s，3H)，1.49(s，9H)，2.65(d，J＝12.8Hz，2H)，2.72(d，J＝12.8Hz，2H)，2.82(s，1H)，5.50(s，2H)，6.42(br s，1H)，6.87(dd，J＝8.5，2.6Hz，2H)，7.09(t，J＝7.3Hz，1H)，7.17(t，J＝7.3Hz，2H)，7.25(d，J＝2.5Hz，1H)，7.39(d，J＝7.3Hz，2H)，7.61(t，J＝7.6Hz，1H)，7.69(d，J＝8.2Hz，1H)，7.80(t，J＝7.3Hz，1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，8.16(br s，1H)，8.25(d，J＝8.2Hz，1H)。
步骤I：2-(3，3-二甲基-1-苯基环丁基)-4-(喹啉-2-基甲氧 基)苯并酰肼(5i)的制备
在室温下，将氯化氢(3毫升，1M溶液，在乙醚中，过量)加入到5h(99.3毫克，0.18mmol)的DCM(3毫升)搅拌溶液中。反应混合物几乎立即变得不均匀。1小时之后，加入第二部分氯化氢(4毫升，4M溶液，在二噁烷中)。大约3小时后，将反应混合物真空浓缩，并将粗品残余物在饱和碳酸氢钠水溶液和DCM之间分配。分离有机相，将水相用DCM提取两次。将合并的有机提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩，得到粗品5i。(m/z(ES)452(MH)+。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ0.96(s，3H)，1.04(s，3H)，2.56(d，J＝13Hz，2H)，2.74(d，J＝13.1Hz，2H)，5.55(s，2H)，6.95(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，7.07(t，J＝7.1Hz，1H)，7.15(t，J＝7.3Hz，2H)，7.31(d，J＝7.6Hz，2H)，7.38(d，J＝2.5Hz，1H)，7.47(d，J＝8.7Hz，1H)，7.63(t，J＝7.6Hz，1H)，7.73(d，J＝8.5Hz，1H)，7.81(t，J＝7.3Hz，1H)，7.90(d，J＝8.0Hz，1H)，8.19(br s，1H)，8.28(d，J＝8.2Hz，1H)，9.74(s，1H)。
按照与上述实施例5h相似的方法，可以制备下列化合物：
Figure A20068000740900821
Figure A20068000740900831
在上面显示的实施例中，还可以用5-氟喹啉，5，6-二氟喹啉、5-氟吡唑并[1，5-a]吡啶、6-氟吡唑并[1，5-a]吡啶和7-氟吡唑并[1，5-a]吡啶代替喹啉或6-氟喹啉基团。
实施例6
反应路线6
Figure A20068000740900832
步骤A：5-[2-(3，3-二甲基-1-苯基环丁基)-4-(喹啉-2-基 甲氧基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-硫酮(6a)的制备
在-78℃，通过注射器将硫光气(1.2当量)逐滴加入到5i(1当量)的THF搅拌溶液中。认为反应完成之后，将反应混合物倾倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用DCM提取三次。将合并的有机提取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。通过硅胶快速色谱或反相制备HPLC纯化粗品残余物，得到标题化合物6a。
步骤B：5-[2-(3，3-二甲基-1-苯基环丁基)-4-(喹啉-2-基 甲氧基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2-胺(6b)的制备
在室温下，通过注射器将碳酸氢钠水溶液(1.2当量，0.5N水溶液)逐滴加入到5i(1当量)的二噁烷搅拌溶液中。然后加入溴化氰(1.1当量)的二噁烷溶液，并将反应混合物在室温下陈化，直到认为反应完成为止。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用DCM提取三次。将合并的有机提取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。通过硅胶快速色谱或反相制备HPLC纯化粗品残余物，得到标题化合物6b。
步骤C：2-{[3-(33-二甲基-1-苯基环丁基)-4-(1，3，4-噁二 唑-2-基)苯氧基]甲基}喹啉(6c)的制备
将5i.HCl盐(1当量)和p-TSA(催化剂数量)的原甲酸三乙酯溶液在室温下陈化，直到认为反应完成为止。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用EtOAc提取三次。将合并的有机提取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。通过硅胶快速色谱或反相制备HPLC纯化粗品残余物，得到标题化合物6c。
步骤D：2-({3-(3，3-二甲基-1-苯基环丁基)-4-[5-(甲硫基) -1，3，4-噻二唑-2-基]苯氧基}甲基)喹啉(6d)的制备
在0℃，将氢氧化钾(0.95当量)加入到5i(1当量)和二硫化碳(2.1当量)的MeOH溶液中。大约2小时之后，将反应混合物温热至室温，并陈化另外4小时。加入碘代甲烷(1当量)，并将得到的混合物陈化，直到认为反应完成为止。将反应混合物倾倒在水中，并用DCM提取三次。将合并的有机提取液用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将粗品中间体肼二硫代羧酸酯(hydrazinecarbodithioate)溶于甲苯中，并加入对甲苯磺酸(1.1当量)。将得到的混合物回流加热，直到认为反应完成为止。冷却至室温后，将反应混合物倾倒入水中，并用DCM提取三次。将合并的有机提取液用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过硅胶快速色谱或反相制备HPLC纯化粗品残余物，得到标题化合物6d。
步骤E：2-{[3-(3，3-二甲基-1-苯基环丁基)-4-(1，3，4-噻二 唑-2-基)苯氧基]甲基}喹啉(6e)的制备
将5i(1当量)的甲酸(96％，过量)溶液在室温下陈化，直到起始原料耗尽为止。将反应混合物真空浓缩，并将残余物在DCM和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机相，将水相用DCM再提取两次。将合并的有机提取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。在二噁烷中，将粗品中间体甲酰基酰肼用五硫化磷(1.1当量)处理。将得到的混合物在大约50℃加热，直到认为反应完成为止。冷却至室温后，将反应混合物倾倒入1N氢氧化钠水溶液中，并用DCM提取三次。将合并的有机提取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。通过硅胶快速色谱或反相制备HPLC纯化粗品残余物，得到标题化合物6e。
步骤F：5-[2-(3，3-二甲基-1-苯基环丁基)-4-(喹啉-2-基 甲氧基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(6f)的制备
在-78℃，将光气(174毫升，20％溶液，在甲苯中，0.33mmol)通过注射器逐滴加入到粗品5i(0.18mmol)的DCM(2.2毫升)搅拌溶液中。大约50分钟之后，将反应混合物倾倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用DCM提取三次。将合并的有机提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。将粗品残余物通过硅胶快速色谱(梯度洗脱；0-50％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，提供标题化合物6f。m/z(ES)478(MH)+。
步骤G：5-[2-(3，3-二甲基-1-苯基环丁基)-4-(喹啉-2-基 甲氧基)苯基]-3-乙基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(6g)的 制备
在0℃，将氢化钠(2当量)加入到6f(1当量)和碘乙烷(1.5当量)的DMF溶液中。认为反应完成之后，将反应混合物用饱和氯化铵水溶液猝灭，倾倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用EtOAc提取三次。将合并的有机物依次用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化粗品残余物，得到标题化合物6g。
按照与上述实施例6a-g相似的方法，可以制备下列化合物(*化合物既可以是外消旋的、也可以是手性的)：
Figure A20068000740900861
Figure A20068000740900862
Figure A20068000740900871
在上面显示的实施例中，还可以用6-氟喹啉、5-氟喹啉，5，6-二氟喹啉、5-氟吡唑并[1，5-a]吡啶、6-氟吡唑并[1，5-a]吡啶和7-氟吡唑并[1，5-a]吡啶代替喹啉基团。
实施例7
反应路线7
Figure A20068000740900872
步骤A：4-[(6-氟喹啉-2-基)甲氧基]-2-(3-甲基-1-苯基 环丁基)酚(7a)的制备
可以按照反应路线4的步骤D列出的方法，由4c制备化合物7a。
步骤B：4-[(6-氟喹啉-2-基)甲氧基]-2-(3-甲基-1-苯基 环丁基)-苯基三氟甲磺酸酯(7b)的制备
可以按照反应路线4的步骤E列出的方法，由7a制备化合物7b。
步骤C：4-[(6-氟喹啉-2-基)甲氧基]-2-(3-甲基-1-苯基 环丁基)-苄腈(7c)的制备
将氰化锌(1当量)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(0.2当量)和dppf(0.5当量)依次加入到4e(1当量)的NMP搅拌溶液中。用平缓的干燥氮气流将得到的混合物脱气大约10分钟之后，将反应混合物加热至140℃。认为反应完成之后，将反应混合物冷却至室温，通过硅胶的短柱过滤，用EtOAc洗脱。将滤液用水、盐水洗涤两次，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化粗品残余物，得到标题化合物7c。
步骤D：6-氟-2-{[3-(3-甲基-1-苯基环丁基)-4-(1H-四 唑-5-基)苯氧基]甲基}喹啉(7d)的制备
在室温下，将叠氮基三甲锡(4当量)加入到7c(1当量)的甲苯搅拌溶液中，并将得到的混合物加热至140℃。认为反应完成之后(典型地2-3天)，将反应混合物冷却至室温，真空除去挥发物。将残余物承载在冷氯化氢/MeOH(饱和溶液)中，并在室温下搅拌大约30分钟。将反应混合物真空浓缩，并将粗品残余物通过硅胶快速色谱法纯化，提供标题化合物7d。
步骤E：6-氟-2-{[3-(3-甲基-1-苯基环丁基)-4-(1-甲基 -1H-四唑-5-基)苯氧基]甲基}喹啉(7e)和6-氟-2- {[3-(3-甲基-1-苯基环丁基)-4-(2-甲基-2H-四唑 -5-基)苯氧基]甲基}喹啉(7f)的制备
在室温下，将新研磨的无水碳酸钾(4当量)加入到7d(1当量)的DMF搅拌溶液中。1小时后，通过注射器加入碘甲烷(2当量)。认为反应完成之后，将反应混合物倾倒在水中，并用EtOAc提取三次。将合并的有机提取液用水、盐水反复地洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过硅胶快速色谱纯化粗品残余物，得到标题化合物7e和7f。
可以使用手性HPLC技术，将7e和7f分别拆分为它们的对映体组分。
按照与上述实施例7e和7f相似的方法，可以制备下列化合物(*化合物既可以是外消旋的、也可以是手性的)：
Figure A20068000740900891
其中
Figure A20068000740900892
3-甲基环丁基3，3-二甲基环丁基
Figure A20068000740900894
环丁基
Figure A20068000740900895
环戊基
Figure A20068000740900896
或环己基
Figure A20068000740900897
Figure A20068000740900901
在上面显示的实施例中，还可以用喹啉、5-氟喹啉，5，6-二氟喹啉、5-氟吡唑并[1，5-a]吡啶、6-氟吡唑并[1，5-a]吡啶和7-氟吡唑并[1，5-a]吡啶代替6-氟喹啉基团。
实施例8
反应路线8
步骤A：N-(氰基甲基)-2-(3-甲基-1-苯基环丁基)-4-(喹啉 -2-基甲氧基)苯甲酰胺(8a)的制备
在室温下，将盐酸氨基乙腈(1.05当量)、三乙胺(2.5当量)、HATU(1.05当量)和DMAP(0.20当量)依次加入到4g(1当量)的DCM/DMF(9∶1)搅拌溶液中。认为反应完成之后，将反应混合物倾倒在水中，并用EtOAc提取三次。将合并的有机提取液用5％枸橼酸洗涤两次，用水、盐水洗涤三次，干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化粗品残余物，得到标题化合物8a。
步骤B：2-{[4-(4-氯-1H-咪唑-2-基)-3-(3-甲基-1-苯 基环丁基)苯氧基]甲基}喹啉(8b)的制备
在室温下，将三苯基膦(2.4当量)加入到8a(1当量)的乙腈搅拌溶液中。当溶解时，通过注射器逐滴加入四氯化碳(2.4当量)。将得到的混合物加热至大约50℃，搅拌，直到认为反应完成为止。冷却至室温后，真空除去挥发物。在室温下，将残余物承载在DCM中，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将得到的双相混合物大力搅拌大约15分钟。分离有机相，将水相用EtOAc提取两次。将合并的有机提取液用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化粗品残余物，提供标题化合物8b。
步骤C：2-{[4-(4-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-(3-甲 基-1-苯基环丁基)苯氧基]甲基}喹啉(8c)和2-{[4-(5- 氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-(3-甲基-1-苯基 环丁基)苯氧基]甲基}喹啉(8d)的制备
在室温下，将新研磨的无水碳酸钾(1.5当量)加入到8b(1当量)的DMF搅拌溶液中。1小时之后，通过注射器加入碘甲烷(1.5当量)，并在室温下将得到的混合物搅拌，直到认为反应完成为止。将反应混合物倾倒在水中，并用EtOAc提取三次。将合并的有机提取液用水、盐水洗涤三次，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化粗品残余物，提供标题化合物8c和8d。
可以使用手性HPLC技术，将8c和8d分别拆分为它们的对映体组分。
按照与上述实施例8a-d相似的方法，可以制备下列化合物(*化合物既可以是外消旋的、也可以是手性的)：
其中
Figure A20068000740900922
是3-甲基环丁基*
Figure A20068000740900923
3，3-二甲基环丁基
Figure A20068000740900924
环丁基
Figure A20068000740900925
环戊基
Figure A20068000740900926
或环己基
在上面显示的实施例中，还可以用5-氟喹啉，5，6-二氟喹啉、5-氟吡唑并[1，5-a]吡啶、6-氟吡唑并[1，5-a]吡啶和7-氟吡唑并[1，5-a]吡啶代替喹啉或6-氟喹啉基团。
实施例9
反应路线9
Figure A20068000740900931
步骤A：4-[(6-氟喹啉-2-基)甲氧基]-N’-羟基-2-(3-甲基 -1-苯基环丁基)苯甲脒(benzenecarboximidamide)(9a)的 制备
将厚壁管装入7c(1当量)的无水EtOH溶液(0.3M)。加入羟胺(5当量，50％重量水溶液)，并将得到的混合物密封，在120℃下搅拌，直到认为反应完成为止。冷却到室温之后，真空浓缩反应混合物，并将粗品通过硅胶快速色谱纯化，提供标题化合物9a。
步骤B：{3-[4-[(6-氟喹啉-2-基)甲氧基]-2-(3-甲基-1- 苯基环丁基)-苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}乙腈(9b)的制 备
将氰基乙酸(5当量)和二环己基碳二亚胺(2.5当量)的DCM(1.0M浓度，在氰基乙酸中)溶液在室温下搅拌，直到认为反应完成为止。将反应混合物真空浓缩，并将残余物承载在无水乙醚中。过滤除去沉淀(二环己基脲)，浓缩滤液至干，而后溶于无水吡啶(0.5M，在9a中)中。向该混合物中加入9a(1当量)，并将得到的混合物在140℃加热，直到全部起始原料已经耗尽为止。冷却到室温之后，真空浓缩反应混合物，并将粗品通过硅胶快速色谱纯化，提供标题化合物9b。
按照与上述实施例9b相似的方法，可以制备下列化合物(*化合物既可以是外消旋的、也可以是手性的)：
Figure A20068000740900941
Figure A20068000740900942
1醇官能团在步骤B中被屏蔽为二苄醚的形式。用甲磺酸完成二苄醚的脱保护(按照J.Am.Chem.Soc.，1996，118，4560)，提供所需要的醇产物。
在上面显示的实施例中，还可以用喹啉、5-氟喹啉，5，6-二氟喹啉、5-氟吡唑并[1，5-a]吡啶、6-氟吡唑并[1，5-a]吡啶和7-氟吡唑并[1，5-a]吡啶代替6-氟喹啉基团。
实施例10
反应路线10
Figure A20068000740900951
步骤A：4-[(6-氟喹啉-2-基)甲氧基]-2-(3-甲基-1-苯基 环丁基)-苯甲醛(10a)的制备
在-78℃，将DIBAL-H(4当量)加入到7c(1当量)的DCM搅拌溶液(0.1M)中。认为反应完成之后，将反应混合物用湿硅胶(过量)猝灭，并将得到的混合物大力搅拌约30分钟。将浆液过滤，用EtOAc洗涤残余物。用水、盐水洗涤滤液，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过快速色谱纯化粗品残余物，得到标题化合物10a。
步骤B：6-氟-2-({3-(3-甲基-1-苯基环丁基)-4-[(E)-2- 硝基乙烯基]苯氧基}甲基)喹啉(10b)的制备
将微波管装入硝基甲烷(5当量)、乙酸铵(0.25当量)和10a(1当量)。将得到的混合物在微波装置(300W)中、在100℃照射，直到认为反应完成为止。冷却至室温后，将反应混合物过滤，并用EtOAc充分洗涤残余物。将滤液真空蒸发，并将残余物通过快速色谱法纯化，提供标题化合物10b。
步骤C：6-氟-2-{[3-(3-甲基-1-苯基环丁基)-4-(1H- 1，2，3-三唑-4-其)苯氧其]甲基}喹啉(10c)的制备
在室温下，将叠氮化钠(3当量)加入到10b(1当量)的DMSO搅拌溶液(0.8M)中，并将得到的混合物在50℃搅拌，直到认为反应完成为止。将反应混合物冷却至室温，倾倒入水中，并用EtOAc提取三次。将合并的有机提取液用水、盐水洗涤三次，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化粗品残余物，得到标题化合物10c。
步骤D：6-氟-2-{[3-(3-甲基-1-苯基环丁基)-4-(2-甲基 -2H-1，2，3-三唑-4-基)苯氧基]甲基}喹啉(10d)、6-氟 -2-{[3-(3-甲基-1-苯基环丁基)-4-(1-甲基-1H -1，2，3-三唑-5-基)苯氧基]甲基}喹啉(10e)和6-氟-2 -{[3-(3-甲基-1-苯基环丁基)-4-(1-甲基-1H- 1，2，3-三唑-4-基)苯氧基]甲基}喹啉(10f)的制备
在室温下，将新研磨的无水碳酸钾(1.7当量)加入到10c(1当量)的DMF搅拌溶液(0.2M)中。大约1小时后，通过注射器加入碘甲烷(1.3当量)。认为反应完成之后，将反应混合物倾倒入水中，用枸橼酸水溶液调节pH值至5，并用EtOAc提取三次。将合并的有机提取液用水、盐水反复地洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过快速色谱纯化粗品残余物，提供10d、10e和10f的可分离混合物。
注意：在最初获得不可分离的混合物、并且要求单一化合物特性的情况下，可以采用其它色谱技术完成拆分，例如反相HPLC、正相手性HPLC、正相手性SFC等等。典型地使用分光技术包括例如1H-NMR、1H-nOe等等的组合来确定结构归属。
按照与上述实施例10c-f相似的方法，可以制备下列化合物(*化合物既可以是外消旋的、也可以是手性的)：
Figure A20068000740900971
其中
Figure A20068000740900972
是3-甲基环丁基；3，3-二甲基环丁基
Figure A20068000740900974
环丁基
Figure A20068000740900975
环戊基
Figure A20068000740900976
或环己基
Figure A20068000740900977
Figure A20068000740900991
在上面显示的实施例中，还可以用喹啉、5-氟喹啉，5，6-二氟喹啉、5-氟吡唑并[1，5-a]吡啶、6-氟吡唑并[1，5-a]吡啶和7-氟吡唑并[1，5-a]吡啶代替6-氟喹啉基团。
实施例11
反应路线11
步骤A：1-[4-[(6-氟喹啉-2-基)甲氧基]-2-(3-甲基-1-苯 基环丁基)苯基]乙醇(11a)的制备
在0℃，将甲基溴化镁(1.5当量)加入到10a(1当量)的THF搅拌溶液(0.1M)中。认为反应完成之后，将反应混合物用氯化铵水溶液猝灭，并用EtOAc提取三次。将合并的有机提取液用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过快速色谱纯化粗品残余物，得到标题化合物11a。
步骤B：1-[4-[(6-氟喹啉-2-基)甲氧基]-2-(3-甲基-1-苯 基环丁基)苯基]乙酮(11b)的制备
在室温下，将氧化锰(IV)(10当量)、而后Celite(过量；与氧化锰(IV)重量～相等)加入到11a(1当量)的甲苯搅拌溶液(0.3M)中。将得到的混合物加热至大约100℃，搅拌，直到认为反应完成为止。冷却至室温后，将反应混合物过滤，并用EtOAc充分洗涤残余物。将滤液真空浓缩，并将粗品残余物通过快速色谱法纯化，提供标题化合物11b。
步骤C：(2E)-3-(二甲基氨基)-1-[4-[(6-氟喹啉-2-基)甲氧 基]-2-(3-甲基-1-苯基环丁基)苯基]丙-2-烯-1- 酮(11c)的制备
将厚壁压力管中装入11b和N，N-二甲基甲酰胺缩二乙醇(过量)。将得到的混合物在微波装置(300W)中、在120℃照射，直到认为反应完成为止。冷却到室温之后，真空浓缩反应混合物，并将粗品残余物通过快速色谱纯化，得到标题化合物11c。
步骤D：4-[4-[(6-氟喹啉-2-基)甲氧基]-2-(3-甲基-1-苯 基环丁基)苯基]嘧啶-2-胺(11d)的制备
在室温下，将盐酸胍(2当量)、而后甲醇钠(2.4当量)加入到11c(1当量)的EtOH搅拌溶液(0.1M)中。将得到的混合物密封，在78℃搅拌，直到认为反应完成为止。冷却到室温之后，真空浓缩反应混合物，并将残余物在EtOAc和水之间分配。分离有机相，将水层用EtOAc提取。将合并的有机提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。通过快速色谱或制备TLC纯化粗品残余物，提供标题化合物11d。
按照与上述实施例11d相似的方法，可以制备下列化合物(*化合物既可以是外消旋的、也可以是手性的)：
Figure A20068000740901011
Ex.#11A Ex.#11B* Ex.#11C Ex.#11D Ex.#11E R
a a a a a Me
b b b b b Et
c c c c c iso-Pr
c c c c c 环丙基
在上面显示的实施例中，还可以用喹啉、5-氟喹啉，5，6-二氟喹啉、5-氟吡唑并[1，5-a]吡啶、6-氟吡唑并[1，5-a]吡啶和7-氟吡唑并[1，5-a]吡啶代替6-氟喹啉基团。
实施例12
反应路线12
Figure A20068000740901021
步骤A：6-氟-2-{[3-(3-甲基-1-苯基环丁基)-4-(1H-吡 唑-3-基)苯氧基]甲基}喹啉(12a)的制备
将无水肼(过量)加入到11c的EtOH搅拌溶液(0.1M)中，并将得到的混合物在110℃油浴中加热，直到认为反应完成为止。冷却至室温后，真空除去挥发物。通过快速色谱或制备TLC纯化粗品残余物，提供标题化合物12a。
步骤B：6-氟-2-{[4-[1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-3 -(3-甲基-1-苯基环丁基)苯氧基]甲基}喹啉(12b)和6- 氟-2-{[4-[1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-5-基]-3-(3 -甲基-1-苯基环丁基)苯氧基]甲基}-喹啉(12c)的制备
在0℃，将氢化钠(1.4当量)加入到12a(1当量)的DMF搅拌溶液(0.05M)中。10分钟之后，通过注射器加入1-溴-2-氟代乙烷(1.3当量)。将得到的混合物温热至室温，陈化，直到认为反应完成为止。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液猝灭，而后用EtOAc提取三次。将合并的有机提取液用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过快速色谱或制备TLC纯化残余物，得到标题化合物12b和12c的可分离的混合物。
按照与上述实施例12a-c相似的方法，可以制备下列化合物(*化合物既可以是外消旋的、也可以是手性的)：
Figure A20068000740901031
其中是3-甲基环丁基*
Figure A20068000740901033
3，3-二甲基环丁基环丁基环戊基
Figure A20068000740901036
或环己基
Figure A20068000740901038
Figure A20068000740901041
在上面显示的实施例中，还可以用喹啉、5-氟喹啉，5，6-二氟喹啉、5-氟吡唑并[1，5-a]吡啶、6-氟吡唑并[1，5-a]吡啶和7-氟吡唑并[1，5-a]吡啶代替6-氟喹啉基团。
实施例13
反应路线13
Figure A20068000740901042
步骤A：6-氟-2-{[3-(3-甲基-1-苯基环丁基)-4-[1，2，4]三 唑并{1，5-a]嘧啶-7-基苯氧基]甲基}喹啉(13a)的制备
在室温下，将1H-1，2，4-三唑-5-胺(2当量)加入到11c(1当量)的醋酸搅拌溶液(0.1M)中。将得到的混合物加热至117℃，搅拌，直到认为反应完成为止。冷却到室温之后，真空除去挥发物，并将残余物在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机相，将水相用EtOAc提取。将合并的有机提取液用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过快速色谱或制备TLC纯化粗品残余物，得到13a。
按照与上面实施例13a相似的方法，可以制备下列化合物，其中所述6-氟喹啉基团还可以被喹啉、5-氟喹啉、5，6-二氟喹啉、5-氟吡唑并[1，5-a]吡啶、6-氟吡唑并[1，5-a]吡啶和7-氟吡唑并[1，5-a]吡啶代替。
Figure A20068000740901051
实施例14
反应路线14
Figure A20068000740901061
步骤A：2-溴-1-[4-[(6-氟喹啉-2-基)甲氧基]-2-(3-甲基 -1-苯基环丁基)苯基]乙酮(14a)的制备
在室温下，将吡咯烷酮(pyrrolidinone)氢化三溴化物(1.1当量)加入到11b(1当量)的THF搅拌溶液(0.5M)中。将得到的混合物温热至40℃，陈化，直到认为反应完成为止。冷却至室温后，将反应混合物倾倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用EtOAc提取三次。将合并的有机提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。通过快速色谱纯化粗品残余物，得到标题化合物14a。
步骤B：6-氟-2-{[4-(2-甲基-1，3-噁唑-4-基)-3-(3-甲 基-1-苯基环丁基)苯氧基]甲基}喹啉(14b)的制备
将乙酰胺(过量，>25当量)和14a(1当量)的搅拌混合物加热至170℃，陈化，直到认为反应完成为止。冷却至室温后，将反应混合物用水稀释，并用EtOAc提取三次。将合并的有机提取液用饱和碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过制备TLC或快速色谱法纯化粗品残余物，得到标题化合物14b。
按照与上述实施例14b相似的方法，可以制备下列化合物(*化合物既可以是外消旋的、也可以是手性的)：
Figure A20068000740901071
Figure A20068000740901072
1在步骤B中使用甲酰胺。
2在步骤B中使用脲。
在上面显示的实施例中，还可以用喹啉、5-氟喹啉，5，6-二氟喹啉、5-氟吡唑并[1，5-a]吡啶、6-氟吡唑并[1，5-a]吡啶和7-氟吡唑并[1，5-a]吡啶代替6-氟喹啉基团。
实施例15
反应路线15
步骤A：6-氟-2-{[4-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-基-3-(3- 甲基-1-苯基环丁基)苯氧基]甲基}喹啉(15a)的制备
在室温下，将1，3-噻唑-2-胺(1.05当量)加入到14a(1当量)的EtOH搅拌溶液(0.05M)中。将反应混合物密封，加热到78℃，陈化，直到认为反应完成为止。冷却到室温之后，真空除去挥发物，并将残余物在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机相，将水相用EtOAc提取。将合并的有机提取液用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过制备TLC或快速色谱法纯化粗品残余物，得到标题化合物15a。
按照与上述实施例15a相似的方法，可以制备下列化合物(*化合物既可以是外消旋的、也可以是手性的)：
Figure A20068000740901082
Figure A20068000740901091
1在步骤A中使用1，3，4-噻二唑-2-胺。
2在步骤A中使用4，5-二氢-1，3-噻唑-2-胺。
3在步骤A中使用1，3-噁唑-2-胺。
实施例16
反应路线16
Figure A20068000740901092
步骤A：2-叠氮基-1-[4-[(6-氟喹啉-2-基)甲氧基]-2-(3- 甲基-1-苯基环丁基)苯基]乙酮(16a)的制备
在0℃，将叠氮化钠(3.3当量)加入到14a(1当量)的DMF搅拌溶液(0.1M)中。温热至室温之后，将反应混合物陈化，直到认为反应完成为止。将反应混合物倾倒在水中，并用EtOAc提取三次。将合并的有机提取液用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过快速色谱纯化粗品残余物，提供标题化合物16a。
步骤B：(Z)-2-叠氮基-1-[4-[(6-氟喹啉-2-基)甲氧基]-2 -(3-甲基-1-苯基环丁基)苯基]乙烯基乙酸酯(16b)的制 备。
在-78℃，将二异丙基氨基化锂(1.2当量)加入到16a(1当量)的THF搅拌溶液(0.05M)中。5分钟之后，加入乙酸酐(1.2当量)，并将得到的混合物在-78℃搅拌，直到认为反应完成为止。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液猝灭，并用EtOAc提取三次。将合并的有机提取液用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过快速色谱纯化粗品残余物，得到标题化合物16b。
步骤C：6-氟-2-{[4-(2-甲基-1，3-噁唑-5-基)-3-(3-甲 基-1-苯基环丁基)苯氧基]甲基}喹啉(16c)的制备。
在室温下，将亚磷酸三乙基酯(Triethylphosphite)(1.7当量)逐滴加入到16b(1当量)的环己烷搅拌溶液(0.05M)中。将得到的混合物加热至80℃，陈化，直到认为反应完成为止。冷却到室温之后，真空浓缩反应混合物，并将粗品残余物通过快速色谱纯化，提供标题化合物16c。
按照与上述实施例16c相似的方法，可以制备下列化合物(*化合物既可以是外消旋的、也可以是手性的)：
Figure A20068000740901111
Figure A20068000740901112
1可以将醇官能团在步骤B中屏蔽为二苄醚的形式。用甲磺酸完成二苄醚的脱保护(按照J.Am.Che m.Soc.，1996，118，4560)，提供所需要的醇产物。
2在步骤B中使用源于商购氟乙酸的氟乙酸酐。
3在步骤B中使用源于商购3-氟丙酸的3-氟丙酸酐。
FLAP结合试验
Figure A20068000740901113
FLAP来源于人类白细胞10,000xg上清液(1)的100,000xg小丸。将100,000xg小丸膜再悬浮在Tris-Tween试验缓冲液(100mM TrisHCl，pH值7.4，140mM NaCl，2mM EDTA，0.5mM二硫苏糖醇，5％丙三醇，0.05％Tween20)中，得到50μg至150μg/ml的最终蛋白浓度。将等份(100μl)的膜悬浮液加入到含有下列的12mm x75mm聚丙烯试管中：100μl Tris-Tween试验缓冲液，30,000cpm的化合物A(在5μl MeOH：试验缓冲液(1∶1)中)，和2μl二甲亚砜或竞争物质(即所试验的化合物)(在二甲亚砜中)。化合物B(10μM最后浓度)用于测定非特异性的结合。在室温下培养20分钟之后，将试管中的内含物用冷0.1M Tris HCl(pH值7.4)、0.05％Tween 20洗涤缓冲液稀释至4毫升，通过在洗涤缓冲液中预浸的GFB过滤器来过滤收集膜。将试管和过滤器用2x4毫升等份的冷洗涤缓冲液冲洗。将滤料转入12mm x3.5mm聚苯乙烯试管中，通过γ-闪烁计数测定放射性。
将特异性结合定义为：全部结合减去非特异性结合。全部结合是在没有竞争物质情况下与膜结合的化合物A；非特异性结合是在10uM化合物B存在下所结合的化合物A。化合物A的制备描述在下面的参考文献1中。通过试验数据的计算机分析(参见下面的参考文献2)获得IC50值。测定本发明的代表性试验化合物具有IC50值<1uM，优选化合物具有IC50值<200nM。
参考文献：
1.Charleson，S.，Prasti，P.，Leger，S.，Gillard，J.W，Vickers，P.J.，Mancini，J.A.，Charleson，P.，Guay，J.，Ford-Hutchinson，A.W.，and Evans，J.F.(1992)Characterization of a5-lipoxygenase-activating protein binding assay：correlation of affinityfor5-lipoxygenase-activating protein with leukotrienesynthesis inhibition.Mol Pharmacol 41：873-879。
2.Kinetic，EBDA，Ligand，Lowry：A collecti on of RadioligandBinding Analysis Programs by G.A.McPherson.Elsevier-BIOSOFT。
尽管已经参考本发明的某些具体实施方案对本发明进行了描述，但根据本文所描述的内容，许多可供选择的实施方案对本领域技术人员是显而易见的。本文中所引用的全部专利、专利申请和出版物，引入其全部作为参考。

Claims (20)

1.式I代表的化合物：
Figure A2006800074090002C1
和其药学可接受的盐、酯和溶剂化物，其中：
a是选自1、2、3和4的整数；
每个R1a独立地选自：-H，-F，-Cl，-Br，-C1-6烷基，-CN，-OH，C1-6烷基-OH，-OC1-6烷基，-氟代C1-6烷基，-氟代C1-6烷氧基，-NH2，-NHC1-6烷基，-N(C1-6烷基)2，-C1-6烷基-NH2，-C1-6烷基-NHC1-6烷基，-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2，-NHC(O)C1-6烷基，-CO2C1-6烷基，-C(O)NHC1-6烷基和-C(O)N(C1-6烷基)2；
每个R1b独立地选自：-H，-F，-C1-6烷基，-OH，-OC1-6烷基，-氟代C1-6烷基，-氟代C1-6烷氧基，-N(Ra)2和-C1-6烷基-N(Ra)2，
或一个R1b基团可以表示氧代，另一个如先前所定义；
R1选自：
a)Z1，
b)-CO2Ra，-C(O)NRaRb，-N(Ra)2，-NRbSOpRa，-NRbC(O)Ra，-NRbC(O)NRaRb，-NRbCO2Ra，-OC(O)NRaRb，-OH和-CN，
c)-C1-6烷基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-OC1-6烷基，-OC2-6烯基和-OC2-6炔基，所述基团任选被R4取代、并任选被R5取代，其中R4选自：-CO2Ra，-C(O)NRaRb，-N(Ra)2，-NRbSOpRa，-NRbC(O)Ra，-NRbC(O)NRaRb，-NRbCO2Ra，-OC(O)NRaRb，-C(O)SOpNRaRb，-C(O)NRbNRaRb，-S(O)pNRaRb，-SOpNRbC(O)Ra，-S(O)pRa，-F， CF3，苯基，Hetcy和Z1；R5选自-F和-OH，和
d)苯基，任选被1-2选自下列的成员取代：-F，-Cl，-C1-6烷基，-CN，-OH，-OC1-6烷基，-氟代C1-6烷基，-氟代C1-6烷氧基，-NH2，-NHC1-6烷基，-N(C1-6烷基)2，-C1-6烷基-NH2，-C1-6烷基-NHC1-6烷基，-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2，-C1-6烷基-CN，-NHC(O)C1-6烷基，-C(O)NHC1-6烷基和-C(O)N(C1-6烷基)2；
R2选自-H和任选被选自-OH和-F的基团取代的-C1-6烷基；
R3选自-H和-C1-6烷基；
每个“p”独立地表示选自0、1和2的整数；
每个Ra独立地选自：
a)-H，
b)-C1-4烷基，-C2-4烯基和-C2-4炔基，其中每个任选被1-2个选自下列的成员取代：-OH，-OC1-4烷基，-CN，-NH2，-NHC1-4烷基，和-N(C1-4烷基)2，-F和-CF3，
c)苯基和苯基-C1-4烷基-，苯基部分任选被1-2个选自下列的成员取代：-F，-Cl，-C1-4烷基，-CN，-OH，-OC1-4烷基，-氟代C1-4烷基，-氟代C1-4烷氧基，-NH2，-NHC1-4烷基，-N(C1-4烷基)2，-C1-4烷基-NH2，-C1-4烷基-NHC1-4烷基，-C1-4烷基-N(C1-4烷基)2，-C1-4烷基-CN，-NHC(O)C1-4烷基，-C(O)NHC1-4烷基和-C(O)N(C1-4烷基)2，
苯基-C1-4烷基-的烷基部分任选被下列取代：-OH，-CN，-OC1-4烷基，-NH2，-NHC1-4烷基，-N(C1-4烷基)2，和1-3个氟，
d)Hetcy和Hetcy-C1-4烷基-，Hetcy部分在碳上任选被1-2个选自下列的成员取代：-F，-OH，-CO2H，-C1-4烷基，-CO2C1-4烷基，-OC1-4烷基，-NH2，-NHC1-4烷基，-N(C1-4烷基)2，-NHC(O)C1-4烷基，氧代，-C(O)NHC1-4烷基和-C(O)N(C1-4烷基)2；并且当氮存在时任选在氮上被选自-C1-4烷基和-C1-4酰基的基团取代，
Hetcy-C1-4烷基-的烷基部分任选被选自下列的成员取代：-OH，-CN，-OC1-4烷基，-NH2，-NHC1-4烷基，-N(C1-4烷基)2和1-3个氟，
e)Z2和Z2-C1-4烷基-，并且Z2-C1-4烷基-的烷基部分任选被选自下列的成员取代：-OH，-CN，-OC1-4烷基，-NH2，-NHC1-4烷基，-N(C1-4烷基)2和1-3个氟；
每个Rb独立地选自-H和任选被1-2个选自NH2、-OH、-F、-CN和-CF3的成员取代的-C1-3烷基；
X选自-O-和-CHR6-，其中R6选自-H、-OH和任选被选自-OH和-F的基团取代的-C1-6烷基；
Y选自：
a)9-元不饱和的单边稠合双环系统，包括2-3个选自下列的杂原子：-N＝，-NH-，-N(Me)-，-S-和-O-，其中环系任选被1-3个氟取代，
b)10元芳香单边稠合双环系统，包括1-3个-N＝，其中环系任选被1-3个氟取代，和
c)被选自-C1-4烷基、-F、-CF2H和CF3的基团取代的吡啶基，并且任选具有第二取代基，其是-C1-4烷基；
Hetcy选自氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，四氢呋喃基和β-内酰胺基，δ-内酰胺基和γ-内酰胺基；
Z1选自：
a)包括2-4个氮原子的5-元不饱和杂环，其中环中的一个氮任选被选自-C1-4烷基和被选自下列的基团取代的-C1-4烷基所取代：-NH2、-OH、-CN和1-3个氟，环中的-个碳任选被选自下列的基团取代：＝O，＝S，-SMe，-NH2，-CF3，-Cl，-C1-4烷基和被选自下列的基团取代的-C1-4烷基：-NH2，-OH，-OC1-4烷基，-CN和1-3个氟，
b)包括2-3个选自一个氧或一个硫和1-2个氮的杂原子的5-元不饱和杂环，其中环中的一个氮任选被选自C1-4烷基和被选自下列的基团取代的C1-4烷基所取代：-NH2、-OH、-CN和1-3个氟，环中的一个碳任选被选自下列的基团取代：＝O，＝S，-SMe，-NH2，-CF3，-Cl，-C1-4烷基和被选自下列的基团取代的-C1-4烷基：-NH2、-OH、-OCl-4烷基、-CN和1-3个氟，
c)包括1-2个氮原子的6-元不饱和杂环，其中环中的一个氮任选被选自-C1-4烷基和被选自下列的基团取代的-C1-4烷基所取代：-NH2、-OH、-CN和1-3个氟，环中的一个碳任选被选自下列的基团取代：＝O，＝S，-SMe，-NH2，-CF3，-Cl，-C1-4烷基和被选自下列的基团取代的-C1-4烷基：-NH2，-OH，-OC1-4烷基，-CN和1-3个氟，
d)包括3-5个选自一个硫和2-4个氮的杂原子的8元不饱和单边稠合双环系统，其中环中的一个碳任选被选自下列的基团取代：＝O，＝S，-SMe，-NH2，-CF3，-Cl，-C1-4烷基和被选自下列的基团取代的C1-4烷基：-NH2、-OH、-OC1-4烷基、-CN和1-3个氟，和
e)包括3-4个氮原子的9-元不饱和单边稠合双环系统，其中环中的一个碳任选被选自下列的基团取代：＝O，＝S，-SMe，-NH2，-CF3，-Cl，-C1-4烷基和被选自下列的基团取代的-C1-4烷基：-NH2、-OH、-OC1-4烷基、-CN和1-3个氟；和
Z2选自：
a)包括2-4个氮原子的5-元不饱和杂环，其中环中的一个氮任选被选自-C1-4烷基和被选自下列的基团取代的-C1-4烷基所取代：-NH2、-OH、-CN和1-3个氟，环中的一个碳任选被选自下列的基团取代：＝O，＝S，-SMe，-NH2，-CF3，-Cl，-C1-4烷基和被选自下列的基团取代的-C1-4烷基：-NH2，-OH，-OC1-4烷基，-CN和1-3个氟，
b)包括2-3个选自一个氧或一个硫和1-2个氮的杂原子的5-元不饱和杂环，其中环中的一个氮任选被选自C1-4烷基和被选自下列的基团取代的C1-4烷基所取代：-NH2、-OH、-CN和1-3个氟，环中的一个碳任选被选自下列的基团取代：＝O，＝S，-SMe，-NH2，-CF3，-Cl和任选被选自下列的基团取代的-C1-4烷基：-NH2、-OH、-OC1-4烷基、-CN和1-3个氟，和
c)包括1-2个氮原子的6-元不饱和杂环，其中环中的一个氮任选被选自-C1-4烷基和被选自下列的基团取代的-C1-4烷基所取代：-NH2、-OH、-CN和1-3个氟，环中的一个碳任选被选自下列的基团取代：＝O，＝S，-SMe，-NH2，-CF3，-Cl，-C1-4烷基和被选自下列的基团取代的-C1-4烷基：-NH2，-OH，-OC1-4烷基，-CN和1-3个氟。
2.权利要求1的化合物，其中Y选自：
Figure A2006800074090006C1
其中Rd选自-C1-4烷基，-F，-CF2H和-CF3；Re选自-H和-C1-4烷基；n是选自0、1、2和3的整数。
3.权利要求2的化合物，其中R1选自：-COOH，-COOC1-3烷基，-C(O)-NRaRb，-OC(O)-NRaRb，-CH2C(O)-NRaRb和Z1。
4.权利要求3的化合物，其中X是-O-。
5.权利要求4的化合物，其中Z1选自：
Figure A2006800074090006C2
其中R选自-H，-C1-4烷基和被选自下列的基团取代的-C1-4烷基：-NH2，-OH，-CN和1-3个氟，Rc选自-H，＝O，＝S，-SMe，-NH2，-CF3，-Cl，-C1-4烷基和被选自下列的基团取代的-C1-4烷基：-NH2，-OH，-OC1-4烷基，-CN和1-3个氟。
6.权利要求5的化合物，其中Ra选自-H和Z2，Rb选自-H，甲基，乙基，丙基和异丙基。
7.权利要求6的化合物，其中Z2选自吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噻唑基，噻二唑基，三唑基和吡唑基，每个是任选取代的。
8.权利要求7的化合物，其中R4选自：-H，-CONRaRb，-OCONRaRb和-CO2Ra。
9.权利要求8的化合物，其中a选自2、3和4；每个R1a独立地选自-H和-F；每个R1b独立地选自-H和-CH3；R2是-H；R3是-H；Hetcy选自吡咯烷基和哌啶基。
10.具有结构式Ia的权利要求1的化合物
Figure A2006800074090008C1
和其药学可接受的盐、酯和溶剂化物。
11.具有结构式Ib的权利要求1的化合物
Figure A2006800074090008C2
和其药学可接受的盐、酯和溶剂化物。
12.一种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1的化合物和药学可接受的载体。
13.一种治疗白细胞三烯介导的医学病症的方法，包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
14.一种治疗炎症性病症的方法，包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
15.一种治疗动脉粥样硬化的方法，包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
16.权利要求15的方法，用于中止或减缓动脉粥样硬化斑块的发展。
17.权利要求15的方法，用于实现动脉粥样硬化斑块的退化。
18.权利要求15的方法，在具有动脉粥样硬化斑块的患者中用于预防或降低动脉粥样硬化斑块破裂的危险。
19.一种预防或降低动脉粥样硬化疾病事件危险的方法，包括给予具有动脉粥样硬化疾病事件危险的患者预防有效量的权利要求1的化合物。
20.权利要求19的治疗动脉粥样硬化的方法，进一步包括给予患者选自下列的化合物：HMG-CoA还原酶抑制剂，胆固醇吸收抑制剂，CETP抑制剂，PPARγ激动剂，PPARα激动剂，PPAR双重α/γ激动剂，和其组合。
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