CN105085401B - 六氢吲唑类15‑脂氧合酶激活剂及应用 - Google Patents

六氢吲唑类15‑脂氧合酶激活剂及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种作为15‑脂氧合酶(15‑LOX)的激活剂的六氢吲唑类化合物，具有式I所示的结构，其中R1、R2相同或不同，代表氢，卤素，烷基或烷氧基；R3代表胺基、烷基或环烷基取代的胺基、羟烷基取代胺基、含1‑2个氮原子的杂环基或同时含氮及氧原子的杂环基。这类化合物对15‑LOX的体外显示其激活剂性质；在人多型核细胞、人全血以及小鼠腹膜炎模型中使15‑LOX代谢产物量提高，5‑脂氧合酶与环氧合酶代谢产物量降低。该类激活剂有望用于治疗和预防各种炎症。

Description

六氢吲唑类15-脂氧合酶激活剂及应用
技术领域
本发明涉及治疗和预防各种炎症的药物，特别涉及作为15-脂氧合酶激活剂的六氢吲唑类化合物，以及该化合物在治疗和预防各种炎症药物中的应用。
背景技术
炎症是人体必需防御机制，通常来说对机体是有益的。但是当炎症反应失控时，就会引起疾病。炎症产生是一个多分子参与调控的复杂过程。对于炎症治疗，不仅需要下调相关蛋白的活性，还有些关键蛋白活性需要上调。
花生四烯酸(AA)代谢网络是产生炎症因子的网络，在AA代谢网络中，磷脂酶A2(PLA2)水解释放出花生四烯酸，随后AA通过5-脂氧合酶(5-LOX)通路与环氧化酶(COX)两条通路作用生成致炎因子白三烯B4(LTB4)和前列腺素E2(PGE2)等；通过15-脂氧合酶(15-LOX)和12-脂氧合酶(12-LOX)两条通路生成抑炎因子脂氧素(LXs)等。为了维持生理平衡，在AA代谢范围考虑控制炎症时，产生致炎因子的关键酶5-LOX、白三烯A4水解酶(LTA4H)、COX和前列腺素E合成酶(mPGES)活性应该下调，产生抗炎因子的关键酶12-LOX和15-LOX活性需要上调。
一直以来，抑制PGE2与LTB4相关酶的活性从而阻断其生物合成路径都是抗炎类药物的主要研究方向。但是由于生物网络的复杂性和鲁棒性，单一抑制一条通路往往导致了另一条通路的产物增加，从而无法达到预期的治疗效果并可能产生副作用(Yang,K.etal.Dynamic simulations on the arachidonic acid metabolic network.PLoSComput.Biol.3,523-530(2007).Rainsford,K.D.Leukotrienes in the Pathogenesis ofNsaid-Induced Gastric and Intestinal Mucosal Damage.Agents Actions39,C24-C26(1993).He,C.et al.Dynamic eicosanoid responses upon different inhibitor andcombination treatments on the arachidonic acid metabolicnetwork.Mol.Biosyst.8,1585-1594(2012).)。在AA代谢网络中，上调15-LOX至少有两方面的优势：
1)15-LOX的下游产物，包括15-羟基二十碳四烯酸(15-HETE)，13-羟基十八碳二烯酸(13-HODE)以及LXs都是具有抗炎活性的分子。上调15-LOX活性可增加内源性抗炎因子的产生，有助于消除炎症反应(Huang,J.T.et al.Interleukin-4-dependent production ofPPAR-gamma ligands in macrophages by 12/15-lipoxygenase.Nature400,378-382(1999).Straus,D.S.&Glass,C.K.Anti-inflammatory actions of PPAR ligands:newinsights on cellular and molecular mechanisms.Trends Immunol.28,551-558(2007).Levy,B.D.,Clish,C.B.,Schmidt,B.,Gronert,K.&Serhan,C.N.Lipid mediatorclass switching during acute inflammation:signals inresolution.Nat.Immunol.2,612-619(2001).)；
2)AA网络拓扑结构和动力学性质分析结果显示，15-LOX活性上调后，将有效地下调5-LOX通路和COX通路产物量，从而减少致炎因子的产生(Yang,K.et al.Dynamicsimulations on the arachidonic acid metabolic network.PLoS Comput.Biol.3,523-530(2007).Yang,K.,Bai,H.,Ouyang,Q.,Lai,L.&Tang,C.Finding multiple targetoptimal intervention in disease-related molecular network.Mol.Syst.Biol.4,228(2008).)。
15-LOX属于氧合酶家族，提高其活性能帮助炎症症状的消除，被认为是抗炎药物设计的重要靶标之一。目前还没有15-LOX激活剂进入临床试验。
发明内容
本发明的目的是提供一类六氢吲唑化合物，作为15-LOX激活剂。
本发明的目的还在于提供上述六氢吲唑化合物在制备治疗和预防各种炎症药物中的应用。
本发明通过对15-LOX残基二面角运动的相关性和该蛋白表面性质分析，发现适合小分子结合的潜在别构位点，并针对其中一个位点进行了虚拟筛选。通过体外活性测试，六氢吲唑类分子被证实为15-LOX激活剂。借助液相色谱-质谱连用技术分析，激活剂分子在人多形核细胞、全血炎症模型以及小鼠腹膜炎模型中展现出减少炎症因子生成，提高抑炎因子浓度的效果。
本发明提供的六氢吲唑类化合物具有如下结构通式：
其中R1、R2相同或不同，各自独立代表氢、卤素、烷基或烷氧基；R3代表胺基、烷基或环烷基取代的胺基、羟烷基取代的胺基、取代或未取代的含1-2个氮原子的杂环基、或者取代或未取代的同时含氮及氧原子的杂环基。
上述卤素指F、Cl、Br、I。
上述烷基优选为C1～C6的烷基，更优选为C1～C3的烷基，例如甲基、乙基等。
上述烷氧基优选为C1～C4的烷氧基，更优选为C1～C3的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基等。
上述烷基或环烷基取代的胺基优选为C1～C5烷基或环烷基取代的胺基，更优选为C3-C5环烷基取代的胺基，例如哌啶基。
上述羟烷基取代的胺基优选为C1～C4羟烷基取代的胺基，更优选为C2～C3羟烷基取代的胺基，例如2-羟基乙胺基。
上述含1-2个氮原子的杂环基例如哌嗪基、哌啶基等，杂环基上可具有C1～C4的烷基取代基，例如甲基取代的哌嗪基。
上述同时含氮及氧原子的杂环基例如吗啉基，其上可具有C1～C4的烷基取代基。
上述通式化合物的具体例子有：
1)(E)-1-(7-亚苄基-3-苯基-3,3a,4,5,6,7-六氢吲唑-2-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮(PKUMDL_AAM_101)：R1＝R2＝H，R3＝4-甲基哌嗪-1-基；
2)(E)-1-(7-(4-氟亚苄基)-3-(4-氟苯基)-3,3a,4,5,6,7-六氢吲唑-2-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮(PKUMDL_AAM_102)：R1＝R2＝F，R3＝4-甲基哌嗪-1-基；
3)(E)-1-(7-(4-氯亚苄基)-3-(4-氯苯基)-3,3a,4,5,6,7-六氢吲唑-2-基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮(PKUMDL_AAM_103)：R1＝R2＝Cl，R3＝4-甲基哌嗪-1-基；
4)(E)-1-(7-(4-溴亚苄基)-3-(4-溴苯基)-3,3a,4,5,6,7-六氢吲唑-2-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮(PKUMDL_AAM_104)：R1＝R2＝Br，R3＝4-甲基哌嗪-1-基；
5)(E)-1-(7-(4-甲氧基亚苄基)-3-(4-甲氧基苯基)-3,3a,4,5,6,7-六氢吲唑-2-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮(PKUMDL_AAM_105)：R1＝R2＝OCH3，R3＝4-甲基哌嗪-1-基；
6)(E)-1-(7-(4-氯亚苄基)-3-(4-氯苯基)-3,3a,4,5,6,7-六氢吲唑-2-基)-2-(哌啶-1-基)乙酮(PKUMDL_AAM_106)：R1＝R2＝Cl，R3＝哌啶-1-基；
7)(E)-1-(7-亚苄基-3-苯基-3,3a,4,5,6,7-六氢吲唑-2-基)-2-(2-羟基乙胺)乙酮(PKUMDL_AAM_107)：R1＝R2＝H，R3＝2-羟基乙胺；
8)(E)-1-(7-亚苄基-3-苯基-3,3a,4,5,6,7-六氢吲唑-2-基)-2-吗啉代乙酮(PKUMDL_AAM_108)：R1＝R2＝H，R3＝吗啉-4-基。
对映体和非对映体混合物的合成方法是本领域技术人员所熟悉的。本发明包括任何具有激活15-LOX活性的、分离的消旋或光学活性形式的式I化合物。
本发明的六氢吲唑类化合物在15-LOX的体外活性测试中均显示出了激活活性，说明其为15-LOX的激活剂。
本发明的六氢吲唑类化合物在人多形核细胞实验中，显示出提高15-LOX产物15-HETE产量，减少5-LOX通路产物5-羟基二十碳四烯酸(5-HETE)和LTB4产量的作用。
本发明的六氢吲唑化合物在人全血炎症模型中，显示出增加15-LOX产物15-HETE和13-HODE的产量，减少5-LOX和COX通路代谢产物：5-HETE、LTB4、白三烯E4(LTE4)、血栓素B2(TXB2)和PGE2的产量的作用。
本发明的六氢吲唑化合物在尿酸晶体诱导的小鼠腹膜炎模型中，显示出增加15-LOX产物15-HETE的产量，减少5-LOX通路产物LTB4的产量以及减少COX通路产物PGE2和TXB2产量的作用。
将本发明的六氢吲唑类化合物或其药用盐作为有效成分，添加常规药物载体，可制备用于治疗或预防各种炎症的药物。
上述药用盐为所述六氢吲唑类化合物与无机酸或有机酸形成的盐，所述无机酸包括盐酸、硫酸、磷酸、硝酸等；所述有机酸包括柠檬酸、琥珀酸、枸橼酸、醋酸、酒石酸、甲磺酸等。
上述药物载体包括无毒固态、半固态或液态的填充剂、稀释剂、佐剂、包裹材料等制剂辅料，根据治疗目的、给药途径的需要将药物组合物制成各种剂型。
附图说明
图1是15-LOX的残基二面角运动相关性与蛋白表面性质分析结果图，其中用a.MutInf和b.CAVITY预测别构位点。
图2是PKUMDL_AAM_101与15-LOX分子对接图。
图3显示了实施例4中PKUMDL_AAM_101的中性粒细胞实验结果。
图4显示了实施例5中PKUMDL_AAM_101对人全血中花生四烯酸网络代谢产物的影响。
图5显示了实施例6中PKUMDL_AAM_101在尿酸晶体诱导的小鼠腹膜炎模型中的效果。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，表示实践本发明的方法，其对本发明的范围无任何限制。本领域技术人员可能找到对于他们而言显而易见的实现本发明的其他方法，均应认为那些方法被包括在本发明的范围之内。
实施例1、15-LOX激活剂的发现
一、15-LOX别构位点的预测
首先我们通过比较模建的方法，基于兔源12/15-LOX(PDB entry:2P0M)搭建了人源15-LOX酶的结构(序列一致性81％)。之后，我们对该蛋白结构进行了多次独立的动力学模拟，通过残基二面角运动相关性分析程序MutInf找到了分子内与活性口袋附近残基运动相关性大的位点。之后利用蛋白表面探索程序CAVITY，找到了一系列蛋白表面适合小分子结合的位点。结合两部分信息最终确定了一个适合结合小分子同时又与活性口袋运动相关的可能的别构口袋(见图1)。
二、15-LOX别构分子的虚拟筛选
基于经过优化的比较模建模型，针对预测的别构位点，采用分子对接的方法，对包含约二十万化合物的SPECS数据库进行虚拟筛选。使用程序DOCK 6.0将所有化合物刚性对接到15-LOX别构位点中，从每组中选出对打分最高的2,000个化合物分子。使用程序AutoDock4.0将这些化合物进行柔性对接(Lamarckian遗传算法，能量评估次数1,750,000，运行20次)，选出预测结合自由能最大的1,000个化合物，根据它们的预测结合构象，最后人工选出175个化合物。这些化合物在体外酶活性测试中进一步验证活性。化合物(E)-1-(7-亚苄基-3-苯基-3,3a,4,5,6,7-六氢吲唑-2-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮(PKUMDL_AAM_101)即为筛选得到的活性化合物之一。
实施例2、激活剂分子的合成
一、PKUMDL_AAM_101类似物的设计
根据活性化合物(E)-1-(7-亚苄基-3-苯基-3,3a,4,5,6,7-六氢吲唑-2-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮(PKUMDL_AAM_101)的与15-LOX结合的对接模型(见图2)和分子二维结构，我们进一步对化合物的芳香环进行取代或将N-甲基哌嗪更换为其他可能的含氮碱性基团，设计一系列化合物。
二、PKUMDL_AAM_101类似物的合成
以(E)-1-(7-(4-氟亚苄基)-3-(4-氟苯基)-3,3a,4,5,6,7-六氢吲唑-2-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮(PKUMDL_AAM_102)为例，描述六氢吲唑类15-LOX激活剂分子的合成。
我们根据已报道的方法合成原料(E)-1-(7-(4-氟亚苄基)-3-(4-氟苯基)-3,3a,4,5,6,7-六氢吲唑-2-基)-2-氯乙酮(Lam,K.W.et al.Synthesis and evaluation ofDPPH and anti-inflammatory activities of 2,6-bisbenzylidenecyclohexanone andpyrazoline derivatives.Med.Chem.Res.21,333-344(2012).Krapcho,J.&Turk,C.F.Bicyclic Pyrazolines,Potential Central Nervous-System Depressants andAnti-Inflammatory Agents.J.Med.Chem.22,207-210(1979).)。
100mg(0.25mmol)(E)-1-(7-(4-氟亚苄基)-3-(4-氟苯基)-3,3a,4,5,6,7-六氢吲唑-2-基)-2-氯乙酮溶解在15mL乙腈中，加入27.5mg(0.275mmol)N-甲基哌嗪以及69mg(0.50mmol)碳酸钾及催化量KI。搅拌并加热回流，反应2小时，停止加热自然冷却。加入等体积乙酸乙酯，有机相依次用水、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤，减压蒸馏去除有机相，得到的淡黄色至黑褐色固体，用硅胶柱层析(甲醇︰二氯甲烷＝1:25(体积比)，并加入0.5％三乙胺)分离得到白色粉末状固体。产率约30％。
采用上述方法制备其他六氢吲唑类化合物，所合成化合物名称如下：
PKUMDL_AAM_101：(E)-1-(7-亚苄基-3-苯基-3,3a,4,5,6,7-六氢吲唑-2-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮
PKUMDL_AAM_103：(E)-1-(7-(4-氯亚苄基)-3-(4-氯苯基)-3,3a,4,5,6,7-六氢吲唑-2-基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮
PKUMDL_AAM_104：(E)-1-(7-(4-溴亚苄基)-3-(4-溴苯基)-3,3a,4,5,6,7-六氢吲唑-2-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮
PKUMDL_AAM_105：(E)-1-(7-(4-甲氧基亚苄基)-3-(4-甲氧基苯基)-3,3a,4,5,6,7-六氢吲唑-2-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮
PKUMDL_AAM_106：(E)-1-(7-(4-氯亚苄基)-3-(4-氯苯基)-3,3a,4,5,6,7-六氢吲唑-2-基)-2-(哌啶-1-基)乙酮
PKUMDL_AAM_107：(E)-1-(7-亚苄基-3-苯基-3,3a,4,5,6,7-六氢吲唑-2-基)-2-(2-羟基乙胺)乙酮
PKUMDL_AAM_108：(E)-1-(7-亚苄基-3-苯基-3,3a,4,5,6,7-六氢吲唑-2-基)-2-吗啉代乙酮
上述化合物的表征数据列入表1，其中在核磁共振波谱仪VarianMercury 400M(氘代DMSO，TMS参比)上得到1H NMR光谱数据，在VG-ZAB-HS得到质谱数据。
表1.目标化合物表征数据
实施例3、紫外分光光度法测定15-LOX的体外活性
紫外分光光度发测量的原理是基于15-LOX的产物在235nm的吸收。15-LOX加入测活缓冲溶液中(Na2HPO4/NaH2PO4，100mM，pH 7.4)，于石英96孔板里25℃孵育1分钟。加入终浓度为50μM的AA启动反应，用酶标仪检测235nm吸光值的变化。试验采用初始速率法，以45秒内吸光度变化率作为初始速率。测活体系为200μL。
当测定小分子时对酶的激活作用时，小分子用DMSO溶解。并先加入溶液中与15-LOX孵育1分钟后再加入底物其实反应。当体系中含有DMSO时，DMSO的终浓度(v/v)一般为1％。测定小分子激活率是底物浓度也为50μM。
表2.化合物体外酶活性测试结果
编号 AC50(μM) 最大激活倍数
PKUMDL_AAM_101 6.8±0.4 185％
PKUMDL_AAM_102 8±1 220％
PKUMDL_AAM_103 5.6±0.6 262％
PKUMDL_AAM_104 0.9±0.1 170％
PKUMDL_AAM_105 10±1 165％
PKUMDL_AAM_106 1.5±0.2 200％
PKUMDL_AAM_107 9±1.9 230％
PKUMDL_AAM_108 12±0.8 160％
实施例4、化合物对人多型核细胞中花生四烯酸网络代谢产物的影响
抽取2周未服用非甾类抗炎药物的健康志愿者静脉血液。通过Ficoll密度离心法，从新鲜血液中分离出多型核细胞(纯度95％)，重悬于PBS缓冲液中，使细胞浓度在1×106个每毫升左右。小分子溶解于甲醇中并加入到细胞悬浮液中，甲醇终浓度为0.5％。多型核细胞与小分子在37℃先孵育15分钟(空白对照组与甲醇孵育)，之后，加入终浓度为10μM的钙离子载体A23187，2mMCa2+以及2mM Mg2+，一小时之后在300μL样品加入700μL冷甲醇中终止反应。加入前列腺素B2作为内标。溶液在氮吹仪下吹干，固体用甲醇重悬，离心之后通过液相色-谱质谱联(LC-MS)用检测各种代谢产物浓度。
通过钙离子载体A23187刺激后，空白组中5-LOX，12-LOX和15-LOX通路的产物被明显提升了。通过与化合物PKUMDL_AAM_101共孵育，刺激后多型核细胞15-LOX通路产物15-HETE比空白组有明显提升：化合物浓度40μM时提高产物量107％±4％，细胞中半数激活浓度AC50＝9.3±0.9μM；同时5-LOX和12-LOX通路产物随化合物浓度的增加而减少：对5-HETE和LTB4生成的半数抑制浓度IC50分别为7.7±0.2μM和IC50＝13±4μM，且最大抑制均为100％，另外化合物浓度40μM时下调12-HETE产量25％±1％。同时，AA的产量也随着化合物PKUMDL_AAM_101量的增加而减少(40μM时，下降了54％±9％)。当5-LOX抑制剂齐留通与多形核细胞共孵育后，5-LOX通路流量下调，15-LOX通路流量上调。但与化合物PKUMDL_AAM_101不同的是，即使齐留通完全阻断5-LOX通路时，15-LOX通路产物也只有少量增加(33％±1％)。另外，由于阻断了5-LOX通路，齐留通还会引起AA浓度的增加(40μM时，增加了29％±3％)(见图3)。
这些结果说明化合物PKUMDL_AAM_101可以增加多型核细胞15-LOX通路产物生成量，减少其他通路的代谢产物生成量。另外这种效应是通过激活15-LOX活性产生，而非源于对5-LOX活性的抑制作用。
实施例5、化合物对人全血中花生四烯酸网络代谢产物的影响
抽取2周未服用非甾类抗炎药物的健康志愿者静脉血液，加入肝素钠抗凝。将血分成0.5mL每管，加入测试化合物的DMSO储液，DMSO终浓度不超过0.5％。样品加入大肠杆菌脂多糖(终浓度100μg/mL)，37℃孵育24小时，刺激COX通路相关蛋白表达。之后加入钙离子载体A23187(终浓度20μg/mL)，刺激炎症反应。样品在不同时间点被放入液氮中停止反应。样品通过冻融三次碎裂细胞，将样品用含有0.1％甲酸的水稀释至2mL，通过固相萃取柱萃取，代谢产物通过1mL甲醇洗脱。该溶液通过氮吹仪干燥，用100μL甲醇重悬，之后使用LC-MS进行分析。
为验证15-LOX激活剂效果，100μM化合物PKUMDL_AAM_101在刺激炎症前20分钟加入血液样品中孵育。对比未加化合物，加入激活剂分子后15-LOX通路产物15-HETE，13-HODE产量较空白都有显著提升。5-LOX通路产物5-HETE和LTB4在检测的120分钟内产量都较空白组有明显下降。同时COX通路产物TXB2和PGE2的产量也有不同程度的下调。按照120分钟的平均值计算，15-HETE产量提高了33±8％；13-HODE产量调高了95±10％。同时，5-HETE与LTB4分别降低了35％±5％和28％±4％；TXB2和PGE2产量分别下降了52±13％和27±13％(见图4)。
这些结果说明化合物PKUMDL_AAM_101可以增加人全血AA代谢网络中激活15-LOX活性，减少其他通路的代谢产物生成量。
实施例6、化合物在尿酸晶体诱导的小鼠腹膜炎模型中的效果
将7-8周大的雄性C57/BL6小鼠每10只分为一组。小鼠腹腔注射药物载体(5％乙醇+PBS+15％Cremophor EL)或者一定剂量的化合物PKUMDL_AAM_101。半小时后，小鼠腹腔注射1mg尿酸钠晶体悬浊液0.5mL(PBS)刺激炎症。6小时候，小鼠通过二氧化碳处死，腹腔积液用10mL PBS灌洗。灌洗液离心去除细胞后，用甲酸酸化(终浓度0.1％)，之后再用固相萃取柱提取类二十碳四烯酸类代谢产物。萃取柱洗脱液通过氮吹仪干燥，用100μL甲醇重悬，之后使用LC-MS进行分析。
小鼠在注射13mg/kg化合物PKUMDL_AAM_101后，相较于空白组小鼠，腹腔积液中15-LOX产物15-HETE增加了44％，同时LTB4、TXB2和PGE2等致炎因子产量分别下降了60％、43％和64％(见图5)。实验结果均具有统计显著性，P值小于0.05。
这些结果说明化合物PKUMDL_AAM_101可以在小鼠腹膜炎模型中，增加15-LOX活性，提高抗炎因子生成，减少致炎因子生成量。
以上酶活测试、细胞实验和小鼠腹膜炎模型实验结果表明，本发明化合物，可激活15-LOX活性。另外，细胞及动物实验中，化合物激活15-LOX通路后，展现出减少致炎因子生成，提高抑炎因子浓度的效果，使得花生四烯酸代谢网络整体向有利于炎症消除的状态调整。将本发明的六氢吲唑类化合物或其药用盐作为有效成分，添加常规药物载体，可制备用于治疗或预防各种炎症的药物。
本发明的六氢吲唑类化合物的药用盐是指药学上可接受的盐，例如与盐酸、硫酸、磷酸、硝酸等无机酸形成的盐，或是与柠檬酸、琥珀酸、枸橼酸、醋酸、酒石酸、甲磺酸等有机酸形成的盐。
常规药物载体指无毒固态、半固态或液态填充剂、稀释剂、佐剂、包裹材料或其他制剂辅料。根据本领域的公知技术，可以根据治疗目的、给药途径的需要将药物组合物制成各种剂型。

Claims (7)

1.式I所示的六氢吲唑类化合物作为非治疗目的的15-脂氧合酶激活剂的用途：
式I中，R1、R2相同或不同，各自独立代表氢、卤素、C1～C6烷基或C1～C4烷氧基；R3代表氨 基、C1～C5烷基取代的胺基、C3～C5环烷基取代的胺基、C2～C3羟烷基取代的胺基、甲基取代或未取代的哌嗪基或哌啶基、或者甲基取代或未取代的吗啉基。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，R1、R2相同或不同，各自独立代表氢、卤素、C1～C3烷基或C1～C3烷氧基。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述六氢吲唑类化合物是下列8个化合物之一：
4.权利要求1、2或3中所述的六氢吲唑类化合物在制备治疗或预防炎症的药物中的应用。
5.一种药物组合物，包含权利要求1、2或3中所述的六氢吲唑类化合物或其药用盐。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药用盐为所述六氢吲唑类化合物与无机酸或有机酸形成的盐。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述无机酸为盐酸、硫酸、磷酸和硝酸中的一种或多种；所述有机酸为柠檬酸、琥珀酸、枸橼酸、醋酸、酒石酸和甲磺酸中的一种或多种。
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